Portada Simposios - Supplements - Haematologica
Portada Simposios - Supplements - Haematologica Portada Simposios - Supplements - Haematologica
114 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000 A B Figura 3. LLC con delección de ATM en 11q22. A) Se muestra el patrón normal usando sonda PAC-ATM marcada en rojo junto a sonda centromérica del cromosoma 11 (verde) usada como control. B) El patrón de delección muestra células tumorales con pérdida heterocigótica de uno de los alelos del gen ATM (señal roja). Figura 4. Delección del brazo largo del cromosoma 14 en LLC. Se muestra cariotipo parcial y resultado del análisis con CGH donde se confirma pérdida genómica en 14q. Ambas del(11q) y del(p53) son factores pronóstico importantes en la LLC, por lo que deberían evaluarse necesariamente en todos pacientes al diagnóstico. En la actualidad se desconoce si la evolución agresiva de estos subgrupos de LLC puede modificarse con un tratamiento precoz. ¿Existe la LLC-B con traslocaciones cromosómicas específicas Menos del 10 % de LLCs presenta traslocaciones cromosómicas de los genes BCL1, BCL2, y BCL3 3-5 . La LLC con t(14;19) y reordenamiento BCL3-IgH se asocia en un 50 % de los casos con trisomía 12. La t(14;19) se observa también en el linfoma linfocito bien diferenciado (LLBD). Clínicamente, los pacientes son jóvenes (40 años), presentan grandes adenopatías y enfermedad clínicamente agresiva 16 . Por otro lado, en menos del 2 % de LLC se identifican traslocaciones cromosómicas de BCL2, características del linfoma folicular (LF). Es llamativo que las variantes citogenéticas tales como la t(2;18) y la t(18;22) son más frecuentes que la t(14;18). Estos casos presentan reordenamiento molecular en BCL2 en la región 5’, locus distinto del MBR y mcr, lo cual podría explicar su comportamiento biológico y clínico distinto del LF 17 . No está claro si estos pacientes deben tratarse como una LLC o como un LF. La LLC con t(11;14) se ha clasificado como leucemia de células del manto (LeuCM) 18 . Sin embargo, la mayoría de autores considera la LeuCM como forma leucemizada del linfoma del manto (LM) 19 . Nuestro grupo ha demostrado que ciertos pacientes con LeuCM representan una entidad independiente del LM 20 . Este subgrupo de LeuCM expresa niveles muy bajos de CD38, exceso de prolinfocitos al diagnóstico, delección de p53, amplificación génica de c-MYC, y transformación a leucemia prolinfocítica. Otro subgrupo de LeuCM presenta CD38+, p53 y c-MYC normales, y progresión a formas clásicas de LM, por lo que representa una forma leucemizada del LM. Nuevos marcadores moleculares en la LLC La delección del cromosoma 14 es una alteración recurrente pero rara en los SLP-B 21 . La gran mayoría de casos con del(14q) identificada como alteración única, o asociada a + 12, se observan en LLC o en LLBD. No existen estudios moleculares de la región 14q, pero nuestros datos preliminares delimitan un segmento molecular en las bandas 14q22-q24.
XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. Simposios 115 Asimismo, la frecuencia de del(14q) en LLC podría ser mucho más elevada si se estudia con técnicas más sensibles que la citogenética. El significado clínico de la del(14q) en LLC está por determinar. Dado que es frecuente en el LLBD, podría estar asociada con linfadenopatía y enfermedad agresiva y ser un importante factor pronóstico en la LLC. Otra nueva región de interés comúnmente deleccionada en los SLP-B es el brazo corto del cromosoma 8. Nuestro grupo ha comunicado que la delección genómica de 8p21-23 es una alteración recurrente en los SLP-B, y muy frecuente en el linfoma del manto leucemizado, pudiendo albergar a un gen supresor tumoral relacionado con la diseminación hematógena en estos linfomas 22 . Esta anomalía se detecta con menor frecuencia en otros LNH y en la LLC, aunque se desconoce su frecuencia y significado clínico. La identificación y caracterización molecular y funcional de genes en las nuevas (14q, 8p, 17p13) o ya conocidas (13q, 12q, 6q) regiones genómicas alteradas en la LLC-B, y su correlación con las mutaciones somáticas de IgH, BCL6, y quizá de otros genes, serán un paso importante para poder explicar y predecir su comportamiento clínico, y en definitiva para indicar o modificar el tratamiento en base a los hallazgos genéticos junto a otros parámetros clínicos y biológicos. Una gran parte del trabajo en investigación básica y clínica está ya hecho; ahora es el turno de incorporar estos datos biológicos a los nuevos protocolos terapéuticos. Agradecimientos Gracias a las Dras. Isana Benet y Maria José Terol (Hospital Clínico Universitario de Valencia) por su revisión y discusión de manuscrito, así como al resto de miembros del Grupo de Citología de la Comunidad Valenciana. Financiado por FIS 98/0491, FIS-BECE 99/6023, y Generalitat Valenciana POST-99/1261. Bibliografía 1. Reed J. Molecular biology of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 1998; 25: 11-18. 