Rechazo crónico del hígado - Roche Trasplantes
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Concepto y epidemiología - Ponencias<br />
<strong>Rechazo</strong> <strong>crónico</strong> <strong>del</strong> <strong>hígado</strong>:<br />
concepto y epidemiología<br />
Manuel de la Mata<br />
Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba<br />
IMPACTO DEL RECHAZO<br />
CRÓNICO DE HÍGADO<br />
Definiciones y estado actual<br />
El rechazo <strong>del</strong> injerto hepático puede adoptar diversas<br />
formas clinicopatológicas, en un espectro contínuo,<br />
desde las formas agudas, de gran componente<br />
celular y en su mayoría reversibles, hasta el rechazo<br />
ductopénico, con desaparición de los conductillos<br />
biliares, fibrosis avanzada y colestasis intensa,<br />
de difícil respuesta al tratamiento (1). El término rechazo<br />
ductopénico es preferible al de rechazo <strong>crónico</strong>,<br />
pues ha sido descrito en los primeros meses postrasplante<br />
(2). De igual modo, el rechazo agudo, acumulado,<br />
por lo general, en las primeras semanas de<br />
posoperatorio, puede aparecer de modo tardío, asociado<br />
a reducciones de la inmunosupresión, en un intento<br />
de atenuar las manifestaciones de su toxicidad<br />
crónica (3).<br />
La lesión <strong>del</strong> rechazo ductopénico se concentra en<br />
los conductillos biliares, que sufren una lesión mixta<br />
de base inmunológica e isquémica, condicionada ésta<br />
última por la endarteritis obliterante que sufren las arteriolas<br />
hepáticas. El resultado es, desde el punto de<br />
vista clínico, un síndrome colestásico progresivo, cuya<br />
correlación histológica es la desaparición de los conductillos<br />
biliares de los espacios porta y cambios colestásicos<br />
intensos en el lobulillo (4) (diapositiva 2).<br />
El diagnóstico <strong>del</strong> rechazo ductopénico debe basarse<br />
en la biopsia hepática, para cuya interpretación se dispone<br />
de reuniones de consenso con recomendaciones<br />
para su estadiaje y descripción (5-7) (diapositiva 3).<br />
En los últimos años se han reconocido con interés formas<br />
transicionales de rechazo agudo de mala evolución,<br />
con elevado riesgo de paso a la cronicidad (8).<br />
También se ha descrito una fase “hepatítica” <strong>del</strong> rechazo<br />
<strong>crónico</strong>, en la que destaca el componente agudo<br />
<strong>del</strong> infiltrado celular (diapositiva 4) (9).<br />
Un 40-60% de los pacientes trasplantados de <strong>hígado</strong><br />
desarrollan un episodio de rechazo agudo a lo largo<br />
<strong>del</strong> primer año. Este porcentaje contrasta con el de<br />
rechazo <strong>crónico</strong>, notablemente inferior, y en la mayoría<br />
de las series por debajo <strong>del</strong> 5%. La incidencia de<br />
rechazo <strong>crónico</strong> se ha reducido en todos los programas<br />
de trasplante. Sólo en la población pediátrica se ha<br />
mantenido en tasas más elevadas, en torno al 10%<br />
(10,11). En los últimos años, las nuevas pautas de inmunosupresión<br />
aplicadas en ensayos clínicos de gran<br />
amplitud han logrado reducir esta complicación hasta<br />
cifras que no superan el 2-3% (12).<br />
A pesar de esta tendencia favorable, el rechazo ductopénico<br />
<strong>del</strong> injerto hepático es una complicación muy<br />
grave que justifica mantener un considerable grado de<br />
alerta, centrado en diferentes areas de interés (Tabla I)<br />
(diapositiva 5). Debe mejorar el conocimiento de los<br />
mecanismos inmunológicos implicados en su patogénesis<br />
y el de los factores predisponentes o favorecedores,<br />
cuyo peso específico real no está aún bien determinado.<br />
Su diagnóstico, que debe ser temprano, es<br />
sospechado en las alteraciones analíticas, pero como<br />
ha sido mencionado antes, precisa de la confirmación<br />
