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204 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000 Tabla 2. Valores predictivos positivos (VPP) de los diferentes factores de riesgo hereditarios (FRH) Ningún FRH FVL PT20210A AT PC FVL + PT20210A VPP 0,03 % 0,25 % 0,5 % 0,4 % 0,1 % 4,6 % IC95 % (0,02-0,04) (0,2-0,3) (0,3-0,8) (0,3-0,6) (0,04-0,13) (2,6-8,2) Tabla 3. Episodios de ETEV durante el embarazo y puerperio en nuestro Centro, entre 1998 y mayo-2000 TVP TEP 1.º/2.º TFS (n = 28) (n = 16) (n = 9) Inexplicada 12** 2/4 5 FVL 4** 0/4 1 PT20210A 4** 0/2 2 Hiperhomocistinemia 1** 0/1 No AT No No 1 AAF 3** 0/1 No AAF + FVL 1** No No FVL + PT20210A 1** No No PT20210A + AT 2** 0/2 No *1 episodio de trombosis venosa profunda en plexos ováricos y 2 TVP en senos longitudinales cerebrales. **1 episodio de trombosis venosa profunda en plexos ováricos. bofílicos hereditarios conocidos, incluso la mutación PT20210A y el genotipo 677TT MTHFR, sólo el FVL (RR 6,9 [IC 95 % 3,3-15,2]), las portadoras de la mutación PT20210A (RR 9,5 [IC 95 % 2,1-66,7]) y el déficit de antitrombina (RR 10,4 [IC 95 % 2,2-62,5]) fueron identificados como factores de riesgo independientes predictivos de ETEV en el embarazo. No encontraron diferencias significativas en la prevalencia de los diferentes factores hereditarios en las mujeres que presentaron ETEV en el embarazo en comparación con el puerperio. Sin embargo, el genotipo 677TT MTHFR se asociaba a un aumento de la prevalencia de ETEV relacionado con el puerperio (30 % frente al 8,8 % en el embarazo, p < 0,04). Tampoco observaron diferencias en cuanto a la prevalencia o al riesgo relativo de ETEV en los diferentes factores hereditarios entre las mujeres con parto vaginal y las mujeres con parto mediante cesárea. La presencia de la mutación PT20210A, el déficit de antitrombina y de proteína S, y ser portadora de varios déficit combinados, aumentaban el riesgo de presentar tromboembolia de repetición. Una de las novedades de este estudio, ha sido establecer los valores predictivos positivos de los diferentes factores de riesgo hereditarios, que indican la probabilidad de desarrollar trombosis por embarazo y puerperio. La incidencia de ETEV fue de 1 episodio de tromboembolia por 1.500 embarazos. En la tabla 2 se describen los valores predictivos positivos significativos calculados mediante análisis multivariante. En un estudio reciente, realizado por Pabinger et al, se ha establecido el riesgo de trombosis asociado al embarazo en mujeres homocigotas para el FVL. Durante el embarazo, estas mujeres presentaron un aumento significativo de ETEV en un 4,2 % y del 4,7 % tras el parto o el puerperio, respectivamente 32 . En un estudio familiar, Simione et al 34 , establecieron la incidencia de ETEV en relación con la presencia o ausencia de un defecto hereditario y períodos de riesgo de desarrollar trombosis, en los que se incluye el embarazo. En las mujeres con déficit de AT, PC y PS la incidencia fue de 4,1 % (IC 95 % 1,7-8,3) con un RR 8,2 (IC 95 % 1,2-184). En las portadoras del FVL, la incidencia fue de 1,9 % (IC 95 % 0,4-5,5) y el RR, 4,2 (IC 95 % 0,5-148). En un estudio multicéntrico familiar español, donde se incluyeron como factores hereditarios, los déficit de AT, PS, PC, plasminógeno, el cofactor II de la heparina y las disfibrinogenemias, se observó un 20 % de ETEV asociados al embarazo 35 . Montagud et al, establecieron la incidencia de trombosis durante el embarazo en mujeres con trombofilia. La incidencia de trombosis para el déficit de AT fue del 39 % durante el embarazo frente a un 15 % durante el puerperio. En las mujeres con déficit de PC, la incidencia de ETEV fue del 4,5 % durante el embarazo y del 14 % en el puerperio. Para las mujeres con déficit de PS y plasminógeno, la incidencia de trombosis durante el embarazo y puerperio fue nula 41 . La tromboflebitis superficial, también forma parte del espectro de la enfermedad tromboembólica. En recientes estudios 42 se ha establecido un aumento del riesgo de desarrollar tromboflebitis superficial en mujeres embarazadas con trombofilia hereditaria. En otro estudio, Mc Coll et al 43 , observaron una incidencia de 0,68 por 1.000 embarazos (IC 95% 0,48-0,88), siendo en la mayoría de los casos durante el puerperio (0,54/1.000 embarazos). Sin embargo, al buscar defectos hereditarios en estas mujeres sólo una de ellas era portadora heterocigota del FVL. Por ello, parece que se necesitan nuevos estudios para establecer la importancia de los factores genéticos durante el embarazo en el desarrollo de tromboflebitis superficial. En nuestro centro, entre el año 1998 y mayo del año 2000, se han presentado 39 episodios de ETEV durante el embarazo y puerperio, en 35 mujeres. El rango de edades oscilaba entre 21 y 42 años. En todas ellas se estudió la presencia de los diferentes factores de riesgo hereditarios conocidos y anticuerpos antifosfolípidos. Los resultados se exponen en la tabla 3. Veintiocho mujeres presentaron TVP, de las cuales 12 también se asociaron a TEP. Dos episodios de TEP fueron espontáneos y 9 mujeres presen-

XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios 205 taron tromboflebitis superficial. Cuatro mujeres presentaron 2 episodios de ETEV, una de ellas era portadora del FVL y otra mujer era portadora de la mutación PT20210A y además un déficit de AT. Las otras 2 eran inexplicadas. Dieciocho mujeres tenían historia familiar positiva de ETEV. Diagnóstico El diagnóstico de trombosis venosa profunda, sobre todo en extremidades inferiores, como tromboembolia pulmonar, es difícil durante el embarazo, y requiere un alto índice de sospecha. La localización más frecuente es en la extremidad inferior izquierda, (85 % de los casos de TVP), sobre todo en las venas iliofemorales (72 %), y en la mayoría de los casos se asocia a TEP. Los síntomas pueden interpretarse erróneamente como dolor abdominal, sobre todo porque en la mayoría de los casos las mujeres refieren dolor en flancos abdominales acompañado de fiebre y leucocitosis. En el caso del TEP, la sintomatología puede confundirse con síntomas propios de desarrollo del embarazo normal (cansancio, disnea), ya que en la mayoría de los casos, los émbolos proceden de las venas pélvicas, por lo que las piernas no presentan signos de TVP. También se tendrá que pensar en localizaciones inusuales, como la trombosis de venas ováricas postparto 37 y la trombosis de senos longitudinales 18,44-47 . La elevación del dímero D, durante el embarazo, puede no estar relacionada con el desarrollo de TVP. Por ello, en pacientes con factores de riesgo para desarrollar ETEV o en presencia de síntomas sugestivos de ETEV se debe intentar realizar un diagnóstico objetivo, mediante gammagrafía de ventilación-perfusión, eco-Doppler venoso, venografía y otros, ya que el riesgo de irradiación materno-fetal es mínimo 1,47 . Sin embargo, si la sospecha es alta, pero no se puede confirmar por métodos objetivos, se debe iniciar el tratamiento con heparina y volver a realizar las pruebas a los 7 días, y si las pruebas continúan siendo negativas, retirar el tratamiento 37 . Tratamiento y tromboprofilaxis durante el embarazo El tratamiento anticoagulante está indicado durante el embarazo tanto como tromboprofilaxis como en casos de ETEV establecida. A pesar de la experiencia ya acumulada, todavía existen cuestiones sin resolver en cuanto a la pauta de tratamiento, el fármaco a elegir, las posibles complicaciones y efectos secundarios. Los anticoagulantes orales atraviesan la placenta y pueden producir embriopatías, como hipoplasia nasal, alteraciones óseas, alteraciones del sistema nervioso central, y otras. El período de mayor riesgo se produce entre la 6.ª y 12.ª semana de gestación, este riesgo es muy inferior durante las 1 as seis semanas. En el último mes, los anticoagulantes orales se deben evitar por el riesgo de producir complicaciones de sangrado perinatal para la madre y el niño, en caso de que se presente el parto. Por ello, la heparina no fraccionada (HNF), y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM),según los últimos estudios ya realizados, son el tratamiento de elección, ya que no atraviesan la placenta. En cuanto al tipo de heparina, tanto con la HNF como con las HBPM, se han realizado diversos estudios para intentar establecer la seguridad y eficacia de ambas durante el embarazo 1,10,47-53 . Basándose en los resultados de estos estudios, las HBPM parecen tan eficaces y seguras como la HNF. Además, las HBPM tienen ciertas ventajas, como un menor riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina, la administración de una sola dosis diaria, tampoco necesitan monitorización del tratamiento y además hay un menor riesgo de osteoporosis secundaria a su uso. Trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar durante el embarazo El tratamiento de la fase aguda se puede iniciar con HNF endovenosa a dosis terapéuticas durante 3-5 días, efectuando controles biológicos para mantener el APTT en el rango terapéutico, o bien, iniciar el tratamiento con HBPM a dosis terapéuticas según dosificación y esquemas terapéuticos recomendados en los diferentes estudios que se han realizado. Durante el resto del embarazo se recomienda utilizar HBPM, sin necesidad de monitorización del tratamiento 37 y sólo en casos especiales utilizar la heparina cálcica subcutánea, ya que este tipo de heparina precisa monitorización de APTT para mantener en el rango terapéutico 1 . Existe controversia en cuanto al riesgo de presentar hematomas epidurales en relación a la utilización de heparina (HNF y HBPM) a dosis profilácticas y la anestesia epidural en el momento del parto 37,51-56 . Aunque no existe evidencia científica avalada por ningún estudio diseñado para establecer la incidencia de hematomas epidurales relacionados con este tipo de anestesia y las diferentes heparinas, se recomienda, si es posible, evitar la anestesia epidural en el pico máximo de concentración en sangre de la HBPM al menos 4-6 horas, y en la HNF a las 2-3 horas. Otra posibilidad sería neutralizar las heparinas con sulfato de protamina. Si se trata de HNF se consigue una neutralización total, si es una HBPM, se neutraliza toda la actividad anti-IIa, pero sólo se neutraliza el 30 % de la actividad anti-Xa de la HBPM 37 . En el caso de presentar una reacción adversa a la heparina, como la trombocitopenia inducida por la heparina tipo II, se individualizará en cada caso la actitud a tomar, y si la gestante se encuentra entre la semana 16 a la 36 se podrán utilizar anticoagulantes orales durante ese período. A partir del momento del parto, se recomienda realizar tratamiento anticoagulante durante 3 meses, bien con anticoagulantes orales, ya que no se secretan por la leche materna, o con HBPM.

