Número 2 - EII al día

VOLUMEN 8 | NÚMERO 2
Año 2009 | ISSN 1696-7801
EII
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINAL AL DÍA
P u b l i c a c i ó n d e G e T e c c u P a r a F o r m a c i ó n c o n T i n u a d a
VOLUMEN 8 | NÚMERO 2 | AÑO 2009
E N F E R M E D A D I N F L A M A T O R I A I N T E S T I N A L A L D Í A
REVISIONES
n Enteroscopia en la EICI
n Consultas monográficas y unidades de
enfermedad inflamatoria intestinal: ¿son
necesarias?
n Citoaféresis en la enfermedad inflamatoria
intestinal: eficacia, aspectos técnicos y
aplicabilidad práctica
n Factores psicosociales en la enfermedad
inflamatoria intestinal: estado actual
DEBATE
n ¿Tan importante es el tabaco en la enfermedad
de Crohn?
PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS
INTERNACIONALES
n Clínica
n Investigación básica y aplicada
RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES
ENFERMEDADES ASOCIADAS
n Alteraciones renales en los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal
TERAPÉUTICA BREVE
n Manejo de la artropatía asociada a la
enfermedad inflamatoria intestinal
LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA
n Terapia de metronidazol más azatioprina para
prevenir la recurrencia postquirúrgica en la
enfermedad de Crohn: un ensayo clínico
aleatorizado y controlado
NOTICIARIO

Sumario
Editorial
Revisiones
71 Enteroscopia en la EICI
E. Pérez-Cuadrado Martínez
83 Consultas monográficas y unidades de
enfermedad inflamatoria intestinal: ¿son
necesarias?
C. Taxonera Samsó
93 Citoaféresis en la enfermedad inflamatoria
intestinal: eficacia, aspectos técnicos y
aplicabilidad práctica
J. Clofent Vilaplana, J. Cabriada Nuño
103 Factores psicosociales en la enfermedad
inflamatoria intestinal: estado actual
L. Camacho Martel
Debate
112 ¿Tan importante es el tabaco en la enfermedad
de Crohn?
O. Merino Ochoa, J. Ituarte Arizaga, J. C. Vitoria Cormenzana,
J. M. Paredes Arquiola, F. Gomollón, M. J.
Bel Castillo
Publicaciones españolas en revistas
internacionales
Clínica
E. Doménech Morral
124 Pancreatitis aguda en enfermedad
inflamatoria intestinal, con especial interés en
la pancreatitis inducida por tiopurinas.
125 Prevalencia y factores asociados a hepatitis B
y C en pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal en España: estudio multicéntrico
nacional.
127 Infección por citomegalovirus en la colitis
ulcerosa: estudio prospectivo y comparativo
sobre la prevalencia y estrategia diagnóstica.
Investigación básica y aplicada
L. Menchén
129 Composición inestable de la microbiota fecal en
la colitis ulcerosa durante la remisión clínica.
131 UR-1505, salicilato capaz de bloquear
selectivamente la activación de los linfocitos T,
demuestra actividad antiinflamatoria en fase
crónica del modelo de colitis en ratas inducido
por DSS.
133 La metaloproteinasa de matriz 9 está
implicada en la hiperactividad plaquetaria
asociada a la enfermedad de Crohn a través
de la liberación de CD40-ligando soluble.
134 La sustitución parcial de ácidos grasos (n-6)
de la dieta con triglicéridos de cadena media
disminuye la incidencia de colitis espontánea
en ratones deficientes de interleuquina 10.
Resumen de artículos relevantes
A. López San Román
139 Infliximab previene la recurrencia de la
enfermedad de Crohn después de resección ileal
Enfermedades asociadas
R. Moreno López, B. Sicilia Aladrén
139 Alteraciones renales en los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal
Terapéutica breve
J. Etchevers, I. Ordás, E. Ricart
148 Manejo de la artropatía asociada a la
enfermedad inflamatoria intestinal
Lectura crítica de la literatura
P. Nos Mateu, J. P. Gisbert
150 Terapia de metronidazol más azatioprina para
prevenir la recurrencia postquirúrgica en la
enfermedad de Crohn: un ensayo clínico
aleatorizado y controlado
Noticiario
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
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EII
Editorial
Avances en el diagnóstico: la imagen
El primer artículo de este número de la revista está dedicado a la enteroscopia en la enfermedad inflamatoria intestinal. Cualquier
recomendación terapéutica que hagamos a nuestros pacientes debe basarse en una definición lo más exacta posible
del escenario clínico. Tanto en la enfermedad de Crohn (EC) como en la Colitis Ulcerosa (CU) dicho escenario viene definido
por, al menos, cuatro variables (todas ellas relativamente complejas): el diagnóstico, la actividad, la extensión, y las circunstancias
personales del paciente. Para la definición de las tres primeras variables son esenciales las diversas técnicas que nos permiten
ver lo que ocurre. No hace mucho tiempo la radiología baritada era una (la) herramienta esencial. El enema opaco y el tránsito
intestinal permitían valorar las lesiones, y en el desarrollo del concepto de ambas enfermedades probablemente tuvo una influencia
determinante la radiología. Las limitaciones de la técnica fueron, con toda probabilidad, esenciales para las dificultades conceptuales
a la hora de definir las entidades clinicopatológicas. Poco a poco, la endoscopia se fue introduciendo en la clínica, al mejorar la
técnica, extenderse por todos los hospitales, adquirirse cada vez más experiencia y por el aprovechamiento de sus ventajas: sobre todo
por la posibilidad de obtener biopsias. El desarrollo de la endoscopia ha sido y es espectacular, y ha cambiado en los últimos 30 años
todo el panorama de la especialidad de Aparato Digestivo. En el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal no podía ser menos, y
las técnicas endoscópicas son hoy por hoy indispensables, especialmente a la hora del diagnóstico inicial. Sin embargo, el desarrollo
técnico no ha ido siempre paralelo al desarrollo científico. Con algunas excepciones, abundan los artículos endoscópicos basados
en criterios de dudosa entidad científica. De hecho, la eminencia, vehemencia, elocuencia, providencia, y otras “alternativas”* a la
medicina basada en las pruebas eran demasiado abundantes en algunos foros y publicaciones. En los últimos años se está produciendo
una verdadera revolución tecnológica que incluye los nuevos TCs, las cada vez más numerosas aplicaciones de la RNM, o la generalización
de la ecografía. La atención en Urgencias es mucho más precisa gracias al TC, la ecografía y la RNM son indispensables en
la enfermedad perianal, y la enterorresonancia está desplazando al tránsito intestinal hasta ser incluso abandonado en algunos centros.
En la endoscopia los avances no son menos espectaculares: la cápsula permite explorar el intestino delgado, las imágenes pueden
ser de alta resolución y ampliadas o filtradas electrónicamente, la cromoendoscopia delimita mucho mejor las lesiones, y el extremo
del endoscopio puede transportar un microscopio confocal que permite ver directamente las células e incluso las bacterias. Y la vertiente
diagnóstica es sólo una cara del proceso. Hoy es posible acceder a casi cualquier parte del intestino para tomar muestras, dilatar
una estenosis o cohibir una hemorragia. Es más, la cirugía se hace cada vez más a menudo por una vía de acceso endoscópica.
Todos estos avances son tan rápidos que el clínico tiene verdaderas dificultades para mantenerse al día, el gestor es incapaz de incorporar
las técnicas a los centros, y las agencias de evaluación no pueden valorar con facilidad la eficiencia o aplicabilidad de las
técnicas. Parece que el rigor científico está llegando poco a poco a este campo, y ya no es raro leer un ensayo controlado para evaluar
una nueva técnica. Esta tendencia es una estupenda noticia para nuestros pacientes: las nuevas técnicas van a aplicarse con más
rigor, y sólo llegarán a la clínica diaria si son correctamente evaluadas.
Nuestro objetivo en la revista es que los lectores conozcan de primera mano todos los avances que pueden afectar a sus pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal. Y para ello pedimos que lo revisen a los mejores expertos. En este número el Dr. Enrique Pérez Cuadrado,
de prestigio mundial en este campo, nos proporciona una magnífica panorámica de la enteroscopia. Sin duda, el desarrollo de
la enteroscopia, y particularmente de técnicas terapéuticas asociadas a ella, podrá cambiar el tratamiento de muchos pacientes con
EII, particularmente con enfermedad de Crohn. En España hay varios grupos trabajando intensamente en esta área. Estamos seguros
de que nuestros compañeros más expertos en endoscopia del Grupo de Endoscopia de la AEG o de la Sociedad Española de Endoscopia
Digestiva desarrollarán protocolos conjuntos de investigación que nos permitan obtener información científica de calidad.
Joaquín Hinojosa y Fernando Gomollón
*Isaacs D, Fitzgerald D. Seven alternatives to evidence based medicine. BMJ 1999;319:1618.

EII
Revisiones
Enteroscopia en la EICI
E. Pérez-Cuadrado Martínez
Unidad Asistencial de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Morales Meseguer. Murcia.
Resumen
La enteroscopia de doble balón es el método de elección para la toma de muestras y terapéutica endoscópica en el
intestino delgado que no es accesible a la endoscopia convencional. Esta técnica ha demostrado su utilidad en la
enfermedad de Crohn (EC) en cuanto a la confirmación diagnóstica, extensión, diagnóstico diferencial, detección de
complicaciones y terapéutica. La dilatación endoscópica puede ser realizada con seguridad seleccionando bien al
paciente y la estenosis a tratar. Se pueden extraer cápsulas endoscópicas retenidas en estas estenosis. La incidencia de
complicaciones es similar a la endoscopia convencional. La exploración del último tramo del tubo digestivo ha abierto
nuevas ventanas diagnósticas y terapéuticas.
Summary
Double balloon enteroscopy is the method of choice for sampling and endoscopic treatment in the small bowel when
it´s not accessible to conventional endoscopy. This technique has proven its utility in Crohn's disease in terms of
diagnostic confirmation, extension, differential diagnosis, complications detections and therapy. Endoscopic dilation
can be performed with safety by good selection of the patient and the stenosis for treatment. It is possible to remove
capsule endoscopy retained in these stenosis. The incidence of complications is similar to conventional endoscopy. The
exploration of the last part of the digestive tract has opened new diagnostic and therapeutic windows.
Palabras clave
Enteroscopia de doble balón, enfermedad de Crohn, estenosis, dilatación, intestino delgado.
Keywords
Double balloon enteroscopy, Crohn´s disease, stenosis, dilation, small bowel.
Introducción
La posibilidad de explorar totalmente el intestino delgado
(ID) estudiando tramos inexplorados por la endoscopia flexible
“tradicional” y llevando allí la capacidad de toma de
muestras y terapéutica, abre nuevas ventanas de diagnóstico
y tratamiento endoscópicos de la mano de la enteroscopia
flexible (1) . La enfermedad inflamatoria crónica intestinal
(EICI) puede afectar a cualquier tramo alto o bajo del tubo
digestivo. En el intestino delgado hablaremos de enfermedad
de Crohn (EC). La enteroscopia de doble balón (EDB),
ha supuesto una nueva revolución en la exploración del ID
en la era de la cápsula endoscópica (CE). La endoscopia convencional
tiene límites conocidos. Con la colonoscopia se
pueden explorar los últimos segmentos de íleon terminal
(ileoscopia), pero incluso en grupos con amplia experiencia
como los japoneses -que tienen históricamente estandarizada
la ileoscopia de rutina durante la colonoscopia (2) - se explora
poca longitud del mismo. La EDB por vía retrógrada supera
a la ileoscopia (Figura 1). Oshitani y cols. (3) evaluaron
mediante EDB la afectación ileal en 40 pacientes con EC, accediendo
al íleon en 38, y detectándose 25 casos de ileitis,
en 24 de los cuales había lesiones proximales al íleon terminal
que no habían sido objetivadas mediante la técnica
convencional de ileoscopia, lo que además dio un espaldarazo
al hecho de que la ileitis no tenía que afectar forzosamente
los segmentos terminales en estos pacientes, confirmando
endoscópicamente la existencia de ileítis proximal
aislada sin afectación distal. Por otra parte, en cuanto a la vía
oral (VO), la endoscopia alta convencional puede explorar los
71

EII
primeros segmentos del ID (duodeno y en ocasiones asas
de yeyuno post-Treitz), pero desde su inicio, la enteroscopia
con los primeros instrumentos dedicados (enteroscopios
de pulsión) claramente supuso un avance en cuanto a la profundidad
alcanzada y al incremento de diagnóstico, concretamente
en la EC (4).
La EDB puede ser realizada con varios instrumentos dedicados
(enteroscopio diagnóstico, terapéutico o colonoscopio
de doble balón) con distintas longitudes, calibres
y canales de trabajo, que además han resultado útiles en
casos dificultosos seleccionados de exploración total del
colon, cuando había adherencias o dolicocolon con grandes
angulaciones.
que aporta la orientación para elegir la vía de la EDB (6) por
lo que es útil en caso de que no se considere contraindicada
(7) por existir riesgo para su casi exclusiva complicación:
la retención en una estenosis de ID (Figura 2).
Figura 2. Estenosis en intestino delgado: contraindica cápsula
endoscópica.
Figura 1. Enteroscopia de doble balón por vía anal.
La EC puede afectar difusamente o por segmentos aislados
o múltiples al ID; en estos últimos casos más frecuentemente
en íleon, lo cual habrá de tenerse en cuenta
a la hora de elegir la vía de la EDB: oral (VO) o anal (VA). Para
lesiones sospechadas en territorio de yeyuno al íleon proximal
se prefiere la VO, dejando la VA para el íleon mediodistal.
La CE (cápsula endoscópica) ha supuesto un avance
en el estudio de la EC de ID, superando a otras modalidades
de imagen radiológicas convencionales (5), pero con el
inconveniente de la ausencia de diagnóstico histológico. Sí
Técnica de la enteroscopia de doble balón
en la EC
Tras el uso de los primeros instrumentos dedicados de enteroscopia
flexible (8) , una nueva idea irrumpió en el arsenal endoscópico:
el uso asistido con balón (9) . Están disponibles en
nuestro país el enteroscopio diagnóstico (EN-450P5) (2000
mm de longitud, 8,5 mm de diámetro externo y canal de
biopsia de 2,2 mm), el terapéutico (EN-450T5) (2000 mm, 9,4
mm y 2,8 mm respectivamente) (Fuji ® . Japón) y el colonoscopio
de doble balón de menor longitud e igual canal de trabajo
al enteroscopio terapéutico. Tanto los enteroscopios
como sus sobretubos tienen balones de látex de 0,1 mm de
grosor en su extremo distal que se rellenan de aire y están
conectados mediante catéteres a un equipo de manometría
que monitoriza la presión. Los balones del sobretubo ya vienen
instalados en el extremo distal del mismo, no así los balones
del enteroscopio, que se colocan manualmente. Al rea -
lizar un acortamiento del ID por el uso alternativo de dos
balones colocados en un sobretubo largo flexible y el extremo
distal del enteroscopio (Figura 3), el ID va replegándose por
fuera de ambos, permitiendo colocar el extremo distal del enteroscopio
en el íleon, con la posibilidad de exploración completa
del ID por VO introducida por Hironori Yamamoto (9) , que
es reproducible en nuestro medio (10) (Figura 4).
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REVISIONES
Actualmente, la técnica de referencia en la enteroscopia
flexible es la EDB, de la que ya hay amplia experiencia de
grupos europeos (11) , americanos y asiáticos con una sólida
evidencia en cuanto a su eficacia para determinadas indicaciones
(como la hemorragia digestiva de origen oscuro,
HDOO) y mínimas complicaciones en estudios multicéntricos
con gran número de casos (12) . El límite de la exploración
para la enteroscopia flexible está en el mesenterio,
que contiene las estructuras vasculares fundamentales del
ID y tiene una longitud de unos 13 cm. Si está inflamado
(como por ejemplo durante la actividad de la EC) o hay adherencias
(como ocurre si existen laparotomías previas),
puede ser una factor limitante, aunque la EDB ha mostrado
su utilidad también precisamente en estos casos. Se estima
que el enteroscopio diagnóstico (Figura 5) de menor
calibre por VO es especialmente útil en estos casos de adherencias
y también para alcanzar tramos más distales por
esta vía que los alcanzados por el enteroscopio terapéutico,
que sin embargo aporta más longitud alcanzada VA,
además de ser imprescindible para terapéuticas como la
dilatación.
Figura 3. Esquema del enteroscopio de doble balón con el sobretubo.
Se produce un plegamiento del intestino delgado.
Figura 4. Introducción del enteroscopio por VO. Extremo del instrumento
en colon ascendente (derecha).
Figura 5. Enteroscopio acoplado al sobretubo. Ambos instrumentos
tienen el balón inflado.
La EC tiene un manejo especial cuando afecta al ID. La exploración
con CE pudiera estar contraindicada en casos seleccionados
(7) por la posibilidad de detención en estenosis,
lo que llevaría al estudio inicial mediante EDB. Por otra parte,
las lesiones de la enfermedad pueden afectar “a saltos” por
lo que sería útil “disponer de un mapa” para planificar el diagnóstico
(que incluye el diagnóstico diferencial) y sobre todo
el tratamiento. La terapéutica endoscópica en la EC (13) es, sobre
todo, la dilatación y ésta debe efectuarse en casos seleccionados
y con ciertas precauciones como veremos más
adelante, nunca es una primera línea de actuación.
La EDB es una técnica con una duración de 60 a 190 minutos,
con una media de 70 minutos en nuestro medio (14),
por lo que se realiza casi siempre bajo sedación profunda.
En la EDB se incorpora un nuevo concepto endoscópico
de rectificación e invaginación de las asas de ID por fuera
del sobretubo mientras se va avanzando con el enteroscopio.
En ocasiones es útil el control radiológico con o sin
instilación de contraste hidrosoluble y se usa de rutina el
marcaje con tinta china si encontramos lesiones de intestino
delgado susceptibles de cirugía o problemáticas. En
caso de fístulas de ID se ha descrito por Kato y cols. (15) la
técnica “sándwich” para diagnóstico, que consiste en dejar
la lesión en medio de los dos balones inflados (Figura
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EII
6) e instilar contraste radiológico entre sobretubo y enteroscopio,
que irá hacia el trayecto fistuloso (Figura 7) dibujándolo.
La cromoendoscopia “inteligente” (Fice ® Fuji.
Japón) y la magnificación son posibilidades añadidas a las
nuevas videoprocesadoras que mejoran la visión de la arquitectura
vellositaria y vascular, resaltando algunas lesiones
excavadas.
Figura 6. Balones del enteroscopio y sobretubo inflados (control
radiológico)
Figura 7. Fístula de intestino delgado objetivada mediante EDB.
EC: Indicaciones para diagnóstico con EDB
La enteroscopia flexible aportó con la enteroscopia oral
de pulsión (EOP) en sus primeras etapas (4,8) , diagnósticos
positivos en ID fuera del alcance de la endoscopia convencional.
La utilidad diagnóstica de la EOP o EDB en el
ID está relacionada con la tipificación “positiva” de la enfermedad
mediante diagnóstico anatomopatológico o
bien “negativa”, excluyendo procesos durante la clasificación
de una EICI, como colitis ulcerosa si encontramos
lesiones en ID (en cuanto a la colitis indeterminada que
constituye el 10% de los casos de EICI, se podría beneficiar
también de estos hallazgos). Manabe y cols. (16) cifran
sin embargo la rentabilidad de la biopsia endoscópica
en ID inferior al 50% en caso de hallazgo de úlcera muy
sugestiva de EC (mediante EDB, que se realiza con un
fórceps similar a la endoscopia convencional en caso de
enteroscopio terapéutico y de menor calibre en caso de
instrumento diagnóstico). Otros autores orientales dan
mayor rentabilidad a la biopsia de lesiones más precoces
como aftas. En las series orientales, la principal lesión encontrada
en EDB para su principal indicación (que es la
HDOO) es la úlcera (al contrario que las series occidentales
en que predomina la angiodisplasia). Habrá que
contrastar estos datos en nuestro medio, pero un diagnóstico
anatomopatológico negativo por EDB sobre una
lesión sospechosa de EC no excluye la EC en ID, pudiendo
influir múltiples factores como el número de biopsias,
muestreo, profundidad o criterio del patólogo.
Por otra parte, la experiencia inicial con la enteroscopia
intraoperatoria (EIO) de Smedh y cols. de Suecia, sobre
31 pacientes con EC (17) , mostró una clara influencia del
diagnóstico endoscópico sobre la actitud quirúrgica, ya
que la inflamación mucosa era más extensa en general
que la serositis objetivada por el cirujano mediante inspección
externa (P

REVISIONES
sias en varios segmentos antes de la resección en pacientes
con EC de ID. Hubo poca concordancia entre patólogos
(kappa

EII
Figura 12. Amiloidosis con aspecto ulcerado. A la derecha instilación
de contraste hidrosoluble por canal de trabajo.
Figura 10. Control en anastomosis de yeyuno en un paciente con
EC interveido, se objetiva el material de sutura sin patología asociada.
Diagnóstico diferencial de la EC de ID
mediante EDB
Las lesiones elementales de la EC de ID no difieren de las
encontradas en el resto del tubo digestivo: aftas, erosiones,
fisuras, estenosis inflamatorias y/o fibrosas y pseudopólipos
inflamatorios (Figura 11). Todos estos hallazgos endoscópicos
son altamente sugestivos de EC pero, tomados individualmente
no son específicos ni patognomónicos, por lo que
es necesario la toma de biopsias para establecer el diagnostico
diferencial con otras entidades como tuberculosis,
sarcoidosis, tumores (linfoma de ID, adenocarcinoma, carcinoide),
endometriosis, amiliodosis (Figura 12) y púrpura
trombocitopénica (30) . Los grupos orientales señalan la importancia
para ello de la situación de la lesión -sobre todo la
inicial- en cuanto a ocupar el borde mesentérico o antime-
sentérico del ID (31) que se determina en base a la identificación
de las placas de Peyer, que se distribuyen por el borde
antimesentérico como una fina nodularidad pálida agregada
en una placa de unos 3-4 cm, aunque pueden ser difíciles de
detectar en la experiencia de las series occidentales. La EC
típicamente asienta en el borde mesentérico (al igual, por
ejemplo, que las duplicaciones de ID), una úlcera en el borde
antimesentérico (localizada por la placa de Peyer) iría, sin embargo,
en contra del diagnóstico de EC. También otras lesiones
como la tuberculosis, Behçet, linfomas MALT, o
gastroenteropatía por AINE (también otras úlceras medicamentosas
como las producidas por potasio o tiacidas) se localizan
en el borde antimesentérico, por lo que esta distribución
casi exclusiva de una úlcera en borde mesentérico
podría ayudar en el diagnóstico diferencial a favor de EC.
En la EC ileal se plantea el diagnóstico diferencial con entidades
como las infecciones por Mycobacterium tuberculosis,
micobacterias atípicas (Figura 13), enteropatógenos del
tipo de Campylobacter, Salmonella, Citomegalovirus, Yersinia
enterocolitica etc. que aun siendo conocidas pueden provocar
en ocasiones formas de presentación atípicas imi-
Figura 11. Seudopólipos en yeyuno en un paciente con EC con
gran actividad previa al tratamiento inmunomodulador.
Figura 13. Micobacterias atípicas en un paciente con úlceras en
intestino delgado.
76
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
tando a la EC. Otras entidades a tener en cuenta son la gastroenteritis
eosinofílica, la anisakiasis y la púrpura de Schonlein-Henoch.
En el divertículo de Meckel se han descrito ileítis por secreción
ácida simulando EC, y también se ha objetivado en
la EC conocida, la extensión a su saco, simulando ileítis terminal
(32) (Figura 14).
Figura 14. Divertículo de Meckel. Cápsula endoscópica con ulceración
del cuello del divertículo. Derecha, confirmación con toma
de muestras mediante EDB VA con control radiológico e instilación
de contraste.
Otros problemas más recientes en el diagnóstico diferencial
de úlceras en ID surgen con la irrupción de las nuevas
entidades “CMUSE” (enteritis estenosante ulcerosa multifocal
criptogenética), que es idiopática aunque se puede
asociar a vasculitis, mejorando con corticoides; y CNSU (enfermedad
ulcerosa múltiple crónica inespecífica de ID) (33).
El riesgo neoplásico de la EC hace que ante un paciente conocido
con clínica de sospecha, que no mejora a pesar de tratamiento,
se deban tomar muestras para descartar adenocarcinoma
(Figura 15) o linfoma fundamentalmente. Hay un
aumento de la incidencia del cáncer en la EC, tanto en colon
como en el ID. Si bien la malignización de la EC es infrecuente,
afecta de forma similar al colon y al ID. El adenocarcinoma
que complica la EC suele ser distal –y a veces multicéntrico-,
a diferencia del esporádico cuya localización es
preferentemente yeyunal. La supervivencia de la neoplasia de
ID es menor que en colon, en parte relacionado con su histología
mucinosa y sobre todo con la demora diagnóstica. Se
ha señalado que distintas profesiones, como maquinistas o
químicos, tienen una mayor incidencia de neoplasia (28,34) .
Figura 15. Estenosis de aspecto seudotumoral en paciente con EC.
nos de un 1% de los casos convencionales, pero en procentaje
algo superior cuando hay una sospecha de EC, y
sobre todo sospecha clínica de estenosis (7) (Figura 16). Su
principal ventaja es tener la oportunidad de explorar todo
el yeyuno e íleon si llega la batería funcionante a la válvula
de Bahuin; en tal caso, la CE se ha mostrado muy superior
en determinar la presencia y extensión de EC en ID
frente a técnicas radiológicas convencionales como la enteroclisis
(35) y se ha consolidado como la primera línea
diagnóstica en EC de ID (20,21) , detectando lesiones iniciales
como aftas. Es muy importante tras la lectura de la CE, realizar
un informe completo que debe incluir el tiempo de
Complementariedad de la EDB con otras
técnicas diagnósticas
La CE explora de forma no invasiva todo el ID y su complicación
más relevante es la detención que ocurre en me-
Figura 16. Retención de 3 CE en un paciente con estenosis no
conocida.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
77

EII
paso por píloro, situación de la lesión o lesiones y paso por
Bahuin; de esta forma orientará correctamente a la EDB si
estuviera indicada. Cuando se sospecha una estenosis clínicamente
o por medio de otro método de imagen, se
puede usar previamente a la CE la cápsula Patency (M2A ® .
Given Imaging Israel) para contraindicar la CE en caso de
su detención (36) . En estos casos, la primera línea diagnóstica
pasa a ser la EDB (20,21) . Otro método complementario
a la EDB es la entero-resonancia magnética (ERM). Seiderer
y cols. (37) comparan los hallazgos de la EDB y la entero-resonancia
magnética (ERM) en 10 pacientes con
sospecha de EC de ID. En el 50%, la EDB mostró hallazgos
patológicos sugestivos de EC que se confirmaron en
4 mediante la toma de muestras para histología. Un paciente
tenía un linfoma de ID. Hubo un cambio de manejo
terapéutico en estos 5 casos. 2 pacientes tuvieron EDB y
ERM negativas y 3 mostraron lesiones superficiales sólo
con la ERM, que se mostró, sin embargo, útil para las lesiones
extraluminales de la EC. En cuanto a la gammagrafía,
Almer y cols. (38) estudian a 48 pacientes con EC con
gammagrafía con leucocitos marcados con Tc 99 para detectar
inflamación y complicaciones de la EC de ID, comparándolas
con los hallazgos de EIO. De los 39 pacientes
con EC detectada por EIO, la gammagrafía fue positiva en
33. En 8 pacientes sin hallazgos mediante EIO, la gammagrafía
fue también positiva. La sensibilidad de la gammagrafía
para afectación macroscópica de ID por EC fue
de 0,81, con un valor predictivo positivo de 0,92, y negativo
de 0,68. La gammagrafía detectó lesiones inflamatorias
no conocidas antes de la laparotomía en la tercera
parte de los pacientes, con la posibilidad de tratamiento en
caso de abscesos, etc. antes de la intervención, lo que ha
de ser tenido en cuenta en estos casos.
EC: indicaciones para terapéutica con EDB
Desde que se instaura el diagnóstico de EC hasta los 10
años siguientes, más del 30% de los pacientes desarrollarán
un fenotipo estenosante (39) . Estas estenosis se pueden
clasificar con fines terapéuticos en:
• Estenosis en las que predomine el componente inflamatorio
de la EC y que puedan responder a tratamiento
médico.
• Estenosis fibrosas refractarias a tratamiento médico.
• Estenosis anastomóticas tras una resección de ID.
El incremento en el gradiente de presión por el componente
obstructivo de una estenosis, puede además desarrollar fístulas
internas proximales. Las estenosis refractarias a tratamiento
médico antiinflamatorio (5-asa y esteroides) o que
en su evolución, a pesar de la terapia inmunomoduladora o
agentes biológicos, desarrollan clínica obstructiva, son subsidiarias
de tratamiento mecánico que puede ser quirúrgico
(estricturoplastia o resección de ID económica) o como alternativa,
endoscópico, que en ID se realiza mediante EDB
en toda la extensión de éste, por VO o VA. Se publicaron inicialmente
en ID casos aislados de dilatación de estenosis
de EC (incluso múltiples) mediante EOP (40) (Figura 17), y aunque
actualmente no hay estudios clínicos aleatorizados que
comparen los diferentes métodos de dilatación endoscópica
entre sí, ni con la cirugía, se acepta para casos seleccionados
la dilatación mediante EDB de estenosis de ID en la EC,
con un grado de recomendación 4 C (20,21) .
La recurrencia es alta en colon (60% requerirán cirugía tras
dilatación endoscópica), pero no se conoce en ID la incidencia
de reestenosis, así como la aparición de estenosis
“de novo”.
La dilatación con balón hidrostático mediante EDB puede
ahorrar cirugía resectiva en algunos casos de estenosis fibrosas
cortas y con “anatomía favorable”, siempre con ausencia
de inflamación (41) .
Los criterios para indicar la dilatación son: estenosis con
clínica, mejor únicas (valorar multiplicidad caso a caso), de
características fibrosas y trayecto inferior a 3 cm. Se
debe usar un enteroscopio terapéutico, que es el único
cuyo canal de trabajo admite balones dilatadores (CRE.
Boston Cientifics ® ). A pesar de esto, en situaciones de
mucha inserción del instrumento en ID, puede ser dificultoso
sacar a la luz del ID el dilatador, debiendo rectificarse
el enteroscopio aunque se pierda longitud, para
avanzar así con el accesorio sacado por el extremo del
canal, unos pocos cm hasta la estenosis. Se puede usar
un capuchón transparente distal para objetivar mejor la
estenosis y aproximarnos hasta la distancia óptima a
ella. Se debe hacer control radiológico, con instilación de
Figura 17. Estenosis múltiples de yeyuno tratadas mediante enteroscopia
flexible VO con control radiológico (40) .
78 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
Figura18. Dilatación mediante EDB de estenosis de ID con control
radiológico e instilación de contraste por el extremo distal.
contraste distal (Figura 18) y paso de guía para seguridad
durante la dilatación. Si insuflamos el balón del enteroscopio
(balón distal), la instilación del contraste irá a
tramos distales, dibujando la anatomía del ID próximo,
lo cual es útil para “mapear” la zona y que no pasen inadvertidas
estenosis múltiples, anguladas o de trayecto
largo, además de descartar fístulas en el seno de esa
zona afecta. La dilatación ha de hacerse hasta 10-12
mm, variando el número de sesiones requeridas en función
de la clínica.
En caso de edema, úlceras longitudinales en borde mesentérico
o lesiones excavadas, puede haber aumento
de complicaciones (perforación), por lo que generalmente
contraindican la dilatación. La propia EDB permitiría el acceso
a las estenosis de todo el ID y la posible dilatación simultánea
de varias de ellas, pero hay que tener precaución
en estos casos porque al pasar una o dos estenosis (tras
dilatarlas), la pared del ID, tras el plegamiento producido
por la EDB, podría sufrir si se continuara y provocarse una
complicación como consecuencia de la maniobra diagnóstica
de avance (Figura 19). El grupo de Wiesbaden (42) ,
Figura 19. Replegamiento del intestino delgado del cerdo “ex
vivo” usado para entrenamiento de EDB con un instrumento dedicado
a uso animal.
referencia en Europa, publicó una serie corta de 19 pacientes
consecutivos con EC conocida o sospechada y con
clínica obstructiva debida a estenosis de ID refractarias a
tratamiento médico, a los que se les realizó EDB. En 9 pacientes
no se hizo dilatación: 3 casos por razones anatómicas
y 6 por actividad inflamatoria grave. En los restantes
10 pacientes se realizó EDB con control radiológico y
con éxito técnico en 8 de 10, y con reducción significativa
de la clínica (que evitó la cirugía) en 6, con un seguimiento
medio de 10 meses. En este estudio no hubo complicaciones
quizás por la excelente selección de los pacientes
a dilatar. En otro estudio retrospectivo multicéntrico japonés
(43) , participaron 7 instituciones asiáticas con el objetivo
de validar la dilatación mediante balón neumático en 179
pacientes catalogados globalmente de estenosis de ID. La
etiología inflamatoria (sobre todo ileal) fue la más frecuente
(n=87), sobre todo por EC (n=57), realizándose 31
dilataciones, con seguimiento a largo plazo en 22 pacientes.
Estos buenos resultados preliminares requieren más
estudios con mayor número de casos y seguimiento evolutivo
para determinar la eficacia real de la EDB en este
problema.
Algunos grupos han comunicado series cortas de dilatación
con uso combinado de corticoides o infliximab (44,45) ,
con buenos resultados iniciales, sin que se pueda establecer
ninguna recomendación actualmente sobre su
uso. Brooker y cols. (45) estudiaron retrospectivamente la
eficacia de la inyección de triamcinolona tras la dilatación
endoscópica de estenosis de anastomosis en EC en 20
procedimientos realizados a 14 pacientes, consiguiendo
la remisión el 7 de ellos (50%) con una sesión de dilatación,
cuatro (28,5%) necesitaron una segunda dilatación
y tres (21,4%) tuvieron que ser remitidos a cirugía. Estos
resultados de la inyección intralesional asociada han de
ser evaluados también a largo plazo para saber si se producen
reestenosis. Otras técnicas endoscópicas como las
incisiones radiales del anillo estenótico con bisturí endoscópico
o la inserción de prótesis autoexpandibles no
están estandarizadas.
Otra terapéutica por EDB en la EC de ID es la extracción
de la CE retenida (Figuras 20 y 21), con la intención de evitar
cirugía en la medida en que la patología de base no lo
precise (46). Se puede extraer con una cesta de Roth ® convencional
(ST Endoscopia. Madrid) mejor, si usamos el enteroscopio
terapéutico o bien con una cesta de Dormia
adaptada (ST Endoscopia. Madrid), en caso de usar el instrumento
diagnóstico con canal más fino. Se debe intentar
usar la VO porque por VA podríamos encontrarnos con
más de una estenosis distal a la que provocó la retención
de la CE. Cuando se atrapa la cápsula con la cesta de
Roth, tiende a colocarse de forma transversal, lo que
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
79

