157 Profilaxis y tratamiento de la hepatitis B en el trasplante hepático
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Virus hepatotropos - Pon<strong>en</strong>cia<br />
<strong>Profi<strong>la</strong>xis</strong> y <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> trasp<strong>la</strong>nte <strong>hepático</strong><br />
Martín Prieto Castillo<br />
Servicio <strong>de</strong> Medicina Digestiva<br />
Hospital Universitario La Fe, Val<strong>en</strong>cia<br />
INTRODUCCIÓN<br />
Hasta hace unos años, <strong>la</strong> cirrosis secundaria a infección<br />
crónica por <strong>el</strong> virus <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B (VHB) era<br />
consi<strong>de</strong>rada una indicación controvertida <strong>de</strong> trasp<strong>la</strong>nte<br />
<strong>hepático</strong> (TH). La superviv<strong>en</strong>cia postrasp<strong>la</strong>nte <strong>en</strong> estos<br />
paci<strong>en</strong>tes era so<strong>la</strong>m<strong>en</strong>te <strong>de</strong>l 50%, notablem<strong>en</strong>te inferior<br />
a <strong>la</strong> <strong>de</strong> otras indicaciones <strong>de</strong> TH (1). El exceso<br />
<strong>de</strong> mortalidad se <strong>de</strong>bía a una tasa muy alta <strong>de</strong> pérdida<br />
<strong>de</strong>l injerto por <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te al no existir fármacos<br />
efectivos <strong>en</strong> <strong>la</strong> prev<strong>en</strong>ción <strong>de</strong> <strong>la</strong> recidiva <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
infección VHB post-TH (1, 2). En los últimos años, sin<br />
embargo, se ha producido un cambio <strong>de</strong> actitud <strong>en</strong> re<strong>la</strong>ción<br />
con esta indicación, gracias a <strong>la</strong> disponibilidad<br />
<strong>de</strong> fármacos muy efectivos tanto <strong>en</strong> <strong>la</strong> profi<strong>la</strong>xis como<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B post-TH (3-5). De<br />
hecho, actualm<strong>en</strong>te, <strong>la</strong> superviv<strong>en</strong>cia post-TH <strong>de</strong> los<br />
paci<strong>en</strong>tes trasp<strong>la</strong>ntados por cirrosis VHB es exc<strong>el</strong><strong>en</strong>te.<br />
En un estudio reci<strong>en</strong>te, los resultados <strong>de</strong>l TH <strong>en</strong> 206<br />
paci<strong>en</strong>tes con cirrosis VHB, que recibieron una profi<strong>la</strong>xis<br />
a<strong>de</strong>cuada postrasp<strong>la</strong>nte, fueron simi<strong>la</strong>res a los <strong>de</strong><br />
otras indicaciones. La tasa <strong>de</strong> superviv<strong>en</strong>cia a 1, 5 y 10<br />
años fue <strong>de</strong>l 91%, 81% y 73%, respectivam<strong>en</strong>te (6). La<br />
superviv<strong>en</strong>cia fue inferior <strong>en</strong> los sujetos con carcinoma<br />
hepatoc<strong>el</strong>u<strong>la</strong>r asociado (6). Hoy <strong>en</strong> día, <strong>el</strong> <strong>de</strong>bate<br />
ya no se p<strong>la</strong>ntea <strong>en</strong> los términos <strong>de</strong> si estos paci<strong>en</strong>tes<br />
<strong>de</strong>b<strong>en</strong> o no ser trasp<strong>la</strong>ntados, sino <strong>en</strong> cuál es <strong>el</strong> manejo<br />
más apropiado antes y <strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l TH. En particu<strong>la</strong>r,<br />
los retos para <strong>el</strong> futuro consist<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>en</strong>contrar pautas<br />
<strong>de</strong> profi<strong>la</strong>xis <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te post-TH<br />
más coste-efectivas, optimizar <strong>el</strong> uso <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
pre-TH y <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>r pautas <strong>de</strong> profi<strong>la</strong>xis y <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong><br />
eficaces para los paci<strong>en</strong>tes que <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>n resist<strong>en</strong>cia<br />
a <strong>la</strong>mivudina antes <strong>de</strong>l trasp<strong>la</strong>nte <strong>hepático</strong> (4).<br />
FACTORES DE RIESGO DE<br />
RECIDIVA DE LA INFECCIÓN<br />
VHB POST-TH<br />
Nuestro conocimi<strong>en</strong>to sobre los factores que predic<strong>en</strong><br />
<strong>el</strong> riesgo <strong>de</strong> recidiva <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección VHB <strong>de</strong>spués<br />
<strong>de</strong>l TH <strong>de</strong>riva <strong>de</strong> estudios realizados cuando no se disponía<br />
<strong>de</strong> fármacos para prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> reinfección <strong>de</strong>l injerto<br />
por <strong>el</strong> VHB (7). El grado <strong>de</strong> replicación <strong>de</strong>l VHB<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong>l TH y <strong>el</strong> tipo <strong>de</strong> proceso (agudo o<br />
crónico) son <strong>la</strong>s variables <strong>de</strong> mayor importancia <strong>en</strong> <strong>la</strong><br />
predicción <strong>de</strong> <strong>la</strong> recidiva <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección VHB post-TH.<br />
En aus<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> profi<strong>la</strong>xis, los paci<strong>en</strong>tes con replicación<br />
viral activa <strong>en</strong> <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong>l TH (<strong>de</strong>finida como positividad<br />
<strong>de</strong>l ADN-VHB sérico mediante técnicas cuantitativas<br />
conv<strong>en</strong>cionales) y los paci<strong>en</strong>tes con cirrosis<br />
son los que ti<strong>en</strong><strong>en</strong> mayor riesgo <strong>de</strong> recidiva <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección<br />
VHB. En un estudio multicéntrico europeo (7),<br />
<strong>la</strong> tasa <strong>de</strong> reinfección VHB <strong>en</strong> los paci<strong>en</strong>tes con cirrosis,<br />
a los que no se administraba profi<strong>la</strong>xis alguna, fue<br />
<strong>de</strong>l 67%, con in<strong>de</strong>p<strong>en</strong><strong>de</strong>ncia <strong>de</strong>l estado replicativo VHB<br />
pre-TH. La tasa <strong>de</strong> reinfección más alta -<strong>de</strong>l 83%- se<br />
observó <strong>en</strong> los paci<strong>en</strong>tes con replicación viral activa <strong>en</strong><br />
<strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong>l TH. Los paci<strong>en</strong>tes con coinfección por<br />
<strong>el</strong> virus <strong>de</strong>lta y con insufici<strong>en</strong>cia hepática aguda grave<br />
(IHAG) t<strong>en</strong>ían <strong>el</strong> riesgo más bajo <strong>de</strong> reinfección, 32%<br />
y 17%, respectivam<strong>en</strong>te. El m<strong>en</strong>or riesgo <strong>en</strong> los sujetos<br />
coinfectados por <strong>el</strong> virus <strong>de</strong>lta se explica por <strong>la</strong> acción<br />
inhibitoria <strong>de</strong> este virus sobre <strong>la</strong> síntesis <strong>de</strong>l VHB.<br />
<strong>157</strong>
Por otro <strong>la</strong>do, <strong>el</strong> riesgo tan bajo <strong>de</strong> reinfección <strong>de</strong> los<br />
paci<strong>en</strong>tes trasp<strong>la</strong>ntados por IHAG está <strong>en</strong> re<strong>la</strong>ción con<br />
<strong>la</strong> necrosis hepatocitaria masiva característica <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
IHAG, que <strong>el</strong>imina <strong>la</strong> mayor parte <strong>de</strong> <strong>la</strong>s partícu<strong>la</strong>s infecciosas.<br />
En un estudio pr<strong>el</strong>iminar reci<strong>en</strong>te, se ha re<strong>la</strong>cionado<br />
<strong>el</strong> g<strong>en</strong>otipo D <strong>de</strong>l VHB con una tasa más alta<br />
<strong>de</strong> reinfección post-TH (8).<br />
PROFILAXIS INFECCIÓN VHB<br />
POST-TH<br />
La profi<strong>la</strong>xis <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección VHB post-TH se basa<br />
sobre todo <strong>en</strong> dos fármacos: <strong>la</strong> gammaglobulina hiperinmune<br />
anti<strong>hepatitis</strong> B y <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina.<br />
