eritropoyetina en la - Sociedad Argentina de NefrologÃa
eritropoyetina en la - Sociedad Argentina de NefrologÃa eritropoyetina en la - Sociedad Argentina de NefrologÃa
Glicoproteína EPO sérica EPO alfa EPO beta EPO omega Glicanos neutros (%) 20 4 3 3 Glicanos monoacídicos (%) 9 5 2 10 Glicanos diacídicos (%) 48 41 17 34 Glicanos triacídicos (%) 23 31 32 32 Glicanos tetraacídicos (%) 0 19 46 21 Tabla Nº1: Contenido de oligosacáridos en la estructura de las distintas EPO La EPO estimula la eritropoyesis .Aumentando el número de células comprometidas capaces de diferenciarse en eritrocitos .Acelerando la tasa de diferenciación de tales precursores .Incrementando la tasa de síntesis de hemoglobina en las células en desarrollo .Y también con un rol permisivo: inhibe la apoptosis Stem cell hematopoyéticas BFU-E inmaduras BFU-E maduros Condiciones médicas con anemia .Existe una relación semilogarítimica entre el nivel de Hto/Hb con el nivel de EPO circulante: con una Hb de 7g/dl, el nivel de EPO es de ± 200 U/l. .Para una Hb normal de 12 g/dl, la tasa de EPO circulante es de alrededor de 20 U/l. .Algunas condiciones médicas en la que se pierde esta relación son: - Insuficiencia renal crónica - Artritis reumatoidea - Cáncer - SIDA - Infecciones - Trasplante de médula ósea CFU-E (1) Pro-eritroblastos Eritroblastos basofílicos Eritroblastos Reticulocitos Eritrocitos (1) También requiere IL-3 y/o GM-CSF Células dependientes de EPO Fig 2: Sitios de acción de la EPO en la diferenciación de las células hematopoyéticas. LA EPO FUE LA PRIMERA PROTEÍNA TERAPÉUTICA PRODUCIDA POR INGENIERÍA GENÉTICA LA EPO UTILIZADA TERAPÉUTICAMENTE ES PRODUCIDA POR TÉCNICAS RECOMBIANTES EN CÉLULAS CHO Regulación de la producción de EPO Grandes alturas afinidad de la Hb por el O2 Pérdida sanguínea transporte renal de Na+ Enfermedad pulmonar Disminución del FPR Enfermedades cardíacas Hipoxia Estimulación del RNAm en células productoras. Riñones - células peritubulares de la corteza interna y la médula Hígado (10 a 15%) - fibroblastos intersticiales HC Tiroxina ACTH Adrenalina AngiotensinaII Esteroides andrógenos y anabólicos Incremento de la EPO No existe almacenamiento en ningún tejido 8
Eritropoyetina en la Anemia I Dra. Mónica E. Lombardo rHuEPO en la IRC .Fue usada terapéuticamente por primera vez en el tratamiento de la anemia asociada a la IRC en 1989 .En IRC (antes del tratamiento con rHuEPO) (6) Nivel de EPO (U/l) < 10 10 a 25 > 25 .Aumenta la eritropoyesis .Mejora la tolerancia al ejercicio .Mejora la calidad de vida .Reduce o elimina la necesidad de transfusiones. Así, disminuye la posibilidad de infecciones o de reacciones transfusionales Cálculo de promedio del costo del tratamiento con rHuEPO en ± U$S 6.000 I paciente I año, comparado con U$S 4.600 I paciente I año del tratamiento con transfusiones. Normas DOQI % de pacientes (n = 244) 9,84 47,54 42,62 Tabla Nº2: Nivel de EPO circulante en pacientes con IRC, antes del uso de la rHuEPO .Rango de hemoglobina (Hb) > 11 g/dl (no > 12 g/dl en cardiópatas o con enfermedad vascular periférica) .Vía de administración subcutánea (SC) más efectiva, rotando los sitios de inyección - Si no se tolera la vía SC, la dosis por vía endovenosa (IV) debe ser 50 % mayor .Dosis inicial - Adultos _ SC de 80 a 120 UI/kg/semana (± 6.000 UI/semana), en 2 o 3 dosis _ IV de 120 a 180 UI/kg/semana (± 9.000 UI/semana), en 3 dosis - Pediátricos _ < 5 años I 300 UI/kg/semana .Monitoreo de laboratorio - Hb/Hto cada 1 a 2 semanas al inicio o luego de modificar la dosis