Número 1 - EII al día

PS-IQ-II-2007

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Editor para resumen de artículos relevantes
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Editor para terapéutica breve
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números de la publicación “Enfermedad
Inflamatoria Intestinal al Día”:
Volumen 1, número 1. Año 2002
Volumen 1, número 2. Año 2002
Volumen 1, número 3. Año 2002
Volumen 2, número 1. Año 2003
Volumen 2, número 2. Año 2003
Volumen 2, número 3. Año 2003
Volumen 3, número 1. Año 2004
Volumen 3, número 2. Año 2004
Volumen 3, número 3. Año 2004
Volumen 4, número 1. Año 2005
Volumen 4, número 2. Año 2005
Volumen 4, número 3. Año 2005
Volumen 5, número 1. Año 2006
Volumen 5, número 2. Año 2006
Volumen 5, número 3. Año 2006

SUMARIO
Editorial 3
Revisiones
Enfermedad de Crohn gastroduodenal 4
N. Maroto
Micobacterias y enfermedad inflamatoria intestinal 10
M. Barreiro, A. Lozano-León
Fístula perianal compleja. Manejo clínico 17
J. L. Cabriada, R. Estevan, N. Maroto
Debate
Metotrexato, sí o no en la colitis ulcerosa 24
Y. González Lama, J. P. Gisbert, J. de Oca, E. Cabré Gelada
Publicaciones españolas en revistas internacionales
F. Gomollón
Predictors of clinical response to systemic steroids in active ulcerative colitis 32
Predictores de respuesta clínica a tratamiento esteroide sistémico en colitis ulcerosa activa
Influence of smoking habits and CARD15 mutations on the onset of Crohn’s disease 33
Influencia del hábito tabáquico y las mutaciones en CARD15 sobre la aparición de enfermedad de Crohn
Impariment of health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease: a spanish
multicenter study 34
Empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal: un estudio multicéntrico español
Remission on thiopurinic immunomodulators normalizes quality of life and psychological status in patients
UIT Crohn´s disease 35
La remisión con inmunomoduladores tiopurínicos normaliza la calidad de vida y la situación psicológica
en pacientes con enfermedad de Crohn
Clinical features of patients with negative results from tradicional diagnostic work-up and Crohn´s disease
findings from capsule endoscopy 36
Características clínicas de pacientes con resultados negativos en los tests diagnósticos tradicionales
y con hallazgos propios de enfermedad de Crohn en la endoscopia capsular
Cost analysis and cost determinants in a european inflammatory bowel disease inception cohort with
10 years of follow-up evaluation 38
Análisis y determinantes de costes de la enfermedad inflamatoria intestinal en una cohorte europea
de inicio con 10 años de seguimiento
Resumen de artículos relevantes
J. Hinojosa
Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: a randomized, placebo-controlled,
pilot study 40
Seguridad de celecoxib en pacientes con colitis ulcerosa en remisión: un estudio piloto aleatorizado,
controlado con placebo
Enfermedades asociadas
Artritis reumatoide y enfermedad de Crohn: ¿hermanas gemelas? 42
J. L. Pablos Álvarez
Noticiario
A. Obrador 47

EDITORIAL
Dr. Antonio Obrador
In memoriam
El día 27 de Noviembre de 2006, falleció en Palma de Mallorca nuestro compañero
y amigo el Dr. Antonio Obrador Adrover, presidente de GETECCU. Es difícil
expresar en unas líneas lo que su figura ha supuesto para todos los que tuvimos
la inmensa suerte de ser sus amigos.
Fundador de GETECCU, su capacidad de trabajo, su dedicación y entrega al desarrollo
de este proyecto han contribuido a que nuestro grupo haya alcanzado el
reconocimiento que en la actualidad tiene dentro de la Gastroenterología.
Por otra parte, su entereza para afrontar la enfermedad, fue un fiel reflejo de
su gran calidad humana. Su serenidad, su rigor metodológico, su honestidad,
su seriedad y a la vez su calidez, han sido y serán una lección para los que lo
conocimos. Fue enormemente querido por todos nosotros y nunca podremos
olvidarlo.
Geteccu
“La muerte no nos roba los seres amados.
Al contrario, nos los guarda y nos los inmortaliza
en el recuerdo.”
François Mauriac
“Cuando mi voz calle con la muerte,
mi corazón te seguirá hablando.”
Rabindranath Tagore
3 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

REVISIONES
Enfermedad de Crohn gastroduodenal
N. Maroto Arce
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Sagunto. Valencia. España
Resumen
Se desconoce la prevalencia e incidencia real de la enfermedad de Crohn gastroduodenal. Sin embargo, parece estar incrementándose
en los últimos años al utilizar mejores técnicas diagnósticas. La clínica es inespecífica, predominando la epigastralgia, los
vómitos y la pérdida de peso. La técnica de elección para el diagnóstico es la endoscopia digestiva alta con toma de biopsias.
Ante la falta de estudios prospectivos, el tratamiento se basa fundamentalmente en series retrospectivas y en la experiencia clínica.
Los fármacos más utilizados son los inhibidores de la bomba de protones, la mesalazina, los esteroides sistémicos y la azatioprina.
Cuando aparecen complicaciones como las estenosis o las fístulas, es necesario el tratamiento quirúrgico.
Summary
The real prevalence and incidence of proximal Crohn´s disease is unknown. It seems that in recent years it is increasing, because
of better new diagnostic tools. Symptoms are inespecific, and epigastralgia, vomiting and weigh lost are the most common.
The gold standar diagnostic tool is upper endoscopy and biopsy. Because lack of prospective trials, treatment is based on retrospective
series and clinical experience. Proton pump inhibitors, mesalazine, corticosteroids and azathioprine are frecuently
used. When complications such estenosis and fistulas occur, surgery is needed.
Palabras clave: enfermedad de Crohn gastroduodenal, estómago, duodeno, endoscopia, biopsia
Keywords: Crohn´s disease, stomach, duodenum, endoscopy, biopsy
Definición
La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria
intestinal crónica de origen desconocido que
puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo comprendido
entre la boca y el ano; siendo más frecuente
la afectación del colon e íleon terminal.
Los criterios más conocidos para diagnosticar la enfermedad
de Crohn gastroduodenal (ECGD) son los descritos
por Nugent y Roy (1) , que incluyen:
1. Presencia histológica de granulomas no caseificantes
en estómago o duodeno, con o sin EC en otra localización,
y en ausencia de otra patología granulomatosa
sistémica; o
2. Enfermedad de Crohn documentada en alguna localización
del tracto digestivo, y hallazgos radiológicos
y/o endoscópicos inflamatorios en el estómago o duodeno
compatibles con enfermedad de Crohn.
Estos criterios pueden también aplicarse para el Crohn
esofágico y yeyunal.
La localización más frecuente del Crohn proximal es el
antro gástrico y el bulbo duodenal.
Epidemiología
Actualmente se estima que la prevalencia de enfermedad
de Crohn proximal varía entre 0,5-13% de pacientes
con enfermedad de Crohn ileocólica (2) .
Hasta los años noventa sólo habían sido descritos algunos
casos en la literatura. Sin embargo, en las últimas 2
décadas ha aumentado la incidencia, variando según estudios
entre el 30-50% (2) . Este aumento de la incidencia
está en relación con un mejor uso de las técnicas diagnósticas
y, especialmente, con el estudio histológico más
pormenorizado.
Así, si se estudia de forma minuciosa a los pacientes con
enfermedad de Crohn ileal o colónica, incluyendo múltiples
biopsias del tracto digestivo superior, muchos serán
también diagnosticados de enfermedad de Crohn
proximal a pesar de la ausencia de síntomas (2) , aplicando
los criterios diagnósticos anteriormente referidos.
La mayor parte de los datos sobre la ECGD asintomática
provienen de estudios realizados en población pediátrica,
en los que se realiza endoscopia digestiva alta
a niños diagnosticados de EC ileal o colónico.
A pesar de todo, hoy en día se desconoce la verdadera
incidencia y prevalencia del Crohn proximal en adultos
ante la falta de estudios poblacionales adecuados.
Existen pocos datos sobre la asociación de la ECGD y los
polimorfismos de los genes NOD2/CARD15. En un estudio
reciente se ha descrito la asociación con variantes
del gen NOD2/CARD15, en especial la homocigosis para
L1007P (3) .
Histología
Los hallazgos histológicos de la ECGD son inespecíficos
y tienen una distribución parcheada. Los granulomas no
caseificantes se aprecian en una proporción que varía
entre el 5-83 % de los casos (4,5) , y pueden aparecer en zonas
macroscópicamente normales, por lo que ante la
sospecha de ECGD deben tomarse biopsias seriadas no
sólo de las zonas macroscópicamente patológicas.
La gastritis granulomatosa no es específica de la enfermedad
de Crohn, y aparece en otras entidades como el
4 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Revisiones
Tabla I. Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Crohn
gastroduodenal.
Tabla II. Sintomatología de la enfermedad de Crohn
gastroduodenal.
Malignidad
Adenocarcinoma gástrico
Linitis plástica
Linfoma
Carcinoma escirro gástrico
Carcinoma duodenal
Adenocarcinoma de páncreas
Enfermedades inflamatorias
Tuberculosis
Infección por Giardia lamblia
Actinomicosis
Lepra
Histoplasmosis
Enfermedad de Whipple
Sífilis
Gastritis granulomatosa
Infección por Helicobacter pylori
Sarcoidosis
Linfoma MALT
Gastropatía hipertrófica
Granulomatosis de Wegener
Complicaciones ulcerosas
ulcus péptico, la infección por Helicobacter pylori (HP),
el cáncer gástrico, el linfoma gástrico, la sarcoidosis, la
tuberculosis, la sífilis, la gastropatía hipertrófica, la gastritis
eosinofílica, la histoplasmosis o la enfermedad de
Whipple entre otras (6) (Tabla I).
Aunque la gastritis granulomatosa es la lesión mejor conocida
en la ECGD, también es habitual la presencia de
una inflamación focal de carácter agudo (neutrófilos) o
crónico (monocitos). La presencia focal subepitelial de
densos infiltrados o acúmulos de macrófagos por toda
la lámina propia es también una lesión frecuente en la
ECGD; que podría indicar una anormalidad latente en
toda la mucosa de los pacientes con EC (7) .
Así pues, la lesión histológica más frecuente en la ECGD
es la gastritis parcheada o focal HP negativa, con o sin
la presencia de granulomas. Está caracterizada por un
infiltrado linfocitario e histiocitario, y no está relacionada
con actividad clínica ni biológica (8) .
Otros hallazgos histológicos incluyen edema mucoso,
abscesos de criptas, erosiones, úlceras, y fibrosis extensible
hasta la muscularis mucosae (6) .
El HP es la causa más frecuente de gastritis, y su presencia
debe descartarse antes de atribuir los hallazgos
macroscópicos e histológicos a la enfermedad de Crohn.
Algunos estudios han demostrado que la infección por
HP es menos frecuente en pacientes con EC que en controles
sanos (9-11) , hecho posiblemente relacionado con la
erradicación de HP tras el uso prolongado de sulfasalazina
o antibióticos como el metronidazol.
Comunes
Epigastralgia
Náuseas/vómitos
Pérdida de peso
Anorexia
Eructos
Atípicos
Anemia
Pirosis
Diarrea
Vómitos
Hematemesis/ melenas
Síntomas
Muchos enfermos se encuentran asintomáticos, y sólo un
pequeño porcentaje presenta clínica (12,13) . Sin embargo, estas
cifras podrían estar infravaloradas teniendo en cuenta
que un porcentaje de ECGD puede haber sido diagnosticada
de forma errónea como patología péptica (14) .
Los síntomas más comunes son la epigastralgia, que suele
ser postprandial, no irradiada, y habitualmente mejora
con la ingesta o la toma de antiácidos. También puede
existir pérdida de peso, anorexia, náuseas y vómitos.
En ocasiones, esta clínica se atribuye de forma errónea a
patología péptica o efectos secundarios de determinados
fármacos (5ASA, corticoides, azatioprina) (6) . La pérdida de
peso, la epigastralgia continua y los vómitos de retención
pueden ser debidos a estenosis gastroduodenal.
Las pérdidas digestivas altas suelen traducirse en anemia ferropénica
crónica, siendo infrecuente la hemorragia digestiva
alta en forma de melenas o hematemesis. (Tabla II).
Algunos estudios han sugerido que el inicio de los síntomas
en pacientes con enfermedad de Crohn proximal
se produce a una edad más temprana que en los afectos
de enfermedad distal (15) ; mientras que en otros la
edad media de los pacientes con ECGD no se diferencia
con la de otros enfermos (16) .
Exploraciones diagnósticas
Las exploraciones complementarias para el diagnóstico
de la ECGD son fundamentalmente la endoscopia digestiva
alta y la radiología baritada.
La enteroscopia es útil para valorar el yeyuno y en ocasiones
las asas ileales, pudiendo al mismo tiempo obtener
biopsias de áreas con lesiones sugerentes de EC. La cápsula
endoscópica es una exploración útil para el diagnóstico
de la enfermedad de Crohn proximal, aunque su máxima
aplicación es también la valoración del yeyuno e íleon.
Las lesiones gastroduodenales son accesibles a la endoscopia
digestiva alta, fácilmente realizable en la práctica
clínica diaria, con la que es posible obtener biopsias
generalizadas; por lo tanto, las técnicas anteriores no
van a aportar más información sobre el estómago, bulbo
y primera y segunda porción duodenal.
Endoscopia digestiva alta
La endoscopia digestiva alta con toma de biopsias es la
técnica de referencia para el diagnóstico de la enfermedad
de Crohn gastroduodenal.
5 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

