Portada Simposios - Supplements - Haematologica

XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios
275
sar que los valores de trombomodulina no disminuyan
durante la sepsis.
En cultivos celulares, las citocinas pro-inflamatorias
y la endotoxina disminuyen la expresión de trombomodulina,
lo que sugiere que la disminución de trombomodulina
puede contribuir a las complicaciones
trombóticas presentes en los pacientes con sepsis, sin
embargo en modelos in vivo de sepsis en ratas 31 y en
babuinos 32 se ha podido demostrar por técnicas inmunohistoquímicas
que la expresión de trombomodulina
en el endotelio durante la sepsis no se altera.
Cuando la trombomodulina es oxidada en el residuo
Met 388 pierde su actividad cofactorial en la activación
de la proteína C y se ha propuesto esto como
mecanismo a través del cual los neutrófilos activados
durante la sepsis podrían inactivar la trombomodulina
33 , sin embargo esto solo se ha demostrado in vitro,
y en el caso de la sepsis en ratas los valores funcionales
de trombomodulina son normales 31 .
La administración de proteína C
en humanos durante la CID
A la vista de los resultados presentados hasta ahora,
parece oportuno plantearse la posibilidad de utilizar
proteína C o PCA durante la sepsis aprovechando
sus características anticoagulantes y antiinflamatorias.
Existen algunos trabajos donde se administra
proteína C a pacientes con púrpura fulminante por
meningococo con resultados prometedores 34,35 . En
un trabajo reciente se estudian 12 pacientes con
shock séptico por meningococo en los que la mortalidad
esperada era del 57-80 % y ninguno de los pacientes
falleció y parece que hubo una disminución
importante en las secuelas esperadas debidas a la
microtrombosis, estos resultados se deben interpretar
con cautela ya que no es un estudio con grupo
control y el número de pacientes incluido es muy pequeño
36 . Con posterioridad a estos trabajos preliminares
se realizó un ensayo clínico randomizado doble
ciego en pacientes con sepsis grave a los que se
les administró PCA recombinante, se incluyeron
131 pacientes (41 recibieron placebo, 51 dosis bajas
de PCA y 39 dosis altas de PCA). Aquellos pacientes
que recibieron las dosis altas de PCA presentaron
una mejoría de la coagulopatía, reflejada en una disminución
de los valores de dímero-D, de la inflamación,
expresada en una disminución de los valores
plasmáticos de IL-6, y se redujo la mortalidad en un
40 % que, aunque no sea significativo, es un dato
alentador 37 . Actualmente está en curso un ensayo
clínico fase III con PCA en pacientes con sepsis grave
que nos permitirá tener una respuesta definitiva sobre
la posible eficacia de este fármaco.
Conclusiones
Durante la sepsis se produce una activación importante
del sistema de la proteína C que se encarga
de controlar la respuesta coagulopática e inflamatoria
frente a la infección. Cuando este sistema se agota
se produce una respuesta descompensada que
conduce a la trombosis de la microcirculación, fallo
multiorgánico y finalmente a la muerte del paciente.
Quedan muchos aspectos por aclarar del papel
del sistema de la proteína C en la sepsis y particularmente
de las bases moleculares del efecto antiinflamatorio
de la PCA. Visto los buenos resultados
que se obtiene con la administración de proteína C y
PCA en los animales de laboratorio y en estudios
preliminares en pacientes, es de suponer que en los
próximos años vamos a disponer de un arma eficaz
en el tratamiento de los pacientes con sepsis.
Bibliografía
1. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J
Med 1999; 341: 586-592.
2. Montes R, Declerck PJ, Calvo A, Montes M, Hermida J, Muñoz MC, Rocha
E. Prevention of renal fibrin deposition in endotoxin-induced DIC
through inhibition of PAI-1. Thromb Haemost 2000 (en prensa).
3. Gómez C, Páramo JA, Colucci M, Rocha E. Effect of heparin and/or antithrombin
III on the generation of endotoxin-induced plasminogen
activator inhibitor. Thromb Haemost 1989; 62: 694-698.