hasta obtener un valor estable; luego cada 4 a 6 semanas. .Titulación de la dosis - Si la Hb aumentó < 1 g/dl (Hto < 2%) en 2 a 4 semanas incrementar la dosis en un 50%. - Si la tasa de aumento absoluto excede los 3 g/dl de Hb u 8 puntos porcentuales de Hto, o si Hb/Hto exceden el valor deseado, reducir la dosis semanalmente en un 25%. .Requerimiento de hierro - Mantener un porcentaje de saturación de transferrina > 20%, un nivel de ferritina sérica > 200 ng/ml y por porcentaje de glóbulos rojos hipocrómicos < 10%. - Suspender hierro si el porcentaje de saturación de transferrina > 50% y/o ferritina > 500 ng/ml. Complicaciones .Hipertensión arterial I implica mayor monitoreo, especialmente en el inicio del tratamiento I inicio o modificación de tratamiento, reducción de dosis de rHuEPO. .Otras posibles (muy poco frecuentes): - Convulsiones - Mayor tendencia a trombosis - Hiperkalemia .Aplasia de células rojas - Secundaria a la aparición de anticuerpos neutralizantes IgG anti EPO - Tasa 1,24 / 10.000 años-paciente con α , y 0,14 / 10.000 con β - Epidemiología: _ Hasta 1999: 3 casos _ Desde 1998: 179 sospechas, 125 con anticuerpos neutralizantes: 106α, 4β, resto mixtos _ Agencia suiza (marzo 2003): 8 casos EPO β, 13 casos mixtos. _ Mayoría de EPO α. Todos en IRC, no en oncología ni en pre quirúrgicos, predominantemente por administración SC. .Posibles causas - Cambio en estabilizante-frío (polisorbato-micelas)¿? - Vía SC .Tratamiento - Suspender EPO - Drogas inmunosupresoras Causas de Respuesta Inadecuada .Médicas - Deficiencia de Hierro - Infección / Inflamación (e.g. infecciones en los accesos vasculares, inflamación postquirúrgica, SIDA, LES) - Pérdida crónica de sangre - Osteítis fibrosa - Toxicidad por aluminio - Hemoglobinopatías (e.g. talasemia alfa y beta, sickle cell anemia) - Deficiencia de folatos o de vitamina B12 - Mieloma múltiple - Desnutrición - Hemólisis .No médicas - Inyecciones repetidas - Estilo de vida - Necesidad de laboratorios repetidos Anemia en IRC prediálisis .Las causas de la anemia en pacientes con IRC en etapa prediálisis, no difieren de la anemia de la IRC en etapa terminal .A pesar de la disponibilidad de la rHuEPO por más de una década, 2/3 de los pacientes que inician diálisis tienen un Hto < 30%, y 3/4 una Hb < 11 g/dl .Hoy se acepta que la evaluación de la anemia en la IRC con vistas a iniciar el tratamiento con rHuEPO debe comenzar cuando el FG cae por debajo de 30 ml/min y cuando el Hto < 30-33 % (7)(8) 9
Glicoproteína<br />
EPO sérica<br />
EPO alfa<br />
EPO beta<br />
EPO omega<br />
Glicanos<br />
neutros (%)<br />
20<br />
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Glicanos<br />
monoacídicos (%)<br />
9<br />
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Glicanos<br />
diacídicos (%)<br />
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triacídicos (%)<br />
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tetraacídicos (%)<br />
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Tab<strong>la</strong> Nº1: Cont<strong>en</strong>ido<br />
<strong>de</strong> oligosacáridos <strong>en</strong><br />
<strong>la</strong> estructura <strong>de</strong> <strong>la</strong>s<br />
distintas EPO<br />
La EPO estimu<strong>la</strong> <strong>la</strong> eritropoyesis<br />
.Aum<strong>en</strong>tando el número <strong>de</strong> célu<strong>la</strong>s comprometidas capaces <strong>de</strong><br />
difer<strong>en</strong>ciarse <strong>en</strong> eritrocitos<br />