El antro y el duodeno son las zonas más frecuentemente
afectadas; mientras que el fundus y cuerpo gástrico
suelen ser normales.
Los hallazgos endoscópicos son muy variables, incluyendo
eritema parcheado, friabilidad mucosa, pliegues
gástricos engrosados, mucosa de aspecto nodular y ulceraciones.
A diferencia de las úlceras pépticas, que
suelen ser más ovaladas o circulares, las de la EC son lineales
o serpinginosas (17) . Alrededor del píloro pueden
converger zonas de mucosa edematosa y eritematosa
a modo de bandas. La disminución de la distensibilidad
de los pliegues en las zonas afectas, que pueden
llegar a producir estenosis, sugieren una enfermedad
avanzada (2) .
En el duodeno las lesiones más características son el engrosamiento
irregular de los pliegues, el aspecto empedrado
de la mucosa, las lesiones polipoideas, y las ulceraciones.
Un hallazgo endoscópico que podría considerarse
específico de la EC duodenal es la presencia de
la llamada muesca de Kerckring en los pliegues duodenales.
Como su nombre indica, se refiere a un defecto
de sustancia a modo de muesca o sacabocados, en los
pliegues duodenales.
Todas estas lesiones inespecíficas obligan a plantear el
diagnóstico diferencial con una serie de entidades entre
las que se encuentran la patología péptica, el linfoma,
la gastroenteritis eosinofílica, el síndrome de Zollinger
Ellison, la pancreatitis y la neoplasia pancreática
(18) . La toma de múltiples biopsias es esencial para llegar
al diagnóstico de certeza.
Radiología baritada
El estudio baritado del estómago y duodeno mediante
tránsito gastrointestinal puede revelar diferentes lesiones,
siendo la más frecuente la mucosa nodular, los pliegues
en empedrado y las ulceraciones.
Las lesiones radiológicas más precoces son las úlceras aftoides
(19) . Otros hallazgos radiológicos son dilataciones,
estenosis, sinus, trayectos fistulosos y formaciones polipoideas.
Todas estas lesiones se detectan mejor con radiología
de doble contraste.
El antro gástrico puede estar rígido y con pérdida de peristaltismo.
En caso de estenosis pilórica el vaciamiento
gástrico está enlentecido.
El bulbo puede estar deformado, ulcerado y con presencia
de pseudodivertículos. La afectación combinada
gástrica y duodenal puede dar lugar a una imagen parecida
a un pseudo Billroth I (20) . Cuando la afectación es
del antro y bulbo duodenal se puede apreciar una imagen
en embudo, llamada el signo del “cuerno de carnero”,
que se considera patognomónica de la ECGD (21,22) .
Complicaciones evolutivas
El pronóstico de la ECGD suele ser bueno independientemente
del tipo de tratamiento utilizado (6) . Sin embargo,
pueden desarrollarse algunas complicaciones.
Al igual que en la EC de localización distal, las estenosis
son las complicaciones principales en la enfermedad
de Crohn gastroduodenal. Deben sospecharse ante la
presencia de náuseas, vómitos de retención y pérdida
de peso.
Otra complicación son las fístulas desde el estómago o
duodeno hasta el íleon o colon. La más frecuentes son
las cologástricas, generalmente desde la curvatura mayor
gástrica hasta el colon transverso. El 30% de pacientes
con este tipo de fístula presentan la triada de
diarrea, vómitos fecaloideos y pérdida de peso.
También se han descrito fístulas gastroileales, gastroesplénicas,
duodenocólicas, duodenobiliares y duodenocutáneas
(6) . En la gran mayoría de los casos no existe enfermedad
activa en el tracto digestivo superior, sugiriendo
que estas fístulas se originan en zonas activas distales
(23) . Para su diagnóstico es más útil el enema opaco
que el tránsito intestinal.
Se han descrito fístulas duodenopancreáticas originadas
en la parte proximal de un segmento estenosado
duodenal y conectado con el ducto pancreático principal
en el cuerpo pancreático (24) .
La enfermedad de Crohn duodenal puede ser la causa
de pancreatitis aguda o crónica. El mecanismo fisiopatológico
puede ser el reflujo de contenido duodenal en
el ducto pancreático principal (25) o la estenosis de la ampolla
de Vater (26) . Existen casos de pancreatitis aguda o
crónica en pacientes con enfermedad de Crohn sin localización
duodenal, ni colangitis esclerosante asociada,
fundamentalmente en pacientes con afectación colónica
(2) .
Se ha descrito la degeneración neoplásica en pacientes
con enfermedad de Crohn proximal de larga evolución,
tanto en esófago, duodeno y yeyuno (2) .
A pesar de que se han comunicado algunos casos, la
ECGD no suele estar asociada a perforación intestinal ni
hemorragia digestiva grave a diferencia de lo que ocurre
en la patología péptica (1,4,24) .
Tratamiento
El tratamiento de la ECGD se aborda desde un punto de
vista médico y quirúrgico o endoscópico. Estos dos últimos
se reservan para las complicaciones anteriormente
comentadas, fundamentalmente las estenosis y las fístulas.
Hemos de señalar la falta de evidencia científica de calidad,
relativa al manejo terapéutico de la ECGD. Las
propuestas que se comentan a continuación se basan
en pequeñas series retrospectivas no controladas, casos
anecdóticos, experiencia clínica, teorías fisiopatológicas,
y en la extrapolación de estudios realizados sobre
pacientes con enfermedad de Crohn distal.
En la práctica clínica diaria, la actividad de la enfermedad
distal suele determinar la indicación del tratamiento
de la enfermedad proximal, excepto en los casos de estenosis
gastroduodenales (27) .
Tratamiento médico
El tratamiento médico deber ser la opción terapéutica
de primera línea en pacientes con enfermedad de Crohn
6 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Revisiones
gastroduodenal grave sin compromiso obstructivo. Teóricamente,
para que fuera efectivo debería conseguir
la supresión ácida y la del proceso inflamatorio de base.
• Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
La inhibición ácida aislada parece proporcionar un alivio
rápido de los síntomas para una gran proporción de
pacientes. Valori y Cockel demostraron que las úlceras
de la ECGD cicatrizaban con IBP en pacientes refractarios
a anti-H2; mientras que otros grupos han demostrado
sólo un alivio sintomático (28-30) .
El ácido gástrico puede perpetuar las úlceras Helicobacter
pylori negativas propias de la ECGD, aunque su
papel no queda bien definido. Si existe infección por HP
hay que erradicarla.
Es posible que en pacientes con EC haya daño de la mucosa
con niveles normales de ácido gástrico, y desarrollen
ulceraciones fácilmente. Desde un punto de vista
teórico, los IBP estarían recomendados como parte del
tratamiento. No obstante, de forma aislada, no suprimen
la inflamación basal y no detienen la progresión
de la enfermedad.
• Salicilatos
Sulfasalazina: este es el primer aminosalicilato utilizado
en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Asocia dos moléculas, la sulfapiridina y el 5-
ASA. El componente activo y responsable de la actividad
inflamatoria de esta primera molécula es el 5-ASA,
actuando la sulfapiridina como mero transportador. El
componente activo se libera en el íleon distal o el colon;
por lo que probablemente no tiene ningún papel
en el tratamiento de la ECGD. De todos modos, no existen
datos publicados al respecto.
Mesalazina: no existe evidencia científica que avale su eficacia
en la ECGD. Los preparados que se liberan mediante
un mecanismo dependiente de pH no parecen ofrecer
ninguna efectividad, al igual que la sulfasalazina.
No obstante, la mesalazina con cubierta entérica de liberación
prolongada se disuelve rápidamente en el estómago
de los enfermos con EC, y el 5-ASA se empieza
a liberar ya a nivel gastroduodenal, y posteriormente
en el intestino delgado; sin embargo, no hay evidencia
de que sea efectiva para la ECGD (14) . Por el contrario, en
un estudio reciente que investiga el impacto de diferentes
tratamientos médicos en pacientes con ECGD, se
ha demostrado que la mesalazina aumenta la permeabilidad
de la mucosa gastroduodenal, facilitando un empeoramiento
de la actividad inflamatoria a ese nivel (31) .
Una explicación posible sería la inhibición del metabolismo
del ácido araquidónico, y en consecuencia una reducción
del 60% de la síntesis de prostaglandina PGE2.
Aunque los metabolitos del ácido araquidónico, leucotrieno
LTB4 y prostaglandina E2, actúan como mediadores
de la inflamación, explicando el efecto antiinflamatorio
de 5–ASA; PGE2 también tiene capacidad protectora
sobre la mucosa y regula (junto con PGE1 y PGI2)
la inhibición de la secreción del ácido y pepsina, aumenta
el flujo sanguíneo y estimula la producción de moco y
bicarbonato. Si se considera que el daño gastroduodenal,
medido con el test de permeabilidad de la mucosa
(test sucrosa-lactulosa-manitol) puede estar inducido por
antiinflamatorios no esteroideos, que disminuyen la síntesis
de prostaglandinas, la influencia de 5-ASA sobre la
prostaglandina PGE2 podría tener el mismo efecto sobre
la mucosa gastroduodenal de pacientes con enfermedad
de Crohn (32,33) . Estos resultados cuestionarían el
potencial efecto beneficioso de este fármaco en la ECGD.
• Corticoides
En un estudio retrospectivo de 10 pacientes con ECGD
sintomática, se demostró en todos una buena respuesta
con corticoides orales (34) . Nugent y Roy comunicaron
resultados similares en una serie retrospectiva de 46 pacientes
(1) . En el estudio anteriormente comentado de
Miehlesler et al. (31) , el tratamiento con prednisolona disminuye
la permeabilidad gastrointestinal y el CDAI.
También se ha documentado la mejoría de la gastritis
focal tras tratamiento con prednisolona, apoyando la
teoría de que puede inducir la remisión en pacientes
con enfermedad de Crohn activa gastroduodenal (10) . No
existen datos en cuanto al uso de budesonida.
• Inmunomoduladores
Azatioprina/ mercaptopurina: en teoría y en base a la
experiencia clínica muchas veces anecdótica, el uso de
azatioprina y mercaptopurina estaría indicado como tratamiento
de mantenimiento y en casos de corticodependencia
y corticorrefractariedad.
Korelitz et al. (35) publicó en un estudio su experiencia durante
20 años con el uso de mercaptopurina. En un subanálisis
de pacientes se describe un éxito terapéutico del
100% en la mejoría o curación mucosa de pacientes con
Crohn gastroduodenal. En otro estudio que incluye a 12
pacientes con ECGD tratados con azatioprina, la prednisona
se pudo discontinuar en 7 de ellos tras 4-6 meses
de tratamiento, observándose una disminución significativa
del CDAI (31) .
Tacrolimus: el tacrolimus se ha utilizado con éxito en el
tratamiento del Crohn duodenal severo con ulceraciones
y hemorragia digestiva, en un paciente intervenido
previamente con una gastroenterostomía (36) .
No hay datos disponibles sobre la eficacia de otros inmunomoduladores
convencionales, como el metotrexate,
en el tratamiento de la ECGD.
Infliximab: en el caso del infliximab, su uso en la ECGD
se basa en algunos casos anecdóticos descritos en la literatura.
Héller et al. (37) y Ho et al. (38) han descrito un caso
de enfermedad de Crohn esofágica grave con fístula
esofagogástrica y esofagobronquial, respectivamente,
resuelta clínicamente con infliximab.
Existen algunos casos comunicados de ECGD grave, con
afectación de pliegues gástricos y ulceraciones antrales
7 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

y duodenales, tratados con infliximab, obteniendo la
curación mucosa (39,40) .
Knapp et al. (41) describen un caso de EC duodenal grave
con múltiples ulceraciones y estenosis pilórica asociada,
con buena respuesta al tratamiento combinado con infliximab
y dilatación endoscópica de la estenosis, obteniéndose
la curación mucosa y la desaparición de la estenosis.
A pesar de que esto último es debido seguro al
efecto sinérgico de las dos actuaciones, la curación mucosa
parece únicamente debida al infliximab.
El uso de infliximab en pacientes con enfermedad de
Crohn que presentan estenosis es controvertido. A pesar
de que el factor de necrosis tumoral presenta actividad
antifibrótica, el infliximab parece regular la producción
de factor de crecimiento fibroblástico y factor
de crecimiento vascular endotelial, ambos implicados
en la fibrogénesis intestinal, reduciendo así el riesgo
de estenosis (42,43) . De hecho, los resultados del estudio
ACCENT I sugieren que no existe progresión de las estenosis
ni obstrucciones causadas por infliximab (44) .
Tratamiento endoscópico
La presencia de una estenosis establecida indica la evolución
hacia una enfermedad más grave que necesita
medidas agresivas. En estos casos la dilatación endoscópica
de la estenosis y la resección quirúrgica son los
tratamientos adecuados.
La dilatación endoscópica con balón, asociada o no a la
inyección intralesional de esteroides, ha demostrado ser
efectiva aunque se desconoce la eficacia a largo plazo
(45,46) . Los pacientes con estenosis cortas y actividad inflamatoria
controlada son los que mejor responden. En
ocasiones la recidiva es habitual, por lo que se necesitan
dilataciones de repetición y en algunos casos, ha de
recurrirse a la intervención quirúrgica.
Tratamiento quirúrgico
Las indicaciones de cirugía en la ECGD han sido revisadas
por Reynolds y Stellato (47) en 6 series que engloban
108 pacientes, y son las siguientes: 83% obstrucción,
11% dolor refractario y 5% hemorragia masiva.
Antes de plantear la intervención es importante determinar
la extensión del segmento afecto, el grado de estenosis
y la presencia de otras lesiones a distancia en el
yeyuno.
Cuando existe obstrucción gástrica que impide un vaciamiento
gástrico adecuado, es interesante realizar descompresión
mediante lavados a través de sonda nasogástrica
48 horas antes de la intervención. Esta simple
medida disminuye el íleo postoperatorio, y la estancia
hospitalaria (48) .
El by pass intestinal mediante gastroyeyunostomía,
duodenoyeyunostomía y gastroduodenostomía es
preferible a la resección gástrica o duodenal, ya
que éstas incrementan la morbilidad (25) . Existen controversias
sobre la asociación de vagotomía troncular.
La estricturoplastia ha demostrado ser eficaz en el manejo
de las estenosis cortas yeyunales e ileales (49) , aunque
sólo dos estudios retrospectivos de 13 pacientes en
cada uno (50,51) han comparado la estricturoplastia con el
by pass quirúrgico. Worsey et al. (50) comunicaron las mismas
tasas de reoperación con la estricturoplastia que
con el by pass; mientras que Yamamoto (51) comunicó mayores
tasas de reoperación con la estricturoplastia que
con el by pass.
Salky (48) aboga por el abordaje laparoscópico para realizar
el by pass gastroyeyunal en la ECGD. Se trata de
una técnica menos invasiva que la cirugía abierta, con
menores estancias hospitalarias y mayores ventajas estéticas.
Conclusión
La incidencia de la ECGD ha aumentado en los últimos
años, posiblemente en relación con una mayor accesibilidad
a las técnicas diagnósticas, estimándose entre
el 30-50%. Basándonos en la radiología baritada, la
endoscopia digestiva alta y el estudio histológico de
biopsias (inflamación crónica, granulomas y ausencia
de Helicobacter pylori), el diagnóstico puede realizarse
con una alta probabilidad.
Puede evolucionar al desarrollo de estenosis o fístulas,
fundamentalmente cologástricas. A pesar de la
ausencia de estudios prospectivos, el tratamiento inicial
debe ser médico. Los inhibidores de la bomba de
protones, la mesalazina y los esteroides sistémicos
son los agentes de elección, según la gravedad del
brote. Las indicaciones de uso de los immunomoduladores
convencionales son las mismas que en la EC
de otra localización. El uso de infliximab no está estandarizado,
pero ha dado buenos resultados en algunos
casos.
Cuando las estenosis o fístulas están presentes, puede
ser necesario el tratamiento quirúrgico.
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9 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Micobacterias y enfermedad inflamatoria intestinal
M. Barreiro de Acosta 1 , A. Lozano-León 2
1
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. España
2
FIENAD. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. España
Resumen
La etiología de la enfermedad de Crohn (EC) es uno de los grandes problemas no resueltos en la enfermedad inflamatoria intestinal
(EII). Se ha demostrado la influencia de factores ambientales, genéticos e infecciosos; dentro de este último grupo el principal candidato
es Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (Map), al ser el agente causal de la enfermedad de Johne, una enfermedad intestinal
crónica granulomatosa que se da en el ganado y es similar a la EC. A través de PCR y otras técnicas de biología molecular se
ha buscado la secuencia de inserción SI900, que es única para Map, en tejidos y sangre de pacientes con EC. Los resultados han diferido
mucho de unos estudios a otros, por lo que esta hipótesis aún continúa sin resolverse y se necesitan más estudios futuros.
Summary
Aetiology of Crohn´s disease (CD) is one of the main unresolved problems in the field of inflammatory bowel disease, and influence
of environmental, genetic and infectious factors have been proposed. Between infectious factors the main candidate
is Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (Map), because is the causative agent of Johne´s disease, a chronic granulomatous
inflammatory bowel disease of the cattle, similar to human CD. Several studies have tried to find the insertion sequence
IS900, which is unique to Map, by PCR in tissue and blood of CD patients; results between presence of Map and CD are controversial
and the hypothesis remains unresolved, so more studies are necessary in the future about this topic.
Palabras clave: Mycobacterium avium subsp, paratuberculosis, enfermedad de Crohn, SI900, enfermedad de Johne
Keywords: Mycobacterium avium subsp, paratuberculosis, Crohn´s disease, IS900, Johne´s disease
Micobacterias y EII
Desde hace varias décadas se viene especulando con la posibilidad
de que tanto la enfermedad de Crohn en humanos
como la paratuberculosis intestinal en animales (también
conocida como enfermedad de Johne) comparten un
origen o nexo común al ser causada por el mismo organismo,
Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis.
La paratuberculosis intestinal implica una inflamación
crónica del intestino de los animales causada por Mycobacterium
avium subsp. paratuberculosis, una bacteria
de crecimiento lento y muy difícil de cultivar en condiciones
de laboratorio. La paratuberculosis puede afectar
a un gran número de animales incluyendo los primates
y se ha venido observando un ligero incremento
en Europa, principalmente en locales de extracción y
procesamiento de leche y también en animales domésticos
tales como cabras, ovejas y otros rumiantes.
Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis
y cepas relacionadas
Descripción de Mycobacterium avium
Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis pertenece a
la familia Mycobacteriaceae, Chester, 1987. Entre sus principales
características cabe destacar su lento crecimiento y
la resistencia a tratamientos que incluyen compuestos ácidos
o alcohólicos. Esto es debido a que presenta una resistente
pared celular con una alta composición lipídica.
Mycobacterium avium forma parte de un amplio grupo
de micobacterias estrechamente relacionadas, subclasificándose
en Mycobacterium avium subsp. avium (Maa),
Mycobacterium avium subsp. silvaticum (Mas) y Mycobacterium
avium subsp. paratuberculosis (Map.). Mas presenta
una secuencia de inserción específica IS901 e IS902 (1,2)
con la posibilidad de producir una enfermedad similar a
la paratuberculosis en bovinos y venados (3,4) . Tal y como
se ha notificado recientemente Maa está bien identificada
por métodos moleculares incluyendo la secuencia
de su rDNA y el estudio de los fragmentos de restricción
[restriction fragment length polymorphisms (RFLP)] donde
su análisis genotípico refleja el incremento en número
de elementos de inserción identificados en este grupo
de organismos. Maa se encuentra ampliamente distribuida
en ambientes naturales que incluyen diferentes tipos
de suelos, animales aparentemente saludables, pájaros
y humanos. Las secuencias de inserción que esta bacteria
contiene incluyen IS1245 (5) , IS110 (6) , IS1311 (7) e IS1626 (8) .
Las especies de Maa son clasificadas como patógenas oportunistas
causando únicamente infección y enfermedad
en inmunodeprimidos.
En cultivo, las colonias de Maa presentan una superficie
rugosa. De este tipo de colonias se pueden obtener
subcultivos continuos a partir del aislamiento de una
muestra. Su crecimiento es visible a partir del 10º día de
haber iniciado el cultivo a una temperatura óptima de
37ºC, pudiéndose estimular manteniendo el pH 5,5 o
agregando piruvato.
Descripción de M. avium subsp. paratuberculosis
M. avium subsp. paratuberculosis comparte similares propiedades
con el M. avium pero además tiene otras ca-
10 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Revisiones
racterísticas adicionales. Este microorganismo causa paratuberculosis,
una enfermedad intestinal entérica crónica
en animales. La cepa de referencia es ATCC 19698 (9) .
La principal característica que diferencia esta especie del
resto, es el lento crecimiento y la dependencia de micobactinas
exógenas en cultivo in vitro. Las micobactinas
son proteínas quelantes del hierro producidas por
el resto de especies de micobacterias; sin embargo, Map
no la produce o produce una cantidad insuficiente. Se
han notificado diferencias entre cepas de esta especie:
una cepa aislada de bovino, una cepa pigmentada y cepas
aisladas de pequeños rumiantes que crecen más lentamente
que el resto de cepas aisladas en general (10) . Cepas
aisladas a partir de muestras tomadas en ovejas y
cabras presentan mayor dificultad para su cultivo (11) , habiéndose
notificado una secuencia de inserción específica
para Map, IS900 (12) .
Diversidad de M. avium subsp. paratuberculosis
y diferenciación de cepas
El desarrollo de técnicas fiables (estudios de caracteres
genéticos y fenotípicos) han permitido examinar la diversidad
de cepas que componen el complejo M.
avium (13) . Por ejemplo, un análisis de taxonomía numérica
empleando un panel de caracteres fenotípicos puede
distinguir tres subespecies de M. avium con respecto
a M. a. avium, M. a. subsp. silvaticum y M. a. subsp.
paratuberculosis (9) . Sin embargo, este análisis es un enfoque
complejo, y la vía mas común de diferenciar las
especies estrechamente relacionadas es a través del estudio
de su genoma. Las técnicas moleculares que abarcan
el estudio del rRNA de los genes han sido usadas extensivamente
para establecer las relaciones taxonómicas
y evolutivas entre organismos estrechamente relacionados.
Desafortunadamente, cada uno de los genes
rRNA (16S, 23S, y 5S), así como sus regiones intergénicas,
son altamente conservados en el complejo M.
avium (14-16) . El análisis de estas regiones ha demostrado
una alta homología genética entre estas bacterias y estos
hallazgos son poco representativos a la hora de diferenciar
M. avium y Map. Afortunadamente, la identificación
de la secuencia de inserción IS900 en Map simplificó
enormemente la detección de este organismo y
su diferenciación con respecto a M. avium (12) .
Se han llevado a cabo investigaciones en cuanto a la diversidad
y diferenciación de cepas del complejo M. avium
utilizando técnicas moleculares (empleo de los RFLPs),
las cuales han sido utilizadas sucesivamente para revelar
la diversidad genética en muchos organismos. El análisis
de endonucleasas de restricción convencional y la
electroforesis en gel de campo invertido pueden discriminar
Map de las otras especies que componen el complejo
M. avium, pero es incapaz de diferenciar cepas diferentes
de Map (17-19) .
El análisis de RFLP puede ser mejorado utilizando la hibridación
de fragmentos de DNA con pruebas específicas,
teniendo en cuenta que el análisis de aislamientos
de M. avium utilizando IS1245 e IS1311 han revelado un
alto grado de diversidad entre cepas aisladas de cerdos
y de humanos (20-22) . Análisis similares se han utilizado en
diversas cepas de Map empleando las secuencias de inserción
IS900 e IS1311. Utilizando el IS900 como prueba
de hibridación se ha podido identificar alrededor de 20
tipos diferentes de RFLP, reflejando algunas diferencias
entre cepas (23-25) . En general la presencia de polimorfismos
no ha sido asociada con aislamientos de origen animal
(13,26) . Sin embargo, esta secuencia de inserción cumple
marcadores específicos de integración, que sitúan limitaciones
en el número posible de polimorfismos. El
análisis por RFLP utilizando la secuencia de inserción
IS1311 detecta menos polimorfismos que el IS900, por
lo cual se necesita de mayor información epidemiológica
hasta el momento no evaluada. Resulta interesante
que los puntos de mutación encontrados en IS1311 han
permitido diferenciar aislamientos obtenidos de ovejas
y ganado en Australia (27) . A menos que nuevas sucesiones
repetidas de DNA específicas para Map sean identificadas,
el uso del análisis de RFLP en estudios epidemiológicos
de Map será limitado.
El estudio de campos pulsados [pulse field gel electrophoresis
(PFGE)] se utiliza comúnmente para diferenciar
cepas de M. avium aisladas de humanos, particularmente
de pacientes enfermos de SIDA (28-29) . Esta técnica no ha
sido aplicada extensamente en estudios con cepas de
Map, por lo que se necesitan más trabajos que determinen
su potencial (30) .
Aunque la secuencia de inserción IS900 presenta entre
14-16 sitios específicos, seis de ellos parecen ser variables,
lo que permite la discriminación entre 8 genotipos.
Esta característica ha permitido desarrollar una PCR multiplex
para identificar los sitios de integración presentes
en el genoma, siendo capaz de discriminar aislamientos
de diferentes especies de huésped, por ejemplo,
ganado, ovejas y hombre. Esta técnica por lo tanto,
justifica la evaluación completa y puede ser un instrumento
útil en investigaciones epidemiológicas.
En resumen, las evidencias actuales disponibles reflejan
un alto grado de homogeneidad genética dentro de
Map, y las técnicas de caracterización utilizadas en la actualidad
no son suficientes para sostener el desarrollo
de estudios epidemiológicos que permitan la diferenciación
entre cepas de micobacterias.
Evidencias científicas de la relación entre Map
y la enfermedad de Crohn (EC)
Desde que en el año 1913 (incluso casi 20 años antes de
que la enfermedad de Crohn (31) se bautizase con este
nombre) Dalziel formulase la teoría de que las enfermedades
inflamatorias intestinales estuviesen causadas
por micobacterias (32) , esta teoría ha sido ampliamente
estudiada y continúa sin resolverse a pesar de la gran
cantidad de trabajos publicados en este campo.
A diferencia de otros aspectos de las enfermedades inflamatorias
intestinales, los grandes avances que se han
producido en los últimos años con la biología molecular
y la genética no han logrado alcanzar unos resulta-
11 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