EII
puede dificultar la extracción por la boca de Killian, y habrá
de tenerse en cuenta, relajando y rotando dicho accesorio
durante la extracción (Figura 22).
La EDB puede contribuir a una nutrición efectiva en algunos
pacientes con EC. En situaciones especiales, con la
yeyunostomía endoscópica percutánea, se puede efectuar
mediante EDB (Figura 23) (47) en casos de dificultad anatómica,
con técnica y accesorios similares a los convencionales,
exigiéndose una buena transiluminación que nos garantice
que no hay estructuras interpuestas entre la pared
abdominal y el ID. La técnica se puede ver dificultada por
adherencias de cirugía previa, pero la ventaja de la EDB es
poder escoger la zona anatómica, en yeyuno.
Figura 22. Extracción con cesta de Roth ® , tendencia a la colocación
transversal (izquierda). Maniobra para conseguir alineación con el
eje axial del órgano (derecha).
Figura 20. Cápsula endoscópica retenida en una estenosis por EC.
Figura 23. Yeyunostomía percutánea endoscópica mediante EDB.
Figura 21. Otro caso de retención de cápsula mostrando actividad
de la EC cercana a la estenosis.
Complicaciones de la EDB
Hay amplia experiencia en Europa sobre la EDB en EC (48-50) .
En una larga serie publicada recientemente por Mensink
y cols. (12) en el que participamos 10 centros Europeos con
2.362 procedimientos de EDB, se detectó un 0,8% de
complicaciones para la EDB diagnóstica y un 4,3% para
la EDB terapéutica, mostrando una tasa de complicaciones
para la EDB diagnóstica similar a la colonoscopia. En
cuanto a la EDB terapéutica, la tasa de perforación y hemorragia
fue aceptable para la EDB, aunque algo superior
a la colonoscopia, probablemente en relación con la
pared más fina del ID, y en caso de EC por la inclusión
de casos históricos en los que había signos de inflamación
en la estenosis. En este estudio, sin embargo, la
complicación más frecuente fue la pancreatitis y no hubo
mortalidad.
La EDB globalmente puede causar complicaciones similares
a las asociadas con la endoscopia digestiva alta y
baja y a la sedación; difiere de la endoscopia convencional
en aspectos relacionados con la indicación, duración
del procedimiento, uso de sobretubo y balones, aunque
posiblemente existe un riesgo ligeramente mayor para pacientes
con EC. La selección de los pacientes a dilatar y
la precaución en la exploración de estos pacientes, en
caso de actividad o grandes úlceras longitudinales, pro-
80 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
bablemente disminuirá la incidencia de complicaciones
como la perforación.
En caso de perforación tras dilatación de una EC de ID, se
debe analizar caso a caso en cuanto a la selección del paciente
para colocación de clips si es posible o bien cirugía
directamente. La decisión ha de ser compartida entre el
endoscopista, el cirujano y la familia, dado que hay variables
a analizar como son la preferencia de estas perforaciones
por el borde mesentérico (que apoyaría el tratamiento
conservador), la inmediata detección, etc. En todo
caso, si se realiza terapéutica con clips, parece razonable
usar instilación de contraste hidrosoluble por el canal del
enteroscopio para descartar la fuga, si la intención es de
tratamiento conservador. Otros factores son igualmente
importantes como la edad, comorbilidad de base y posible
beneficio quirúrgico general del paciente (por ejemplo en
caso de varias estenosis o lesiones complejas asociadas).
Otra “incidencia técnica” menor e infrecuente durante la
EDB es la salida del capuchón y balón del enteroscopio,
debido a una maniobra de pulsión excesiva del sobretubo
que los empuja inadvertidamente hacia la luz del ID (Figura
24). La solución es fácil, una vez terminada la exploración,
se extraen ambos accesorios con cesta de
Dormia o de Roth (47).
Figura 24. Salida a la luz del capuchón distal y balón del enteroscopio
(empujamiento excesivo del sobretubo). Se extraen.
Uno de los objetivos del entrenamiento es reducir la incidencia
de complicaciones, y en ese sentido, es recomendable
el aprendizaje de la EDB (Consenso mundial sobre
EDB. Berlín. 2007 (21) en que se debe comenzar por modelos
animales de ID ex vivo (Figura 19) (frescos o plastinados),
para terminar en la tutorización, tras subir progresivamente
escalones bien definidos de complejidad.
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82 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
REVISIONES
Consultas monográficas y unidades de enfermedad inflamatoria intestinal:
¿son necesarias?
C. Taxonera Samsó
Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio Aparato Digestivo. Hospital Clínico San Carlos, Madrid
Resumen
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) incluye enfermedades que, por su carácter crónico y recidivante, acarrean
una gran morbilidad. Se trata de entidades que debutan con alta frecuencia en edades tempranas de la vida y que
presentan una evolución crónica con brotes y periodos de remisión. Son enfermedades incurables que precisan un
seguimiento permanente enfocado a disminuir la tasa de recidivas y a minimizar sus daños a corto y a largo plazo.
Los pacientes con EII evolucionan en ocasiones a formas más severas y complicadas de la enfermedad, lo que
conlleva un aumento de las visitas médicas, exploraciones, hospitalizaciones e intervenciones quirúrgicas. La EII está
asociada con una disminución significativa en la salud de los pacientes, y es en los periodos de hospitalización, y en
especial con las cirugías, cuando se produce mayor comorbilidad y más se afecta la calidad de vida relacionada con
la enfermedad. Las hospitalizaciones y cirugías son además responsables de la mayoría de los costes directos
generados por la EII.
En los últimos años y cada vez con mayor frecuencia la atención de la EII (o al menos de los casos más graves) se
concentra en consultas monográficas o unidades de EII. Los datos disponibles parecen demostrar que esta atención
especializada ofrece una mayor calidad en el manejo de los pacientes de EII y su entorno. La atención especializada
permite nuevos sistemas organizativos orientados al paciente (enfermera de EII, visitas de acceso libre por teléfono
y presenciales, coordinación con urgencias) que junto al uso sin retraso de las terapias más eficaces mejora la
atención de los pacientes. Ello redunda en un recorte en gastos directos no farmacológicos y es un buen argumento
para la instauración en nuestro medio de las consultas monográficas o unidades de EII.
Summary
The Inflammatory Bowel Disease includes disorders that, on account of their chronic and relapsing character,
associated with severe morbidity. Frequently, the onset of these conditions occurs at an early age, with a chronic
course during which relapse and remission periods alternate. They are incurable diseases that require ongoing followup
focused on reducing relapse rates and minimizing the short- and long-term damage. On occasions, patients with
IBD develop more severe and complicated forms of the disease, which leads to an increase in the number of
consultations, explorations, admissions to hospital and surgical procedures performed. IBD is associated with a
significant worsening of patient health, and it is during hospitalization, especially with surgeries, when the greatest
co-morbidity occurs and the disease-related quality of life is most affected. Hospital stay and surgery are also
responsible for the majority of direct costs generated by IBD.
Over the last years, and with ever increasing frequency, IBD care (at least in the most severe cases) has been provided
at specialised departments or IBD units. Available data seem to prove that this specialised care offers greater quality
in the management of the IBD patients and their environment. Specialised care affords new patient-orientated
management systems (IBD nurse, free access to telephone and face to face consultation, cooperation with the
emergency department) that, together with timely use of the most efficient therapies, improve patient care. It all
results in a reduction of direct non-pharmacological expenses and supports the implementation of specialised IBD
units in our setting.
Palabras clave
Unidad de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, visitas de acceso libre, coste
de la enfermedad, hospitalización.
Keywords
Inflammatory bowel disease (IBD) unit, ulcerative colitis, Crohn´s disease, open access follow up, cost of illness,
hospitalization.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
83

EII
Introducción
El término enfermedad inflamatoria intestinal (EII) abarca
dos enfermedades principales: la colitis ulcerosa (CU) y la
enfermedad de Crohn (EC), y ciertas formas de afectación
exclusiva de colon de difícil diferenciación (denominadas
colitis indeterminadas). Se trata de entidades que
debutan con alta frecuencia en edades tempranas de la
vida y que presentan una evolución crónica con brotes y
periodos de remisión. Son enfermedades incurables que
precisan un seguimiento permanente enfocado a disminuir
la tasa de recidivas y a minimizar sus daños a corto
y a largo plazo.
La enfermedad inflamatoria intestinal constituye un serio
problema cuantitativo en los países desarrollados, con
una incidencia anual de 10-20 casos por 100.000 habitantes
y una prevalencia de 200-300 casos por 100.000
habitantes. La importancia del problema depende no
tanto del número de casos, como del progresivo aumento
de los mismos en los países mediterráneos, así como en
su carácter crónico y su comportamiento con frecuencia
grave.
Quizá, por todo ello, es por lo que en los últimos años y
cada vez con mayor frecuencia la atención de la EII (o al
menos de los casos más graves) se concentra en consultas
específicas atendidas por gastroenterólogos con
una especial dedicación a estas entidades. Paralelamente,
Servicios de Aparato Digestivo de grandes Hospitales
desa rrollan unidades o clínicas de EII, manejadas
por gastroenterólogos subespecializados, que cuentan
además con enfermeras entrenadas en EII y en ocasiones
con becarios o personal investigador específicos.
No disponemos, sin embargo, de estudios que determinen
si la calidad de la asistencia de los pacientes con EII
en las consultas monográficas o Unidades de EII (atención
especializada en EII) es diferente a la que reciben en
las consultas generales de Gastroenterología. En una medicina
cada vez más orientada al usuario (y a sus familiares)
tampoco conocemos las preferencias al respecto de
los pacientes con EII.
Por otro lado, tampoco se ha evaluado el impacto en la
tasa de hospitalización o cirugía y sobre los costes directos
e indirectos que genera la implantación y actividad de
estas consultas o Unidades de EII.
Atención especializada en EII y calidad de
asistencia
La expresión clínica de la EII es muy heterogénea con
manifestaciones intestinales, pero también extraintestinales.
La elevada variabilidad clínica da lugar a fenotipos
diversos con clasificaciones específicas para la EC y la
CU. Los escenarios clínicos en estas enfermedades con
manifestaciones muy diversas, frecuentes complicaciones
y gran variabilidad en la respuesta a los tratamientos,
son incontables. La experiencia acumulada del médico
especializado en estas enfermedades favorece la toma
de decisiones diferenciadas en situaciones complejas.
Esto no se ha demostrado para la atención ambulatoria
de la EII, pero sí tenemos datos que objetivan que el manejo
de los pacientes hospitalizados es mejor en centros
con elevado volumen de pacientes con EII frente a los de
volumen bajo (1) . En concreto los pacientes con EC admitidos
en hospitales con elevado número de pacientes
tiene una reducción del 30% en la tasa de mortalidad
(con o sin cirugía) con respecto a los centros de volumen
bajo.
La experiencia no lo es todo: se han desarrollado guías clínicas
para el diagnóstico, mejor manejo clínico y monitorización
en la EII, que sirven de base para una asistencia
de calidad en estas entidades (2-8) . Aunque se disponga de
estas guías no siempre los pacientes reciben el tratamiento
óptimo en la EII. En ese sentido, un estudio valora
a pacientes en brote remitidos por gastroenterólogos para
una segunda opinión a un centro especializado en EII. Muchos
pacientes no han recibido la terapia médica recomendada:
en particular el 75% de los pacientes con CU
activa no reciben mesalazina tópica, el 77% son tratados
con corticoides por más de tres meses, en el 59% no se
administra azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6MP) o
infliximab (IFX) estando indicados para ahorrar corticoides,
el 82% de los que reciben AZA o 6MP son tratados con
una dosis subóptima y un 78% de los pacientes tratados
con corticoides no reciben terapia para prevenir la enfermedad
metabólica ósea (9) . Otro trabajo valora el tratamiento
a pacientes con EII y su adscripción a las guías
clínicas y concluye que las clínicas especializadas en EII
ofrecen una mejor asistencia que las consultas generales
de Gastroenterología (10) .
Otra característica de la EII es la presencia frecuente de
manifestaciones extraintestinales (articulares, oftalmológicas,
dermatológicas). Esto obliga a un conocimiento
multidisciplinar que capacite al médico que lleva al paciente
para resolver estas complicaciones. Reseñar que
posiblemente la EC y la CU a nivel de fisiopatología y de
tratamiento tienen muchos más puntos en común con
ciertas enfermedades reumáticas, dermatológicas (eritema
nodoso, pioderma gangrenoso, psoriasis) y oftalmológicas
(uveítis) que con el resto de enfermedades del
aparato digestivo. Ello ha dado lugar al germen de un
nuevo grupo de enfermedades agrupadas bajo la denominación
de Enfermedades Inflamatorias Mediadas por la
84 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
Inmunidad (EIMIs), que podrían estudiarse conjuntamente,
dado que los tratamientos usados son similares,
compartidos e intercambiables entre ellas (11) .
Atención especializada en EII y estrategias
de manejo ambulatorio
La mayor parte de la atención que reciben los pacientes
con EII es ofrecida en consultas ambulatorias (situadas
dentro o fuera del hospital). En este nivel se revisan los
síntomas y pruebas realizadas, y se inician, modifican y
monitorizan los tratamientos.
Un problema de la EII es su carácter alternante con intervalos
de remisión y desarrollo de brotes que en ocasiones
aparecen bruscamente. La duración de la remisión es
muy variable y no es posible predecir cuándo se produce
un agravamiento. Por ello cuando se cita a un paciente
para una consulta programada es posible que esté en remisión
y que no precise una atención especial. Sin embargo,
por muchas consultas que programemos, es muy
improbable que seamos capaces de coincidir con el momento
en que se produce un brote. Conviene resaltar que
los brotes de EII suelen cursar con frecuencia con síntomas
severos y muy preocupantes para los pacientes, que
hacen preciso una pronta evaluación y tratamiento.
Por ello, para manejar adecuadamente la EII, es conveniente
un sistema flexible que permita una política de citaciones
eficiente, que cubra tanto las expectativas del
paciente como la capacidad de atención de la organización.
Necesariamente la atención en los centros o consultas dedicados
a la EII debe estar orientada al paciente, y son sus
preferencias las que delimitan que política es mejor (12) .
En ese sentido Williams et al. objetivan que un sistema de
visitas de acceso libre (urgentes) en la consulta de EII
ofrece una calidad de asistencia similar al de la atención
programada habitual, pero es preferida por los pacientes
y los médicos generales consultados (13) . El sistema necesita
una estructura con capacidad para programar y soportar
las visitas urgentes, pero por otro lado, ahorra en
visitas programadas al poder alargar los intervalos entre
éstas. Reseñar que cuando no se dispone de un sistema
de visitas de acceso libre los pacientes en brote demandan
atención y suelen acudir a Urgencias, dando lugar a
una sobrecarga de este Servicio. Como la atención en Urgencias
no es específica de EII se tiende a ingresar a pacientes
en situaciones en las que este ingreso se podría
evitar con una visita especializada.
En muchos casos y cuando los problemas que presenta el
paciente no son tan graves, no es necesaria una visita presencial
urgente. En un estudio piloto Miller et al. analizan
los resultados de un programa de atención telefónica a
pacientes de EII, llevado a cabo por una enfermera y un
médico especializados (14) . El programa reduce las visitas
innecesarias dando atención en periodos de remisión mediante
un trato personalizado.
Otra estrategia ensayada es el manejo de la enfermedad
por los propios pacientes, previa formación y bajo el control
de médicos especialistas, y todo ello apoyado por un
sistema de visitas de acceso libre a cargo de los especialistas
(15) . Esta estrategia tiene el inconveniente de depender
del nivel de autoconfianza y de capacidad de los
pacientes, que es muy variable, por lo que no parece aplicable
en nuestro medio.
Atención especializada en EII y
monitorización de fármacos
El tratamiento de la EII ha experimentado avances importantes
en los últimos años. En función de ellos y en base
a la mejor evidencia disponible se han formulado recomendaciones
para el manejo de la EII (3,6-8) . Sin embargo,
no siempre la medicina basada en la evidencia se traslada
a la práctica clínica habitual en la EII.
Incluso con fármacos de aparente “fácil” manejo, valga el
ejemplo de la mesalazina, y en un contexto de no actualización
constante se producen errores que, siendo menores,
lastran la respuesta de manera evidente. Sabemos que
la mesalazina no es útil en el manejo de la EC y la seguimos
usando. Trabajos recientes objetivan que la mesalazina administrada
en dosis única diaria es en la CU igual o más eficaz
que las dosis fraccionadas, tanto para la inducción de la
remisión (16) como para el mantenimiento de ésta (17) , favoreciendo
además el cumplimiento terapéutico (18) .
La evidencia disponible acerca de la eficacia de los antibióticos
en la EII es muy discutible, pero la experiencia
que proporciona la especialización da base para usarlos
en determinadas situaciones (enfermedad perianal, cirugía
resectiva previa, etc).
El problema se agrava con los inmunomoduladores, fármacos
de gran utilidad en la EII pero no exentos de efectos
adversos, a veces graves, que obligan a su
monitorización. Este proceso puede ser engorroso y
complicado para el que no lo haga con frecuencia, dando
pie a un error frecuente en consultas no especializadas
como es el retraso en el inicio del inmunomodulador. Por
otro lado, las dosis de inmunomoduladores son cruciales
en EII, no valen las usadas en otras indicaciones de digestivo
(la dosis de imurel en hepatitis crónica autoinmune
es insuficiente para la EII, etc), es preciso
determinar y valorar los niveles de TPMT, conocer los intervalos
de las determinaciones analíticas de seguridad,
y al menos saber de la existencia y valor de los metabo-
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
85

EII
litos finales (de utilidad muy limitada) para manejar adecuadamente
estos fármacos. Por otro lado, es deseable
tener registros específicos en los que anotar las analíticas
y disponer de un teléfono para poder contactar con
los pacientes por si es preciso suspender o reajustar la
dosis. La evidencia científica en EII es más amplia para
inmunosupresores tiopurínicos que para metrotexato,
motivo por el que en consultas no especializadas se usa
este último fármaco con una frecuencia menor de lo deseable.
La terapia biológica supone un nuevo avance por su impacto
en la inducción de la remisión y en mantenimiento
de esta, tanto en la EC como en la CU. Los anti-TNFα también
alcanzan otros objetivos que en la actualidad se consideran
importantes en la EII como son la curación
mucosa, el ahorro de corticoides y la reducción en la tasa
de hospitalizaciones y cirugías (19-26) . Todo ello redunda en
una mejoría en los aspectos de calidad de vida del paciente
(23,27) .
Pero la administración de anti-TNFα debe venir precedida
por la realización de un screening-profilaxis que descarte
fundamentalmente la posibilidad de reinfección tuberculosa.
Por otro lado, el seguimiento de los pacientes con
terapia biológica ha de ser muy atento, es preciso valorar
el beneficio de premedicación con corticoides y decidir si
conviene seguir con inmunomoduladores y por cuanto
tiempo. Por otro lado se deben conocer los efectos adversos,
teniendo en cuenta que se trata de grandes moléculas
no exentas de inmunogenicidad. El tratamiento de
mantenimiento con terapia biológica no está exento de interrogantes:
¿cuánto tiempo debe mantenerse la terapia
biológica, debe interrumpirse ésta, hay que bajar la dosis
o cambiar el inmunomodulador?, etc.
Cuando la terapia biológica se administra por vía intravenosa,
como es el caso del IFX, es preciso disponer de una
localización, habitualmente un Hospital de Día, con personal
de enfermería entrenado para administrar el fármaco
y que conozca las normas de actuación ante una reacción
aguda de infusión. Otra posibilidad utilizada en algunos
centros es proceder al ingreso hospitalario del paciente,
pero eso no resulta coste-eficiente.
Por todo ello con la terapia biológica se producen los mismos
problemas citados para los inmunomoduladores y
otros añadidos. La falta de confianza y hábito lleva a que
personal no especializado sea reticente a su uso. También
en este caso se producen con frecuencia retrasos en el
comienzo de su administración, lo que da lugar a un exceso
de uso de corticoides y a que puedan desarrollarse
formas complicadas sobre todo en la EC.
Un aspecto importante para iniciar tratamiento con fármacos
no exentos de efectos adversos es considerar las
preferencias del paciente. Para ello es conveniente comentar
con el paciente los beneficios y riesgos de la terapia
y solicitar su opinión al respecto. Sabemos por los
escasos estudios de disponibilidad a pagar de los que disponemos,
que los pacientes con EII dan la máxima importancia
a la mejoría en la gravedad de los síntomas del
brote, y son capaces de cambiar este beneficio por un
riesgo de sufrir efectos adversos menores e incluso mayores
(28) . La perspectiva del paciente en el balance beneficio-riesgo
ayuda a los especialistas en EII a tomar las
decisiones terapéuticas.
Cuantificación del volumen de tratamientos
que precisan monitorización
Si consideramos la estructura estatal de Áreas de Salud
dependiente de centros terciarios podemos valorar el uso
de fármacos inmunomoduladores y terapia biológica en
sus aspectos cuantitativos. De acuerdo con las incidencias
señaladas en la introducción para nuestro medio podemos
inferir que en un Área de salud de 500.000
habitantes (atendida por un gran hospital) residen entre
1.000 y 1.500 pacientes con EII. En un Área de salud
menor (250.000 habitantes, atendida por un hospital de
tamaño medio) residen entre 500 y 750 pacientes con EII.
Al menos un 30% de los pacientes desarrollan corticodependencia
en algún momento y precisan escalada al inmunomodulador:
esto implica que en el Área de salud
grande entre 300 y 450 pacientes (y Área de salud menor
entre 150 y 225 pacientes) deben seguir tratamiento con
alguno de estos fármacos, con su correspondiente monitorización.
No conocemos de manera exacta el porcentaje de pacientes
con EII que precisan terapia biológica con anti-
TNFα, aunque encuestas con especialistas no publicadas
consideran que en un 10-15% del total de pacientes esta
terapia está indicada en algún momento. En un Área de
salud grande al menos entre 30 y 100 pacientes (y en Área
de salud menor entre 15 y 50 pacientes) deben estar en
tratamiento activo con terapia biológica.
El no indicar o retrasar la indicación de estos fármacos potentes
supone un manejo no aceptable de los pacientes
con EII, les somete a tratamientos innecesarios con corticoides
y los expone a fenotipos más severos de la enfermedad.
No es fácil en un contexto de Gas troenterología
no especializada no estar expuesto a errores en ese sentido,
pero es que además la casuística citada de pacientes
que precisan tratamientos potentes, pero a la vez no exentos
de riesgos y que precisan normas de administración y
monitorización específicas, justifican sobradamente la crea -
ción de alguna estructura especializada en EII.
86
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
Dependiendo del tamaño y para cubrir las exigencias precisas
para el manejo terapéutico, la estructura mínima
para un Área de salud menor sería una consulta monográfica
de EII atendida por, al menos, un especialista, y en
un Área de salud grande una Unidad de EII con espacio físico,
dos médicos y una enfermera. Además, en ambos
casos, es necesaria una estructura de Hospital de Día o similar
para administrar la terapia biológica por vía endovenosa.
Atención especializada en EII y uso de
fármacos en terapia compasiva
La EII, y en especial la EC, da lugar a situaciones en las
que se agotan las alternativas médicas aceptadas y no es
posible un tratamiento quirúrgico. En ciertos casos no disponemos
de fármacos con indicación aceptada en ficha
técnica a los que recurrir. En esos pacientes la especialización
en EII ofrece conocimientos que permiten pensar
en tratamientos alternativos de eficacia no absolutamente
contrastada, o en fármacos con eficacia contrastada pero
cuyo perfil de seguridad han llevado a su no inclusión en
ficha técnica (siendo a veces incluso discutible la decisión
tomada por EMEA al respecto).
La administración de estas terapias hace preciso una petición
de uso compasivo, que debe iniciarse con la explicación
al paciente de los beneficios y riesgos inherentes
y la posterior exploración de sus preferencias. El procedimiento
administrativo conlleva un proceso a veces engorroso
y suele prolongarse en el tiempo hasta finalmente
recibir la aceptación.
Fármacos usados con frecuencia en terapia compasiva
en EII son otros inmunomoduladores como ciclosporina,
tacrólimus, everolimus, micofenolato mofetilo, etc.; sustancias
con efecto mixto inmunomodulador y antiangiogénico
como talidomida o levoflunamida y terapia
biológica.
Con respecto a los anti-TNFα, que son fármacos irremplazables
para el manejo de situaciones determinadas
en la EII, se produce en ocasiones pérdida de respuesta
o intolerancia a uno de ellos. En esas circunstancias, y
dada la ausencia de inmunogenicidad cruzada, está indicado
el salto a otro anti-TNFα, en uso compasivo si la indicación
no está aún aceptada. Tradicionalmente no
pocos pacientes en atención especializada han sido tratados
sucesivamente con infliximab-adalimumabcertolizumab
(estos dos últimos fármacos son de
aparición más reciente, y el certolizumab no ha sido
aceptado por EMEA para EC). En otras ocasiones, en no
respondedores primarios, a anti-TNFα, conviene cambiar
a un fármaco con un mecanismo de acción diferente.
Una alternativa es el uso de anti-integrinas como el natalizumab.
La administración de estos fármacos hace necesario el
conocimiento de su modo de acción y efectos secundarios,
así como del programa de monitorización necesario
para su control. Para administrar ciertos fármacos el médico
precisa además seguir un programa específico de capacitación
y recibir una certificación que avale su
formación. Esto es así para talidomida, levoflunamida y
natalizumab. La preparación para administrar este último
fármaco incluye conocimientos de neurología y del programa
de screening previo en relación con la aparición de
casos aislados de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Otra alternativa disponible en programa de uso compasivo
son los tratamientos de aféresis terapéutica. Su administración
precisa la coordinación con grupos de nefrólogos
y enfermeras capacitados para realizar las sesiones de aféresis.
El conocimiento y el tiempo necesario para el proceso burocrático
y seguimiento de estos fármacos o mecanismos
en uso compasivo es difícil de realizar para profesionales
sin una dedicación casi exclusiva, o al menos especializada
en EII.
Atención especializada en EII: investigación y
ensayos clínicos
La investigación clínica y básica en EII precisa de estructuras
básicas para su realización. Solo es posible en un
ámbito especializado en que se controle un número amplio
de pacientes con un seguimiento actualizado. Toda la
información debe necesariamente estar volcada en una
base de datos informatizada. En los estudios de Genética
donde los tamaños muestrales han de ser altos, es conveniente
tener a los pacientes del Área controlados por
un único grupo de trabajo en EII.
Los ensayos clínicos con nuevos fármacos dan la oportunidad
de conocer nuevos mecanismos de acción de éstos
y a familiarizarse con su forma de administración, efectos
secundarios y su manejo, etc. Por otro lado, estos ensayos
son una posibilidad a ofrecer a los pacientes con EII
cuando se agotan el resto de alternativas.
Los registros de seguridad de nuevos fármacos biológicos
permiten revisar de una manera estructurada los efectos
adversos en nuestros pacientes, y son fundamentales
para conocer a largo plazo la seguridad de estos medicamentos.
No parece posible realizar investigación o participar en ensayos
clínicos complejos fuera de una estructura especializada
en EII.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
87

EII
Atención especializada en EII y
hospitalización
La EII por su carácter crónico y recidivante, acarrea una
gran morbilidad. Afecta con frecuencia a sujetos jóvenes
con una expectativa de vida similar a la población general,
generando gastos a los sistemas sanitarios durante
gran parte de su vida. Los pacientes con EII evolucionan
con frecuencia a formas más severas y complicadas de la
enfermedad, que conllevan un aumento de las visitas médicas,
exploraciones, hospitalizaciones e intervenciones
quirúrgicas (29-31) .
La EII está asociada con una disminución significativa en
la salud de los pacientes, y es en los periodos de hospitalización,
y en especial con las cirugías, cuando se produce
mayor comorbilidad y más se afecta la calidad de
vida relacionada con la enfermedad. Por ello, entre los objetivos
deseables en la actualidad en la EII se incluye la
disminución de los ingresos hospitalarios y de las cirugías.
Reseñar que en absoluto se debe considerar malo ingresar
u operar a un paciente cuando lo necesita, dado que
esto es inevitable, sino reflexionar sobre acciones que
pueden evitar que se llegue a esas situaciones.
Hay una cuestión que no conocemos: ¿qué porcentaje de
una muestra de pacientes con EII precisan ingresar por
año? Este dato varía mucho según los criterios de selección
de los pacientes. En una población de pacientes con
EII vista en un hospital, un 28% ingresan al año, de ellos
un 8% con cirugía asociada (32) . Considerando también enfermos
revisados en hospital, la tasa anual de ingreso hospitalario
solo para EC oscila entre un 19% (30) y un 35% (33) ,
siendo esta última serie española. Posiblemente estas cifras
tan elevadas estén sesgadas debido a que los pacientes
más leves son manejados fuera del contexto
hospitalario, posiblemente en atención primaria, y por
tanto no se contabilizan en el análisis.
En estudios poblacionales en USA, la tasa anual de hospitalización
global para EII oscila entre el 10 y 20%, con
tasas más elevadas para la EC que para la CU (34,35) . En Europa,
el estudio del Grupo Colaborativo en EII con un seguimiento
de 10 años desde el diagnóstico comunica una
tasa media de hospitalización médica y quirúrgica de 180
días y 70 días, respectivamente, por 100 pacientes y
año (31) . Para una duración estimada de estancia media de
10 días la tasa anual de hospitalización médica sería del
18% y la quirúrgica del 7%.
¿Qué estrategias pueden ayudar a contener la tasa de
hospitalización? La hipótesis es que a mejor calidad de
asistencia, menor necesidad de hospitalización. En ese
sentido una estrategia de visitas de acceso libre que reduzca
la necesidad de los pacientes de acudir a Urgencias
y un sistema de coordinación con Urgencias mediante el
cual el especialista en EII acude a valorar la necesidad de
ingreso, podría en teoría evitar hospitalizaciones.
Un mejor tratamiento con fármacos más avanzados debería
tener impacto positivo reduciendo la tasa de hospitalización.
Un reciente estudio prospectivo español
objetiva por primera vez que el tratamiento con azatioprina
reduce, tanto en la EC como en la CU, los ingresos hospitalarios
y la necesidad de cirugía (36) .
Infliximab (IFX) ha demostrado su eficacia en la inducción
de la remisión y en el mantenimiento de ésta en la enfermedad
de Crohn (EC) luminal o fistulizante (19,20) . Son muchos
los trabajos que confirman el efecto positivo del IFX
en esta indicación, lo que se refleja en aspectos colaterales
como el ahorro de consumo de corticoides, la disminución
en la tasa de hospitalizaciones y de cirugía (23,24) y
una mejor calidad de vida percibida por los pacientes (23).
En la CU, un subanálisis de los ensayos ACT1 y ACT2 (22)
objetiva una disminución en la necesidad de hospitalizaciones
en el grupo IFX comparado con el grupo placebo
(p=0,03) (26) . Por otro lado, también se observa una reducción
del 41% en la necesidad de colectomía a lo largo
del año tras la primera infusión.
Adalimumab (ADA), un anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente
humano, ha demostrado en el ensayo CHARM su
eficacia en la inducción de la remisión y en el mantenimiento
de ésta a las 56 semanas en la EC luminal (21) . En
un estudio reciente Loftus objetiva que en el ensayo
CHARM ADA produce una reducción significativa (del
56%) en la necesidad de hospitalizaciones totales y asociadas
a la EC (24) . La administración de ADA resulta también
en una disminución en la tasa de cirugía en el año
que dura el ensayo. La eficacia de ADA en la EC se refleja
en una significativa mejoría en distintos parámetros de calidad
de vida (medidos con los cuestionarios IBDQ y SF-
36) que se mantiene a lo largo de las 56 semanas del
ensayo CHARM (25) .
Por ello, parece evidente que una estructura especializada
con nuevas estrategias para el manejo de la EII y que favorezca
el uso de fármacos más eficaces puede inducir
una disminución en la necesidad de hospitalización.
Atención especializada en EII y reducción de
uso de recursos directos y costes
La EC y la CU por su carácter crónico y recidivante y por
afectar con frecuencia a sujetos jóvenes genera costes
durante gran parte de la vida de los pacientes (37) .
Los costes directos generados por la enfermedad en los
sistemas de salud son muy elevados. En diversos estudios
las hospitalizaciones y cirugías representaron el
mayor porcentaje de los costes directos (29,31,38). Por otro
88
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
lado hay que considerar que un porcentaje pequeño de
pacientes con enfermedad severa y con mala respuesta al
tratamiento convencional son los principales responsables
de la mayor parte de los costes totales (30,39). Un buen manejo
diagnóstico y terapéutico de estos pacientes puede
resultar en una disminución de costes para el sistema.
Aunque los anti-TNFα son fármacos con un precio elevado,
la contención en el uso de recursos directos y su
impacto sobre la actividad de la enfermedad y sobre la calidad
de vida de los pacientes determinaría su coste-efectividad.
Además, la disminución en las hospitalizaciones y
cirugías, junto a la mejoría en la calidad de vida producida
por los anti-TNFα también puede reducir los costes indirectos,
fundamentalmente los relacionados con la pérdida
de productividad laboral asociada a la EII (40,41).
Los anti-TNFα han demostrado su capacidad para limitar
el uso de recursos directos en un contexto de práctica clínica
habitual. La mejoría o remisión clínica en los pacientes
tratados con IFX se asocia a una disminución de los
recursos hospitalarios no farmacológicos (38,42,43) . En otro
estudio nacional en el que participamos, IFX induce una
reducción en los ingresos (número y duración) y en las cirugías
con beneficio similar tanto en la EC luminal como
en la fistulizante (44). Los costes farmacológicos de los anti-
TNFα son elevados y es posible que en nuestro medio rebase
el ahorro producido en recursos directos (42). No
obstante, la valoración global del efecto del anti-TNFα
sobre el coste debe contemplar no solo el ahorro en costes
directos, sino también la ganancia en calidad de vida,
el ahorro en costes indirectos (en especial la contención
en bajas laborales) sin olvidar, sin duda, las preferencias
del paciente.
No conocemos si la atención especializada en EII produce
contención en los gastos generados por la EII frente a la
no especializada. Una mejora en la calidad de asistencia
en EII debe, en teoría, moderar la necesidad de hospitalización
y cirugía, y en consecuencia recortar los costes
asociados directos e indirectos.
Impacto de la actividad de una Unidad de EII
sobre el de uso de recursos
En el año 2000 se firmó un acuerdo en el Hospital Clínico
San Carlos (HCSC) que da lugar a la creación de una Unidad
de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). La Unidad
de EII funciona activamente en el HCSC desde Enero de
2000 hasta la actualidad, y tiene desde su creación un carácter
de Unidad Monográfica, en parte funcionalmente
independiente, aunque encuadrada en el Servicio de Digestivo.
La Unidad de EII es desde su creación centro de
referencia para otros centros, lo que significa que se le fa-
culta por la gerencia y previa aceptación por el servicio de
admisión para atender segundas opiniones o llevar pacientes
muy complejos remitidos desde otras Áreas u
otras comunidades. El personal de la Unidad de EII es de
dos staff, una enfermera, y un número variable de becarios.
El proyecto de la Unidad de EII está enfocado a la mejora
de la atención integral de los pacientes afectos de EII. En
aspectos asistenciales incluye aplicación de mejoras en la
gestión de procesos por medio de protocolos o guías de
actuación clínica, de acuerdo a la mejor evidencia disponible.
También se establecen mejoras en la información
de los pacientes acerca de su enfermedad y alternativas
terapéuticas, así como recomendaciones generales y consejos
para convivir mejor con la enfermedad.
El proyecto contempla la mejora en la formación de médicos
MIR y post-MIR en el Área EII. También se trata de
mejorar los mecanismos de informatización, recuento de
actividad y parámetros para la medición de resultados obtenidos.
Por último, es parte fundamental la mejora en aspectos
de investigación básica y clínica relacionados con
la EII, y su difusión en revistas de prestigio.
La Unidad de EII desarrolla su actividad de acuerdo a criterios
orientados a la atención personalizada a los pacientes
y ofertando un catálogo de servicios de calidad. La
Unidad ofrece como atención diferenciada un sistema de
visitas de acceso libre (o visitas urgentes). Para ello se instruye
a los pacientes para que acudan a consulta cualquier
día y a cualquier hora de la mañana (de lunes a viernes) si
consideran su estado como preocupante, obviando su
paso por el Servicio de Urgencias. Se permiten también
las consultas telefónicas urgentes para casos de menor
gravedad o simples dudas. Se diseña una tarjeta de información
a pacientes con EII, que se entrega a todos los
pacientes de la Unidad, que incluye la situación física de
la Unidad, nombres de los facultativos, y teléfono y e-mail
a los que dirigirse. Se establece además un protocolo coordinado
con el servicio de Urgencias que incluye interconsultas
a los médicos de la Unidad de EII para valorar a
los pacientes y determinar la indicación de ingreso. Se
atienden también aquellas interconsultas que nos son solicitadas
desde otros servicios del hospital. Para ello, los
médicos de la Unidad disponen de un buscapersonas para
ser localizados en el horario laboral habitual (busca de la
Unidad de EII).
Se produce desde la creación de la Unidad, una captación
progresiva de pacientes con EII del Área 7 de Madrid (y de
otra Áreas de Madrid y otras Comunidades al tratarse de
una Unidad de Referencia): esta captación se evidencia
año a año como aumento total del registro de pacientes
que cumplen los criterios aceptados para el diagnóstico
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
89

