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278 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
atenúa el estímulo procoagulante del LPS 12 . Sin embargo,
aunque indirecta, sí existiría una influencia
de esta citocina sobre la coagulación, por un lado
mediante la inducción de IL-6, que sí posee actividad
procoagulante 1 y, por otro, mermando el potencial
anticoagulante, tanto sobre el sistema de la
proteína C, a través de la disminución de la expresión
endotelial de trombomodulina 13 y contribuyendo
al incremento de los niveles de C4bBP, reactante
de fase aguda que se une a la proteína S, impidiéndole
ejercer su papel como cofactor de la proteína
C 14 , como sobre la antitrombina III (AT III), que
es degradada por la elastasa liberada por los neutrófilos
que han sido activados precisamente por las
citocinas proinflamatorias 5 . Tanto los niveles bajos
de proteína C como los de AT III se asocian con una
tasa alta de mortalidad en la CID 15,16 . En cuanto a
la influencia del TNF- sobre la fibrinólisis, casi unánimemente
se le otorga un papel crucial en la importante
disminución del potencial fibrinolítico observado
durante este cuadro. Experimentos en humanos
y primates demostraron que, análogamente
a lo que sucedía tras la administración de LPS, a la
inyección de TNF- seguía la activación casi inmediata,
pero transitoria, de la fibrinólisis, atribuible a
u-PA y t-PA, seguida por una completa y muy sostenida
inhibición mediada por la liberación de PAI-1
endotelial y, posiblemente, plaquetar 17,18 . En este
caso, la inhibición de la actividad TNF- sí prevenía
las modificaciones en el mecanismo fibrinolítico
12,19,20 . No obstante, hay que reseñar que existe un
modelo experimental en el que no se ha podido demostrar
la implicación de esta citocina en el notable
incremento de los niveles plasmáticos de PAI-1 21 . Finalmente,
para ilustrar el concepto de que la CID
es una parte “necesaria, pero no suficiente”, del
cuadro clínico al que da lugar la endotoxemia, cabe
resaltar el hecho de que se ha logrado prevenir la
mortalidad, pero sin poder evitar la activación de la
coagulación, en babuinos en los que se lograba inhibir
la actividad TNF- tras la infusión de una dosis
letal de LPS 22 .
Interleucina-1
La IL-1 es, junto con el TNF-, la citocina proinflamatoria
más estudiada. Gran parte de las actividades
biológicas de ambas son similares, por lo que
la IL-1 participaría en gran parte de las acciones
descritas en el apartado anterior 9 . Asimismo, los fagocitos
son también la principal fuente de IL-1,
aunque otros tipos celulares, entre ellos el endotelio,
también pueden contribuir a su síntesis 23 . Tras
la entrada del LPS en la circulación, la IL-1 se detecta
en el plasma poco después del TNF-, y su síntesis
es, al menos en parte, inducida por éste 24 . La
presencia de la IL-1 parece constituir, cuando menos,
un indicador de la severidad del síndrome,
como lo prueba el hecho de que, en un estudio clínico,
se observara que esta citocina apenas se veía
aumentada en pacientes con sepsis, mientras que
era muy frecuente apreciar niveles elevados cuando
éstos experimentaban un shock séptico 25 . Esta hipótesis
se ve reforzada por el hecho de que, en modelos
animales, la IL-1 sólo se puede detectar con dosis
letales de LPS 26 . Sin embargo, existe aún más controversia
que en el caso del TNF- acerca del papel
que juega esta citocina en la formación de depósitos
de fibrina. Aunque la IL-1 es capaz de inducir
la expresión de factor tisular (FT) in vitro, este hecho
no ha podido demostrarse con claridad in vivo. Y a
pesar de que su inhibición, tanto en pacientes como
en un modelo de sepsis en babuinos, es capaz de
atenuar parcialmente el incremento en la coagulación
27,28 , el hecho de que muchos de los cambios en
sentido procoagulante, tras la administración de
LPS, se produzcan antes de poder detectar la presencia
de la IL-1, mantiene un interrogante acerca de
su papel en la activación de este mecanismo 5 . Por
otro lado, se ha comprobado que la administración
de esta citocina a primates no humanos induce una
respuesta fibrinolítica similar a la obtenida tras el
tratamiento con LPS o TNF- 29 , lo cual sugiere que
la IL-1 contribuiría a la hipofibrinólisis mediada por
PAI-1 durante la endotoxemia, aunque, como ocurría
en el caso del TNF-, en este punto también existe
controversia 21 .
Interleucina-6
Esta citocina, que en presencia de LPS puede ser
sintetizada por varios tipos de células, entre ellas las
endoteliales, también aparece en la circulación poco
después del TNF-, probablemente mediada por
éste y por la IL-1, según se ha visto en varios modelos
animales 24,28-30 . Un estudio en un modelo de endotoxemia
en chimpancés, a los que se administraba
un anticuerpo monoclonal frente a la IL-6, reveló que
ésta, a diferencia de las anteriores, no parece tan involucrada
en la respuesta inflamatoria, ya que su inhibición
no alteró la leucocitosis ni la degranulación
de los neutrófilos, permaneciendo también inalterables
los niveles de otras citocinas. No obstante, este
mismo estudio aporta datos que apoyan con fuerza
que la IL-6 juega un papel clave en la activación de
la coagulación, puesto que el anticuerpo anti-IL-6 sí
logró reducir muy notablemente los niveles de F1 + 2
y de complejos trombina-antitrombina III 31 . Esta hipótesis
se ve reforzada por otros estudios, en los que
se ha sugerido que la IL-6 regularía la coagulación a
nivel del gen del FT, induciendo su transcripción, pudiendo
jugar también un papel el TFPI o inhibidor de
la vía extrínseca 32 . La evolución de la fibrinólisis no se
alteraba en estos modelos experimentales, por lo
que parece que esta citocina no es responsable de las
alteraciones fibrinolíticas observadas durante la endotoxemia.
Curiosamente, a pesar de los indicios de
que el papel fisiopatológico de la IL-6 durante la sepsis
parece estar limitado a la activación de la coagulación,
se ha visto que su concentración correlaciona