dos concluyentes entre la asociación de Mycobacterium
y enfermedad de Crohn; es más, probablemente este
tema sea uno de los que muestra una mayor disparidad
de resultados, ya no sólo por las distintas técnicas diagnósticas
empleadas, sino también en estudios muy similares
pero en diferentes poblaciones.
La teoría de Dalziel fue perdiendo fuerza, fundamentalmente
por la falta de estudios que la confirmasen,
durante la segunda mitad del siglo XX, hasta que en
1984 Chiodini y cols. comunicaron el aislamiento de una
micobacteria, en principio no catalogada, en los tejidos
de tres pacientes con EC (33) . Posteriormente este mismo
grupo confirmó, a través de estudios moleculares, que
se trataba de Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis
(34) . A partir de este trabajo, y basándose en estudios
realizados a través de reacción en cadena de la polimerasa
y de técnicas de hibridación de DNA para detectar
la secuencia de inserción (IS900) que es exclusiva
de Mycobacterium paratuberculosis, comenzó una búsqueda
del Map por parte de muchos grupos.
La gran mayoría de los trabajos se han realizado sobre
tejidos intestinales. La aplicación de la técnica de PCR
utilizando la secuencia de inserción IS900 en cultivos
prolongados de intestino de pacientes con enfermedad
de Crohn permitió la detección de Map en algunos grupos
como el de Houston (35) , que confirmaron los resultados
previamente descritos por el grupo de Londres (34) .
Un grupo danés detectó la secuencia de inserción específica
de Map en DNA obtenido de piezas quirúrgicas de
pacientes con EC, en concreto en 11 de 24 pacientes
(45,8%) (36) . En este mismo estudio la detección de Map
en piezas de colitis ulcerosa y otros trastornos colónicos
fue mucho menor (13%). En los siguientes años, prácticamente
hasta hace 5-6, la tendencia de los estudios fue
la de obtener resultados negativos; se han referido series
con un importante número de pacientes como la de
Leeds (37) con 68 pacientes con EC y un número similar de
controles en los que no se detectó ningún caso de Map;
en otras series de procedencia tan diversa como Japón (38) ,
Bélgica (39) o Francia (40) , con unos números de pacientes
que oscilaban entre 30 y 45, en ningún caso se logró la
amplificación de IS900 en los tejidos.
El problema de estos estudios es la gran heterogeneidad
de los mismos, partiendo de que no en todos los
pacientes las muestras son piezas quirúrgicas (en algunos
son muestras de biopsias) y de las diferencias de
comportamiento-geográficas de los pacientes con EC.
Con el fin de averiguar la causa de la gran diferencia
entre pacientes, el grupo de Houston dividió a los pacientes
con EC según hubiesen presentado o no granulomas,
así detectaron Map en el 40% de los pacientes
con EC y granulomas y sólo en el 4,5% de los pacientes
con Crohn que no los presentaban (41) . En un estudio más
reciente donde se buscaba la presencia de Map solamente
en granulomas, los resultados fueron negativos
en los 18 pacientes (42) .
Las mejores técnicas en la detección del IS900 DNA se
han postulado como una de las causas de una mayor detección
de Map en los últimos años. Un grupo alemán
realizó el estudio con un mayor número de muestras de
tejido en el que estudiaba 100 pacientes con Crohn, 100
con colitis ulcerosa y otros 100 sin enfermedad inflamatoria.
Se observó la presencia de Map en el 52% de
los pacientes con EC y en menos del 5% de los otros (43) .
Además este ha sido el primer estudio que ha intentado
relacionar la presencia de Map con los distintos fenotipos
de la EC, refiriendo una mayor presencia del microrganismo
en las enfermedades con afectación colónica
y una menor presencia de Map en aquellos pacientes
que hubiesen requerido tratamiento con corticoesteroides.
No encontraron relación en cuanto al sexo, edad
de diagnóstico ni el patrón evolutivo de la enfermedad.
Resultados todavía más espectaculares (se detectó Map
en el 83% de los tejidos de pacientes con EC) fueron descritos
en un estudio en Cerdeña (44) . Otro grupo americano,
utilizando los mismos métodos que estos últimos,
no identificó Map en ninguno de los 35 pacientes con
EC estudiados (45) .
El grupo de Florida, muy puntero en este tema, optimizó
una técnica utilizando fluorescencia e hibridación in
Tabla I. Estudios de detección de Map (IS900) mediante PCR en muestras de tejido.
Detección de Map
Autor (Referencia) Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Controles
Lisby et al (36) 11/24 2/10 3/28
Rowbotham et al (37) 0/68 0/49 0/26
Dumonceau et al (38) 0/36 0/13 0/23
Chiba et al (39) 0/30 - 0/21
Cellier et al (40) 0/47 0/27 0/20
Hulten et al (41) 7/37 2/21 0/22
Baksh et al (42) 0/18 - -
Autschbach et al (43) 52/100 2/100 5/100
Sechi et al (44) 25/30 - 3/30
Ellingson et al (45) 0/35 0/36 0/21
Romero et al (46) 7/12 2/2 0/6
12 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Revisiones
situ (FISH) sobre los tejidos, y notificaron la presencia de
Map en 8 de 12 pacientes con EC y sólo en el 17% de los
controles (46) . En la tabla I se muestran los resultados de
los estudios que han intentado detectar IS900 por PCR
en tejido intestinal de pacientes con EC.
Si bien es el principal órgano diana, no sólo se ha intentado
detectar Map en tejidos; de este modo, el grupo
de Florida, utilizando un sistema para la detección
de Map que consiste en la incubación durante 10 semanas
de un extracto de tejido en un medio de cultivo
líquido enriquecido (MGIT Becton Dickinson), seguido
posteriormente por la realización de una PCR
IS900, han aislado también Map a partir de muestras
de leche materna de dos madres enfermas de Crohn
que habían dado a luz, no detectándolo en la leche
materna de cinco madres sanas incluidas en el estudio
(47) .
Espectaculares han sido los resultados notificados por
el grupo de Naser et al. en cuanto a la detección de Map
en sangre periférica. A través de PCR se detectó la presencia
de DNA de Map en el 46% de la sangre de individuos
con EC y en el 20% de los controles sanos (48) . Sin
embargo, dos grupos independientes no han podido
confirmar estos resultados. Freeman et al. no detectaron
Map en ninguno de los 22 pacientes con EC (49) y, en
un estudio casos-controles realizado en nuestro grupo,
no hemos detectado ningún indicio de Map en la sangre
periférica de 73 pacientes con EC ni en 73 controles
sanos (50) .
Paralelamente se han realizado varios estudios a través
de ELISA para detectar la seroprevalencia de Map, a través
de anticuerpos anti-IS900. Una vez más también se
observan resultados discordantes; así en un estudio de
Manitoba con un gran número de pacientes y controles
no se observan diferencias significativas entre pacientes
y controles en cuanto al porcentaje de pacientes con
anticuerpos (51) . Sin embargo, un estudio japonés y otro
húngaro sí que describen una mayor presencia de anticuerpos
en los pacientes con EC (52,53) .
Tabla II. Argumentos a favor y en contra de Map
como causa de enfermedad de Crohn (EC).
A favor
• Gran similitud clínica y patológica entre la enfermedad de
Johne y la EC
• Detección de Map en tejidos de enfermos de Crohn
• Detección de Map en sangre de enfermos de Crohn
• Detección de Map en la leche de madres con EC
En contra
• No hay mayor incidencia de EC en granjeros ni veterinarios
• No existen datos de transmisión horizontal o por contagio
de la EC ni por contacto con animales
• Buena respuesta de los pacientes al tratamiento
inmunosupresor
• Gran variedad en la detección de Map por PCR (de 0 a
100% en los parientes con EC)
Argumentos a favor y en contra de la relación
entre Map y la EC
La gran diferencia de resultados en cuanto a la relación
entre Map y EC de los estudios publicados hace que en
prácticamente todas las discusiones de los artículos se
intenten justificar argumentos que respalden los propios
resultados. Algunas teorías son muy complicadas y
otros argumentos son extremadamente simples y con
muy escaso rigor científico. En la tabla II se muestran argumentos
a favor y en contra sobre la hipótesis de la relación
entre Map y EC.
El argumento más antiguo utilizado es la gran similitud
entre la enfermedad de Johne o paratuberculosis
del vacuno y la EC. Así, si la EC en humanos es
causada por un simple contacto e infección con cepas
de Map, originariamente paratuberculosis en animales,
uno esperaría una asociación causal entre la
incidencia y la distribución geográfica de ambas enfermedades.
Sin embargo, existen varios problemas
con esta suposición que merece especial prudencia
dado que pueden llevar a conclusiones difíciles de
interpretar.
Mientras que se dispone de información reciente sobre
las tasas de incidencia de la EC en un gran número de
poblaciones en prácticamente todos los continentes, la
información correspondiente a la incidencia y frecuencia
de la paratuberculosis en estas regiones no se encuentra
disponible. A día de hoy existen dificultades
considerables para obtener datos comparables. Sin embargo,
parece claro que la paratuberculosis es muy común
en la mayoría de las regiones de Europa (y del mundo)
y sobre todo en poblaciones de ganado, ovinos y caprinos.
Al igual que ocurre con la EC, los países menos
desarrollados, que refieren tener una frecuencia baja
de paratuberculosis en general, no han sido sistemáticamente
examinados para determinar la frecuencia exacta
de la enfermedad.
No hay un área demostrada donde la enfermedad
esté totalmente ausente en animales y la incidencia
notificada de la enfermedad de Johne, en todas las
áreas, es probablemente sólo una fracción del número
de animales infectados (53,54) . Por otra parte, si
Map está implicado en la etiología de la enfermedad
de Crohn, es posible, como ocurre en animales, que
la exposición en el organismo habría sucedido muchos
años antes de la aparición de los síntomas y signos
clínicos. Las comparaciones, entre la incidencia
actual en el hombre y la incidencia de paratuberculosis
en la población animal, deberían haberse hecho
diez o quince años atrás, estos datos simplemente no
están disponibles.
En resumen, los problemas que se consideran para valorar
una asociación causal entre las dos enfermedades
se basan en la incidencia, frecuencia y distribución
geográfica de ambas. Estos asuntos incluyen el retraso
evidente en la expresión diaria de la enfermedad, la na-
13 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

