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IMPLICACIONES DEL CICLO CELULAR EN NEOPLASIAS
HEMATOLÓGICAS
M. GONZÁLEZ, M.V. MATEOS, R. GARCÍA-SANZ, M.C. CHILLÓN, R. LÓPEZ-PÉREZ, A. BALANZATEGUI,
I. ALAEJOS, D. GONZÁLEZ, R. RODRÍGUEZ Y J.F. SAN MIGUEL
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.
Introducción
El crecimiento y proliferación celulares, ya sea tumoral
o no, están controlados mediante la ejecución
exacta y ordenada de un conjunto de sucesos que
culmina en la división de las células: el ciclo celular.
En la última década, se han producido importantes
avances en el conocimiento de las fases del ciclo celular
y sus mecanismos de control, así como los distintos
oncogenes y genes supresores tumorales implicados
en el mismo. Sabemos que alteraciones en
estos elementos moleculares del ciclo celular contribuyen
a la proliferación incontrolada de las células,
característica de la células tumorales.
En esta revisión se comentarán los aspectos generales
del ciclo celular así como los genes que controlan
las distintas fases del mismo. Posteriormente,
se revisarán las implicaciones de las alteraciones
de estos genes en la aparición y/o transformación
y/o progresión de las neoplasias hematológicas.
Fases y bases moleculares del ciclo celular
El ciclo celular se ha dividido clásicamente en dos
fases: mitosis e interfase. En la interfase, la célula
crece y duplica su material genético a lo largo de tres
fases sucesivas, G1, S y G2. En las fases G1 y G2 no
existe duplicación de material genético, sino que la
célula se prepara para las fases sucesivas. En G1 se
sintetizan una serie de proteínas necesarias para la
progresión a la fase S (de síntesis), en la que se produce
la replicación del material genético. La fase G2
es el intervalo que precede a la fase M (mitosis), en
la que tiene lugar la división celular y citoplasmática.
En la transición de G1/S y G2/M existen puntos de
control, que aseguran que las células que progresan
en el ciclo celular no poseen lesiones en su ADN 1 .
Así, en la fase G1 se encuentran puntos de control
que actúan frenando el ciclo celular si se detectan alteraciones
en el ADN, para permitir la reparación del
mismo antes de la progresión del ciclo celular. En
esta fase se ha definido un periodo de tiempo denominado
punto R o de restricción 2 , cuya superación
lleva a las células a progresar a lo largo del ciclo celular
independientemente de la presencia de estímulos
mitóticos. Pasado este punto, la célula se vuelve
refractaria a la acción de señales extracelulares. Por
lo tanto, es en la fase G1 cuando se decide si la célula
continúa progresando a lo largo del ciclo celular
o, por el contrario, lo abandona y entra en un estado
de quiescencia (G0).
Las principales proteínas del ciclo celular son las ciclinas
y las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs).
Estas dos proteínas se asocian formando complejos,
en los que la cinasa corresponde a la subunidad catalítica
y la ciclina es la subunidad reguladora. La
actividad cinasa del complejo está regulada positivamente
por la unión de ambas subunidades, así
como por la fosforilación de la subunidad catalítica.
A su vez, la fosforilación está controlada por otra
proteína cinasa denominada CAK (cinasa activadora
de CDKs) que está formada por la unión de una cinasa
(CDK7) y una ciclina (ciclina H). Además, en la
actividad de las CDKs participan activamente proteínas
con actividad fosfatasa, específicamente la
fosfatasa cdc25A 3 .
Los complejos CDKs/ciclinas están sometidos a
un importante sistema de regulación ya que son los
encargados de activar el ciclo celular al fosforilar diversos
sustratos, entre los que se encuentra principalmente
la proteína del retinoblastoma (pRb).
Además, las CDKs están reguladas negativamente
por un grupo de proteínas de bajo peso molecular
llamadas CDKIs (inhibidores de cinasas dependientes
de ciclinas), que inhiben su actividad. En los últimos
años, se ha descrito otro mecanismo de regulación
del ciclo celular centrado en la eliminación
de las proteínas que ya han llevado a cabo su función
en el ciclo celular, y que está basado en la degradación
de ciclinas y CDKs por la vía de la ubicuitina.
Cinasas dependientes de ciclinas (CDKs)
Las CDKs son proteínas que se caracterizan por
necesitar la unión de la ciclina para ser activas; por
eso han recibido el nombre de cinasas dependientes
de ciclinas 4 . En humanos se han descrito ocho
miembros de esta familia (CDK1-8); todas son serina/treonina
cinasas con secuencias que tienen una
homología superior al 50 %, estando cada una de
ellas asociada a una o varias ciclinas de forma específica
para su actuación en puntos concretos del
ciclo celular 5 . La asociación específica de cada ciclina
con su correspondiente CDK, así como el punto