.Acelerando <strong>la</strong> tasa <strong>de</strong> difer<strong>en</strong>ciación <strong>de</strong> tales precursores<br />
.Increm<strong>en</strong>tando <strong>la</strong> tasa <strong>de</strong> síntesis <strong>de</strong> hemoglobina <strong>en</strong> <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s <strong>en</strong><br />
<strong>de</strong>sarrollo<br />
.Y también con un rol permisivo: inhibe <strong>la</strong> apoptosis<br />
Stem cell hematopoyéticas<br />
BFU-E inmaduras<br />
BFU-E maduros<br />
Condiciones médicas con anemia<br />
.Existe una re<strong>la</strong>ción semilogarítimica <strong>en</strong>tre el nivel <strong>de</strong> Hto/Hb con<br />
el nivel <strong>de</strong> EPO circu<strong>la</strong>nte: con una Hb <strong>de</strong> 7g/dl, el nivel <strong>de</strong> EPO es <strong>de</strong><br />
± 200 U/l.<br />
.Para una Hb normal <strong>de</strong> 12 g/dl, <strong>la</strong> tasa <strong>de</strong> EPO circu<strong>la</strong>nte es <strong>de</strong><br />
alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong> 20 U/l.<br />
.Algunas condiciones médicas <strong>en</strong> <strong>la</strong> que se pier<strong>de</strong> esta re<strong>la</strong>ción son:<br />
- Insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al crónica<br />
- Artritis reumatoi<strong>de</strong>a<br />
- Cáncer<br />
- SIDA<br />
- Infecciones<br />
- Trasp<strong>la</strong>nte <strong>de</strong> médu<strong>la</strong> ósea<br />
CFU-E (1)<br />
Pro-eritrob<strong>la</strong>stos<br />
Eritrob<strong>la</strong>stos basofílicos<br />
Eritrob<strong>la</strong>stos<br />
Reticulocitos<br />
Eritrocitos<br />
(1) También requiere IL-3 y/o GM-CSF<br />
Célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong>p<strong>en</strong>di<strong>en</strong>tes<br />
<strong>de</strong> EPO<br />
Fig 2: Sitios <strong>de</strong> acción <strong>de</strong> <strong>la</strong> EPO<br />
<strong>en</strong> <strong>la</strong> difer<strong>en</strong>ciación<br />
<strong>de</strong> <strong>la</strong>s célu<strong>la</strong>s<br />
hematopoyéticas.<br />
LA EPO FUE LA PRIMERA PROTEÍNA<br />
TERAPÉUTICA PRODUCIDA POR INGENIERÍA<br />
GENÉTICA<br />
LA EPO UTILIZADA TERAPÉUTICAMENTE ES<br />
PRODUCIDA POR TÉCNICAS RECOMBIANTES<br />
EN CÉLULAS CHO<br />
Regu<strong>la</strong>ción <strong>de</strong> <strong>la</strong> producción <strong>de</strong> EPO<br />
Gran<strong>de</strong>s alturas<br />
afinidad <strong>de</strong> <strong>la</strong> Hb por el O2<br />
Pérdida sanguínea<br />
transporte r<strong>en</strong>al <strong>de</strong> Na+<br />
Enfermedad pulmonar<br />
Disminución <strong>de</strong>l FPR<br />
Enfermeda<strong>de</strong>s cardíacas<br />
Hipoxia<br />
Estimu<strong>la</strong>ción <strong>de</strong>l RNAm<br />
<strong>en</strong> célu<strong>la</strong>s productoras.<br />
Riñones - célu<strong>la</strong>s peritubu<strong>la</strong>res <strong>de</strong> <strong>la</strong> corteza interna y <strong>la</strong> médu<strong>la</strong><br />
Hígado (10 a 15%) - fibrob<strong>la</strong>stos intersticiales<br />
HC<br />
Tiroxina<br />
ACTH<br />
Adr<strong>en</strong>alina<br />
Angiot<strong>en</strong>sinaII<br />
Esteroi<strong>de</strong>s andróg<strong>en</strong>os<br />
y anabólicos<br />
Increm<strong>en</strong>to <strong>de</strong> <strong>la</strong> EPO<br />
No existe almac<strong>en</strong>ami<strong>en</strong>to <strong>en</strong> ningún tejido<br />
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