turaleza multifactorial de ambas, el uso de vacunas para
la paratuberculosis en algunas regiones, los hábitos dietéticos
en humanos y la influencia de migraciones.
En la búsqueda de argumentos a favor de justificar una
infección con una enfermedad crónica, en ocasiones se
intenta establecer un paralelismo con la historia del Helicobacter
pylori con la úlcera péptica y el cáncer gástrico.
Aunque la falta de respuesta a tratamientos específicos
del potencial patógeno (Map), suele ser el primer
y más potente argumento en contra de esta comparación
(55) .
En los trabajos que han detectado DNA de Map en tejidos
de pacientes con EC, cuando se ha comparado con
tejido de pacientes con colitis ulcerosa u otras patologías,
la presencia de Map se ha mostrado siempre superior
en los pacientes con EC, aunque hay que recordar
que estas frecuencias han variado entre el 0 y casi
el 100%.
Estos resultados pueden justificar dos posibilidades: por
un lado la infección podría causar la enfermedad de
Crohn en un subconjunto de los pacientes que, por algún
criterio selectivo, hayan sido expuestos a este organismo
o posean alguna susceptibilidad genética a la
infección o, por otra parte, que un organismo relativamente
común pueda colonizar con criterio selectivo mucosa
ulcerada de los pacientes con EC, pero no inicia o
perpetúa la inflamación intestinal (57) .
Se ha propuesto la transmisión materna/fetal de Map
tras el cultivo de esta micobacteria en dos pacientes con
la enfermedad (47) ; sin embargo, la frecuencia de cultivos
positivos en la leche materna es incierta. Esta observación
no ha sido reproducida por otros investigadores, y
no existen pruebas ni estudios que refieran un mayor
riesgo de padecer EC los descendientes de madres con
la enfermedad con respecto a los descendientes de padres
con la misma (58) .
Los importantes avances genéticos en la etiopatogenia
de la EC han confirmado la gran heterogeneidad
de la enfermedad. El desarrollo de la biología molecular
nos permite establecer interacciones genéticas/ambientales
que nos ofrecen una nueva luz en la
teoría de causalidad de Map y EC. Así, la certeza de la
asociación de tres polimorfismos del gen NOD2/
CARD15 con el desarrollo de EC (59) ha proporcionado
un nuevo campo de estudio entre la relación Map y
EC. Basándose en un estudio que evaluó in vitro el papel
de la proteína NOD2/CARD15 en la eliminación de
Salmonella typhimurium se concluyó que en líneas celulares
epiteliales transfectadas con diferentes tipos
de NOD2/CARD15, e infectadas intracelularmente, la
capacidad de eliminar esta bacteria estaba muy disminuida
en las células sin NOD2/CARD15 o con un
NOD2/CARD15 mutado en la región rica en leucina
(LRR), mientras que las células con un NOD2/CARD15
normal sí eliminaban la bacteria. Estos hallazgos sugieren
que el NOD2/CARD15 es crítico en la defensa
de las células epiteliales contra los microorganismos
intracelulares (60) .
Apoyando estas hipótesis, se ha visto que algunas
mutaciones del NOD2/CARD15 se asocian a una deficiente
activación del NF-KB en respuesta a productos
bacterianos como peptidoglicano (PGN) y lipopolisacárido
(LPS) (61,62) . Además la presencia de mutaciones
en NOD2/CARD15 estaría asociado a una disminución
en la expresión de α-defensinas en la mucosa.
Esto a su vez permitiría una invasión epitelial
de la mucosa del intestino por parte de microorganismos
que se hubiesen ingerido, entre los que podría
encontrarse Map.
Aunque todos estos hallazgos pueden sugerir que una
infección crónica por Map puede ocurrir en humanos,
es mucho más difícil justificar que sea esa infección la
causa del Crohn (63) . Objetivamente, la gran mayoría de
los hallazgos característicos de la EC son difícilmente
explicables como consecuencia de una infección por
Map.
La EC clásicamente se ha descrito como menos común
en las áreas rurales y, hasta ahora, no se ha descrito que
tenga una alta incidencia entre granjeros ni entre veterinarios,
que serían los humanos potencialmente más
expuestos a Map. En teoría, algunos condicionantes ambientales
tales como el hacinamiento o malas condiciones
higiénico-sanitarias deberían ser factores que podrían
favorecer la infección; sin embargo, estas condiciones
parece que podrían ejercer un papel protector
en el desarrollo de EC habiéndose, en ocasiones, implicado
la higiene como un factor de riesgo para la enfermedad
(64,65) .
Otro dato muy objetivo es que en caso de que se tratase
de una infección, debería haber algún caso, aunque
fuese a largo plazo, de transmisión horizontal o por contacto
de la EC (66) .
Los pacientes con EC presentan una buena respuesta clínica
al tratamiento con fármacos inmunosupresores y a
los anti-TNFα, fármacos que no deberían ser efectivos
en un proceso infeccioso. Una de las complicaciones más
importantes del tratamiento con infliximab es la reactivación
y diseminación de Mycobacterium tuberculosis,
aunque curiosamente no se ha observado en ningún paciente
diseminación de Map (67,68) . La respuesta de los pacientes
con EC a la terapia con fármacos con acción potencial
para la paratuberculosis como la claritromicina
o la rifabutina no ha sido excesivamente buena, sobre
todo a largo plazo (69) .
En resumen, Map produce la enfermedad de Johne en
el ganado, que es una enfermedad inflamatoria granulomatosa
crónica muy similar a la EC; sin embargo,
a pesar de haberse aislado por PCR la secuencia de inserción
IS900 en el tejido de un importante número
de pacientes con EC (en todos los estudios más que en
colitis ulcerosa y tejidos sin EII), no se ha podido establecer
una relación causal entre Map y EC. Existen evidencias
que justifican o abren la puerta para que en
un futuro próximo se pueda llegar a la certeza de la
asociación, pero aún existen potentes evidencias en
contra de la misma.
14 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Revisiones
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Fístula perianal compleja. Manejo clínico
J.L. Cabriada 1 , R. Estevan 2 , N. Maroto 3
1
Servicio de Aparto Digestivo. Hospital Galdakao. Vizcaya
2
Unidad de Coloproctología. Servicio de Cirugía. Hospital Universitario La Fe. Valencia
3
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de Sagunto. Valencia. España
Resumen
Las fístulas perianales se presentan en alrededor del 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn y se acompañan de considerable
morbilidad. Los resultados más favorables dependen de una correcta y precoz clasificación de la complejidad de la
fístula y la actuación coordinada médico quirúrgica basada en métodos diagnósticos como ecografía, RMN y exploración bajo
anestesia. El tratamiento inicial se basa en la combinación de antibióticos y azatioprina. Infliximab ha cambiado la evolución de
la enfermedad perianal (EPA), al ser capaz de lograr el cierre de las fístulas complejas y mejorar la calidad de vida del paciente.
La cirugía, basada en la colocación de sedales de drenajes y la preservación de la función esfinteriana juega un papel combinado
importante.
Summary
Perianal fistulas occur in 30% of patients with Crohn’s disease and are associated with considerable morbidity. The most favourable
outcome is related to an accurate and early classification of the complexity of the fistula as well as a combined medical
and surgical approach with diagnostic methods such as ultrasound, MRI and exploration under anesthesia. Initial therapy is
based on a combination of antibiotics and azathioprine. Infliximab has changed the outcome of the perianal fistulas as it leads
to the closure of complex fistulas and improves quality of life. Surgery, based on the insertion of seton drains and the preservation
of the sphincter function plays an important role as an adjuvant therapy.
Palabras clave: fístula compleja, enfermedad de Crohn, antibióticos, azatioprina, infliximab, exploración bajo anestesia
Keywords: complex fistule, Crohn’s disease, antibiotics, azathioprine, infliximab, exploration under anaesthesia
Caso clínico
Un varón de 36 años, diagnosticado de enfermedad de
Crohn (EC) ileocólica con enfermedad perianal (EPA) fue
remitido a consulta de EII por malestar anal, drenaje y
supuración perianal, sin fiebre. No presentaba datos de
actividad inflamatoria luminal. A la exploración se apreciaban
3 orificios externos perianales y el tacto rectal
era dificultoso por estenosis anal relativa. En la rectosigmoidoscopia
se objetivaba una afectación de recto
medio distal y de sigma por enfermedad de Crohn. La
RMN pélvica (Figura 1) muestra una fístula transesfinteriana
izquierda, con extensión a espacio supraelevador
y trayecto interesfinteriano en herradura al lado
derecho; así mismo, trayecto supraesfinteriano derecho;
importante captación con gadolinio (ratio de captación
máxima de 152%). Recibió tratamiento inicial con antibióticos
y azatioprina. A los 3 meses presentó un absceso
supraelevador izquierdo que precisó exploración
bajo anestesia con la siguiente actitud: dilatación anal,
exploración de los orificios externos instilando agua oxigenada,
detección de los orificios internos. Se identifica
el trayecto fistuloso principal y se estima la proporción
de esfínter externo afectado. Puesta a plano de los
trayectos secundarios entre los orificios externos respetando
el esfínter externo. Se trata el orificio interno, haciendo
una “ventana” a través del esfínter interno. Se
identifican los trayectos secundarios, explorando con el
Figura 1. RMN pélvica. Plano axial Secuencia T2. Fístula transesfinteriana
izquierda, con extensión interesfinteriana en herradura al
lado derecho.
estilete, que nos conducirá hacia el absceso supraelevador
profundo, que será drenado con una sonda de Pez-
17 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

(b)
(a)
Figura 2. Extensión de la sepsis desde espacio interesfintérico
Caudal. a) Absceso perianal y fístula interesfinteriana.
Cefálica. b) Absceso interesfinteriano. c) absceso supraelevador y fístula
supraesfinteriana. Lateral d) absceso isquio-rectal y fístula transesfinteriana.
zer. Colocación de un sedal laxo en el trayecto fistuloso
principal. Se asocia tratamiento antibiótico, se mantiene
azatioprina y se inicia tratamiento con infliximab
con buena respuesta y mantenimiento cada 8 semanas
hasta que la respuesta se pierde al cabo de unos meses.
Introducción
La frecuencia de fístulas perianales en la enfermedad
de Crohn oscila entre 17%-43%. En la historia natural
de la enfermedad el riesgo acumulativo de fístulas perianales
al año, 10 y 20 años de evolución es del 12%,
21% y 26% respectivamente (1) . La frecuencia es del 12%
en caso de afectación ileal y 92% si existe afectación rectal
(2) . La enfermedad fistulosa perianal se acompaña de
considerable morbilidad y la necesidad de protectomía
se cifra en 10-18% (1) . Por ello, es importante desde el comienzo
de los síntomas un diagnóstico precoz destinado
a valorar la complejidad de las fístulas, conocer la
existencia o no de afectación rectal, así como el grado
de actividad inflamatoria luminal para orientar el tratamiento
y evitar que la enfermedad progrese a situaciones
irreversibles.
Referencias anatómicas básicas, etiología
y patogenia de la supuración anal
Los esfínteres del ano son los responsables de la continencia.
Se colocan como dos cilindros, uno dentro del
(c)
(d)
otro, a lo largo del conducto anal. El esfínter anal externo
(EAE) compuesto por fibras musculares estriadas
de contracción voluntaria, responsables de la presión de
esfuerzo, abraza al esfínter anal interno (EAI) que está
formado por fibras musculares lisas, responsables del
mantenimiento de la presión basal. Entre ambos esfínteres
está el espacio interesfinteriano o intermuscular.
Este espacio contiene las glándulas anales que en número
de 6 a 8 desembocan, por un fino trayecto que
atraviesa el EAI, en la línea pectínea anal.
La teoría criptoglandular, defiende que la supuración se
origina por la infección de la glándula anal que está
oculta (del griego, kryptos: oculto) en el espacio interesfínteriano.
A partir de este absceso la supuración puede
mantenerse en este espacio y formar un absceso inter-esfintérico,
o bien extenderse a los tres planos del
espacio y formar trayectos fistulosos en cualquier dirección
(Figura 2). Si toma una dirección caudal, hacia
el espacio perianal, formará un absceso perianal, que
una vez drenado al exterior puede cronificar la supuración
dando origen a una fístula interesfinteriana. La extensión
de la infección en dirección cefálica podrá provocar,
cuando perfore el plano de los músculos elevadores
del ano un absceso supra-elevador, de gran complejidad
en su tratamiento. Si esta extensión de la supuración,
en vez de perforar el plano elevador, abraza
todo el esfínter externo y se exterioriza a la piel perineal
se habrá originado una fístula supra-esfinteriana,
también complicada de resolver. La extensión lateral de
la supuración, perforando el esfínter externo, producirá
un absceso isquio-rectal, cuya apertura al exterior
conducirá a la formación de una fístula transesfinteriana.
Además de las situaciones anteriormente descritas,
si el absceso se propaga en profundidad, siguiendo la
estructura circular del conducto anal, originará los abscesos
en herradura que podrán ser abscesos en herradura
interesfintéricos, isquio-rectales o supraelevadores.
Los pacientes con enfermedad de Crohn pueden tener
otras puertas de entrada por la afectación, en cualquier
punto, de la mucosa rectal, que condicione un comportamiento
diferente de la supuración que en los pacientes
con infección de origen criptoglandular. El paciente con
Crohn asociará también otras condiciones patológicas anales
como los colgajos cutáneos, úlceras anales y estenosis,
que también deberán ser tomadas en consideración.
Clasificación y definición de las fístulas
perianales
De las varias clasificaciones existentes de fístulas perianales,
la más empleada es la clasificación anatómica de Parks (3)
que utiliza el EAE como punto de referencia y establece 5
tipos de fístulas perianales: superficial, interesfintérica, transesfintérica,
supra y extraesfintérica. No obstante tiene
como limitaciones el hecho de no incluir otras manifestaciones
de la enfermedad perianal, como estenosis anal o
la presencia de abscesos, o la conexión con otros órganos,
aspectos de gran interés al planificar el tratamiento. Así la
18 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Revisiones
Figura 3. Fístula simple. Fistulotomía.
revisión técnica de la AGA (2) define la fístula compleja como
aquella que es alta (por encima de la línea dentada), puede
ser múltiple o con ramificaciones, disposición en herradura,
asociarse a absceso, o conectar con estructuras adyacentes
como vagina, y puede asociarse con estenosis anorectal
y enfermedad rectal activa.
Para muchos cirujanos la coexistencia de fístula anal y
enfermedad de Crohn es criterio suficiente para calificarla
como compleja (4) . Las fístulas se categorizan dependiendo
de la dificultad de su manejo quirúrgico y
del riesgo de incontinencia que provocaríamos utilizando
el gold standard de tratamiento que es la fistulotomía
o puesta a plano (Figura 3). Utilizando este criterio de
manera general, podríamos considerar que las fístulas
interesfintéricas (afectan sólo esfínter interno) y las fístulas
transesfinterianas bajas (respetan más de la mitad
del esfínter externo) serían fístulas simples, dado que
no amenazan la continencia, siendo el resto fístulas complejas.
Pueden existir bastantes excepciones a esta clasificación
y cada paciente debe ser individualizado para
conseguir el tratamiento más adecuado para su tipo de
fístula.
Actitud diagnóstica
Es fácil diagnosticar la EPA cuando existe un diagnóstico
previo de enfermedad de Crohn. Sin embargo, no
hay que olvidar que una proporción del 9% de enfermos
debutan con síntomas perianales en ausencia de intestinales;
y en ellos es difícil el diagnóstico de enfermedad
de Crohn perianal (5) . Las exploraciones complementarias
de que disponemos para caracterizar la EPA
son: exploración bajo anestesia (EBA), RMN pélvica y
ecografía endoanal.
Es obligatorio realizar en todo paciente con EPA una
rectosigmosidoscopia para valorar la presencia de actividad
rectal, ya que esto influirá en la aproximación terapéutica
posterior.
- La ecografía endoanal permitirá valorar con detalle el
conducto anal (esfínteres, espacio interesfintérico, tabique
recto-vaginal, posibles orificios internos), pero
perderá fiabilidad cuando nos alejemos de este área.
Es útil para detectar fístulas perianales bajas y valorar
la integridad de los esfínteres. Tiene algunas limitaciones
como la estenosis del canal anal, y la detección
de fístulas extraesfinterianas, supraesfinterianas y rectovaginales
y abscesos a distancia.
- La RMN pélvica tiene una gran resolución anatómica,
ya que permite la valoración global de toda el área perineal
y pélvica. Identifica los trayectos fistulosos, abscesos
y la inyección de contraste informa de la actividad
inflamatoria del proceso. Es útil para detectar procesos
sépticos pélvicos ocultos a la eco, determinar de forma
indirecta actividad rectal concomitante y complementar
de manera efectiva la exploración ecográfica.
Mediante la RMN se puede elaborar un índice de actividad
(6) de las fístulas perianales basándose en una
serie de categorías bien definidas como son: número
de trayectos fistulosos, relación con los esfínteres, relación
con el músculo elevador del ano, presencia de
abscesos, actividad inflamatoria del trayecto fistuloso,
y actividad rectal concomitante. Este índice de actividad
es útil para caracterizar basalmente la EPA y valorar
la respuesta al tratamiento.
Todas las exploraciones anteriores presentan por sí mismas
una gran capacidad diagnóstica; no obstante la
combinación de dos de ellas permite una exactitud
diagnóstica del 100% (7) .
Si el enfermo presenta dolor, fiebre, fluctuación, u otros
síntomas que nos hagan sospechar de enfermedad perianal
compleja, la mejor estrategia diagnóstica es combinar
la EBA con una técnica de imagen (7) .
Valoración por el cirujano
El paciente con enfermedad de Crohn y enfermedad perianal
activa deberá ser evaluado por el cirujano cuando
el tratamiento médico indicado por el gastroenterólogo
no sea efectivo para el control de la afectación
anal. La valoración por el cirujano tendrá dos escenarios
diferentes: la consulta y el quirófano.
La exploración en la consulta deberá constar en primer
lugar de la correspondiente anamnesis y la evaluación
objetiva de la actividad de la afectación anal mediante
PDAI (Perianal Disease Activity Index) (8) . Es importante
asociar alguna escala que valore la situación de continencia
del paciente, previo a cualquier procedimiento
quirúrgico sobre la región anal (9) . A continuación se realizará
el proceso rutinario de exploración proctológica:
inspección anal, tacto rectal y anuscopia.
- La inspección anal permitirá investigar orificios fistulosos
externos y su actividad supurativa, cicatrices de
intervenciones previas, fisuras/úlceras anales y colgajos
cutáneos con su grado de inflamación.
- El tacto rectal nos informará acerca de estenosis del
conducto anal, masas rectales, zonas de flemon en las
paredes del recto, tono de los esfínteres y estado de la
mucosa rectal (úlceras).
- La anuscopia valorará la presencia de orificios fistulosos
internos, aspecto de la mucosa rectal distal y condiciones
asociadas como hemorroides internas.
La valoración clínica en la consulta deberá complementarse
con las técnicas previamente mencionadas.
La exploración bajo anestesia (EBA) sigue siendo la técnica
de referencia para caracterizar la EPA bajo manos expertas;
se realizará en quirófano en toda fístula compleja.
19 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Presenta una gran fiabilidad para detectar abscesos, sinus
o fístulas ocultas a la exploración física y permitirá practicar
los gestos quirúrgicos necesarios para el tratamiento
de la afectación (drenajes de abscesos, colocación de sedales,
dilatación de estenosis, colgajos de avance, etc…).
Al final del proceso de valoración, el cirujano deberá
poder diagnosticar la afectación perianal del paciente
conforme a la clasificación de Hughes-Cardiff (10) , que permite,
de una manera sencilla en su formato más básico,
agrupar tres tipos de lesiones: úlceras (U), fístulas (F) y
estenosis (S); en tres categorías de severidad: ausencia
de lesiones (0), lesiones leves (1) y lesiones graves (2).
Tratamiento médico
Ante una fístula compleja, el mejor abordaje terapéutico
es probablemente uno multimodal que combine el
uso de antibióticos e inmunomoduladores de forma precoz,
junto con limpieza perianal y colocación de sedales
laxos sobre los trayectos fistulosos complejos. El uso
del infliximab ha cambiado la evolución de la EPA, siendo
el único fármaco hasta el momento que ha demostrado
ser útil en el cierre de las fístulas perianales complejas,
disminuyendo la necesidad de hospitalización y
cirugía y mejorando la calidad de vida del paciente (11) .
Antibióticos
Los antibióticos más frecuentemente utilizados son el
ciprofloxacino y el metronidazol. La base para su uso es
que la flora bacteriana, fundamentalmente los microorganismos
anaerobios, favorecen la sepsis perianal (12) . El
metronidazol es un antibiótico nitroimidazólico con actividad
frente a microorganismos gram positivos y anaerobios
gram negativos. Las dosis habituales son de 750
a 1000 mg diarios. Sus efectos secundarios son el sabor
metálico, náuseas, vómitos, cefalea, dolor abdominal y
neuropatía periférica sensitivomotora.
El ciprofloxacino es una quinolona con actividad frente
a gram positivos y gram negativos. Es mejor tolerado que
metronidazol. Los efectos adversos más frecuentes son
las náuseas, vómitos, diarrea, cefalea y fotosensibilidad.
No existen estudios controlados que valoren el uso de
antibióticos en la EPA, aunque sí han demostrado su
efecto, solos o en combinación, en estudios no controlados
(13,14) .
Generalmente, tras 6-8 semanas de tratamiento se obtiene
una disminución del drenaje de la fístula; pero es
muy poco frecuente que se consiga con ellos el cierre
total del trayecto fistuloso complejo. Los efectos adversos
anteriormente comentados obligan a una reducción
de la dosis o suspensión tras varias semanas de tratamiento,
lo que se traduce en recaídas (15) .
Inmunomoduladores
El uso de inmunomoduladores tiopurínicos, debe ser
precoz en la enfermedad perianal compleja junto con
los antibióticos, a pesar de la falta de evidencia basada
en estudios controlados (16) . En un estudio prospectivo
abierto en 52 pacientes con enfermedad fistulosa, tratados
con antibióticos durante 8 semanas, como puente
al tratamiento con azatioprina, la respuesta al tratamiento
antibiótico fue del 50%; a la semana 20 la respuesta
fue significativamente superior en aquellos pacientes
que recibieron azatioprina tras el antibiótico que
en los que no la recibieron (48 vs. 15%; p =0,03) (17) . El
empleo de azatioprina en la EPA se basa en un metaanálisis
de 5 estudios, cuyo objetivo primario no era el
cierre de los trayectos fistulosos, sino el control de la actividad
luminal; los resultados de este metaanálisis muestran
una respuesta favorable de las fístulas de 54% para
azatioprina/mercaptopurina frente a 21% con placebo
(OR 4,44,IC del 95%,1,5-13) (18) . Existen estudios no controlados
que evalúan la eficacia de estos inmunomoduladores
en el cierre de las fístulas perianales (19) .
Infliximab
Infliximab es el único tratamiento médico con el que se
ha documentado el cierre de las fístulas perianales. La
media de duración de este cierre es de 3 meses (20) .
Una serie prospectiva con nº escaso de pacientes muestra
una probabilidad de cierre de las fístulas perianales
a 6 meses de 93% en pacientes que reciben inducción
con infliximab junto a inicio de tratamiento con azatioprina
(21) . En la enfermedad luminal corticodependiente
la asociación de una pauta de inducción inicial con 3
dosis de infliximab al tratamiento, ya previo o de inicio,
con azatioprina mejora la remisión a los 6 meses con
respecto a placebo (22) . No existen estudios controlados
que evalúen este aspecto en la enfermedad fistulizante
perianal como para indicar el uso inicial de forma rutinaria
en todas las fístulas perianales. En las fístulas
complejas, en función de la gravedad de la situación y
especialmente si existe afectación rectal importante se
recomienda el uso precoz de infliximab (1,2) .
Las estenosis anorectales surgen como complicación de
la úlceras penetrantes del canal anal o recto. Infliximab
sólo estaría contraindicado en aquellas estenosis no inflamatorias
(23) .
¿Cúanto tiempo se debe continuar con infliximab
en pacientes con fístula perianal compleja
que han respondido a las 3 dosis de inducción?
Los resultados del estudio ACCENT II demuestran que el
tratamiento de mantenimiento con infliximab cada 8 semanas
es superior a placebo en enfermos que respondieron
a la terapia de inducción anteriormente referida
(24) . Cerca del 50% de pacientes que reciben tratamiento
con infliximab cada 8 semanas mantienen respuesta a
las 54 semanas, por lo que parece aconsejable que pacientes
con fístulas complejas que han respondido a las
3 dosis de infliximab separadas 0-2-6 semanas deben
mantener tratamiento con infliximab durante un año.
No existen estudios que valoren la eficacia del tratamiento
con infliximab en la EPA durante más de 1 año. No obstante,
existen estudios que demuestran que en pacientes
con respuesta clínica completa mantenida, la suspensión
de infliximab se traduce en recaídas tempranas (25) .
20 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Revisiones
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
Perianal CD
5 10 15 20
Meses
Figura 4. Tomada de Domènech E (referencia 26). Probabilidad
acumulativa de permanecer libre de recidiva tras suspender el tratamiento
con infliximab en la enfermedad de Crohn fistulizante
perianal.
Al año se debiera realizar una valoración clínica y radiológica
(25,26) , y si además de inactividad clínica, mediante
una técnica de imagen como la RMN se demuestra una
total cicatrización de los trayectos fistulosos, podría estar
indicado el cese del tratamiento con infliximab, y mantener
al enfermo únicamente con inmunomoduladores.
Sin embargo, si a pesar de inactividad clínica existe actividad
radiológica de las fístulas, probablemente de debe
mantener al enfermo con infliximab, pues su retirada se
traduciría en una recaída clínica precoz (25,26) (Figura 4).
El uso concomitante de inmunomoduladores disminuye
la producción de anticuerpos antiinfliximab y aumenta
los niveles séricos de infliximab. El primer aspecto
ha sido ampliamente estudiado, y está relacionado
con menor pérdida de respuesta al infliximab y menor
número de reacciones a la infusión (27) . El segundo aspecto
todavía no ha sido bien estudiado. Así como el
empleo concomitante de inmunomoduladores, principalmente
azatioprina, en las formas inflamatorias se
asocia con una mayor tasa de respuesta a infliximab
(74% vs. 39%, p=0,007) (28) y menor frecuencia de recidivas
a largo plazo (29) ; esta asociación es menos consistente
en pacientes con fístulas (28,30) .
En un ensayo controlado, la asociación de ciprofloxacino
a infliximab tiende a incrementar la respuesta a las
18 semanas de tratamiento (31) . Otro estudio controlado
retrospectivo muestra mejores resultados en fístulas complejas
asociando a infliximab el empleo de sedales de
drenaje no cortantes, en términos de respuesta inicial,
tasa de recurrencia y duración de la respuesta (32) .
¿Qué hacer en caso de pérdida de respuesta o fracaso
de infliximab?
La pérdida de respuesta al infliximab es un término muy
utilizado en la práctica clínica diaria pero no bien consensuado.
Podríamos definirlo como la necesidad de
acortar el tiempo entre infusiones a menos de 8 semanas
en 2 ocasiones consecutivas. En el estudio ACCENT
II (24) , el 57% de los pacientes que responden inicialmente
a infliximab y pierden la respuesta durante el mantenimiento
recuperan la respuesta al incrementar la
dosis a 10 mg/kg. Ante la pérdida de respuesta a infliximab
cobran importancia nuevos fármacos biológicos
como el adalimumab, anticuerpo monoclonal humano
que se administra de forma subcutánea. Se ha demostrado
su eficacia en el cierre de las fístulas perianales
complejas en pacientes con pérdida de respuesta o intolerancia
al infliximab tras 4 semanas de tratamiento (33) .
Se desconocen los resultados a largo plazo y el esquema
terapéutico de mantenimiento óptimo. El fracaso
del tratamiento con infliximab en la EPA compleja se
define como la ausencia de respuesta tras la administración
de 3 dosis de infliximab de 5 mg/kg separadas
0-2 y 6 semanas. Ante esta situación se debe plantear
una nueva exploración bajo anestesia para detectar y
tratar probables complicaciones como procesos sépticos
ocultos o nuevos trayectos fistulosos no drenados (16) .
Como alternativa a la proctectomía, en caso de fracaso
al infliximab se puede ensayar el uso de otros inmunomoduladores
como la ciclosporina iv o el tacrolimus; a
pesar de no disponer de estudios controlados al respecto.
La experiencia con ciclosporina se basa en varias series
de casos con una buena y rápida respuesta inicial del 83%
tras su administración iv pero con pobres resultados y
posibles efectos secundarios a más largo plazo (2,15) . Respecto
a tacrolimus, en un estudio controlado (34) de corta
duración con 43 pacientes con fístula perianal, la tasa de
nefrotoxicidad y la respuesta fue significativamente superior
para tacrolimus a dosis de 0,1 mg/kg/12h frente a
placebo, pero no así la tasa de remisión completa. Un estudio
piloto español que incluye 7 pacientes con fístula
perianal o rectovaginal, orienta hacia el papel del tacrolimus
en la enfermedad fistulizante refractaria a infliximab
por periodos más largos de tiempo, que se aproximan
más a las necesidades de la práctica clínica y con
escasa nefrotoxicidad, a dosis de 0,05 mg/kg/12h (35) .
También se han utilizado en la EPA tratamientos tópicos
con tacrolimus (36) , metronidazol (37) e infliximab (38) . No se dispone
de estudios controlados que evalúen su eficacia. Respecto
a la inyección local de infliximab, en una serie corta
de 15 pacientes con fístulas perianales complejas parece
menos eficaz si ha existido previamente una falta de
respuesta a Infliximab IV (38) . La experiencia con metotrexato
es escasa, 16 de 33 pacientes tratados inicialmente
con metotrexate im 25 mg/semana de la serie de Mahadevan
(39) presentaban fístulas, y en ellos el cierre completo
o mejoría se alcanzó en el 56%, aunque la recidiva fue
frecuente al disminuir la dosis o pasar a vía oral.
El resultado del empleo de fibrina sellante parece eficaz
con porcentajes de curación superiores al tratamiento
quirúrgico convencional, 69% frente a 13 % (RAR 59%;IC
95%:25,9-86,1) en un ensayo controlado randomizado
que incluye 29 pacientes con fístulas anales complejas,
aunque sólo 6 en relación a enfermedad de Crohn (4) . El
tratamiento con trasplante de células madre mesen-
21 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