EII
de EII y que son incluidos en la base de datos informatizada
de la Unidad. En el año 2001 eran 492 los pacientes
en registro y la cifra a finales de 2008 es superior a 1.100
pacientes.
Como consecuencia del aumento del registro se evidencia
un incremento progresivo en el número de visitas programadas,
tanto en lo referente a visitas primeras como a
las sucesivas. Al tratarse de pacientes con enfermedades
crónicas y que una vez aceptados en la Unidad continúan
para siempre el seguimiento en ésta, no tiene sentido la
valoración del cociente primeras/sucesivas, de interés
para valorar la gestión a otros niveles. Desde la creación
de la Unidad, los pacientes con EII usan con frecuencia
creciente las visitas de acceso libre o urgentes (más de
1.000 en 2008, 467 presenciales), lo que justifica el mantenimiento
de este recurso, que consideramos imprescindible
en una Unidad de EII.
En los últimos años la Unidad de EII cumplimenta interconsultas
al Servicio de Urgencias para valorar a pacientes
y determinar la necesidad de ingreso. En un estudio, presentado
como comunicación, de un total de 47 interconsultas
a Urgencias realizadas, sólo un 25,5% (12 de 47) de
los pacientes valorados por médicos de la Unidad precisan
ingreso hospitalario urgente (45) . Un 74,5% (35 de 47) de los
pacientes son remitidos a su domicilio para su seguimiento,
y de ellos sólo un 14% (5 de 35) precisan finalmente
ingresar dentro del mes siguiente a ser dados de
alta. A los pacientes remitidos a su domicilio se les entrega,
si aún no están incluidos en el registro de la Unidad,
la tarjeta de información a pacientes, y se les ofrece la posibilidad
de acudir sin cita si empeoran, evitando ir de
nuevo a Urgencias. Si finalmente precisan el ingreso hospitalario,
formalizamos éste directamente desde la Unidad.
Otras actividades de la Unidad de EII en cuanto a uso de
fármacos con posible impacto sobre variables de hospitalización
y calidad de vida son:
• Tratamiento y monitorización con inmunosupresores tiopurínicos:
desde la creación de la Unidad se evidencia
una progresiva incorporación de los pacientes en tratamiento
con inmunosupresores (tiopurínicos o metrotexate),
todos ellos monitorizados con hoja de seguimiento
específica (444 pacientes incluidos, 298 activos).
• Tratamiento con terapia biológica: la administración,
usando el recurso Hospital de Día, de tratamientos avanzados,
en especial de Terapia Biológica con Anti-TNF, es
cada vez más frecuente en los pacientes con EII que no
responden a tratamientos convencionales. Se realiza de
acuerdo a un protocolo que incluye tratamiento previo
con inmunosupresores y seguimiento con díptico específico
(58 pacientes reciben en 2008 infliximab o adalimumab).
• Usos compasivos 2008: adalimumab en CU (5), micofenolato
mofetilo (4), talidomida (1), natalizumab (1), ciclosporina
en CU (3), granulocitoaféresis en CU (3).
• Tres ensayos clínicos controlados con medicación biológica
en curso en 2008, 4 programados en 2009. Tres
registros de seguridad en curso.
Con respecto al impacto sobre la tasa de ingresos hospitalarios
en pacientes con EII se produce una significativa
reducción a partir del año 2001. Es preciso destacar que
el porcentaje de ingresos en relación al número de pacientes
incluidos en el registro de la Unidad (o sea la población
que manejamos susceptible de ingreso)
desciende de manera marcada y estadísticamente significativa
en los últimos años de actividad: en el curso del
año 2001 más del 14% de pacientes precisan ingreso,
durante los años 2003 a 2005 sólo lo precisan entre un
6,1-6,5% de nuestros pacientes, reducción con significación
estadística (46) . En años sucesivos persiste la contención
en la necesidad de ingreso médico: en 2007 y
2008 precisan ingresar menos del 4% de los pacientes
en registro (44 altas). En 2008 generamos solo 43 altas
(28 por EC y 15 por CU): 37 pacientes con un solo ingreso
y 3 con dos ingresos. Para descartar que los pacientes
con EII ingresen en otros servicios del hospital se procede
a una búsqueda dirigida en el Servicio Central de
Codificación. Se incluyen inicialmente todas las altas con
primer o segundo diagnóstico con código 555 a 555,9
(enteritis regional) o con código 556 a 556,9 (colitis ulcerosa)
de acuerdo a la clasificación CIE·9·MC. Aquellos pacientes
cuyo primer diagnóstico se considere no
relacionado con las complicaciones de la EII son excluidos.
En el año 2.008 solo identificamos 5 ingresos médicos
por EII en las Áreas de Medicina del hospital. Por
tanto, para una población en el Área de Salud 7 de Madrid
de 500.000 personas (y sin considerar pacientes referidos
de otras Áreas) la tasa de ingreso médico por EII es
inferior a 8 pacientes por 100.000 habitantes, muy inferior
a la reportada (31,34,35) .
Con respecto a la gestión de camas hospitalarias se utiliza
una valoración externa: datos de la casuística obtenidos
por el INSALUD en los años 2000 a 2002 y por el
IMSALUD a partir del año 2003 hasta el tercer semestre
de 2008. Se analiza el GRD 179: Enfermedad Inflamatoria
Intestinal valorando la estancia media de los pacientes
ingresados y su evolución en el periodo. Se
comparan las estancias medias obtenidas en nuestro
Servicio frente a nuestro estándar natural: Servicios de
Digestivo de Hospitales del grupo 4 o 3. Se expresan las
comparaciones en estancia media en días y días de estancias
hospitalaria evitadas para el citado GRD 179. Los
90 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
parámetros de gestión de camas de acuerdo a una evaluación
externa demuestran que la Unidad de EII es altamente
competitiva en lo referente al control de las
estancias. La actividad en gestión de camas de la Unidad
de EII redunda en un alto número de días de estancia
hospitalaria evitados.
En resumen, creemos que los resultados demuestran
que una Unidad especializada en EII ha conseguido una
importante contención en los ingresos hospitalarios por
EII. Ello no es atribuible a un solo factor sino fruto de una
estrategia que incluye tanto el recurso de visitas urgentes
o de acceso libre como la política de acudir a Urgencias
a valorar la necesidad de ingreso. El uso más
frecuente de terapias avanzadas en recursos Hospital de
Día y similares consideramos que es el otro factor que
contribuye a disminuir la necesidad de ingreso hospitalario.
En cuanto a los resultados de gestión hospitalaria conviene
reseñar que la Unidad presta su cartera de servicios
con el mismo personal que tenía en el año de su creación
(sin gastos extras de personal para la institución),
cuando los datos muestran que la actividad asistencial se
ha duplicado en ese periodo. Es muy importante valorar
la reducción en los ingresos hospitalarios como un dato
muy favorable en gestión usando nuevos recursos y
modos. Por otro lado, la Unidad ha mostrado ser muy eficaz
en la gestión de camas en el GRD EII, ahorrando muchos
días de ingreso al HCSC y contribuyendo al IEMA
favorable del Servicio de Aparato Digestivo en los últimos
años.
Creemos por tanto, que la atención especializada con
nuevos sistemas organizativos orientados al paciente
(enfermera de EII, visitas de acceso libre por teléfono
y presenciales, coordinación con urgencias) junto al uso
sin retraso de las terapias más eficaces de acuerdo a
protocolo y con monitorización específica, mejora la
atención de los pacientes con EII. Ello redunda en un
recorte en gastos directos no farmacológicos y es un
buen argumento para la instauración en nuestro medio
de las consultas monográficas o Unidades de EII en
centros con volumen medio y alto de pacientes.
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92 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
Citoaféresis en la enfermedad inflamatoria intestinal: eficacia, aspectos
técnicos y aplicabilidad práctica
J. Clofent Vilaplana 1 J. Cabriada Nuño 2
1
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari La Fe. Valencia. CIBERehd, Instituto Carlos III. 2 Servicio Aparato Digestivo.
Hospital Galdakao-Usánsolo. Galdakao. Vizcaya
Resumen
La evidencia disponible basada en estudios controlados es escasa, pero estudios abiertos en adultos y niños señalan a
la aféresis leucocitaria como una alternativa terapéutica en la EICI. En la práctica se está empleando, especialmente
cuando fracasan otras opciones. La seguridad es su principal ventaja. El objetivo principal de este artículo es describir
su eficacia así como aspectos técnicos y recomendaciones prácticas cuando se opta por este procedimiento en la clínica
diaria.
Summary
Evidence based in controlled trials is scarce, but open-labeled studies in adults and children brought to the
leukocytapheresis can be a therapeutic alternative for IBD. It is used especially when other options fail. Safety is its main
advantage. The aim of this review is to describe the efficacy, technical aspects and practical recommendations when
we choose this procedure in daily practice.
Palabras clave
Enfermedad inflamatoria intestinal, leucocitoaféresis, citoaféresis, aspectos técnicos, aplicación práctica.
Keywords
Inflammatory bowel disease, leukocytapheresis, cytapheresis, technical aspects, implementation practice.
Introducción
La colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC)
son enfermedades inflamatorias crónicas intestinales
(EICI) que característicamente tienen un curso recidivante
con brotes de actividad. La actividad inflamatoria
se asocia a un incremento en sangre periférica de granulocitos
y monocitos-macrófagos activados y a una infiltración
intestinal por estas células inflamatorias que
son responsables, en gran medida, del daño tisular mediante
la liberación de proteasas, radicales libres de
oxígeno y otros mediadores (1) . El grado de infiltración
mucosa por neutrófilos se ha asociado cuantitativamente
con la gravedad del cuadro y se ha definido
como un factor predictivo de recidiva (2) . Por tanto, la reducción
de células inflamatorias mediante técnicas de
citoaféresis puede suponer un mecanismo terapéutico
en el tratamiento de la EICI y otras enfermedades autoinmunes.
Tipos de citoaféresis
Sistemas de adsorción
En estos sistemas, la sangre del paciente pasa a través
de una columna o filtro donde diversas subpoblaciones
leucocitarias quedan adsorbidas. En Europa y Japón
existen comercializados dos dispositivos de este tipo. El
sistema de granulocito-monocito aféresis (GMA) con
Adacolumn ® (Japan Immnunoresearch Laboratories,
JIMRO, Takasaki, Japan) consiste en una columna de
335 ml de capacidad, constituida por 35.000 cuentas de
acetato de celulosa de 2 mm de diámetro bañadas por
suero salino, donde se adsorben de forma selectiva, a
través de la activación de la cascada del complemento,
granulocitos (65%) y monocitos (55%), y sólo un 2% de
linfocitos (3) .
El sistema de leucocitoaféresis (LCAP) con Cellsorba ®
(Asahi Kasei Medical Co. Ltd, Tokio, Japón) contiene una
membrana de fibra de poliéster no tejida que permite fil-
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
93

EII
trar un 99% de granulocitos y monocitos, un 70% de linfocitos
y 35% de plaquetas (4) .
Sistemas de centrifugación
En algunos casos en EICI se han empleado métodos de
centrifugación que permiten eliminar una fracción rica en
linfocitos tras centrifugar un importante volumen de
plasma del paciente (5) .
Mecanismos de acción
El resultado de la filtración es la disminución del pool de
leucocitos activados en la circulación sistémica y en consecuencia
del pool capaz de migrar a los tejidos inflamados.
El número de granulocitos de la circulación sistémica
se recupera con rapidez, procedente de los agregados
marginales inmaduros, no activados y por ello sin capacidad
inflamatoria. Aunque se desconoce con exactitud
los mecanismos fisiopatológicos que explican los efectos
beneficiosos antiinflamatorios de la aféresis de granulocitos
y monocitos/macrófagos en la CU, la inducción de
la inactividad inflamatoria a largo plazo observado en algunos
pacientes no puede explicarse simplemente por la
modificación transitoria del número de leucocitos activados,
sino por una modificación de la función leucocitaria.
En este sentido, estudios recientes han mostrado un
cambio en modulación de la expresión de proteínas de adhesión
y disminución de secreción de citocinas proinflamatorias
inducido por la aféresis (6,7) .
Recientemente un estudio prospectivo randomizado ha
comparado la eficacia de los dos sistemas, columna de
granulocitoaféresis y filtro de leucocitoaféresis, en pacientes
con CU activa moderada-grave sin encontrar diferencias
estadísticas significativas en el porcentaje de
respuesta (72,2% y 66,6%, respectivamente), no obser -
vándose efectos adversos graves en ambos (8) .
Eficacia en EICI
Un reciente ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego,
compara la eficacia de la GMA frente a columna ficticia en
un número elevado de pacientes con CU. En este estudio
la GMA no se muestra eficaz en inducir remisión en
CU activa de moderada a grave; no obstante, en él se incluye
una población muy heterogénea de pacientes, especialmente
en cuanto al tratamiento corticoideo concomitante
(9) . El procedimiento puede ser útil en escenarios
más concretos. La evidencia científica disponible es escasa;
la mayoría de los estudios son observacionales,
con criterios de evaluación de la eficacia, tipo de pacientes
y pautas de tratamiento muy heterogéneas. Los
ensayos controlados muestran en general limitaciones
metodológicas. Un resumen de los estudios controlados
de la eficacia de la citoaféresis en la EICI se recoge en
las tablas I, II, III y IV.
Un reciente metanálisis (31) de estudios controlados aleatorizados
que incluye el estudio antes comentado, doble
ciego de Sands et al (9) ., y que evalúa la eficacia de la GMA
con Adacolumn ® en CU, encuentra un beneficio significativo
en la remisión a las 6 y 12 semanas con un NNT de
5. Los estudios en él incluidos presentan bastante heterogeneidad
y de momento sólo está disponible en forma
de abstract.
Eficacia en inducir remisión frente a
corticoides
En un estudio controlado, abierto de Bresci et al., la GMA
muestra una eficacia similar a la corticoterapia sistémica
en inducir la remisión en la semana 6 en colitis ulcerosa activa
extensa (70% vs. 60%), con menor tasa de efectos secundarios
(10% vs. 50%, p

REVISIONES
Tabla I. Estudios controlados de eficacia de la citoaféresis en enfermedad inflamatoria intestinal activa para inducir remisión.
Referencia Diseño Escenario Aféresis / n Criterios Tasa Otros Efectos
(Jadad) control de remisión remisión resultados adversos
Sands (9) ECA DC CU moderada-grave GMA(10). // 168 I.Mayo ≤2 17% vs 11% Rs parcial: serios:
2008 (5) inadecuada respuesta a Columna (112/56) (endoscópico ≤1) (p:ns) 44% vs 39 % (ns) 14% vs11%
tratamiento convencional fictícia(10) Sem. 12 Rm endoscópica: (p:ns)
(CS 40%)
12% vs 11% (p:ns)
Bresci (10) ECA abierto Brote CU activa, extensa GMA (5) // 40 CAI

EII
Tabla II. Estudios controlados de eficacia de la citoaféresis en enfermedad inflamatoria intestinal corticorrefractaria o corticodependiente.
Referencia Diseño Escenario Aféresis / n Criterios Tasa Otros Efectos
(Jadad) control de remisión remisión resultados adversos
Sawada (14) ECA DC CU moderada-grave LCAP (7) // 19 CAI=0 20% vs 11% Mejoría (CAI ↓≥ 3 ptos) 10 % vs 44%
2005 (3) Corticorrefractaria Columna ficticia (9/10) Sem 10 (ns) 80% vs 33% (p< 0,05) (ns)
(2 sem IV) (7) Rm endoscópica:
60% vs 22% (ns)
Shimoyama (15) ECA CU refractaria GMA (5)+PSL // 105 Sem 7 Mejoría: 58,5% vs 44%
1999 abierto PSL alta dosis (53/52)
(1)
Sawada (16) ECA. CU moderada-grave LCAP (5)// 76 “Excelente” 23 vs 16% Mejoría :74% vs 38% 24 vs 68%
2003 abierto Intratables(refractaria PSL alta dosis (39/37) (p=0,005) (p

REVISIONES
Tabla III. Estudios controlados de eficacia según diferentes protocolos de aféresis.
Referencia Diseño Escenario Comparación n Criterios Tasa Otros Efectos
(Jadad) de remisión remisión resultados adversos
Ricart (21) ECA CU moderada GMA 5 +CS estables // 20 CAI ≤ 4 37% vs 45% Rm endoscópica
2007 abierto corticodependiente GMA 10 + CS estables (9/11) Sem 17 (p:ns) 100% de Rm clinica
(ITT)
Rm mantenida: 86% de
(3) Rm inicial
Sakuraba (22) ECA CU moderada GMA semanales (10) 30 CAI ≤ 4 67% vs 80% Tiempo hasta remisión 13% vs 13%
2008 abierto GMA- 3 semanales en (15/15) 1 semana tras (p:ns) (días)
(2) 2 primeras sem (10). última sesión 27,2 vs 10,7 (p 150)
Emmrich (27) ECA CU corticodependiente LCAP 14 Remisión a 6 meses 63% vs 20% Curación mucosa 12% de las
2007 abierto Fracaso-intolerancia AZA 1/mes x 5 // (9/5) CAI ≤ 4 (p>0,05) (EAI) sesiones
(1) Remisión con LCAP No intervención 25% vs 0%
Maiden (28) ECA CU o EC en remisión 5 GMA semanales 60 Remisión a 6 meses 72% vs 32% Tiempo hasta la
2008 abierto con alto riesgo recidiva // No intervención CU 37 (Recidiva: CDAI ↑ >100 (p=0,0023) recidiva (días)
(3) (Cal-P > x5) EC 23 -CAI ≥6) 161±44 vs 99 ± 73
(p< 0,0004)
Sakuraba (29) ECA CU en remisión clínica GMA /2 sem // 20 Remisión a 12 meses 70% vs 60% 0/1
2004 abierto y endoscópica MP= 0,5 mg/kg (10/10) ND
abstract -
Ruuska (30) EC no A 12 CU y 10 EC GMA 1/ mes 22 Recidiva en seguimiento CU:
2008 Pediatría en remisión 5-18 meses// (13/9) tiempo variable 17% vs 83%
abstract - No intervención (p=0,04)
EC (p: ns)
ECA= Ensayo controlado aleatorizado. ECA no A= Ensayo controlado no aleatorizado. CU=Colitis Ulcerosa; CS=Corticoides. GMA=granulocito/monocito aféresis–Adacolumn.
LCAP: Leucocitaféresis- Cellsorba. CsA= Ciclosporina. MP=Mercaptopurina. CAI= Clinical Activity Index,-Rachmilewitz. EAI= Endoscopic activity index. ND=no definido. Cal-
P=Calprotectina fecal
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
97

EII
iniciar cada procedimiento, al igual que cuando se asocia
a mialgias o sensación de fatiga.
Con escasa frecuencia se han descrito otras situaciones
relacionadas con la circulación extracorpórea como hipertensión,
dolor abdominal o lumbar. Es excepcional
las reacciones alérgicas graves como el angioedema,
cuando se presenta, debe suspenderse el tratamiento y
efectuar las medidas terapéuticas oportunas (45) .
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de la GMA y la LCAP son muy escasas
y generalmente comunes a todos los procedimientos
de aféresis.
La historia de alergia a la heparina y trombopenia dependiente
de heparina constituye una contraindicación formal
de su uso.
Como se ha comentado anteriormente, durante el proceso
de la aféresis se produce una depleción de granulocitos y
monocitos activados que se recupera en pocos minutos
tras su finalización. Se acepta que el procedimiento no
debe ser utilizado en pacientes con cifra de granulocitos
inferior a 2.000 por microlitro, ni en condiciones de infección
activa. Asimismo, es conveniente tratar previamente
la anemia cuando sea significativa.
Deben tenerse en cuenta situaciones clínicas concomitantes
asociadas a hipercoagulabilidad (p.ej., fibrinógeno
mayor de 700 mg/dl) o deshidratación (diarrea o procesos
febriles recientes) que se deben corregir convenientemente.
La ingesta abundante de agua durante el periodo
de tratamiento es aconsejable.
Consideraciones clínicas a tener en cuenta
En pacientes que presenten fiebre por un proceso infeccioso
concomitante, los síntomas secundarios asociados
a la aféresis pueden exacerbarse. Generalmente es conveniente
aplazar la técnica hasta que estas condiciones se
resuelvan.
Los pacientes que estén en tratamiento con IECA deben
suspender la medicación al menos 24 horas antes del
procedimiento. El bloqueo de la enzima convertidora de la
angiotensina por estos fármacos puede provocar potencialmente
una liberación de bradicininas masiva desencadenando
hipotensión y shock.
Durante el periodo de tiempo que dure los procedimientos
de aféresis deberán interrumpirse los tratamientos
con anticoagulación oral (Sintrom ® ) y cambiarse por heparinas
de bajo peso molecular.
La seguridad de los procedimientos de aféresis no ha sido
suficientemente investigada en situaciones de embarazo
y lactancia. De este modo solo debería indicarse en la embarazada
de forma seleccionada cuando se asuma que el
beneficio del tratamiento supere los potenciales riesgos
del mismo sobre el feto. En nuestro conocimiento no se
han publicado casos de efectos adversos materno-fetales
relacionados con la GMA y LCAP.
Recientemente ha sido descrito un caso en que la leucocitaferesis
ha demostrado su eficacia terapéutica en
una paciente embarazada con colitis ulcerosa activa
grave (46) .
La GMA está siendo utilizada con eficacia y seguridad en
pacientes en edad pediátrica (47) . Más que la edad, el peso
corporal del niño es el factor limitante más importante a
tener en cuenta. Se considera que a partir de 30-40 Kg de
peso se puede tratar de manera similar a un adulto.
Descripción del funcionamiento de los
sistemas de adsorción
El sistema Adacolumn ® consiste en tres partes diferenciadas:
una columna de filtración, las líneas del circuito
sanguíneo, y un monitor que se compone de una bomba
para mantener la sangre en circulación y diversos dispositivos
que garantizan la seguridad del sistema (Figura 1).
Antes del procedimiento, el circuito es purgado con un
litro de suero salino y otro litro de suero salino con heparina.
El sistema de aféresis forma un circuito extracorpóreo
cerrado que se dispone entre los accesos venosos
en cada brazo del paciente (donante y receptor).
La sangre es bombeada al circuito por una bomba desde
Sensor de
presión
venosa
Línea y filtro
de presión venosa
Línea de
infusión de heparina
Detector de
almohadilla
Sangre
Línea de salida
Línea de retorno
Cámara
de aire
Detector
de aire
Bomba saguínea
ADACOLUMN ®
Figura 1. Representación esquemática del circuito extracorpóreo;establecido
en el Adamonitor por medio de Adacolumn ® y el
Adacircuito.
98
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
Aspectos técnicos
Vías y agujas
La valoración de la accesibilidad a las vías venosas periféricas
del paciente con anterioridad a la cita de la primera
aféresis por el personal de enfermería que va a rea lizar la
técnica es una estrategia organizativa útil, fundamentalmente
en unidades asistencialmente saturadas.
Es esencial evitar la posibilidad de infección. Por ello se
tendrá especial cuidado en cumplir estrictamente el
procedimiento estandarizado de cuidados de vías centrales
y periféricas.
Por sus excelentes resultados en la práctica clínica la primera
opción para la cateterización antecubital puede ser
la aguja fístula para hemodiálisis de calibre 17. Una segunda
opción son los abbocaths de calibre 16-18. Los retornos
permiten canalizaciones con diámetro menor tipo
fístula con ventana lateral (48) . Las venas gruesas antecubiuna
vena antecubital donante en el que se interpone un
detector de burbujas de aire y por el que pasa un flujo paralelo
con solución salina y anticoagulante, que previene
la coagulación de la sangre circulante. Una vez anticoagulada,
la sangre en el circuito se incorpora a la columna,
que selectivamente adsorbe los granulocitos y monocitos.
Ya fuera de la columna el flujo pasa a un monitor de
presión venosa que mide y permite garantizar el conveniente
flujo de entrada y salida. Con posterioridad, el flujo
de sangre pasa por un segundo sensor de burbujas de
aire, antes de pasar al paciente, a través de su acceso antecubital
receptor contralateral (6,7) .
El mecanismo de funcionamiento del sistema Cellsorba ®
es básicamente el mismo diferenciándose fundamentalmente
en el tipo de filtro (4) .
Aspectos organizativos
El paciente debe recibir una información adecuada sobre
el potencial beneficio y riesgos del tratamiento incluyendo
los aspectos relacionados con la técnica y del acceso venoso.
Con la debida antelación debe obtenerse consentimiento
informado.
La aféresis debe ser realizada en unas condiciones de trabajo
adecuadas, que permitan el control de la técnica
manteniendo en todo momento la asepsia. Una atmósfera
lo más relajada posible se asocia a una disminución del
grado de ansiedad que frecuentemente se observa en los
pacientes sometidos a los procedimientos de aféresis. Las
sesiones pueden realizarse en el marco de hospital de día
o lo que es más frecuente en nuestro medio, en Unidades
de Hematología o Nefrología, y deben ser realizadas por
personal especializado.
Es conveniente contemplar una adecuada programación
de las consultas y de los procedimientos para que el proceso
clínico de base sea supervisado de forma adecuada
por el gastroenterólogo responsable de forma simultánea
a que se realiza la técnica y permita la recogida sistemática
de información en una base de datos (p.ej., SIMAC).
La monitorización analítica debe ser individualizada teniendo
en cuenta las necesidades clínicas en el contexto
de la propia EICI y las propias del control rutinario de la aféresis.
Debe tenerse en cuenta en todo momento la necesidad de
preservar un acceso adecuado a las vías venosas del paciente
durante todo el proceso, por lo que deben evitarse
extracciones innecesarias, siendo generalmente oportuno
que se realicen aprovechando la canalización venosa de
cada sesión.
Aunque los efectos adversos graves son infrecuentes,
es recomendable tener acceso a una pequeña dotación de
medicación endovenosa: paracetamol, adrenalina, antihistamínicos,
hidrocortisona; agujas y jeringuillas; suero salino
y ringer.
Antes de cada procedimiento y
monitorización
Es conveniente, antes de iniciar cada procedimiento de
aféresis, realizar una historia clínica dirigida considerando
de forma independiente las situaciones clínicas de la propia
enfermedad y de la técnica: revisar la evolución clínica
de la EICI; comprobar y ajustar la medicación a la que está
siendo sometido el paciente, sistematizar en la historia los
potenciales cambios respecto a las contraindicaciones y
efectos secundarios y finalmente revisar la accesibilidad de
las vías periféricas para escoger el mejor punto de punción.
La monitorización (pulso y TA) debe ser especialmente cuidadosa
en pacientes de edad avanzada, y cuando se decida
indicar el tratamiento en situaciones de riesgo como
enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal, insuficiencia
hepática y aquellos en tratamiento con inhibidores de
la angiotensina.
Justo antes de empezar la sesión deben recogerse los parámetros
hemodinámicos como pulso, TA, y temperatura corporal,
para su correcta monitorización durante el procedimiento.
Antes de la primera sesión se debe disponer de una
analítica completa incluyendo parámetros de coagulación.
No está sistematizada la necesidad de monitorización analítica
en los siguientes procedimientos. Una referencia puede
ser el proyecto SIMAC en el que se registra una analítica básica
basal, a la 3ª sesión y al mes de la última sesión y en la
fase de seguimiento a los 6 y 12 meses o en caso de recidiva.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
99

EII
tales proximales se asocian a la obtención de un mejor
flujo; si no es posible su acceso, debe intentarse de forma
progresiva en tramos más distales.
La imposibilidad de acceso antecubital planteará la posibilidad
de realizar la técnica a través de un catéter central. Esta
opción es poco recomendable, y debe indicarse de forma
individualizada atendiendo a las opciones terapéuticas, riesgos
y beneficios. Es imprescindible poder asegurar el mantenimiento
estricto de las condiciones de asepsia.
En caso de perderse una vía durante la realización de la aféresis
la sangre debe mantenerse en movimiento a través del
establecimiento de un circuito cerrado; ello permite obtener
unos 15 minutos para poder acceder a una nueva vía y restablecer
la normalidad del circuito. Hay que tener en cuenta
que a mayor tiempo de parada, mayor probabilidad de coagulación
del circuito, lo que obligaría a suspender la sesión
(48) .
Heparinización
Durante la realización del procedimiento es necesario mantener
un flujo adecuado y prevenir la coagulación del circuito.
Para ello, habitualmente entre 10-30 minutos antes de iniciar
el tratamiento, se procede a la inyección por vía endovenosa
de heparina de bajo peso molecular (enoxaparina)
con dosis ajustada al peso del paciente (p.ej., clexane ® 0,8-
1 mg/kg de peso). Una alternativa es la utilización de heparina
no fraccionada (heparina sódica) en perfusión continua
durante el tiempo que dura la aféresis. En situaciones de hipercoagulabilidad
puede ser necesario ajustar la dosis al
efecto terapéutico para evitar la coagulación del circuito.
En las 12-24 horas siguientes al procedimiento el paciente
deberá evitar actividades de alto riesgo de traumatismo al
estar bajo los efectos de la heparinización.
Tiempo de aféresis
No está establecido el tiempo de duración óptimo del
proceso para obtener la máxima eficacia terapéutica. Se
acepta que el sistema de aféresis con Adacolumn ® debe
operar a una velocidad de flujo de 30 ml/minuto, con una
duración total de 60 minutos (volumen total de sangre filtrada
en un procedimiento aproximadamente 1.800 cc;1/3
del volumen circulante) (3) . Teóricamente un mayor tiempo
de contacto entre la sangre y el filtro podría proporcionar
una mayor capacidad funcional al sistema. Un estudio ha
sugerido que 90 minutos de tratamiento es mejor que 60
minutos (36) . Por otro lado, un aumento de velocidad del sistema
puede producir una disminución de la adsorción.
Número de sesiones
Un primer brote de actividad y una corta duración de la enfermedad
parece asociarse a una respuesta favorable al tra-
tamiento, y la presencia de úlceras profundas y una enfermedad
crónica continua a una respuesta menos satisfactoria.
En la actualidad no está definido el número y frecuencia
de las sesiones que son necesarias para obtener un
óptimo rendimiento terapéutico en cada situación clínica. En
pacientes que no han recibido con anterioridad corticoides
habitualmente se indican 5 sesiones, con frecuencia semanal.
Algunos autores defienden que los pacientes corticorrefractarios
pueden responder mejor con 10 sesiones (49) .
Un reciente estudio español no demostró diferencias en la
eficacia entre 5 y 10 sesiones de granulocitaféresis en pacientes
con CU corticodependiente (37,5 vs. 45,5%, respectivamente)
valorado a las 17 semanas (21) .
Se ha observado que la reducción del intervalo entre sesiones
puede asociarse a un menor tiempo en alcanzar la
remisión. Ello es de relevancia clínica en los casos en que
la indicación sea una CU activa moderada-grave. Se han
publicado multitud de combinaciones.
En estudios en pacientes con CU con actividad moderada
que recibieron 10 sesiones con una frecuencia de 1 vs. 2-
3 sesiones por semana, la tasa de remisión no presenta
claras diferencias, pero sí la media de tiempo para alcanzar
la misma, de 28 a 10-16 días (22,50) .
Sistemas de monitorización
Un sistema monitor permite obtener datos sobre la efectividad
y seguridad de una tecnología médica en condiciones
reales de uso. En una revisión sistemática de la literatura,
la evidencia existente sobre la efectividad de la
aféresis en el tratamiento de la EICI era de baja calidad y
por tanto se trata de una tecnología susceptible de ser sometida
a un sistema monitor (51) .
De la colaboración de GETECCU y las Agencias de Evaluación
de Tecnologías Sanitarias del País Vasco, Galicia y
Cataluña, al amparo de un convenio suscrito con el Instituto
de Salud Carlos III, del Ministerio de Sanidad y Consumo
en el marco previsto en el Plan de Calidad del Sistema
Nacional de Salud, surge el proyecto denominado
“Sistemas de Monitorización de Aféresis para el tratamiento
de la Colitis Ulcerosa” (SIMAC).
Los objetivos de este proyecto son:
• Definir los estándares para el tratamiento de la CU con
sistemas de aféresis.
• Diseñar un proceso sistemático para recoger los datos
obtenidos.
• Analizar la efectividad y seguridad de la aféresis en el tratamiento
de la CU.
El proyecto cuenta con dos herramientas informáticas. Una
base de datos permite recoger de forma local los registros
obtenidos por cada hospital y el envío de estos registros,
100
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
cumpliendo los requisitos de la ley de protección de datos,
a la Base Central (Aplicación SIMAC). Una página Web
sirve de punto de información y enlace entre los hospitales
participantes (http://aferesis.geteccu.org).
Así se pretende registrar de forma colaborativa, los casos
de CU tratados con aféresis y su seguimiento posterior durante
un año, recogiendo unos datos homogéneos, estandarizados
para poder analizar la eficacia inicial, la eficacia
a largo plazo y la seguridad del procedimiento en
condiciones de práctica clínica. El proyecto sigue aún
abierto y se puede recabar información al respecto en la
web: www.geteccu.org.
Este proyecto se ha plasmado en un documento registrado
en los informes del Ministerio de Sanidad y Consumo
(52) . Los resultados para la consecución de los 3 objetivos
antes reseñados incluyen:
a) Una actualización de la revisión sistemática de la literatura.
b) El diseño de la base, con tres variables clave: la modificación
en los índices de actividad, la modificación en
la dosis de corticoides y la necesidad o no de colectomía
como parámetros que permiten monitorizar la efectividad
del tratamiento.
c) Los resultados preliminares del análisis de datos que
permitirán determinar las situaciones con mejor respuesta.
Por último, el informe finaliza con unas conclusiones importantes
a la hora de aceptar e implementar este nuevo
procedimiento.
Son diversas las dificultades que se pueden encontrar en
la implementación de un sistema monitor. Su conocimiento
puede servir de experiencia para futuras situaciones. Estas
dificultades pueden clasificarse en distintas categorías:
a) Derivadas del propio Sistema de Salud, como la reticencia
a la hora de remitir a los pacientes a centros de
referencia, o las dificultades de colaboración entre distintos
servicios hospitalarios;
b) Derivadas de la propia patología, como puede ser una
baja frecuencia de indicación de la tecnología;
c) Derivadas de las cargas de trabajo de los profesionales
involucrados, así como del carácter voluntario del proceso
y,
d) Derivadas del alto nivel de protección de los sistemas
informáticos hospitalarios, que pueden impedir o retrasar
enormemente la instalación de las aplicaciones informáticas
y la monitorización.
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102 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
Factores psicosociales en la enfermedad inflamatoria intestinal:
estado actual
L. Camacho Martel
Departamento de Personalidad, Evaluación y Tratamientos Psicológicos. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga. España.
Resumen
El objetivo de este trabajo ha sido revisar los factores psicosociales que afectan a la calidad de vida en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestina (EII). Los factores psicológicos relacionados con la EII pueden tener consecuencias
negativas sobre el bienestar psicológico y la calidad de vida de los pacientes. El curso crónico de la EII y todas las
limitaciones que ocasiona en la vida diaria puede ser, por sí mismo, un factor muy estresante. Por otro lado, se ha
comprobado que los tratamientos psicológicos tienen un efecto positivo en el bienestar emocional y también en la
actividad y en el curso de la enfermedad. Además, el estado de ánimo deprimido y la ansiedad son factores de riesgo
para la aparición de recaídas. Por ello, es importante que en la práctica clínica y en los diseños de los programas de
tratamiento se incluya la evaluación de las dimensiones psicológicas.
Summary
The aim of this paper has been to review the psychosocial factors affecting quality of life in patients with inflammatory
bowel disease (IBD).The psychological factors associated with IBD might have negative consecuences that affect the
psychological wellbeing and quality of life of patients. The chronic course of IBD with all its restrictions to normal life
may in itself be a very stressful factor. On the other hand, the psychological treatments have shown that have a positive
effect on the psychological dimensions and also on the activity and course of the disease. Furthermore the depressed
mood state and anxiety represent risk factors for recurrence of IBD. In clinical practice and in the desing of treatment
programs it is important, therefore, to include the assessment of psychological dimensions.
Palabras clave
Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, calidad de vida, factores psicosociales,
tratamiento psicológico, estrés, alteraciones del estado de ánimo.
Keywords
Inflammatory bowel disease, Crohn´s disease, ulcerative colitis, quality of life, psychosocial factors, psychological
treatment, stress, mood disorders.
Introducción
La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son
enfermedades inflamatorias intestinales de naturaleza crónica,
recidivante y potencialmente generadoras de incapacidad
que se caracterizan por periodos alternos de remisión
y recaídas. Histológicamente son trastornos
diferentes pero comparten muchos síntomas clínicos por
lo que resulta especialmente importante realizar un adecuado
diagnóstico diferencial.
Debido al curso impredecible de la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) y al desconocimiento de su causa, los
objetivos de los tratamientos se centran principalmente en
el control de la inflamación, mediante la inducción y mantenimiento
de la remisión, y en la prevención de posibles
complicaciones (1) . Las diferentes opciones farmacológicas
y quirúrgicas consiguen en gran medida paliar la sintomatología
física aunque, por el momento, no hay esperanza
de una cura definitiva por lo que se procura que la
calidad de vida de las personas que la padecen sea la mejor
posible.
Los síntomas y manifestaciones más frecuentes suelen ser
dolor abdominal, pérdida de peso, diarreas, náuseas, fatiga,
hinchazón, cansancio, debilidad, malnutrición, además de
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
103