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taron tromboflebitis superficial. Cuatro mujeres presentaron<br />

2 episodios de ETEV, una de ellas era portadora<br />

del FVL y otra mujer era portadora de la mutación<br />

PT20210A y además un déficit de AT. Las<br />

otras 2 eran inexplicadas. Dieciocho mujeres tenían<br />

historia familiar positiva de ETEV.<br />

Diagnóstico<br />

El diagnóstico de trombosis venosa profunda, sobre<br />

todo en extremidades inferiores, como tromboembolia<br />

pulmonar, es difícil durante el embarazo, y<br />

requiere un alto índice de sospecha. La localización<br />

más frecuente es en la extremidad inferior izquierda,<br />

(85 % de los casos de TVP), sobre todo en las venas<br />

iliofemorales (72 %), y en la mayoría de los casos se<br />

asocia a TEP. Los síntomas pueden interpretarse<br />

erróneamente como dolor abdominal, sobre todo<br />

porque en la mayoría de los casos las mujeres refieren<br />

dolor en flancos abdominales acompañado de<br />

fiebre y leucocitosis. En el caso del TEP, la sintomatología<br />

puede confundirse con síntomas propios de<br />

desarrollo del embarazo normal (cansancio, disnea),<br />

ya que en la mayoría de los casos, los émbolos<br />

proceden de las venas pélvicas, por lo que las<br />

piernas no presentan signos de TVP. También se tendrá<br />

que pensar en localizaciones inusuales, como la<br />

trombosis de venas ováricas postparto 37 y la trombosis<br />

de senos longitudinales 18,44-47 . La elevación<br />

del dímero D, durante el embarazo, puede no estar<br />

relacionada con el desarrollo de TVP. Por ello, en pacientes<br />

con factores de riesgo para desarrollar ETEV<br />

o en presencia de síntomas sugestivos de ETEV se<br />

debe intentar realizar un diagnóstico objetivo, mediante<br />

gammagrafía de ventilación-perfusión,<br />

eco-Doppler venoso, venografía y otros, ya que el<br />

riesgo de irradiación materno-fetal es mínimo 1,47 .<br />

Sin embargo, si la sospecha es alta, pero no se puede<br />

confirmar por métodos objetivos, se debe iniciar<br />

el tratamiento con heparina y volver a realizar las<br />

pruebas a los 7 días, y si las pruebas continúan siendo<br />

negativas, retirar el tratamiento 37 .<br />

Tratamiento y tromboprofilaxis<br />

durante el embarazo<br />

El tratamiento anticoagulante está indicado durante<br />

el embarazo tanto como tromboprofilaxis<br />

como en casos de ETEV establecida. A pesar de la<br />

experiencia ya acumulada, todavía existen cuestiones<br />

sin resolver en cuanto a la pauta de tratamiento,<br />

el fármaco a elegir, las posibles complicaciones y<br />

efectos secundarios.<br />

Los anticoagulantes orales atraviesan la placenta<br />

y pueden producir embriopatías, como hipoplasia<br />

nasal, alteraciones óseas, alteraciones del sistema<br />

nervioso central, y otras. El período de mayor riesgo<br />

se produce entre la 6.ª y 12.ª semana de gestación,<br />

este riesgo es muy inferior durante las 1 as seis<br />

semanas. En el último mes, los anticoagulantes<br />

orales se deben evitar por el riesgo de producir<br />

complicaciones de sangrado perinatal para la madre<br />

