Rechazo crónico del hígado - Roche Trasplantes

Concepto y epidemiología - Ponencias
Rechazo crónico del hígado:
concepto y epidemiología
Manuel de la Mata
Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
IMPACTO DEL RECHAZO
CRÓNICO DE HÍGADO
Definiciones y estado actual
El rechazo del injerto hepático puede adoptar diversas
formas clinicopatológicas, en un espectro contínuo,
desde las formas agudas, de gran componente
celular y en su mayoría reversibles, hasta el rechazo
ductopénico, con desaparición de los conductillos
biliares, fibrosis avanzada y colestasis intensa,
de difícil respuesta al tratamiento (1). El término rechazo
ductopénico es preferible al de rechazo crónico,
pues ha sido descrito en los primeros meses postrasplante
(2). De igual modo, el rechazo agudo, acumulado,
por lo general, en las primeras semanas de
posoperatorio, puede aparecer de modo tardío, asociado
a reducciones de la inmunosupresión, en un intento
de atenuar las manifestaciones de su toxicidad
crónica (3).
La lesión del rechazo ductopénico se concentra en
los conductillos biliares, que sufren una lesión mixta
de base inmunológica e isquémica, condicionada ésta
última por la endarteritis obliterante que sufren las arteriolas
hepáticas. El resultado es, desde el punto de
vista clínico, un síndrome colestásico progresivo, cuya
correlación histológica es la desaparición de los conductillos
biliares de los espacios porta y cambios colestásicos
intensos en el lobulillo (4) (diapositiva 2).
El diagnóstico del rechazo ductopénico debe basarse
en la biopsia hepática, para cuya interpretación se dispone
de reuniones de consenso con recomendaciones
para su estadiaje y descripción (5-7) (diapositiva 3).
En los últimos años se han reconocido con interés formas
transicionales de rechazo agudo de mala evolución,
con elevado riesgo de paso a la cronicidad (8).
También se ha descrito una fase “hepatítica” del rechazo
crónico, en la que destaca el componente agudo
del infiltrado celular (diapositiva 4) (9).
Un 40-60% de los pacientes trasplantados de hígado
desarrollan un episodio de rechazo agudo a lo largo
del primer año. Este porcentaje contrasta con el de
rechazo crónico, notablemente inferior, y en la mayoría
de las series por debajo del 5%. La incidencia de
rechazo crónico se ha reducido en todos los programas
de trasplante. Sólo en la población pediátrica se ha
mantenido en tasas más elevadas, en torno al 10%
(10,11). En los últimos años, las nuevas pautas de inmunosupresión
aplicadas en ensayos clínicos de gran
amplitud han logrado reducir esta complicación hasta
cifras que no superan el 2-3% (12).
A pesar de esta tendencia favorable, el rechazo ductopénico
del injerto hepático es una complicación muy
grave que justifica mantener un considerable grado de
alerta, centrado en diferentes areas de interés (Tabla I)
(diapositiva 5). Debe mejorar el conocimiento de los
mecanismos inmunológicos implicados en su patogénesis
y el de los factores predisponentes o favorecedores,
cuyo peso específico real no está aún bien determinado.
Su diagnóstico, que debe ser temprano, es
sospechado en las alteraciones analíticas, pero como
ha sido mencionado antes, precisa de la confirmación
anatomopatológica. La biopsia, a menudo es difícil de
interpretar, por la inespecificidad de algunos de los
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TABLA I
ÁREAS DE INTERÉS ACTUAL SOBRE EL RECHAZO CRÓNICO
• Análisis de las causas de su incidencia decreciente
• Estudio de los factores de riesgo
• Indicadores histológicos para su diagnóstico temprano
• Perfeccionamiento de las pautas de rescate
• Indicación vigente de retrasplante
cambios histológicos y su variable descripción. Las
conferencias de consenso, antes aludidas, han mejorado
la prontitud y precisión del diagnóstico de esta complicación.
El tratamiento del rechazo ductopénico ha progresado
en los últimos años gracias a la incorporación
de nuevos inmunosupresores, que han aumentado
la proporción de casos que pueden ser rescatados
con tratamiento médico. A pesar de ello, el rechazo
crónico es una causa frecuente de disfunción grave
del injerto, que sólo puede ser tratado, si no hay contraindicaciones,
mediante el retrasplante. En los registros
nacional y europeo de trasplante el rechazo
crónico justifica el 20-25% de los retrasplantes (13)
(diapositiva 6).
En sucesivas ponencias serán analizados los factores
de riesgo y diferentes aspectos del diagnóstico
y tratamiento de esta complicación. Desde cada uno
de estos puntos de vista puede definirse el impacto del
rechazo crónico en los actuales programas de trasplante.
En las líneas que siguen se revisan algunas de
las circunstancias que han determinado la disminución
de la frecuencia de aparición, pero a la vez, aquellas
que pueden inducir a que la curva se detenga en
su descenso o pueda incluso aumentar. También se revisa
someramente su repercusión en las listas de espera
al contribuir de modo relevante a las indicaciones
de retrasplante.
