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120 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000 de las nuevas variantes de la ECJ. Hasta no conocer todos éstos detalles, es difícil establecer un juicio definitivo. La situación de poca definición que vivimos ha hecho que se vayan incorporando en diferentes países medidas, a veces muy dispares, en un intento de reducir el posible riesgo de transmisión de nvECJ por productos sanguíneos. A continuación analizaremos las medidas más destacadas que han sido instauradas, y veremos como algunas de ellas, a nuestro juicio, podrían ser al menos muy discutidas a la luz de los datos actualmente existentes. Control en la selección de donantes de sangre Una buena y estricta selección de los donantes de sangre constituye la piedra angular en seguridad transfusional. Ante los antecedentes epidemiológicos ya comentados, muchos países tomaron la decisión de incluir como criterio de exclusión para la donación de sangre los causas relacionadas con la ECJ iatrógena, es decir, la administración previa de hormona de crecimiento, haber recibido un trasplante de dura madre o tejido corneal, así como tener antecedentes familiares de ECJ. Si bien todos estos requisitos parecen bien justificados, más discutibles son los incorporados en agosto de 1999 por Estados Unidos y Canadá, que decidieron rechazar como donantes de sangre, o alguno de sus derivados, a todas aquellas personas que habían vivido un periodo de 6 meses en Inglaterra. Aunque no se disponen de cifras detalladas, la toma de esta decisión podría tener un impacto negativo en el 2 % de donantes en éstos países. En Europa, hasta ahora, no se ha tomado ninguna iniciativa en éste sentido. Retirada del mercado de hemoderivados Dado que no existe ninguna prueba biológica, lo suficientemente sensible, específica y automatizable para poder detectar la ECJ, diferentes países han ido tomando una serie de iniciativas para prevenir la distribución de hemoderivados que tuviesen al menos teóricamente un hipotético potencial infectivo. En Estados Unidos, a pesar de la falta de evidencia de que la ECJ es transmitida por la sangre o alguno de sus componentes, en 1995 la FDA adoptó la iniciativa de recomendar la retirada de todos los lotes de plasma en los que hubiese participado como donante, un individuo que hubiese desarrollado la forma esporádica de la ECJ. Esta medida ocasionó problema de abastecimiento de los distintos hemoderivados plasmáticos. En 1998, ésta política fue reconsiderada, ciñendo la exclusión solamente a los lotes de productos donde hubiese participado un donante que hubiese desarrollado una forma variante de la enfermedad. Esa es la recomendación actualmente vigente en Estados Unidos y Canadá 14 . En Europa, desde el mes de febrero de 1998, el Comité para Empresas de Productos Farmacéuticos (CEPF) recomendó también la retirada de todos los productos donde constara la existencia de un donante que desarrolló la nvECJ. Desde mayo de 1998, Inglaterra decidió no usar para ningún fin terapéutico todo el plasma extraído de sus donantes, importando desde entonces todos los hemoderivados 13 . Fraccionamiento e inactivación de derivados plasmáticos En los últimos años se han realizado numerosos experimentos encaminados a investigar si el fraccionamiento de los diferentes componentes plasmáticos reducen o eliminan el contenido de partículas priónicas de carácter patógeno. Para ello se han utilizado diferentes procedimientos, siendo uno de los más habituales la utilización de sangre humana “contaminada” en diferente grado con células tripsinadas de cerebro de hamster infectado. Muestras de los diferentes componentes plasmáticos eran inoculadas en cerebro de ratón para ver su potencial patógeno 22 . Los estudios han concluido que el procedimiento de fraccionamiento plasmático reduce significativamente la infectividad 25 . Por otra parte, se pudo comprobar que la capacidad infectiva del plasma y buffy coat administrado por vía intravenosa, es sensiblemente inferior a la vía intracerebral 22 . Todo ello ha permitido sugerir que la evidencia epidemiológica de la ausencia en humanos de la transmisión de ECJ, por el plasma y sus derivados, podría explicarse por varios motivos: a) Ausencia de capacidad infectiva del plasma hasta el comienzo sintomático de la enfermedad, e que incluso también es baja la infectividad durante la fase sintomática. b) Reducción de la capacidad infectiva durante el proceso de fraccionamiento. c) Es mayor la necesidad de carga infectiva por vía intravenosa que intracerebral 22 . Desgraciadamente los diferentes procedimientos de inactivación viral no ejercen ninguna actividad sobre el contenido priónico de la membrana celular. Podrían ser útiles procesos extremos, pero causarían la desnaturalización e inactivación de las proteínas presentes en los diferentes hemoderivados 26 . Eliminación de los leucocitos de los componentes sanguíneos En los dos últimos años ha surgido el debate de la utilidad y necesidad de implantar la filtración universal de todos los productos sanguíneos. Una de las principales razones aducidas desde un principio ha sido el hecho de que la posible transmisión transfusional de la ECJ fuese vehiculizada por los leucocitos. En octubre de 1997, el Comité de Seguimiento de la Encefalopatía Espongiforme del Reino Unido recomendó la implantación de la leucorreducción universal de los productos sanguíneos en aquel país. La decisión fue aprobada un año más tarde, y se implantó globalmente en otoño de 1999. El costo estimado de esa decisión es de unos 70 a 80 millones de libras esterlinas por año. Recientemente otros países occidentales han decidido también su implantación.

XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios 121 Si bien está demostrado que los linfocitos B y células dendríticas foliculares tienen capacidad de portar en su membrana las partículas priónicas, han surgido recientes datos que al menos hacen dudar seriamente de la específica capacidad de la leucorreducción como procedimiento eficaz para evitar la supuesta transmisión de ECJ por transfusión sanguínea. Ha sido demostrado que las plaquetas en reposo expresan un alto contenido de moléculas priónicas por célula (1.400 moléculas de PrPc/célula), que se cuadruplica cuando la plaqueta es activada. En una unidad de sangre el 96 % de las plaquetas expresan proteína-PrP, mientras que solamente el 2,8 % de los leucocitos mononucleares es capaz de expresarla 7 . Como es bien conocido, la filtración de productos sanguíneos no evita el paso de las plaquetas, y no está demostrado que no pueda condicionar cierto grado de activación plaquetaria. Adicionalmente, la isoforma PrPc también se ha encontrado en plasma 27 . En definitiva, se han identificado substratos celulares y plasmáticos de PrPc accesibles a la conversión por PrPsc, y por ello, poder participar en la replicación priónica y transmisión de enfermedad. Por otra parte, la leucorreducción con los filtros habituales consigue una reducción de 3-4 log10 en el número de leucocitos en los componentes sanguíneos, pero actualmente desconocemos el “umbral” mínimo necesario para evitar la transmisión de la nvECJ. Podemos concluir, que si bien la leucorreducción podría ser útil con otra finalidad, que no es motivo de ésta revisión, los datos existentes elevan una duda razonable acerca de su eficacia en la prevención de la supuesta transmisión de la ECJ por transfusión sanguínea. Uso racional de los productos sanguíneos Durante la última década hemos asistido a una explosión en el consumo de sangre y sus derivados. La aplicación de recursos terapéuticos más agresivos, especialmente en el área de oncología y hematología, justifica el cambio vivido. Desgraciadamente, el mayor consumo viene acompañado también de una menor racionalización en las indicaciones de los productos sanguíneos. Esta observación no es un hecho aislado en nuestro país, sino un elemento de preocupación en toda la Unión Europea 28 . El control estricto del uso de la sangre, y el cumplimiento eficaz de las recomendaciones o guías terapéuticas, son sin dudar la mejor medida de prevención de las complicaciones actuales o potenciales que conlleva el uso de la sangre y sus derivados. Bibliografía 1. Griffith JS. Self-replication and scrapie. Nature 1967; 215: 1043-1044. 2. Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles causes scrapie. Science 1982; 216: 136-144. 3. Saiz A, Graus F. Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades por priones. Haematologica (Supl. 1) 2000; 85: 2-8. 4. Hedge RS, Mastrianni JA, Scott MR, De Fea KA, Tremblay P, Torchia M et al. A transmembrane form of the prion protein in neurodegenerative disease. Science 1998; 279: 827-834. 5. Perini F, Frangione B, Prelli, F. Prion protein released by platelets. Lancet 1996; 347: 1635-1636. 6. Hay B, Prusiner SB, Lingappa VR. Evidence for a secretory form of the cellular prion protein. Biochemistry 1987; 26: 8110-8115. 7. Barclay GR, Hope J, Birkett R, Turner ML. Distribution of cell-associated prion protein in normal adult blood determined by flow cytometry. Br J Haematol 1999; 107, 804-814. 8. Pan KM, Baldwin M, Nguyen J, Gasset M, Serban A, Groth D et al. Conversion of alpha-helices into beta sheets features in the formation of the scrapie prion proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 10962-10966. 