Número 1 - EII al día

mente, un factor ambiental común a ambas enfermedades,
el tabaquismo, proporciona un interesante modelo
de interacción genética-ambiental en la AR, ya que
en presencia del epítopo compartido en DRB1 se asocia
con una respuesta autoinmune muy específica, los anticuerpos
anti-péptidos citrulinados (11) . La diferente asociación
HLA y la ausencia de estos anticuerpos en la EC,
pone de manifiesto importantes divergencias genéticas
y patogenéticas incluso en la respuesta a un factor común
a ambas como el tabaco.
Por último, una variante genética de una tirosín-fosfatasa
(PTPN22), uno de los factores más ampliamente confirmados
como factor de riesgo en la AR, tampoco parece
ser un factor de susceptibilidad a la EC, subrayando
el diferente fondo genético de ambas enfermedades (12) .
Mecanismos patogénicos
De forma muy general podríamos señalar que en ambas
enfermedades elementos de la inmunidad innata y
adaptativa parecen participar por igual en la respuesta
inflamatoria crónica. El iniciador exógeno o endógeno
de estas respuestas no ha sido completamente confirmado
en ninguna de las dos enfermedades, aunque parece
más claro el papel de los microorganismos de la flora
intestinal como factor exógeno relacionado con una
respuesta inapropiada en la EC, mientras que en la AR
se desconocen factores antigénicos o proinflamatorios
exógenos y es en cambio más prominente una respuesta
autoinmune humoral inespecífica (13) .
Independientemente de su inicio, ambos procesos comparten
el reclutamiento a través del endotelio de una
población de células mieloides y linfoides que se organizan
localmente, y crean un medio rico en citoquinas
y otros factores proinflamatorios que perpetúan el proceso
inflamatorio y de agresión crónica a la mucosa o al
tejido óseo y cartilaginoso.
La importancia de la participación de la inmunidad adaptativa
en la AR se ha visto reforzada en la última década
por varias observaciones. En primer lugar, junto al
factor reumatoide se han descrito nuevos autoanticuerpos
fuertemente asociados a la enfermedad, los
anti-péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP), y se ha demostrado
una buena respuesta de la enfermedad a la
terapia deplecionante de células B (14) . Otra terapia cuyo
éxito subraya la importancia de la respuesta inmune adquirida
es el inhibidor específico de la coestimulación
de células T, abatacept (15) . Sin embargo, los factores iniciadores
de esta respuesta o la polarización articular del
daño inflamatorio, supuestamente derivado de la misma,
permanecen oscuras. La respuesta de células residentes
y macrófagos a través de la activación de cascadas
intracelulares inespecíficas como NF-kB o MAPK, resulta
en la producción de citoquinas, quimioquinas, y
proteasas responsables de la inflamación crónica y del
daño tisular.
En la EC en cambio existen pruebas clínicas indirectas,
como la mejoría con antibióticos, o el empeoramiento
inducido por los AINES que deterioran la barrera intestinal,
y sobre todo procedentes de modelos animales,
que sugieren que el elemento motor de la enfermedad
es una interacción anómala del sistema inmune con la
flora intestinal normal (13,16) . La respuesta innata a elementos
o “patrones” moleculares microbianos a través
de la activación de receptores específicos, sobre todo
los denominados toll like (TLR), vía en la que se integra
CARD15, resulta en la activación de vías intracelulares
proinflamatorias NF-kB o MAPK y en la expresión de citoquinas,
quimioquinas y otros múltiples factores capaces
de perpetuar el proceso inflamatorio. La intensa infiltración
de la mucosa por células con patrón Th1, caracterizado
por la expresión de IL-12 e interferón gamma,
y la disfunción de las células T reguladoras, posiblemente
relacionada con una defectuosa señalización
de TGF-beta, sugieren qué elementos de la respuesta
adaptativa también están presentes en esta patología (17) .
Una prueba indirecta de ello es la respuesta observada
a la terapia neutralizante de IL-12 (18) ; aunque del mismo
modo que en la AR, las relaciones jerárquicas entre respuesta
innata y adaptativa son oscuras.
Quizás el elemento más novedoso que nos han revelado
las nuevas terapias es la importancia central en este
proceso de la cascada de las citoquinas proinflamatorias
IL-1, TNF-α e IL-6. Independientemente de los mecanismos
que llevan a activar su producción, su importancia
en mantener el proceso es crítica, y entre ellas la
relevancia de TNF-α tanto en la EC como en la AR han
sido indirectamente demostradas por el uso clínico de
sus antagonistas.
Conceptos derivados de la terapia
A lo largo de la historia pasada y reciente, la AR ha representado
el banco de pruebas de todas las terapias
posteriormente empleadas en otras enfermedades inflamatorias,
pero este desarrollo ha sido particularmente
fructífero en el caso de la EC. La síntesis y utilización de
la salazopirina en 1938 y de los glucocorticoides en 1949
para tratar la AR fueron seguidos de un notable éxito
inicial que condujo inmediatamente su ensayo en otras
enfermedades inflamatorias (1,19) .
Paradójicamente, los efectos colaterales de los esteroides
y las dificultades en confirmar el efecto terapéutico
de la salazopirina, llevaron al abandono de ambos
fármacos en la AR hasta la década de los 80 en que nuevos
estudios demostraron la utilidad de la salazopirina
y de los esteroides utilizados a dosis bajas. Sin embargo,
ambos fármacos y sus derivados más modernos se
han mantenido y siguen siendo la terapia de elección
en la EC.
Ambos fármacos muestran efectos de amplio espectro
sobre la inmunidad y la inflamación, coincidentes en la
inhibición de NF-kB, en efectos variados sobre la activación
linfocitaria, la síntesis de citoquinas o la migración
celular. Los mecanismos de acción verdaderamente
relevantes a los que atribuir los efectos terapéuticos
de ambos fármacos no han sido aún definidos con precisión.
Una paradoja más, mientras en la AR la parte ac-
44 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007