Cremas, sexo y sida - Sida Studi
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<strong>Cremas</strong>, <strong>sexo</strong> y <strong>sida</strong><br />
Microbicidas: posibilidades y<br />
limitaciones<br />
María José Vázquez – Creación Positiva<br />
Madrid, 25 de noviembre de 2004
Microbicidas tópicost<br />
Microbi-cida: capaz de matar microbios<br />
Tópico: que se aplica en la superficie de la piel o<br />
las mucosas<br />
Un microbicida es una sustancia que aplicada en las mucosas de<br />
vagina o recto puede reducir de manera significativa la transmisión<br />
del VIH y/u otros patógenos<br />
Hoy: La investigación actual contempla la presentación en gel o<br />
crema para ser administrados con aplicador<br />
Futuro: podrían incluir esponjas, anillos vaginales de liberación<br />
prolongada, o geles combinados con otros sistemas barrera<br />
(diafragma, anillo cervical)
¿Qué hay que saber?<br />
• El responsable: el virus del VIH<br />
• El medio: mucosa vaginal y rectal<br />
• La relación: mecanismos de transmisión<br />
• Los productos: actuación y desarrollo
El ciclo vital del VIH<br />
Unión y anclaje superficie celular (gp120)<br />
Entrada en la célula<br />
Descapsulación del virus (correceptores CCR5, CXCR4)<br />
ARN>ADN (transcriptasa inversa)<br />
Traslación ADN al núcleo<br />
Integración ADN viral en ADN huésped<br />
Síntesis ARN viral<br />
Síntesis proteínas virales y enzimas (RT, integrasa y proteasa)<br />
Ensamblaje, nidación y liberación partículas virales
El ciclo vital del VIH<br />
Algunos fármacos f<br />
existentes inhiben la<br />
transcriptasa inversa<br />
Algunos fármacos f<br />
existentes inhiben la<br />
proteasa<br />
Fármacos en<br />
estudio: loqueo<br />
de la unión<br />
Algunos fármacos f<br />
en<br />
estudio inhiben la<br />
integrasa
El medio: mucosa genital/rectal<br />
Epitelio multistratificado (varias capas en forma<br />
de escamas de pescado): mucosa vaginal, parte<br />
externa del cuello uterino, ano y prepucio del pene<br />
Epitelio monostratificado (estructura columnar):<br />
parte interior del cuello uterino, recto<br />
Zona epitelial de transición entre ambos tejidos
Útero<br />
Esperma<br />
Epitelio<br />
cervical<br />
El medio:<br />
Cuello<br />
anatomía<br />
vaginal<br />
Epitelio<br />
vaginal<br />
Hongos Protozoos Virus Bacterias<br />
Candidiasis<br />
Vagina<br />
Tricomonas<br />
VIH<br />
Papiloma humano<br />
Citomegalovirus<br />
Hepatitis<br />
Neisseria gonorrhoeae<br />
Chiamydia trachomonas<br />
Treponema pallidum<br />
Haemophilus<br />
Lactobacillus
El medio: anatomía colorrectal<br />
Colon transverso<br />
Colon descendente<br />
Colon rectosigmoide<br />
recto (5-8cm)
Mucosa vaginal<br />
Vagina: epitelio<br />
multistratificado<br />
VIH libre<br />
Cérvix<br />
Epitelio<br />
Monostratificado<br />
(Columnar)<br />
VIH asociado<br />
(células infectadas)<br />
Tejido<br />
lesionado<br />
Zona de<br />
transición<br />
Tejido<br />
lesionado<br />
Dendrita<br />
Transcitosis
Mucosa rectal<br />
Tejido de epitelio monostratificado (columnar)<br />
Ausencia de protección natural (lactobacilos, pH)<br />
Mayor fragilidad del epitelio. Más probabilidad de lesiones<br />
<br />
Presencia de gran cantidad de células inmunitarias diferentes<br />
(recto, colon, intestino), pero mecanismo de infección poco claro
Mecanismos de transmisión n sexual<br />
Infección directa de<br />
células epiteliales<br />
Transcitosis de<br />
células infectadas a<br />
través del epitelio<br />
Lesiones mucosas<br />
epiteliales<br />
Captación del VIH<br />
por las células<br />
dendríticas
La infección n de las mucosas
Mecanismos de defensa<br />
1. Fisiológicos (vaginal, no rectal)<br />
⇑ pH vaginal (acidificación)<br />
Ecosistema vaginal<br />
o Lactobacilos: liberación ácido láctico, peróxido hidrógeno,<br />
bacteriocinas y biosurfactantes<br />