2. Monserrat E, Rozman C. Current concepts: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1995; 333: 1052-1060. 3. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, Ross FM, Stockdill G, Mackie MJ et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med 1990; 323; 720-724. 4. Hernández JM, Mecucci C, Criel A, Meeus P, Michaux I, Van Hoof A et al. Cytogenetic analysis of B cell chronic lymphocytic leukemias classified according to morphologic and immunophenotypic (FAB) criteria. Leukemia 1995; 9; 2140-2146. 5. Dohner H, Stilgenbauer S, Dohner K, Bentz M, Lichter P. Chromosome aberrations in B-cell chronic lymphocytic leukemia: reassessment based on molecular cytogenetic analysis. J Mol Med 1999; 77: 266-281. 6. Kroft SH, Finn WG, Kay NE, Peterson LC. Isolated 13q14 abnormalities and normal karyotypes are associated with typical lymphocyte morphology in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol 1997; 107: 275-282. 7. Kalachikov S, Migliazza A, Cayanis E, Fracchiolla NS, Bonaldo MF,Lawton L,et al. Cloning and gene mapping of the chromosome 13q14 region deleted in chronic lymphocytic leukemia. Genomics 1997; 42: 369-377. 8. Garcia-Marco JA, Caldas C, Price CM, Wiedemann LM, Ashworth A, Catovsky D. Frequent somatic deletion of the 13q12.3 locus encompassing BRCA2 in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1996; 88: 1568-1575. 9. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J, Ellis J, Copplestone A, Gillingham R et al. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients. Br J Haematol 1996; 92: 382-388. 10. Damle R, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen S et al. Ig V gene mutation status and Cd38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1840-1847. 11. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig VH genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1848-1856. 12. Sahota SS, Davis Z, Hamblin TJ, Stevenson FK. Somatic mutation of bcl-6 genes can occur in the absence of V(H) mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2000; 95: 3534-3540. 13. Capello D, Fais F, Vivenza D, Migliaretti G, Chiorazzi N, Gaidano G et al. Identification of three subgroups of B cell chronic lymphocytic leukemia based upon mutations of BCL-6 and IgV genes. Leukemia 2000; 14: 811-815. 14. Döhner H, Stilgenbauer S, James MR, Benner A, Weilguni T, Bentz M,et al. 11q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood 1997; 89: 2516-2522. 15. Döhner H, Fischer K, Bentz M, Hansen K, Benner A, Cabot G et al. p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood 1995; 85: 1580-1589. 16. McKeithan TW, Takimoto GS, Ohno H, Bjorling VS, Morgan R, Hecht BK et al. BCL3 rearrangements and t(14;19) in chronic lymphocytic leukemia and other B-cell malignancies: a molecular and cytogenetic study. Genes Chromosom Cancer 1997; 20: 64-72. 17. Dyer MJ, Zani VJ, Lu WZ, O’Byrne A, Mould S, Chapman R et al. BCL2 translocations in leukemias of mature B cells. Blood 1994; 15; 83: 3682-3688. 18. Neilson JR, Fegan CD, Milligan DW. Mantle cell leukaemia Br J Haematol 1996; 93: 494-495. 19. Cuneo A, Bigoni R, Negrini M, Bullrich F, Veronese ML, Roberti MG et al. Cytogenetic and interphase cytogenetic characterization of atypical chronic lymphocytic leukemia carrying BCL1 translocation. Cancer Res 1997; 57: 1144-1150. 20. Vizcarra E, Martínez-Climent JA, Benet I et al (2000): Identification of two subgroups of mantle cell leukemia with distinct genetic and immunological features (en prensa). 21. Tilly H, Bastard C, Halkin E, Lenormand B, Bizet M, Dauces JP et al. Del(14)(q22) in diffuse-B cell lymphocytic lymphoma. Am J Clin Pathol 1988; 89: 109-113. 22. Martínez-Climent JA, Vizcarra E, Benet I et al (2000): Genomic loss of the short arm of chromosome 8: a new molecular marker for leukemic mantle cell lymphoma (en prensa).