Monoprofi<strong>la</strong>xis con gammaglobulina<br />
hiperinmune (GGHI)<br />
Figura 1<br />
La administración <strong>de</strong> gammaglobulina hiperinmune<br />
policlonal fr<strong>en</strong>te al VHB constituye un método muy<br />
efectivo <strong>en</strong> <strong>la</strong> prev<strong>en</strong>ción <strong>de</strong> <strong>la</strong> reinfección <strong>de</strong>l injerto<br />
por <strong>el</strong> VHB (9) (Figura 1) (Diapositiva 5). Hasta <strong>la</strong><br />
aparición <strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina, <strong>la</strong> administración ais<strong>la</strong>da <strong>de</strong><br />
dosis altas <strong>de</strong> GGHI era consi<strong>de</strong>rado <strong>el</strong> método estándar<br />
para prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> reinfección <strong>de</strong>l injerto por <strong>el</strong> VHB.<br />
El mecanismo por <strong>el</strong> que <strong>la</strong> GGHI protege al nuevo hígado<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> reinfección VHB no es <strong>de</strong>l todo conocido,<br />
aunque se cree que actúa neutralizando <strong>el</strong> HBsAg que<br />
recubre los viriones circu<strong>la</strong>ntes evitando, <strong>de</strong> esta forma,<br />
<strong>la</strong> <strong>en</strong>trada <strong>de</strong>l virus <strong>en</strong> los hepatocitos o <strong>la</strong> diseminación<br />
horizontal a niv<strong>el</strong> <strong>hepático</strong>.<br />
Exist<strong>en</strong> dos pres<strong>en</strong>taciones <strong>de</strong> <strong>la</strong> GGHI anti<strong>hepatitis</strong><br />
B, una para administración por vía intramuscu<strong>la</strong>r y<br />
otra <strong>de</strong> uso exclusivo por vía intrav<strong>en</strong>osa, que permite<br />
<strong>la</strong> administración <strong>de</strong> dosis altas. Aunque no existe<br />
una pauta universalm<strong>en</strong>te aceptada, está bi<strong>en</strong> establecido<br />
que, para ser eficaz, <strong>la</strong> GGHI <strong>de</strong>be administrarse<br />
durante periodos prolongados (>1 año). Así, <strong>la</strong> retirada<br />
<strong>de</strong> ésta <strong>en</strong> los primeros 3-6 meses post-TH se acompaña<br />
<strong>de</strong> una tasa <strong>de</strong> reinfección <strong>de</strong>l injerto muy simi<strong>la</strong>r<br />
a <strong>la</strong> <strong>de</strong> los sujetos a los que no se administra ningún<br />
tipo <strong>de</strong> profi<strong>la</strong>xis, si bi<strong>en</strong>, <strong>la</strong> reinfección aparece<br />
más tardíam<strong>en</strong>te (7).<br />
Las pautas <strong>de</strong> administración <strong>de</strong> GGHI son variables<br />
<strong>en</strong>tre c<strong>en</strong>tros. La más ext<strong>en</strong>dida consiste <strong>en</strong> <strong>la</strong> administración<br />
<strong>de</strong> dosis altas (5000-10000 U) por vía intrav<strong>en</strong>osa<br />
durante <strong>la</strong> fase anhepática y diariam<strong>en</strong>te durante<br />
<strong>la</strong> primera semana postrasp<strong>la</strong>nte (7, 9, 10). A partir<br />
<strong>de</strong>l primer mes y una vez estabilizados los niv<strong>el</strong>es<br />
<strong>de</strong> anti-HBs a conseguir, algunos grupos optan por <strong>la</strong><br />
administración <strong>de</strong> una dosis fija m<strong>en</strong>sual <strong>de</strong> GGHI intrav<strong>en</strong>osa<br />
o intramuscu<strong>la</strong>r, mi<strong>en</strong>tras que otros establec<strong>en</strong><br />
<strong>la</strong> frecu<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> administración según los títulos<br />
<strong>de</strong> anti-HBs predosis, int<strong>en</strong>tando mant<strong>en</strong>er los niv<strong>el</strong>es<br />
>100 mUI/mL, consi<strong>de</strong>rados protectores durante <strong>el</strong> primer<br />
año post-TH. A partir <strong>de</strong>l primer año, es probable<br />
que títulos
Virus hepatotropos - Pon<strong>en</strong>cia<br />
tes formaban parte <strong>de</strong> un grupo con bajo riesgo <strong>de</strong> recidiva<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> infección por <strong>el</strong> VHB (incluy<strong>en</strong>do 6 fulminantes,<br />
3 coinfectados por <strong>el</strong> virus <strong>de</strong>lta y 3 trasp<strong>la</strong>ntados<br />
antes <strong>de</strong> 1992 y, por tanto, presumiblem<strong>en</strong>te<br />
tratados con bajas dosis <strong>de</strong> GGHI por vía im.). Un estudio<br />
posterior no ha confirmado <strong>la</strong> eficacia <strong>de</strong> <strong>la</strong> vacunación<br />
anti<strong>hepatitis</strong> B (12). En cualquier caso, se<br />
requier<strong>en</strong> más estudios y mayor tiempo <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to<br />
para confirmar <strong>la</strong> eficacia <strong>de</strong> esta alternativa<br />
terapéutica. Entre tanto, los posibles b<strong>en</strong>eficios <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
retirada <strong>de</strong> <strong>la</strong> GGHI <strong>de</strong>b<strong>en</strong> sopesarse fr<strong>en</strong>te al riesgo<br />
<strong>de</strong> que aparezca reinfección <strong>de</strong>l injerto si se susp<strong>en</strong><strong>de</strong><br />
este fármaco (13). Un <strong>en</strong>foque intermedio, m<strong>en</strong>os<br />
arriesgado y, al parecer, eficaz es <strong>la</strong> substitución <strong>de</strong><br />
<strong>la</strong> GGHI por <strong>la</strong>mivudina a <strong>la</strong>rgo p<strong>la</strong>zo (14, 15).<br />
El uso <strong>de</strong> GGHI anti-<strong>hepatitis</strong> B ti<strong>en</strong>e una serie <strong>de</strong><br />
limitaciones. En primer lugar, <strong>de</strong>be <strong>de</strong>stacarse su alto<br />
coste, sobre todo cuando se utilizan pautas basadas<br />
<strong>en</strong> <strong>la</strong> administración a <strong>la</strong>rgo p<strong>la</strong>zo o por tiempo in<strong>de</strong>finido<br />
<strong>de</strong> dosis altas <strong>de</strong> GGHI por vía intrav<strong>en</strong>osa. En<br />
segundo lugar, <strong>la</strong> necesidad <strong>de</strong> administración por vía<br />
par<strong>en</strong>teral es molesto para <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>te. En tercer lugar,<br />
aunque <strong>el</strong> perfil <strong>de</strong> seguridad y tolerabilidad <strong>de</strong><br />
<strong>la</strong> GGHI es, <strong>en</strong> g<strong>en</strong>eral, muy bu<strong>en</strong>o, se han <strong>de</strong>scrito<br />
algunos efectos secundarios <strong>de</strong> int<strong>en</strong>sidad leve a mo<strong>de</strong>rada<br />
(9). Como ocurre con <strong>la</strong> administración <strong>de</strong> otras<br />
inmunoglobulinas, pue<strong>de</strong>n aparecer reacciones <strong>de</strong> hipers<strong>en</strong>sibilidad<br />
y <strong>de</strong> anafi<strong>la</strong>xia, sobre todo <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes<br />
con <strong>de</strong>fici<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> IgA, aunque, afortunadam<strong>en</strong>te,<br />
son raras. Por otro <strong>la</strong>do, cabría esperar signos clínicos<br />
<strong>de</strong> <strong>en</strong>fermedad por inmunocomplejos (IC) <strong>en</strong> los<br />
receptores <strong>de</strong> TH durante los primeros días <strong>de</strong>l<br />
postoperatorio, cuando <strong>la</strong> GGHI administrada precipita<br />
gran<strong>de</strong>s cantida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> HBsAg circu<strong>la</strong>nte. Sorpr<strong>en</strong><strong>de</strong>ntem<strong>en</strong>te,<br />
<strong>la</strong> tolerabilidad <strong>de</strong> <strong>la</strong> GGHI es muy<br />
bu<strong>en</strong>a, si bi<strong>en</strong> es cierto que no exist<strong>en</strong> estudios prospectivos<br />
valorando <strong>la</strong> exist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> síntomas y datos<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong>boratorio (inmunocomplejos circu<strong>la</strong>ntes, niv<strong>el</strong>es<br />
séricos <strong>de</strong> complem<strong>en</strong>to) <strong>de</strong> <strong>en</strong>fermedad por IC. Exist<strong>en</strong>,<br />
