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XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Programa educacional
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Otro elemento clave en el ciclo celular es el gen supresor
tumoral p53, implicado en la transformación
neoplásica al impedir que células con alteraciones en
el ADN progresen en el ciclo celular, a través de la inducción
de apoptosis o de parada del ciclo celular
para facilitar la reparación del ADN 17 . La expresión
de p53 también se incrementa en otras situaciones
de estrés celular como son alteración de las reservas
de nucleótidos, hipoxia, etc. 18 p53 se comporta, a
su vez, como factor de transcripción activando varios
genes entre los que se encuentran los que codifican
las proteínas MDM2 (murine doble minute) y p21
(CDKInhibidor), siendo éste último responsable, al
menos en parte, de la parada del ciclo celular inducida
por p53. La proteína MDM2 regula a su vez la
expresión de p53 mediante un mecanismo de retroalimentación
negativa (p53 induce expresión de
MDM2 que se une a p53 y la inactiva induciendo su
degradación). Además, MDM2 presenta en su extremo
C-terminal una región de unión a pRb que bloquea
la unión de pRb a E2F y por otro lado, también
se une a E2F potenciando su función. De esta forma,
MDM2 es capaz de inhibir tanto a p53 como
pRb lo que sugiere la existencia de colaboración de
ambas proteínas (p53 y pRb) en la regulación del ciclo
celular, apoptosis y progresión tumorales 19 .
La regulación de los complejos CDK/ciclinas tiene
lugar en diferentes niveles:
1. Control de la tasa de síntesis y degradación de
las distintas subunidades de los complejos así como
el ensamblaje de las mismas.
Los niveles de CDKs no parecen variar de forma
importante durante el ciclo celular, aunque hay evidencia
que ciertas señales estimuladoras del crecimiento
pueden regular su expresión. Por otro lado,
los niveles de ciclinas son regulados a nivel de su
tasa de síntesis y destrucción. Así se sabe que: a)la
expresión de ciclina D depende en mayor medida de
factores externos que de la fase del ciclo en que se
encuentre la célula 20 , b) que el factor E2F, secuestrado
por la pRb en su forma hipofosforilada y liberado
cuando es fosforilada para inducir la transcripción
de genes implicados en la progresión del ciclo celular,
puede inducir la expresión de ciclina E y ciclina
A 21 y c) que la ciclina D1 presenta en su región promotora
puntos de unión a E2F.
2. Fosforilación/desfosforilación de las CDKs.
Para que las CDKs puedan ejercer su función cinasa
es necesario, además de la unión a la correspondiente
ciclina, que esté fosforilado el residuo Thr161
en caso de CDK1 22 y en el caso de CDK2 el residuo
Thr160 y defosforilados los residuos Tyr15 y Thr14 23 .
El complejo formado por cinasa CDK7 y ciclina H
(proteína CAK) parece ser el responsable de la fosforilación
activadora, demostrando que un complejo
CDK/ciclina puede funcionar como regulador de
otro complejo de las mismas características. La desfosforilación
del locus activador de las CDKs representa
otro mecanismo de regulación de la actividad
CDK CDK-Ciclina CDK-Ciclina
P
Ciclina
pRb
+ E2F
pRb
E2F
Transcripción de genes
Progresión del ciclo celular
Figura 2. La función principal de los complejos ciclina/CDK es
fosforilar diferentes sustratos, entre los que se encuentra la
pRb, permitiendo la progresión del ciclo celular. CDK: cinasa
dependiente de ciclina. PRb: proteína del retinoblastoma. P:
grupos fosfatos. E2F: factor asociado a la pRb y liberado tras su
fosforilación para inducir la transcripción de genes implicados
en la progresión del ciclo celular.
del complejo CDK/ciclina, acción llevada a cabo por
fosfatasas 24 . La desfosforilación activadora de los
residuos Tyr15 y Thr14 de las CDKs la realizan la fosfatasa
Cdc25. En células de mamíferos se han descrito
tres formas de Cdc25 (A, B y C) que parecen ser
activadas en diferentes puntos del ciclo celular y actúan
sobre diferentes complejos CDK/ciclina 25,26 . La
activación de estas fosfatasas se realiza mediante su
fosforilación y ésta es realizada por su propio sustrato,
es decir, el complejo CDK/ciclina sobre el que actúa.
Así, en la activación del complejo CDK1/ciclina
B interviene la fosfatasa Cdc25C 27 y Cdc25A 25 actúa
sobre el complejo CDK2/ciclina E en la transición de
G1 a la fase S del ciclo celular. Por otro lado, se ha
visto que tanto Cdc25A como B pueden interactuar
con Raf1, lo que sugiere una posible vía de activación
de Cdc25 a través de la vía Ras-raf en respuesta a
mitógenos. Además, se ha descrito recientemente
que la transcripción de Cdc25A y B podría estar regulada
por c-myc 28 . Todos estos datos indican que la
regulación de Cdc25 podría ser clave en el correcto
funcionamiento del ciclo celular.
3. Proteínas inhibidoras de CDKs denominadas
CDKIs.
Otro mecanismo de regulación lo constituyen los
inhibidores de CDKs (CDKIs), que dada la importancia
que tienen en la regulación del ciclo celular así
como su implicación en el desarrollo tumoral, revisaremos
a continuación con más detalle. En la tabla 1
aparecen las ciclinas que actúan en las distintas fases
del ciclo celular, con sus correspondientes CDKs así
como los CDKIs de cada complejo CDK/ciclina.
Inhibidores de CDKs (CDKIs)
Un mecanismo importante de regulación negativa
del ciclo celular es la efectuada por los inhibidores
de CDKs. En los últimos años se han descrito
P