2. Inmunológicas (vaginal y rectal)<br />
Células epiteliales: liberación de péptidos antimicrobianos<br />
o Defensinas: actúan contra hongos, bacterias y virus encapsulados<br />
o Citocinas (IL7, IL5): desarrollo de linfocitos intraepiteliales<br />
o Quimiocinas (IgA, IgC): desarrollo anticuerpos
¿Cómo pueden actuar?<br />
Gel/crema:<br />
•Protección<br />
•Lubricación<br />
Mantener la<br />
microflora normal<br />
Prevención n de<br />
otras ITS<br />
Disrupción<br />
viral<br />
Inhibición n de la captación<br />
de dendritas (anti(<br />
anti-DC-<br />
SIGN<br />
Inhibición n de la<br />
transcriptasa inversa<br />
Inhibición n de la<br />
fusión/absorci<br />
n/absorción n (polianiones(<br />
polianiones,<br />
antagonistas de correceptores)
Interrupción n de la infección<br />
Agentes barrera<br />
o Lubricar<br />
o Barrera física (protegiendo la mucosa)<br />
Mantener integridad mucosa vaginal<br />
o Acidificación (geles acidificadores)<br />
o Potenciar microflora vaginal (colonización con lactobacilos)<br />
o Hormonas (estrógenos)<br />
Agentes virucidas o bactericidas<br />
o Poca selectividad<br />
o Toxicidad<br />
o Efecto sobre integridad epitelial<br />
o Reacción inflamatoria<br />
o Más investigación necesaria para mejora (moléculas pequeñas y<br />
péptidos con menos citotoxicidad)
Interrupción de la infección II<br />
Inhibidores de la unión, el anclaje y la fusión<br />
o Polisacáridos sulfatados (no específicos, de amplio espectro)<br />
o Proteínas o péptidos (acción específica en la unión y el anclaje)<br />
o Agentes que se unen a partículas virales y desactivan el virus<br />
(anticuerpos de la cubierta, cianovirina N<br />
Inhibidores de la replicación<br />
o Inhibidores de la transcriptasa inversa (posibilidad de resistencias)<br />
Combinaciones de diferentes agentes<br />
o Potenciar actividad<br />
o Reducir posibilidad de resistencias<br />
o Aumentar espectro actividad contra ITS<br />
o Reducir concentraciones de agentes potencialmente tóxicos
Combinaciones<br />
Virus libres/asociados<br />
Bloquear diferentes puntos<br />
No lesionar el epitelio (surfactantes)<br />
No alterar la flora (pH
Combinaciones: retos<br />
Riesgo de efectos secundarios/toxicidad<br />
Nece<strong>sida</strong>d de justificar la combinación de dos o más<br />
componentes ante el aumento del coste o la toxicidad<br />
Renuencia a compartir propiedad intelectual<br />
Deseo de demostrar la eficacia del propio producto<br />
Dificultades para elegir el placebo inactivo<br />
Falta de recursos financieros<br />
Dificultades regulatorias: cuando un producto contiene<br />
principios activos con diferentes indicaciones (estudios por<br />
separado y en combinación)<br />
Problemas para la aprobación del producto (con diferentes<br />
componentes)
Características aceptabilidad<br />
Puede suponer la diferencia entre el éxito o el fracaso<br />
Integración en acto sexual/aumentar o no influir en placer<br />
De fácil adquisición<br />
Aplicación fácil, previa a la penetración<br />
Eficacia prolongada (no tener que repetir aplicación en<br />
sucesivas penetraciones)<br />
Lubricación extra (para algunas poblaciones: MSM, mujeres<br />
con sequedad vaginal...), pero no demasiada<br />
Aceptabilidad en función del mercado:<br />
o<br />
o<br />
o<br />
mujeres en países en desarrollo<br />
minorías en países desarrollados<br />
jóvenes y adolescentes
Características aceptabilidad II<br />
Sexo anal:<br />
o Requiere estudios específicos de seguridad y eficacia.<br />
o Tiene que ser eficaz en presencia de heces y gases.<br />
o Determinar concentraciones adecuadas (más lubricación)<br />
o Cantidad de producto (saco abierto)<br />
Trabajadoras del <strong>sexo</strong>:<br />
o Seguridad (mayor exposición a los microbicidas)<br />
o Duchas vaginales<br />
o Sexo seco (duchas o limpieza previa al coito)<br />