EII
otras repercusiones extraintestinales que tienen que ver
con la afectación de las articulaciones, problemas oculares,
dermatológicos e incluso puede verse afectado el sistema
hepatobiliar. También es frecuente la aparición de enfermedades
perianales como fístulas, fisuras, abscesos o hemorroides
que complican aun más el cuadro clínico.
La EII es un trastorno gastrointestinal que afecta a una población
amplia. Se observan casos en niños, adolescentes,
jóvenes, adultos y mayores. La enfermedad se diagnostica
con más frecuencia entre los 20 y los 35 años (2) aunque
cada vez hay más casos diagnosticados en la infancia (3) . Por
otra parte, se constata que la incidencia y prevalencia de
ambas enfermedades sigue creciendo en la actualidad (4) .
Desde las primeras publicaciones sobre la EII, (5) los avances
en el conocimiento de la enfermedad han permitido la
aparición de nuevos enfoques terapéuticos, y los estudios
etiológicos, junto con la práctica clínica habitual, han
puesto de manifiesto la necesidad de un abordaje multidisciplinar
de la enfermedad.
Además de factores de tipo inmunológico, genéticos, bacterianos,
infecciosos y ambientales, los factores psicosociales
están implicados en toda esta red de relaciones e influencias
mutuas. Así, la cronicidad de la enfermedad y su
curso impredecible afecta a todos los aspectos de la vida
diaria de la persona. Se producen cambios importantes en
las relaciones sociales, en los roles familiares, en el ámbito
laboral, en el funcionamiento sexual, en el estado emocional
y en el bienestar personal general con una disminución
significativa del nivel de actividad y la percepción
de falta de control sobre las situaciones (6) .
Las características propias de la EII constituyen todo un
desafío para los profesionales que se dedican a su estudio,
evaluación y tratamiento ya que es una enfermedad
que puede llegar a ser muy incapacitante por sus repercusiones
en el bienestar físico, psicológico y social del enfermo
(7) .
Aunque se conocen cuales son los signos y síntomas físicos
más frecuentes y típicos de la enfermedad, poco se
conoce sobre el impacto psicosocial que tiene la enfermedad
en la vida de los pacientes. En los últimos años ha
aumentado el interés por los aspectos psicosociales relacionados
con la EII. Esta mayor atención viene motivada
por la constatación de la importancia que tienen los factores
psicológicos en el curso de la enfermedad y en la calidad
de vida de la persona. En este sentido, aunque la mayoría
de los estudios se han centrado en la evaluación de
los componentes biológicos de la enfermedad, hay un
acuerdo generalizado en reconocer que los factores psicosociales
influyen en el pronóstico y en la evolución de
la enfermedad y desempeñan un papel muy importante en
el bienestar general de los pacientes (8-13) .
Uno de los primeros autores en aplicar un modelo biopsicosocial
en la EII fue Drossman (14) . A partir de entonces los
factores psicológicos que intervienen en la EII se están estudiando
cada vez más y así se refleja en el aumento del
número de publicaciones relacionada con el tema (7) .
En estos estudios empíricos y en la práctica clínica se comprueba
que el bienestar subjetivo no está influenciado solamente
por la gravedad de los síntomas físicos, sino que
también interviene la valoración que haga la persona de su
situación. En esa valoración desempeñan una función importante
el sistema de creencias de la persona, sus miedos,
preocupaciones, expectativas, etc.
Del mismo modo, la gravedad de los síntomas no es suficiente
para explicar las diferencias individuales que se observan
entre pacientes con la misma sintomatología, ni el
malestar general de la persona (12,14,15) . En definitiva, los estudios
muestran la necesidad de un enfoque multidimensional
para el manejo y el tratamiento de las implicaciones
físicas, psicológicas y sociales en la EII.
Calidad de vida y EIl
La calidad de vida relacionada con la salud es un tema de
gran interés en el ámbito de estudio de las enfermedades
crónicas debido a sus implicaciones en el bienestar psicológico
del paciente, en su adaptación psicosocial y por su repercusión
en la utilización de los servicios médicos (16-19) . La
calidad de vida relacionada con la salud es un concepto amplio
que se refiere al impacto que tiene la enfermedad en todas
las dimensiones de la vida de una persona.
Se viene observando que la calidad de vida en muchos pacientes
con EII es baja a pesar de encontrarse en remisión
clínica (20) . Para intentar esclarecer esta circunstancia se están
haciendo esfuerzos importantes encaminados a conocer
y delimitar los factores psicosociales que impactan
negativamente en el curso de la enfermedad. Para ello, es
importante que se incluyan, en los diseños de investigación
y en los objetivos y planificación de los tratamientos,
la evaluación de la calidad de vida relacionada con la salud.
En los pacientes con EII, como para cualquier otro paciente
con alguna enfermedad crónica, es esencial mantener
una buena calidad de vida.
Existen diversas líneas de investigación relacionadas con
factores psicológicos y EII. A continuación se describen algunas
de las que han suscitado mayor interés.
Características de personalidad
Para conocer mejor las particularidades de la EII no sólo es
importante tener en cuenta que los factores psicológicos
influyen en la misma, sino que también es necesario saber
los mecanismos mediante los cuales dichos factores
ejercen su acción.
104 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
En este esfuerzo por dilucidar los múltiples interrogantes
que la enfermedad plantea, se han llevado a cabo estudios
que intentan describir un perfil psicológico en pacientes
con EII. El objetivo fundamental de estos estudios se centra
en esclarecer, en la medida de lo posible, cómo es la
relación entre ciertas características de personalidad y la
calidad de vida en pacientes con EII. Así, se han propuesto
diferentes variables de personalidad como el neuroticismo,
que se caracteriza por una tendencia a experimentar
emociones negativas, y la alexitimia que describe
la dificultad para expresar y describir las emociones, y otras
variables como la introversión, el perfeccionismo y un
sentido agudizado de la responsabilidad junto con baja autoestima,
como características más frecuentes entre los
pacientes con EII (21-23) .
En esta línea, en el estudio de Boye et al. (22) encontraron
que los rasgos de personalidad y la calidad de vida se relacionaban.
Concretamente, en los pacientes con colitis ulcerosa
las dimensiones de neuroticismo y locus de control,
y en los pacientes con Crohn la deseabilidad social y
el neuroticismo, se relacionaron positivamente con la subescala
de estado emocional y social del Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire (IBDQ).
Por otra parte, en el estudio de Moreno-Jiménez et al. (23)
se confirmó la capacidad de las variables de personalidad
para explicar la varianza encontrada en las cuatro dimensiones
de la calidad de vida relacionada con la salud que
se evaluaron mediante el Health-Related Quality of Life
(HRQOL). En este estudio se encontraron relaciones negativas
entre el neuroticismo y los cuatro indicadores de
calidad de vida, y entre la autoestima y el funcionamiento
social. La dificultad para expresar emociones se relacionó
positivamente con índices globales de peor calidad de
vida relacionada con la salud. Estos resultados se mantuvieron
significativos incluso cuando se controlaron la posible
influencia de variables clínicas y demográficas.
En definitiva, los resultados de los estudios señalan la importancia
del papel de ciertas características de personalidad
y su influencia en la calidad de vida de los pacientes
con EII. Por ello, es de gran utilidad comprender los mecanismos
mediante los cuales ciertos rasgos de personalidad
intervienen en el curso y desarrollo de la enfermedad
y así saber cómo minimizar el impacto negativo de la EII
mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Malestar emocional
La presencia de desajustes psicológicos en los pacientes
con EII es un tema sobre el que se ha discutido mucho y
ha generando, a veces, una gran controversia que no ha
podido resolverse debido principalmente a la falta de rigurosidad
metodológica de los estudios (24) . Lo que sí parece
confirmarse y, se acepta, es que la presencia de
trastornos psicológicos en la EII es frecuente. En esta línea,
Mikocka et al. (24) encontraron diferentes áreas de interés
relacionadas con la co-morbilidad entre ansiedad, depresión
y EII. Según los autores uno de los principales
interrogantes que existe tiene que ver con la aparición temporal
de los trastornos psicológicos. En concreto si las alteraciones
emocionales preceden a la EII o son una consecuencia
de padecerla.
Se ha intentado comprobar las dos alternativas:
a) Los trastornos psicológicos están presentes antes del
desarrollo de la EII.
b) La aparición de los trastornos psicológicos coincide con
el momento en que se diagnostica la enfermedad.
En relación con la primera, los resultados de algunos estudios
indican que los síntomas de la EII aparecían antes
en las personas que mostraban cierta alteración emocional
previa al diagnóstico de EII (25) . Esto sugiere que puede
haber alguna implicación de los trastornos psicológicos en
el desarrollo de la enfermedad aunque también hay resultados
no concluyentes (26,27) . Más cerca de la segunda
proposición se encuentran los resultados del estudio de
Kurina et al. (28) que hallaron índices significativos de ansiedad
y depresión en pacientes con Crohn y colitis ulcerosa
durante el primer año después del diagnóstico pero
no con anterioridad al desarrollo de la enfermedad.
Otras propuestas relacionan la manifestación de trastornos
psicológicos en función del nivel de actividad de la enfermedad
(29,30) o como consecuencia del impacto inicial del
diagnóstico (28,31) .
En definitiva, actualmente se intenta conocer cómo afectan
los trastornos psicológicos al curso clínico de la enfermedad
y, en este sentido, se especula sobre la posibilidad
de una influencia mutua (28) . De este modo, las
alteraciones emocionales pueden predisponer a las personas
a padecer la enfermedad y, al mismo tiempo, la enfermedad
influir en la aparición de trastornos psicológicos.
Otra de las áreas de estudio actuales se dirige a comprobar
si la prevalencia de sintomatología ansiosa y/o depresiva
es mayor en personas con EII o es similar a la de la
población general. La comparación también se hace con
otras enfermedades crónicas. Entre los pocos estudios
longitudinales y con garantías metodológicas está el de
Mittermaier et al. (1) . Estos autores constataron que el estado
de ánimo deprimido y la presencia de sintomatología
ansiosa constituían un factor de riesgo importante para el
aumento del número recaídas. En la misma línea, Mardini
et al. (32) encuentran una asociación positiva y significativa
entre el nivel de actividad de la enfermedad y depresión
en pacientes con Crohn, que además se mantuvo en evaluaciones
sucesivas a las 8 y las 12 semanas. Más re-
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
105

EII
cientemente Walker et al. (33) confirman la presencia de índices
superiores de ansiedad y de estado de ánimo deprimido
en personas con EII en comparación con la población
general corroborando así los resultados de estudios
anteriores (30,34-36) .
En cuanto a los índices de prevalencia de trastornos psicológicos
en la EII y en otras enfermedades crónicas volvemos
a encontrarnos con estudios que muestran resultados
diferentes (28,31,37-41) . Algunos informan de una
frecuencia mayor de trastornos psicológicos en los pacientes
con EII cuando se compara con otro grupo de pacientes
crónicos (28,39) . No obstante, parece que los índices
de trastornos psicopatológicos en pacientes con EII son similares
a los que se encuentran en pacientes con otras enfermedades
crónicas (37,42) . Por ejemplo, Herlzer et al. (37) no
hallaron diferencias significativas en los índices de trastornos
psiquiátricos en pacientes con EII y un grupo de pacientes
con otros tipos de enfermedades crónicas. Por su
parte, Andrews et a.l (31) sitúan la tasa de prevalencia en un
34% en los pacientes con colitis ulcerosa y en un 33% en
los enfermos de Crohn. Resultados similares aporta Drossman
(42) , confirmando que la presencia de trastornos psicológicos
en pacientes con EII es igual a la que se observa
en pacientes con otras enfermedades crónicas donde la
prevalencia se sitúa alrededor del 30% (43,44) .
En relación con lo anterior, se estima que en períodos de
remisión aproximadamente un 30% de los pacientes con
EII manifiestan sintomatología ansiosa, depresiva o ambas
que aumenta significativamente en los periodos de recaí -
das (30) .
Los resultados de estas investigaciones hay que considerarlos
con cierta cautela ya que, en su mayoría, presentan
limitaciones importantes en la selección de participantes,
en los grupos control empleados o en la
realización de comparaciones del todo inadecuadas. La
falta de criterios diagnósticos apropiados y la propia debilidad
de los diseños de los estudios, han podido influir en
los análisis de los datos sesgando los resultados (24,26,27) . Estos
problemas de tipo metodológico impiden la comparación
de resultados y, por tanto, extraer conclusiones válidas
y fiables.
El papel del estrés en la EII
Las enfermedades crónicas alteran de forma significativa
la calidad de vida de las personas que además se ven obligadas
a hacer esfuerzos importantes para adaptarse a los
cambios que la enfermedad va a generar en todos los ámbitos
de sus vidas (45,46) . En el caso de la EII, sus propias características
facilitan la aparición de acontecimientos estresantes
que, a su vez, pueden provocar un aumento de
la reactividad fisiológica y de la sintomatología (38) .
El término estrés fue introducido en el ámbito de la salud
en 1936 por un médico canadiense Hans Selye que se interesó
por el fenómeno y propuso lo que actualmente se
conoce como Síndrome General de Adaptación (47) . Según
el autor, el estrés es una respuesta general e inespecífica
del organismo ante una situación que amenaza su bienestar
(estresor o situación estresante). Propuso que en la
respuesta de estrés se producen tres etapas diferentes:
la fase de alarma, en la que el organismo se prepara para
afrontar el peligro; la fase de resistencia, donde se intenta
seguir haciendo frente a las circunstancias y finalmente, si
la situación de estrés continua, se llega a la etapa de agotamiento.
Se tiende a definir el estrés como una respuesta biológica
ante situaciones percibidas y evaluadas como amenazantes
donde el organismo no posee los recursos necesarios
para poder afrontarlas adecuadamente. Desde esta perspectiva
queda patente el papel que desempeña el componente
biológico de la respuesta de estrés, al mismo
tiempo que se pone de manifiesto la importancia de dos
variables psicológicas mediadoras como la valoración cognitiva
de la situación, y la capacidad que la persona cree
que tiene para afrontarla. Así, en la respuesta de estrés
además de los sistemas neurofisiológico, neuroendocrino
y neuroinmunitario también están involucrados componentes
subjetivos y conductuales. En este sentido, el estrés
no es ni una característica de las situaciones ni una
particularidad de la persona sino el resultado de la interacción
que se produce entre la persona y sus circunstancias.
En un principio la respuesta biológica de estrés tiene un carácter
adaptativo ya que prepara al organismo para reaccionar
ante las demandas ambientales. Sin embargo,
cuando la respuesta se mantiene durante mucho tiempo
o se repite con demasiada frecuencia y su intensidad excede
las demandas objetivas de la situación, entonces se
puede convertir en un factor de riesgo importante para la
salud, comprometiendo el funcionamiento adaptativo de
los tres sistemas implicados (48) . El aumento de la actividad
fisiológica, cognitiva y motora desempeña una función
necesaria, pero mantener una activación tan intensa requiere
un sobreesfuerzo por parte del organismo que
puede deteriorar los recursos adaptativos con consecuencias
negativas a corto, medio o largo plazo (49) .
Uno de los factores que parecen incidir más claramente en
el curso de la EII es el estrés. Como se acaba de comentar,
el estrés nos prepara ante posibles amenazas, reales o
imaginarias, mediante una activación general y coordinada
de respuestas moleculares, celulares, fisiológicas y conductuales
(50) . Existe una relación muy estrecha entre el sistema
nervioso central y el sistema digestivo. Se ha com-
106 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
probado que el sistema nervioso central influye en la actividad
intestinal de forma directa y también indirectamente
a través del eje hipotalámico-pituitario-endocrino (50) .
En el contexto multifactorial de estudio y abordaje de la EII
los factores psicológicos son considerados como variables
asociadas a la enfermedad (30,51) donde el estrés psicosocial
puede agravar los síntomas de la enfermedad y, a su vez,
las propias características de la enfermedad repercutir en
el bienestar psicológico (35) . Los factores psicológicos tienen
un efecto a largo plazo sobre el sistema fisiológico especialmente
en la motilidad gastrointestinal y en la respuesta
inmunológica del organismo (52) . La reacción emocional
más frecuente ante el estrés es la ansiedad, que puede
manifestarse a nivel cognitivo, fisiológico y conductual. Es
una de las emociones que más atención e interés ha recibido
en el ámbito de la salud y de la enfermedad en general
y, de forma más específica, en problemas de tipo digestivo
por su influencia en el sistema autónomo y
somático (53,54) . Los estudios y las observaciones que se han
realizado sobre la importancia del estrés en la EII indican
que existe relación entre el estrés y los síntomas de la enfermedad
(5,12,51,54-57) .
Actualmente se contemplan dos aspectos fundamentales
en torno a los cuales se centran la mayoría de los estudios:
a) La influencia del estrés como variable que incide en el
curso de la enfermedad.
b) La enfermedad como acontecimiento estresante en la
vida de la persona.
Los estudios que se han llevado a cabo sobre la relación
entre estrés y EII señalan que las situaciones estresantes
aumentan la vulnerabilidad del sistema inmune lo que
puede favorecer la actividad de la enfermedad en los pacientes
con EII (51) .
Por otra parte, las características propias de la enfermedad,
las situaciones cotidianas de estrés y sus consecuencias
e implicaciones en el día a día pueden disminuir
la calidad de vida. En esta línea, Moser et al. (13) señalan que
el 74% de los pacientes con EII creen que los factores psicológicos
influyen en el curso de la enfermedad. Son muchas
las situaciones estresantes a las que se ven sometidos
los pacientes que padecen EII. Surgen problemas
relacionados con el ámbito laboral (despidos, bajas laborales,
dificultades para encontrar un empleo, etc.), el malestar
físico que no cesa y que se prolonga durante mucho
tiempo, las constantes visitas al hospital, los ingresos
hospitalarios de mayor o menor duración, la necesidad de
pasar por procedimientos diagnósticos dolorosos, embarazosos
y desagradables que pueden suponer una intromisión
en la intimidad de la persona, la pérdida de tiempo,
problemas de tipo afectivo, emocionales, etc. Todas estas
situaciones estresantes pueden aumentar la reactividad fisiológica
haciendo que los síntomas empeoren, y ese deterioro,
en el curso de la enfermedad, es por sí solo una
fuente generadora de estrés (51) .
En consonancia con lo anterior, Hitsamatsu et al. (54) encuentran
que en el 66% de los casos el factor más importante
relacionado con las recaídas de los pacientes
con EII fue el estrés.
La posibilidad de que el estrés puede afectar a la sintomatología
de la EII ha alentado a numerosos investigadores
a profundizar en la asociación entre estrés psicosocial
y el nivel de actividad de la EII. En esta línea, muchos estudios
señalan que el comienzo de la EII se relaciona frecuentemente
con acontecimientos estresantes que han
ocurrido de forma reciente en la vida de la persona (58-60) . En
la mayoría de los estudios parece que el empeoramiento
de los síntomas de la enfermedad se corresponde con periodos
de malestar emocional y/o estrés (58-60) lo cual apoya
la consideración de que el estrés desempeña un papel importante
en el inicio y en la gravedad de los síntomas en
la EII (5) .
Otro tema interesante es la distinción entre diferentes tipos
de acontecimientos estresantes y su relación con la
EII. Diversos trabajos en el ámbito del estrés han constatado
que los sucesos estresantes diarios provocan más
respuesta de estrés y producen mayores efectos negativos
psicológicos y biológicos que los que puedan generar
acontecimientos extraordinarios poco frecuentes (61,62) . Parece
que los acontecimientos vitales estresantes de la vida
diaria pueden ser más importantes en la predicción de la
aparición de síntomas físicos que los sucesos vitales estresantes
intensos y/o extraordinarios (63) . En lo que a la EII
se refiere, se han llevado a cabo estudios analizando el posible
impacto del estrés en el curso de EII y se ha comparado
la influencia de los sucesos diarios de menor intensidad
con sucesos vitales intensos. Por ejemplo, en un
estudio longitudinal a corto plazo sobre la relación entre estrés
y la Enfermedad de Crohn se encontró un efecto positivo
y significativo entre el estrés cotidiano y las quejas
de los pacientes sobre los signos y síntomas de la enfermedad
(64) . Los resultados se mantuvieron incluso cuando
se controlaron estadísticamente el posible efecto de los
acontecimientos vitales estresantes mayores o extraordinarios.
A pesar de estas evidencias, el curso clínico recidivante de
la EII caracterizado por periodos de remisión y recaídas requiere
establecer intervalos de tiempo suficientemente
amplios para poder estudiar adecuadamente la relación
temporal entre el estrés y la EII.
Con este propósito Greene et al. (5) diseñaron un estudio a
largo plazo donde los participantes registraron durante un
año, una semana cada mes, los signos y síntomas de la en-
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
107

EII
fermedad y los sucesos estresantes diarios. Los autores
encontraron que los acontecimientos estresantes diarios
se relacionaban positivamente con el nivel de actividad de
los síntomas de la EII. Estos resultados son consistentes
con los de la mayoría de los estudios de tipo retrospectivos
donde se confirma el importante papel que desempeña
el estrés en el aumento de la actividad y en la gravedad
de los síntomas en la EII.
En definitiva, hay que tener en cuenta que el estrés puede
dar lugar a procesos donde las demandas ambientales
superen la capacidad de adaptación del organismo y, como
consecuencia, generar cambios psicológicos y biológicos
que aumenten el riesgo de la persona con EII a enfermar
y a recaer (5,54,65) .
Principales fuentes de estrés y
preocupaciones en pacientes con EII
Los estudios comentados anteriormente muestran la compleja
relación que existe entre los factores biopsicosociales
y el bienestar de la persona. Así, se comprueba que
además del nivel de actividad de la EII los factores de personalidad,
el ajuste psicosocial, la estabilidad emocional y
el nivel de estrés son determinantes para la calidad de vida
de la persona.
En una revisión de la literatura Casati et al. (66) identificaron
y clasificaron en ocho categorías algunas de las preocupaciones
más frecuentes de los pacientes con EII. Entre
ellas las más importantes tenian que ver con la falta de
energía, el miedo, la pérdida de control, los aspectos relacionados
con cambios en la imagen corporal, la pérdida
de confianza en uno mismo, sentirse sucios y malolientes,
y la falta de una adecuada información por parte del médico.
A continuación se describen las más representativas:
a) Cambios de humor. Es frecuente que los pacientes
manifiesten cierta labilidad emocional. Quizás el sobreesfuerzo
que conlleva vivir con una enfermedad crónica
junto con las responsabilidades diarias aumenta la vulnerabilidad
ante los agentes estresantes. Las emociones
negativas más habituales en personas con EII suelen
ser la ansiedad, la tristeza, la ira, el miedo, la
irritabilidad y los sentimientos de frustración y hostilidad.
b) Sensación de pérdida de control. El curso impredecible
de la enfermedad (incontinencia, urgencia, deposiciones
frecuentes, flatulencia, dolor, etc.) y el estigma social,
son los responsables, en muchos casos, de la disminución
y restricción de actividades que afectan a todos
los aspectos de la vida diaria. Se ve alterada la actividad
normal de la persona con la consecuente pérdida de reforzadores
gratificantes y la aparición de sentimientos
de indefensión ante la enfermedad.
c) Alteración de la imagen corporal. Pueden aparecer una
serie de síntomas que repercuten en la imagen corporal
y que se relacionan con los efectos secundarios de
algunos tratamientos como la conocida cara de luna
llena, granos en la piel, hinchazón, vello corporal, etc.
También la aparición de cicatrices y modificaciones en
el cuerpo como consecuencia de intervenciones quirúrgicas
(estomas abdominales) y los cambios en el
peso con aumentos y pérdidas muy llamativas. Todas
estas preocupaciones relacionadas con cuestiones estéticas
influyen negativamente en el estado psicológico,
fundamentalmente en la autoestima. Su impacto
suele ser mayor en personas jóvenes, sobre todo en
adolescentes y adultos jóvenes. Por otra parte, la autoimagen,
la sexualidad y las habilidades en las relaciones
personales íntimas pueden verse afectadas por la
EII. Esto es fácil de comprender si se tiene en cuenta
que un porcentaje muy alto de personas con EII padecen
enfermedades perianales como fístulas, fisuras y
hemorroides que pueden afectar a su actividad sexual.
En algunos pacientes las preocupaciones y el miedo a
la incontinencia pueden dar lugar a una completa abstinencia
sexual (67) .
d) Cansancio físico y emocional. La falta de energía y la debilidad
son cuestiones referidas constantemente por los
pacientes que suelen señalar el cansancio como uno de
los síntomas que más incapacidad genera en la vida diaria.
El cansancio puede deberse a consecuencias propias
de la enfermedad como la malnutrición, la anemia
y la inflamación y, también, a factores emocionales
como la ansiedad, el estado de ánimo deprimido, el
miedo, etc.
e) Dificultades de concentración y rendimiento. La mayoría
de las personas que son diagnosticadas de EII son
jóvenes y se encuentran en un momento vital de pleno
desarrollo personal y laboral. Son frecuentes las quejas
sobre las dificultades de concentración y la disminución
del rendimiento personal a lo que se añade la pérdida de
días escolares y las bajas laborales.
Consecuencias a medio y largo plazo
a) Estado ansioso-depresivo. Las alteraciones emocionales
más frecuentes tienen que ver con las manifestaciones
de sintomatología ansiosa y/o depresiva siendo
menos habitual la presencia de trastornos psicopatológicos
graves (37,42) .
b) Aislamiento. El paciente con EII puede disminuir sus relaciones
sociales evitando así cualquier situacion que
pueda resultar embarazosa. Otras veces el aislamiento
108 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

REVISIONES
viene provocado por el rechazo social de los iguales sobre
todo en niños y adolescentes (68,69) .
c) Baja autoeficacia y pérdida de confianza en sí mismo.
Como consecuencia de las limitaciones que la enfermedad
impone a los pacientes, éstos no pueden seguir
el ritmo habitual en su vida cotidiana teniendo que asumir
ciertos cambios que conllevan la modificación de hábitos
de comportamiento en sus rutinas diarias. La
adaptación a esos cambios va a depender de las estrategias
de afrontamiento que se utilicen para hacerle
frente (70) . Los pacientes con EII se ven obligados a hacer
esfuerzos importantes y necesarios dentro de un
proceso de adaptación y reestructuración de las propias
capacidades.
d) Autovaloración negativa y baja autoestima. La presencia
de sentimientos de culpa, de inutilidad, de ser una
carga para la pareja o la familia, expectativas negativas
sobre sí mismo, el miedo al rechazo y creencias erróneas
sobre la propia valía personal puede afectar a la autoestima.
Tratamiento psicológico en la EII
El apoyo y tratamiento psicológico forma parte del abordaje
multidisciplinar de la EII.
Enfoques psicoterapéuticos en la EII
En la EII se han llevado a acabo intervenciones psicoterapéuticas
de tipo psicodinámico (71,72) cognitivo-conductual
(70,73) y diversos programas educacionales que incluyen
sesiones de lecturas informativas sobre la enfermedad y
el autocuidado personal (74,75) . También se han desarrollado
programas más específicos de relajación y de afrontamiento
del estrés (76-78) .
Los objetivos de estas intervenciones se han centrado
principalmente en mejorar el curso de la enfermedad, influir
positivamente en el estado psicosocial del paciente
y aumentar su calidad de vida (79) .
También se ha comprobado la existencia de una serie de
características de personalidad que hacen más “resistente”
a la persona ante la enfermedad como el sentimiento
de autoeficacia, la fortaleza, el optimismo, el sentido
del humor, la creatividad, etc. Conceptos como el de
resilencia encabezan las propuestas de nuevos enfoques
terapéuticos que parten de un marco conceptual denominado
psicología positiva (80) .
La utilidad de las terapias cognitivo-conductuales y los
avances que han supuesto las llamadas terapias psicológicas
de tercera generación como la terapia de aceptación
y compromiso (ACT), han sido especialmente eficaces en
el campo de las enfermedades de curso crónico (81,82) . En
la planificación de los programas de intervención en la EII
debe tenerse en cuenta las características peculiares de
la enfermedad e incluir el abordaje terapéutico de los
factores psicosociales implicados. Con ello se pretende
dotar al paciente de las habilidades y de los recursos de
afrontamiento necesarios para la adaptación a la enfermedad.
Es necesario contemplar en el tratamiento psicológico, al
menos, los siguientes aspectos:
a) Información. Proporcionar y adaptar a las necesidades
de cada paciente información adecuada sobre su enfermedad.
Principalmente sobre los síntomas (físicos,
emocionales y conductuales), la necesidad de un enfoque
multidimensional para el tratamiento (equipos
multidisciplinares) y la desmitificación de creencias
erróneas sobre la enfermedad (contagiosa, hereditaria,
mortal, etc.).
b) Explicación de la terapia. Introducir al paciente en la terapia,
establecer las metas y los valores personales
que guiarán al paciente y realizar la planificación de objetivos
(realistas, alcanzables y de exigencia gradual). Es
importante manejar los sentimientos de culpa que suelen
aparecer con frecuencia y prestar una atención especial
a aquellos momentos más complicados como el
impacto inicial del diagnóstico, los periodos de hospitalización,
las intervenciones quirúrgicas y las recaídas.
c) Entrenamiento en el afrontamiento del estrés. Se suelen
emplear técnicas de relajación y de control de la respiración.
En niños es muy útil utilizar la imaginación y/o
recuerdo de situaciones placenteras.
d) Fomento de la autoeficacia. Se suelen emplear diferentes
técnicas, entre ellas, el aprendizaje de estrategias
de solución de problemas y de toma de decisiones.
e) Recuperar, ampliar y mantener las redes de apoyo social.
Enseñar estrategias y habilidades sociales que
mejoren la competencia social y el comportamiento
asertivo.
En general, los resultados de los estudios indican que el
tratamiento psicológico tiene efectos terapéuticos beneficiosos
para los pacientes con EII. Aquellos pacientes que
han recibido psicoterapia necesitan menos días de hospitalización,
se recuperan antes de una recaída y suelen
informar de una menor intensidad, duración y gravedad de
la sintomatología además de una mayor calidad de vida y
bienestar personal (70,72-78) .
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
109

EII
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Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
111