no obstante, signos indirectos, como <strong>la</strong> aparición<br />
re<strong>la</strong>tivam<strong>en</strong>te frecu<strong>en</strong>te <strong>de</strong> artralgias, mialgias, rash<br />
cutáneo e incluso síntomas neurológicos (afectación<br />
<strong>de</strong>l sistema nervioso c<strong>en</strong>tral), acompañados ocasionalm<strong>en</strong>te<br />
por náuseas, que son fácilm<strong>en</strong>te contro<strong>la</strong>dos<br />
con antihistamínicos, corticoi<strong>de</strong>s y analgésicos. Algunos<br />
paci<strong>en</strong>tes refier<strong>en</strong> dolor <strong>en</strong> <strong>la</strong> región lumbar. El<br />
riesgo pot<strong>en</strong>cial <strong>de</strong> transmisión <strong>de</strong> ag<strong>en</strong>tes infecciosos<br />
es muy bajo. Paradójicam<strong>en</strong>te, <strong>en</strong> Francia, <strong>la</strong> utilización<br />
<strong>de</strong> GGHI preparada antes <strong>de</strong> 1990 (antes <strong>de</strong><br />
<strong>la</strong> introducción <strong>de</strong> pruebas <strong>de</strong> <strong>la</strong>boratorio para <strong>de</strong>scartar<br />
infección por <strong>el</strong> VHC <strong>en</strong> los hemo<strong>de</strong>rivados),<br />
se asoció con una tasa <strong>de</strong> infección VHC más baja que<br />
con <strong>la</strong>s gammaglobulinas obt<strong>en</strong>idas a partir <strong>de</strong> 1990,<br />
<strong>de</strong>spués <strong>de</strong> <strong>la</strong> introducción <strong>de</strong>l cribado <strong>de</strong> los hemo<strong>de</strong>rivados<br />
para <strong>de</strong>scartar infección por <strong>el</strong> VHC (16).<br />
En cuarto lugar, <strong>la</strong> administración <strong>de</strong> GGHI fracasa<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> 10-30% <strong>de</strong> los casos, estando este hecho asociado,<br />
con frecu<strong>en</strong>cia, a <strong>la</strong> aparición <strong>de</strong> mutaciones <strong>de</strong><br />
escape <strong>en</strong> <strong>la</strong> región <strong>de</strong>l g<strong>en</strong> S, que les permite escapar<br />
al efecto neutralizante <strong>de</strong> los anticuerpos anti-HBs (17).<br />
Estos cambios ocurr<strong>en</strong> fundam<strong>en</strong>talm<strong>en</strong>te <strong>en</strong> una pequeña<br />
región <strong>de</strong> <strong>la</strong> proteína <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>en</strong>voltura, <strong>de</strong>nominada<br />
<strong>de</strong>terminante “a” <strong>de</strong> <strong>la</strong> proteína <strong>de</strong> superficie, <strong>en</strong>tre<br />
los aminoácidos 121 y 149. La aparición <strong>de</strong> estas<br />
mutaciones está <strong>en</strong> re<strong>la</strong>ción con <strong>la</strong> duración <strong>de</strong>l <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>,<br />
si<strong>en</strong>do más frecu<strong>en</strong>tes a partir <strong>de</strong>l 6º mes post-<br />
TH. En ocasiones, <strong>la</strong>s mutaciones pue<strong>de</strong>n pasar<br />
<strong>de</strong>sapercibidas <strong>de</strong>bido a <strong>la</strong>s limitaciones <strong>de</strong> <strong>la</strong>s técnicas<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>tección disponibles <strong>en</strong> <strong>la</strong> actualidad. En <strong>la</strong><br />
mayoría <strong>de</strong> los casos, sin embargo, <strong>el</strong> HBsAg vu<strong>el</strong>ve<br />
a <strong>de</strong>tectarse <strong>en</strong> suero, g<strong>en</strong>eralm<strong>en</strong>te acompañado <strong>de</strong><br />
niv<strong>el</strong>es altos <strong>de</strong> ADN-VHB y <strong>de</strong> disfunción <strong>de</strong>l<br />
injerto. La retirada <strong>de</strong> <strong>la</strong> GGHI se acompaña habitualm<strong>en</strong>te<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> substitución <strong>de</strong> <strong>la</strong>s cepas mutantes por <strong>la</strong><br />
pob<strong>la</strong>ción salvaje. No existe cons<strong>en</strong>so todavía sobre <strong>la</strong><br />
conv<strong>en</strong>i<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> retirar <strong>la</strong> GGHI cuando aparec<strong>en</strong> <strong>la</strong>s<br />
mutaciones. Sin embargo, <strong>la</strong> mayoría <strong>de</strong> los clínicos<br />
su<strong>el</strong><strong>en</strong> retirar <strong>la</strong> GGHI, al m<strong>en</strong>os <strong>de</strong> forma temporal, e<br />
iniciar <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> con <strong>la</strong>mivudina. Se han <strong>de</strong>scrito<br />
casos <strong>de</strong> recidiva <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección por VHB sin mutaciones<br />
<strong>en</strong> <strong>la</strong> proteína <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>en</strong>voltura (17). En estos diversos<br />
factores, tales como <strong>la</strong> frecu<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> administración<br />
y <strong>la</strong> dosis <strong>de</strong> <strong>la</strong> GGHI, <strong>el</strong> niv<strong>el</strong> <strong>de</strong> replicación<br />
pre-trasp<strong>la</strong>nte, y <strong>el</strong> tipo o cantidad <strong>de</strong> inmunosupresión<br />
parec<strong>en</strong> <strong>de</strong>sempeñar un pap<strong>el</strong> r<strong>el</strong>evante. Finalm<strong>en</strong>te, <strong>la</strong><br />
administración <strong>de</strong> GGHI no su<strong>el</strong>e ser sufici<strong>en</strong>te para<br />
prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> recidiva <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B <strong>en</strong> <strong>la</strong> mayoría <strong>de</strong><br />
los paci<strong>en</strong>tes con replicación viral activa <strong>en</strong> <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to<br />
<strong>de</strong>l TH. Sin embargo, McGory y cols. han mostrado <strong>en</strong><br />
un estudio reci<strong>en</strong>te que <strong>la</strong> administración <strong>de</strong> dosis <strong>de</strong><br />
GGHI lo sufici<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te altas para mant<strong>en</strong>er los niv<strong>el</strong>es<br />
>500 mUI/mL <strong>en</strong> <strong>el</strong> posoperatorio inicial y a <strong>la</strong>rgo<br />
p<strong>la</strong>zo pue<strong>de</strong>n evitar <strong>la</strong> reinfección <strong>de</strong>l injerto por <strong>el</strong> VHB<br />
<strong>en</strong> este subgrupo <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes (18).<br />
159
Monoprofi<strong>la</strong>xis con <strong>la</strong>mivudina<br />
La <strong>la</strong>mivudina es un analógo nucleósido <strong>de</strong> administración<br />
oral con una pot<strong>en</strong>te acción inhibitoria sobre<br />
<strong>la</strong> síntesis <strong>de</strong> ADN-VHB. En virtud <strong>de</strong> esta propiedad,<br />
este fármaco ha sido utilizado a difer<strong>en</strong>tes niv<strong>el</strong>es<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> TH.<br />
Reducción <strong>de</strong> <strong>la</strong> carga viral <strong>en</strong> candidatos<br />
a TH<br />
La introducción <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina ha provocado un<br />
cambio importantísimo <strong>en</strong> <strong>la</strong>s posibilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> trasp<strong>la</strong>nte<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> grupo <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes con replicación viral<br />
activa (ADN-VHB positivo por técnicas cuantitativas<br />
conv<strong>en</strong>cionales) <strong>en</strong> <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong> <strong>la</strong> evaluación pretrasp<strong>la</strong>nte<br />
(19). Hasta hace pocos años, <strong>la</strong> pres<strong>en</strong>cia <strong>de</strong><br />
replicación viral activa <strong>en</strong> los sujetos con cirrosis VHB<br />
era consi<strong>de</strong>rada una contraindicación absoluta al TH<br />
<strong>en</strong> <strong>la</strong> gran mayoría <strong>de</strong> los c<strong>en</strong>tros. En <strong>la</strong> actualidad, sin<br />