Mujeres menopáusicas y premenopáusicas:<br />
o Mayor lubricación<br />
o Atrofia vaginal puede alterar el perfil de seguridad y eficacia
Características de aceptabilidad:<br />
Mujeres VIH+<br />
Reducen el riesgo de reinfección con otras<br />
cepas del VIH<br />
Ayudan a proteger a sus parejas: efecto<br />
bidireccional<br />
Reducen el riesgo de contraer otras ITS,<br />
cándidas e infecciones de urinarias<br />
Aumentan la oportunidad de embarazo en<br />
seguridad, y proteger a los bebés del VIH
Investigación<br />
• In vitro (principio activo)<br />
– actividad frente al virus<br />
– Toxicidad celular<br />
• En modelos animales (princ. Act./placebo)<br />
– Eficacia<br />
– Seguridad<br />
• En humanos (ensayos clínicos)
Ensayos clínicos<br />
Fase I:<br />
o Seguridad y aceptabilidad del producto<br />
o 10-40 mujeres sanas, con bajo riesgo de infección,<br />
Fase II:<br />
o Seguridad sistémica y aceptabilidad en población más amplia y mayor<br />
exposición al producto<br />
o Varios cientos de mujeres voluntarias sexualmente activas, incluyendo<br />
algunas VIH+<br />
Fase III:<br />
o Efectividad<br />
o Varios miles de voluntarias sexualmente activas en varios centros
Ensayos clínicos: retos<br />
Coste, beneficio y riesgo relativo (asegurar seguridad y<br />
efectividad frente a la conducción de largos y complejos<br />
ensayos)<br />
Tiempo de seguimiento (cuanto más largo el seguimiento,<br />
más probabilidad de abandonos: es necesario equilibrar lo<br />
ideal con lo realizable)<br />
Imposibilidad de brazo control “ciego” (el brazo de condón<br />
no puede ser ciego), con la consiguiente diferencia en<br />
conducta de riesgo. ¿es necesario?<br />
Dificultad de enrolar suficientes mujeres comprometidas con<br />
un brazo control con condón
Requisitos regulatorios<br />
Efectividad 33%, p=0,05 en 2 estudios independientes<br />
Duración del seguimiento 1-2 años<br />
Brazo de control<br />
o Placebo (lubricación, protección mucosa, agentes<br />
antimicrobianos...)-- protección<br />
o Sólo condón – no sería ciego, enrolamiento<br />
o Propuesta de un ensayo 2b (para evitar el 3 en caso de que se<br />
pruebe eficaz<br />
Creación Comité Evaluador de Fármacos ARV (FDA)
Productos en desarrollo<br />
Fase III<br />
Fase<br />
II/III<br />
Fase II<br />
Fase I<br />
Carraguard (TM): inhibidor de la entrada, no anticonceptivo<br />
BufferGel (TM): acidificante, barrera física<br />
Pro-2000: polímero sintético, inhibidor de la entrada (clamidia,<br />
HSV-2)<br />
Cápsula Vaginal Lactina: recoloniza la vagina<br />
Emmelle (TM): inhibidor de la entrada<br />
Acidform (TM): acidificante<br />
Cloruro Benzalconio:<br />
Condón invisible: gel termo<br />
Praneem<br />
SPL 7013<br />
Savvy (TM): surfactante<br />
Sulfato de celulosa: inhibidor de la fusión<br />
Sulfonato poliestireno: inhibidor de la fusión<br />
PMPA tópico: inhibidor de la fusión (T-20)
Para cuándo<br />
1 a Generación<br />
2 a Generación<br />
3 a Generación<br />
Se esperan<br />
2007<br />
2012<br />
2017<br />
Formulación<br />
Sólo vaginal<br />
Vaginal y rectal<br />
Vaginal y rectal<br />
Indicaciones<br />
VIH, posible otas<br />
ITS, posible<br />
anticonceptivos<br />
VIH, herpes,<br />
gonorrea, HPV,<br />
Clamidia.<br />
VIH, herpes,<br />
gonorrea, HPV,<br />
Clamidia.<br />
Posible elección<br />
contraceptivo/no<br />
contraceptivo<br />
Posible elección<br />
contraceptivo/no<br />
contraceptivo<br />
Efectividad frente<br />
a VIH<br />
50% - 60%<br />
70% - 80%<br />
85% - 97%<br />
Uso<br />
Con<br />
condón/aplicador<br />
Solos<br />
Solos
Microbicidas<br />
Colaboremos para<br />
poner la estrella de<br />
los microbicidas en<br />
el firmamento de la<br />
prevención<br />
Gracias (gráficos y material informativo):<br />
•Global<br />
Campaign for Microbicides<br />
•International Partnership for Microbicides<br />
•Population Council