Taxanos en la adyuvancia - Sociedad Chilena de MastologÃa
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IX CONGRESO DE LA SOCIEDAD<br />
CHILENA DE MASTOLOGÍA<br />
“Avances <strong>en</strong> Cáncer <strong>de</strong> Mama”<br />
Viña <strong>de</strong>l Mar, 05-07 Septiembre 2007<br />
“<strong>Taxanos</strong> <strong>en</strong> <strong>la</strong> <strong>adyuvancia</strong>:<br />
maduración <strong>de</strong> nuevos<br />
esquemas y combinaciones <strong>de</strong><br />
Docetaxel y Paclitaxel”<br />
Dr. Héctor Galindo A.<br />
PROGRAMA DE CANCER<br />
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE
Quimioterapia Adyuvante<br />
¿Por qué?<br />
• Teoría <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>en</strong>fermedad sistémica:<br />
Micrometástasis a distancia pres<strong>en</strong>tes al<br />
diagnóstico.<br />
• Recurr<strong>en</strong>cias <strong>en</strong> más <strong>de</strong>l 70% <strong>de</strong> mujeres<br />
con cirugía radical <strong>de</strong> mama.<br />
• NSABP B-01 primer estudio clínico <strong>de</strong><br />
quimioterapia adyuvante publicado 1968<br />
(Tiothepa).
Quimioterapia Adyuvante<br />
¿Qué sabemos?<br />
• Mejora <strong>la</strong> sobrevida libre <strong>de</strong> <strong>en</strong>fermedad y<br />
sobrevida global.<br />
• Poliquimioterapia > Monoterapia.<br />
• Múltiples ciclos > Unica exposición.<br />
• Combinación <strong>de</strong> Antraciclinas > CMF.<br />
EBCTCG Lancet 2005
Quimioterapia Adyuvante<br />
¿Qué sabemos?<br />
• B<strong>en</strong>eficio <strong>de</strong> Antraciclinas es con dosis mayor<br />
a 60mg/m2.<br />
CALGB 8541<br />
• Dosis <strong>de</strong> Ciclofosfamida > 600 mg/m2 no<br />
mejoran <strong>la</strong> respuesta.<br />
NSABP B-22<br />
• La quimioterapia parece ser más efectiva <strong>en</strong><br />
tumores RE (-) que <strong>en</strong> RE (+).<br />
EBCTCG
B<strong>en</strong>eficio Absoluto <strong>de</strong> <strong>la</strong> Poliquimioterapia a 15 años:<br />
Grupo Recurr<strong>en</strong>cia Mortalidad<br />
< 50 años 12.3 % 10.0 %<br />
50 – 69 años 4.1 % 3.0 %
¿Cómo mejorar los resultados?<br />
• ¿Esca<strong>la</strong>ndo dosis?<br />
• ¿Integrando nuevos ag<strong>en</strong>tes?<br />
¿Quimioterapia?<br />
¿Ag<strong>en</strong>tes biológicos?<br />
• ¿Mejorando los esquemas <strong>de</strong> administración?<br />
¿Concomitante? ¿Secu<strong>en</strong>cial?<br />
¿Dosis-d<strong>en</strong>sa?
¿Cómo mejorar los resultados?<br />
• ¿Esca<strong>la</strong>ndo dosis?<br />
• ¿Integrando nuevos ag<strong>en</strong>tes?<br />
¿Quimioterapia?<br />
¿Ag<strong>en</strong>tes biológicos?<br />
• ¿Mejorando los esquemas <strong>de</strong> administración?<br />
¿Concomitante? ¿Secu<strong>en</strong>cial?<br />
¿Dosis-d<strong>en</strong>sa?
“Normal” Dose Int<strong>en</strong>sity & Dose Esca<strong>la</strong>tion<br />
10 12<br />
10 10<br />
10 8<br />
10 6<br />
10 4<br />
1<br />
10 2<br />
1<br />
0 2 3 4 5 6 7<br />
Months
Int<strong>en</strong>sidad <strong>de</strong> Dosis “Normal” & Esca<strong>la</strong>ción<br />
<strong>de</strong> Dosis<br />
10 12<br />
10 10<br />
10 8<br />
10 6<br />
10 4<br />
1<br />
10 2<br />
1<br />
0 2 3 4 5 6 7<br />
Meses
¿Cómo mejorar los resultados?<br />
• ¿Esca<strong>la</strong>ndo dosis?<br />
• ¿Integrando nuevos ag<strong>en</strong>tes?<br />
¿Quimioterapia?<br />
¿Ag<strong>en</strong>tes biológicos?<br />
• ¿Mejorando los esquemas <strong>de</strong> administración?<br />
¿Concomitante? ¿Secu<strong>en</strong>cial?<br />
¿Dosis-d<strong>en</strong>sa?