embargo, <strong>la</strong> administración <strong>de</strong> este fármaco permite<br />
negativizar <strong>el</strong> ADN-VHB sérico, posibilitando <strong>la</strong> inclusión<br />
<strong>de</strong>l paci<strong>en</strong>te <strong>en</strong> lista <strong>de</strong> espera <strong>de</strong> TH <strong>en</strong> una<br />
fase no virémica.<br />
Prev<strong>en</strong>ción <strong>de</strong> <strong>la</strong> recidiva <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección<br />
VHB post-TH<br />
En <strong>la</strong> profi<strong>la</strong>xis <strong>de</strong> <strong>la</strong> infección VHB post-TH, <strong>la</strong><br />
<strong>la</strong>mivudina posee una serie <strong>de</strong> v<strong>en</strong>tajas respecto a <strong>la</strong><br />
GGHI: administración por vía oral, m<strong>en</strong>or coste y<br />
mejor tolerancia. En varios estudios ha sido utilizada<br />
como único fármaco para prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> recidiva <strong>de</strong><br />
<strong>la</strong> infección VHB post-TH, iniciándo<strong>la</strong> unos meses<br />
antes <strong>de</strong>l trasp<strong>la</strong>nte y prosigui<strong>en</strong>do su administración<br />
postrasp<strong>la</strong>nte (20-23). Sin embargo, esta estrategia<br />
parece insufici<strong>en</strong>te para prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> reinfección VHB,<br />
sobre todo <strong>en</strong> aqu<strong>el</strong>los paci<strong>en</strong>tes con replicación viral<br />
activa antes <strong>de</strong> iniciar <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> con <strong>la</strong>mivudina<br />
(Figura 2) (Diapositiva 10). En un estudio reci<strong>en</strong>te,<br />
<strong>la</strong> utilización <strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina pre y post-TH,<br />
como único fármaco para prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> reinfección<br />
VHB, fracasó <strong>en</strong> <strong>el</strong> 40% <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>bido a <strong>la</strong><br />
aparición <strong>de</strong> cepas resist<strong>en</strong>tes al fármaco (véase más<br />
a<strong>de</strong><strong>la</strong>nte <strong>en</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>) (22). La tasa <strong>de</strong> recidiva <strong>de</strong><br />
reinfección VHB post-TH estuvo <strong>en</strong> re<strong>la</strong>ción con <strong>el</strong><br />
niv<strong>el</strong> <strong>de</strong> replicación viral antes <strong>de</strong> iniciar <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong><br />
con <strong>la</strong>mivudina: <strong>el</strong> 11% <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con<br />
ADN-VHB negativo, <strong>el</strong> 46% <strong>en</strong> aqu<strong>el</strong>los con ADN-<br />
Figura 2<br />
VHB
Virus hepatotropos - Pon<strong>en</strong>cia<br />
Gammaglobulina hiperinmune asociada<br />
a <strong>la</strong>mivudina<br />
Figura 3<br />
con <strong>la</strong>mivudina requirieron con m<strong>en</strong>os frecu<strong>en</strong>cia<br />
trasp<strong>la</strong>nte <strong>hepático</strong> (35% vs. 74%, p=0,04). En un<br />
tercer estudio(27), <strong>la</strong> administración <strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
no redujo <strong>la</strong> superviv<strong>en</strong>cia libre <strong>de</strong> trasp<strong>la</strong>nte, si bi<strong>en</strong><br />
se asoció con mejoría <strong>de</strong> <strong>la</strong> función hepática <strong>en</strong> un<br />
subgrupo <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes.<br />
Globalm<strong>en</strong>te, <strong>la</strong> mayor parte <strong>de</strong> los estudios anteriores<br />
muestran que <strong>la</strong> administración <strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
pue<strong>de</strong> mejorar o estabilizar <strong>la</strong> función hepática<br />
y, <strong>en</strong> ocasiones, aum<strong>en</strong>tar <strong>la</strong> superviv<strong>en</strong>cia libre<br />
<strong>de</strong> trasp<strong>la</strong>nte. Sin embargo, <strong>la</strong> mejoría pue<strong>de</strong> tardar<br />
3-6 meses <strong>en</strong> manifestarse. Por tanto, <strong>la</strong> administración<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina pue<strong>de</strong> no retrasar <strong>la</strong> evolución<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>en</strong>fermedad o evitar <strong>la</strong> necesidad <strong>de</strong>l trasp<strong>la</strong>nte<br />
<strong>en</strong> los paci<strong>en</strong>tes a los que se administra <strong>el</strong><br />
fármaco <strong>en</strong> una fase muy tardía. El hecho <strong>de</strong> que <strong>el</strong><br />
efecto b<strong>en</strong>eficioso <strong>de</strong>l fármaco tome cierto tiempo<br />
ori<strong>en</strong>ta a favor <strong>de</strong> iniciar <strong>el</strong> fármaco lo antes posible;<br />
sin embargo, <strong>el</strong> riesgo <strong>de</strong> aparición <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cias<br />
aum<strong>en</strong>ta con <strong>el</strong> tiempo <strong>de</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>. En<br />
base a los limitados datos disponibles, parece que<br />
<strong>la</strong> <strong>en</strong>fermedad hepática permanece re<strong>la</strong>tivam<strong>en</strong>te<br />
estable <strong>en</strong> los paci<strong>en</strong>tes que <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>n resist<strong>en</strong>cia<br />
a <strong>la</strong>mivudina. Sin embargo, <strong>el</strong> seguimi<strong>en</strong>to es, <strong>en</strong><br />
g<strong>en</strong>eral, corto y, a<strong>de</strong>más, se han <strong>de</strong>scrito casos con<br />
insufici<strong>en</strong>cia hepática rápidam<strong>en</strong>te progresiva. A<strong>de</strong>más,<br />
es posible que <strong>la</strong> s<strong>el</strong>ección <strong>de</strong> cepas resist<strong>en</strong>tes<br />
a <strong>la</strong>mivudina aum<strong>en</strong>te <strong>el</strong> riesgo <strong>de</strong> reinfección<br />
VHB post-TH. Así pues, <strong>el</strong> tiempo óptimo <strong>de</strong> iniciar<br />
<strong>la</strong>mivudina <strong>en</strong> los paci<strong>en</strong>tes con <strong>hepatitis</strong> B, <strong>en</strong><br />
espera <strong>de</strong> trasp<strong>la</strong>nte <strong>hepático</strong>, no está c<strong>la</strong>ro <strong>en</strong> <strong>la</strong> actualidad.<br />
Lamivudina y GGHI ti<strong>en</strong><strong>en</strong> mecanismos <strong>de</strong> acción<br />
y perfiles <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cia difer<strong>en</strong>tes por lo que, <strong>en</strong> teoría,<br />
<strong>la</strong> profi<strong>la</strong>xis combinada con GGHI y <strong>la</strong>mivudina<br />
<strong>de</strong>bería ser más eficaz que cada fármaco ais<strong>la</strong>dam<strong>en</strong>te.<br />
De hecho, <strong>en</strong> <strong>la</strong> actualidad <strong>la</strong> administración combinada<br />
<strong>de</strong> GGHI y <strong>la</strong>mivudina constituye <strong>la</strong> pauta profiláctica<br />
más prometedora para prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> reinfección<br />
VHB post-TH. En primer lugar, permite reducir <strong>de</strong> forma<br />
importante <strong>la</strong> dosis <strong>de</strong> GGHI a administrar y, por<br />
lo tanto, <strong>el</strong> coste <strong>de</strong> <strong>la</strong> estrategia profiláctica. A<strong>de</strong>más,<br />
<strong>la</strong> utilización combinada <strong>de</strong> estos dos fármacos reduce<br />
<strong>la</strong> tasa <strong>de</strong> aparición <strong>de</strong> mutaciones, frecu<strong>en</strong>tes con<br />
cada fármaco por separado. Por un <strong>la</strong>do, <strong>la</strong> utilización<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina reduce <strong>la</strong> posibilidad <strong>de</strong> saturación <strong>de</strong><br />
<strong>la</strong> GGHI por una carga viral alta, disminuy<strong>en</strong>do, así,<br />
<strong>la</strong> presión para s<strong>el</strong>eccionar mutantes fr<strong>en</strong>te a <strong>la</strong> GGHI.<br />