4. Esmon CT. Introduction: are natural anticoagulants candidates for modulating
the inflammatory response to endotoxin Blood 2000; 95:
1113-1116.
5. Esmon CT. The roles of protein C and trombomodulin in the regulation
of blood coagulation. J Biol Chem 1989; 264: 4743-4746.
6. Esmon CT. The endothelial cell protein C receptor. Thromb Haemost
2000; 83: 639-643.
7. Griffin JH, Mosher DF, Zimmerman TS, Kleiss AJ. Protein C, an antithrombotic
protein, is reduced in hospitalized patients with intravascular
coagulation. Blood 1982; 60: 261-264.
8. Hesselvik JF, Malm J, Dahlback B, Blomback MProtein C, protein S and
C4b-binding protein in severe infection and septic shock.Thromb Haemost
1991; 65: 126-129.
9. Philippe J, Offner F, Declerck PJ, Leroux-Roels G, Vogelaers D, Baele G
et al. Fibrinolysis and coagulation in patients with infectious disease
and sepsis. Thromb Haemost 1991; 65: 291-295.
10. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, Hendrycx S, Caron C, Rime A et al.
Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation.
Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein
S deficiencies. Chest 1992; 101: 816-823.
11. Lorente JA, García-Frade LJ, Landín L, de Pablo R, Torrado C, Renes E
et al. Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation
to outcome. Chest 1993; 103: 1536-1542.
12. Hermida J, Montes R, Páramo JA, Rocha E. Endotoxin-induced disseminated
intravascular coagulation in rabbits: effect of recombinant hirudin
on hemostatic parameters, fibrin deposits and mortality. J Lab
Clin Med 1998; 131: 77-83.
13. Brandtzaeg P, Sandset PM, Joo GB, Ovstebo R, Abildgaard U, Kierulf P.
The quantitative association of plasma endotoxin, antithrombin, protein
C, extrinsic pathway inhibitor and fibrinopeptide A in systemic
meningococcal disease. Thromb Res 1989; 55: 459-470.
14. Powars DR, Rogers ZR, Patch MJ, McGehee WG, Francis RB Jr. Purpura
fulminans in meningococcemia: association with acquired deficiencies
of proteins C and S. N Engl J Med 1987; 317: 571-572. (Letter).
15. Madden RM, Gill JC, Marlar RA. Protein C and protein S levels in two
patients with acquired purpura fulminans. Br J Haematol 1990; 75:
112-117.
16. Fourrier F, Lestavel P, Chopin C, Marey A, Goudemand J, Rime A, Mangalaboyi
J. Meningococcemia and purpura fulminans in adults: acute
deficiencies of proteins C and S and early treatment with antithrombin
III concentrates. Intensive Care Med 1990; 16: 121-124.
17. Fijnvandraat K, Derkx B, Peters M, Bijlmer R, Sturk A, Prins MH et al.
Coagulation activation and tissue necrosis in meningococcal septic
shock: severely reduced protein Clevels predict a high mortality.Thromb
Haemost 1995; 73: 15-20.
18. Taylor FB Jr, Chang A, Hinshaw LB, Esmon CT, Archer LT, Beller BK. A
model for thrombin protection against endotoxin. Thromb Res 1984;
36: 177-185.
19. Taylor FB Jr, Chang A, Esmon CT, D’Angelo A, Vigano-D’Angelo S, Blick
KE. Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia
coli infusion in the baboon. J Clin Invest 1987; 79: 918-925.
20. Taylor FB Jr, Chang AC, Peer GT, Mather T, Blick K, Catlett R et al.
DEGR-factor Xa blocks disseminated intravascular coagulation initiated
by Escherichia coli without preventing shock or organ damage. Blood
1991; 78: 364-368.
21. Grey ST, Tsuchida A, Hau H, Orthner CL, Salem HH, Hancock WW. Selective
inhibitory effects of the anticoagulant activated protein C on the
responses of human mononuclear phagocytes to LPS, IFN-gamma, or
phorbol ester. J Immunol 1994; 153: 3664-3672.