Incidencia de rechazo crónico y pautas
de inmunosupresión
Las pautas actuales de inmunosupresión han logrado
descensos progresivos en la frecuencia de rechazo
agudo en los primeros meses postrasplante. Aunque
las cifras son variables es ya frecuente en la mayoría
de unidades de trasplante que el rechazo agudo
no se registre en más del 30% de los pacientes trasplantados.
En la mayoría de los centros estan basadas
en un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina neoral
o tacrolimus) y en esteroides. Con esta estrategia se
han comunicado tasas de rechazo crónico que se sitúan
entre el 2 y 3%, en gran medida gracias a la reducción
progresiva de los episodios de rechazo agudo y a
la eficacia de tacrolimus en el control de los casos refractarios
a tratamiento (12,14-16). Existe además la
TABLA II
INCIDENCIA DECRECIENTE DEL RECHAZO CRÓNICO. FACTORES IMPLICADOS
• Disminución de la incidencia de rechazo agudo
• Tratamiento eficaz del rechazo agudo
• Rescate del rechazo agudo refractario
• Diagnóstico y tratamiento anticipado del rechazo crónico
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Concepto y epidemiología - Ponencias
posibilidad de rescatar con mofetil micofenolato una
proporción considerable de casos en pacientes tratados
ya con tacrolimus y bolos de esteroides (17) (Tabla
II) (diapositiva 7).
Riesgos futuros para el desarrollo de
rechazo crónico
Aunque la tasa de rechazo crónico ha seguido un
curso decreciente en las dos últimas décadas, existen
algunas circunstancias actuales que justifican
mantener la vigilancia sobre esta complicación (Tabla
III).
En una serie reciente, que reclama la extraordinaria
eficacia de la inmunosupresión actual, en concreto
tacrolimus, frente al rechazo crónico, se describen
como factores de riesgo el número de episodios
de rechazo agudo, la edad avanzada del donante,
el carácter autoinmune de la enfermedad pretrasplante,
y la reducción o suspensión voluntaria de la
inmunosupresión (14). Durante los últimos años ha
aumentado la edad media de los donantes en consonancia
con una reducción de las muertes por accidente
de tráfico y un aumento incesante de las listas
de espera (13). Por otra parte, es bien reconocida la
tendencia actual a reducir la inmunosupresión a medio
y largo plazo para disminuir los efectos tóxicos
de los inhibidores de la calcineurina. Esta actitud
puede favorecer la aparición de rechazos, que por su
carácter tardío son de más difícil tratamiento y conllevan
un mayor riesgo de evolución a la cronicidad.
Por otra parte, se están intentando pautas en monoterapia,
aún no suficientemente contrastadas, que
pueden conllevar riesgos de rechazo superiores a los
esperados (3,18,19).
TABLA III
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA RECHAZO CRÓNICO
• Reducción o suspensión de la inmunosupresión
• Edad avanzada del donante
• Nuevos monoclonales
• Terapia antiviral
El único tratamiento disponible para la recidiva viral
C postrasplante es el interferón alfa, combinado o no con
ribavirina (20). Aunque el riesgo parece claramente menor
al descrito cuando se administra a pacientes con injerto
renal, también en pacientes con trasplante hepático
existe un riesgo de rechazo agudo y crónico (21).
En fase de aplicación clínica en ensayos se encuentran
los nuevos antucuerpos monoclonales frente
a los receptores de IL-2. No conocemos aún con se-
TABLA IV
MORTALIDAD TARDÍA POSTRASPLANTE HEPÁTICO
• Neoplasias de novo
• Recidiva de la enfermedad primaria
• Rechazo crónico
• Complicaciones cardiovasculares
• Insuficiencia renal crónica
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guridad sus efectos secundarios, entre los que podría
incluirse el rechazo crónico, como se ha descrito recientemente
con el uso de un monoclonal de este tipo
(BT563) (22) (diapositiva 8).
Disfunción tardía del injerto hepático y
retrasplante
El rechazo crónico es una causa frecuente de disfunción
tardía del injerto, responsable de un síndrome
colestásico de carácter progresivo, que deteriora de
modo notable la calidad de vida del receptor y se incluye
en la relación de causas de mortalidad tardía postrasplante
hepático (23), junto a la recidiva de la enfermedad
primaria y las neoplasias de novo (Tabla IV)
(diapositiva 9).
A pesar del elevado índice de sospecha sobre esta
complicación y de la habilidad de los patólogos para
identificarla en fases muy iniciales de su desarrollo,
sigue siendo una indicación prevalente de retrasplante,
que como ya se ha citado, se cifra en torno al 20%
(11) (diapositiva 10). En una serie muy amplia de 4000
pacientes, publicada recientemente, se recoge como la
causa más frecuente de retrasplante, después de la trombosis
de la arteria hepática y de la no función primaria
del injerto (24).
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