A<strong>de</strong>más, <strong>la</strong> GGHI se fija a <strong>la</strong>s partícu<strong>la</strong>s víricas, reduci<strong>en</strong>do<br />
<strong>el</strong> substrato disponible para <strong>la</strong>mivudina lo que,<br />
<strong>en</strong> teoría, reduce <strong>el</strong> riesgo <strong>de</strong> aparición <strong>de</strong> mutantes<br />
YMDD. En <strong>la</strong> práctica, <strong>la</strong> utilización combinada <strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
y GGHI a dosis bajas ha resultado ser muy<br />
eficaz <strong>en</strong> prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> reinfección VHB post-TH, con<br />
tasas <strong>de</strong> reinfección
Figura 5<br />
cia a <strong>la</strong>mivudina antes <strong>de</strong>l TH. De hecho, <strong>en</strong> dos estudios<br />
reci<strong>en</strong>tes(32, 33), los únicos casos <strong>de</strong> <strong>hepatitis</strong> B<br />
recurr<strong>en</strong>te fueron <strong>en</strong> sujetos con resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong>mivudina<br />
pre-TH.<br />
<strong>Profi<strong>la</strong>xis</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te<br />
post-TH <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con resist<strong>en</strong>cia a<br />
<strong>la</strong>mivudina antes <strong>de</strong>l trasp<strong>la</strong>nte<br />
<strong>hepático</strong><br />
Figura 6<br />
La utilización cada vez más frecu<strong>en</strong>te <strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
<strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con <strong>hepatitis</strong> crónica B y, <strong>en</strong> especial,<br />
<strong>en</strong> individuos <strong>en</strong> lista <strong>de</strong> espera <strong>de</strong> TH, va a condicionar<br />
un aum<strong>en</strong>to <strong>de</strong> los receptores con resist<strong>en</strong>cia<br />
a <strong>la</strong>mivudina antes <strong>de</strong>l TH. Ap<strong>en</strong>as exist<strong>en</strong> datos sobre<br />
<strong>la</strong> eficacia <strong>de</strong> <strong>la</strong>s pautas profilácticas habituales <strong>en</strong><br />
los paci<strong>en</strong>tes que han <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>do resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong>mivudina<br />
(Figura 6) (Diapositiva 14). Es posible que <strong>la</strong><br />
profi<strong>la</strong>xis <strong>de</strong> estos paci<strong>en</strong>tes <strong>de</strong>ba incluir <strong>la</strong> administración<br />
<strong>de</strong> GGHI intrav<strong>en</strong>osa a dosis altas <strong>de</strong> forma in<strong>de</strong>finida.<br />
En un caso clínico <strong>de</strong>scrito reci<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te, <strong>la</strong><br />
administración <strong>de</strong> dosis altas <strong>de</strong> GGHI por vía iv, mant<strong>en</strong>i<strong>en</strong>do<br />
<strong>la</strong> administración <strong>de</strong> <strong>la</strong>mivudina, fue capaz<br />
<strong>de</strong> prev<strong>en</strong>ir <strong>la</strong> reinfección VHB post-TH, si<strong>en</strong>do <strong>el</strong> seguimi<strong>en</strong>to<br />
<strong>de</strong> 32 meses post-TH (34). Otros estudios<br />
han <strong>de</strong>mostrado que <strong>la</strong> recidiva no es invariable, si bi<strong>en</strong>,<br />
<strong>el</strong> número <strong>de</strong> casos ha sido pequeño y <strong>el</strong> tiempo <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to<br />
muy limitado (27, 28, 35). En dos estudios<br />
reci<strong>en</strong>tes, sin embargo, 5 paci<strong>en</strong>tes con resist<strong>en</strong>cia a<br />
<strong>la</strong>mivudina pre-TH <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>ron <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te<br />
poco <strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l TH a pesar <strong>de</strong> <strong>la</strong> profi<strong>la</strong>xis combinada<br />
<strong>de</strong> GGHI con <strong>la</strong>mivudina (32, 33). Alternativam<strong>en</strong>te,<br />
estos individuos pue<strong>de</strong>n b<strong>en</strong>eficiarse <strong>de</strong> <strong>la</strong> administración<br />
<strong>de</strong> los nuevos fármacos antivirales, como<br />
a<strong>de</strong>fovir o <strong>en</strong>tecavir, <strong>en</strong>tre otros. En este s<strong>en</strong>tido, exist<strong>en</strong><br />
ya algunos datos pr<strong>el</strong>iminares sobre <strong>la</strong> eficacia <strong>de</strong><br />
a<strong>de</strong>fovir <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con resist<strong>en</strong>cia previa a <strong>la</strong>mivudina<br />
(36). En cualquier caso, se necesitan estudios que<br />
<strong>de</strong>finan <strong>la</strong> tasa <strong>de</strong> <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te <strong>en</strong> sujetos con<br />
resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong>mivudina pre-TH y <strong>la</strong> pauta profiláctica<br />
post-TH más óptima <strong>en</strong> estos paci<strong>en</strong>tes.<br />
TRATAMIENTO DE LA<br />
HEPATITIS B POST-<br />
TRASPLANTE HEPÁTICO<br />
Los receptores <strong>de</strong> TH con <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te repres<strong>en</strong>tan<br />
un grupo heterogéneo <strong>en</strong> base a su situación<br />
clínica y a <strong>la</strong> historia <strong>de</strong> exposición previa a fármacos<br />
antivirales como <strong>la</strong>mivudina y famciclovir. El estado<br />
clínico <strong>en</strong> <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to <strong>de</strong> iniciar <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> pue<strong>de</strong><br />
influir <strong>en</strong> <strong>la</strong> seguridad y tolerabilidad al mismo, mi<strong>en</strong>tras<br />
que <strong>la</strong> historia <strong>de</strong> exposición previa a fármacos ti<strong>en</strong>e<br />
un impacto importante sobre <strong>la</strong> eficacia <strong>de</strong>l <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>.<br />
A<strong>de</strong>más, <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> farmacológico <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
<strong>hepatitis</strong> B postrasp<strong>la</strong>nte su<strong>el</strong>e ser más difícil que <strong>en</strong><br />
los sujetos inmunocompet<strong>en</strong>tes por dos hechos: <strong>el</strong> alto<br />
niv<strong>el</strong> <strong>de</strong> replicación viral que pres<strong>en</strong>tan estos paci<strong>en</strong>tes<br />
y <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> inmunosupresor asociado (5).<br />
En los últimos años, <strong>la</strong>s opciones terapéuticas para<br />
los receptores <strong>de</strong> TH con <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te o <strong>de</strong> novo<br />
han aum<strong>en</strong>tado. En estos paci<strong>en</strong>tes, los clínicos han<br />
administrado por lo g<strong>en</strong>eral los fármacos <strong>de</strong> una forma<br />
secu<strong>en</strong>cial, utilizando los nuevos fármacos tan pronto<br />
como han ido apareci<strong>en</strong>do <strong>en</strong> unos paci<strong>en</strong>tes con riesgo<br />
alto <strong>de</strong> pérdida <strong>de</strong>l injerto por <strong>hepatitis</strong> B rápida-<br />
162
Virus hepatotropos - Pon<strong>en</strong>cia<br />
m<strong>en</strong>te progresiva. A medida que <strong>el</strong> número <strong>de</strong> fármacos<br />
ha aum<strong>en</strong>tado, también lo ha hecho <strong>el</strong> número <strong>de</strong><br />
cepas resist<strong>en</strong>tes a estos fármacos. En los paci<strong>en</strong>tes con<br />
exposición previa y aparición <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cias a famciclovir<br />
o <strong>la</strong>mivudina, <strong>la</strong>s opciones son más limitadas.<br />
Interferón alfa (IFN)<br />
En contraste con los numerosos estudios disponibles<br />
<strong>en</strong> los sujetos inmunocompet<strong>en</strong>tes, ap<strong>en</strong>as existe<br />
experi<strong>en</strong>cia con <strong>el</strong> uso <strong>de</strong>l IFN <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