quimales autólogas a nivel de fístulas perianales y rectovaginales
en pacientes con enfermedad de Crohn parece
prometedor en un ensayo en fase I con 5 pacientes,
pero sus resultados precisan confirmarse en ensayos
controlados con un número superior de pacientes y
mayores periodos de seguimiento (40) .
Opciones quirúrgicas
Dado que en la mayoría de estos pacientes el debut de la
enfermedad es en su juventud, los tratamientos que se empleen
deberán tender a minimizar las secuelas, sobre todo
la incontinencia anal, que supondría un importante menoscabo
en la calidad de vida del paciente. Como describen
Sing y cols. (41) podemos dividir las actuaciones quirúrgicas
sobre la EPA en el paciente con EC en cuatro grupos:
1) Tratamiento urgente de la sepsis: incluye la incisión
y el drenaje de los abscesos; 2) Cirugía de limitación de
daños: está orientada a una fase más crónica de la supuración
anal en la que los tratamientos no quirúrgicos
no consiguen el control de la situación, hablaríamos de
la colocación de sedales, drenaje de colecciones cronificadas
y de los estomas de desfuncionalización; 3)Tratamientos
definitivos: fistulotomía, colgajo de avance rectal,
esfinterotomía; 4) Resecciones intestinales: proctectomía,
proctocolectomía, resecciones proximales.
Revisión de la evidencia sobre EPA
en la enfermedad de Crohn
Como resumen recogemos las principales recomendaciones
al respecto del tratamiento de las fístulas perianales
complejas de la enfermedad de Crohn procedente
de dos documentos:
Parámetros prácticos de la Sociedad Americana de
Cirujanos Colorectales (42) .
- Las fístulas anales asintomáticas en pacientes con enfermedad
de Crohn no necesitan ser tratadas. Nivel de
evidencia IV, grado B.
- Las fístulas anales bajas, simples, en pacientes con enfermedad
de Crohn pueden ser tratadas con fistulotomía.
Nivel de evidencia IV, grado B.
- Las fístulas anales complejas en pacientes con enfermedad
de Crohn pueden ser tratadas con sedales de
drenaje de larga duración. Nivel de evidencia IV, grado
B.
- Las fístulas anales complejas en pacientes con enfermedad
de Crohn pueden ser tratadas con colgajos de
avance si la mucosa rectal es de características normales.
Nivel de evidencia IV, grado B.
Consenso Europeo basado en la evidencia (ECCO) (16)
Enfermedad perianal compleja
Como primera opción, en combinación con el tratamiento
quirúrgico, deben utilizarse los antibióticos
y/o la azatioprina/6-MP a pesar de la ausencia de ensayos
clínicos (Nivel de evidencia 4, grado D). Debe
descartarse la presencia de abscesos perianales y, si
existiesen, deben ser drenados. El infliximab debe utilizarse
como segunda línea de tratamiento (nivel de
evidencia 1b, grado B). Se recomienda la colocación
de sedales (nivel de evidencia 4, grado D). Una colostomía
de exclusión puede restaurar la calidad de
vida en los pacientes muy sintomáticos (nivel de evidencia
4, grado D).
Tratamiento de mantenimiento
Debe utilizarse AZA/6MP con o sin sedales de drenaje,
a largo plazo, (nivel de evidencia 2b, grado C). Si esto
fracasa, debe añadirse infliximab para inducción y mantenimiento
durante al menos 1 año (nivel evidencia 1B,
grado A). Si el infliximab fracasa, el uso de azatioprina
o metotrexato con antibióticos asociados es la terapéutica
de elección (nivel 5, grado D). Dependiendo de la
gravedad de la enfermedad, puede realizarse una colostomía
con posterioridad o una protectomía como último
recurso (nivel 5, grado D).
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23 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

