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BIOPSIAS DE PROTOCOLO EN EL DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS tató que la supervivencia del injerto era superior a los cinco años (Figura 6), lo que demostraba por primera vez que una disminución en la variable predictiva –en este caso, la severidad de la lesión crónica en la biopsia de protocolo– se asocia con una disminución de la supervivencia del injerto. A partir de estos datos, el daño crónico evaluado mediante biopsias de protocolo se puede considerar desde el punto de vista epidemiológico no sólo una variable predictiva, sino también una variable subordinada. Por lo tanto, esta observación permite estimar la prevalencia de NCT evaluada mediante biopsias de protocolo como una variable de eficacia primaria en ensayos clínicos cuya finalidad es la modificación de la historia natural de la NCT. En la actualidad, ya existen ensayos en fase de realización en los que la incidencia de NCT es la variable de eficacia primaria. INCIDENCIA DE NCT EVALUADA MEDIANTE BIOPSIAS DE PROTOCOLO EN ENSAYOS CLÍNICOS SIN ANTICALCINEURÍNICOS En un estudio prospectivo y aleatorizado realizado en un solo centro, se comparó mediante biopsias de protocolo la prevalencia de NCT a los dos años en los pacientes que recibieron basiliximab, micofenolato mofetil y prednisona asociados a ciclosporina o sirolimus. Se incluyeron 61 pacientes y, a los dos años, se obtuvo una biopsia de protocolo en 48 pacientes, de los cuales la mitad recibieron ciclosporina y la otra mitad sirolimus. La incidencia de NCT a los dos años fue del 79% en los pacientes tratados con ciclosporina y del 32% en aquellos que recibieron sirolimus. En un estudio de fase II en el que se evaluó la eficacia del tratamiento con belatacept –un inhibidor de la señal coestimuladora–, los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos. Dos grupos recibieron belatacept, uno de forma intensiva (n = 74) y otro de manera menos intensiva (n = 71), y el grupo control ciclosporina (n = 73). Además, los tres grupos recibieron basiliximab, micofenolato mofetil y prednisona. A los seis meses, la incidencia de NCT evaluada mediante biopsias de protocolo fue del 29% en los pacientes a los que se les administró el régimen intensivo con belatacept (n = 52), del 20% en aquellos que recibieron el régimen menos intensivo con belatacept (n = 52), y del 44% en los tratados con ciclosporina (n = 45). Estos datos muestran que el tratamiento sin anticalcineurínicos se asocia con una importante reducción de la prevalencia de NCT, aproximadamente del 50% a los seis meses y de casi dos tercios a los dos años. Aparte del indudable interés de estos resultados desde el punto de vista clínico, la reducción de la prevalencia de NCT implica que en el futuro, cuando los ensayos clínicos comparen tratamientos sin anticalcineurínicos, el tamaño muestral mínimo para demostrar una diferencia entre grupos será necesariamente superior al 117
BIOPSIA DE PROTOCOLO EN EL TRASPLANTE RENAL que ha sido preciso para demostrar la eficacia de los tratamientos sin anticalcineurínicos en la prevención de la NCT, en comparación con los tratamientos con anticalcineurínicos. Si se calcula el tamaño muestral mínimo para detectar una diferencia del 50% en la prevalencia de NCT, por ejemplo a los seis meses, a medida que se disminuye la prevalencia en el grupo control, el tamaño muestral se incrementa. Si se asume que en un ensayo clínico la prevalencia de NCT es del 50% en el grupo control y del 25% en el grupo de tratamiento, solamente necesitaremos 65 pacientes por grupo para detectar esta diferencia, con un error α del 5% y un error β del 20%. En cambio, si asumimos que en un ensayo clínico la prevalencia de NCT es del 20% en el grupo control y del 10% en el grupo de estudio, necesitaremos 218 pacientes por grupo para detectar esta diferencia (Tabla V). Tabla V. Tamaño muestral mínimo por grupo en un ensayo clínico en el que se intenta demostrar una diferencia del 50% en la prevalencia de NCT a los seis meses. A medida que mejoran los resultados en el grupo control, el tamaño muestral mínimo para detectar esta diferencia del 50% aumenta de forma progresiva. Prevalencia de NCT a los seis meses Grupo control Grupo de estudio Casos por grupo 50 25 65 40 20 90 30 15 133 20 10 218 17 7,5 303 10 5 473 EVALUACIÓN DE LAS LESIONES CRÓNICAS MEDIANTE PARÁMETROS CUANTITATIVOS Hasta ahora hemos visto la utilidad de la prevalencia de NCT evaluada en biopsias de protocolo en el diseño de ensayos clínicos. La prevalencia de NCT es un parámetro cualitativo y, por tanto, su utilización como una variable de eficacia primaria en ensayos clínicos comporta, al menos desde el punto de vista teórico, la inclusión de un mayor número de pacientes respecto de una variable cuantitativa. De ahí el interés que surge en evaluar la utilidad de distintos abordajes para cuantificar el daño crónico en los distintos compartimentos renales. Se han desarrollado diferentes estrategias para valorar el daño intersticial crónico y la vasculopatía del trasplante mediante parámetros cuantitativos a través de técnicas morfométricas o basadas en el análisis de imagen, y se ha evaluado su posible utilidad en el diseño de ensayos clínicos. 118
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