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XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Programa educacional
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glios de la base con distribución muy similar a la observada
en la aceruloplasminemia. Se ha especulado
sus posibles implicaciones en determinadas enfermedades
neurológicas e incluso en el envejecimiento, ya
que los ratones heterocigotos IRP2 +/– también presentan
acumulación de Fe, pero más tardíamente 36 .
En el modelo KO para la ferritina H, los ratones
heterocigotos Fth +/– no difieren de los controles,
sin embargo los homocigotos Fth –/– mueren intraútero.
Así se demuestra que la L-Ferritina sola es incapaz
de mantener la biodisponibilidad de Fe. Los
hallazgos sugieren una implicación de la H-Ferritina
en el desarrollo cardiaco 37 .
Los modelos combinados 38
Son un buen medio para intentar explicar algunas
características especiales del metabolismo férrico,
como porqué hay pacientes con HH homocigotos
para la mutación C282Y sin clínica y otros que presentan
clínica a edades más tempranas.
La ausencia combinada de B2m y Hfe (modelo
Hfe –/– B2m –/–), sorprendentemente aumenta la
sobrecarga férrica del modelo Hfe solo, sugiriendo
que otras moléculas que interactúan con la B2m están
involucradas en la regulación de la absorción
intestinal del Fe, probablemente otra molécula del
tipo HLA I-like.
Los mutantes mk/mk y Hfe –/– (mk/mk Hfe –/–)
no presentan atesoramiento de hierro, lo que sugiere
que la absorción de Fe en la HH es por la vía del
Nramp2/DCT1/DMT1. Estos ratones presentan un
cuadro similar a los ratones mk/mk (anemia ferropénica)
pero menos severo, ya que mejora la absorción
de Fe y este hierro absorbido se dirige hacia la eritropoyesis,
por lo que no es detectado en el hígado.
Cualquier compuesto que bloquease el Nramp2 podría
prevenir la absorción de Fe en pacientes con HH.
Los mutantes Hfe –/– y heterocigotos para el TfR
(Hfe –/– Trfr +/–) sorprendentemente presentan más
hierro en el hígado que los homocigotos Hfe –/–.
Además, al igual que los heterocigotos Trfr +/– presentan
una deplección de Fe en los depósitos y eritropoyesis
ferropénica. Dado que la anemia ferropénica
induce una hiperabsorción férrica intestinal se
ha propuesto que estos hallazgos podrían estar relacionados
con el regulador eritroide de la absorción
de Fe, el mismo que induciría la hiperabsorción de Fe
intestinal observada en ciertas anemias hemolíticas o
diseritropoyéticas. Este regulador sería independiente
del Hfe.
Enfermedades hereditarias del metabolismo
férrico. La hemocromatosis hereditaria
En los últimos años y fundamentalmente tras el
descubrimiento del gen HFE1 y de las mutaciones
del mismo, hemos asistido a una mejora en la definición
de las diversas patologías que constituyen las
hemocromatosis primarias del adulto. Además, existen
otras anomalías de escasa prevalencia que son
interesantes desde el punto de vista de la fisiopatología
del hierro. Por otra parte, hipotéticamente
anomalías moderadas no conocidas de algunas proteínas
podrían explicar la elevada frecuencia de la
patología del hierro.
La hemocromatosis hereditaria (HH)
En la actualidad, podemos definir a la HH, ligada
al gen HFE como un trastorno hereditario de la absorción
del hierro caracterizado por la presencia de
la mutación C282Y del gen HFE en forma homocigota,
o menos frecuentemente, de la misma mutación
en forma heterocigota con presencia, también
en forma heterocigota de la mutación H63D, y más
raramente de otros (como la S65C), del mismo gen.
El descubrimiento de dichas mutaciones ha permitido
prescindir del valor de la concentración de
hierro hepático para asignar el diagnóstico de HH
en aquellos pacientes homocigotos para C282Y. Se
han establecido como requisitos suficientes en dichos
pacientes el presentar signos bioquímicos de
sobrecarga de hierro (saturación de la transferrina
y/o ferritina elevadas) 2,3 .
Además, se han identificado otras hemocromatosis
primarias del adulto no ligadas al gen HFE o al
cromosoma 6 pero de curso clínico similar, como la
recientemente descrita en familias sicilianas, secundaria
a la mutación homocigota del gen del TfR
tipo 2 (TFR2) (denominado HFE3), situado en la localización
7q22 39 .
Otras formas congénitas de atesoramiento férrico
Probablemente se descubrirán próximamente
otros genes relacionados con distintos trastornos
por sobrecarga férrica del adulto no ligados al HFE.
Quizás la más frecuente sea, la hemocromatosis del
área subsahariana. En este tipo de patología parecen
interaccionar factores de tipo genético, autosómico
recesivo, (los estudios poblacionales así lo demuestran)
con otros ambientales, como el consumo de
cerveza de producción local, elaborada en recipientes
de metal y con muy alto contenido en hierro 2 .
Los avances en genética también nos ha permitido
desligar definitivamente procesos como la hemocromatosis
neonatal y juvenil de las propias del adulto. En
la primera se ha considerado una posible anomalía
en el ADN mitocondrial 40 y en la segunda se sospecha
que la lesión genética se halla en algún gen no
identificado situado en el cromosoma 1q 41 .
También la aceruloplasminemia y la hipotransferrinemia
congénitas provocan atesoramiento generalizado de
hierro, los individuos que las presentan tienen una
clínica y una distribución férrica similar a la de los
modelos murinos 24,42 .
Diferencias clínicas
La expresión clínica no es exactamente igual en todos
los síndromes mencionados, aunque comparten
el hecho de presentar una importante sobrecarga