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262 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
Exones 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
R5´NT
IRE sec
ATG
5´ 3´
R 1 R 2
R 3
22 Kb
TGA
Figura 2. Estructura del gen ALAS2. R5´ NT: región
5´ no traducida; R1: región 1, secuencia que dirige la enzima
a la mitocondria; R2: sin función concida; R3: dominio
catalítico; IRE sec: secuncia “iron responsive element”.
relación con este metal explicaría, al menos en parte,
la etiología de los sideroblastos.
El exon 2 codifica la secuencia responsable de que
la enzima se dirija a la mitocrondria, en la que tiene
lugar la reacción enzimática. Los exones 5 a 11 codifican
lo que se cree es el dominio catalítico de la proteína,
o centro activo. Este dominio está conservado
en las dos isoenzimas ALAS humanas, así como en
todas las especies, incluidas las ALAS bacterianas.
En el exon 9 está el aminoácido –lisina- al que se une
el piridoxal fosfato. Los exones 3 y 4 no tienen una
función conocida. En esto no se ha encontrado hasta
ahora ninguna mutación. Ambos exones no se encuentran
en las enzimas bacterianas. El conocimiento
funcional de cada exon es importante para poder
predecir las consecuencias que sus lesiones o
mutaciones pueden tener en el fenotipo resultante.
Como respuesta a la eritropoyetina se activaría la
transcripción del gen de la ALAS2 y de los otros genes
de las enzimas de la vía biosintética del hem, así
como de los genes de las globinas y del gen del receptor
de la transferrina. La traducción del ALAS 2
mRNA y posterior formación de protoporfirina y he,
están ligadas a la disponibilidad de hierro a través
del control de la traducción que ejerce la IRE-BP. A
su vez la traducción de las cadenas de globina está
coordinada con el aporte de he, por vía de la inactivación
de la IF-2alfa proteinkinasa (o HRI) que verifica
el hem para permitir la iniciación de la traducción
de las globinas.
Mutaciones de la 5-aminolevulinato sintetasa en la anemia
sideroblástica ligada al cromoxoma X. Al localizarse el gen
de las ALAS eritroide en el cromosoma X, se predijo
que las mutaciones en este gen serían responsables al
menos de algunos casos de anemia sideroblástica ligada
al cromosoma X. Esta predicción se ha hecho
realidad. La primera mutación la encontraron Cotter
et al 11 en 1992. Desde entonces 15 mutaciones distintas
han sido descubiertas en este gen (Human
Gene mutation database: HGMD, mayo 2000), 11-23.
Todas son mutaciones puntuales, que producen
cambio de un aminoácido. Una elevada proporción
se produce en CpG dinucleotidos, lugares propicios
a las mutaciones, debido a la deaminación espontánea
de 5-metilcitosina a timina. Las mutaciones están
concentradas en el dominio catalítico (exones
5-11), sobre todo en el exon 9 (donde está el sitio de
unión del piridoxal fosfato). En este exon están el
40 % de las mutaciones halladas. También hay numerosas
mutaciones en el exon 5 (tabla 1).
La heterogeneidad de las mutaciones causa probablemente
efectos muy diversos en la función enzimática,
y a su vez en los fenotipos clínicos observados,
como son al severidad de la anemia y la respuesta
a la piridoxina (tabla 1). Las mutaciones que
afectan a la unión con piridoxal fosfato serían mejor
toleradas, ya que la respuesta a la piridoxina sería
mejor.
Tabla 1. Características de las mutaciones del gen ALAS2 en pacientes con XLSA
Exon Cambio base Cambio aa PLP* Edad Diagn Sexo
05 C → A F165L + 00 M
05 G → T R170L ++ 30 M
05 G → A A172T ++++ 81 F
05 A → T D190V – 18 M
05 T → C Y199H ++ 16 M
07 G → A G291S +++ 35 M
07 A → G K299Q ++++ 77 M
08 C → G T388S ++ 55 M
09 C → T R411C +++ 08 M
09 A → G M426V +++ 02 M
09 G → A R448Q ++ 11 M
09 C → T R452C p ¿ M
09 G → A R452H + 24 M
09 T → A I476N +++ 16 M
10 C → G H524D ++ 00 M
11 A → G S568G ++ 18 M
*Respuesta al PLP (piridoxina): ++++, completa normalización de Hb y VCM; +++, incremento > 4 g/dL; ++, 2-4 g/dL; +, 1-2 g/dL; p, respuesta
parcial; –, no respuesta.