Debate
EII
¿Tan importante es el tabaco en la enfermedad de Crohn?
SÍ
O. Merino Ochoa 1 , J. Ituarte Arizaga 1,3 , J. C. Vitoria Cormenzana 2,3
1
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Cruces. 2 Servicio de Pediatría. Sección Gastroenterología Infantil. Hospital de Cruces.
3
Universidad del País Vasco/EHU.
Introducción
El consumo de tabaco es, desde el punto de vista individual
además de una adicción, una enfermedad crónica, y
desde el punto de vista de la salud pública una pandemia.
Según la OMS un tercio de la población mundial de más de
15 años fuma, por lo que se puede calcular que existen en
el mundo más de 1.100 millones de fumadores. En España,
según los datos de la última Encuesta Nacional de Salud
(2006), el 26,4% de la población mayor de 15 años fuma
diariamente. A esta proporción hay que agregar el 3,1%
que fuma de manera ocasional, lo que totaliza un 29,5%.
El consumo del tabaco es el principal problema de salud
pública actualmente en los países desarrollados. Hasta
ahora se ha asociado a más de veinticinco enfermedades,
siendo la principal causa de morbi-mortalidad prematura
evitable. Causa 5 millones de muertes al año en el mundo,
o dicho de otro modo, 8.000 fumadores mueren al día en
el mundo (1) .
En España en un trabajo realizado por Banegas y cols (2) se
atribuyen a su consumo el 15,5% de todos los fallecimientos
ocurridos en individuos de edad igual o superior
a 35 años, dos tercios de las cuales fueron debidas a 4 causas:
cáncer de pulmón (28,8%), EPOC (20%), cardiopatía
isquémica (12,4%) y enfermedades cardiovasculares
(8,9%). De todo ello se desprende que el consumo de tabaco
supone un importante problema socio-sanitario,
siendo el factor de riesgo aislado con mayor coste en términos
de mortalidad, morbilidad y años de vida perdidos
El tabaco, de todos los factores ambientales implicados en
la etiología de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII),
es el mejor caracterizado en la patogénesis de la misma
y existe una robusta evidencia de su influencia tanto en la
enfermedad de Crohn (EC) como en la colitis ulcerosa
(CU). La primera asociación entre el tabaquismo y la EII se
realizó en 1982 cuando Harries y cols (3) publicaron que una
escasa población de pacientes con CU eran fumadores.
Dos años más tarde un estudio caso-control (4) que incluía
82 pacientes con EC estableció que el riesgo relativo de
desarrollar la enfermedad fue 4.8 veces mayor en los pacientes
que fumaban antes del diagnóstico, y 3.5 para los
no fumadores.
El objetivo de este trabajo es revisar las principales evidencias
publicadas que nos permiten afirmar que el abandono
del hábito tabáquico en pacientes con EC es la mayor estrategia
coste-efectiva en el manejo de estos pacientes.
Efecto del tabaco en la enfermedad de Crohn
Riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn
Numerosos autores han estudiado la posible asociación
entre el tabaquismo y la EC en todo tipo de estudios epidemiológicos
(retrospectivos, prospectivos, hospitalarios,
poblacionales), que además han sido integrados en varios
metaanálisis. En muchos de ellos se ha demostrado que
el hábito tabáquico aumenta el riesgo de desarrollar EC.
El metaanálisis realizado por Calkins (5) , que incluye siete estudios
realizados en EC, confirma que los fumadores habituales
tienen un riesgo aumentado de desarrollar EC (OR
2.0 [1.65-2.47 CI 95%]) en relación con no fumadores. El
riesgo también es mayor en ex-fumadores (OR 1.83 [1.33-
2.51 CI 95%]) cuando se compara con no fumadores. En
el grupo de ex-fumadores el riesgo de desarrollar EC era
mayor en aquellos que llevaban sin fumar menos de 4
años y disminuía en aquellos que llevaban sin fumar más
de 10 años. El estudio realizado por Bridger y cols (6) también
confirma que fumar es un factor de riesgo para padecer
EC (OR 3.55 [2.01-5.02 CI 95%]). En él, muestra que
esta enfermedad es menos frecuente en los no fumadores
en el momento del diagnóstico.
El estudio caso-control realizado por Sicilia y cols (7) en población
española incluye 103 pacientes con EC, en el análisis
univariante se identificaron como factores de riesgo,
el tabaco (OR 3.09 [1.58-6.05 CI 95%]), la historia familiar
y el uso de anticonceptivos, pero en todos los modelos de
análisis multivariante sólo el tabaco se relacionó con aumento
del riesgo. Se ha visto en algunos estudios (8,9) que
este riesgo asociado al tabaco es mayor en mujeres.
En la localización y comportamiento evolutivo
Además, fumar parece que influye en la localización de la
enfermedad. En algunos de los estudios se pone de manifiesto
en pacientes fumadores una alta prevalencia de lo-
112 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

DEBATE
calización ileal de la enfermedad y una baja prevalencia de
enfermedad localizada a nivel colónico (10-14) . Pero es un
dato no confirmado de forma uniforme por todos los investigadores
(15,16) .
También se ha demostrado en algunos estudios, que el tabaco
puede influir en el comportamiento evolutivo. Se ha
asociado más frecuentemente a enfermedad complicada,
definida ésta como el desarrollo de estenosis y fístulas, aunque
existen estudios en contra de esta asociación (13, 17) . En
un estudio realizado por Picco y cols (18) se determinó la
prevalencia de los diferentes tipos de enfermedad (inflamatoria,
estenosante y fistulizante) en una serie de 311 pacientes
con EC seguidos durante un periodo de 8 años. Se
estudió la influencia de determinadas variables en el comportamiento
evolutivo de la enfermedad tales como la localización,
los antecedentes personales de EII, la etnia, y el
número de paquetes/año fumados. Detectaron que las variables
independientes predictivas del comportamiento de
la enfermedad eran: 1) duración de la misma mayor de 8
años (OR1.40 [1.01-2.01 CI 95%]), 2) afectación ileal (OR
0.26 [0.09-0.78 CI 95%]) y 3) fumar más de 1 paquete/día
al año tras el diagnóstico (OR 0.09 [0.02-0.06 CI 95%]). Estos
datos indicaban que el tabaquismo era el factor predictor
más importante para el desarrollo de una enfermedad
complicada. Louis y cols (19) encontraron durante un periodo
de seguimiento de 5 años, que los fumadores evolucionaban
más frecuentemente a un comportamiento penetrante.
Al igual que ocurre con el desarrollo de EC, algunos estudios
han encontrado que las mujeres, en lo que se refiere
al desarrollo de un comportamiento más agresivo de la enfermedad,
son más susceptibles a los efectos nocivos del
tabaco que los hombres (8,20,21) .
En el curso clínico
La mayor parte de los estudios confirman que los fumadores
muestran un curso clínico peor. Cosnes y cols (22) estudian
una cohorte de 622 pacientes con EC y monitorizan
el grado de recaídas. De los fumadores 46% tuvieron una
recaída en comparación con 30% de los no-fumadores y
23% de los ex-fumadores. El RR de recaída, tras ajustarlo
con otros factores, era de 1.35 (1.03-1.76 CI 95%) en fumadores.
Este riesgo aumentaba en aquellos que no tenían
enfermedad colónica. En otros estudios, como el de
Duffy y cols (23) , se monitorizaron pacientes con EC durante
6 meses, y también observaron que los fumadores tenían
una mayor tasa de recaídas.
Se ha confirmado que los fumadores tienen mayor necesidad
de esteroides e inmunosupresores (11,16, 24) . Parece
que este efecto depende más de la dosis de cigarrillos consumidos
por día que de la dosis acumulada (14, 16) y es más
significativo en mujeres que en hombres. Así en el estudio
de Cosnes y cols (16) , las mujeres fumadoras tenían un
riesgo de precisar tratamiento esteroideo o inmunosupresor
de 52% +/-11% comparado con 24% +/- 10% en
las mujeres no fumadoras.
En el estudio de Russell y cols (25) se confirma que las mujeres
jóvenes que continúan fumando necesitan más medicación,
pero además se observa que sufren más síntomas
digestivos y sistémicos, más disfunción emocional, más cirugía,
y una peor calidad de vida que las no fumadoras.
También existen evidencias de que los fumadores tienen
mayor necesidad de intervenciones quirúrgicas, así como
mayor tasa de recurrencia clínica y endoscópica posquirúrgica.
En un estudio retrospectivo de una cohorte de 345
pacientes, Sands y cols (26) observaron que 69 (20%) precisaba
intervención quirúrgica durante los primeros 3 años
tras el diagnóstico. El único factor independiente de riesgo
para cirugía precoz fue ser fumador (OR 3.42 [1.54-6.35 CI
95%]), mientras que la localización colónica (sin afectación
del intestino delgado) se relacionó inversamente con la necesidad
de cirugía (OR 0.36 [0.22-0.57CI 95%]).
El consumo de tabaco también es el principal determinante
de recurrencia postoperatoria en EC. Cottone y
cols (27) estudiaron la influencia del tabaco en el curso clínico
de la EC en 182 pacientes sometidos a cirugía (110 fumadores,
19 ex-fumadores, 53 no-fumadores) y seguidos por
un periodo de tiempo de 20 años. La recurrencia clínica ocurrió
en el 24%, 21%, y 8% respectivamente. El ser fumador
era un factor de riesgo independiente de recurrencia clínica
(RR 1.4 [1.1-1.09 CI 95%]), y recurrencia quirúrgica (RR
2.0 [1.2-3.3 CI 95%]). En un subgrupo de 19 pacientes que
suspendieron el hábito tabáquico al menos un año antes de
la intervención quirúrgica, y que fueron considerados como
ex-fumadores, el curso posterior fue significativamente
mejor que en los fumadores habituales y, fue similar que
en los no fumadores. Este estudio también sugiere que los
fumadores desarrollan lesiones más severas en la anastomosis
comparado con los no fumadores o ex-fumadores.
Otros trabajos han confirmado el efecto deletéreo del tabaquismo
en el riesgo de recurrencia (10,15,28-31) y la importancia
de abandonar el tabaco para reducir el riesgo de reintervención
quirúrgica por recurrencia de la EC (32) . En
mujeres, el estudio de Sutherland y cols (28) fue el primero
que demostró un riesgo mayor de recurrencia postoperatoria
precoz en fumadoras (0R 4.2 [2.0-4.2 CI 95%]) que en
fumadores (OR 1.5 [0.8-0.6 CI 95%]). Posteriormente se ha
publicado otro estudio (30) que ha confirmado estos hallazgos.
En la respuesta terapéutica a diferentes fármacos
Hay diversos estudios que han investigado el efecto del tabaco
en la respuesta a fármacos como el infliximab. Aunque
no en todos los estudios, parece que el tabaco dificulta
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
113

EII
DEBATE
la respuesta al fármaco, a pesar de la intensa y potente actividad
del mismo. Parsi y cols (33) estudiaron una cohorte
de 100 pacientes con EC, inflamatoria o fistulizante que
fueron seguidos durante tres meses tras el tratamiento
con infliximab. Los no fumadores mostraron una respuesta
significativamente mejor y de mayor duración al fármaco.
En los pacientes con EC inflamatoria, respondieron
a infliximab el 73% de los no fumadores, pero sólo 22%
de los fumadores (p2
meses) se observó en el 59% de los no fumadores y en
el 6% de los fumadores (p5 cigarrillos/día
al menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con infliximab.
Utilizando la misma definición de fumador, el estudio
de Arnott y cols (34) , que incluye 74 pacientes con EC,
obtiene la misma conclusión, que el fumar influye negativamente
en la respuesta a infliximab (OR 0.24 [0.06-0.91
CI 95%]). Además, también se observa que la tasa de recaídas
es mayor en fumadores que en no fumadores
(100% vs. 39.6%, p=0,0026, RR 3.2).
En otros tres estudios no se ha encontrado ninguna relación
entre el tabaco y la respuesta a infliximab. En uno de
ellos (35) , que incluía 240 pacientes no se demostró asociación,
pero en este estudio los autores no reflejan una
definición clara de lo que consideran ser fumador. En
otros estudios (36,37) tampoco se identificó relación entre el
tabaco y la respuesta a infliximab. Pero en éstos se define
como fumador el consumo de más de 7 cigarrillos/semana
en el momento de la primera infusión de infliximab.
La conclusión que se puede extraer de estos estudios es
que fumar parece que influye de forma negativa en la respuesta
al infliximab.
Efecto del abandono del hábito tabáquico
Aunque parece claro que fumar es un hábito nocivo para la
EC, la pregunta que nos debemos hacer es si abandonar
este hábito tiene un verdadero impacto en pacientes con
EC. Obviamente hay un beneficio demostrado en la prevención
del cáncer y en disminuir el riesgo de enfermedades
cardiovasculares, pero también parece que tiene un
efecto beneficioso en el desarrollo y curso clínico de la EC.
En cuanto al riesgo de desarrollar EC, en el metaanálisis
de Calkins (5) los ex fumadores tienen más riesgo de desarrollar
EC comparado con los que nunca han fumado.
Este riesgo disminuye sólo tras pasar más de 4 años de
abandonar el tabaco. Con respecto al riesgo de recurrencia
postquirúrgica, según los datos del estudio de Cottone
y cols (27) los ex-fumadores que habían abandonado el hábito
tabáquico un año antes de la intervención quirúrgica
tenían el mismo riesgo de recurrencia clínica y endoscópica
que los no fumadores. Cosnes y cols (24) valoraron, en
el único estudio intervencionista, el curso clínico de la enfermedad
en 474 pacientes con EC tras el abandono del
hábito tabáquico. Sólo 59 pacientes (12%) fueron capaces
de abandonar este hábito. La duración media de seguimiento
fue de 29 meses (1-54 meses). Se observó en
este grupo que, el riesgo de recaídas, las necesidades de
tratamiento esteroideo e inmunosupresores, fue similar
a los no fumadores y estaba aumentada en los pacientes
que continuaron fumando. No obstante, el riesgo de cirugía
no era diferente en los tres grupos. De este estudio
se pueden extraer dos conclusiones. Por un lado, se demuestra
el beneficio que tiene dejar de fumar en la historia
natural de la EC y por otro, también se refleja que únicamente
un 12% de los pacientes consiguieron la
abstinencia durante un año. Todo ello nos hace recomendar
que el médico no se limite sólo a informar del
efecto nocivo del tabaco en la enfermedad, sino también
debe aportar todo el soporte necesario para lograr abandonar
éste hábito.
Fumador pasivo y enfermedad de Crohn
El impacto que tiene ser fumador pasivo en el desarrollo de
EII ha sido escasamente investigado y actualmente es
controvertido. Es difícil identificar un periodo de exposición
a partir del cual podamos decir que hay mayor riesgo de EC.
Algunos estudios (8,38,39) muestran una posible asociación
entre ser fumador pasivo en periodos tempranos de la vida
y el desarrollo de EC en la madurez.
Conclusiones
En la EC el tabaco es claramente nocivo. De hecho, fumar
aumenta el riesgo de padecerla y tiene un efecto deletéreo
en su curso clínico.
Los fumadores tienen más recaídas, desarrollan un mayor
número de complicaciones con evolución a formas estenosantes
y penetrantes, precisan más corticoides e inmunosupresores,
mayor número de intervenciones y reintervenciones,
y además, probablemente tendrán una
pobre respuesta a infliximab.
Estos efectos negativos son mayores en mujeres. Si a
ellos añadimos los efectos deletéreos sobre el resto de órganos,
podemos concluir que uno de nuestros grandes fallos
en el manejo de la EC puede ser olvidarnos del tabaco.
Los pacientes debieran ser informados de la asociación adversa
entre fumar y el efecto sobre la enfermedad y se debiera
definir estrategias individualizadas para ayudar a estos
pacientes a que consigan abandonar el hábito
tabáquico.
114
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

DEBATE
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Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
115

EII
DEBATE
SÍ, PERO NO TANTO
J. M. Paredes Arquiola
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
Introducción
La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio
intestinal crónico en el que la susceptibilidad genética
del paciente (1) , factores ambientales y la flora entérica (2) están
implicados en desencadenar, en la pared intestinal, una
respuesta inmune anómala (3) característica de este proceso.
Dentro de los factores ambientales, el tabaco ha sido estudiado
exhaustivamente habiéndosele atribuido un efecto
negativo sobre esta enfermedad (4,5) ; sin embargo, la acción
perjudicial del tabaco sobre la EC parece más compleja que
lo previamente evidenciado en los estudios clínicos y los
datos son, en ocasiones, conflictivos. Por ello, en estas páginas
repasaremos los aspectos más controvertidos de la
relación entre el tabaco y la EC.
El tabaco como factor de riesgo para
desencadenar la EC
En la Tabla I se muestran los resultados más destacados
de los estudios que han valorado el efecto del consumo
de tabaco sobre el desarrollo de la EC.
Aunque, no existe ninguna duda de la relación existente
entre el consumo de tabaco y el desarrollo de la EC entre
los fumadores activos (6,7) (Tabla I), no todos los datos,
en esta relación están plenamente establecidos. Así, el
tabaco inicialmente se consideró como un potente factor
de riesgo para el debut de la EC, cuyo efecto se
mantenía incluso entre los pacientes exfumadores (con
más de 4 años del abandono del consumo de tabaco)
como puso de manifiesto el metaanálisis de Calkin y
cols. (6) publicado en 1989; los resultados de este estudio
mostraron una odds ratio de 1.80 (intervalo de confianza
del 95%: 1.33-2.55; p < 0.001) para el desarrollo de la EC
entre exfumadores con respecto a los pacientes que
nunca habían fumado. Sin embargo, en un segundo metaanálisis
publicado en 2006 (7) esta asociación en exfumadores
no llega a alcanzar la significación estadística
(odds ratio: 1.30; intervalo de confianza del 95% 0.97-
1.76; p = 0.08).
Por otra parte, algunos autores han mostrado una mayor
influencia del tabaco entre mujeres con EC (8) pero este
dato no ha sido confirmado en otros trabajos (9) que han
observado un mayor riesgo entre hombres fumadores.
Por el contrario, frente a estos resultados contradictorios,
la influencia de factores étnicos parece estar mejor establecida
(Tabla I). En diferentes estudios, sobre series limitadas
de pacientes, se ha observado que, tanto en
asiáticos (10) , como entre judíos (11,12) el tabaco no se relaciona
con un mayor riesgo de presentar EC. Este resultado
ha sido confirmado en un estudio multicéntrico de
casos y controles, llevado a cabo en Israel, sobre una amplia
serie de judíos (13) , en el que se demostró la ausencia
de efecto del consumo de tabaco sobre el desarrollo de
la EC y la acción protectora del mismo sobre la colitis ulcerosa.
La falta de asociación entre el consumo de tabaco
y el desarrollo de la EC en esta raza, es atribuida a
una mayor influencia de los factores genéticos sobre
los factores ambientales en el desarrollo de la EC, al contrario
de lo que sucedería en la colitis ulcerosa (13) .
Tabla I. Relación entre consumo de tabaco y desarrollo de la EC.
Odds Ratio Intervalo de confianza del 95% Significación estadística
Meta-análisis
Calkins BM (6) 2.00 1.65-2.47 < 0.001
Mahid SS (7) 1.76 1.40-2.22 < 0.001
Grupos étnicos
Reif S (Judíos) (13) 1.30/0.96* 0.85-1.99/0.63-1.46* > 0.05/> 0.05*
Jang JY (Asiáticos) (10) 0.21 0.12-0.45 < 0.001
En nuestro medio (España)
Fraga XF (14) 1.4 0.5-3.7 > 0.05
Sicilia B (15) 3.09 1.58-6.05 < 0.001
*Resultados enfermedad de Crohn frente a: pacientes con otras enfermedades/sujetos sanos
116
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

DEBATE
Los dos estudios realizados en nuestro medio presentan
resultados discordantes. Fraga y cols. (14) no mostraron un
riesgo aumentado de desarrollar EC entre fumadores al estudiar
63 pacientes frente a sus controles; sin embargo, en
el trabajo de Sicilia y cols. (15) sí se evidenció una asociación
positiva entre el desarrollo de la EC y el consumo de tabaco
(Tabla I).
Impacto del tabaco sobre la localización y el
comportamiento de la EC
La conocida variabilidad en la forma de presentación de la
EC (16-18) , se ha relacionado tanto con factores genéticos (19)
como ambientales (20) .
El consumo de tabaco se ha asociado con un diagnóstico
más tardío de la enfermedad (mayores de 40 años) (21) , por
lo que no parece ser un factor relevante en la mayor agresividad
del curso de la misma relacionada con un diagnóstico
a edades tempranas (22) .
Respecto a la localización, los estudios parecen coincidir
en una menor frecuencia de afectación del colon (23,24) y perianal
(25) entre los pacientes fumadores. Por otra parte, el
consumo de tabaco se ha relacionado con una enfermedad
más complicada, con el desarrollo de fístulas, estenosis
(20,26,27) , y con una mayor frecuencia de recaídas (28) .
La relación entre el consumo del tabaco y un comportamiento
más agresivo (patrones estenosante y fistulizante)
de la EC no se confirma en todos los estudios (29,30) . En el
trabajo de Brant y cols. (29) , la presencia de mutaciones para
el gen NOD2/CARD15 y la localización ileal de la EC se relacionaron
con el desarrollo de estenosis o fístulas internas
pero no así con el consumo de tabaco. Estos hallazgos,
se ven apoyados por los resultados del trabajo de Aldhous
y cols. (30) donde tras un seguimiento de 10 años, de
nuevo la localización ileal, pero no el hábito de fumar, fue
el único factor en el análisis multivariante relacionado con
el desarrollo de estenosis; tampoco la presencia de complicaciones
fistulizantes (intraabdominales ni perianales) se
relacionó con el consumo de tabaco.
Al igual que con los datos epidemiológicos, nos encontramos
con que la interacción entre los factores ambientales
y genéticos es un punto crítico a la hora de presentar
una EC más agresiva; donde el tabaco podría tener un
papel indirecto sobre la localización, y actuar activando los
mecanismos patológicos en pacientes genéticamente predispuestos
a presentar un comportamiento más agresivo
(30) .
Impacto del tabaco sobre el tratamiento
médico-quirúrgico de la EC
Otra forma de analizar el efecto negativo del tabaco sobre
la EC, ha sido determinar la necesidad de recursos terapéuticos
entre los pacientes fumadores. En diferentes
trabajos se ha evidenciado una mayor necesidad tanto de
corticoides como de inmunosupresores entre pacientes fumadores
con EC (24,31-33) . Sin embargo, estudios más recientes
(28,34-36) no muestran mayor necesidad de estos fármacos
entre los pacientes fumadores. Tampoco se ha
evidenciado una mayor frecuencia de desarrollar corticodependencia
entre pacientes fumadores con EC (37) .
El efecto del tabaco, también se extiende al tratamiento
con las terapias biológicas. Varios autores (38-40) han mostrado
una menor respuesta y/o una menor duración del
Tabla II. Relación entre el consumo de tabaco y la respuesta al tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn.
Autor/Año publicación N Resultados (no fumadores vs fumadores)
Parsi MA/2002 (38) 100 Global: respuesta 73% vs 22% (p < 0.001); duración > 2 meses: 59% vs 6% (p < 0.001)
B3 (3 dosis): respuesta 83% vs 76% (p = 0.7); duración 6 meses vs 3 meses (p = 0.046).
B1 (1 dosis): respuesta 73% vs 22% ; duración 4.5 meses vs 1.8 meses (p = 0.2)
Vermeire S/2002 (41) 240 Respuesta: 69.5% vs 75.5% (OR 1.376; IC 95% 0.674–2.809, p = 0.38)
Arnott ID/2003 (39) 74 Fumar está relacionado con una peor respuesta a las 4 semanas (OR 0.24; IC 95% 0.06.0.91; p = 0.035),
y mayor riesgo de recaída al año (RR 2.6; p = 0.0054)
Fefferman DS/2004 (42) 200 B3 (3 dosis): respuesta 89% vs 83% (p = 0.9); duración 19.8 semanas vs 10.1 semanas (p = 0.1)
B1 (1 dosis): respuesta 74% vs 64% (p = 0.5); duración 9.4 semanas vs 8.4 semanas (p = 0.6)
Orlando A/2005 (43) 573 *Fumadores B3: 39% repuesta vs 46% no respuesta (OR 0.8; IC 95% 0.43-1.47; p = 0.45)
Rudolph /2008 (40) 198 Respuesta Inicial: 86.9 % vs 92.1% (p = NS).
*Fumadores B1: 35% respuesta vs 37% no respuesta (OR 0.81; IC 95% 0.42-1.55; p = 0.51)
Mantienen la respuesta a los 48 meses: 25.8% vs 2.8% (p = 0.0017)
OR= odds ratio; IC= intervalo de confianza del 95% B3 = patrón fistulizante, B1= patrón inflamatorio; *Respondedores vs. no respondedores a infliximab entre
los pacientes fumadores con EC
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
117

EII
DEBATE
Tabla III. Relación entre el consumo de tabaco y la necesidad de cirugía en pacientes con Enfermedad de Crohn.
Autor/Año publicación Fumadores operados % No fumadores operados % p OR (IC)
Sutherland LL R 1990 (44) 36 en 5 años 20 en 5 años 0.007 2.1 (1.1-4.1)
70 en 10 años 41 en 10 años
Lindberg E 1992 (26) 62 en 5 años 76 en 5 años 0.03 1.24 (1.01-1.27)
76 en 10 años 85 en 10 años 0.017 1.24 (1.04-1.47)
Cottone M 1994 (45) 25 9 < 0.2 2 (1.2-3.3)
Breuer-Katschinski BD 1996 (46) 76 39 0.001 3.9 (2.2-6.9)
Cosnes J 1996 (31) 52 50 NS 1.69 vs. 1.28 AZA vs no AZA (p 0.05)
Moum B 1997 (34) 40 16 NS
Fraga XF 1997 (14) 67 vs. 63* NS
Russel M 1998 (24) 19 17 NS
Cosnes J 2001 (33) 19** 22** 0.3
exfumadores 24**
Odes HS 2001 (35) 31.3 30.6 0.268
Brandt SR 2003 (29) - - - 2.6 menor tiempo para intervención
entre fumadores
Fidder HH 2003 (36) 14 vs. 19* 0.624
Laghi L 2005 (47) 0.02 1.48 (1.06-2.0)
Sicilia B 2005 (48) - - - No asociación en análisis bivariante
Lakatos PL 2005 (28) - - 0.10 - 0.35 (0.46-1.06)
Tremaine 2007 (49) 65.21 66.6 0.24 Fumadores 2.4 (0.8-7.3)
OR= odds ratio; IC= intervalo de confianza del 95%; AZA= Azatioprina; *Porcentaje de fumadores intervenidos frente a no intervenidos. **Pacientes con riesgo
de cirugía a los 36 meses.
efecto del infliximab entre pacientes fumadores con EC.
Sin embargo, encontramos el mismo número de estudios
(41-43) que no confirman esta peor respuesta a las terapias
biológicas entre fumadores (Tabla II). Las razones de
la discrepancia entre estos resultados no están claras.
Por otro lado, si el efecto del tabaco estuviera relacionado
claramente con una EC más grave, con más frecuencia de
complicaciones, este hecho se vería reflejado en un mayor
número de intervenciones quirúrgicas entre los pacientes
fumadores con EC. Estudios publicados a principios
de los años noventa (26,44-46) , previamente a la
expansión del empleo de inmunosupresores y terapias biológicas,
y alguno más reciente (29,47) muestran una mayor
tasa de cirugía entre los pacientes fumadores con EC; sin
embargo, estudios posteriores a la expansión de estos fármacos
(14,24,28,31,33-36,48-49) , ya no muestran una relación tan
evidente (Tabla III). Entre todos estos estudios, que abordan
la relación entre tabaco y la necesidad de cirugía en los
pacientes con EC, el de Cosnes y cols. (33) muestra que el
riesgo de cirugía es superior entre pacientes fumadores
que no recibían tratamiento inmunosupresor y que este
tratamiento neutraliza el efecto del tabaco respecto al
mayor riesgo de cirugía.
Por último, el estudio de Laghi y cols. (47) evidencia que la
predisposición genética (portadores de CARD15) es un factor
de riesgo más importante (odds ratio: 1.78; intervalo de
confianza del 95%: 1.2-2.49) que el consumo de tabaco
(odds ratio: 1.48; intervalo de confianza del 95%:1.06-
2.06) para una primera y precoz resección quirúrgica, aunque
el consumo de tabaco acelera esta progresión a la cirugía
en los pacientes genéticamente predispuestos.
Con todos estos datos, no es posible confirmar una mayor
necesidad de recursos terapéuticos o una peor respuesta
a los mismos entre los pacientes fumadores con EC.
¿Podemos explicar el mecanismo patogénico
del tabaco sobre la EC?
El mecanismo exacto mediante el cual el tabaco actúa sobre
la EC es desconocido. El tabaco está formado por más
de 4.500 componentes (50) de los cuales la nicotina, los radicales
libres y el monóxido de carbono son los más conocidos
(51) .
118
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

DEBATE
Los efectos del tabaco sobre el tubo digestivo consisten
en una alteración del sistema inmune (tanto celular, como
humoral) (50) , una alteración de la motilidad intestinal (reducción
del tono y la contractilidad del músculo liso) (52) , alteración
de la permeabilidad intestinal (53) y de la microcirculación
(54) . Mediante estos mecanismos el tabaco ha
mostrado efectos paradójicos: capacidad para disminuir la
síntesis de citoquinas proinflamatorias en la mucosa del
colon de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
(55) , pero por otro lado, disminución del potencial para
neutralizar radicales antioxidantes (56) , la deficiencia en el
aclaramiento bacteriano por parte de los macrófagos (50) y
la isquemia resultante de la alteración de la microvascularización
(54) que parecen estar relacionados con el desarrollo
de la EC. Aun así, cualquier discusión sobre el mecanismo
exacto que el tabaco pueda ejercer en la EC es
especulativa (4) .
¿Cuál es el resultado del cese del consumo
de tabaco sobre la EC?
Dado el riesgo de neoplasias y enfermedades cardiovasculares
asociadas al consumo de tabaco, junto con la supuesta
relación entre el tabaco y un curso más complicado
de la EC, el gastroenterólogo debe realizar todos los esfuerzos
posibles para conseguir que estos pacientes con
EC, sometidos en ocasiones a tratamientos inmunosupresores
agresivos, dejen el tabaco.
El estudio que mejor refleja el efecto que tiene el cese del
consumo de tabaco sobre el curso de la EC, es el realizado
por Cosnes y cols. en 2001 (33) . En este estudio, se les facilitó
a 474 pacientes fumadores con EC la posibilidad
abandonar el tabaco. Posteriormente, a los pacientes que
consiguieron mantenerse sin fumar (exfumadores) se les
siguió durante 1 año y se les comparó con otros dos grupos
de pacientes con EC (fumadores y nunca fumadores).
Al finalizar el seguimiento (29 meses de media), los pacientes
exfumadores presentaron un curso más benigno
(menos recaídas, menor necesidad de corticoides y de inmunosupresores),
semejante a los nunca fumadores,
frente a los pacientes fumadores activos.
Sin embargo, los resultados de este estudio pueden estar
condicionados por el hecho de que en el grupo de pacientes
exfumadores, la remisión conseguida de forma quirúrgica
en el año previo a comenzar el seguimiento, fue
significativamente superior que en el grupo de pacientes
fumadores activos (16.9% frente a un 1.69% respectivamente
–p: 0.01-).
También, conviene tener en cuenta que a pesar de tener
un acceso fácil a un programa para la deshabituación (con
visitas semanales), sólo un 12% de los pacientes consigue
dejar de fumar, si bien la tasa de deshabituación del consumo
de tabaco no parece inferior entre pacientes con EC
frente a la población general (57) .
El éxito para conseguir dejar de fumar es menor cuando
la EC presenta actividad importante o está complicada (5) .
Por ello, el ser fumador activo y su posible asociación con
una peor respuesta al tratamiento, no debe retrasar las decisiones
terapéuticas adecuadas para la EC en espera del
supuesto efecto beneficioso del abandono del tabaco sobre
el curso de la EC.
Conclusión
El consumo de tabaco está claramente relacionado con el
desarrollo de la EC. Aunque, la relación con un curso más
agresivo o con peor respuesta a los tratamientos de la EC
está en el contexto de la interacción entre factores genéticos
y ambientales, esto hecho no debe hacer que el gastroenterólogo
no ponga todos los medios para que el paciente
con EC abandone del consumo de tabaco. Tampoco
la supuesta peor respuesta al tratamiento entre fumadores
debe retrasar la terapia adecuada para la EC en espera
de que el paciente deje de fumar.
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Tabaco y enfermedad de Crohn: un debate falso, un único camino
COMENTARIO
F. Gomollón 1 , M. J. Bel Castillo 2
1
Servicio de Aparato Digestivo. Facultad de Medicina. IACS. CIBERehd. Zaragoza
2
Centro de Salud La Jota. Zaragoza
El formato de debate* que utilizamos en esta sección de
la revista puede resultar interesante como ejercicio intelectual.
De hecho, la visión de un mismo problema desde
diferentes puntos de vista nos puede ayudar a comprender
cualquier dilema científico con mayor profundidad. Al
hablar del tabaco (1) corremos, sin embargo, un riesgo muy
importante: caer en algunas de las trampas tendidas por
la industria tabaquera. Si el lector quiere conocer este
tema, al menos superficialmente, le recomiendo una estupenda
revisión (2) , pero si lo que desea es un análisis profundo
del tema, lo puede encontrar en un extraordinario libro
de Allan Brandt, profesor de Historia de la Medicina en
Harvard (3) . Una de las estrategias de la industria tabaquera
que más éxito ha tenido es la de crear confusión, utilizando
sin ningún escrúpulo, tanto las dudas inherentes a cualquier
estudio científico, como las técnicas de la pseudociencia
(4) , técnicas con un fácil éxito entre la población, y
más aún si el receptor de la información es un adicto al tabaco:
una de las características de la adicción al tabaco es
la dificultad para aprender de los propios errores (5) .
Por fortuna, nuestra labor para este comentario viene facilitada
por el excelente trabajo de los autores de los dos
capítulos que lo motivan. Olga Merino, Juan Ituarte y Juan
Carlos Vitoria revisan el cúmulo de pruebas científicas
que relacionan el tabaquismo con la enfermedad de Crohn.
Podríamos añadir, aunque como prueba muy indirecta, el
tremendo paralelismo entre las curvas de incidencia de la
epidemia de tabaquismo en el siglo XX (6) , y la “epidemia”
de enfermedad inflamatoria intestinal (7) . Obviamente, hay
muchos factores implicados (8) , pero no podemos descartar
el tabaco como uno de los contribuyentes, como señalan
las pruebas que se resumen en el primer artículo. No
menos interesante es el segundo trabajo: en él, José María
Paredes hace un análisis crítico, señalando algunas
debilidades de los estudios que relacionan el tabaquismo
y la enfermedad de Crohn.
No acertamos, sin embargo, a observar una diferencia
real entre ambos trabajos. Creemos, de hecho, que más
que contrarios (“Que se muestran completamente diferentes”)
son complementarios (Que sirven para comple-
*“Discusión de opiniones contrapuestas entre dos o más personas”.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
121