<strong>hepatitis</strong> B post-trasp<strong>la</strong>nte, <strong>el</strong> cual se ha utilizado tanto<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B producida por cepas<br />
salvajes (37) como <strong>en</strong> los sujetos con resist<strong>en</strong>cia a<br />
<strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina (38). El <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> con interferón parece<br />
razonablem<strong>en</strong>te bi<strong>en</strong> tolerado si <strong>la</strong> <strong>en</strong>fermedad<br />
hepática está comp<strong>en</strong>sada y, <strong>en</strong> estudios no contro<strong>la</strong>dos,<br />
ti<strong>en</strong>e cierta eficacia. En una serie <strong>de</strong> 14 paci<strong>en</strong>tes<br />
con <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te que no habían recibido profi<strong>la</strong>xis,<br />
<strong>la</strong> administración <strong>de</strong> interferón redujo los niv<strong>el</strong>es<br />
séricos <strong>de</strong> ADN-VHB e indujo <strong>la</strong> negativización<br />
<strong>de</strong>l ADN-VHB (por técnicas conv<strong>en</strong>cionales) <strong>en</strong> 4 paci<strong>en</strong>tes;<br />
dos paci<strong>en</strong>tes negativizaron <strong>en</strong> HBeAg y 2 <strong>el</strong><br />
HbsAg (37). No exist<strong>en</strong> datos sobre <strong>la</strong> eficacia y seguridad<br />
<strong>de</strong>l interferón pegi<strong>la</strong>do <strong>en</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B post-<br />
TH. La administración <strong>de</strong> IFN se ha asociado, <strong>de</strong>bido<br />
a su capacidad inmunoestimu<strong>la</strong>nte, con un riesgo teórico<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> rechazo agudo y crónico, si bi<strong>en</strong><br />
<strong>la</strong> magnitud <strong>de</strong> este riesgo parece ser baja.<br />
La aparición <strong>de</strong> los análogos <strong>de</strong> nucleósidos ha supuesto<br />
un cambio importante <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
<strong>hepatitis</strong> B post-trasp<strong>la</strong>nte (ver más a<strong>de</strong><strong>la</strong>nte). En este<br />
s<strong>en</strong>tido, <strong>el</strong> pap<strong>el</strong> <strong>de</strong>l interferón, utilizado como único<br />
fármaco, parece bastante limitado. No obstante, y a <strong>la</strong><br />
vista <strong>de</strong> <strong>la</strong> tasa <strong>el</strong>evada <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cias<br />
cuando estos fármacos se utilizan ais<strong>la</strong>dam<strong>en</strong>te, es posible<br />
que <strong>la</strong> combinación <strong>de</strong> IFN-análogos <strong>de</strong> nucleósidos<br />
se convierta <strong>en</strong> una posible alternativa <strong>en</strong> <strong>el</strong> futuro.<br />
De hecho, <strong>el</strong> interferón se ha utilizado con éxito<br />
como terapia <strong>de</strong> rescate <strong>en</strong> asociación con <strong>la</strong>mivudina<br />
<strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con <strong>hepatitis</strong> B que habían <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>do<br />
resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong>mivudina (38).<br />
Análogos <strong>de</strong> nucleósidos<br />
Los análogos <strong>de</strong> nucleósidos repres<strong>en</strong>tan, hoy <strong>en</strong><br />
día, los fármacos más prometedores <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B post-trasp<strong>la</strong>nte. Estos fármacos pose<strong>en</strong><br />
una serie <strong>de</strong> v<strong>en</strong>tajas fr<strong>en</strong>te al interferón como <strong>la</strong><br />
administración por vía oral, aus<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> efectos sobre<br />
<strong>el</strong> sistema inmunitario, su pot<strong>en</strong>te efecto antiviral y escasos<br />
efectos secundarios.<br />
Ganciclovir<br />
Fue <strong>el</strong> primer análogo nucleósido utilizado <strong>en</strong> <strong>el</strong><br />
<strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B postrasp<strong>la</strong>nte. Su pot<strong>en</strong>cia<br />
inhibidora <strong>de</strong>l VHB es m<strong>en</strong>or que <strong>la</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina.<br />
Se ha utilizado a dosis <strong>de</strong> 5 mg/Kg peso dos veces<br />
al día, por vía iv, durante periodos variables <strong>de</strong><br />
tiempo, <strong>en</strong>tre 3 y 12 meses. Ganciclovir ha <strong>de</strong>mostrado<br />
cierta eficacia <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B<br />
post-TH (39, 40). Su principal efecto secundario es <strong>la</strong><br />
neutrop<strong>en</strong>ia. Las principales limitaciones <strong>de</strong>l ganciclovir<br />
son su mo<strong>de</strong>sta pot<strong>en</strong>cia antiviral y, sobre todo,<br />
<strong>la</strong> necesidad <strong>de</strong> administrarlo por vía par<strong>en</strong>teral, lo que<br />
limita su utilidad a <strong>la</strong>rgo p<strong>la</strong>zo (40). La formu<strong>la</strong>ción<br />
intrav<strong>en</strong>osa ti<strong>en</strong>e actividad también fr<strong>en</strong>te a <strong>la</strong>s cepas<br />
resist<strong>en</strong>tes a <strong>la</strong>mivudina, habiéndose utilizado como<br />
terapia <strong>de</strong> rescate <strong>en</strong> estos casos (41). La formu<strong>la</strong>ción<br />
oral <strong>de</strong> ganciclovir, reci<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te introducida, ti<strong>en</strong>e<br />
una biodisponibilidad muy baja, por lo que es muy poco<br />
probable que t<strong>en</strong>ga alguna utilidad <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B postrasp<strong>la</strong>nte.<br />
Famciclovir<br />
Famciclovir, forma oral <strong>de</strong>l p<strong>en</strong>ciclovir, es un análogo<br />
nucleósido que inhibe <strong>la</strong> ADN-polimerasa. Este<br />
fármaco suprime <strong>la</strong> replicación <strong>de</strong>l VHB con m<strong>en</strong>os<br />
rapi<strong>de</strong>z y pot<strong>en</strong>cia que <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina, por lo que <strong>la</strong> seroconversión<br />
<strong>de</strong>l HBeAg es m<strong>en</strong>os frecu<strong>en</strong>te (42). Se<br />
ha <strong>de</strong>scrito <strong>la</strong> aparición <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cias, que se asocian<br />
con mutaciones localizadas cerca <strong>de</strong> <strong>la</strong> región YMDD,<br />
simi<strong>la</strong>res a <strong>la</strong>s que se <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>n con <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong><br />
prolongado con <strong>la</strong>mivudina. Esto explica <strong>la</strong> frecu<strong>en</strong>te<br />
exist<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cia cruzadas <strong>en</strong>tre <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
y <strong>el</strong> famciclovir. La dosis habitual <strong>de</strong> famciclovir es<br />
500 mg vo cada 8 horas, requiriéndose ajuste <strong>en</strong> <strong>el</strong> caso<br />
<strong>de</strong> insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al. Los escasos estudios utilizando<br />
famciclovir <strong>en</strong> monoterapia han dado, <strong>en</strong> g<strong>en</strong>eral,<br />
unos resultados bastante mo<strong>de</strong>stos con tasas <strong>de</strong> negativización<br />
<strong>de</strong>l ADN-VHB <strong>en</strong> <strong>el</strong> 20-40% <strong>de</strong> los casos<br />
(43-46) (Figura 7) (Diapositiva 17). Por <strong>el</strong>lo, <strong>el</strong> único<br />
pap<strong>el</strong> <strong>de</strong> famciclovir <strong>en</strong> <strong>el</strong> futuro pue<strong>de</strong> que sea <strong>en</strong> combinación<br />
con otros ag<strong>en</strong>tes antivirales.<br />
163
Figura 7<br />
Figura 8<br />
Lamivudina<br />
Lamivudina es <strong>el</strong> más interesante <strong>de</strong> los análogos<br />
<strong>de</strong> nucleósidos disponibles actualm<strong>en</strong>te <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B post-TH (47, 48). Este fármaco<br />
