Portada Simposios - Supplements - Haematologica

274 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
la modulación de la respuesta del huésped frente a
la infección.
Estudios realizados en un modelo de sepsis en primates
demuestran que la heparina es efectiva en la
prevención de la CID pero ineficaz en la prevención
del shock y en última instancia de la muerte. Se obtuvieron
resultados similares con DEGR-Xa, un potente
y selectivo anticoagulante, que previno la coagulopatía
pero no la lesión multiorgánica, la generación
de citocinas, la activación de los neutrófilos ni
la muerte de los animales 20 . El fracaso de estos anticoagulantes
llevó a plantearse la posibilidad de
que la PCA poseyera un efecto distinto del anticoagulante
que explicara su eficacia en la prevención de
la mortalidad por sepsis. Existen dos posibles explicaciones
a este fenómeno. La primera es que la proteína
C bloquee un paso en la coagulación que contribuye
al fallo multiorgánico; la segunda, es que la
proteína C tenga un efecto directo antiinflamatorio
independiente de la coagulación.
La PCA inhibe la activación de los monocitos inducida
por endotoxina disminuyendo la producción de
citocinas y la expresión del receptor de la endotoxina
en la superficie celular, sin alterar las funciones antibacterianas
del monocito 21 . Este efecto probablemente
sea mediado por un receptor todavía no identificado
en la superficie del monocito 22 . En un modelo
de distrés respiratorio del adulto inducido por
endotoxina en ratas, la PCA previno la lesión pulmonar
y la infiltración por leucocitos, independientemente
de su función anticoagulante 23 . Recientemente
se ha descrito este mismo efecto de la PCA en la
prevención de la lesión renal por reperfusión 24 .
Por lo tanto, existen muchas evidencias clínicas y
experimentales del importante papel que la proteína
C juega en la regulación de la inflamación aunque
los mecanismos moleculares implicados en esta
función no se conocen con precisión.
La interacción proteína C/PCA con el EPCR
modula la respuesta coagulopática
e inflamatoria durante la infección
La función fisiológica del EPCR parece que es facilitar
la activación de la proteína C al presentarla a
su complejo activador en la superficie endotelial; es
posible que además altere la especificidad de la PCA
por un sustrajo no conocido por el momento y que
podría estar en conexión con las propiedades antiinflamatorias
de la PCA, por lo que el EPCR sería un
buen candidato para explicar la actividad antiinflamatoria
de la PCA observada en la sepsis. Para estudiar
esta hipótesis se infundió un anticuerpo monoclonal
anti EPCR que previene la interacción de
la proteína C/PCA con el EPCR inmediatamente antes
de la infusión de una dosis subletal de E. coli. Los
animales que recibieron el anticuerpo monoclonal
murieron rápidamente después de la infusión de
E. coli. Estos animales presentaron un aumento de
la permeabilidad vascular, elevados valores de Il-6 e
IL-8 y CID. La infiltración leucocitaria y la presencia
de trombosis en diversos órganos de los animales
tratados con el anticuerpo fue mucho mayor que en
los animales que recibieron únicamente la dosis subletal
de E. coli. Estas observaciones sugieren que la
interacción proteína C/PCA con el EPCR podría jugar
un papel crucial en la respuesta coagulopática e
inflamatoria que se desarrolla en la infección por
gérmenes gramnegativos 25 . Existen pocos datos de
la función del EPCR en humanos, pero recientemente
se ha comunicado en forma de abstract que, durante
la púrpura fulminante por meningococo, la
microtrombosis de los vasos de la piel se produce
precisamente en los lugares donde la expresión de
EPCR está reducida 26 .
La proteína S es necesaria para proteger
de la mortalidad en la sepsis
El comportamiento de la proteína S en la sepsis
es menos conocido que el de la proteína C. Los valores
antigénicos de proteína S descienden en pacientes
con sepsis siendo el descenso más pronunciado
en los que no sobreviven 14-17,27,28 . De todos
modos es importante señalar que en algunos estudios
no se confirma este descenso 9,10,29 . En un trabajo
se demuestra que durante la CID gran parte de
la proteína S en el plasma está en forma degradada
y, por lo tanto, se supone que inactiva 30 .
En vista de que gran parte de los efectos beneficiosos
de la proteína C en la sepsis parecen ser independientes
de su actividad anticoagulante, la proteína
S no jugaría un papel importante en este proceso.
Curiosamente se ha podido observar que
también la proteína S desempeña una importante
misión en la sepsis previniendo la respuesta coagulopática
y los efectos letales, ya que cuando se inhibe
la actividad de la proteína S mediante un anticuerpo
monoclonal en un grupo de babuinos y simultáneamente
se infunde una dosis subletal de
E. coli, se produce una respuesta descontrolada caracterizada
por CID, fallo multiorgánico y muerte, lo
cual sugiere que la proteína S es necesaria para, al
menos, algunos de los efectos de la proteína C descritos
en los apartados anteriores. Probablemente el
fallo de la proteína S tenga un impacto más fuerte
en el proceso trombótico y el fallo de la proteína C
se manifieste como una respuesta inflamatoria descontrolada.
Si se confirma que existe un déficit de
proteína S funcional durante la sepsis podría tener
importancia terapéutica ya que se podría considerar
la administración de proteína S junto con la PCA, en
un intento de potenciar la actividad de esta última.
El papel de la trombomodulina
Como se ha explicado anteriormente, los valores
de proteína C disminuyen dramáticamente en la
sepsis debido a su consumo. Dado que la activación
se produce por el complejo trombina-trombomodulina
en la superficie celular, parece lógico pen-