<strong>Taxanos</strong>
¿Por qué <strong>Taxanos</strong>?<br />
• Son activos <strong>en</strong> 1ra. línea <strong>en</strong> Etapa IV: Rango<br />
<strong>de</strong> respuesta 52% a 59%.<br />
• Activos <strong>en</strong> 2da. línea, incluy<strong>en</strong>do <strong>en</strong>fermedad<br />
resist<strong>en</strong>te a Antraciclinas: Rango <strong>de</strong><br />
respuesta 22% a 30%.
<strong>Taxanos</strong><br />
• Provi<strong>en</strong>e <strong>de</strong> <strong>la</strong> corteza <strong>de</strong>l árbol <strong>de</strong><br />
Tejo Europeo: Taxus Baccata.<br />
• Paclitaxel: Arbol <strong>de</strong> Tejo <strong>de</strong>l Pacífico<br />
Taxus Brevifolia.<br />
• Docetaxel: Análogo semisintético <strong>de</strong>l<br />
Taxus Baccata
<strong>Taxanos</strong>:<br />
Mecanismos <strong>de</strong> Acción<br />
• Inhibe <strong>la</strong> formación <strong>de</strong>l huso mitótico.<br />
• Promueve el <strong>en</strong>samble <strong>de</strong> microtúbulos.<br />
• Los estabiliza contra <strong>la</strong> <strong>de</strong>polimerización.<br />
• Inhibe <strong>la</strong> replicación celu<strong>la</strong>r.
DOCETAXEL PRESENTA UN EFECTO INDEPENDIENTE<br />
AL AUMENTAR LA FOSFORILACION DE BCL-2<br />
EFECTO INMUNOMODULADOR (linfocitos T)<br />
EFECTO RADIO SENSIBILIZADOR
Mecanismos <strong>de</strong> Resist<strong>en</strong>cia<br />
• Multiresist<strong>en</strong>cia a drogas (g<strong>en</strong> MDR1- P-<br />
Glicoproteina).<br />
Galleti el al., 2007<br />
• Malfuncionami<strong>en</strong>to<br />
mitótico:<br />
<strong>de</strong>l “checkpoint” <strong>de</strong>l huso<br />
– Expresión disregu<strong>la</strong>da <strong>de</strong> g<strong>en</strong>es <strong>de</strong>l “checkpoint” (MAD1 o MAD2).<br />
– Sobreexpresión <strong>de</strong>l oncogén Aurora-A.<br />
– Inestabilidad cromosómica (Cáncer <strong>de</strong> Colon).<br />
– Sobreexpresión <strong>de</strong> <strong>la</strong> proteína survivin (anti-apoptótica).<br />
Wheatley and Mc Neish, 2005
Mecanismos <strong>de</strong> Resist<strong>en</strong>cia<br />
• Mutación <strong>de</strong> alfa y beta tubulina sitio <strong>de</strong> unión<br />
a taxanos.<br />
Kaval<strong>la</strong>ris et al., 2001<br />
• Sobreexpresión <strong>de</strong> algunas isoformas <strong>de</strong> beta<br />
tubulina que produce una dinámica<br />
microtubu<strong>la</strong>r aum<strong>en</strong>tada.<br />
Goncalves et al., 2001
<strong>Taxanos</strong> <strong>en</strong> <strong>la</strong> Adyuvancia <strong>de</strong><br />
Cáncer <strong>de</strong> Mama
• Nueve estudios fase III.<br />
• Análisis <strong>de</strong> sobrevida (SLE y SG).<br />
• 15.598 paci<strong>en</strong>tes.<br />
• Test <strong>de</strong> heterog<strong>en</strong>eidad no significativos.<br />
Cancer June 1, 2006.
B<strong>en</strong>efit of Taxanes as Adjuvant Chemotherapy for Early<br />
Breast Cancer<br />
Bria et Al., Cancer, 2006.<br />
65 vs 68<br />
70* vs 74*<br />
p < 0.05<br />
73.2 vs 86.7<br />
78.3* vs 90.7*<br />
68 vs 81<br />
75* vs 87*<br />
p < 0.05<br />
p < 0.05
B<strong>en</strong>efit of Taxanes as Adjuvant Chemotherapy for<br />
Early Breast Cancer.<br />
72<br />
P < 0.05<br />
76*<br />
73<br />
P < 0.05<br />
80*<br />
80<br />
P < 0.05<br />
86<br />
Bria et Al., Cancer, 2006.
B<strong>en</strong>efit of Taxanes as Adjuvant<br />
Chemotherapy for Early Breast Cancer.<br />
Bria et Al., Cancer, 2006.
B<strong>en</strong>efit of Taxanes as Adjuvant<br />
Chemotherapy for Early Breast Cancer.<br />
Bria et Al., Cancer, 2006.