ha sido utilizado con éxito <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong><br />
<strong>hepatitis</strong> B post-TH <strong>en</strong> difer<strong>en</strong>tes situaciones: receptores<br />
que no habían recibido profi<strong>la</strong>xis, paci<strong>en</strong>tes con<br />
<strong>hepatitis</strong> B <strong>de</strong> novo, sujetos <strong>en</strong> los que <strong>la</strong> profi<strong>la</strong>xis<br />
con GGHI ha fracasado, y paci<strong>en</strong>tes que no respon<strong>de</strong>n<br />
o <strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>n resist<strong>en</strong>cia a famciclovir (27, 46,<br />
48-53) (Figura 8) (Diapositiva 18). Lamivudina ha<br />
sido utilizada también con éxito <strong>en</strong> sujetos con <strong>hepatitis</strong><br />
colestásica fibrosante (54). El estudio con mayor<br />
número <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes es uno multicéntrico, realizado<br />
<strong>en</strong> los EE. UU <strong>en</strong> <strong>el</strong> que a 52 paci<strong>en</strong>tes con <strong>hepatitis</strong><br />
B post-TH se les administró <strong>la</strong>mivudina (100<br />
mg/día) durante 1 año con los sigui<strong>en</strong>tes resultados:<br />
negativización <strong>de</strong>l ADN-VHB sérico <strong>en</strong> <strong>el</strong> 60% <strong>de</strong><br />
los casos, negativización <strong>de</strong>l HBeAg <strong>en</strong> <strong>el</strong> 30% y<br />
<strong>de</strong>saparición <strong>de</strong>l HBsAg <strong>en</strong> <strong>el</strong> 5% <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes.<br />
Las transaminasas se normalizaron <strong>en</strong> <strong>el</strong> 70% <strong>de</strong> los<br />
casos (48). En los paci<strong>en</strong>tes con respuesta virológica<br />
(negativización <strong>de</strong>l ADN-VHB sérico por técnicas<br />
cuantitativas conv<strong>en</strong>cionales), se observó una mejoría<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> actividad inf<strong>la</strong>matoria <strong>en</strong> <strong>la</strong> biopsia hepática<br />
realizada al cabo <strong>de</strong> 1 año <strong>de</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>. El ADN-<br />
VHB sérico reapareció <strong>en</strong> 27% <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes, tras<br />
una mediana <strong>de</strong> 32 semanas <strong>de</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> con <strong>la</strong>mivudina,<br />
estando <strong>en</strong> re<strong>la</strong>ción con <strong>el</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
mutaciones YMDD <strong>en</strong> todos los casos. El porc<strong>en</strong>taje<br />
<strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes con repositivización <strong>de</strong>l ADN-VHB<br />
no fue difer<strong>en</strong>te <strong>en</strong>tre los paci<strong>en</strong>tes que eran HBeAg<br />
positivos pre-<strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> (29%) y los que eran HBe-<br />
Ag negativo (40%). La repositivización <strong>de</strong>l ADN-<br />
VHB se asoció con <strong>de</strong>terioro clínico <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>en</strong>fermedad<br />
hepática <strong>en</strong> <strong>el</strong> 36% <strong>de</strong> los casos.<br />
Otros estudios han confirmado esta alta tasa <strong>de</strong> respuesta<br />
virológica inicial a <strong>la</strong>mivudina con un 70-100%<br />
<strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes con niv<strong>el</strong>es <strong>de</strong> ADN-VHB in<strong>de</strong>tectables<br />
a los pocos meses <strong>de</strong> iniciar <strong>el</strong> fármaco (27, 46,<br />
49-53). Los niv<strong>el</strong>es <strong>de</strong> transaminasas y los índices <strong>de</strong><br />
función hepática mejoran <strong>en</strong> g<strong>en</strong>eral. El <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> es<br />
bi<strong>en</strong> tolerado incluso <strong>en</strong> sujetos con <strong>en</strong>fermedad hepática<br />
<strong>de</strong>scomp<strong>en</strong>sada. En <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B <strong>de</strong> novo se<br />
han <strong>de</strong>scrito tasas <strong>de</strong> negativización <strong>de</strong>l HBeAg y <strong>de</strong>l<br />
HBsAg superiores a <strong>la</strong>s observadas <strong>en</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B<br />
recurr<strong>en</strong>te, sobre todo si <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> se instaura precozm<strong>en</strong>te<br />
(55).<br />
La principal limitación al <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> prolongado<br />
con <strong>la</strong>mivudina es <strong>la</strong> aparición <strong>de</strong> variantes <strong>de</strong>l VHB<br />
que son resist<strong>en</strong>tes a <strong>la</strong> actividad <strong>de</strong>l fármaco (Figura 8)<br />
(Diapositiva 18). Aparec<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong> 10-27% (mediana<br />
25%) <strong>de</strong> los receptores <strong>de</strong> TH tratados durante 11-18<br />
meses (46, 48, 52) y <strong>en</strong> <strong>el</strong> 13-65% (mediana 45%) <strong>de</strong><br />
los tratados durante 21-36 meses (27, 51, 53). Las resist<strong>en</strong>cias<br />
pue<strong>de</strong>n aparecer tan pronto como 4 meses<br />
<strong>de</strong>spués <strong>de</strong>l inicio <strong>de</strong>l <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> pero, <strong>en</strong> <strong>la</strong> mayoría<br />
<strong>de</strong> los estudios, aparec<strong>en</strong> a una media <strong>de</strong> 8-15 meses<br />
<strong>de</strong> iniciar <strong>el</strong> fármaco. G<strong>en</strong>otípicam<strong>en</strong>te, <strong>la</strong>s resist<strong>en</strong>cias<br />
están <strong>en</strong> re<strong>la</strong>ción con <strong>el</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> mutaciones<br />
<strong>de</strong>ntro o cerca <strong>de</strong> <strong>la</strong> secu<strong>en</strong>cia YMDD (secu<strong>en</strong>cia <strong>de</strong><br />
aminoácidos tirosina-metionina-aspartato-aspartato)<br />
<strong>de</strong>l g<strong>en</strong> que codifica <strong>la</strong> polimerasa <strong>de</strong>l VHB. Estas mutaciones<br />
confier<strong>en</strong> resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong>mivudina in vitro.<br />
164
Virus hepatotropos - Pon<strong>en</strong>cia<br />
Cuando se susp<strong>en</strong><strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina, <strong>el</strong> virus wild-type<br />
reaparece como <strong>la</strong> pob<strong>la</strong>ción dominante (56). El re<strong>tratami<strong>en</strong>to</strong><br />
con <strong>la</strong>mivudina <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> un periodo sin<br />
administrar<strong>la</strong> es efectivo <strong>en</strong> contro<strong>la</strong>r temporalm<strong>en</strong>te<br />
<strong>la</strong> replicación <strong>de</strong>l VHB; sin embargo, <strong>la</strong>s cepas mutantes<br />
reaparec<strong>en</strong> <strong>de</strong> nuevo a una v<strong>el</strong>ocidad ac<strong>el</strong>erada<br />
(56). En los paci<strong>en</strong>tes tratados secu<strong>en</strong>cialm<strong>en</strong>te con<br />
famciclovir y <strong>la</strong>mivudina, <strong>la</strong>s cepas resist<strong>en</strong>tes al primero<br />
son s<strong>en</strong>sibles inicialm<strong>en</strong>te a <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina. Sin<br />
embargo, <strong>el</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
es más rápido y <strong>en</strong> mayor proporción <strong>en</strong> los paci<strong>en</strong>tes<br />
<strong>en</strong> los que <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina ha sido administrada como<br />
segundo fármaco <strong>en</strong> comparación a cuando se utiliza<br />
como primer fármaco (46, 57, 58). La pres<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
mutación L528M <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes tratados previam<strong>en</strong>te<br />
con famciclovir es un factor <strong>de</strong> riesgo <strong>de</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
resist<strong>en</strong>cia cuando se administra <strong>la</strong>mivudina (58).<br />