y el niño, en caso de que se presente el parto.<br />

Por ello, la heparina no fraccionada (HNF), y las<br />

heparinas de bajo peso molecular (HBPM),según<br />

los últimos estudios ya realizados, son el tratamiento<br />

de elección, ya que no atraviesan la placenta. En<br />

cuanto al tipo de heparina, tanto con la HNF como<br />

con las HBPM, se han realizado diversos estudios<br />

para intentar establecer la seguridad y eficacia de<br />

ambas durante el embarazo 1,10,47-53 . Basándose en<br />

los resultados de estos estudios, las HBPM parecen<br />

tan eficaces y seguras como la HNF. Además,<br />

las HBPM tienen ciertas ventajas, como un menor<br />

riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina,<br />

la administración de una sola dosis diaria, tampoco<br />

necesitan monitorización del tratamiento y<br />

además hay un menor riesgo de osteoporosis secundaria<br />

a su uso.<br />

Trombosis venosa profunda y tromboembolia<br />

pulmonar durante el embarazo<br />

El tratamiento de la fase aguda se puede iniciar<br />

con HNF endovenosa a dosis terapéuticas durante<br />

3-5 días, efectuando controles biológicos para mantener<br />

el APTT en el rango terapéutico, o bien, iniciar<br />

el tratamiento con HBPM a dosis terapéuticas según<br />

dosificación y esquemas terapéuticos recomendados<br />

en los diferentes estudios que se han realizado. Durante<br />

el resto del embarazo se recomienda utilizar<br />

HBPM, sin necesidad de monitorización del tratamiento<br />

37 y sólo en casos especiales utilizar la heparina<br />

cálcica subcutánea, ya que este tipo de heparina<br />

precisa monitorización de APTT para mantener en el<br />

rango terapéutico 1 . Existe controversia en cuanto al<br />

riesgo de presentar hematomas epidurales en relación<br />

a la utilización de heparina (HNF y HBPM) a<br />

dosis profilácticas y la anestesia epidural en el momento<br />

del parto 37,51-56 . Aunque no existe evidencia<br />

científica avalada por ningún estudio diseñado para<br />

establecer la incidencia de hematomas epidurales<br />

relacionados con este tipo de anestesia y las diferentes<br />

heparinas, se recomienda, si es posible, evitar la<br />

anestesia epidural en el pico máximo de concentración<br />

en sangre de la HBPM al menos 4-6 horas, y en<br />

la HNF a las 2-3 horas. Otra posibilidad sería neutralizar<br />

las heparinas con sulfato de protamina. Si se<br />

trata de HNF se consigue una neutralización total, si<br />

es una HBPM, se neutraliza toda la actividad anti-IIa,<br />

pero sólo se neutraliza el 30 % de la actividad anti-Xa<br />

de la HBPM 37 . En el caso de presentar una reacción<br />

adversa a la heparina, como la trombocitopenia inducida<br />

por la heparina tipo II, se individualizará en<br />

cada caso la actitud a tomar, y si la gestante se encuentra<br />

entre la semana 16 a la 36 se podrán utilizar<br />

anticoagulantes orales durante ese período. A partir<br />

del momento del parto, se recomienda realizar tratamiento<br />

anticoagulante durante 3 meses, bien con<br />

anticoagulantes orales, ya que no se secretan por la<br />

leche materna, o con HBPM.

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