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142 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
acondicionamiento, pero la dinámica de la EICH en
estos modelos es muy diferente a la observada cuando
se administran regímenes de acondicionamientos
intensivos. La aplicación de regímenes de acondicionamiento
no mieloablativo puede dar lugar a una
escasa liberación de citocinas pro-inflamatorias, y
permitir el desarrollo lento y progresivo de un efecto
del injerto contra la hemopoyesis del receptor, y facilitar
una ulterior tolerancia.
Adhesión y co-estimulación
Cuando el receptor del linfocito T reconoce un
aloantígeno, las moléculas de adhesión –integrinas,
selectinas– se activan para anclar al linfocito T, evitando
que siga circulando 1 . Las moléculas de adhesión
permiten así establecer las condiciones necesarias
para la activación del linfocito T. La interferencia
en la adhesión del linfocito T maduro podría
debilitar la interacción entre el RcT y la molécula
HLA, llevando a una menor afinidad de la unión y
quizás a una respuesta inmune más débil 1 .
Como se ha comentado anteriormente, para que
se inicie la respuesta inmune se necesita, además de
la unión del RcT con el aloantígeno, una segunda señal
proveniente de la interacción entre el linfocito T
y la célula presentadora del antígeno, a través de la
unión de la molécula coestimulatoria con su receptor.
Esta segunda señal determinará el resultado de
la primera, y pude dar lugar a una activación completa,
parcial, o a un estado de falta continuada de
respuesta –anergia– a un antígeno específico 9-11 .
La molécula coestimulatoria mejor estudiada hasta
la fecha es el antígeno B7, que se puede unir a dos
receptores presentes en el linfocito T, el CD28 y el
CTLA-4. La señal del CD28 da lugar a una activación
del linfocito T, mientras que la señal del CTLA-4 es
inhibitoria. La proteína de fusión CTLA-4Ig se interpone
entre la molécula B7 y el antígeno CD28, y su
empleo da lugar a una inhibición de la EICH letal en
modelos murinos 9-11 . Así, la administración de anticuerpos
monoclonales contra el VLA-4 o contra el
VCAM-1 da lugar a una atenuación de la EICH y a
una mejor supervivencia 9-11 . Este tipo de profilaxis
de la EICH podría evitar la necesidad de una inmunosupresión
prolongada postrasplante.
Citocinas
Una vez que los linfocitos T se han activado, se
produce una liberación de citocinas que activarán
otras células T y otros tipos celulares, como monocitos,
células NK, y células residuales del receptor.
Como ya se ha comentado, los linfocitos CD4 + Th1
liberan IL-2 y -IFN y activan los linfocitos T citotóxicos,
favoreciendo la EICH; en cambio, los linfocitos
Th2 liberan IL-4 e IL-10 dando lugar a una respuesta
humoral y un efecto inhibidor de la EICH 1-3 .
Esta diferencia de los Th1 y Th2 sobre la inducción
de la EICH está claramente demostrada en el modelo
murino. En humanos, se ha observado que la adminitración
de G-CSF a donantes sanos da lugar a
una polarización de los linfocitos Th1 hacia Th2. La
infusión al paciente de una gran cantidad de Th2 podría
prevenir la EICH 1-3,9-11 . Así, la administración de
IL-10 da lugar a una disminución de las citocinas inflamatorias
y a una atenuación, y en algunos casos
abolición, de la EICH. Al parecer, cuando un linfocito
T CD4+ se activa en presencia de IL-10, el resultado
es un estado de anergia específica permanente
para ese antígeno.
Nuevos fármacos: FK506
y micofenolato mofetil
En los últimos años se ha observado que la asociación
de tacrolimus (FK506) y el MTX es más eficaz
en la profilaxis de la EICH que el esquema clásico de
CsA + MTX. Sin embargo, tres estudios aleatorizados,
realizados en Norteamérica y en Japón, no han
mostrado una superioridad de esta asociación en la
supervivencia a largo plazo después del traplante entre
hermanos HLA idénticos ni en el trasplante entre
donante-receptor no emparentados 12 .
El micofenolato mofetil (MMF) es una substancia
que el organismo convierte en ácido micofenólico,
un inmunodepresor potente que bloquea la síntesis
de novo de nucleótidos que contienen guanosina que
son substratos necesarios para la síntesis de DNA y
RNA. Los linfocitos dependen de esta vía, y a diferencia
de otras células, no tienen rutas alternativas para
la síntesis de los ácidos nucleicos. En los dos últimos
años el MMF se ha introducido en combinación con
la CsA, para la profilaxis de la EICH y para facilitar el
implante en trasplantes con regímenes no mieloablativos.
El sinergismo entre CsA y el MMF hace que no
sería extraño que en el futuro esta combinación substituya
a la convencional de CsA + MTX. Por otra parte,
la combinación de FK506 y MMF también tiene
un gran sinergismo, y se ha mostrado eficaz en el
50 % de los pacientes con EICH crónica extensa refractaria
al tratamiento 13 .
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