DEBATE
Metotrexato, sí o no en la colitis ulcerosa
A FAVOR
Y. González Lama, J. P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España
Esta revisión ha sido realizada en parte gracias a dos becas concedidas por el Instituto de Salud Carlos III (C03/02, y PI 050109)
Introducción
Todavía hoy muchos pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) necesitan sobrepasar los límites
de la terapia convencional para alcanzar la remisión crítica,
lo cual es más frecuente si ceñimos el concepto de
terapia convencional a aquella que viene avalada por
una clara evidencia científica; esto es, ensayos clínicos
controlados y aleatorizados con significación estadística,
lo cual puede excluir a algunos tratamientos que, si
bien hubieran podido ser de utilidad a algunos pacientes,
no consiguieron presentar la credencial de la evidencia.
Este podría ser muy bien el caso del metotrexate
(MTX) en la colitis ulcerosa (CU), de tal forma que,
imbuidos en la nueva era de los tratamientos biológicos
y la medicina basada en la evidencia, lo que podría
ser una buena alternativa terapéutica ha quedado prácticamente
en el olvido para muchos especialistas.
Bases para plantear la posible utilidad
del MTX en la CU
El MTX, pionero en los fármacos de diseño, fue pensado
para competir con el ácido fólico por la enzima dihidrofolato
reductasa, interfiriendo de esta forma en la síntesis
de DNA y ejercer, a dosis altas, su acción quimioterápica.
Sin embargo, hoy sabemos que éste no es el mecanismo
por el que podría ser útil en la EII, postulándose
otras propiedades que, a dosis bajas, podrían ser la
justificación de su eficacia en la EII: inhibe la proliferación
celular, la producción de purinas y metioninas, dificulta
la formación de anticuerpos o moléculas proinflamatorias
como interleuquinas o eicosanoides, y produce
acúmulo de adenosina en los tejidos cuya utilidad antiinflamatoria
ha sido muy debatida (1) . En definitiva, no
está claro por qué mecanismo el MTX puede ser útil en
la EII; sin embargo, desde los primeros estudios piloto
llevados a cabo a finales de los 80 en los que se obtuvieron
resultados positivos y optimistas tanto en pacientes
con enfermedad de Crohn (EC) como en pacientes con
CU, tanto corticorresistentes como corticodependientes
(2,3) , suficientes trabajos han proporcionado una experiencia
satisfactoria con MTX en EC, que se apoya fundamentalmente
en los trabajos del grupo cooperativo
norteamericano, que demuestran que el MTX es eficaz
tanto en la inducción de la remisión de la EC (4) como en
su mantenimiento (5) . Así pues, todo esto ha de llevarnos
a pensar que, si bien desconocemos cuál es el mecanismo
de acción por el que el MTX es eficaz en la EC, no
hay duda de que lo es y no parece haber motivo para no
pensar que podría serlo también en la CU.
Experiencias controladas con MTX en CU
Sólo existen dos trabajos aleatorizados y controlados
que evalúen la eficacia del MTX frente a placebo en pacientes
con CU. El primero de ellos (6) es un trabajo israelí
en el que 67 pacientes corticorresistentes son randomizados
para recibir placebo o MTX oral a dosis de 12,5
mg/semana, sin que se encontraran diferencias entre los
dos brazos ni en la inducción de la remisión ni en su
mantenimiento. Pocos años después, un grupo español (7)
randomizó 34 pacientes con CU corticodependiente para
recibir azatioprina, MTX (15 mg/semana de forma oral)
o placebo, revelándose la primera como superior a las
otras dos alternativas de forma estadísticamente significativa,
si bien el MTX, aunque obtuvo tasas de respuesta
muy superiores a las alcanzadas con placebo, éstas
no alcanzaron la significación estadística, lo que invita
a pensar en un problema de tamaño muestral. En
cualquier caso, no se puede concluir otra cosa diferente
a que no hay evidencia que avale el uso de MTX en
la CU, lo cual, desde el punto de vista de la medicina basada
en la evidencia, es un hecho.
Otras experiencias con MTX en la CU
A pesar de ello, se pueden encontrar en la literatura varias
experiencias no controladas con MTX en pacientes
con CU que obtienen resultados satisfactorios; es cierto
que la mayoría de los trabajos son retrospectivos y en
muchos casos incluyen pacientes de EC, pero no dejan
de tener un valor, sobre todo teniendo en cuenta que
en total suman 140 pacientes con CU que han recibido
MTX (Tabla I), alcanzando una tasa global de respuesta
del 60%, y de remisión en torno al 50%, lo que recuerda
bastante a las tasas de respuesta que se han venido
obteniendo con MTX en la EC.
Más aún, llama la atención cómo, a pesar de no haber
evidencia de la utilidad del MTX en la CU, éste se ha venido
utilizando tal y como se refleja en otro tipo de publicaciones.
Así por ejemplo, en una encuesta euro-americana
sobre el uso de inmunomoduladores en la EII, remitida
a 300 especialistas en 14 países, el 30% admitieron
tener experiencia en el uso de MTX ya sea en EC o
CU (8) ; por otro lado, la posición oficial del grupo italiano
para el estudio de la EII, basada en el método RAND
que combina mediante un procedimiento informático
24 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Debate
Tabla I. Experiencias con metotrexato.
Autor Dosis (mg) Vía Nº ptes CU Buena respuesta Remisión
Kozarec 2 (1989) 25 Intramuscular 7 5 -
Oren 6 (1996) 12 Oral 30 14 14
Maté 7 (2000) 15 Oral 14 8 8
Palouzzi 28 (2002) 12,5 Intramuscular 10 10 6
Siveke 29 (2003) 25 Intramuscular 4 4 4
Soon 30 (2004) 15 Oral 6 3 -
Cummings 31 (2005) 20 Oral 50 27 21
Gibson 18 (2006) 15-25 Subcutánea 19 13 12
Total 140 84 (60%) 65 (51%)
la evidencia de la literatura con las opiniones de los expertos,
consideró apropiados sólo 212 escenarios de los
2781 posibles en cuanto al empleo de inmunomoduladores
en la EII, incluyendo como apropiado el MTX en
pacientes con CU que son resistentes o intolerantes a
los agentes tiopurínicos (9) . Finalmente, este año se ha
presentado una experiencia francesa consistente en una
cohorte de pacientes con EII diagnosticados consecutivamente
en toda Francia que incluye 7679 pacientes con
CU, de los que el 2% (>150 pacientes) han recibido
MTX (10) . Así pues, parece que a pesar de no disponer de
suficiente evidencia, se trata de una alternativa terapéutica
empleada en mayor o menor medida y con unos
resultados favorables, por lo que cabe preguntarse cuál
es la razón por la que no se ha conseguido demostrar
esta supuesta eficacia en ensayos controlados.
¿Por qué no disponemos de evidencia que avale
el uso del MTX en la CU?
Al analizar cuidadosamente los ensayos controlados ya
comentados, lo primero que llama la atención es la dosis
empleada. Si aprovechamos la experiencia acumulada
con MTX en la EC, parece claro que el MTX se debe
emplear a dosis superiores a 15 mg/semana, tal y como
se recoge en las guías de la Sociedad Británica a este respecto
(11) , y como se extrae de los trabajos del grupo
cooperativo norteamericano, que demostraron la eficacia
del MTX a dosis de 25 mg/semana en la inducción
de la remisión (4) , y de 15 mg/semana en su mantenimiento
(5) . Por su parte, los estudios controlados que fueron
negativos en EC fueron aquellos que emplearon dosis
más bajas (12,13) .
En este sentido, un estudio retrospectivo que analizó 55
pacientes con EII (EC y CU) tratados con MTX concluyó
que el único factor relacionado con el alcance de la respuesta
fue la dosis empleada, y no el tipo de enfermedad
(14) . De hecho, en un estudio previo que incluía pacientes
con EC y CU y en el que se concluyó que dosis de
15 y 25 mg/semana eran superponibles en eficacia, buena
parte de aquellos pacientes que recibían las dosis más
bajas y que no obtuvieron buena respuesta fueron rescatados
con las dosis más altas (15) . Así pues, parece que
la dosis es un aspecto clave que no ha sido bien abordado
en los ensayos controlados en CU, en los que se ha
empleado dosis probablemente demasiado bajas.
Por otro lado, la vía de administración del MTX en este
tipo de pacientes es también controvertida: si bien la
administración intramuscular ha sido la empleada clásicamente
por ser la absorción errática (16) por vía oral, la
primera ha venido dando paso a la segunda en base a
muy pocos datos en la literatura, fundamentalmente un
escuetísimo estudio que comprueba niveles plasmáticos
de MTX superponibles en pacientes con CU, EC y artritis
reumatoide (17) , lo cual queda en entredicho en un estudio
posterior en el que no se consigue relacionar el
alcance de la respuesta con los niveles plasmáticos de
MTX (15) . Para terminar de complicar las cosas, muy recientemente
se ha presentado un trabajo retrospectivo
en el que se propugna la buena aceptación y eficacia de
la vía subcutánea (18) .
¿Podemos emplear el MTX en la CU?
No disponemos de ensayos comparables a los que encontramos
en EC en CU, pese a lo cual y en base a lo ya
comentado, cabe estar de acuerdo con las guías de la
Sociedad Británica que suponen al MTX la misma eficacia
tanto en EC como en CU (19) , y que recomienda el MTX
junto a los agentes tiopurínicos en pacientes corticodependientes
o corticorresistentes (11) . En cualquier caso, es
necesario un estudio controlado que evalúe la eficacia
y seguridad de dosis adecuadas de MTX por vía parenteral
en la inducción de la remisión y su mantenimiento
en pacientes con CU, y probablemente encontráramos
en él resultados superponibles a los ya alcanzados
por el MTX en la EC.
¿Por qué ampliar el arsenal terapéutico
si disponemos de una alternativa quirúrgica?
Si bien el abordaje tradicional de la CU reserva un espacio
para el tratamiento médico y otro para el quirúrgico,
el paso del tiempo ha ido estrechando éste último gracias
a los nuevos tratamientos que venimos incorporando
a nuestro arsenal terapéutico. Es por tanto una tendencia
natural que queda claramente expresada en dos
estudios epidemiológicos presentados este mismo año,
uno noruego (20) y otro danés (21) , que vienen a concluir que
25 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

a pesar de que la incidencia de EII en general y de CU en
particular crece, cada vez se indican menos cirugías.
El motivo fundamental que nos empuja a expandir el arsenal
médico es que la alternativa quirúrgica del reservorio
íleo-anal, necesaria a veces, no es demasiado buena,
fundamentalmente por su alta tasa de complicaciones
(hasta un 50% en 10 años (22) , que pueden ser graves e implicar
un fallo del reservorio, o no tan graves pero empobrecedoras
de la calidad de vida, como la disfunción sexual,
la pérdida de fertilidad o de la continencia, siendo
el principal caballo de batalla la reservoritis, que afecta
hasta un 60% de los pacientes y se cronifica en aproximadamente
un 10% (23) . Finalmente, otros argumentos que
justificaban la actitud quirúrgica, como la calidad de vida
y el riesgo de cáncer, comienzan a tambalearse, ya que la
primera es difícil de evaluar (24,25) y se han descrito casos de
cáncer en la mucosa remanente de pacientes con reservorio
(26) . Así, de acuerdo con una reciente revisión sistemática
acerca de la calidad de vida en pacientes con reservorio
íleo-anal, parece claro que ésta no puede ser considerada
“normal” y que se debe recurrir a la alternativa
quirúrgica tan solo en ausencia de otras alternativas (25) , entre
las cuales deberíamos, probablemente, incluir el MTX.
¿Podría el MTX tener otra utilidad
para los pacientes con CU?
Los tratamientos biológicos han irrumpido en la
CU y nos vemos obligados a aprovechar la experiencia
que hemos acumulado con ellos en la EC.
En este sentido, parece claro que la optimización
del tratamiento con infliximab pasa por la inmunosupresión
concomitante, ya sea con agentes tiopurínicos
o con MTX (27) , de hecho, la experiencia
con tratamiento combinado de infliximab y MTX
en reumatología es enormemente favorable. Así
pues, cabe pensar que si ya empezamos a hablar
de infliximab en CU, probablemente en un futuro
próximo estemos hablando de infliximab y MTX en
la CU.
Conclusiones
Aunque no existe evidencia cierta de la utilidad del
MTX en la CU, hay suficientes datos en la literatura
para suponer lo contrario, lo que nos lleva a pensar
que es posible que se hubieran obtenido otros
resultados en los estudios controlados si se hubiera
ensayado la dosis y la vía de administración adecuadas.
Así pues, debemos continuar los esfuerzos por
ampliar el arsenal farmacológico para la CU, incluyendo
probablemente al MTX, y restringir progresivamente
las indicaciones de cirugía.
Por otro lado, el MTX puede ser de utilidad además como
tratamiento inmunosupresor coadyuvante a los nuevos
tratamientos biológicos.
En definitiva, todavía es pronto para enterrar al MTX
en la CU.
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J. de Oca
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Esencialmente, el MTX inhibe de forma competitiva
la tetrahidrofolato reductasa (THFR) que es un
enzima implicado en la síntesis del ácido fólico. El
fármaco, que es mil veces más afín por dicho enzima
que el ácido fólico, frena la síntesis de éste último,
el cual a su vez es necesario para la síntesis de
novo del nucleótido timidina y por ende del DNA.
La droga también está implicada en el freno de la
timidilato sintetasa y de determinadas reacciones
de transmetilación que así mismo conllevan un serio
menoscabo en la síntesis de DNA y RNA, y por
tanto en la proliferación celular. Sabemos que el
MTX actúa en la fase S del ciclo celular en especial
de aquellas células caracterizadas por una rápida
proliferación.
Así pues, el MTX se configuraba como una potente
droga antineoplásica en sus inicios por lo que a dosis
altas se ha venido empleando en leucemias, osteosarcoma,
tumores trofoblásticos y en determinados
tumores de mama. Con el transcurso del tiempo
y en base a su reconocido efecto antiinflamatorio,
se ensayaron dosis más bajas en enfermedades in-
27 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

flamatorias crónicas como psoriasis, artritis reumatoide
y también en la enfermedad de Crohn, aspecto
éste que no es motivo de discusión en este capítulo
y cuyos resultados clínicos ya son ampliamente
conocidos.
Si bien los mecanismos de acción del MTX a dosis altas
como fármaco antineoplásico están bien establecidos,
no ocurre lo mismo cuando se emplea a dosis
bajas como fármaco antiinflamatorio (1,2) . Se especula,
entre otras hipótesis, que su acción inhibidora de la
síntesis de purinas conllevaría un alto acúmulo celular
de adenosina, que es bien sabido tiene un potente
efecto antiinflamatorio. Pese a dicho desconocimiento,
el fármaco se ha venido empleando en enfermedades
inflamatorias crónicas con buenos resultados
como en la enfermedad de Crohn (EC) y muy discutibles
en la colitis ulcerosa (CU).
¿Por qué no hay que administrar MTX en la CU?
Escasa eficacia terapéutica
En primer lugar, porque es un fármaco, que si bien
inicialmente puede aportar casos de remisiones o más
bien de mejorías, hasta la fecha no ha demostrado
que dicha inducción a la remisión sea superior a la
azatioprina o a los salicilatos (3) . Y además, su empleo
a largo plazo en estudios abiertos no controlados ha
sido incapaz de mantener dicha mejoría en más de
un 20% de los pacientes. Mate Jiménez y cols, en un
estudio comparativo entre 6-MP, MTX (15 mg/semana
oral) y salicilatos, en 34 pacientes con CU, demostraron
que el MTX no era superior a los demás
fármacos en inducir remisión, definiendo como remisión
un score de la Cínica Mayo