- Page 61 and 62: 58 Haematologica (ed. esp.), volume
- Page 63 and 64: ADVANCES IN APPLICATION OF THE HLA
- Page 65 and 66: XIII LECCIÓN CONMEMORATIVA ANTONIO
- Page 67 and 68: 66 Haematologica (ed. esp.), volume
- Page 69 and 70: VULNERABLE PLAQUES AND ACUTE HEART
- Page 71 and 72: TRASPLANTE ALOGÉNICO NO MIELOABLAT
- Page 73 and 74: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 75 and 76: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 77 and 78: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 79 and 80: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 81 and 82: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 83 and 84: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 85 and 86: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 87 and 88: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 89 and 90: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 91 and 92: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 93 and 94: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 95 and 96: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 97 and 98: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 99 and 100: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 101 and 102: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 103 and 104: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 105 and 106: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 107 and 108: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 109 and 110: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 111: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 115 and 116: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 117 and 118: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 119 and 120: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 121 and 122: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 123 and 124: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 125 and 126: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 127 and 128: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 129 and 130: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 131 and 132: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 133 and 134: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 135 and 136: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 137 and 138: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 139 and 140: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 141 and 142: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 143 and 144: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 145 and 146: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 147 and 148: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 149 and 150: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 151 and 152: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 153 and 154: ESTADO ACTUAL DEL DIAGNÓSTICO Y TR
- Page 155 and 156: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 157 and 158: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 159 and 160: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
- Page 161 and 162: XLII Reunión Nacional de la AEHH y
XLII Reunión Nacional de la AEHH y XVI Congreso de la SETH. <strong>Simposios</strong><br />
115<br />
Asimismo, la frecuencia de del(14q) en LLC podría<br />
ser mucho más elevada si se estudia con técnicas más<br />
sensibles que la citogenética. El significado clínico de<br />
la del(14q) en LLC está por determinar. Dado que es<br />
frecuente en el LLBD, podría estar asociada con linfadenopatía<br />
y enfermedad agresiva y ser un importante<br />
factor pronóstico en la LLC.<br />
Otra nueva región de interés comúnmente deleccionada<br />
en los SLP-B es el brazo corto del cromosoma 8.<br />
Nuestro grupo ha comunicado que la delección genómica<br />
de 8p21-23 es una alteración recurrente en<br />
los SLP-B, y muy frecuente en el linfoma del manto<br />
leucemizado, pudiendo albergar a un gen supresor tumoral<br />
relacionado con la diseminación hematógena<br />
en estos linfomas 22 . Esta anomalía se detecta con menor<br />
frecuencia en otros LNH y en la LLC, aunque se<br />
desconoce su frecuencia y significado clínico.<br />
La identificación y caracterización molecular y funcional<br />
de genes en las nuevas (14q, 8p, 17p13) o ya<br />
conocidas (13q, 12q, 6q) regiones genómicas alteradas<br />
en la LLC-B, y su correlación con las mutaciones<br />
somáticas de IgH, BCL6, y quizá de otros genes,<br />
serán un paso importante para poder explicar y predecir<br />
su comportamiento clínico, y en definitiva para<br />
indicar o modificar el tratamiento en base a los hallazgos<br />
genéticos junto a otros parámetros clínicos<br />
y biológicos. Una gran parte del trabajo en investigación<br />
básica y clínica está ya hecho; ahora es el turno<br />
de incorporar estos datos biológicos a los nuevos<br />
protocolos terapéuticos.<br />
Agradecimientos<br />
Gracias a las Dras. Isana Benet y Maria José Terol (Hospital<br />