Citation Year NTotal<br />
MDACC (5) 2002 524<br />
US Oncology (10) 2003 1016<br />
CALGB 9344 (6) 2003 3121<br />
PACS 01 (11) 2004 1999<br />
NSABP B-28 (7) 2005 3059<br />
HeCOG (8) 2005 595<br />
ECTO (9) 2005 904<br />
ECOG 2197 (13) 2005 2889<br />
BCIRG 001 (12) 2005 1491<br />
Fixed Combined 15598<br />
Random Combined 15598<br />
PValue<br />
.084<br />
.110<br />
.003<br />
.021<br />
.013<br />
.577<br />
.014<br />
.419<br />
.001<br />
.000<br />
.000<br />
B<strong>en</strong>efit of Taxanes<br />
as Adjuvant<br />
Chemotherapy for<br />
Early Breast<br />
Cancer.<br />
Bria et Al., Cancer, 2006.<br />
Citation Year NTotal<br />
PValue<br />
CALGB 9344 (6) 2003 3121<br />
.003<br />
PACS 01 (11) 2004 1999<br />
.021<br />
NSABP B-28 (7) 2005 3059<br />
.013<br />
BCIRG 001 (12) 2005 1491<br />
.001<br />
Fixed Combined 9670<br />
.000<br />
Random Combined 9670<br />
.000
Citation Year NTotal<br />
US Oncology (10) 2003 1016<br />
CALGB 9344 (6) 2003 3121<br />
PACS 01 (11) 2004 1999<br />
NSABP B-28 (7) 2005 3059<br />
HeCOG (8) 2005 595<br />
ECTO (9) 2005 904<br />
ECOG 2197 (13) 2005 2889<br />
BCIRG 001 (12) 2005 1491<br />
Fixed Combined 15598<br />
Random Combined 15598<br />
PValue<br />
.445<br />
.009<br />
.018<br />
.541<br />
.649<br />
.180<br />
.522<br />
.004<br />
.000<br />
.001<br />
B<strong>en</strong>efit of Taxanes<br />
as Adjuvant<br />
Chemotherapy for<br />
Early Breast<br />
Cancer.<br />
Bria et Al., Cancer, 2006.<br />
Citation Year NTotal<br />
PValue<br />
CALGB 9344 (6) 2003 3121<br />
.009<br />
PACS 01 (11) 2004 1999<br />
.018<br />
NSABP B-28 (7) 2005 3059<br />
.541<br />
BCIRG 001 (12) 2005 1491<br />
.004<br />
Fixed Combined 15598<br />
.000<br />
Random Combined 15598<br />
.004
B<strong>en</strong>eficio Absoluto.<br />
• Sobrevida libre <strong>de</strong> <strong>en</strong>fermedad:<br />
– 3.2% a 4.6%.<br />
• Sobrevida global:<br />
– 2.0% a 2.8%.<br />
• Número necesario <strong>de</strong> paci<strong>en</strong>tes a tratar:<br />
– SLE - 23 a 31.<br />
– SG - 36 a 50.
Toxicidad hematológica<br />
Estudio QMT Neutrop<strong>en</strong>ia<br />
Neutrop<strong>en</strong>ia<br />
febril<br />
BCIRG 001<br />
TAC<br />
vs FAC<br />
66% vs 49%<br />
p < 0.05<br />
25% vs 3%<br />
p < 0.05<br />
MDACC<br />
P-FAC<br />
vs FAC<br />
44% vs 24%<br />
p: NR<br />
17% vs 9%<br />
p: NR<br />
GEICAM<br />
FEC-90-P-sem<br />
vs FEC<br />
30% vs 21%<br />
p < 0.05<br />
9% vs 5%<br />
p = 0.004<br />
PACS 01<br />
FEC100-T<br />
vs FEC100<br />
NR<br />
4.6% vs 1%<br />
p = 0.001
A meta-analysis of taxanes in adjuvant<br />
chemotherapy (ACT) of early breast Cancer (EBC)<br />
Norwak et al, Proccedings ASCO, 2007: N° 545.<br />
• 20 Estudios id<strong>en</strong>tificados:<br />
11 a<strong>de</strong>cuados (4 abstracts; 7 publicaciones).<br />
• Mediana <strong>de</strong> seguimi<strong>en</strong>to: 54.6 meses.<br />
• 17.056 mujeres para análisis <strong>de</strong> SG:<br />
HR 0.81 (0.75-0.88, p
¿Cómo mejorar los resultados?<br />
• ¿Esca<strong>la</strong>ndo dosis?<br />
• ¿Integrando nuevos ag<strong>en</strong>tes?<br />
¿Quimioterapia?<br />
¿Ag<strong>en</strong>tes biológicos?<br />
• ¿Mejorando los esquemas <strong>de</strong><br />
administración?<br />
¿Concomitante? ¿Secu<strong>en</strong>cial?<br />
¿Dosis-d<strong>en</strong>sa?
