Portada Simposios - Supplements - Haematologica

XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios
269
puesto en la cara externa de la membrana plasmática,
el TF inicia una actividad procoagulante localizada
que puede dar lugar en último término a la formación
de un coágulo 7,8 .
En las páginas siguientes revisaremos las principales
características del TF, los mecanismos que regulan
su expresión, su participación en el inicio de la
coagulación durante la endotoxemia y, por último,
cómo puede ser modulada su actividad por su principal
inhibidor, el TFPI (del inglés tissue factor pathway
inhibitor).
El TF, un receptor celular procoagulante
Estructura y regulación génica
El TF es una glucoproteína de membrana que activa
el inicio de la cascada de las serinproteasas del
proceso coagulativo. Una vez expuesto en la superficie
celular, el TF actúa como receptor de alta afinidad
del factor VII del plasma. El complejo formado
por el TF y el factor VII, bien en forma de zimógeno,
bien en forma activada (VIIa) por la unión al
receptor, activa rápidamente al factor X, tanto directamente
como mediante la activación del factor
IX. El factor Xa es el componente activo del
complejo de la protrombinasa (Xa-Va) que convierte
la protrombina en trombina (IIa). Esta última
participa en los procesos de activación plaquetaria,
que culminan en la formación de un trombo
plaquetario, y promueve la transformación del fibrinógeno
en una malla de fibrina polimerizada, que
estabiliza dicho trombo.
El gen del TF humano se localiza en la posición
p21-22 del cromosoma 1, donde ocupa un total
de 12,4 kb organizadas en seis exones y cinco intrones
9,10 . Su transcripción genera un ARNm de
2,2-2,3 kb, siendo el tamaño de la secuencia codificante
de 885 b 11 . El producto primario de traducción
de este ARNm es una cadena de 295 aa, que es
posteriormente procesada perdiendo los 32 residuos
del péptido líder. La proteína originada está
constituida por tres dominios: una pequeña región
intracitoplasmática, una zona hidrófoba de anclaje
en la membrana celular y una región hidrófila de
mayor tamaño orientada hacia el exterior de la célula
6 .
En la membrana plasmática el TF sufre una maduración
postraduccional a través de tres procesos
(formación de puentes disulfuro, fosforilación de la
región intracitoplasmática y glicosilación del dominio
extracelular) que le confieren capacidad funcional
en respuesta a la estimulación de la célula. El
peso molecular de la forma no glicosilada del TF humano
es de 29,6-36 kd, y de 47-49 kd en la forma
totalmente glicosilada.
El TF pertenece a la familia de los receptores de las
citocinas. Dentro de ella muestra mayor homología
con los receptores tipo II, como los del interferón
y . La homología entre estos receptores se basa
en la presencia de una unidad común (∼ 200 aa) en
la región extracitoplasmática 6 .
Distribución y expresión del TF
En condiciones normales el TF está presente en
algunas células pero ausente en muchas otras. En
general, en los tejidos humanos se distribuye a
modo de envoltura del organismo frente al exterior 3 .
Por ejemplo, resulta más abundante en la epidermis
que en la dermis y, en el tracto digestivo, más abundante
en la mucosa que en la submucosa o en la
capa muscular. Existe también una elevada expresión
de TF en el pulmón, el sistema nervioso central
y el miocardio 3 .
El TF no se expresa normalmente en la pared
vascular, a excepción de la adventicia, donde existe
una expresión moderada. Este patrón parece diseñado
para evitar la activación “espontánea” de la
coagulación en el espacio intravascular, al tiempo
que para prevenir hemorragias que puedan suceder
tras una lesión vascular. La falta de expresión de TF
en el endotelio guarda un paralelismo con la falta de
expresión en las células sanguíneas. Sin embargo,
tanto en los monocitos como en las propias células
endoteliales, la expresión de TF puede ser inducida
por la exposición a endotoxinas bacterianas, ésteres
de forbol, lectinas, factores de crecimiento y mediadores
celulares de la respuesta inmune (principalmente
linfocitos T) 4-6 .
La presencia de TF en la superficie celular no basta
para que actúe como inductor de la coagulación.
Para ello es necesario que ocurra una remodelación
de la bicapa lipídica de la membrana plasmática que
propicie la unión de la región hidrofóba de la glucoproteína
a residuos lipídicos de fosfatidilcolina y fosfatidilserina
11,12 . Esta última reside casi por completo
en la cara interna de la membrana, pero en presencia
de Ca 2+ libre citoplasmático migra a la cara
externa y provoca un cambio de configuración en el
TF que le confiere capacidad funcional. El aumento
de Ca 2+ libre citoplasmático puede ocurrir como
consecuencia de la disrupción mecánica de la célula,
o bien como resultado de la estimulación con ionóforos
de calcio o agentes que inducen la expresión
de TF. Se trata en todo caso de un proceso que puede
ser revertido con antagonistas específicos.
En presencia de fosfolípidos, el TF aumenta de
manera espectacular su afinidad por el factor VII(a),
dando lugar a la formación de complejos estables
TF:VII(a) (1:1) sobre la superficie fosfolipídica 3,7,12 .
Dicha interacción cumple las propiedades de cualquier
reacción entre un receptor y su ligando: saturabilidad,
reversibilidad y especificidad. Además de
actuar como receptor, el TF promueve mediante
proteolisis limitada la conversión del factor VII acoplado
en su forma activa (VIIa). Como resultado, el
factor VIIa unido al TF resulta un millón de veces
más eficaz que el factor VII libre en la activación de
los factores IX y X de la coagulación 13-15 .