EII
DEBATE
tar o perfeccionar algo). Entre ambos artículos, podemos
apreciar una panorámica muy completa del problema, y por
eso he titulado este comentario como falso debate. Y, en
nuestra opinión, no podía ser de otra forma. La tendencia
psicológica que tenemos, como seres humanos, a las explicaciones
sencillas y unívocas (nuestra mentalidad mágica)
nos hace querer simplificar los problemas (9) . Quizás
alguien espere que obtengamos una conclusión del estilo:
“el tabaco es la causa de la enfermedad de Crohn, y evitar
el tabaquismo es el tratamiento fundamental”; o tal vez:
“la relación entre el tabaco y la enfermedad de Crohn es
inexistente, o cuando menos intrascendente”. La biología
es mucho más variada (10) , y lo que llamamos enfermedad
de Crohn es el paradigma de enfermedad compleja: un vistazo
a los artículos recientes sobre la genética de la enfermedad
de Crohn nos puede dar una idea de la complejidad
(11) . Y qué decir sobre el falso debate nature versus
nurture: ¿es que en algún momento los factores genéticos
actúan sin interaccionar con los factores ambientales?, ¿se
pueden separar fuera del laboratorio? Por ello, si alguien
busca una respuesta sencilla, puede acudir a los informativos
de la televisión; pero si busca una aproximación a la
respuesta compleja en el estado actual de la ciencia debe
leer con atención ambos artículos. Y nos parece superfluo
revisar la información que contienen, porque, insisto, ambos
son excelentes. Si acaso, cabe recordar que el tabaquismo
también puede ser un factor de riesgo para el cáncer
de colon (12) y también para la tuberculosis y sus
consecuencias (13) , una patología que nos puede plantear
problemas en casos individuales de pacientes tratados con
biológicos.
El tabaquismo sí se relaciona con la enfermedad de
Crohn, y es, de hecho, el factor ambiental sobre el que
disponemos de más pruebas, tanto epidemiológicas,
como básicas y clínicas (14) . Indudablemente, no es el
único factor causal, ni el único determinante de la evolución
clínica. El tabaquismo es la causa de muerte evitable
más importante en todo el mundo (15) . El tabaquismo
va a afectar gravemente a los países subdesarrollados en
los próximos años, en estos países están en la fase inicial
de la epidemia, dentro de unos años su situación será
crítica, con una enorme repercusión incluso en su desa -
rrollo económico (16) . El tabaquismo de una persona, es el
tabaquismo de las personas que conviven con ella (17) . Por
tanto, pocas dudas caben en que nuestra obligación
como médicos, mucho más allá de nuestra obligación
como expertos en enfermedad inflamatoria o gastroenterólogos,
es luchar activamente contra el tabaquismo (18) .
Cada uno decidirá el grado de su implicación. Eso sí, con
el paciente enfrente, en la consulta, una parte importante
de nuestro esfuerzo debe dedicarse a promover el abandono
del tabaquismo, con información, consejo, y poniendo
en contacto al paciente con los expertos en deshabituación,
si el paciente finalmente lo desea. Un “no
es conveniente que fume” al final de la visita, prácticamente
cuando el paciente se está despidiendo, no es suficiente.
En los años 40 y 50 del siglo pasado, las compañías
tabaqueras utilizaron profusamente imágenes de
médicos para garantizar que tal o cual marca era más saludable
que otras (3) .
Y quizás valga la pena repasar algunas cosas. Aquellos médicos
que anunciaban el tabaco, ya morían a causa del
mismo: uno de los estudios que fundaron la epidemiología
clínica, realizado por Richard Doll y A. Bradford Hill demostraba
como el tabaco se relacionaba claramente con
la mortalidad de los médicos ingleses (19) . En un estudio de
cincuenta años después se confirmaba que los hombres
nacidos hacia 1920 en Inglaterra, fumadores, mostraban
índices de mortalidad tres veces superior a los controles,
con una esperanza de vida media diez años menor (20) .
Otros estudios, en otros países, y en población general
muestran una evidencia prácticamente incontrovertible (21) .
Uno de los mitos difundidos por la industria tabaquera
alude a que quizás no valga la pena dejar de fumar: los estudios
que hemos citado lo desmienten rotundamente.
Siempre vale la pena dejar de fumar: en el estudio de Doll
y Peto (20) dejar de fumar a los 50 reduce el efecto en la
mortalidad a la mitad; y dejar de fumar a los 30 prácticamente
elimina el riesgo. Dejar de fumar a los 60, 50, 40 y
30 años representa ganar 3, 6, 9 o 10 años de esperanza
de vida aproximadamente (20) ; dos de cada tres muertes en
fumadores tienen una clara relación con el tabaco (21) . Y se
ha demostrado en las condiciones más exigentes metodológicamente,
en un ensayo clínico randomizado, que el
abandonar el tabaco resulta en una mayor esperanza de
vida, incluso en personas con daño ya avanzado producido
por el tabaco (22) . Este brevísimo resumen, referido casi exclusivamente
a la mortalidad, debería hacernos reflexionar:
nuestra consulta nos proporciona una excelente oportunidad
para influir en el bienestar de nuestros pacientes y
sus familias.
Quedan muchos interrogantes, y debemos continuar
investigando en la relación entre el tabaco y la enfermedad
de Crohn. Desde luego, no todo está claro: los
mecanismos de control de la inflamación son muy complejos
(23-24) : el efecto de la nicotina probablemente está
mediado por la acción de receptores naturales, y su investigación
nos puede proporcionar pistas sobre agentes
terapéuticos, por ejemplo. Hay muchos caminos abiertos,
algunos sugeridos en los artículos que comentamos. Hay
un único camino para el paciente: abandonar el tabaco.
Debemos tratar de conseguir que lo siga.
122
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

DEBATE
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Sección de Gastroenterología-Enfermedades Inflamatorias Intestinales. Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España.
Acute pancreatitis in inflammatory bowel disease, with special reference
to azathioprine-induced pancreatitis
Pancreatitis aguda en enfermedad inflamatoria intestinal, con especial interés en la pancreatitis inducida por
tiopurinas
Bermejo F, López-Sanromán A, Taxonera C, Gisbert JP, Pérez-Calle JL, Vera I, Menchén L, Martín-Arranz MD, Opio V,
Carneros JA, Van-Domselaar M, Mendoza JL, Luna M, López P, Calvo M, Algaba A.
Hospitales de Fuenlabrada, Ramón y Cajal (Madrid), Clínico San Carlos (Madrid), La Princesa (Madrid), Alcorcón, Puerta de Hierro (Madrid),
Gregorio Marañón (Madrid), La Paz (Madrid) y Getafe.
Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 623-628.
Resumen
Estudio retrospectivo sobre la incidencia de pancreatitis aguda (PA) en una serie multicéntrica de pacientes con EII. La
incidencia acumulada fue del 1,6%, siendo la causa más frecuente de PA el tratamiento con tiopurinas, seguido de las
formas idiopáticas. Las PA medicamentosas fueron, en general, leves y se produjeron al poco tiempo de haberse iniciado
el tratamiento médico.
Summary
Retrospective analysis of the incidence of acute pancreatitis (AP) in a multicentre IBD cohort. The cumulative incidence
of AP resulted in 1.6%, being the most frequent ethiology thiopurine-induced AP, followed by idiopathic AP. Drug-induced
AP were mild in all cases and occurred early after starting treatment.
Palabras clave
Enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, tiopurinas.
Keywords
Inflammatory bowel disease, pancreatitis, thiopurines.
Comentario
El presente estudio se engloba dentro de la actividad de un
grupo de hospitales de la Comunidad de Madrid que ha
emprendido diversos proyectos de carácter marcadamente
clínico y práctico. El estudio que se presenta tenía
por objetivo evaluar la incidencia de pancreatitis aguda (PA)
en pacientes con EII y, en base a lo esperado de los resultados,
detallar las características de la PA inducida por tiopurinas.
A pesar de su diseño retrospectivo, el estudio
cuenta con el valor de incluir un total de más de 5.000 pacientes,
seguidos en los últimos 14 años. Los investigadores
preestablecieron como criterio para el diagnóstico
de PA un mínimo de 2 de las siguientes circunstancias: 1)
epigastralgia de inicio brusco; 2) elevación de amilasa o lipasa
sérica al menos 3 veces el valor normal, o 3) cambios
morfológicos característicos en la TC. Aquellos pacientes
con pancreatitis crónica conocida fueron excluidos del estudio.
Bajo estos criterios se identificaron un total de 82
episodios de PA en un total de 67 pacientes, con una incidencia
acumulada del 1,6%. De los pacientes con PA, casi
el 80% padecían enfermedad de Crohn, y dos terceras partes
se hallaban inactivos o con actividad leve de su EII en
el momento del diagnóstico de PA. En el 98% de los casos
la PA fue leve, siendo el 100% cuando se trataba de PA inducida
por tiopurinas. De hecho, las tiopurinas constituyeron
la etiología de la PA en casi el 60% de los casos,
seguidas de las formas idiopáticas (21%) y las PA biliares
(12%). Desde otra perspectiva, la incidencia de PA en pacientes
que habían recibido tiopurinas alcanzó el 3,5%. En
124 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES
los casos de PA inducida por tiopurinas, ésta se diagnosticó
tras una media de 20 días de tratamiento (rango 7 a 35
días). Curiosamente, el análisis multivariante demostró que
únicamente el sexo femenino y la enfermedad de Crohn
constituían factores independientes de riesgo de desarrollar
PA en la EII, manteniéndose la enfermedad de Crohn
cuando sólo se incluían pacientes tratados con tiopurinas.
Los datos aportados confirman resultados similares obtenidos
en series parecidas provenientes de otras áreas geográficas
y que indican que la PA es más frecuente en la EII
que en la población general, pero a expensas de un marcado
incremento de la PA medicamentosa (fundamentalmente
por tiopurinas y, especialmente en la enfermedad de Crohn).
Las PA idiopáticas (analizadas de forma más detallada en un
artículo publicado por Garrido y cols. en Journal of Crohn’s
and Colitis –ver referencia en “otras publicaciones con participación
española” al final de esta sección-), aunque podrían
considerarse una manifestación extraintestinal,
constituyen una rareza en el curso evolutivo de la EII.
E.D.
Prevalence and factors related to hepatitis B and C in inflammatory bowel
disease patients in Spain: a nationwide, multicenter study
Prevalencia y factores asociados a hepatitis B y C en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en
España: estudio multicéntrico nacional
Loras C, Saro C, González-Huix F, Mínguez M, Merino O, Gisbert JP, Barrio J, Bernal A, Gutiérrez A, Piqueras M, Calvet X,
Andreu M, Abad A, Ginard D, Bujanda L, Panés J, Torres M, Fernández-Bañares F, Viver JM, Esteve M.
Hospitales Mútua de Terrassa (Terrassa), Josep Trueta (Girona), Clínico (Valencia), Cruces (Barakaldo), La Princesa (Madrid), Río Hortega (Valladolid),
Galdakao (Galdakao), General de Alicante (Alicante), Terrassa (Terrassa), Parc Taulí (Sabadell), del Mar (Barcelona), Sant Llorenç (Viladecans),
Son Dureta (Palma de Mallorca), Donostia (San Sebastián), Clínic (Barcelona), Esperit Sant (Santa Coloma de Gramanet).
Am J Gastroenterol 2009; 104: 57-63.
Resumen
Estudio transversal, prospectivo y multicéntrico español que evalúa la prevalencia y los factores de riesgo asociados a la
infección por virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) en pacientes con EII. La prevalencia de ambos no difirió entre
enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), y resultó similar a la comunicada en la población general española. La
historia familiar de hepatitis y una actividad moderada o grave de la EII se asociaron de forma independiente a infección
por VHB, mientras que la infección por VHC se asoció a transfusión sanguínea antes de 1991 y al uso de antibióticos.
Summary
Cross-sectional, multicentre, prospective, nationwide, study evaluating the prevalence and risk factors for hepatitis
virus infection among IBD patients. Prevalence of hepatitis B (HBV) and C (HCV) virus did not differ between CD and
UC patients, and were similar to those reported in the Spanish general population. Familial history of hepatitis and
moderate-to-severe disease were the only independent risk factors for HBV infection, whereas HCV infection was
independently associated to blood transfusions before 1991 and antibiotic use.
Palabras clave
Enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis, VHB, VHC.
Keywords
Inflammatory bowel disease, hepatitis, HBV, HCV.
Comentario
Las infecciones crónicas o latentes han adquirido una importancia
creciente en el manejo de los pacientes con EII
dado el riesgo de reactivación o agravamiento con el uso
de inmunomoduladores convencionales y, especialmente,
con agentes anti-TNF. En este sentido, GETECCU ha sido
especialmente activa y precoz tanto en establecer recomendaciones
para su detección y prevención, como por
realizar estudios de prevalencia y seguridad.
Si en el número anterior de EII al día se comentaba el primer
estudio publicado a nivel internacional sobre prevalencia
de tuberculosis latente y seguridad de las pautas de
quimioprofilaxis en pacientes con EII candidatos a terapia
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
125

EII
anti-TNF, realizado en distintos centros integrantes de GE-
TECCU (Inflamm Bowel Dis 2008), el estudio que aquí se
comenta constituye el segundo estudio de prevalencia de
virus de la hepatitis en pacientes con EII a nivel mundial.
Más relevante aún, este estudio representa el fruto del esfuerzo
de múltiples investigadores españoles integrados
en GETECCU utilizando, por vez primera en nuestro grupo,
una base de datos on line diseñada específicamente al respecto
y con el soporte de GETECCU. Los resultados publicados
conforman la primera parte del ambicioso
proyecto REPENTINA, todavía en marcha y del que este
año se están comunicando los resultados de la segunda
parte donde se evalúa el efecto de los tratamientos inmunmosupresores
sobre la replicación de VHB y VHC.
Más allá de lo que representa para GETECCU la publicación
de los resultados del proyecto REPENTINA-1 en una
revista de impacto como American Journal of Gastroenterology,
el estudio incluyó, de forma prospectiva, un importante
número de pacientes (un total de 2.076 pacientes
-1.128 Crohn, 928 colitis ulcerosa, 20 colitis indeterminada-)
y contó con la participación final de 17 centros. Los
dos objetivos principales fueron determinar la prevalencia
de infección por VHB y VHC en pacientes españoles con
EII, e intentar identificar factores de riesgo asociados a las
mismas.
La determinación de los marcadores virales se realizó en
2 fases: en la primera se determinaron HBsAg, anti-HBs,
anti-HBc y anti-VHC. En la segunda fase, se determinaron
HBeAg, anti-HBe y ADN-VHB (sólo en caso de HBsAg positivo)
y ARN-VHC (sólo en caso de anti-VHC positivo).
El primer dato relevante es que no se detectaron diferencias
en la prevalencia de marcadores positivos entre
EC y CU, a diferencia de lo que sugería un estudio italiano
previo.
En segundo lugar, la prevalencia de marcadores de infección
activa o pasada tanto por VHB como por VHC no resultó
ser superior a la comunicada en la población general
española, a pesar de que un 28% de los pacientes habían
sido sometidos a cirugía a causa de su EII y que casi el
80% seguían tratamiento inmunosupresor. A destacar que
casi el 60% tanto de los pacientes con positividad para
HBsAg o anti-VHC presentaban infección activa, demostrada
por la positividad para ADN-VHB y ARN-VHC, respectivamente.
Por último, pocos fueron los factores asociados de forma independiente
a la infección por algunos de estos virus. La
historia familiar de hepatitis (en el caso de VHB) y el antecedente
de transfusión sanguínea antes de 1991 (para el
VHC) constituyen factores teóricamente esperables a priori;
sin embargo, la relación con un curso más agresivo de la EII
indicado por una actividad moderada o grave (VHB) o con
el uso de antibióticos (VHC), son más difícilmente explicables.
Otros factores como la cirugía, los inmunosupresores
o las hospitalizaciones que también indican (quizás de
forma más clara) un curso más agresivo de la EII y que podrían
explicar mejor un mayor riesgo de infección nosocomial,
obtuvieron significación estadística en el análisis
univariante pero no en el multivariante.
Por último y tal como los autores comentan en la discusión,
los datos hallados apoyan una baja incidencia de infección
nosocomial y, por extensión, una implementación
de medidas preventivas adecuadas para prevenir este tipo
de contagio en nuestro entorno.
Esperamos, sin duda alguna, que el proyecto Repentina
siga dando frutos de la calidad y relevancia como los iniciales,
y sirva de estímulo para aumentar la participación
en los estudios que emprende GETECCU.
E.D.
126
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES
Cytomegalovirus infection in ulcerative colitis: A prospective, comparative
study on prevalence and diagnostic strategy
Infección por citomegalovirus en la colitis ulcerosa: estudio prospectivo y comparativo sobre la prevalencia y
estrategia diagnóstica.
Domènech E, Vega R, Ojanguren I, Hernández A, Garcia-Planella E, Bernal I, Rosinach M, Boix J, Cabré E, Gassull MA.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona).
Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 1373-1379.
Resumen
Estudio prospectivo que evalúa la prevalencia de la infección cólica por citomegalovirus (CMV) en distintas situaciones
clínicas y terapéuticas de pacientes con colitis ulcerosa (CU). Asimismo, se evalúan distintas estrategias diagnósticas.
Los resultados demuestran que la infección cólica por CMV en pacientes con CU constituye una reactivación de una
infección latente, es un proceso local y sólo ocurre en pacientes con enfermedad activa que han recibido esteroides
durante un mínimo de 7 días con o sin ciclosporina. Se establece un algoritmo diagnóstico en esta situación.
Summary
Prospective study evaluating the prevalence of cytomegalovirus (CMV) colonic disease in different clinical and
therapeutical settings among patients with ulcerative colitis (UC). In addition, different diagnostic strategies are also
evaluated. The study shows that CMV colonic disease in UC patients represents a reactivation of a latent CMV infection,
it only occurs in active disease and in those patients who had been treated with systemic steroids for at least 7 days,
with or without concomitant cyclosporin. A diagnostic algorithm is proposed.
Palabras clave
Colitis ulcerosa, citomegalovirus, refractariedad, esteroides, ciclosporina, inmunohistoquímica.
Keywords
Ulcerative colitis, cytomegalovirus, refractoryness, steroids, cyclosporin, immunohistochemistry.
Comentario
Entre el 30% y el 50% de los pacientes con colitis ulcerosa
(CU) activa tratada con esteroides sistémicos van a requerir
terapias de rescate. Si bien se desconoce en detalle las
causas para esta resistencia al tratamiento esteroideo,
desde hace años se ha sugerido que la infección por citomegalovirus
(CMV) podría jugar un papel. Sin embargo, los
datos al respecto son mayoritariamente de naturaleza retrospectiva,
y sólo se disponía de un estudio prospectivo
en pacientes con CU refractaria a esteroides que demostraba
que alrededor de un tercio de estos pacientes presentaba
datos histológicos sugestivos de infección cólica
por CMV y que su tratamiento específico podía revertir la refractariedad
al tratamiento con esteroides.
Con estas premisas se diseñó este estudio en el que se
evaluó la existencia de infección cólica por CMV mediante
tinción histológica en biopsias rectales (hematoxilina-eosina
e inmunohistoquímica específica), determinación de
ARNm (pp67) en tejido y antigenemia (pp65) en sangre
periférica. Para ello se incluyeron 25 controles sanos, 25
pacientes con CU en remisión bajo tratamiento con 5ASA,
25 CU en remisión bajo tratamiento inmunosupresor con
azatioprina, 25 CU activa antes y a los 7 días de iniciar esteroides,
y 18 casos de CU refractaria a esteroides antes
y 7 días después de iniciar ciclosporina. En todos los pacientes
se descartaron inmunodeficiencias congénitas
(dosificación Igs) o adquiridas (serología VIH) y se determinó
el estado serológico para CMV (IgG).
De forma resumida, el estudio demostró que la infección
cólica por CMV en la CU es una reactivación, es decir, no
se trata de una primoinfección sino que sólo se da en individuos
seropositivos para CMV. Además, esta reactivación
no se advierte en la CU en remisión, incluso si los
pacientes siguen tratamiento inmunosupresor con tiopurinas.
Finalmente, en los pacientes seropositivos con CU
activa sólo se produce reactivación en caso de recibir un
mínimo de 7 días de esteroides. Esta reactivación no se
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 127

EII
acompaña de afectación extracólica (coriorretinitis, hepatitis,
miocarditis), siendo la sintomatología idéntica a aquellos
pacientes con CU refractaria “primaria”. La incidencia
de reactivación por CMV en esta serie se situó en el 32%
de los pacientes con CU refractaria (similar a la descrita
previamente), pero alcanzó hasta el 54% si sólo se incluía
a los pacientes seropositivos de este grupo.
Una vez más, la inmunohistoquímica se mostró superior a la
hematoxilina-eosina para la identificación de infección por
CMV. Respecto al resto de técnicas diagnósticas, la antigenemia
mostró una pobre correlación con la inmunohistoquímica;
sin embargo, la determinación de ARNm en tejido rectal
resultó positiva en todos los pacientes con reactivación según
histología e incluso su positividad fue más precoz, lo que deberá
ser investigado de forma más detallada para evaluar su
utilidad en el diagnóstico precoz de esta complicación.
Lamentablemente, el escaso número de pacientes con
reactivación de CMV (6 pacientes de un total de más de
90 pacientes evaluados con CU activa o en remisión), no
permitió a los investigadores evaluar dos aspectos clave
y todavía por dilucidar: en primer lugar, si el factor precipitante
de la reactivación de CMV es la inflamación mantenida
o los fármacos administrados (fundamentalmente
esteroides, pero también ciclosporina), y en segundo
lugar, si el tratamiento con antivirales revierte esta situación
de refractariedad.
En vista de los resultados obtenidos, los autores proponen
la determinación de serología IgG-CMV (técnica barata y
rápida) en todo paciente que inicie esteroides sistémicos
por un brote de CU; en caso de falta de respuesta a esteroides,
debería descartarse reactivación del CMV mediante
biopsias rectales (y tratarse en caso de confirmarse) sólo
en pacientes seropositivos, mientras que debería procederse
a terapias de rescate sin más dilación en el 25-30%
de individuos adultos seronegativos para CMV.
E.D.
Otros artículos con autoría española publicados en revistas internacionales
Originales
Garrido Gómez E, López Sanromán A, Bermejo San José F.
Idiopathic pancreatitis in inflammatory bowel disease
JCC- J Crohn Colitis 2008; 2:237-240.
Revisiones
Gisbert JP, McNicholl AG.
Questions and answers on the role of faecal calprotectin
as a biological marker in inflammatory bowel
disease
Dig Liver Dis 2009; 41: 56-66.
Participación/Colaboración en estudios internacionales
Pena-Rossi C, Schreiber S, Golubovic G, Mertz-Nielsen A,
Panes J*, Rachmilewitz D, Shieh MJ, Simanenkov VI, Stanton
D, Graffner H.
Clinical trial: a multicentre, randomized, double-blind,
placebo-controlled, dose-finding, phase II study of
subcutaneous interferon-beta-la in moderately active
ulcerative colitis
Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 758-767.
* Hospital Clínic, Barcelona.
128
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

EII
Publicaciones españolas
en revistas internacionales
INVESTIGACIÓN BÁSICA Y APLICADA
L. Menchén Viso
Sección de Gastroenterología. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid. España
Unstable composition of the fecal microbiota in ulcerative colitis during
clinical remission
Composición inestable de la microbiota fecal en la colitis ulcerosa durante la remisión clínica
Martínez C, Antolín M, Santos J, Torrejón A, Casellas F, Borruel N, Guarner F, Malagelada JR.
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Vall d´Hebron. Barcelona
Am J Gastroenterology 2008;103:643-8
Resumen
Los autores llevan a cabo un estudio longitudinal que analiza mediante métodos de biología molecular el perfil de composición
de la flora fecal en pacientes con colitis ulcerosa (CU) en remisión, de forma secuencial a lo largo de un año. Los
perfiles obtenidos mostraron una notable variabilidad individual a lo largo del tiempo en los pacientes con CU; en controles
sanos por el contrario el perfil de composición de la flora fecal se mantuvo estable durante el periodo de inclusión
en el estudio. Además la biodiversidad de la microbiota dominante resultó significativamente menor en pacientes con
CU que en controles sanos.
Summary
Authors perform a longitudinal study in order to evaluate, by means of molecular biology methods, the composition of
the faecal commensal flora in patients with ulcerative colitis (UC) in remission through a one-year period. Results showed
a significant individual variability of the faecal microbiota in UC patients throughout the study period; profiles of
healthy control were otherwise stable. Moreover, biodiversity of the dominant flora were significantly lower in patients
with UC compared to healthy volunteers.
Palabras clave
Colitis ulcerosa, microbiota, ARN ribosómico 16S, electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización.
Keywords
Ulcerative colitis, fecal microbiota, 16S ribosomal RNA, denaturing gradient gel electrophoresis.
Comentario
El tubo digestivo contiene en condiciones normales un elevado
número de bacterias – hasta 10 12 unidades formadoras
de colonias por gramo de contenido luminal en el
caso del colon – pertenecientes a cientos de especies diferentes
y que contribuyen de forma esencial al mantenimiento
de la homeostasis del organismo (para revisión, ver
Guarner y Malagelada, Lancet 2003).
La presencia de bacterias comensales en la luz intestinal
es imprescindible además para el desarrollo de la enfermedad
inflamatoria intestinal (EII) humana y en varios
modelos experimentales; de hecho, la pérdida de tolerancia
del sistema inmune gastrointestinal frente a antígenos
de la flora comensal parece constituir el principal
factor desencadenante para el desarrollo de la EII (Fioc-
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 129

chi, Gastroenterology 1998). Entre los factores que subyacen
a dicha pérdida de tolerancia, es probable que
ciertas variaciones cuantitativas y cualitativas de la composición
de la flora comensal estén relacionadas, al menos
en parte, con la reacción anómala del sistema inmune
gastrointestinal frente a la misma que caracteriza
la EII.
Los autores de este trabajo, del grupo del Hospital Vall
d´Hebrón de Barcelona, analizan la estabilidad de los patrones
de composición de la flora comensal intestinal mediante
el análisis periódico de las heces de una cohorte de
33 pacientes con CU que llevaban al menos 3 meses en
remisión clínica y con tratamiento de mantenimiento exclusivamente
con mesalazina por vía oral a dosis estables;
se incluyeron también en el estudio 8 voluntarios sanos
para constituir el grupo control. 16 de los pacientes con CU
seleccionados se mantuvieron en remisión clínica durante
el año de seguimiento y fueron incluidos en el análisis final.
Cabe destacar que la selección de este grupo homogéneo
de pacientes en remisión intenta soslayar la dificultad
de interpretar los resultados como un hecho
primario o un epifenómeno relacionado con el proceso inflamatorio.
Teniendo en cuenta la escasa sensibilidad de
los métodos de cultivo microbiológico convencionales en
el estudio de la microbiota entérica, el análisis de la flora
fecal en el presente estudio se llevó a cabo mediante técnicas
de biología molecular: en primer lugar la amplificación
por PCR de ciertas secuencias específicas de genes que
codifican ARN ribosómico bacteriano y, posteriormente, su
electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización
(DGGE). Este método se describió para el análisis de poblaciones
microbianas complejas a principios de los años
90 y fue empleado por vez primera para el estudio del ecosistema
intestinal humano hace 10 años, en un trabajo extraordinario
que puso de manifiesto la verdadera variedad
y complejidad del mismo (Suau y cols., Appl Environ Microbiol
1999); el método ha sido posteriormente ampliamente
validado y ofrece una alta sensibilidad para el análisis
microbiológico de ecosistemas complejos mostrando
patrones únicos (“huellas dactilares” individuales) fácilmente
comparables entre sí. Así, mediante la utilización de
un software específicamente diseñado, es posible comparar
los patrones obtenidos en pacientes y controles, así
como en cada individuo según el momento del análisis a
lo largo del periodo de evaluación.
Los autores observan en primera instancia, confirmando resultados
descritos en estudios previos, que cada individuo
estudiado muestra una microbiota intestinal única. Pero
mientras en los controles sanos se constata una relativa estabilidad
de la composición de la flora fecal a lo largo del
tiempo, en los pacientes con CU en remisión pudo observarse
una marcada modificación de la misma a lo largo del
periodo de estudio, determinada por la variación en el número,
la posición y la intensidad de las bandas visualizadas
en el gel de electroforesis; el análisis estadístico informatizado
mostró, en el grupo de pacientes con CU que se
mantuvieron en remisión durante el periodo de análisis,
unos índices de similitud decrecientes de forma constante
a lo largo del mismo, reflejando una marcada inestabilidad
de la microbiota durante los 12 meses de estudio; es interesante
destacar que 6 de los pacientes con CU tenían
una afectación exclusivamente rectal. Por el contrario los
índices de similitud de la población control sana se mantuvieron
altos tras un intervalo de 2 años. Finalmente se
muestra que la diversidad de la microbiota, estimada por el
número de bandas en los geles de electroforesis, es significativamente
mayor en la población control que en los pacientes
con CU – insistimos, en remisión – lo que los autores
traducen como reflejo de la mayor complejidad del
ecosistema bacteriano entérico en personas sanas.
En conjunto, los hallazgos presentados en este trabajo datos
ponen de manifiesto con una notable solidez la existencia
de cambios cualitativos a lo largo del tiempo – las
especies predominantes son diferentes y menos heterogéneas
– en la composición de la flora entérica de pacientes
con CU en remisión clínica. Tanto la causa como
las consecuencias de estos cambios son aún interrogantes,
pero resulta atractiva la hipótesis, planteada por los autores,
de que la menor biodiversidad y la inestabilidad
temporal de la microbiota en pacientes con CU podrían
asociarse a una mayor susceptibilidad a la acción deletérea
de factores medioambientales, incluyendo por ejemplo
microorganismos de mayor virulencia que pueden
contribuir al desarrollo y la perpetuación del proceso inflamatorio
mucoso intestinal que caracteriza esta entidad.
L.M.
130 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES
UR-1505, a salicylate able to selectively block T-cell activation, shows intestinal
anti-inflammatory activity in the chronic phase of the DSS model of rat colitis
UR-1505, salicilato capaz de bloquear selectivamente la activación de los linfocitos T, demuestra actividad antiinflamatoria
en la fase crónica del modelo de colitis en ratas inducido por DSS
Bailón E, Comalada M, Román J, Michelena P, Ramis I, Merlos M, Nieto A, Concha A, Zarzuelo A, Gálvez J.
Departamento de Farmacología, Universidad de Granada; Palau Pharma S.A., Barcelona; Departamento de Anatomía Patológica, Hospital
Universitario “Virgen de las Nieves”, Granada.
Inflamm Bowel Dis 2008;14:888-897.
Resumen
El estudio analiza el efecto de un nuevo derivado salicilato denominado UR-1505 sobre la inflamación intestinal en dos
protocolos de colitis inducida por sulfato de sodio dextrano (DSS) – aguda y crónica – en ratas. Se estudia además el efecto
de este compuesto sobre la fisiología de los linfocitos T in vitro. Los resultados muestran que el fármaco disminuye de
forma significativa el infiltrado inflamatorio intestinal en los animales del protocolo de colitis crónica mediante, al menos
en parte, la inhibición de la activación de linfocitos T.
Summary
The study analyzes the effect of a new salicylate compound – UR-1505 – on the intestinal inflammation of two protocols
of DSS-induced colitis – acute and chronic – in rats. The effect of the compound on the physiology of T cells in vitro is
also evaluated. The results show that UR-1505 significantly decreases inflammatory infiltrate in the colon of the chronic
colitis protocol animals by means of, at least in part, the inhibition of T cell activation.
Palabras clave
Colitis por DSS, salicilatos, linfocitos T, macrófagos.
Keywords
DSS colitis, salicylates, T cells, macrophages.
Comentario
Una sólida evidencia sustenta la hipótesis de que los linfocitos
T ejercen un papel central en la patogenia de la EII
humana y en los modelos experimentales que la remedan
con mayor similitud. De hecho, fármacos de uso frecuente
en el tratamiento de la EII como los inmunosupresores tiopurínicos,
el metotrexate o el infliximab ejercen su efecto
anti-inflamatorio en el intestino, al menos en parte, actuando
de una u otra forma sobre esta estirpe celular. Parece
por tanto que los linfocitos T constituyen una diana
terapéutica óptima en EII; la búsqueda de nuevos fármacos
que mejoren no sólo la eficacia sino también el perfil
de seguridad de los ya existentes es un objetivo prioritario
para los grupos de investigación que desarrollan su actividad
en este campo, como el de la Universidad de Granada
que firma este trabajo.
En el presente estudio se analiza el efecto de un nuevo
derivado salicilato denominado UR-1505 en dos modelos
de colitis inducida por DSS: aguda y crónica. Mientras
que la fase aguda de este proceso está mediada
principalmente, desde el punto de vista celular, por leucocitos
polimorfonucleares y macrófagos, en la fase
crónica el infiltrado inflamatorio está constituido predominantemente
por linfocitos. Puede establecerse por
tanto, cierto paralelismo con la EII humana. En cualquier
caso la colitis inducida por DSS en roedores resulta
fenotípicamente similar a la colitis ulcerosa, al estar el
proceso inflamatorio limitado a la mucosa del colon y
presentar mayor intensidad en tramos distales. Los autores
basan su hipótesis en estudios previos que demuestran
la capacidad de este fármaco para inhibir de
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
131

EII
forma selectiva la proliferación y activación de linfocitos
T tanto in vitro (Roman y cols., Mol Pharmacol 2007)
como in vivo, en un modelo de colitis transmural inducida
por ácido trinitrobenzeno sulfónico (TNBS) también
en ratas, llevado a cabo por los mismos autores (Bailón
y cols, Biochem Pharmacol 2007).
Como primer hallazgo los autores describen la capacidad
de UR-1505 de inhibir tanto la proliferación como la capacidad
de secreción de las citoquinas proinflamatorias
interleuquina (IL)-1β e IL-6 de linfocitos T aislados del
bazo de ratones Balb/C, y activados in vitro. Por el contrario
el fármaco no disminuyó la proliferación ni el estado
de activación – determinado por la secreción de
TNFα e IL-1β, y la inducción de la expresión de la sintasa
de óxido nítrico inducible (iNOS) – de macrófagos estimulados
con factor estimulante de colonias (M-CSF) o
lipopolisacárido (LPS), respectivamente.
En segundo lugar los autores evalúan el efecto de UR-
1505 sobre la fase aguda de la colitis inducida por DSS
en ratas, observando que el fármaco no modifica de
forma significativa los parámetros objetivos de inflamación
intestinal que caracterizan este modelo – diarrea,
pérdida de peso, infiltrado inflamatorio en el colon, y depleción
de glutation o actividad mieloperoxidasa tisulares
– cuando se comienza a administrar el mismo día en
el que se inicia la inducción con DSS.
Finalmente se analiza el efecto de este nuevo salicilato
sobre la inflamación del colon en un protocolo de colitis
crónica inducida por DSS – 5% durante los primeros 5
días, como en el protocolo de colitis aguda, seguido de
2% durante 10 días más – instaurando el tratamiento
esta vez en el momento de disminuir la concentración de
DSS. En esta ocasión si se pone de manifiesto un significativo
efecto anti-inflamatorio objetivado por: a) un
menor índice de daño histológico – menores daño epitelial,
depleción de mucina y proliferación celular en las
criptas, así como infiltrado inflamatorio en la lamina propria
y la submucosa – con respecto a los animales no tratados;
b) un mayor nivel tisular de glutation; y c) una menor
secreción de TNFα e IL-1β y expresión de enzimas
pro-inflamatorias como iNOS y ciclo-oxigenasa (COX)-2
en el colon.
Resulta interesante el hallazgo de que los niveles de
mieloperoxidasa en el colon de los animales tratados no
mostraron cambios con respecto a los controles, lo que
sugiere que UR-1505 no afecta a la infiltración tisular por
leucocitos polimorfonucleares y apoya de forma indirecta
que su efecto anti-inflamatorio está mediado principalmente
por su capacidad de inhibir la proliferación y
actividad de linfocitos T, como se demostró en los experimentos
in vitro expuestos previamente.
Los autores argumentan que las diferencias de eficacia
observadas en los dos protocolos de inflamación inducida
por DSS – agudo y crónico – pueden estar justificadas
por la diferente selectividad del fármaco hacia los tipos
celulares implicados en mayor grado en ambas fases. No
obstante, y al igual que ocurre en la práctica clínica, la utilización
de dosis mayores del fármaco durante la fase
aguda podría haber mostrado resultados favorables también
como tratamiento de inducción de remisión.
En resumen, el presente trabajo presenta una alternativa
terapéutica – un nuevo fármaco de una vieja familia –
que demuestra, de momento en modelos experimentales,
mejorar el proceso inflamatorio crónico intestinal
característico de la colitis inducida por DSS mediante la
inhibición de la proliferación y la actividad de los linfocitos
T.
L.M.
132
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES
Matrix metalloproteinase 9 is involved in Crohn´s disease-associated platelet
hyperactivation through the release of soluble CD40 ligand
La metaloproteinasa de matriz 9 está implicada en la hiperactividad plaquetaria asociada a la enfermedad de
Crohn a través de la liberación de CD40-ligando soluble
Menchén L, Marín-Jiménez I, Arias-Salgado EG, Fontela T, Hernández-Sampelayo P, García Rodríguez MC, Butta Coll NV.
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, y Departamento de Fisiopatología, Centro Investigaciones Biológicas,
CSIC, Madrid.
Gut 2008; Nov 27 [Epub].
Resumen
Los autores llevan a cabo un estudio prospectivo diseñado para evaluar los mecanismos moleculares subyacentes
a la hiperactivación plaquetaria observada en pacientes con enfermedad de Crohn (EC). Se observa que el estado
de hiperactivación de las plaquetas de pacientes con EC está relacionada con un incremento significativo de la
liberación de ligando CD40 soluble por parte de las propias plaquetas con respecto a las de controles sanos, en un
fenómeno directamente mediado por la metaloproteinasa de matriz (MMP)-9.
Summary
The authors perform a prospective study in order to evaluate the molecular mechanisms involved in the platelet
hyperactivation that characterize Crohn´s disease (CD). They show that platelets from CD patients release more soluble
CD40-Ligand than controls as a consequence of their higher endogenous content of both CD40L and matrix
metalloproteinase (MMP)-9, which seems to be directly responsible of this phenomenon.
Palabras clave
Enfermedad de Crohn, plaquetas, CD40-ligando, MMP-9, infliximab.
Keywords
Crohn´s disease, platelets, CD40 ligand, MMP-9, infliximab.
Comentario
Además de su papel en la hemostasia primaria, las plaquetas
pueden ejercer en determinadas circunstancias
potentes efectos pro-inflamatorios mediados principalmente
por su capacidad de liberar moléculas – eicosanoides,
histamina, factores de crecimiento, proteasas y quimioquinas
entre otros – que inducen, a grandes rasgos,
incremento de la permeabilidad vascular y reclutamiento/activación
de células inmunes. El papel de las plaquetas
en la patogenia de la EC está cobrando relevancia
en los últimos años a raíz de la publicación de algunos trabajos
que han puesto de manifiesto su estado de hiperactivación
y capacidad de desencadenar inflamación microvascular
en pacientes con EC (para revisión, ver Danese
y cols., Am J Gastroenterol 2004).
En este estudio los autores profundizan en la fisiopatología
plaquetaria en la EC. En primer lugar, y con el fin de corroborar
resultados publicados por otros grupos, evalúan
el estado de activación plaquetaria en una cohorte de 21
pacientes con EC; este fenómeno se analiza mediante diferentes
aproximaciones en un intento de proporcionar
mayor solidez al hallazgo: así, se comprueba que, en comparación
con las de controles sanos, las plaquetas de pacientes
con EC expresan y liberan más CD40L tanto en
condiciones basales como tras su estimulación con péptido
activador del receptor de trombina (TRAP); se comprueba
que su agregación in vitro inducida por ciertos
agonistas clásicos como el ADP y el TRAP es mayor; se
constata su capacidad de unir más fibrinógeno tanto en
condiciones basales como tras estimulación con agonistas;
y se observa, por último, que exhiben una mayor expresión
de P-selectina, otro marcador de activación plaquetaria.
En segundo término se evalúa – también mediante una
aproximación combinada, en esta ocasión farmacológica y
genética – la contribución de CD40L soluble a la hiperacti-
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 133