anatomopatológica. La biopsia, a menudo es difícil de<br />
interpretar, por la inespecificidad de algunos de los<br />
35
TABLA I<br />
ÁREAS DE INTERÉS ACTUAL SOBRE EL RECHAZO CRÓNICO<br />
• Análisis de las causas de su incidencia decreciente<br />
• Estudio de los factores de riesgo<br />
• Indicadores histológicos para su diagnóstico temprano<br />
• Perfeccionamiento de las pautas de rescate<br />
• Indicación vigente de retrasplante<br />
cambios histológicos y su variable descripción. Las<br />
conferencias de consenso, antes aludidas, han mejorado<br />
la prontitud y precisión <strong>del</strong> diagnóstico de esta complicación.<br />
El tratamiento <strong>del</strong> rechazo ductopénico ha progresado<br />
en los últimos años gracias a la incorporación<br />
de nuevos inmunosupresores, que han aumentado<br />
la proporción de casos que pueden ser rescatados<br />
con tratamiento médico. A pesar de ello, el rechazo<br />
<strong>crónico</strong> es una causa frecuente de disfunción grave<br />
<strong>del</strong> injerto, que sólo puede ser tratado, si no hay contraindicaciones,<br />
mediante el retrasplante. En los registros<br />
nacional y europeo de trasplante el rechazo<br />
<strong>crónico</strong> justifica el 20-25% de los retrasplantes (13)<br />
(diapositiva 6).<br />
En sucesivas ponencias serán analizados los factores<br />
de riesgo y diferentes aspectos <strong>del</strong> diagnóstico<br />
y tratamiento de esta complicación. Desde cada uno<br />
de estos puntos de vista puede definirse el impacto <strong>del</strong><br />
rechazo <strong>crónico</strong> en los actuales programas de trasplante.<br />
En las líneas que siguen se revisan algunas de<br />
las circunstancias que han determinado la disminución<br />
de la frecuencia de aparición, pero a la vez, aquellas<br />
que pueden inducir a que la curva se detenga en<br />
su descenso o pueda incluso aumentar. También se revisa<br />
someramente su repercusión en las listas de espera<br />
al contribuir de modo relevante a las indicaciones<br />
de retrasplante.<br />
Incidencia de rechazo <strong>crónico</strong> y pautas<br />
de inmunosupresión<br />
Las pautas actuales de inmunosupresión han logrado<br />
descensos progresivos en la frecuencia de rechazo<br />
agudo en los primeros meses postrasplante. Aunque<br />
las cifras son variables es ya frecuente en la mayoría<br />
de unidades de trasplante que el rechazo agudo<br />
no se registre en más <strong>del</strong> 30% de los pacientes trasplantados.<br />
En la mayoría de los centros estan basadas<br />
en un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina neoral<br />
o tacrolimus) y en esteroides. Con esta estrategia se<br />
han comunicado tasas de rechazo <strong>crónico</strong> que se sitúan<br />
entre el 2 y 3%, en gran medida gracias a la reducción<br />
progresiva de los episodios de rechazo agudo y a<br />
la eficacia de tacrolimus en el control de los casos refractarios<br />
a tratamiento (12,14-16). Existe además la<br />
TABLA II<br />
INCIDENCIA DECRECIENTE DEL RECHAZO CRÓNICO. FACTORES IMPLICADOS<br />
• Disminución de la incidencia de rechazo agudo<br />
• Tratamiento eficaz <strong>del</strong> rechazo agudo<br />
• Rescate <strong>del</strong> rechazo agudo refractario<br />
• Diagnóstico y tratamiento anticipado <strong>del</strong> rechazo <strong>crónico</strong><br />
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Concepto y epidemiología - Ponencias<br />
posibilidad de rescatar con mofetil micofenolato una<br />
proporción considerable de casos en pacientes tratados<br />
ya con tacrolimus y bolos de esteroides (17) (Tabla<br />
II) (diapositiva 7).<br />
Riesgos futuros para el desarrollo de<br />
rechazo <strong>crónico</strong><br />
Aunque la tasa de rechazo <strong>crónico</strong> ha seguido un<br />
curso decreciente en las dos últimas décadas, existen<br />