Terapia secu<strong>en</strong>cial<br />
10 12<br />
10 10<br />
10 8<br />
10 6<br />
10 4<br />
1<br />
10 2<br />
1<br />
0 2 3 4 5 6 7<br />
Meses
Int<strong>en</strong>sidad <strong>de</strong> dosis “Normal” & Aum<strong>en</strong>to<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong> D<strong>en</strong>sidad <strong>de</strong> Dosis<br />
10 12<br />
10 10<br />
10 8<br />
10 6<br />
10 4<br />
1<br />
10 2<br />
1<br />
0 2 3 4 5 6 7<br />
Meses
¿Cuál es el mejor esquema<br />
<strong>de</strong> terapia?
Cancer Treatm<strong>en</strong>t Reviews. 2007.
Terapia Concomitante<br />
Antraciclinas Vs Antraciclinas + <strong>Taxanos</strong><br />
• Alta incid<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> Neutrop<strong>en</strong>ia febril.<br />
• Requiere profi<strong>la</strong>xis primaria con G-CSF.
Terapia secu<strong>en</strong>cial<br />
Antraciclinas Vs Antraciclinas + <strong>Taxanos</strong><br />
• M<strong>en</strong>or toxicidad hematológica, gastrointestinal y ev<strong>en</strong>tos<br />
cardiacos.<br />
• Mayor incid<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> e<strong>de</strong>ma y estomatitis grado 3/4.<br />
• Mayor mialgia y neuropatía periférica con Paclitaxel.
Terapia Concomitante<br />
Antraciclinas Vs <strong>Taxanos</strong><br />
• Alta incid<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> neutrop<strong>en</strong>ia febril <strong>en</strong> el<br />
grupo <strong>de</strong> taxanos.
Docetaxel vs paclitaxel<br />
trisemanal vs semanal<br />
• No se <strong>en</strong>contró difer<strong>en</strong>cias significativas.<br />
• Mejor SLE con paclitaxel semanal o docetaxel c/3 semanas.<br />
Sparano et al. ASCO 2007.<br />
• Docetaxel 100 mg C/3 semanas:<br />
Mayor neutrop<strong>en</strong>ia y neutrop<strong>en</strong>ia febril.
Dosis d<strong>en</strong>sas vs conv<strong>en</strong>cional<br />
secu<strong>en</strong>cial vs concurr<strong>en</strong>te<br />
• Administración secu<strong>en</strong>cial vs concurr<strong>en</strong>te sin difer<strong>en</strong>cias<br />
significativas.<br />
• No se observó interacción <strong>en</strong>tre d<strong>en</strong>sidad <strong>de</strong> dosis y<br />
secu<strong>en</strong>cia <strong>de</strong> administración.<br />
• Mayor b<strong>en</strong>eficio los tumores RE (-).<br />
• Importancia uso <strong>de</strong> G-CSF.
¿Costos?
Régim<strong>en</strong><br />
Costo x 6<br />
ciclos<br />
TAC<br />
FEC x 3<br />
Doc x 3<br />
AC<br />
$8.239.812 $5.405.751 $995.532
Resum<strong>en</strong><br />
• Los <strong>Taxanos</strong> han <strong>de</strong>mostrado b<strong>en</strong>eficio <strong>en</strong> <strong>la</strong> terapia<br />
adyuvante <strong>de</strong> cáncer <strong>de</strong> mama.<br />
• Deb<strong>en</strong> utilizarse <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>de</strong> alto riesgo con<br />
linfonodos positivos<br />
• Debe evaluarse el b<strong>en</strong>eficio <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes con linfonodos<br />
negativos <strong>de</strong> alto riesgo.<br />
• Son regim<strong>en</strong>es <strong>de</strong> alta toxicidad y requier<strong>en</strong> apoyo con<br />
G-CSF.<br />
• La elección <strong>de</strong>l esquema se <strong>de</strong>be basar <strong>en</strong> el perfil <strong>de</strong><br />
toxicidad y <strong>la</strong> conv<strong>en</strong>i<strong>en</strong>cia <strong>de</strong>l paci<strong>en</strong>te.<br />
• Tres regim<strong>en</strong>es han <strong>de</strong>mostrado superioridad <strong>en</strong> SLE y/o<br />
SG:<br />
TAC x 6<br />
FEC x 3 – Taxotere x 3<br />
FEC x 4 – Paclitaxel x 8 semanal.<br />
• Son regim<strong>en</strong>es <strong>de</strong> alto costo económico.
GRACIAS
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