EII
vidad plaquetaria observada en la EC. Cabe recordar en este
punto que CD40L soluble se libera tras la escisión mediada
por MMPs de CD40L, una glicoproteína de membrana perteneciente
a la superfamilia del factor de necrosis tumoral
alfa (TNFα) y que se expresa en la superficie plaquetaria tras
su estimulación con una amplia variedad de agonistas; esta
molécula constituye un importante mediador inflamatorio
merced a su capacidad de inducir la secreción de quimioquinas
y la activación de moléculas de adhesión en las células
endoteliales. En el presente trabajo se observa por un
lado que la incubación de las plaquetas con CD40L soluble
recombinante incrementa su unión a fibrinógeno de forma
dosis dependiente; por otro se determina que la inhibición
farmacológica de su liberación previene este fenómeno; y
por último se comprueba que las plaquetas de pacientes
con síndrome hiper-IgM ligado a X – que presentan una mutación
en el gen que codifica CD40L – muestran una unión
a fibrinógeno mucho menor que las de controles sanos.
Los autores estudian además el papel de las MMPs en la
hiperactivación plaquetaria en este contexto, comprobando
la expresión de varias proteínas pertenecientes a
esta familia en las plaquetas tanto de controles sanos
como de pacientes con EC. Pero mientras que los niveles
de expresión de MMP-1, MMP-2 y MMP-3 no difieren entre
ambos grupos, tanto la expresión como la actividad de
MMP-9 se encuentran significativamente incrementadas
en las plaquetas aisladas de pacientes con EC; es más, su
inhibición farmacológica específica se demuestra capaz de
disminuir el estado de hiperactivación de las mismas. Fi-
nalmente, en un subanálisis en el que se incluyen otros 7
pacientes con EC que no habían recibido previamente tratamientos
biológicos para el control de su enfermedad, se
comprueba que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal
anti-TNFα infliximab disminuye los niveles plasmáticos
de CD40L soluble y su liberación por parte de plaquetas
activadas a posterior in vitro, así como la actividad
de MMP-9 en las plaquetas.
MMP-9 desempeña un papel de notable relevancia en la
patogenia de los procesos inflamatorios locales y sistémicos
a través principalmente de la degradación de la matriz
extracelular, lo cual facilita la infiltración tisular por células
inflamatorias y el desarrollo de fibrosis (para revisión,
ver Ram y cols., J Clin Immunol 2006). La expresión de
esta enzima se encuentra marcadamente regulada al alza
en el intestino y en leucocitos polimorfonucleares de pacientes
con EC, siendo un elemento clave en la patogenia
de diversos procesos característicos de la entidad como la
inflamación transmural, el desarrollo de fístulas y la fibrosis
(Kierkegaard y cols, Gut 2004).
En el presente trabajo se subraya además su relevancia en
la patogenia de la hiperactividad plaquetaria característica
de la EC, que está a su vez implicada tanto en el propio fenómeno
inflamatorio intestinal, como en el desarrollo de fenómenos
tromboembólicos que se desarrollan con mayor
frecuencia en estos pacientes. La modulación de su actividad
mediante inhibidores farmacológicos específicos podría
constituir un enfoque terapéutico prometedor en la EC.
L.M.
Parcial replacement of dietary (n-6) fatty acids with medium-chain triglycerides
decreases the incidence of spontaneous colitis in interleukin-10 – deficient mice
La sustitución parcial de ácidos grasos (n-6) de la dieta con triglicéridos de cadena media disminuye la
incidencia de colitis espontánea en ratones deficientes de interleuquina 10
Mañé J, Pedrosa E, Lorén V, Ojanguren I, Fluviá L, Cabré E, Rogler G, Gassull MA.
Mañé J, Pedrosa E, Lorén V, Ojanguren I, Fluviá L, Cabré E, Rogler G, Gassull MA.
Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud y Departamentos de Anatomía Patológica y Gastroenterología, Hospital Universitario “Germans
Trias i Pujol”, Badalona; Clínica de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario de Zurich, Suiza.
J Nutr 2009;139:603-610.
Resumen
Los autores llevan a cabo un estudio aleatorizado, en ratones deficientes de interleuquina (IL)-10, con el fin de evaluar el
efecto de la sustitución de parte de la grasa de la dieta por triglicéridos de cadena media (TCM) sobre la incidencia y gravedad
de la colitis espontánea que desarrollan de forma característica estos roedores; en el grupo de ratones aleatorizados
a recibir una dieta suplementada con TCM se observa una menor incidencia de colitis espontánea en relación con la
disminución significativa de la infiltración mucosa por linfocitos T, de la producción de IL-6 e interferón (IFN)- γ y de la
expresión del receptor “Toll-like” (TLR)-9.
134
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS EN REVISTAS INTERNACIONALES
Summary
Authors perform a randomized trial in order to evaluate the effect of replacing part of the dietary fat with mediumchain
triglycerides (MCT) on the incidence and severity of spontaneous colitis in IL-10 knockout mice. They show a
significantly lower incidence of spontaneous colitis in the group of mice fed the MCT diet, related with a marked decrease
of T cells infiltration, IL-6 and IFN-γ production, and TLR-9 expression.
Palabras clave
Colitis experimental, ratones deficientes de IL-10, nutrición enteral, triglicéridos de cadena media.
Keywords
Experimental colitis, IL-10 knockout mice, enteral nutrition, medium-chain triglycerides.
Comentario
La nutrición enteral constituye una herramienta terapéutica
de gran atractivo en la enfermedad de Crohn (EC), a la vista
de resultados notables de eficacia y seguridad, especialmente
en la enfermedad pediátrica. Los mecanismos por los
cuales la nutrición enteral ejerce su efecto anti-inflamatorio
en la mucosa intestinal, así como los componentes responsables
del mismo, apenas comienzan a dilucidarse.
En el presente trabajo el grupo del Hospital “Germans Trias
i Pujol” de Badalona profundiza en el esclarecimiento del papel
de la nutrición enteral con alto contenido en TCM en el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, así
como de los efectores celulares y moleculares implicados en
su efecto anti-inflamatorio; y basan su hipótesis en estudios
previos clínicos y experimentales que sugieren el beneficio
de los TCM en este contexto.
Los autores utilizan un modelo murino ampliamente validado
– ratones modificados genéticamente con deficiencia
de IL-10 – en el que se desarrolla de forma espontánea
una enterocolitis fenotípicamente similar a la EC (Kühn y
cols., Cell 1993). El diseño del estudio es sencillo: los animales
fueron aleatorizados para recibir dos tipos de dieta
con una misma cantidad de proteínas, hidratos de carbono,
fibra y grasa (8 g/100 g), pero un origen diferente de esta
última: bien aceite de girasol (grupo control), bien aceite de
girasol y aceite de coco a partes iguales; este último contiene
una alta proporción de TCM mientras que el de girasol
es rico en ácido linoleico, precursor del ácido araquidónico
y por tanto, presumiblemente, de eicosanoides
pro-inflamatorios.
El primer y principal hallazgo del estudio es la observación de
una incidencia de colitis significativamente menor en el grupo
de ratones aleatorizados a recibir dieta rica en TCM (67 vs
8%); y esto se asoció a una pérdida de peso significativa, a
unas menores cifras de hemoglobina, y a un mayor índice de
lesión histológica en los animales alimentados con la dieta
control. Al investigar los mecanismos celulares responsables
de este fenómeno los autores observan en primer lugar que
la dieta rica en MCT da lugar a la disminución del porcentaje
de linfocitos T intraepiteliales y en la lamina propria del colon,
como consecuencia de una mayor inducción de apoptosis de
los mismos; en este sentido cabe destacar que la resistencia
a la apoptosis de los linfocitos T es un hecho característico
en la EC (Ina y cols. J Immunol 1999). En segundo lugar
y profundizando en el análisis de los mecanismos moleculares
de los hallazgos previamente descritos, los autores observan
que la producción de citoquinas Th1 – IL-6 e IFNγ – en
la mucosa intestinal de los animales alimentados con nutrición
enteral rica en MCT resultó significativamente menor.
De la misma forma la expresión del gen que codifica TLR-9
– receptor expresado en las células epiteliales intestinales,
entre otras, e implicado en la respuesta inmune innata frente
a bacterias – fue también menor en éstos que en los animales
del grupo control. La regulación al alza de la expresión
de TLR-9, especialmente cuando lo hace de forma aberrante
en la membrana basolateral de las células epiteliales
intestinales, está asociada a la activación del factor nuclear
kappa B (NF B), elemento central en el desarrollo de la cascada
inflamatoria (Lee y cols. Nat Cell Biol 2006).
El efecto inmunomodulador de los TCM ha sido sugerido
recientemente, pero el conocimiento de los mecanismos
por los cuales modulan la actividad del sistema inmune innato
y adquirido en la mucosa gastrointestinal, tanto en
condiciones normales como patológicas, es muy limitado;
se han sugerido efectos directos sobre células de estirpe
inmune, o indirectos, mediante la regulación por ejemplo
de la función de barrera epitelial. El presente trabajo, en
conclusión, profundiza en el análisis de los mecanismos
por los cuales la nutrición enteral rica en TCM ejerce su
efecto anti-inflamatorio en un modelo de enterocolitis espontánea
con características macroscópicas, histológicas
e inmunológicas similares a la EC.
L.M.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 135

Resumen de artículos relevantes
EII
CLÍNICA
A. López San Román
Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España
Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resection
Infliximab previene la recurrencia de la enfermedad de Crohn después de resección ileal
Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, Kip KE, Sepulveda AR, Pesci M, Harrison J, Plevy SE.
University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, EEUU
Gastroenterology 2009;136:441–450
Resumen
Los autores evaluaron si la administración de infliximab después de una resección por enfermedad de Crohn disminuye
la recurrencia postquirúrgica. Estudiaron 24 pacientes sometidos a resección ileocólica, que asignaron aleatoriamente
a tratamiento con infliximab IV (5 mg/kg) a las 0-2-6 semanas, dentro de las 4 semanas tras la operación y continuando
cada 8 semanas durante un año, o a placebo.
El objetivo primario fue la proporción de pacientes con recurrencia endoscópica al año. Como objetivos secundarios, se
adoptaron las tasas de recurrencia clínica y de recurrencia histológica en el mismo plazo. La tasa de recurrencia
endoscópica al año fue significativamente menor en el grupo tratado con infliximab (1 de 11 pacientes; 9,1%)
comparado con el grupo placebo (11 de 13 pacientes; 84,6%) (P

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES
Comentario
Ya en el pasado número de Enfermedad Inflamatoria Intestinal
al Día nos referimos a las opciones de tratamiento
preventivo de la recurrencia de la enfermedad de Crohn.
Recordemos que denominamos recurrencia a la reaparición
de la enfermedad después de una intervención quirúrgica,
mientras que hablamos de recidiva si la actividad
reaparece tras un tratamiento médico. Esta recurrencia
tiene un curso progresivo, ya que los cambios histológicos
se siguen de otros endoscópicos y terminan llevando a la
reaparición de la clínica en un gran porcentaje de los pacientes.
Una resección quirúrgica es una oportunidad interesante
para empezar de nuevo el tratamiento, y al
tiempo proteger al paciente de la recurrencia, que en unos
será más grave y precoz que en otros.
Probablemente nadie discute que las pautas de profilaxis
de la recurrencia deben incluir en muchos casos azatioprina,
acompañada en los 3 primeros meses de metronidazol.
Pero, dado que en ocasiones la reaparición de la
enfermedad es más de temer que en otras (pacientes polioperados,
grandes resecciones intestinales, enfermedad
agresiva previa, comienzo infantil…), es oportuno plantearse,
como han hecho los autores, si el tratamiento con
agentes biológicos puede emplearse en esta situación.
Las bases fisiopatológicas son claras, ya que la inhibición
del TNF-alfa, citoquina central dentro de la respuesta inflamatoria,
llevará a un retraso y disminución en la intensidad
de la neoileitis.
Los grupos escogidos por los autores fueron adecuados.
En efecto, la intervención quirúrgica más frecuente en la
enfermedad de Crohn, excluyendo la cirugía perianal, es la
resección ileocólica. Esto no es más que una traducción
del hecho de que esta sea la localización más frecuente de
la enfermedad en sí. Se excluyó a una serie de pacientes
que quizás hubieran dificultado la interpretación de los
datos, tales como enfermedad de Crohn de más de 10
años de evolución con primera indicación quirúrgica por
estenosis corta, enfermedad macroscópica no resecada,
presencia de estoma y reacciones adversas graves a infliximab.
La intervención se hizo de manera controlada, y empleando
las dosis y pautas de infliximab que se usan en práctica clínica:
5 mg/Kg, tres dosis de inducción y mantenimiento
cada 8 semanas. Si el paciente se encontraba en tratamiento
con mercaptopurinas, se mantuvieron éstas.
El diagnóstico de recurrencia endoscópica se hizo mediante
el sistema de Rutgeerts, empleando la cápsula endoscópica
en caso de que no se pudiera intubar el íleon.
Aunque la primera es de uso universal, nunca se ha procedido
a una validación sistemática. Siendo cierto, que el
propio grupo de Lovaina ha demostrado que es un indica-
dor de la evolución futura del paciente. La cápsula es un
medio en desarrollo, con buena correlación con la ileoscopia.
Las biopsias se examinaron de acuerdo a un índice
histológico preestablecido.
El objetivo primario escogido fue la proporción de pacientes
con recurrencia endoscópica al año, definida como un
índice de Rutgeerts 2, 3 ó 4. Parece un objetivo relevante,
ya que en general la recurrencia endoscópica va seguida
de la recurrencia clínica, y es presumible que lo observado
al año refleje lo que vaya a ocurrir en tiempo posterior.
Como objetivos secundarios, se eligieron la recurrencia
clínica, el grado de actividad histológica, la proteína C reactiva
y la VSG. Quizás hay un pero metodológico, y es
que la recurrencia clínica se definió como un CDAI

EII
categorizados según su riesgo de recurrencia. Por supuesto,
deberían caer en este grupo todos aquellos con alguna
resección previa, con resecciones extensas, con
enfermedad residual y con patrón perforante. Estos casos
son tributarios de metronidazol durante tres meses y azatioprina
a largo plazo.
En los de menor riesgo, se instaurará profilaxis con mesalazina
a dosis completa, y se evaluará la anastomosis a
los seis meses o al año. La presencia de recurrencia de
grado 2b o superior, indicaría el cambio del tratamiento a
azatioprina. La profilaxis con infliximab, que es eficaz, por
lo que vemos, debería quedar reservada probablemente
para los pacientes con datos más claros de mal pronóstico,
y quizás serían aquellos con enfermedad activa residual
tras la cirugía los que más se podrían beneficiar.
Quedan preguntas por contestar. La primera, ¿qué pasa
más allá del año? Los pacientes deben disponer de estrategias
preventivas que puedan cubrir periodos prolongados
de tiempo. En la evidencia que manejamos, este
límite mágico de las 52 semanas, nos deja nadando en
aguas desconocidas en la mayoría de los casos. Sería posible
valorar la continuación indefinida del tratamiento biológico,
o quizás su sustitución por inmunomoduladores.
Finalmente, también tenemos que considerar la posibilidad
de efectos adversos en el seguimiento y el coste de
esta alternativa.
En resumen, es un dato bienvenido para tener en cuenta
en pacientes que requieran control postquirúrgico de enfermedad
residual o cuyo pronóstico haga que una cirugía
más pudiera comprometer su evolución futura.
138
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

EII
Enfermedades asociadas
R. Moreno López 1 , B. Sicilia Aladrén 2
1
Servicio de Nefrología. Hospital San Juan de Dios de Zaragoza. Profesora Asociada. Universidad de Zaragoza.
2
Servicio de Medicina Interna (Digestivo). Hospital de Alcañiz. Teruel.
Alteraciones renales en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
Resumen
Las alteraciones renales en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal son poco frecuentes, aunque potencialmente
graves o irreversibles y con síntomas poco específicos.
Además de las manifestaciones renales extraintestinales, asociadas o no a la actividad de la enfermedad inflamatoria,
como proteinuria, nefritis intersticial, amiloidosis secundaria, glomerulonefritis, nefrolitiasis, compresión ureteral e hidronefrosis,
y de la posible nefrotoxicidad o inmunogenicidad de los fármacos empleados para su control, debemos
tener presente otros factores generales de riesgo añadido en el desarrollo y progresión del daño renal.
La determinación periódica del filtrado glomerular como parte del seguimiento, así como la sospecha y detección precoz
de la afectación renal son las claves para evitar la progresión hacia situaciones más graves o irreversibles que limiten
la calidad de vida y supervivencia del paciente.
Summary
Renal abnormalities in patients with inflammatory bowel disease are infrequent and symptoms often non-specific, but
are also potentially serious or irreversible. In addition to the kidney extraintestinal manifestations, associated or not with
intestinal inflammatory activity, such as proteinuria, interstitial nephritis, secondary amyloidosis, glomerulonephritis,
nephrolithiasis, ureteral compression and hydronephrosis, and possible nephrotoxicity or immunogenicity of the drugs
used for its control, we must consider other general risk factors added in the development and progression of renal damage.
Periodic determination of glomerular filtration as part of monitoring, as well as suspicion and early detection of
renal involvement are the keys to prevent progression to more serious or irreversible limiting quality of life and patient
survival.
Palabras clave
Enfermedad Inflamatoria Intestinal, manifestaciones extraintestinales, manifestaciones renales, nefrotoxicidad.
Keywords
Inflammatory bowel disease, extraintestinal manifestations, renal manifestations, nephrotoxicity.
Introducción
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad
sistémica que involucra primeramente al intestino,
pero que potencialmente puede afectar, a lo largo de
su evolución, a casi cualquier órgano, lo que influye en la
morbilidad y mortalidad.
Los órganos más comúnmente afectados son la piel, las
articulaciones, los ojos y el hígado (1-4) . La afección renal
no es muy frecuente, aunque potencialmente irreversible
y grave (4,5) . La incidencia de manifestaciones extraintestinales
en la EII varía según las series publicadas
oscilando entre el 21 y el 36% aunque en algún trabajo
desciende hasta el 6%, pudiendo afectar tanto a la colitis
ulcerosa (CU) como a la enfermedad de Crohn
(EC) (1-6) .
En la prevalencia de las manifestaciones extraintestinales
influirá la intensidad de su búsqueda, pues muchas de ellas
pueden presentar escasos síntomas y resultar enmascarados
por la sintomatología intestinal o incluso tener una
evolución subclínica, y este concepto es especialmente
importante en la insuficiencia renal crónica (3,4) .
Algunas de las manifestaciones guardan relación con la actividad
de la enfermedad, mientras que otras tienen una
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
139

EII
Tabla I. Alteraciones renales en EII.
Patología Frecuencia Mecanismo
Nefritis intersticial 0,26-1% • Asociado a tratamiento con 5-ASA
a) dosis dependiente
b) idiosincrásico
• No asociado a 5- ASA
Amiloidosis secundaria

ENFERMEDADES ASOCIADAS
frecuencia en pacientes con EC con afectación ileal y colon
intacto. La colectomía en la colitis ulcerosa conlleva
un aumento de riesgo de litiasis (13-16) .
La mayor parte de las litiasis se componen de oxalato cálcico,
comúnmente atribuido a la hiperoxaluria que acompaña
a la malabsorción de sales biliares y grasas, presente
en el 36% de pacientes con EC y ausente en
CU (17,18) . La litiasis de ácido úrico es típica de pacientes
con diarrea severa e ileostomía, en los que se produce
una orina ácida hiperconcentrada. Hecho que dificulta la
solubilidad del acido úrico y disminuye la excreción urinaria
de citrato, un inhibidor de la litogénesis (19,20) .
Otros factores de sobresaturación urinaria están implicados
en el desarrollo de la litiasis, siendo incluso más
importantes que la hiperoxaluria, como son los niveles
urinarios bajos de los agentes antilitogénicos, magnesio
y citrato en relación al calcio, expresado como índice
CMC (citrato x magnesio/calcio), así como un bajo volumen
de orina y un pH urinario ácido (19,20-22) .
Como medidas terapéuticas generales en la litiasis cálcica
conviene disminuir la ingesta de sodio y carne en la
dieta (lo que disminuye la hipercalcemia), así como el tratamiento
con tiazidas que disminuyen la calciuria. No es
recomendable la limitación de calcio en la dieta ya que
podría inducir osteoporosis e hiperoxaluria. En casos de
hipocitraturia es conveniente aportar citrato potásico,
como inhibidor litogénico.
En la litiasis úrica es necesaria una hidratación correcta,
alcalinizar la orina con citrato potásico y en algunos casos
se puede considerar el alopurinol, y posiblemente en el
futuro otros fármacos como el febuxostat. Siempre es
conveniente asegurar un volumen urinario adecuado para
evitar la sobresaturación de sales en orina (19,21) .
Se podría predecir la formación de litiasis en pacientes
con EII y colon funcionante en aquellos pacientes con un
bajo índice CMC, y prevenir y tratar los cálculos renales
evitando bajas concentraciones urinarias de citrato y
magnesio además de asegurar un volumen urinario adecuado.
El estudio analítico urinario determinará el índice
citrato x magnesio/calcio, así como la acidez de la orina
y la necesidad de aporte de citrato como factor inhibidor
de la litogénesis (19-22) .
Nefritis túbulo-intersticial
Los pacientes con EII tienen una mayor incidencia de nefritis
túbulo-intersticial (NTI), fundamentalmente asociada
al tratamiento con mesalazina; sin embargo, hay algunos
autores que han comunicado casos de NTI que no están
relacionados con las preparaciones de 5-ASA por lo que podría
tratarse, además, de una manifestación extraintestinal
de la EII (23,24) .
En la literatura hay diversos casos publicados en los que
la aparición de la NTI se desarrolla en pacientes con EC sin
estar en tratamiento con 5-ASA o habiéndolo suspendido
al menos 1 año antes: Larchet 1998 (25) 1 caso, Archimandritis
1993 (26) 1 caso, Baumer 1999 (27) 1 caso, Tovbin
2000 (28) 1 caso, Izzedine (23) 4 casos y Unal (29) 1 caso. En un
estudio retrospectivo (30) en el que se describen las manifestaciones
renales asociadas a estos pacientes, se comunicaron
40 pacientes con insuficiencia renal y NTI de los
que solo 26 estaban en tratamiento con mesalazina.
Por otra parte, la insuficiencia renal tiene una incidencia del
2,2% en un estudio observacional prospectivo de 1.529
pacientes con EII seguidos durante un año, tanto en pacientes
con como sin tratamiento con 5-ASA (10) .
También se han descrito casos de granulomas renales en
pacientes con EII asociados o no a nefritis intersticial y en
pacientes que toman y no 5-ASA (26,27) sugiriéndose así
que la destrucción tubular inflamatoria no específica podría
considerarse como causa de la formación de microgranulomas
renales (29,31) y que podrían ser una manifestación extraintestinal
de la EII.
Basados en estas afirmaciones, diferentes autores no
apoyan la recomendación clásica de monitorizar la creatinina
plasmática en pacientes que son tratados con 5-ASA
ya que no encuentran nefritis intersticial a lo largo de un
seguimiento de 4 años en pacientes con EII y sin factores
de riesgo de enfermedad renal (11) , o bien su incidencia es
muy escasa y relacionada con otros factores o con el posible
daño renal inducido por la EII (10) .
Amiloidosis
La amiloidosis es una enfermedad del metabolismo de las
proteínas que se caracteriza por el depósito extracelular de
un conjunto de proteínas fibrilares cuya característica común
es asumir una estructura laminar en disposición beta
plegada. Los tipos más importantes son la amiloidosis
primaria o AL constituida fundamentalmente por fragmentos
de cadenas ligeras de inmunoglobulinas y la amiloidosis
secundaria o AA constituida por fibrillas de proteína
A (32-34) . El amiloide A sérico es una proteína, reactante
de fase aguda, que se caracteriza por incorporarse a las lipoproteínas
de alta densidad durante los procesos inflamatorios.
La amiloidosis renal afecta a cerca del 1% (0,5-0,9%) de
la población occidental (33,34) . Entre las patologías responsables
de amiloidosis secundaria destaca la artritis reumatoide,
que supone el 48-71%, las infecciones crónicas,
fundamentalmente bronquiectasias y úlceras crónicas,
que son el 9-17% y la enfermedad inflamatoria intestinal,
sobre todo la enfermedad de Crohn, que supone el 3-9%
de las amiloidosis secundarias (35,36) .
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
141

EII
La amiloidosis es una complicación poco frecuente pero
grave de la EII, especialmente de la enfermedad de
Crohn (37,38) . Hay una amplia variedad geográfica en la incidencia
de la amiloidosis, ocurre sólo en el 0,5-0,9% de la
población con enfermedad de Crohn en EEUU (33,34) , el 6-
8% en el norte de Europa (30,40,41) y el 2% en Inglaterra (42) .
La impresión subjetiva de los clínicos expertos es que la
incidencia de esta complicación ha disminuido en los últimos
años, probablemente como consecuencia de un mejor
control del proceso inflamatorio.
La afección renal es muy frecuente en la amiloidosis secundaria,
se da en el 90-95% de casos (33) , manifestándose
con una gran variedad de signos y síntomas entre los que
destacan: proteinuria (90%), edemas (77%) insuficiencia
renal (61%), hematuria (45%), disnea (48%) hipertensión
arterial (24%), etc. (43) .
En relación con la patogenia, podemos deducir que la
amiloidosis AA tiene en todos los casos (autoinmunes, infecciosos)
un denominador común, el estímulo inflamatorio
crónico que sería el responsable de la sobreproducción
de amiloide sérico A (SAA), elaborado por los
hepatocitos. Datos indirectos del estímulo inflamatorio
de base son los valores elevados de la velocidad de sedimentación
globular y de la proteína C reactiva (33,34) .
La biopsia tisular es el método de confirmación diagnóstica.
La biopsia hepática y la renal son positivas en cerca
del 90% de los casos. Otros tejidos como la grasa abdominal,
la mucosa rectal y médula ósea son positivas para
amiloide en 70, 60 y 50% de las ocasiones, respectivamente
(44,45) .
La amiloidosis secundaria puede conducir a insuficiencia
renal crónica avanzada (IRC grado V antes llamada “terminal”,
IRCT), sobre todo en aquellos pacientes que presentan
niveles del amiloide sérico A persistentemente
superiores a 10 mg/l (46) . Es por ello que la principal arma
terapéutica en esta entidad consiste en el correcto tratamiento
del proceso inflamatorio subyacente, lo que
puede resultar en la estabilización y la mejora de la función
renal, en la reducción de la excreción urinaria de proteínas
y en la resolución parcial de los depósitos de amiloide
(47) .
El riesgo en amiloidosis secundaria de progresión a IRC es
4 veces mayor en pacientes con enfermedad de Crohn,
que en aquellos que no la tienen. Es posible que la frecuencia
alta de intervenciones quirúrgicas y la administración
de inmunosupresores contribuyan al fallo renal en
estos pacientes (48) . Se han asociado diversos factores con
un peor pronóstico, como la edad, un nivel bajo de albúmina
en sangre, la presencia de insuficiencia renal crónica
al inicio del diagnóstico y la concentración de proteína
amiloide elevada, siendo este último el factor de riesgo
más importante para el desarrollo de IRCT y de muerte. Sin
embargo, puede disminuirse con un tratamiento efectivo
en controlar la enfermedad de base (44) .
Los antibióticos y la colchicina se han utilizado clásicamente
para la amiloidosis secundaria en infecciones crónicas,
en la enfermedad de Behçet y en la enfermedad inflamatoria
intestinal, y se han comunicado casos aislados
de éxito con dimetilsulfóxido (37,49,50) . Sin embargo, actualmente
las estrategias terapéuticas están firmemente basadas
en el conocimiento del mecanismo patogénico y tienen
como objetivo reducir el precursor amiloide con
tratamiento antiinflamatorio o inmunosupresor intensivo (51)
y, en algunos casos, anticitokinas TNF-alfa (52) , IL - 1 beta o
bloqueo de la IL - 6 (53) ; así como el tratamiento del foco infeccioso
(cirugía, antibióticos).
Nuevas estrategias se centran en la disolución de los depósitos
de amiloide. La interacción entre las proteínas amiloides
y los glucosaminoglicanos favorecería el ensamblaje
fibrilar, contribuyendo a su depósito y al desarrollo de
la enfermedad. El eprodisato (Fibrillex) es un inhibidor de la
fibrilogénesis que dificulta las interacciones entre las proteínas
amiloidógenas y los glucosaminoglicanos, e inhibe
así la polimerización de las fibrillas amiloides y su depósito
en los tejidos (48,54) . Los resultados de un reciente ensayo
aleatorio mostraron que puede ralentizar la progresión de
la amiloidosis AA relacionados con la enfermedad renal,
pero se necesitan estudios de confirmación (55) .
Proteinuria
La aparición de proteinuria en los pacientes con EII puede
ser una manifestación extraintestinal de la enfermedad o
el resultado de un efecto adverso del tratamiento.
El daño tubular proximal subclínico (24,56,57) con proteinuria
de origen tubular acontece en buena parte de los enfermos
con EII (58) , siendo un marcador de la actividad inflamatoria
de la enfermedad, más que del daño por el tratamiento con
5-ASA. En este sentido, Mahmud y cols. en una serie de
95 pacientes con EII detectaron microalbuminuria en el
100% de los enfermos, siendo significativamente superior
en los enfermos en fase de actividad, en comparación con
aquellos en remisión (8) . Kreisel y cols. encontraron sólo un
20% de pacientes con daño tubular mínimo (24) . Así, la microalbuminuria
también sería marcador de inflamación y
actividad en pacientes con EII. La microalbuminuria sería
el resultado del aumento de la permeabilidad de la microcirculación
renal o de la pérdida de glicosaminoglicanos de
la membrana basal glomerular en respuesta al incremento
de citoquinas liberadas (interleukina 1, interleukina 6, factor
de necrosis tumoral α) por leucocitos y fibroblastos intestinales,
los cuales serían activados como consecuencia
del daño tisular local (8) .
142 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

ENFERMEDADES ASOCIADAS
Cabría plantear si sería oportuno en estos pacientes el tratamiento
con fármacos antiproteinúricos, como los IECAs
o los inhibidores del receptor de la angiotensina (ARA-II),
ya que la proteinuria constituye por sí misma uno de los
principales factores de progresión de daño renal.
Glomerulonefritis
La asociación de EII y glomerulonefritis es infrecuente, y
es difícil saber si es meramente casual. Se han descrito
menos de 30 casos en la literatura médica (59) pero en ocasiones
ha llevado a la muerte del paciente (60) . Entre las
afecciones glomerulares, la más frecuentemente descrita
ha sido la nefropatía IgA (61-65) , aunque también se han asociado
la glomerulonefritis membranoproliferativa (7,66-68) ,
mesangioproliferativa (69,70) , membranosa (62,71,72) o mediada
por anticuerpos antimembrana basal glomerular (59) y síndrome
nefrótico por cambios mínimos (73-75) . La enfermedad
renal ocurre en el contexto de EII activa en la mayoría de
los casos, aunque en otros no concurre actividad de la
EII (6,7,73) .
El mecanismo patogénico responsable del daño glomerular
en la EII es aún desconocido. La liberación de antígenos
locales debido a la inflamación intestinal y la consecuente
formación de anticuerpos e inmunocomplejos
podrían inducir daño glomerular, habiéndose detectado
anticuerpos anticolon, activación del complemento e inmunocomplejos
circulantes en pacientes con EII (6,76) . Experimentalmente
se ha podido comprobar cómo la inoculación
de tejido gastrointestinal de pacientes con EC
induce daño glomerular mediado por inmunocomplejos (77) .
En otros casos la producción anormal de citoquinas por disfunción
de linfocitos T se sugiere como mecanismo patogénico
común de la EII, la nefropatía de cambios mínimos
y la psoriasis (77) . Los hallazgos de un nivel elevado de factor
de necrosis tumoral alfa (TNF) y el tratamiento efectivo
con infliximab, un inhibidor de TNF, para ambas enfermedades
(EII y psoriasis) sugiere una relación entre ellas (78) .
Complicaciones renales asociadas a
fármacos utilizados en pacientes con EII
Mesalazina
Aunque el 5-ASA comparte similitudes estructurales con la
aspirina y fenacetina no hay evidencias de nefropatía relacionada
con antiinflamatorios no esteroideos en pacientes
tratados largo tiempo con 5-ASA (79) . Sin embargo, en relación
con el empleo de mesalazina se han comunicado algunos
casos de nefrotoxicidad potencialmente irreversible,
en los que si bien se han descrito entidades como la diabetes
insípida nefrogénica (80) y el síndrome nefrótico (81) , es
la nefritis intersticial, la patología renal que con mayor frecuencia
ocasiona este fármaco (8,82-85) . La afectación renal
puede ocurrir en 1 de cada 100 pacientes, pero la nefritis
intersticial clínicamente significativa ocurre en menos de 1
de cada 500 pacientes tratados con este fármaco (82) .
Los datos relacionados con el potencial nefrotóxico del tratamiento
con 5-ASA son contradictorios. Algunos estudios
informan de una incidencia de nefritis intersticial de más
del 1% y otros sugieren que no tiene ningún efecto sobre
la función renal (85) . Gisbert y cols. en una exhaustiva revisión
del tema en el año 2007 determinan una media anual
de riesgo de nefrotoxicidad de los diversos estudios revisados
de 0,26%/paciente (86) .
Algunos estudios epidemiológicos de casos-control (87,88)
muestran que pacientes que toman preparaciones de 5-
ASA tienen aumentado el riesgo de afectación renal, con
un OR ajustado de 2,48, aunque su incidencia es baja y no
relacionada con la dosis o tipo de preparado y podría atribuirse
parcialmente a la enfermedad de base; y que su discontinuación
lleva a la recuperación de la función renal en
el 85% de los pacientes (83) .
Se desconoce el mecanismo por el que la mesalazina
ejerce su efecto nefrotóxico, barajándose, además de posible
nefrotoxicidad dependiente de la dosis (83) , un fenómeno
de hipersensibilidad idiosincrásica independiente
de la dosis, ya que en casi todos los casos existe un intervalo
de tiempo entre el inicio del tratamiento y la aparición
del daño renal (89,90) .
La identificación temprana y la retirada de este fármaco
pueden dar lugar a una reversión parcial o total de la disfunción
renal por lo que se ha sugerido un control de creatinina
mientras se mantenga el tratamiento con mesalazina
(84) . Incluso se han encontrado diferencias pronósticas
en relación a la duración del tratamiento, con menos de 10
meses de tratamiento recuperaban la función renal más
del 83% de pacientes frente al 30% si el periodo de tratamiento
se prolongaba 18-34 meses (85) .
Respecto a los salicilatos tópicos son fármacos muy seguros,
objetivándose que la aparición de efectos secundarios
a largo plazo es la misma que con el placebo (91) .
Fármacos anticalcineurínicos: ciclosporina y
tacrolimus
Los pacientes en tratamiento con fármacos anticalcineurínicos
como ciclosporina (CyA) y tacrolimus tienen alto
riesgo de desarrollar daño renal (92,93) . La nefrotoxicidad se
manifiesta como fracaso renal agudo, efecto mayoritariamente
reversible tras la reducción de dosis o supresión del
fármaco (94-96) y como enfermedad renal crónica progresiva,
que generalmente es irreversible (95,96) . Por ello, debe de
monitorizarse durante el tratamiento con CyA la función renal
de modo que si la creatinina aumenta > 30% se recomienda
disminuir la dosis de ciclosporina un 25%.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
143

