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282 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
la mejora de la capacidad fibrinolítica es beneficiosa
en la CID 60 . Sin embargo, el hecho de que la mortalidad
no mejorara significativamente vuelve a poner
de manifiesto la complejidad de los eventos que tienen
lugar durante la endotoxemia, de los que el desequilibrio
hemostático es sólo una parte, y la correción
de éste probablemente sea “necesaria pero no
suficiente” para contrarrestar los efectos del LPS.
Por su parte, la UK no atenuó el incremento de la
actividad PAI con la misma eficacia que la mostrada
por el t-PA 60 , posiblemente porque el conejo parece
ser particularmente resistente a la acción de
este fármaco 61 .
Para terminar con este apartado de anticoagulantes
y profibrinolíticos, vamos a reseñar la comparación de
la eficacia de la coadministración de hirudina más
t-PA respecto al tratamiento con los mismos fármacos
a las mismas dosis, pero por separado. El efecto sobre
la actividad PAI fue bastante similar en todos los casos,
observándose un descenso en el incremento de
los niveles del inhibidor únicamente a las dos horas (la
dosis de t-PA empleada en este experimento era muy
inferior a la utilizada en el trabajo cuyos resultados se
expusieron anteriormente). La hirudina, tanto en solitario
como junto con t-PA, logró contrarrestar notablemente
los efectos del LPS, ya que disminuyeron en
gran medida los depósitos renales de fibrina (con mayor
eficacia en el caso del tratamiento simultáneo) y
se previno en buena parte la mortalidad. De nuevo el
efecto del t-PA como único fármaco se redujo a una
disminución de la fibrina sin apenas efecto en la tasa
de supervivencia 35 . Estos resultados merecen dos comentarios.
Por un lado, de nuevo encontramos casos
en los que el animal mejora considerablemente sin
obtener una disminución espectacular de la actividad
PAI. En cualquier caso, el hecho de que, de todos los
conejos que recibieron hirudina, los depósitos renales
fueran menos patentes en los que además fueron
tratados con t-PA, vuelve a poner de manifiesto la utilidad
de incrementar el potencial fibrinolítico durante
la endotoxemia. Por otro lado, los resultados de todos
nuestros estudios con la hirudina sugieren que la inhibición
eficaz de la trombina es crucial en la evolución
de la endotoxemia, no sólo por atenuar su función
procoagulante [existen trabajos in vivo en los que,
tras la estimulación con LPS, la inhibición del factor
Xa impide totalmente la activación de la coagulación
pero no mejora la supervivencia 34 ], sino por impedir
su contribución a la activación de otros mecanismos,
probablemente en el área de la inflamación 62 .
Terminamos el repaso a nuestra experiencia en el
modelo de CID en conejos con los resultados obtenidos
tras inhibir directamente al PAI-1 con el anticuerpo
monoclonal MA-33B8. Como anteriormente
se dijo, la especificidad de esta molécula por el inhibidor
nos permitiría correlacionar de forma inequívoca
la disminución de la actividad antifibrinolítica
con los cambios, de producirse, en la aparición de
depósitos de fibrina y en la mortalidad. El tratamiento
con MA-33B8 logró disminuir el incremento
en la actividad PAI a nivel sistémico con mucha más
eficacia que con cualquiera de los tratamientos anteriores
(a las seis horas apenas rebasaba el 200 %
respecto al valor basal, frente a un incremento de
más del 1.000 % en los conejos del grupo control).
Además, por inmunohistoquímica se pudo demostrar
que la inhibición también fue efectiva a nivel local
en el riñón. El hecho de no observar mayores
cambios en el resto de las variables hemostáticas
que se estudiaron iba a permitir, por lo tanto, establecer
la relación PAI-1-fibrina y PAI-1-mortalidad
de un modo mucho más directo que hasta ese momento.
Se vio una reducción muy notable en los depósitos
renales (no se detectó fibrina en cuatro de
los cinco conejos que recibieron el tratamiento,
mientras que ésta se observó, con mayor o menor
intensidad, en ocho de los nueve conejos del grupo
control), lo cual confirma, esta vez de un modo mucho
menos ambiguo, que la hipofibrinólisis inducida
por el aumento del inhibidor juega un papel importante
en la formación de coágulos en la microvasculatura
en la CID 63 . La mortalidad, sin embargo,
no difirió de la del grupo control, lo que nos obliga
de nuevo a insistir en la consideración de que el desequilibrio
hemostático inducido por el LPS es sólo
parte de un complejo proceso, que comprende alteraciones
a través de otros mecanismos que podrían
contribuir decisivamente a la muerte del huésped.
En resumen, nuestros resultados, de acuerdo con
los obtenidos por otros investigadores en diferentes
modelos animales de endotoxemia 20,64 , sugieren con
claridad que el PAI-1 juega un papel importante
contribuyendo a la persistencia de los depósitos de
fibrina en la microcirculación. Sin embargo, la complejidad
de los procesos fisiopatológicos desencadenados
por el LPS hace insuficiente, aun siendo aconsejable,
la neutralización del inhibidor. En cualquier
caso, parece conveniente la prevención de la hipofibrinólisis
que cursa típicamente con este síndrome.
A este respecto, queda por esclarecer la relevancia
que pueda tener el TAFI como agente antifibrinolítico
durante la endotoxemia.
Futuros esquemas terapéuticos
Dado que los efectos del LPS abarcan muy diferentes
campos de acción, se ha realizado una infinidad
de trabajos, no sólo en el campo experimental
en modelos animales sino también en clínica, tratando
de contrarrestar dichos efectos a muy diversos
niveles. Vamos a centrarnos en los esfuerzos que
se han realizado en los dos campos de los que hemos
hablado, las citocinas involucradas en la CID, y
la fibrinólisis. En primer lugar, hay que recalcar que,
a día de hoy, la piedra angular del tratamiento continúa
siendo la lucha frente a la enfermedad de base,
en nuestro caso la infección bacteriana gramnegativa,
pero este aserto se puede generalizar para la CID
de cualquier otro origen 1 . La enorme complejidad de