Portada Simposios - Supplements - Haematologica

260 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
solamente los miembros varones, así como sus tíos y
primos maternos. También se han descrito casos en
los que la anemia solo la padecían las mujeres 26 , lo
que sugiere un rasgo dominante, ligado al cromosoma
X, y que sería letal en los varones hemicigotos.
Herencia autosómica
Hay casos documentados de anemia sideroblástica
de distribución vertical, incluyendo la transmisión
padre a hijo, y la segregación de la anemia y la deficiencia
de factor IX, ligada al cromosoma X, lo que
indicaría un rasgo autosómico dominante 27 . En estos
casos aún no se ha localizado el gen responsable.
En otros casos el tipo de herencia parece autosómico
recesivo 28 . También se han descrito casos congénitos,
en los cuales los progenitores eran normales,
especulándose que se tratase de alteraciones autosómicas
recesivas, o bien de un defecto dominante ligado
al cromosoma X, y originado por una mutación
originada en la madre 29 .
En el síndrome de Pearson, alteración mitocondrial
multisistémica que afecta principalmente al
páncreas y a la médula ósea, también se observan sideroblastos
en anillo, siendo la anemia severa uno
de los primeros síntomas de la enfermedad.
Etiología
Los distintos modos de transmisión genética observados
hacen pensar que diferentes lesiones moleculares
son las responsables de las anemias sideroblásticas
congénitas. Los últimos avances han demostrado
que hay diferentes genes implicados y que
cada uno de ellos da lugar a una forma distinta 11,24 .
La mayoría de los casos hereditarios van ligados al
cromosoma X. Sucesivos estudios desvelaron que
esta forma iba unida a un descenso de la actividad
de la enzima ALAS2, que es la primera enzima que
interviene en la síntesis del hem.
Alteraciones de la síntesis del hem
La síntesis del hem consta de 8 reacciones, en las
que intervienen 8 enzimas diferentes cuyo mal funcionamiento
produce 8 entidades patológicas, a saber,
7 porfirias distintas y un tipo de anemia sideroblástica
(fig. 1).
El hem es un pigmento esencial para la vida. Forma
parte de la hemoglobina, mioblobina, citocromos,
hemoproteínas y clorofila.
A partir de moléculas sencillas y muy comunes,
como son el aminoácido glicina y el ácido succínico,
en forma de succinil-coenzima A, se van formando
otras moléculas más complejas mediante reacciones
de condensación, descarboxilación y oxidación,
produciéndose finalmente la protoporfirina IX.
A ella se ligará el Fe2+, formándose el hem, que es
el componente no proteico de la hemoglobina y
esencial para su función de transporte de oxígeno.
La síntesis del hem, como cualquier proceso metabólico,
está finamente regulada y las disfunciones
de su regulación dan lugar a estados patológicos,
como ocurre en las porfirias agudas. Se conoce bastante
bien la regulación hepática de la síntesis del
hem, encaminada a suplir las necesidades de dicho
órgano. El producto final, es decir el hem, ejerce un
control negativo, o de represión, sobre la primera
enzima de la vía biosintética, la ALAS: Al bajar los niveles
del hem esta enzima es inducida, aumenta su
actividad, y al ser ésta al enzima más lenta de la vía
se eleva la velocidad global del proceso, ya que el
resto de las enzimas son suficientemente activas
cuando las necesidades del hem son normales.
El mayor productor de hem del organismo humano,
(más de un 80 %), es el tejido eritroide.
En él la regulación es diferente. A diferencia del
tejido hepático, el hem no ejerce un control negativo
30 . Las dos enzimas con menor actividad relativa
de la vía, la ALAS y la porfobilinógeno deaminasa
(PBG desaminasa) también controlan el proceso. En
contraste con el tejido hepático, la ferroquelatasa, la
enzima del paso final, también es poco activa en el
tejido eritroide, con lo cual esta enzima sería otro
punto de control. Se sabe también que la eritropoyetina
induce la expresión de los genes de las enzimas
de la vía del hem en el tejido eritroide. Por otro
lado existe una estrecha relación de la síntesis del
hem eritroide tanto con la disponibilidad de hierro
como con la producción de globina, o parte proteica
de la hemoglobina. La regulación específica del
tejido eritroide se obtiene también por la existencia
de formas enzimáticas o isoenzimas propias de ese
tejido, como ocurre con la PBG deaminasa y ALAS,
codificadas por el mismo gen (PBG deaminasa), o
genes distintos (ALAS). En el caso de la PBG deaminasa,
el ARN mensajero sufre distinto procesamiento,
dando lugar a proteínas de diferente longitud.
Se han descrito además promotores específicos del
tejido eritroide para algunas enzimas de la vía del
hem, como son el ALA dehidrasa y ferroquelatasa.
Los promotores de los genes son las regiones de los
mismos que promueven la expresión de un gen en el
tejido y en el momento apropiados, haciendo que se
inicie la transcripción del gen. Recientemente nuestro
grupo ha ido descubriendo la existencia de un promotor
eritroide en el gen de la Uroprofirinógeno III
sintetasa (Uro III sintetasa), corroborado por nuestro
hallazgo de las primeras mutaciones en dicho
promotor, causantes de porfiria eritropoyética congénita.
La disfunción en la síntesis del hem, componente
esencial de la hemoglobina, da lugar a un tipo de
anemia sideroblástica hereditaria, la producida por
la alteración de la enzima ALAS2. Hasta hace poco
se la definía como anemia sideroblástica congénita
ligada al cromosoma X, (XLSA). Actualmente se
sabe que hay otra anemia sideroblástica congénita,
que se asocia con ataxia, ligada también al cromosoma
X, pero causada por otro gen y en consecuencia
de diferente etiología (XLSA/A).