EII
Tabla II. Interacciones farmacológicas con ciclosporina.
Aumentan toxicidad de CyA
Macrólidos Acetazolamida Fenitoína
Fluorquinolonas Danazol Nafcilina
Disminuyen
toxicidad de CyA
Antifúngicos Alcohol Fenobarbital
Imipenem AntiH2 Isoniazida
Bloqueantes de calcio Colchicina Octeotrido
Andrógenos Sulindac Carbamacepina
Corticoides Metoclopramida Cotrimoxazol
Anticonceptivos orales Lovastatina Rifampicina
Existen múltiples interacciones farmacológicas que aumentan
o disminuyen la concentración de ciclosporina
sanguínea o favorecen la nefrotoxicidad (Tabla II). El riesgo
de nefrotoxicidad asociado a la CyA se ve aumentado de
forma significativa por el uso concomitante de los antiinflamatorios
no esteroideos, el contraste endovenoso, la anfotericina
B, el metotrexato y los aminoglucósidos.
En un reciente estudio retrospectivo (97) en el que se analiza
la toxicidad asociada al tratamiento con ciclosporina en
111 pacientes con EII, se describe una nefrotoxicidad grave
que obligó a la suspensión del fármaco en 6 pacientes
(5,4%), una nefrotoxicidad leve que se solucionó tras ajustar
las dosis en el 19% y una alteración de la correcta función
renal también en un 19% de estos pacientes.
De forma prospectiva y controlada, tan sólo se han publicado
2 artículos (98-99) que incluyen globalmente 50 pacientes
en los que no se describe ningún efecto adverso
renal, lo que podría ser alentador en su utilización para la
inducción de remisión de CU grave (100) . Sin embargo, en
tratamientos a largo plazo y a dosis altas deberían evitarse
(101) . En el uso agudo de la ciclosporina, se debe utilizar
la dosis mínima efectiva, se deben monitorizar los niveles
sanguíneos y se debe controlar periódicamente la
función renal; con estas medidas pueden minimizarse
los riesgos.
cadenar desórdenes autoinmunes como lupus inducido (102)
o vasculitis con afectación glomerular (103,104) .
Conclusiones y recomendación final
Las complicaciones renales y urológicas no son tan infrecuentes
en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal,
y pueden estar directa o indirectamente relacionadas
con el proceso de la enfermedad subyacente o con su tratamiento.
Muchos de estos pacientes tienen una enfermedad
asintomática, o los síntomas urinarios son inespecíficos
o ensombrecidos por síntomas intestinales.
Cuando una complicación renal se considera significativa
desde el punto de vista de su clínica, la progresión de
la enfermedad o el daño renal puede estar ya claramente
establecido y ser irreversible. Estos riesgos requieren un
alto grado de diligencia por parte de los especialistas que
siguen habitualmente a estos pacientes; precisamente
por ser una enfermedad crónica, el seguimiento correcto
de estos pacientes puede facilitar la detección precoz de
trastornos renales, en una fase mucho más tratable (4,5) .
La determinación periódica de la creatinina plásmática y el
cálculo del filtrado glomerular por la fórmula de Cockrcoft
o la ecuación MDRD, que ya reflejan la mayoría de laboratorios
clínicos, tal y como aconseja el documento de consenso
de la Sociedad Española de Nefrología y la Sociedad
Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular (105) ,
la vigilancia y control de factores conocidos de riesgo de
progresión de la enfermedad renal como HTA, diabetes,
proteinuria o edad avanzada; así como otros factores coadyuvantes
como situaciones de deshidratación o empleo
de posibles nefrotóxicos, y sobre todo la sospecha y
detección precoz de problemas renales más específicos
para una oportuna referencia al especialista, pueden ser las
claves para evitar la progresión del daño renal hacia situaciones
más graves o irreversibles que limiten la calidad de
vida y supervivencia del paciente (Tabla III).
Tabla III. Factores en el desarrollo de insuficiencia renal.
Factores de riesgo
Factores protectores
Otros fármacos
Aunque no es un tratamiento específico de los pacientes
con EII, hay antibióticos potencialmente nefrotóxicos, sobre
todo en el contexto de deshidratación del paciente, y
que también podrían aumentar la toxicidad de otros fármacos
como ciclosporina.
También es necesario conocer que nuevos inmonomoduladores
como infliximab pueden, aunque raramente, desen -
Proteinuria
HTA
Diabetes
IRC previa
Edad avanzada
Deshidratación
Nefrotóxicos
Prevención
Diagnóstico precoz
Tratamiento precoz
144 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

ENFERMEDADES ASOCIADAS
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Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
147

Terapéutica breve
EII
J. Etchevers, I. Ordás, E. Ricart
Departamento de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. España.
Manejo de la artropatía asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal
Introducción
Las manifestaciones extra-intestinales (MEIs) ocurren en
un tercio de los pacientes con EII. Los trastornos articulares
representan la MEI más frecuente, aproximadamente
el 30% de los pacientes van a presentar algún trastorno articular
a lo largo de su enfermedad (1) . Aunque la patogénesis
de esta asociación no está completamente aclarada,
se postula que ante una predisposición genética se produce
una activación del sistema inmune por los antígenos
entéricos microbianos con aumento de la permeabilidad
intestinal y posterior migración de los linfocitos-T activados
a la sinovial (eje intestino-sinovial) induciendo inflamación
articular (2) .
Clasificación y diagnóstico
Las artritis asociadas a la EII se denominan artropatías enteropáticas
y se incluyen dentro de las espondiloartropatías
seronegativas. Se pueden presentar como artritis
periférica, artritis axial o trastornos periarticulares. La artritis
periférica se subdivide en 2 grupos (tipo 1 pauciarticular
y tipo 2 poliarticular) con diferencias en su distribución
e historia natural. El diagnóstico es clínico, con dolor, hinchazón
y aumento de la temperatura de las articulaciones
afectadas. La radiología suele ser normal (3-4) (Tabla I).
La afectación axial incluye la sacroileítis y la espondilitis
anquilosante (EA). Clínicamente se manifiestan con dolor
de espalda tipo inflamatorio y dolor de nalgas esporádico,
alternante con rigidez matutina. Cabe destacar que la mayoría
de las sacroileítis son asintomáticas. Para su detección
son útiles la radiología simple, la tomografía o la
resonancia magnética, siendo ésta ultima el método de
elección para la detección precoz de cambios inflamatorios
y de alteraciones en el cartílago. Actualmente el diagnóstico
de EA se basa en los criterios modificados de
Nueva York (3) (Tabla II).
Tratamiento
• Medidas generales: programas de ejercicios apropiados
y regulares, fisioterapia, hidroterapia, y estiramientos pasivos.
Debe evitarse el uso de entablillados, correctores
o corsés. En caso de artritis periférica tipo 1 es importante
optimizar el tratamiento de la EII activa.
Tabla I. Clasificación de la artropatía enteropática.
Artritis periférica
• Tipo 1 (pauciarticular)
– Menos de 5 articulaciones afectadas
– Ataques agudos, autolimitados (

TERAPÉUTICA BREVE
Tabla II. Criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de espondilitis anquilosante.
Criterios diagnósticos
1. Criterios clínicos
a) Dolor lumbar y rigidez > 3 meses que mejora con el ejercicio y no con el reposo
b) Limitación de la movilidad lumbar en plano frontal y sagital
1. EA definitiva: criterios radiológicos + al menos un criterio
clínico
c) Limitación de la expansión torácica
2. Criterios radiológicos
• Grado 1: cambios sospechosos
• Grado 2: mínimas anormalidades: pequeñas áreas con erosión/esclerosis
2. EA probable: a) presencia de 3 criterios clínicos, o b)
presencia de criterios radiológicos sin ningún criterio
clínico
• Grado 3: anormalidades inequívocas: erosiones, esclerosis, estenosis o anquilosis parcial
• Grado 4: grave. Anquilosis total.
II son tan eficaces como los AINEs con porcentajes de
exacerbación de la EII descritos del 7.5 al 11.5%.
• Sulfasalazina y mesalazina: son beneficiosos para la enfermedad
articular periférica. Su utilidad en la EA se limita
a mejorar la rigidez matutina sin efectos funcionales,
analgésicos o de movilidad espinal (7) .
• Inmunosupresores: el metotrexate tiene algún efecto beneficioso
en caso de afectación articular periférica; sin
embargo, una reciente revisión sistemática no demostró
su superioridad respecto a placebo para la EA (8) . La azatioprina,
fármaco de efectividad demostrada en la EII,
tiene escasa eficacia en el tratamiento de la artropatía
enteropática.
• Probióticos: estudios con VSL#3 en animales y un estudio
piloto en pacientes sugieren su utilidad en pacientes
con artralgias en estadios precoces de la
enfermedad.
• Terapia biológica: el mayor impacto en el tratamiento de
las espondiloartropatías se produjo con las terapias anti
TNF-α. Infliximab, adalimumab y etanercept han demostrado
ser altamente eficaces para la enfermedad articular
tanto periférica como axial. Dado que el
etanercept no tiene eficacia en la EII, su uso en la artropatía
enteropática no está justificado. El tratamiento biológico
debe considerarse como segunda opción
terapéutica para aquellos pacientes que son refractarios
o intolerantes a los AINEs (9-10) .
Conclusiones
La patología articular es la MEI más frecuente de la EII.
Tiene un impacto significativo en la calidad de vida y
puede originar trastornos invalidantes. En el caso de la artritis
periférica tipo 1, debe optimizarse el tratamiento de
la EII activa. En el caso de los otros tipos de artropatías enteropáticas,
el tratamiento de primera elección son los
AINEs y en caso de estar contraindicados o de refractariedad
a los mismos, debe considerarse el uso de agentes
anti TNF-α.
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Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009 149

Lectura crítica de la literatura
EII
P. Nos Mateu 1 , J.P. Gisbert 2
1
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia. CiberEHD.
2
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. CiberEHD.
Therapy of Metronidazole with azathioprine to prevent postoperative
recurrence in Crohn´s disease: a controlled randomized trial
Terapia de metronidazol más azatioprina para prevenir la recurrencia postquirúrgica en la enfermedad de
Crohn: un ensayo clínico aleatorizado y controlado
D´Haens G, Vermeire S, Van Assche G, Noman M, Aerden I, van Olmen G, Rutgeerts P.
Gastroenterology 2008,135:1123-1129.
Resumen
Se trata de un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y multicéntrico. Su objetivo es comparar la eficacia de metronidazol
(3 meses) más azatioprina durante (1 año) frente a metronidazol más placebo en la prevención de la recurrencia
postquirúrgica endoscópica en pacientes intervenidos por enfermedad de Crohn con “alto riesgo” de
reaparición de enfermedad. El objetivo primario fue evaluar la proporción de pacientes con recurrencia endoscópica
significativa en neoileon a los tres y a los doce meses, entendiendo como tal un índice de Rutgeerts mayor o
igual a 2.
Ochenta y un pacientes fueron randomizados para iniciar el estudio; 19 lo discontinuaron de forma precoz. Se detectó
una recurrencia endoscópica significativa a los doce meses en 14 de 32 pacientes (43,7%) en el grupo tratado
con azatioprina asociada a metronidazol frente a 20 de 29 (69%) en el grupo con metronidazol (P=0,048). En el análisis
por intención de tratar las diferencias también fueron estadísticamente significativas. Los autores concluyen
que, a pesar de que el estudio se ha realizado en una población con alta probabilidad de recurrencia, el procentaje
al año de aparición de la misma es bajo, probablemente por el tratamiento en ambos grupos con metronidazol. El
uso concomitante de azatioprina resulta en una menor recurrencia endoscópica a los 12 meses. Los autores recomiendan
el tratamiento combinado en todos los pacientes con enfermedad de Crohn intervenidos con alto riesgo
de recurrencia.
Summary
This is a multicentre, prospective and randomized clinical trial. The aim of the study was to compare treatment with
metronidazole (3 months) versus metronidazole and azathioprine (1 year) to reduce the recurrence of postoperative
Crohn’s disease in “high risk” patients. The primary end-point was the proportion of patients with significant endoscopic
recurrence in the neoileum at 3 and 12 months after surgery.
Eighty-one patients were randomized to start the study; 19 discontinued early. Significant endoscopic recurrence was
observed in 14 of 32 (43,7%) patients in the azathioprine group and 20 of 29 (69%) in the placebo group at month
12 (P=0.048). Intention-to-treat analysis differences were also significant. Authors concluded that despite the high
recurrence risk, the overall incidence of significant recurrence was rather low, probably owing to the metronidazole
treatment that all patients received. Concomitant azathioprine treatment resulted in lower endoscopic recurrence 12
months postsurgery. In conclusion, authors recommended combined treatment in postsurgical setting in patients
with enhanced risk.
Palabras clave
Enfermedad de Crohn, recurrencia postquirúrgica, azatioprina, metronidazol.
Keywords
Crohn´s disease, postoperative recurrence, azathioprine, metronidalzole.
150 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA
Comentario
Entre el 40% y el 75% de los pacientes con enfermedad
de Crohn requerirán una resección quirúrgica en los
5 y 15 primeros años tras el diagnóstico, respectivamente
(1,2) . El concepto de recurrencia postquirúrgica supone
la reaparición de lesiones “de novo” tras la
resección de la zona macroscópicamente afecta. Característicamente,
ello acontece en la vertiente ileal de la
anastomosis (neoileon) tras una resección ileal o ileocólica
y con una frecuencia cercana al 80% al año (en algunas
series incluso más elevada) (3) . Desde los estudios
clásicos del grupo de Leuven (Rutgeerts y colaboradores),
se sabe que a mayor gravedad de las lesiones detectadas
en el seguimiento endoscópico mayor
posibilidad de síntomas (4) . El índice endoscópico diseñado
por este grupo, cuya escala va de 0 a 4, ha sido universalmente
utilizado en los ensayos clínicos que han
valorado distintos fármacos en la prevención de la recurrencia.
Numerosos estudios han intentado identificar
factores relacionados con un mayor riesgo de recidiva y
el consumo de tabaco ha sido el más presente en todos
ellos (5) . Los fármacos que han sido estudiados en la prevención
de la recurrencia han tenido un éxito limitado.
Los aminosalicilatos solo han probado un beneficio marginal
y se utilizan en pacientes con bajo riesgo de recurrencia
(6) . Los inmunosupresores no se han valorado de
forma consistente y definitiva en esta indicación; los dos
estudios publicados al respecto o bien utilizan dosis 6-
mercaptopurina posiblemente insuficientes (50 mg) (7) o
bien han incluido pacientes en los que se había realizado
una estricturoplastia, intervención que no reseca el
tramo afecto (8) . La administración de metronidazol durante
tres meses después de la resección ha demostrado
su ventaja frente a placebo y por ello se
recomienda en las guías de práctica clínica. El tratamiento
más prolongado es posible que se gravara por
una mayor toxicidad. Recientemente se ha publicado el
primer ensayo clínico controlado que evalúa, con éxito,
el papel del infliximab en la prevención morfológica de la
recurrencia postquirúrgica (9) .
El estudio que vamos a revisar críticamente titulado
“Therapy of Metronidazole with azathioprine to prevent
postoperative recurrence in Crohn´s disease: a controlled
randomized trial” ha sido recientemente publicado
en Gastroenterology por el grupo de Leuven. Para la evaluación
crítica de ese artículo seguiremos la metodología
propuesta por el grupo CASP (Critical Appraisal Skills
Programme o programa de habilidades en lectura crítica)
que tiene como objetivo ayudar a desarrollar habilidades
con el fin de efectuar una lectura crítica de la literatura
científica.
¿Se orienta el ensayo clínico a una pregunta
claramente definida?
Sí. Se plantea una pregunta concreta que es conocer si la administración
de azatioprina es superior a placebo en la prevención
de la recurrencia morfológica postquirúrgica en los
pacientes con enfermedad de Crohn.
En el estudio todos los pacientes llevan tratamiento con metronidazol
(250 mg tres tomas al día durante tres meses) y
se compara la asociación de azatioprina 100-150 mg al día
durante un año frente placebo.
La población del ensayo está bien definida: pacientes con
enfermedad de Crohn que han sido intervenidos y en los
que se ha realizado una resección ileal o ileocecal y una
anastomosis ileocólica y pertenecen a población con “alto
riesgo” de recidiva. Se entiende como alto riesgo que presenten
al menos uno de los siguientes factores de riesgo:
edad menor de 30 años, fumador activo, uso de corticoides
en los tres meses previos a la cirugía, más de una resección
quirúrgica y enfermedad fistulizante (entendiendo como tal
la presencia de absceso o fístula como indicador de cirugía).
¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a
los tratamientos?
Sí. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a cada brazo del
tratamiento. No obstante, aunque se especifica el sistema
de aleatorización que se empleó (secuencias aleatorias por
un programa escrito en Visual Basic) no se indica si se mantuvo
oculta la secuencia de aleatorización, es decir, si existió
desconocimiento por parte de los investigadores del
tratamiento que le iba a corresponder al siguiente paciente,
con el fin de evitar modificaciones subjetivas en la inclusión
de casos.
¿Fueron considerados adecuadamente hasta
el final del estudio todos los pacientes que
entraron en él?
Sí. El seguimiento fue completo hasta la semana 52. Se realizó
un análisis por intención de tratar, asumiendo que en los
pacientes en los que no se realizó valoración al año se había
fracasado, y otro por protocolo. Los autores refieren detalladamente
en la Figura 1 del artículo el flujo de pacientes
con las pérdidas y en el texto los motivos de las mismas.
Fueron evaluables 61 pacientes al final del estudio, lo que
supone que se perdieron 20 pacientes y ello es una proporción
asumible.
¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los
pacientes, los clínicos y el personal del
estudio?
No se especifica adecuadamente; no sabemos si los pacientes
conocían o no el tratamiento que recibían. El único
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
151

EII
¿Pueden aplicarse estos resultados en tu
medio o población local?
Sí. Pero es importante matizar que nuestra población podría
ser diferente a la referida, especialmente en lo que
concierne a la proporción de pacientes que llegan a la cidato
realmente detallado, y que ciertamente es el más importante
al tratarse del objetivo primario, es que el endoscopista
que realizó la cuantificación del índice de
Rutgeerts no conocía a qué rama de tratamiento había
sido asignado el paciente.
¿Fueron similares los grupos al comienzo del
ensayo?
Sí. Como se muestra en la tabla 2 del artículo, no hubo diferencias
entre los grupos en cuanto al sexo, edad media,
número de intervenciones previas, hábito tabáquico ni
peso. Tampoco lo hubo en las variables consideradas
como de “alto riesgo” de recidiva: número de pacientes
con menos de 30 años, uso de azatioprina previo, uso de
esteroides en los 3 meses previos y enfermedad fistulizante.
¿Al margen de la intervención en estudio los
grupos fueron tratados de igual modo?
Sí. En el apartado de tratamiento se especifica las posibilidades
de tratamientos concomitantes y en el apartado
de procedimientos del estudio se detallan las evaluaciones
clínicas, analíticas y endoscópicas recibidas que fueron
las mismas en ambos grupos.
¿Cuán grande fue el efecto del tratamiento?
La variable principal de valoración (endpoint primario)
viene determinada por la puntuación del índice de Rutgeerts
(IR). Un IR=0 supone que en la ileoscopia no se evidencian
lesiones, IR=1 supone que se visualizan menos
de 5 lesiones aftosas, IR=2 supone que se han visualizado
o bien mas de 5 lesiones con mucosa normal entre ellas
o bien úlceras grandes o confinadas a la anastomosis ileocólica
en una distancia menor a 1 cm. Se considera fracaso
del tratamiento la aparición de lesiones cuantificadas
como un IR > 2.
El IR está considerado el patrón oro en la cuantificación
lesiones endoscópicas y ha sido utilizado en todos los ensayos
clínicos controlados que han valorado la eficacia de
fármacos para prevenir la recurrencia, pero nos gustaría
matizar dos consideraciones. Una es que no ha sido validado
y otra es que fue diseñado para la exploración de
una longitud de 30 cm de ileon (4) . En el estudio que estamos
analizando (igual que en otros que utilizan el IR) se supone
que en todos los pacientes se ha conseguido la
visualización de 30 cm de neoileon puesto que no hay pérdidas
por no haber podido cuantificar el índice. Es importante
remarcar este hecho pues el paso de un índice 1 (no
fracaso de tratamiento) a 2 (fracaso) lo puede determinar
el número de aftas presentes (más o menos de 5) y ello
puede depender de la longitud visualizada con el endos-
copio. También cabe remarcar que los pacientes con un
IR=2 con ileítis aftosa difusa podrían tener un pronóstico
distinto que aquellos con un IR=2 con ulceración de la
anastomosis, en esta última probablemente intervienen
más factores isquémicos que la propia reaparición de la
enfermedad. Recientemente se ha sugerido la diferenciación
entre índice de Rutgeerts 2a y 2b para estas dos
situaciones, apuntando que la evolución puede ser distinta
(9) .
Con todas estas reflexiones sobre el patrón de medida de
la eficacia del tratamiento, el porcentaje de recurrencia endoscópica
(análisis por protocolo) fue del 43,7% en el
grupo tratado con azatioprina y de 69% de los pacientes
con placebo a los 12 meses (P=0,048). En el análisis por
intención de tratar, el artículo refiere que el porcentaje de
recurrencia endoscópica es del 55% en el grupo tratado
con azatioprina y del 78% en el grupo control. En la Figura
2 se expresa la proporción de pacientes con recurrencia
significativa en los meses 3 y 12. Se expresan los porcentajes
en cada grupo con su significación estadística (c 2
y test exacto de Fisher).
Como medida del efecto del tratamiento hemos calculado
con el programa diseñado para CASPe el valor del NNT
(número necesario a tratar) (http://www.redcaspe.org/herramientas/hojas.asp).
El valor es del NNT 4, es decir que
se precisa tratar a 4 pacientes para obtener un beneficio
adicional sobre el grupo control.
¿Cómo es la precisión de la estimación del
efecto del tratamiento?
No se dan detalles sobre el riesgo relativo y tampoco se
expresa el intervalo de confianza (IC) con lo que no se
aportan datos sobre la precisión del efecto del tratamiento.
Hemos procedido al cálculo del IC del porcentaje
de pacientes en remisión morfológica a los doce meses
(Programa Epidat) y es amplio, los valores son de 38%-
72% en el grupo tratado con azatioprina y de 64%-92% en
el grupo control. Es decir es la precisión de la estimación
del efecto es baja.
El intervalo de confianza que hemos calculado para el NNT
es de 2 a 29. Ello significa que, si bien hemos de tratar a
4 pacientes (valor del NNT) para obtener un beneficio
sobre el grupo control, pude ser que debamos tratar
desde 2 hasta 29. El intervalo de confianza quizás sea excesivo.
152
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA
rugía con tratamiento inmunomodulador, 6% en el estudio
y 36% en un estudio reciente realizado nuestro medio (9).
Por lo demás, el porcentaje de fumadores es similar al de
nuestra población y el resto de características de los pacientes
también. Probablemente en nuestro país esté
más extendido el uso de inmunosupresores en los pacientes
con alto riesgo tras la cirugía.
¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados
de importancia clínica?
Probablemente sí. Además de la variable principal del estudio
(cuantificación de la recurrencia morfológica) se valoraron
como objetivos secundarios la puntación CDAI >
250, la gravedad de la recurrencia y la presencia de efectos
adversos. Se comenta en el texto que el hábito tabáquico
no ha influido en los resultados, aunque no se dan
datos detallados ni se define qué estadística se ha utilizado
para medir este efecto.
Cabe hacer también alguna consideración al respecto de
la dosis utilizada de azatioprina, puesto que está demostrado
que debe ser de 2,5 mg/Kg de peso. En el estudio,
la dosis utilizada es de 100 mg para los que pesan menos
de 60 Kg y 150 para los que pesan más. Con esta pauta
es posible que algunos pacientes en nuestro medio puedan
estar infratratados.
¿Los beneficios a obtener justifican los
riesgos y los costes?
El presente estudio propone una nueva estrategia de actuación
frente a la pauta de tratamiento habitual. La nueva
estrategia propuesta supone administrar azatioprina durante
un año añadida a metronidazol. Los riesgos son mínimos
y los costes también son mínimos, ambas
medicaciones son baratas. Sería importante remarcar que
pese a esta combinación, al año el 43,7% de los pacientes
presentan una recurrencia significativa con lo que
sigue siendo un porcentaje elevado de pacientes en los
que no se obtiene el beneficio deseado.
En resumen, de los resultados obtenidos los autores sugieren
la utilización de la combinación metronidazol más
azatioprina tras la resección ileocecal en pacientes de
alto riesgo, aunque los beneficios probablemente sean
discretos es una opción barata y relativamente segura
que podemos ofrecer a nuestros pacientes para disminuir
el porcentaje de reaparición morfológica de enfermedad.
Bibliografía
1. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up of patients with
Crohn’s disease. Relationship between the clinical pattern and prognosis.
Gastroenterology 1985; 88: 1818–1825.
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practical approach. World J Gastroenterol. 2008 Sep 28; 14: 5540-8.
3. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Kerremans R, Coenegrachts
JL, Coremans G. Natural history of recurrent Crohn´s disease at the
ileocolonic anastomosis after curative surgery. Gut 1984; 25: 665-672.
4. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R, Hiele
M. Predictability of the postoperative course of Crohn´s disease. Gastroenterology
1990; 99:956-963.
5. Reese GE, Nanidis T, Borysiewicz C, Yamamoto T, Orchard T, Tekkis PP.
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acid (5-ASA) in treatment of inflammatory bowel disease a systematic
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with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a 2-year trial.
Gastroenterology 2004; 127:723-9.
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conservative surgery for Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;
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9. Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, Kip KE, Sepulveda AR. Pesci M et
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Gastroenterology 2009; 136: 441-50.
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disease recurrence: results of a prospective, observational, longterm
follow-up study. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 508-13.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
153

Noticiario
EII
2 0 0 9
ABRIL
III Curso Nacional de Emergencias en
Gastroenterología y hepatología
16-18 de abril
Huesca. Palacio de Congresos de Huesca
http://www.indogastro.org
MAYO
II Curso Geteccu de EII para cirujanos. Diálogo
Gastroenterología-Cirugía en EII
15 de mayo
Hotel NH Eurobuilding. Madrid
http://www.geteccu.org/
XIII Congreso Nacional de la Asociación Española
de Coloproctología
27-29 de mayo
Barcelona. Hotel Fira Palace
http://www.rnaec2009.com
Digestive Disease Week 2009
30 mayo – 4 junio
McCormick Place. Chicago. Illinois. EE.UU.
www.ddw.org
JUNIO
SED Semana de las Enfermedades Digestivas
13-16 de junio
Centro de Convenciones Norte IFEMA. Madrid
www.sepd.es/sed
AGOSTO
NGM 2009 - Neurogastroenterology & Motility
Joint International Meeting
26-30 de agosto
Hilton Chigaco. Chicago. Illinois.
NGM 2008, 45685 Harmony Lane
Belleville, MI 4811
United States
http://www.fbgweb.org
OCTUBRE
XX Reunión Nacional de GETECCU
2 y 3 de octubre
Madrid. Hotel Meliá Castilla
http://www.geteccu.org/
UEGW-2009 - 17th United European
Gastroenterology Week
18-22 octubre
Londres. Reino Unido.
CPO Hanser Service GmbH
Tel: +49 303 006 690
uegw2006@cpo-hanser.de
http://www.cpo-hanser.de
III Curso de formación continuada para
Gastroenterólogos
22 de octubre
Hotel Auditorium. Madrid
http://www.geteccu.org/
Cartas al director
• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivo
de profesionales interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha
creado la sección “Cartas al Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o
comentarios relacionados con el contenido de la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar la
aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos para cubrir todas las necesidades de
Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.
• Pueden remitir sus cartas a:
Adalia farma. calle Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid).
E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.
Referencia: EII al día. Cartas al director.
154 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

EII
Normas para el envío de trabajo
Los manuscritos presentados a la revista ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA se adecuarán a
las recomendaciones del Comité Internacional de editores de revistas Médicas en su última revisión de octubre
de 2008. http://www.icmje.org/
A continuación se exponen unas normas generales para presentación de originales, y seguidamente, aparecerán
las normas específicas para cada una de las secciones de esta revista.
NORMAS GENERALES
Entrega de originales
Los manuscritos pueden remitirse a la siguiente dirección
de correo electrónico sestebaran@adaliafarma.com,
o bien enviarse a esta dirección de correo postal:
Adalia farma
Ap. Correos nº 4
28290 LAS MATAS (MADRID)
Los textos se entregarán sobre un soporte informático
de uso extendido (disquete, CD-ROM…) y realizados
con un procesador de textos tipo Word. El CD o disquete
deberá venir correctamente identificado, reseñando
el nombre del autor y el título de artículo.
Complementariamente se adjuntará un juego impreso
en hojas de tamaño DIN-A4, escritas en tipo de letra
Arial y tamaño 12 pt. a doble espacio, con las páginas
numeradas.
Contenido del manuscrito
El contenido del manuscrito deberá ajustarse al siguiente
esquema:
a) Carta de presentación
En esta carta de presentación se hará mención expresa
del título propuesto para el artículo, así como el nombre
completo de todos los autores, entendiéndose que
todos los autores firmantes del manuscrito han aceptado
los contenidos del mismo. Además, se hará mención
expresa de la originalidad del artículo, indicando que
éste no ha sido publicado en ninguna otra revista o libro.
b) Primera página
• En la primera página deberá aparecer el título del
artículo, el nombre completo y filiación de todos y
cada uno de los autores, así como una dirección de
correo electrónico y teléfono de contacto de los
mismos.
• A continuación, aparecerá un resumen en español
que no deberá sobrepasar las 10 líneas de texto,
así como su correspondiente traducción en inglés.
• También se recogerá un listado de palabras clave
en español y en inglés de entre 5 y 8 palabras.
c) Artículo
La extensión y estructura del artículo dependerá de lo
previsto en cada una de las secciones
d) Figuras y tablas
Las figuras y las tablas, deben ser originales y se introducirán
al final del manuscrito, en hojas aparte. Dentro
del texto deberán aparecer referenciadas en su lugar correcto.
Tanto las figuras como las tablas estarán numeradas
correlativamente, pero de forma independiente.
Las tablas serán claras y con un diseño simple
donde se deje muy claro dentro de su estructura la
jerarquización de sus contenidos.
Las figuras han de tener muy buena calidad técnica
e ir acompañadas de su correspondiente pie. Si se
aportan originales en papel o diapositivas, estas deberán
ser originales y muy nítidas, y si se aportan
originales en formato electrónico, estos han de
tener, como requisito, una resolución mínima de 300
ppp al tamaño real al que vayan a ser reproducidas.
Su número dependerá del establecido en cada una
de las secciones de la revista.
e) Bibliografía
Las citas bibliográficas deberán ir referenciadas dentro
del texto y adecuarse a las normas de Vancouver.
Vol. 8 | Nº 2 | Año 2009
155

EII
NORMAS POR SECCIONES
Sección Revisiones
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase normas generales)
– Primera página (véase normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 10
– Límite de figuras: 10
– Límite de referencias bibliográficas: 90
Sección Debate
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase normas generales)
– Primera página (véase normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 7 páginas (alrededor de 2.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 3
– Límite de figuras: 3
– Límite de referencias bibliográficas: 20
Sección Publicaciones españolas en revistas
internacionales
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase normas generales)
– Primera página (véase normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
Sección Resumen de artículos relevantes
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
Sección Enfermedades asociadas
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de 4.000
palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 10
– Límite de figuras: 10
– Límite de referencias bibliográficas: 90
Sección Terapéutica breve
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 4 páginas (alrededor de 1.000
palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 2
– Límite de figuras: 2
– Límite de referencias bibliográficas: 10
Sección Medicina Basada en la Evidencia.
Lectura crítica de la literatura
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de 1.500
palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
156 ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL DÍA

La administración única diaria mejora Las tasas de remisión 1
La cicatrización de la mucosa fue mejor en
los pacientes que recibieron el tratamiento
de dosis única de 2 gramos frente a
los que la recibieron 2 veces al día. 1
Pentasa línea completa
La combinación de Pentasa sobres 1 g
(4 g/día) y Pentasa suspensión rectal
(1 g/día) aumenta significativamente la
tasa de remisión y la tasa de mejoría. 2
PS-IIQ-V-2009
1. Dignass AU, Mross M, Klugmann T, Dietel P, Adamek H, Borner M, Bokemeyer B, Vinter-Jensen L, Silvennoinen J, Stijnen T, Oudkerk Pool M, Veerman H. Improved remission rates from once-versus twice-daily, mesalazine (Pentasa)
granules for the maintenance of remission in ulcerative colitis: results from a multinational randomised controlled trial (Poster number OP-G-378) Gut 2008;57(Suppl 1):A1. 2. Marteau P, Probert C, Lindgren S, Gassull M, Tan
TG. Dignass A, Befrits R, Midhagen G. Rademaker J, Foldager M. Comparison of the efficacy and tolerability of oral 4 g PENTASA (mesalazine) for 8 weeks combined during the initial 4 week with either PENTASA 1 g/100 ml enema
or placebo enema in extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, parallel, double-blind trial. Abstract presented at The United European Gastroenterology Week (UEGW) Prague, September 2004, poster Tue-370.
Full manuscript submitted to Gut, October 2004.