algunas circunstancias actuales que justifican<br />
mantener la vigilancia sobre esta complicación (Tabla<br />
III).<br />
En una serie reciente, que reclama la extraordinaria<br />
eficacia de la inmunosupresión actual, en concreto<br />
tacrolimus, frente al rechazo <strong>crónico</strong>, se describen<br />
como factores de riesgo el número de episodios<br />
de rechazo agudo, la edad avanzada <strong>del</strong> donante,<br />
el carácter autoinmune de la enfermedad pretrasplante,<br />
y la reducción o suspensión voluntaria de la<br />
inmunosupresión (14). Durante los últimos años ha<br />
aumentado la edad media de los donantes en consonancia<br />
con una reducción de las muertes por accidente<br />
de tráfico y un aumento incesante de las listas<br />
de espera (13). Por otra parte, es bien reconocida la<br />
tendencia actual a reducir la inmunosupresión a medio<br />
y largo plazo para disminuir los efectos tóxicos<br />
de los inhibidores de la calcineurina. Esta actitud<br />
puede favorecer la aparición de rechazos, que por su<br />
carácter tardío son de más difícil tratamiento y conllevan<br />
un mayor riesgo de evolución a la cronicidad.<br />
Por otra parte, se están intentando pautas en monoterapia,<br />
aún no suficientemente contrastadas, que<br />
pueden conllevar riesgos de rechazo superiores a los<br />
esperados (3,18,19).<br />
TABLA III<br />
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA RECHAZO CRÓNICO<br />
• Reducción o suspensión de la inmunosupresión<br />
• Edad avanzada <strong>del</strong> donante<br />
• Nuevos monoclonales<br />
• Terapia antiviral<br />
El único tratamiento disponible para la recidiva viral<br />
C postrasplante es el interferón alfa, combinado o no con<br />
ribavirina (20). Aunque el riesgo parece claramente menor<br />
al descrito cuando se administra a pacientes con injerto<br />
renal, también en pacientes con trasplante hepático<br />
existe un riesgo de rechazo agudo y <strong>crónico</strong> (21).<br />
En fase de aplicación clínica en ensayos se encuentran<br />
los nuevos antucuerpos monoclonales frente<br />
a los receptores de IL-2. No conocemos aún con se-<br />
TABLA IV<br />
MORTALIDAD TARDÍA POSTRASPLANTE HEPÁTICO<br />
• Neoplasias de novo<br />
• Recidiva de la enfermedad primaria<br />
• <strong>Rechazo</strong> <strong>crónico</strong><br />
• Complicaciones cardiovasculares<br />
• Insuficiencia renal crónica<br />
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guridad sus efectos secundarios, entre los que podría<br />
incluirse el rechazo <strong>crónico</strong>, como se ha descrito recientemente<br />
con el uso de un monoclonal de este tipo<br />
(BT563) (22) (diapositiva 8).<br />
Disfunción tardía <strong>del</strong> injerto hepático y<br />
retrasplante<br />
El rechazo <strong>crónico</strong> es una causa frecuente de disfunción<br />
tardía <strong>del</strong> injerto, responsable de un síndrome<br />
colestásico de carácter progresivo, que deteriora de<br />
modo notable la calidad de vida <strong>del</strong> receptor y se incluye<br />
en la relación de causas de mortalidad tardía postrasplante<br />
hepático (23), junto a la recidiva de la enfermedad<br />
primaria y las neoplasias de novo (Tabla IV)<br />
(diapositiva 9).<br />
A pesar <strong>del</strong> elevado índice de sospecha sobre esta<br />
complicación y de la habilidad de los patólogos para<br />
identificarla en fases muy iniciales de su desarrollo,<br />
sigue siendo una indicación prevalente de retrasplante,<br />
que como ya se ha citado, se cifra en torno al 20%<br />
(11) (diapositiva 10). En una serie muy amplia de 4000<br />
pacientes, publicada recientemente, se recoge como la<br />
causa más frecuente de retrasplante, después de la trombosis<br />
de la arteria hepática y de la no función primaria<br />
<strong>del</strong> injerto (24).<br />
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