Des<strong>de</strong> un punto <strong>de</strong> vista clínico, <strong>el</strong> <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong><br />
mutaciones YMDD se caracteriza por <strong>la</strong> repositivización<br />
<strong>de</strong>l ADN-VHB sérico que se acompaña típicam<strong>en</strong>te<br />
<strong>de</strong> un aum<strong>en</strong>to mo<strong>de</strong>rado <strong>de</strong> <strong>la</strong>s transaminasas,<br />
si bi<strong>en</strong>, <strong>el</strong> niv<strong>el</strong> alcanzado su<strong>el</strong>e ser inferior a los niv<strong>el</strong>es<br />
pre<strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>. A corto p<strong>la</strong>zo, <strong>la</strong> mayoría <strong>de</strong> los<br />
sujetos parec<strong>en</strong> estar clínicam<strong>en</strong>te comp<strong>en</strong>sados (48).<br />
Sin embargo, hasta <strong>el</strong> 15% <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes experim<strong>en</strong>tan<br />
un aum<strong>en</strong>to rápido <strong>de</strong> <strong>la</strong> ALT, alcanzando valores<br />
>500 UI/mL, con o sin síntomas adicionales <strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>scomp<strong>en</strong>sación (59). Se han <strong>de</strong>scrito algunos casos<br />
<strong>de</strong> <strong>de</strong>terioro agudo y fallecimi<strong>en</strong>tos re<strong>la</strong>cionados con<br />
<strong>la</strong> aparición <strong>de</strong> mutaciones YMDD (57). El tiempo <strong>de</strong><br />
aparición y patrón clínico es <strong>el</strong> mismo tanto si <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina<br />
se utiliza <strong>en</strong> profi<strong>la</strong>xis como si se utiliza <strong>en</strong><br />
<strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>. El manejo óptimo <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes que<br />
<strong>de</strong>sarrol<strong>la</strong>n resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina no está bi<strong>en</strong> <strong>de</strong>finido.<br />
En principio, se pue<strong>de</strong> mant<strong>en</strong>er <strong>el</strong> fármaco,<br />
pues su aparición no su<strong>el</strong>e acompañarse <strong>de</strong> <strong>de</strong>terioro<br />
clínico o histológico <strong>en</strong> <strong>la</strong> mayoría <strong>de</strong> los paci<strong>en</strong>tes.<br />
Sin embargo, si <strong>la</strong> situación clínica empeora, <strong>de</strong>be susp<strong>en</strong><strong>de</strong>rse<br />
<strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina o combinar ésta con otro ag<strong>en</strong>te<br />
antiviral como a<strong>de</strong>fovir (prefer<strong>en</strong>tem<strong>en</strong>te) o con interferón<br />
alfa (59).<br />
A<strong>de</strong>fovir<br />
Es un análogo nucleótido con actividad tanto a <strong>la</strong>s<br />
cepas salvajes <strong>de</strong>l VHB como a <strong>la</strong>s resist<strong>en</strong>tes a <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina.<br />
La dosis habitual es 10 mg/día por vía oral,<br />
requiriéndose ajuste si existe insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al. Su<br />
principal efecto secundario es un aum<strong>en</strong>to <strong>de</strong> <strong>la</strong> creatinina<br />
sérica. Hasta <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>to no se han <strong>de</strong>scrito mutaciones<br />
ni resist<strong>en</strong>cia f<strong>en</strong>otípica asociados a este fármaco<br />
<strong>en</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong>s <strong>de</strong> hasta 48 semanas. Se han <strong>de</strong>scrito<br />
casos clínicos ais<strong>la</strong>dos <strong>en</strong> los que <strong>la</strong> administración<br />
<strong>de</strong> este fármaco <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con resist<strong>en</strong>cia a <strong>la</strong><br />
<strong>la</strong>mivudina se acompañó <strong>de</strong> una reducción significativa<br />
<strong>de</strong> los niv<strong>el</strong>es séricos <strong>de</strong> ADN-VHB y <strong>de</strong> una mejoría<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> situación clínica y <strong>de</strong> los niv<strong>el</strong>es <strong>de</strong> transaminasas<br />
(60-62) (Figura 9) (Diapositiva 22). No exist<strong>en</strong><br />
estudios que valor<strong>en</strong> <strong>la</strong> eficacia y <strong>la</strong> seguridad <strong>de</strong><br />
a<strong>de</strong>fovir a <strong>la</strong>rgo p<strong>la</strong>zo.<br />
Figura 9<br />
CONCLUSIONES<br />
En <strong>la</strong> actualidad, disponemos <strong>de</strong> varios fármacos<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B post-TH y es <strong>de</strong> esperar<br />
que <strong>el</strong> número aum<strong>en</strong>te <strong>en</strong> los próximos años.<br />
Aunque <strong>el</strong> interferón y <strong>la</strong> <strong>la</strong>mivudina son los únicos<br />
fármacos aprobados <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong><br />
B, otros fármacos como famciclovir, ganciclovir y a<strong>de</strong>fovir<br />
han sido utilizados con un éxito variable. Los fármacos<br />
<strong>de</strong> administración oral han sup<strong>la</strong>ntado <strong>en</strong> gran<br />
parte al interferón, <strong>el</strong> cual, sin embargo, pue<strong>de</strong> t<strong>en</strong>er<br />
todavía algún pap<strong>el</strong> como terapia <strong>de</strong> rescate <strong>en</strong> los sujetos<br />
con infección VHB multirresist<strong>en</strong>te.<br />
La aparición <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cias constituye <strong>la</strong> limitación<br />
principal a <strong>la</strong> utilización <strong>de</strong> los análogos <strong>de</strong> nucleósidos<br />
<strong>en</strong> los receptores <strong>de</strong> TH. La t<strong>en</strong><strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> que una<br />
mutación lleve a <strong>la</strong> aparición más rápida <strong>de</strong> nuevas mutaciones,<br />
cuando se aña<strong>de</strong> un segundo fármaco, es un<br />
hecho bi<strong>en</strong> reconocido <strong>en</strong> <strong>el</strong> campo <strong>de</strong>l virus <strong>de</strong> <strong>la</strong> in-<br />
165
muno<strong>de</strong>fici<strong>en</strong>cia humana y va <strong>en</strong> contra <strong>de</strong> <strong>la</strong> utilización<br />
secu<strong>en</strong>cial <strong>de</strong> fármacos <strong>en</strong> estos paci<strong>en</strong>tes. La utilización<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> terapia <strong>de</strong> combinación <strong>de</strong>s<strong>de</strong> <strong>el</strong> principio<br />
ha estado limitada por <strong>la</strong> falta <strong>de</strong> fármacos disponibles<br />
<strong>en</strong> <strong>el</strong> pasado, pero esta situación posiblem<strong>en</strong>te<br />
cambiará <strong>en</strong> <strong>el</strong> futuro a medida que se aprueb<strong>en</strong> más<br />
fármacos <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>tratami<strong>en</strong>to</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>hepatitis</strong> B. La utilización<br />
<strong>de</strong> una terapia <strong>de</strong> combinación apropiada probablem<strong>en</strong>te<br />
reducirá <strong>el</strong> riesgo <strong>de</strong> aparición <strong>de</strong> resist<strong>en</strong>cias<br />
y es, probablem<strong>en</strong>te, <strong>el</strong> camino a seguir <strong>en</strong> <strong>el</strong><br />
futuro <strong>en</strong> los receptores con <strong>hepatitis</strong> B recurr<strong>en</strong>te.<br />
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Diapositiva 3 Diapositiva 4<br />
171
Diapositiva 5 Diapositiva 6<br />
Diapositiva 7 Diapositiva 8<br />
Diapositiva 9 Diapositiva 10<br />
172
Virus hepatotropos - Pres<strong>en</strong>tación<br />
Diapositiva 11 Diapositiva 12<br />
Diapositiva 13 Diapositiva 14<br />
Diapositiva 15 Diapositiva 16<br />
173
Diapositiva 17 Diapositiva 18<br />
Diapositiva 19 Diapositiva 20<br />
Diapositiva 21 Diapositiva 22<br />
174
Virus hepatotropos - Pres<strong>en</strong>tación<br />
Diapositiva 23<br />
175