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112 Haematologica (ed. esp.), volumen 85, supl. 2, octubre 2000
Isocromosoma 3q
i(3q): FISH BCL6
CGH 9p+
t(9;17)(q21;p11)
CGH 17p–
FISH: delección
heterocigota p53
Figura 1. Carotipo parcial de paciente con LLC y t(13;13)(q12;q31) resultando en una delección de 13q14, identificada
mediante CGH y FISH.
13q14, de 10 Kb y telomérica al gen Rb, que contiene
al menos tres genes supresores candidatos Leu1,
Leu2, y Leu5 7 . Al no haberse identificado mutaciones
en ninguno de ellos, es muy improbable que alguno
represente el gen supresor tumoral de la LLC-B. El
papel de las delecciones de BRCA2 en la delección
13q es controvertido 8 .
Por el contrario, la LLC con trisomía 12 representa
el 20-25 % y se asocia con morfología atípica 9 . En
nuestra serie la LLC con + 12 presenta una expresión
intensa de CD38 y de las 1 2 integrinas, factores
que podrían indicar una menor actividad antiapoptóica
y mayor capacidad de diseminación y enfermedad
progresiva. Así, los pacientes con trisomía
12 presentan una mayor incidencia de patrón difuso
medular y una mayor necesidad de tratamiento. El
mecanismo patogénico molecular de la trisomía
12 es desconocido. Con CGH la región comúnmente
amplificada parece limitarse a 12q12-q22. En este
locus residen varios oncogenes que controlan el ciclo
celular, tales como MDM-2, CDK4, CDK2 y ciclina
D2, y que resultarían activados en la LLC 1 . MDM2
está sobre-expresada en la LLC, pero no se han identificado
alteraciones a nivel molecular, como en ninguno
de los otros genes candidatos, por lo que no se
ha demostrado relación entre trisomía 12 y alguno
de estos genes. Por otro lado, la trisomía 12 puede ir
sola o acompañando a otras anomalías cromosómicas
3,9 . En nuestra experiencia la LLC con + 12 junto
a otras alteraciones presenta escores inmunofenotípicos
más bajos y enfermedad más agresiva que la
LLC con + 12 aislada, y solo en pocos casos coexiste
con la del(13q).
Mutaciones de Ig VH y BCL6
Recientemente se han descrito dos grupos bien diferenciados
de LLC-B con respecto a la presencia de
mutaciones somáticas en la región VH de IgH. Los
pacientes con IgH no mutada presentan LLC de origen
pre-germinal, con morfología atípica, CD38+,
enfermedad agresiva y supervivencia más corta que
la LLC con mutaciones de IgH y de origen post-germinal
10,11 . La trisomía 12 se asocia predominantemente
con Ig VH no mutada, mientras que la LLC
con del(13q) presenta frecuentemente mutaciones
11 . Con estos datos se podrían diferenciar dos enfermedades
clínicas y biológicas distintas dentro de
la LLC, que posiblemente requerirán abordajes terapéuticos
individualizados.
Las mutaciones somáticas de la región no codificante
de BCL6 se han descrito asimismo en un subgrupo
de LLC, pudiendo ocurrir con o sin mutaciones
de Ig VH 12,13 . El significado pronostico de las
mutaciones de BCL6 en LLC es desconocido, así
como su relación con otras características clínicas y
biológicas.