Número 1 - EII al día

Enfermedades asociadas
tiva de la salazopirina parece la sulfapiridina, siendo ineficaz
el 5-ASA, éste parece el componente más activo
en la EC.
Otros fármacos posteriores como la ciclosporina, la azatioprina
o el metotrexate han tenido un éxito variable,
y aunque son activos en ambas enfermedades no han
resuelto el problema ni reorientado la terapia en una
dirección concreta y basada en sus supuestos mecanismos
de acción.
Las nuevas terapias, denominadas biológicas o dirigidas,
sí han supuesto un cambio en nuestra manera de entender
ambos procesos, pero sobre todo en definir mejor
las dianas u objetivos terapéuticos, aunque presumiblemente
los próximos años, y el desarrollo creciente
de las múltiples opciones terapéuticas, nos darán indirectamente
un perfil más claro de la patogenia de la
inflamación crónica.
Uno de los hitos más importantes en ambas enfermedades
ha sido el descubrimiento de la relevancia de algunas
citoquinas proinflamatorias en el mantenimiento y
progresión de estas enfermedades. La eficacia de los antagonistas
de TNF-α, y más recientemente de IL-6, han
demostrado la eficacia de esta estrategia en ambas enfermedades
(20,21) . Sin embargo, cada uno de estos avances
abre nuevas incógnitas y una vez más interesantes
diferencias entre ambas enfermedades.
La diferencia más llamativa es que los únicos antagonistas
de TNF-α eficaces en la EC son los anticuerpos infliximab
y adalimumab (los datos son aún muy preliminares
con los nuevos anticuerpos certolizumab y CDP571),
mientras que los receptores solubles etanercept y onercept
son ineficaces (22) . Por el contrario, tanto etanercept
como los anticuerpos son eficaces en la artritis reumatoide.
Otra diferencia importante es la necesidad de dosis
más altas de anticuerpos en la EC. Estas diferencias
han recibido diferentes interpretaciones, una sería una
mayor sensibilidad de la AR a la inhibición de TNF-α, que
apuntaría a qué diferencias farmacocinéticas o de afinidad
entre los distintos antagonistas explicarían su diferente
eficacia en la EC. Alternativamente, se ha postulado
con algún apoyo experimental que los anticuerpos
serían capaces de inducir apoptosis de células mononucleares,
incluyendo linfocitos CD4, al reconocer
TNF-α de membrana y que éste es el mecanismo relevante
en la EC, mientras que en la AR, la simple neutralización
de la citoquina sería responsable de los efectos
terapéuticos (23) .
La información con otros inhibidores de citoquinas es
más escasa; los primeros ensayos clínicos del anticuerpo
anti-receptor de IL6 (MRA) demuestran efectos positivos
en ambas enfermedades (20,21) . Aunque este hecho
apoya el concepto de la relevancia de las citoquinas, el
mecanismo preciso de acción de este anticuerpo debe
establecerse. IL-6 se sitúa en los esquemas patogénicos
junto a TNF-α, entre los efectores finales de la inflamación
inmunomediada, pero algunos datos recientes cierran
el círculo colocando a esta citoquina en el origen
de una nueva forma de polarización de la respuesta inmune
celular T denominada Th17 (por la participación
de IL-17 en el proceso) (24) . Por tanto, los datos obtenidos
con nuevas terapias dirigidas a bloquear la respuesta
adquirida T como la terapia anti-IL12 con efectos positivos
en la EC, o como abatacept y anti-IL15, ensayados
y con efectos positivos en la AR, tendrán sin duda su reflejo
en el conocimiento y tal vez en la terapia de ambas
enfermedades (15,18,25) .
Por último, otros frentes terapéuticos comunes son el
bloqueo de las señales intracelulares implicadas en la
inflamación y activación inmune, como NF-kB y MAPK,
y los inhibidores de la adhesión y migración celular implicados
en el reclutamiento de células inflamatorias
(quimioquinas, integrinas, etc). Algunos antagonistas
de estos procesos como los inhibidores de p38 o natalizumab
siguen un desarrollo paralelo en ambas enfermedades,
aun sin datos suficientes para un análisis comparativo
(26,27) .
En cambio los agentes deplecionantes de células B, como
el anti-CD20 rituximab, parecen haber despertado un mayor
interés en la AR y en otras enfermedades asociadas a
autoanticuerpos (28) , lo que no parece el caso de la EC.
Sin embargo, estos datos no excluyen un potencial papel
patogénico de las células B locales en la EC, cuya relevancia
podrá ser indirectamente determinada con el
uso de esta terapia; por ejemplo, en pacientes con EC y
comorbilidad sensible a esta terapia, como linfomas B
o citopenias autoinmunes.
BIBLIOGRAFÍA
1. Svartz N. Salazopyrin, a new sulfaniliamide preparation: A. Therapeutic
results in rheumatic polyarthritis; B. Therapeutic results in ulcerative colitis;
C. Toxic manifestations in treatment with sulfanilamide preparations.
Acta Med Scand 1942; 110:577–98.
2. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, Leeb B,
Breedveld FC, Macfarlane JD, Bijl H, et al. Randomised double-blind comparison
of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha
(cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994;344:1105-10
3. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman
T, DeWoody KL, Schaible TF, Rutgeerts PJ. A short-term study of chimeric
monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease.
Crohn’s Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997;337:1029-
35.
4. Gravallese EM, Kantrowitz FG. Arthritic manifestations of inflammatory
bowel disease. Am J Gastroenterol. 1988;83:703-9.
5. De Keyser F, Baeten D, Van den Bosch F, De Vos M, Cuvelier C, Mielants
H, Veys E. Gut inflammation and spondyloarthropathies. Curr Rheumatol
Rep. 2002;4:525-32.
6. Rhodes JM, Collins P. Lessons for inflammatory bowel disease from rheumatology.
Dig Liver Dis. 2006;38:157-62.
45 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007