Debate
Tabla I. Pacientes tratados con metotrexato incluidos
en estudios publicados en los últimos 17 años.
Kozarek 1989 (12) 7
Baron 199 (35) 8
Oren 1997 (11) 30
Egan 1996 10
Mate Jiménez 2000 (4) 34
Paoluzi 2002 (3) 10
Cummings 2005 (7) 50
Total 149
Si nos remitimos a los estudios abiertos no controlados,
el panorama es más sombrío por cuanto el
número total de pacientes estudiados, incluyendo
a los de Oren, no supera los 150 en 17 años (Tabla
I). Y por si fuera poco, los estudios difieren entre
sí en cuanto a las dosis y las vías de administración
(Tabla II).
N
Alternativa quirúrgica
Al margen del escaso soporte científico que tiene el uso
del MTX en la CU, el núcleo central del debate debe girar,
a mi modo de ver, en torno a las opciones que se deben
ofertar al paciente que ha mostrado una evidente
refractariedad o dependencia a los esteroides. Llegados
a este punto, tanto el gastroenterólogo como el cirujano
deben tener presentes dos premisas:
- Primera: que la insistencia en tratar dichos pacientes
con drogas como la AZA o el MTX, no va a proporcionar
un porcentaje de remisión superior al 68% y que
dicha remisión en el caso del MTX no se mantendrá en
más de un 14%.
- Segunda: que frente a esos resultados, la alternativa
quirúrgica, basada en una proctocolectomía total restauradora
con reservorio íleo-anal puede proporcionar
hasta un 75 % de buenos resultados funcionales.
El paciente, a su vez, debe conocer cuáles son los riesgos
de dicha intervención y cuáles son las complicaciones
que conforman ese 25-30% de fracasos del reservorio
íleo-anal (RIA) (Tabla III):
1. El riesgo de complicaciones sépticas a largo plazo se
sitúa alrededor del 25%, siendo las fístulas reservorio-cutáneas
y reservorio-vaginales las principales
causas desencadenantes y que conducen muchas veces
a la exéresis o desfuncionalización del reservorio
(13) .
2. Las posibilidades de haber experimentado al menos
un episodio de reservoritis al año es del 50% (14) . Dichos
episodios responden la mayor parte de las veces
al tratamiento antibiótico pero; sin embargo, un
porcentaje muy reducido de los mismos finalizan en
un cuadro clínico, endoscópico e histológico de cronicidad,
que puede conducir al fracaso del reservorio.
3. El índice de disfunción esfinteriana alcanza hasta el
25%, cuando se trata de pequeñas pérdidas líquidas
acaecidas de forma inconsciente durante la noche y
no más de un 6% durante el día. El tratamiento con
fármacos antidiarreicos mejora parcialmente la sintomatología.
A su vez, el porcentaje de pacientes
que refiere urgencia defecatoria no excede del
15% (15) .
4. Otras complicaciones incluyen la estenosis (7%) y la
disfunción sexual (4-6%), el dolor abdominal frecuente
(8%) y el escozor perineal rebelde (7%) (15) .
Globalmente, las complicaciones se acumulan a lo largo
de los primeros 60 meses y posteriormente se estabilizan,
siendo la incidencia de morbilidad superior a la
registrada en los RIA practicados por poliposis familiar
colónica. Sobrepasados los diez años el porcentaje de
fracasos del reservorio que obliga a su exéresis oscila según
las series entre el 8 y el 15% (13,16) .
También deberá saber el paciente que, en ausencia de
complicaciones, su calidad de vida va a ser muy similar
a la que experimentó en los periodos de remisión de su
enfermedad (17) .
Conclusión
En conclusión, el uso del MTX en la CU no está justificado
hoy en día debido a tres razones bien claras:
su pobre eficacia terapéutica, los escasos estudios
que existen en la literatura y su toxicidad en relación
a otros fármacos y a su eficacia terapéutica. Los pacientes
con CU refractaria o dependiente de los esteroides
deben ser debidamente informados sobre
las opciones quirúrgicas en términos de resultados y
calidad de vida.
Tabla II. Variabilidad en dosificación y vías de administración en los estudios sobre MTX en la CU disponibles en la literatura.
dosis
administración
Kozarek 1989 25 mg/semana im
Baron 1993 15 mg/semana oral
Oren 1997 12,5 mg /semana oral
Egan 1996 15/25 mg/semana sc
Mate Jiménez 2000 15 mg/semana oral
Paoluzi 2002 12,5 mg/semana im
Cummings 2005 19,9 mg/semana oral
29 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Tabla III. Principales complicaciones de los reservorios íleo-anales. En la columna de la izquierda datos extraídos
de diversas series mundiales; en la derecha, resultados en el Hospital Universitario de Bellvitge (datos en %).
Diversas series mundiales
Hospital Universitario de Bellvitge
Complicaciones sépticas 25 15,5
Reservoritis 50 29
Disfunción esfinteriana 27 24,4
Disfunción sexual 27 4,3
Fracaso del reservorio 8-15 13,4
BIBLIOGRAFÍA
1. Egan LJ, Sandborn WJ. Methotrexate for inflammatory bowel disease:
pharmacology and preliminary results. Mayo Clin Proc 1996; 71: 69-80.
2. Schröder O, Stein J. Low dose methotrexate in inflammatory bowel disease:
current status and future directions. AJG 2003; 98: 530-7.
3. Paoluzi OA, Pica R, Marcheggiano A, et al. Azathioprine or methotrexate
in the treatment of patients with steroid-dependent or steroid-resistant
ulcerative colitis: results of an open-label study on efficacy and tolerability
in inducing and maintaining remission. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16: 1751-9.
4. Mate-Jimenez J, Hermida C, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R. 6-mercaptopurine
or methotrexate added to prednisone induces and maintains
remission in steroid-dependent inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2000; 12: 1227-33.
5. Baron TH, Truss CD, Elson CO. Low-dose oral methotrexate in refractory
inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1993; 38: 1851-6.
6. Egan LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ, et al. A randomized dose-response
and pharmacokinetic study of methotrexate for refractory inflammatory
Crohn´s disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:
1597-1604.
7. Cummings JRF, Herrlinger KR, Travis SPL, et al. Oral Methotrexate in ulcerative
colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 385-9.
8. Stein RB, Hanauer SB. Comparative tolerability of treatments for inflammatory
bowel disease. Drug Safety 2000; 23(5): 429-48.
9. Newman M, Auerbach R, Feiner H, et al. The role of liver biopsies in psoriatic
patients receiving long-term methotrexate treatment: improvement
in liver abnormalities after cessation of treatment. Arch Dermatol 1989;
125: 1218-24.
10. VanDooren-Greebe RJ, Kuijpers AL, Mulder A, et al. Methotrexate revised:
effects of long-term treatment in psoriasis. Br J Dermatol 1994; 130:
204-10.
11. Oren R, Areber N Odes S, et al. Methotraxate in chronic active ulcertive
colitis: a double blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology
1996; 110: 14416-21.
12. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al. Methotrexate induces clinical
and histological remission in patients with refractory inflammatory
bowel disease. Ann Intern Med 1989; 110: 353-6.
13. Delaini GG, Scaglia M, Colucci G, et al. The ileoanal pouch procedure in the
long-term perspective: a critical review. Tech Coloproctol 2005; 9: 187-92.
14. Svaninger G, Nordgren S, Oresland T, et al. Incidence and characteristics
of pouchitis in the Kock continent ileostomy and the pelvic pouch. Scan
J Gastroenterol 1993; 28: 695-700.
15. Sánchez Santos R, de Oca J, Parés D, et al. Morbilidad y resultados funcionales
a largo plazo de los reservorios ileoanales. Cir Esp 2002; 72:
132-6.
16. Meagher AP, Farouk R, Dozois RR, et al. J ileal pouch-anal anastomosis
for chronic ulcerative colitis: complications and long-term outcomes in
1310 patients. Br J Surg 1998; 85: 800-3.
17. De Oca J, Sánchez Santos R, Martí Ragué J, et al. Anxiety and quality of
life alter restorative proctocolectomy with ileoanal pouch. Colorec Dis
2002; 4(S1):76.
COMENTARIO
E. Cabré Gelada
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. España
Los artículos que preceden a este comentario son un fiel
reflejo de los argumentos esgrimidos por los doctores
González-Lama y de Oca, en el debate que tuvo lugar
el pasado día 7 de Octubre de 2006, en el marco de la
XVII Reunión Nacional de GETECCU, que quien firma estas
líneas tuvo el privilegio de moderar. Como en la inmensa
mayoría de debates en los que se plantea una
cuestión dicotómica (sí/no), ninguno de los contendientes
30 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Debate
tiene toda la razón. En Medicina nada es blanco o negro
porque la vida es polícroma o, como mínimo, muestra
todos los matices del gris.
Si el cometido de moderar consiste en evitar extremismos
y acercar posiciones, mi tarea es (fue) fácil porque,
sorprendentemente, ambos ponentes estuvieron de
acuerdo en lo fundamental: “en base a los resultados
de los dos estudios controlados publicados hasta la fecha
(1,2) , no existe evidencia científica para recomendar el
uso de metotrexato en la colitis ulcerosa”. Partiendo de
esta base, el debate se centró en dos cuestiones: a) ¿qué
valor tienen las experiencias no controladas con metotrexato
en la colitis ulcerosa?, y b) ¿hay que ampliar a
ultranza el arsenal terapéutico de una enfermedad que
se cura con la colectomía?
Respecto al primer aspecto es revelador cómo la cifra
de alrededor de 140 pacientes con colitis ulcerosa tratados
con metotrexato en los distintos estudios publicados,
es valorada como notable por el defensor del “sí”
y como irrisoria por el partidario del “no”, y sus resultados
interpretados de manera optimista o pesimista en
función del prisma bajo el cual se analicen. Parece claro
que unos datos que permiten llegar a conclusiones
tan divergentes son probablemente de escaso valor pero,
como mínimo, no deben cerrar todavía la puerta al potencial
uso de este fármaco en la colitis ulcerosa.
Probablemente, el argumento más utilizado en contra
del uso de fármacos de eficacia no absolutamente probada,
como el metotrexato en esta enfermedad, (por
supuesto, el Dr. de Oca también lo esgrime) es que ésta
se cura con la colectomía. A menudo, se añade coloquialmente
aquello de “muerto el perro, se acabó la
rabia”. Pero cabe añadir al refrán (más de un enfermo
colectomizado, a buen seguro, lo haría): “¡pero quedan
las pulgas!”, porque la ileostomía de Brooke y, sobre
todo, el reservorio íleo-anal no están exentos de
complicaciones, a veces muy molestas para el paciente.
Que los resultados funcionales de los reservorios en
las series del grupo al que pertenece el Dr. de Oca sean
excelentes no es de extrañar, dado que este grupo fue
pionero con esta técnica en nuestro país, pero posiblemente
no reflejan la situación general al respecto.
Por tanto, el corolario que emana del famoso refrán
es que “sólo hay que matar a los perros rabiosos”. Es
decir, no hay que anteponer el uso de fármacos de eficacia
no probada a la colectomía en los casos de colitis
extensa grave refractaria, en los que demorar el tratamiento
quirúrgico puede llegar a poner en peligro
la vida del paciente, pero en otros casos (es cierto que
poco frecuentes), como colitis distal refractaria o colitis
en brote crónico continuo, puede ser adecuado ofrecerle
al paciente este tipo de alternativas si es reacio
a la cirugía.
Después de haber asistido al debate, y oído a los ponentes
y las intervenciones de los asistentes en la sala,
mi respuesta a la pregunta “metotrexato en la colitis ulcerosa:
¿sí o no?” fue “¿por qué no, en determinados
pacientes?”. Y no pude dejar de pensar que el metotrexato
tuvo con la enfermedad de Crohn la suerte de
disponer de pocos, pero adecuados, ensayos clínicos aleatorios
positivos (3,4) , mientras, en el caso de la colitis ulcerosa
el ensayo negativo de Oren et al. (1) – criticado ya
un comentario editorial que lo acompañaba por el uso
de dosis excesivamente bajas del fármaco y, posiblemente
por una vía poco adecuada (5) – ha pesado como
una losa frenando la realización de más estudios controlados
de mejor calidad. Es por ello que me permito
finalizar enmendando la conclusión en la que ambos
ponentes estuvieron de acuerdo: “no es que no exista
evidencia científica para recomendar el uso de metotrexato
en la colitis ulcerosa, es que no se dispone de
ella, pero puede que exista: ¡busquémosla!”.
BIBLIOGRAFÍA
1. Oren R, Arber N, Odes S, Moshkowitz M, Keter D, Pomeranz I et al.
Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: A double- blind, randomized,
Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996; 110:
1416-21.
2. Maté-Jiménez J, Hermida C, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R. 6-Mercaptopurine
or methotrexate added to prednisone induces and maintains
remission in steroid-dependent inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2000; 12:1227-33.
3. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L et al.
Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 1995;
332:292-7.
4. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH et
al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of
remission in Crohn’s disease. N Engl J Med 2000; 342:1627-32.
5. Kozarek RA. Methotrexate and ulcerative colitis: Wrong drug? Wrong
dose? Or wrong disease? Gastroenterology 1996; 110:1652-6.
31 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS
EN REVISTAS INTERNACIONALES
F. Gomollón
Hospital Clínico Universitario. Zaragoza. España
Predictors of clinical response to systemic steroids in active
ulcerative colitis
Predictores de respuesta clínica a tratamiento esteroide sistémico
en colitis ulcerosa activa
Bernal I, Manosa M, Doménech E, García-Planella E, Navarro M, Lorenzo-Zúñiga V,
Cabré E, Gassull MA.
Dig Dis Sci 2006; 51:1434-8.
Hospital Universitario Germans Trías i Pujol. Barcelona. España
Resumen
Se trata de un estudio retrospectivo que evalúa todos los brotes graves de colitis ulcerosa ingresados en un hospital
en un periodo de dos años, tratando de identificar los factores que permitan predecir una buena respuesta a esteroides.
Tras evaluar los factores clínicos, analíticos y endoscópicos; en un primer análisis cuatro factores aparecen
relacionados con una mala evolución: extensión de la colitis (a más extensa peor respuesta a esteroides), presencia
de sangre en las heces tras tres días de tratamiento, signos de malnutrición, o mantener más de 6 deposiciones
diarias al tercer día de tratamiento. Sin embargo, tras un análisis multivariante sólo la presencia de sangre
en las heces al tercer día, y el número de deposiciones mayor de 6 en ese mismo momento mantienen valor predictivo,
indicando una alta probabilidad de corticorresistencia, y sugiriendo la necesidad de cambiar precozmente
a otro tratamiento.
Summary
This is a retrospective study which evaluates all patients admitted for severe accute attacks of ulcerative colitis during a period
of two years, trying to identify those factors which allow prediction of a good response to steroids. After evaluating clinical,
pathological and endoscopic factors; in a first analysis four factors appear to be related with bad response: colitis extension
(the more extense the worse the response), finding faecal blood after three days of treatment, malnutrition signs, or more than
6 bowel movements a day after three days of treatment. However, after a multivariate analysis, only blood in the stools and
more than 6 bowel movements on the third day had predictive value for high probability of steroid refractory disease, and suggested
need for an early change of treatment.
Palabras clave: colitis ulcerosa, corticorresistencia, pronóstico, predicción de evolución, ciclosporina, corticoides
Keywords: ulcerative colitis, steroid-refractory disease, prognosis, prediction of disease evolution, cyclosporine, corticoids
Comentario
Me gusta citar la frase de Niehls Bohr: “El arte de la
predicción es muy difícil, especialmente si se trata
del futuro”; frase que posteriormente ha sido atribuida
por error a muchas otras personas. Todos sabemos
que del médico se esperan un diagnóstico, un
tratamiento, y sobre todo un pronóstico. Sin embargo,
en las EII la predicción del futuro es especialmente
difícil, de tal forma que en algunos estudios de calidad
de vida, el factor que más afecta a los pacientes
es la imprevisibilidad de la evolución de la enfermedad.
En la enfermedad de Crohn suele plantearse sobre todo
la duda a largo plazo, y pese a considerables esfuerzos
(Gut, 2006; 55:1069-1070) que incluyen el desarrollo, todavía
en fase muy preliminar, de potentes herramientas
de análisis genético (Gastroenterology 2006; 130: A-
52:Abstract 346), estamos muy lejos de alcanzar un sistema
fiable de predicción del futuro. En todo caso, en
pocas situaciones agradecería tanto el gastroenterólo-
32 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Publicaciones españolas en revistas internacionales
go disponer de una herramienta de predicción del futuro
como en el brote grave de colitis ulcerosa.
El escenario clínico es especialmente complejo: a) paciente
joven en riesgo vital; b) entorno del paciente con
enorme preocupación y poca disposición a aceptar una
posible evolución negativa de una enfermedad “benigna”
en una persona joven; c) alternativas médicas
con considerables riesgos de efectos negativos, y con
posibilidad de fracaso; d) alternativa quirúrgica muy eficaz
y con bajo riesgo de mortalidad, pero mutilante y
definitiva; y e) decisión compleja en la que intervienen
muchas personas y circunstancias locales.
Muchas de las personas que lean este comentario (si
es que lo leen muchas…) recordarán varias de estas situaciones
como especialmente estresantes. El esfuerzo
del grupo del Hospital Germans Trías i Pujol tiene
antecedentes en la literatura, aunque ninguno de los
precedentes se ha impuesto definitivamente en los algoritmos
de decisión.
El trabajo tiene sus limitaciones: es retrospectivo, realizado
en un único centro, y con un número limitado de
pacientes (sorprendentemente grande para un solo hospital,
pero limitado para los análisis estadísticos). Sin embargo,
tiene la enorme ventaja de la homogeneidad de
criterios de manejo en un centro con gran tradición de
conocimiento de las EII.
Tras analizar múltiples factores en diferentes momentos
de la evolución, este estudio se suma a aquellos
que tienden a recomendar que el punto clave de
decisión debe situarse pronto en la evolución de estos
pacientes. De hecho, los dos únicos datos con un
importante valor predictivo se encuentran en el tercer
día de evolución de los pacientes. Y lo que es todavía
más importante, estos datos son de naturaleza
clínica, y por tanto fáciles de obtener en cualquier
medio. Es más, confirman los datos de otros estudios
previos de la literatura (Gut 1996;38:905; Aliment
Pharm Ther 2004; 19:1079; Walsh DDW2006; Wulfran
DDW2006), particularmente del trabajo de Travis (Gut
1996;38:905).
La conclusión parece clara: si tras tres días de tratamiento
con esteroides intravenosos a dosis completa
el paciente mantiene sangre en las heces y/o hace
más de seis deposiciones diarias, hay que considerar
cambiar inmediatamente de actitud terapéutica. Básicamente
hay tres opciones: ciclosporina (o tacrolimus),
infliximab o cirugía. Además de consideraciones
individuales (un paciente con una historia de
muy larga evolución en el que ha fracasado el tratamiento
de mantenimiento con azatioprina sería
candidato a la cirugía), y de las propias preferencias
del paciente, se necesitan más datos para dar una
respuesta.
Los resultados de este estudio, junto con otros datos de
la literatura, proporcionan la evidencia para facilitar el
diseño de estos trabajos en el futuro, a realizar lo más
precozmente posible, para evitar un deterioro del paciente
previo a la administración del tratamiento realmente
eficaz en su caso.
F.G.
Influence of smoking habits and CARD15 mutations
on the onset of Crohn’s disease
Influencia del hábito tabáquico y las mutaciones en CARD15 sobre la aparición
de enfermedad de Crohn
De Diego C, Alcántara M, Valle J, Repiso A, Carrobles JM, Martínez-Castro P.
Scand J Gastroenterol 2006; 41:1209-11.
Hospital Virgen de la Salud. Toledo. España
Resumen
Se estudia un grupo de pacientes (178) con enfermedad de Crohn, analizando las posibles relaciones entre genotipo y fenotipo,
con las diversas mutaciones del gen NOD2 y su posible relación con el hábito tabáquico como factor modulador. La hipótesis
es que la carga genética necesaria para desarrollar la enfermedad podría ser menor en aquellos pacientes fumadores. Los
autores encuentran que las mutaciones tienden a ser más frecuentes en aquellos pacientes no fumadores.
Summary
A group of patients (178) with Crohn’s disease is analyzed for possible relations between genotype and phenotype, regarding
the different mutations of gen NOD2 and smoking as a modulating factor. It is hypothesized that the genetic
load needed to trigger the disease could be smaller in patients who smoke. The results show that mutations tend to be
more frequent in those patients who do not smoke.
33 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Palabras clave: enfermedad de Crohn, tabaquismo, NOD2, CARD15, genética
Keywords: Crohn’s disease, smoking habit, NOD2, CARDI5, genetics
Comentario
El grupo de Toledo de Manuel Alcántara se suma a los
grupos españoles que han realizado estudios sobre la genética
de la enfermedad de Crohn, y en este estudio intentan
confirmar la influencia del tabaco sobre el fenotipo
de la enfermedad de Crohn. Sus datos confirman la
presencia de las tres mutaciones con una frecuencia global
parecida a la descrita previamente en la literatura española
(alrededor de un 30-35%) como se ha informado
en artículos que hemos comentado en números anteriores