Clínico Universitario de Valencia) por su revisión y<br />
discusión de manuscrito, así como al resto de miembros<br />
del Grupo de Citología de la Comunidad Valenciana. Financiado<br />
por FIS 98/0491, FIS-BECE 99/6023, y Generalitat<br />
Valenciana POST-99/1261.<br />
Bibliografía<br />
1. Reed J. Molecular biology of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol<br />
1998; 25: 11-18.<br />
2. Monserrat E, Rozman C. Current concepts: Chronic lymphocytic leukemia.<br />
N Engl J Med 1995; 333: 1052-1060.<br />
3. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, Ross FM, Stockdill G, Mackie MJ<br />
et al. Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined<br />
by specific chromosomal abnormalities. N Engl J Med 1990; 323;<br />
720-724.<br />
4. Hernández JM, Mecucci C, Criel A, Meeus P, Michaux I, Van Hoof A et<br />
al. Cytogenetic analysis of B cell chronic lymphocytic leukemias classified<br />
according to morphologic and immunophenotypic (FAB) criteria.<br />
Leukemia 1995; 9; 2140-2146.<br />
5. Dohner H, Stilgenbauer S, Dohner K, Bentz M, Lichter P. Chromosome<br />
aberrations in B-cell chronic lymphocytic leukemia: reassessment<br />
based on molecular cytogenetic analysis. J Mol Med 1999; 77: 266-281.<br />
6. Kroft SH, Finn WG, Kay NE, Peterson LC. Isolated 13q14 abnormalities<br />
and normal karyotypes are associated with typical lymphocyte morphology<br />
in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol 1997;<br />
107: 275-282.<br />
7. Kalachikov S, Migliazza A, Cayanis E, Fracchiolla NS, Bonaldo MF,Lawton<br />
L,et al. Cloning and gene mapping of the chromosome 13q14 region<br />
deleted in chronic lymphocytic leukemia. Genomics 1997; 42:<br />
369-377.<br />
8. Garcia-Marco JA, Caldas C, Price CM, Wiedemann LM, Ashworth A,<br />
Catovsky D. Frequent somatic deletion of the 13q12.3 locus encompassing<br />
BRCA2 in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1996; 88:<br />
1568-1575.<br />
9. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J, Ellis J, Copplestone A, Gillingham<br />
R et al. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology:<br />
correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in<br />
544 patients. Br J Haematol 1996; 92: 382-388.<br />
10. Damle R, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen S et al. Ig V gene<br />
mutation status and Cd38 expression as novel prognostic indicators in<br />
chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1840-1847.<br />
11. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated<br />
Ig VH genes are associated with a more aggressive form of chronic<br />
lymphocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1848-1856.<br />
12. Sahota SS, Davis Z, Hamblin TJ, Stevenson FK. Somatic mutation of<br />
bcl-6 genes can occur in the absence of V(H) mutations in chronic<br />
lymphocytic leukemia. Blood 2000; 95: 3534-3540.<br />
13. Capello D, Fais F, Vivenza D, Migliaretti G, Chiorazzi N, Gaidano G et<br />
al. Identification of three subgroups of B cell chronic lymphocytic leukemia<br />
based upon mutations of BCL-6 and IgV genes. Leukemia 2000;<br />
14: 811-815.<br />
14. Döhner H, Stilgenbauer S, James MR, Benner A, Weilguni T, Bentz M,et<br />
al. 11q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic<br />
leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior<br />
prognosis. Blood 1997; 89: 2516-2522.<br />
15. Döhner H, Fischer K, Bentz M, Hansen K, Benner A, Cabot G et al.<br />
p53 gene deletion predicts for poor survival and non-response to therapy<br />
with purine analogs in chronic B-cell leukemias. Blood 1995; 85:<br />
1580-1589.<br />
16. McKeithan TW, Takimoto GS, Ohno H, Bjorling VS, Morgan R, Hecht<br />
BK et al. BCL3 rearrangements and t(14;19) in chronic lymphocytic leukemia<br />
and other B-cell malignancies: a molecular and cytogenetic<br />
study. Genes Chromosom Cancer 1997; 20: 64-72.<br />
17. Dyer MJ, Zani VJ, Lu WZ, O’Byrne A, Mould S, Chapman R et al. BCL2<br />
translocations in leukemias of mature B cells. Blood 1994; 15; 83:<br />
3682-3688.<br />
18. Neilson JR, Fegan CD, Milligan DW. Mantle cell leukaemia Br J Haematol<br />
1996; 93: 494-495.<br />
19. Cuneo A, Bigoni R, Negrini M, Bullrich F, Veronese ML, Roberti MG et<br />
al. Cytogenetic and interphase cytogenetic characterization of atypical<br />
chronic lymphocytic leukemia carrying BCL1 translocation. Cancer<br />
Res 1997; 57: 1144-1150.<br />
20. Vizcarra E, Martínez-Climent JA, Benet I et al (2000): Identification of<br />
two subgroups of mantle cell leukemia with distinct genetic and immunological<br />
features (en prensa).<br />
21. Tilly H, Bastard C, Halkin E, Lenormand B, Bizet M, Dauces JP et al.<br />
Del(14)(q22) in diffuse-B cell lymphocytic lymphoma. Am J Clin Pathol<br />
1988; 89: 109-113.<br />
22. Martínez-Climent JA, Vizcarra E, Benet I et al (2000): Genomic loss of<br />
the short arm of chromosome 8: a new molecular marker for leukemic<br />
mantle cell lymphoma (en prensa).