9. Rieger R, Edenhofer F, Lasmezas CI, Weiss S. The human 37KDa laminin receptor precursor interacts with the prion protein in eukaryotic cells. Nature Med 1997; 3: 1383-1388. 10. Aguzzi A, Bradner S. The genetics of prions-a contradiction in terms Lancet (Supl. 1) 1999; 354: 22-25. 11. Parchi P, Cappelari S, Chen SG, Petersen RB, Gambetti P, Kopp N et al. Typing prion isoforms. Nature 1997; 386: 232-234. 12. Collinge J. Variant Creutzfeldt-Jacob disease. Lancet 1999; 354: 317-323. 13. Turner M. The impact of new-variant Creutzfeldt-Jacob disease on blood transfusion practice. Br J Haematol 1999; 106: 842-850. 14. Droham WN, Cervenakova L. Safety of blood products: are transmissible spongiform encephalopathies (prion diseases) a risk Thromb Haemostas 1999; 82: 486-493. 15. Lucía JF, Cortina MT. Riesgos transfusionales de las enfermedades priónicas y de otros nuevos virus. Haematologica (Supl. 1) 2000; 85: 9-13. 16. Aguzzi A. Prion diseases, blood and the immune system: concerns and reality. Haematologica 2000; 85: 3-10. 17. Hill AF, Zeidler M, Ironside J, Collinge J. Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jacob disease by tonsil biopsy. Lancet 1997; 349: 99-100. 18. Hilton DA, Fathers E, Edwards P, Ironside JW, Zajicek J. Prion immunoreactivity in appendix before clinical onset of variant Creutzfeldt-Jacob disease. Lancet 1998; 352: 703-704. 19. Fraser H, Dickinson AG. Studies of the lymphoreticular system in the pathogenesis od scrapie: the role of the spleen and thymus. J Comp Pathol 1978; 88: 563-573. 20. Fraser H, Brown KL, Stewart K, McConnell I, McBride P, Williams A. replication of scrapie in spleens of SCID mice follows reconstitution with wild-type mouse bone marrow. J Gen Virol 1996; 77: 1935-1940. 21. Ironside JW, Hilton DA, Ghani A, Jhonston NJ, Conyers L, McCardle LM et al. Retrospective study of prion-protein accumulation in tonsil and appendix tissues. Lancet 2000; 355: 1693-1694. 22. Brown P, Cervenakova L, McShane LM, Barber P, Rubensten R, Drohan WN. Further studies of blood infectivity in an experimental model of transmissible spongiform encephalopathy, with an explanation of why blood components do not transmit Creutzfeldt-Jacob disease in humans. Transfusion 1999; 39: 1169-1178. 23. Kleinman S. New variant Creutzfeldt-Jacob disease and white cell reduction: risk assessment and decision making in the absence of data. Transfusion 1999; 39: 920-924. 24. Wilson K, Code C, Ricketts MN. Risk of acquiring Creutzfeldt-Jacob disease from blood transfusions: systematic review of case-control studies. BMJ 2000; 321: 17-19. 25. Foster PR, McLean C, Welch AG, Griffin BD, Hardy JC, Bartley A et al. Removal of abnormal prion protein by plasma fractionation. Transfus Sci 2000; 22: 53-56. 26. Brown P. BSE: the final resting place. Lancet 1998; 351: 1146-1147. 27. MacGregor I, Hope J, Barnard G, Kirby L, Drummond O, Pepper D et al. Application of a time-resolved fluoroimmunoassay for the analysis of normal prion protein in human blood and its components. Vox Sang 1999; 77: 88-96. 28. Blood safety in the European Community: an initiative for optimal use. Commision of the European Communities. Wildbad Kreuth, Germany. 1999. NUEVOS PRODUCTOS RECOMBINANTES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA M.F. LÓPEZ FERNÁNDEZ, M.S. NOYA Y J. BATLLE Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La Coruña. Introducción Los conocimientos sobre la hemofilia y su tratamiento se encuentran en continua evolución gracias a los constantes avances en la investigación clínica y bio-

XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. <strong>Simposios</strong><br />

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Si bien está demostrado que los linfocitos B y células<br />

dendríticas foliculares tienen capacidad de portar<br />

en su membrana las partículas priónicas, han surgido<br />

recientes datos que al menos hacen dudar seriamente<br />

de la específica capacidad de la leucorreducción<br />

como procedimiento eficaz para evitar la supuesta<br />

transmisión de ECJ por transfusión sanguínea. Ha<br />

sido demostrado que las plaquetas en reposo expresan<br />

un alto contenido de moléculas priónicas por célula<br />

(1.400 moléculas de PrPc/célula), que se cuadruplica<br />

cuando la plaqueta es activada. En una unidad<br />

de sangre el 96 % de las plaquetas expresan<br />

proteína-PrP, mientras que solamente el 2,8 % de los<br />

leucocitos mononucleares es capaz de expresarla 7 .<br />

Como es bien conocido, la filtración de productos<br />

sanguíneos no evita el paso de las plaquetas, y no está<br />

demostrado que no pueda condicionar cierto grado<br />

de activación plaquetaria. Adicionalmente, la isoforma<br />

PrPc también se ha encontrado en plasma 27 . En<br />

definitiva, se han identificado substratos celulares y<br />

plasmáticos de PrPc accesibles a la conversión por<br />

PrPsc, y por ello, poder participar en la replicación<br />

priónica y transmisión de enfermedad.<br />

Por otra parte, la leucorreducción con los filtros habituales<br />

consigue una reducción de 3-4 log10 en el número<br />

de leucocitos en los componentes sanguíneos,<br />

pero actualmente desconocemos el “umbral” mínimo<br />

necesario para evitar la transmisión de la nvECJ.<br />

Podemos concluir, que si bien la leucorreducción<br />

podría ser útil con otra finalidad, que no es motivo<br />

de ésta revisión, los datos existentes elevan una<br />

duda razonable acerca de su eficacia en la prevención<br />

de la supuesta transmisión de la ECJ por transfusión<br />

sanguínea.<br />

Uso racional de los productos sanguíneos<br />

Durante la última década hemos asistido a una<br />

explosión en el consumo de sangre y sus derivados.<br />

La aplicación de recursos terapéuticos más agresivos,<br />

especialmente en el área de oncología y hematología,<br />

justifica el cambio vivido. Desgraciadamente,<br />

el mayor consumo viene acompañado también<br />

de una menor racionalización en las indicaciones de<br />

los productos sanguíneos. Esta observación no es<br />

un hecho aislado en nuestro país, sino un elemento<br />

de preocupación en toda la Unión Europea 28 . El<br />

control estricto del uso de la sangre, y el cumplimiento<br />

eficaz de las recomendaciones o guías terapéuticas,<br />

son sin dudar la mejor medida de prevención<br />

de las complicaciones actuales o potenciales<br />

que conlleva el uso de la sangre y sus derivados.<br />

Bibliografía<br />

1. Griffith JS. Self-replication and scrapie. Nature 1967; 215: 1043-1044.<br />

2. Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles causes scrapie.<br />

Science 1982; 216: 136-144.<br />

3. Saiz A, Graus F. Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades<br />

por priones. <strong>Haematologica</strong> (Supl. 1) 2000; 85: 2-8.<br />

4. Hedge RS, Mastrianni JA, Scott MR, De Fea KA, Tremblay P, Torchia<br />

M et al. A transmembrane form of the prion protein in neurodegenerative<br />

disease. Science 1998; 279: 827-834.<br />

5. Perini F, Frangione B, Prelli, F. Prion protein released by platelets. Lancet<br />

1996; 347: 1635-1636.<br />

6. Hay B, Prusiner SB, Lingappa VR. Evidence for a secretory form of the<br />

cellular prion protein. Biochemistry 1987; 26: 8110-8115.<br />

7. Barclay GR, Hope J, Birkett R, Turner ML. Distribution of cell-associated<br />

prion protein in normal adult blood determined by flow cytometry.<br />

Br J Haematol 1999; 107, 804-814.<br />

8. Pan KM, Baldwin M, Nguyen J, Gasset M, Serban A, Groth D et al. Conversion<br />

of alpha-helices into beta sheets features in the formation of the<br />

scrapie prion proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 10962-10966.<br />

9. Rieger R, Edenhofer F, Lasmezas CI, Weiss S. The human 37KDa laminin<br />

receptor precursor interacts with the prion protein in eukaryotic<br />

cells. Nature Med 1997; 3: 1383-1388.<br />

10. Aguzzi A, Bradner S. The genetics of prions-a contradiction in terms<br />

Lancet (Supl. 1) 1999; 354: 22-25.<br />

11. Parchi P, Cappelari S, Chen SG, Petersen RB, Gambetti P, Kopp N et<br />

al. Typing prion isoforms. Nature 1997; 386: 232-234.<br />

12. Collinge J. Variant Creutzfeldt-Jacob disease. Lancet 1999; 354: 317-323.<br />

13. Turner M. The impact of new-variant Creutzfeldt-Jacob disease on blood<br />

transfusion practice. Br J Haematol 1999; 106: 842-850.<br />

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spongiform encephalopathies (prion diseases) a risk Thromb Haemostas<br />

1999; 82: 486-493.<br />

15. Lucía JF, Cortina MT. Riesgos transfusionales de las enfermedades priónicas<br />

y de otros nuevos virus. <strong>Haematologica</strong> (Supl. 1) 2000; 85: 9-13.<br />

16. Aguzzi A. Prion diseases, blood and the immune system: concerns and<br />

reality. <strong>Haematologica</strong> 2000; 85: 3-10.<br />

17. Hill AF, Zeidler M, Ironside J, Collinge J. Diagnosis of new variant<br />

Creutzfeldt-Jacob disease by tonsil biopsy. Lancet 1997; 349: 99-100.<br />

18. Hilton DA, Fathers E, Edwards P, Ironside JW, Zajicek J. Prion immunoreactivity<br />

in appendix before clinical onset of variant Creutzfeldt-Jacob<br />

disease. Lancet 1998; 352: 703-704.<br />

19. Fraser H, Dickinson AG. Studies of the lymphoreticular system in the<br />

pathogenesis od scrapie: the role of the spleen and thymus. J Comp<br />

Pathol 1978; 88: 563-573.<br />

20. Fraser H, Brown KL, Stewart K, McConnell I, McBride P, Williams A. replication<br />

of scrapie in spleens of SCID mice follows reconstitution with<br />

wild-type mouse bone marrow. J Gen Virol 1996; 77: 1935-1940.<br />

21. Ironside JW, Hilton DA, Ghani A, Jhonston NJ, Conyers L, McCardle<br />

LM et al. Retrospective study of prion-protein accumulation in tonsil<br />

and appendix tissues. Lancet 2000; 355: 1693-1694.<br />

22. Brown P, Cervenakova L, McShane LM, Barber P, Rubensten R, Drohan<br />

WN. Further studies of blood infectivity in an experimental model of<br />

transmissible spongiform encephalopathy, with an explanation of why<br />

blood components do not transmit Creutzfeldt-Jacob disease in humans.<br />

Transfusion 1999; 39: 1169-1178.<br />

23. Kleinman S. New variant Creutzfeldt-Jacob disease and white cell reduction:<br />

risk assessment and decision making in the absence of data.<br />

Transfusion 1999; 39: 920-924.<br />

24. Wilson K, Code C, Ricketts MN. Risk of acquiring Creutzfeldt-Jacob<br />

disease from blood transfusions: systematic review of case-control studies.<br />

BMJ 2000; 321: 17-19.<br />

25. Foster PR, McLean C, Welch AG, Griffin BD, Hardy JC, Bartley A et al.<br />

Removal of abnormal prion protein by plasma fractionation. Transfus<br />

Sci 2000; 22: 53-56.<br />

26. Brown P. BSE: the final resting place. Lancet 1998; 351: 1146-1147.<br />

27. MacGregor I, Hope J, Barnard G, Kirby L, Drummond O, Pepper D et<br />

al. Application of a time-resolved fluoroimmunoassay for the analysis<br />

of normal prion protein in human blood and its components. Vox Sang<br />

1999; 77: 88-96.<br />

28. Blood safety in the European Community: an initiative for optimal use.<br />

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