de la revista, siendo quizás este el dato fundamental.
Los autores analizan los datos escogiendo el tabaco como
factor diferenciador, y encuentran que “sólo” el 23% de
los fumadores muestran al menos una mutación del gen,
mientras que se observan mutaciones en el 37% de los
no fumadores. Por ello, sugieren que el tabaco podría
favorecer la aparición de la enfermedad en aquellos subgrupos
con una menor carga genética para padecerla.
La hipótesis es muy interesante, pero los datos de los autores
no permiten confirmarla. En primer lugar, su resultado
principal no obtiene significación estadística (p=0,09).
Esta es una crítica menor, porque de confirmarse los hallazgos,
sólo haría falta una serie más amplia para alcanzarla.
En segundo lugar, y conceptualmente mucho más
importante, está el hecho de que el gen CARD15/NOD2
sólo puede ser uno de los factores genéticos implicados en
la enfermedad, no el único. Por tanto, no puede utilizarse
para definir la carga genética, sino sólo para definir parcialmente
la carga genética conocida.
No obstante, se trata de una hipótesis interesante que
puede perseguirse de al menos dos formas: completando
los estudios epidemiológicos como el de los autores
con series más grandes (como es idea de GETECCU, véase
www.eneida.org); y diseñando experimentos básicos
que demuestren si el tabaco interfiere en la función
fisiológica de la proteína NOD2, provocando alteraciones
similares a las asociadas con los polimorfismos. De
ser así, la hipótesis quedaría confirmada. Por supuesto,
felicitamos a los autores por el impacto de su trabajo
que, además, se verá reflejado en otro artículo también
comentado en este número.
F.G.
Impairment of health-related quality of life in patients with
Inflammatory Bowel Disease: a Spanish multicenter Study
Empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal: un estudio multicéntrico español
Casellas F, Arenas JI, Baudet JS, Fábregas S, García N, Gelabert J, Medina C,
Ochotorena I, Papo M, Rodrigo L, Malagelada JR.
Inflamm Bowel Dis 2005; 11:488-96.
Hospital Universitario. Vall d’Hebron. Barcelona. España
Resumen
Estudio multicéntrico, realizado en 9 hospitales de diversas áreas de España, que incluye 528 pacientes con colitis ulcerosa y 628 con
enfermedad de Crohn, con una mediana de edad de 35 años, en el que se evalúa puntualmente la calidad de vida (Health Related
Quality Of Life) de los pacientes mediante dos cuestionarios: el IBDQ (en la versión de 36 preguntas) y el EuroQol. Se demuestra que
en ambos índices, el determinante fundamental que afecta a la calidad de vida de los pacientes es la actividad de la enfermedad.
En contra de algo mencionado repetitivamente en la literatura médica, la CU afecta a la calidad de vida de forma comparable a la
EC, y ambas de forma muy significativa. No se observan variaciones relevantes entre las diversas áreas geográficas.
Summary:
A multicenter study, conducted in 9 hospitals from different regions in Spain, including 528 patients with ulcerative colitis and
628 with Crohn’s disease, median age 35 years, to evaluate quality of life at a single point in time using two questionnaires:
IBDQ (36 question version) and EuroQol. Both questionnares show disease activity to be the main determinant affecting quality
of life of patients. Contrary to what is repeatedly found in medical literature, UC affects quality of life in a way comparable
to CD, and both conditions do so very significantly. Geographically dependant variations are not observed.
34 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Publicaciones españolas en revistas internacionales
Palabras clave: calidad de vida, HRQoL, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, IBDQ
Keywords: quality of life, HRQoL, inflammatory Bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, IBDQ
Comentario
Además de sus indudables efectos clínicos, analíticos, endoscópicos
e histológicos, resulta evidente que las enfermedades
inflamatorias intestinales afectan al conjunto de
la vida de los pacientes. Desde una perspectiva de la enfermedad
bio-psico-social (Farmer P, Infections and Inequalities,
2001) se utilizan índices que tratan de medir la
“calidad de vida” de los pacientes. Estos índices se obtienen
fundamentalmente mediante encuestas, la mayoría
de ellas autoadministradas, validadas interna y externamente
y en cada idioma y medio geográfico. Existen índices
aplicables en cualquier situación, para medir el estado
de salud “general”; que pueden aplicarse para comparar
enfermedades diversas y como referencia global.
Los autores escogen el EuroQol por estar estandarizado
en poblaciones muy amplias europea y española, disponiéndose
de datos de referencia de una población de más
de 12.000 personas. Estos cuestionarios son muy útiles,
pero no tienen suficiente sensibilidad para diferenciar los
diferentes escenarios que pueden darse en una misma
enfermedad. Por ello se han diseñado (y utilizado extensamente
en los últimos años), cuestionarios “específicos”,
con una atención especial en la sintomatología propia
de cada enfermedad. Entre los diversos disponibles
en las enfermedades inflamatorias intestinales, el más utilizado
es el IBDQ, del que existen al menos tres versiones.
Los autores escogen la más larga, pero mejor validada en
nuestro idioma, siendo, además la que proporciona más
información. Quizás los dos aspectos más llamativos del estudio
son el gran número de pacientes incluido en un estudio
multicéntrico que abarca todo el país (Barcelona, Gerona,
La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Tarragona, San
Sebastián, Mahón, Figueras y Játiva); y la comparación entre
CU y EAl realizarse en un número tan grande de pacientes,
proporciona una base de datos muy importante
en población española. Aunque predominan claramente
los pacientes de un centro (el 35% de los pacientes proceden
del Hospital Vall d´Hebron de Barcelona), hay números
suficientes para establecer comparaciones en casi todos
los hospitales, quizás con la excepción de Mahón (10
casos), Játiva (20 casos) y Figueras (30 casos). No obstante,
no se observa ninguna variación geográfica relevante en
ninguno de los dos índices analizados, ni en ninguna de
las subpoblaciones, que parezca tener variabilidad geográfica.
Los datos de este estudio son tan amplios, que
pueden considerarse como de referencia de la población
española; y aunque hay datos publicados en una población
importante de EC, el conjunto de pacientes es el más
numeroso estudiado en España. Desde el punto de vista
de los resultados, se confirman descripciones previas de la
literatura (ambos índices de calidad de vida se afectan en
paralelo, la actividad de la enfermedad es el determinante
más importante de la calidad de vida) y se cuestionan
otros más polémicos: en este estudio la repercusión de la
CU y la EC son similares. Por supuesto, al no tratarse de un
estudio poblacional, sólo se puede concluir que las EII atendidas
en España en hospitales presentan una afectación
de la calidad de vida similar en la EC y la CU, y que la actividad
de la enfermedad es el factor más importante a controlar
para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Este
estudio es de referencia para España, y muy relevante en
el conjunto de la literatura mundial sobre la calidad de vida
y las EII, y os recomendamos su lectura completa, a la par
que felicitamos a los autores por la calidad del estudio y
por haber completado un esfuerzo multicéntrico.
F.G.
Remission on thiopurinic immunomodulators normalizes
quality of life and psychological status in patients with Crohn´s
disease
La remisión con inmunomoduladores tiopurínicos normaliza la calidad
de vida y la situación psicológica en pacientes con enfermedad de Crohn
Calvet X, Gallardo O, Coronas R, Casellas F, Montserrat A, Torrejón A, Vergara M,
Campo R, Brullet E.
Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 1-5.
Hospital de Sabadell. Instituto Universitario Parc Tauli. Universidad Autónoma de Barcelona. Sabadell.
Barcelona. Epaña
35 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Resumen
Se evalúa la calidad de vida de un grupo de 33 pacientes con enfermedad de Crohn tratados con azatioprina o mercaptopurina,
en situación clínica estable durante al menos 6 meses; comparándola con un grupo de 66 controles sanos y 14
pacientes con enfermedad de Crohn activa. Las herramientas son el SF-36 y la escala de Hamilton para ansiedad y depresión.
Los pacientes tratados no se diferenciaban de la población control, y sin embargo los pacientes en brote presentaban
una situación claramente diferente tanto en la medida de la calidad de vida general como en la escala de ansiedad
y depresión.
Summary
Quality of life is evaluated in a group of 33 patients with Crohn’s disease kept clinically stable for at least 6 months and treated
with azathioprine or mercaptopurine. Comparison groups were a group of 66 healthy individuals and 14 patients with active
Crohn’s disease. Evaluation was performed using the SF-36 questionnaire and the Hamilton rating scale for anxiety and depression.
Patients under treatment showed no differences with healthy controls, but patients with active disease were in a clearly
different situation, regarding both the general quality of life rate and the depression and anxiety scale.
Palabras clave: calidad de vida, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, SF-36, Escala de Hamilton
Keywords: quality of life, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, SF-36, Hamilton rating scale
Comentario
Comentamos este artículo junto con el anterior, dada la evidente
relación temática. Este estudio trata de analizar si un
tratamiento eficaz de la enfermedad de Crohn (en cuanto
se refiere a eficacia y efectividad, medidas con índices clínico-biológicos,
no hay dudas con respecto a la utilidad de la
azatioprina (Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000545)
además mejora la calidad de vida de los pacientes.
Como escogen como grupo principal de comparación la
población control, utilizan una escala de calidad de vida
“general”: quizás la más conocida, el índice SF-36. Además,
evalúan las posibilidades de ansiedad y depresión
con la escala más utilizada y mejor validada en la literatura,
el test de Hamilton.
Los resultados no dejan lugar a muchas dudas: la calidad
de vida de los pacientes en remisión clínica con azatioprina
es idéntica a la de la población general, lo mismo
que sus puntuaciones de ansiedad y depresión. Sin embargo,
el pequeño grupo de pacientes con EC activa muestran
múltiples evidencias de la repercusión general de la
enfermedad activa. Por ser crítico, aunque desde un punto
de vista subjetivo y puramente clínico, coincido totalmente
con las conclusiones de los autores; he de indicar
que lo que se demuestra es que la enfermedad inactiva
no afecta a la calidad de vida (algo que habíamos comentado
también con respecto al artículo anterior).
Probablemente la enfermedad estaba en remisión por la administración
de inmunomoduladores, pero no hay forma de
probarlo con estos datos. No obstante, tomados en conjunto
con el resto de evidencias, los resultados de este estudio
nos confirman que tenemos que tender a utilizar aquellos
medios terapéuticos que mantienen la enfermedad en remisión.
Cuando la enfermedad está en remisión los pacientes
dejan de serlo: sus datos en calidad de vida y situación
psicosomática son idénticos a los de la población control.
F.G.
Clinical features of patients with negative results from traditional
diagnostic work-up and Crohn´s disease findings from capsule
endoscopy
Características clínicas de pacientes con resultados negativos en los tests
diagnósticos tradicionales y con hallazgos propios de enfermedad de Crohn
en la endoscopia capsular
Valle J, Alcántara M, Pérez-Grueso MJ, Navajas J, Muñoz-Rosas C, Legaz ML,
Cuena R, Carrobles JM.
J Clin Gastroenterol 2006; 40:692-6.
Hospital Virgen de la Salud. Toledo. España
36 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Publicaciones españolas en revistas internacionales
Resumen:
Se estudian 23 pacientes en los que los datos clínicos y analíticos, los antecedentes familiares, o un conjunto
de factores hacían sospechar la presencia de EC, y sin embargo la colonoscopia (en todos) con ileoscopia
(en 12 pacientes), el tránsito intestinal (en todos), y una gastroscopia (en 14 pacientes), además
de los correspondientes estudios histológicos eran normales. En estos 23 pacientes se lleva a cabo un estudio
con cápsula intestinal, demostrándose signos de enfermedad de Crohn en 6 pacientes (26%) y signos
de posible enfermedad de Crohn en 2 pacientes más. La presencia de alteraciones analíticas objetivas
(anemia, signos inflamatorios) se asociaba con los hallazgos sugerentes de Crohn en el estudio con
cápsula endoscópica.
Summary
Twenty three patients with clinical and pathological data, family history or a set of factors suggestive of Crohn’s Disease (CD)
showed, however, normal colonoscopy (all of them), ileoscopy (12 patients), intestinal transit (all of them), gastroscopy (14 patients)
and the corresponding histological studies. Capsule endoscopy study of these 23 patients showed signs of CD in 6 patients
(26%) and signs of possible CD in 2 other patients. Objective pathological evidence (anemia, inflammatory signs) was associated
with findings suggestive of CD in the capsule endoscopy.
Palabras clave: cápsula endoscópica, enfermedad de Crohn, diagnóstico, valor predictivo, score diagnóstico
Keywords: capsule endoscopy, Crohn’s disease, diagnosis, predictive value, diagnostic score
Comentario
En el número anterior de la revista, dedicamos el debate
(Enfermedad Inflamatoria al día 2006; 5:123-
129) a la cápsula endoscópica, y ha sido el tema de
la Conferencia Magistral de la Reunión de GETECCU
2006: es un tema de actualidad (Am J Gastroenterol
2006;101:954-64).
Este aparato (casi de ciencia ficción) nos está descubriendo
lesiones en el intestino delgado que sólo sospechábamos.
Sin embargo, existen dos problemas de
gran importancia: el coste del procedimiento y la definición
exacta de lo que se debe considerar lesión.
En concreto, la definición exacta de qué es lesión y
qué no es lesión es esencial para el clínico. Se necesitan
estudios bien realizados, y en este comentario
damos la bienvenida a un buen estudio realizado en
Toledo.
Los autores se concentran en un grupo de pacientes
con sospecha clínica fundada de enfermedad de
Crohn (síntomas muy típicos, alteraciones analíticas,
antecedentes familiares, o una combinación de factores).
En estos 23 pacientes, se había llevado a cabo
un estudio exhaustivo (todos habían sido estudiados
con colonoscopia y tránsito intestinal, ileoscopia en
más de la mitad, así como gastroscopia). Por ello,
parecía totalmente razonable estudiar los resultados
del estudio con cápsula. Nada menos que 8 pacientes
(1/3 aproximadamente de los estudiados) mostraban
signos muy claros (6) o sugerentes (2) de EC
en el estudio con cápsula.
A mi modo de ver, este resultado es muy importante.
En ausencia de un estudio con cápsula no se habría
alcanzado el diagnóstico con los métodos convencionales.
En el caso de los pacientes sin anemia,
y sin signos inflamatorios analíticos, los resultados
son especialmente llamativos. En ausencia de un estudio
con cápsula, en los pacientes se habría considerado
muy probablemente el diagnóstico de trastorno
funcional, sin poder beneficiarse del tratamiento
adecuado. En el caso de pacientes con anemia
o cambios analíticos inflamatorios, sin la cápsula
se habría tenido que buscar en otros sitios, llevando
a dos tipos de riesgos: el de las nuevas exploraciones,
y el de no recibir el tratamiento indicado
por su EC.
Los autores llegan a desarrollar un “score”, que valorando
los datos disponibles antes del estudio con
cápsula, identificaría aquél subgrupo en el que sí se
iban a encontrar lesiones, permitiendo seleccionar
a quién hacer y a quién no hacer el estudio. Por supuesto,
este es el punto más débil del estudio (como
los mismos autores reconocen). Por una parte, el número
de pacientes es demasiado pequeño para evaluar
un score diagnóstico. Por otra parte, necesitaría
de una validación independiente para su posible
aplicación clínica; sin embargo, prefiero concentrarme
en las fortalezas del estudio. Resulta llamativo
que nada menos que el 30% de los pacientes en
los que se había sospechado por el clínico, realmente
había una EC. ¡Cuántos pacientes nos habrán pasado
desapercibidos en el pasado!. Por otra parte,
la “rentabilidad” de la cápsula no podría cuestionarse
si realmente se obtuvieran estos resultados. Y,
por fin, con clínica digestiva sugerente y alteraciones
inflamatorias en los análisis, la colonoscopia y el
tránsito (las exploraciones tradicionales) no son suficientes
para excluir el diagnóstico de EC. Esperamos
que los autores amplíen su serie, y nos permitan
extraer conclusiones más definitivas en un futuro
próximo.
F.G.
37 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Cost analysis and cost determinants in a european inflammatory
bowel disease inception cohort with 10 years of follow-up
evaluation
Análisis y determinantes de costes de la enfermedad inflamatoria intestinal
en una cohorte europea de inicio con 10 años de seguimiento
Odes S, Vardi H, Friger M, Wolters F, Russell MG, Riis L, Munkholm P, Politi P,
Tsianos E, Clofent J, Vermeire S, Monteiro E, Mouzas I, Fornaciari G, Sijbrandij J,
Limonard C, van Zeijl G, O´Morain C, Moum B, Vatn M, Stockbrugger R.
Gastroenterology 2006; 131:719-28.
Soroka Medical Center and Ben Gorion University of the Neveg, Beersheva. Israel
Resumen
Se trata de una evaluación de los costes directos ocasionados por las EII, utilizando los datos de seguimiento de una cohorte
de inicio poblacional europea (Gastroenterology 2006;131:719-28).
Los costes directos ocasionados por la colitis ulcerosa (media 1524 euros por paciente y año), la EC (media de 2548 euros por
paciente y año) son considerables, y se deben sobre todo a hospitalizaciones médicas y quirúrgicas, sobre todo en el primer
año tras el diagnóstico.
Los gastos en fármacos también eran considerables, siendo el grupo responsable de más coste los aminosalicilatos,
tanto en la CU como en la EC. Curiosamente las variaciones entre países eran considerables, variando entre un mínimo
de 888 euros por paciente y año en Noruega y 3705 por paciente y año (media global 1871) en Dinamarca. Los
costes directos ocasionados por la EII (estudiada en una cohorte de inicio de base poblacional) son considerables,
pero varían considerablemente según el país, el tipo de EII (mayor el gasto en el Crohn), y la frecuencia de hospitalizaciones.
Los datos españoles estaban situados en un término medio aproximado, con un gasto de 2090 euros por paciente y año, con
la porción más importante de los mismos en dos gastos: hospitalarios y farmacológicos.
Summary
Direct costs associated to IBD are evaluated using follow-up data from a European population-based inception cohort (Gastroenterology
2006; 131: 719-28).
Direct costs resulting from ulcerative colitis (an average of 1524 euro per patient per year) are considerable and mainly due to
medical and surgical hospitalizations, specially during the year following diagnosis.
Medication expenses were also considerable, with 5-ASA representing the biggest cost, both in UC and CD. Oddly enough,
considerable variations among countries were detected, ranging from 888 euro per patient per year in Norway to 3705
per patient per year (global mean 1871) in Denmark. The direct costs resulting from IBD (analyzed in a population-based
inception cohort) are considerable, but vary depending on country, IBD type (biggest cost in CD) and frequency of hospitalization.
In Spain, costs were placed near the average, 2090 euro per patient per year, distributed mainly in two areas: hospitalization
and medication.
Palabras clave: coste, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epidemiología,
fármacos
Keywords: cost, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, epidemiology, medication
Comentario
En el LIBRO BLANCO publicado por GETECCU (disponible
en www.geteccu.org), el Dr. Obrador nos proporcionó
un análisis detallado de los costes ocasionados por
las EII. Aunque el estudio que comentamos es sólo parcialmente
español, y sólo analiza los costes directos (que
representan menos del 40% de los totales, los más importantes
son los indirectos); lo he seleccionado para ser
comentado porque: a) es un estudio clave realizado con
una base poblacional; y b) refleja el trabajo de Mercedes
Butrón, Dolores Rodríguez y Joan Clofent y el magisterio
de Víctor Ruiz Ochoa, uno de los impulsores del
estudio de las EII en nuestro medio.
Además, el estudio nos proporciona datos de gran interés,
quizás el más relevante de ellos sea la variabilidad,
que resulta enorme entre diferentes países, sin que
38 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Publicaciones españolas en revistas internacionales
el determinante fundamental parezca la renta per capita,
puesto que el país más “barato” ha resultado ser
Noruega, uno de los países con mayor renta per capita
del mundo; los más “caros” muy dispares en su economía
global: Dinamarca y Portugal.
Al no haberse objetivado en otros estudios diferencias
llamativas en morbilidad, calidad de vida o mortalidad
(de hecho, como hemos comentado en algún artículo
previo de este mismo número, la evaluación de la calidad
de vida muestra resultados similares en los diversos
países); parece que existe un margen de maniobra considerable
a la hora de reducir los costes directos ocasionados
por las EII.
La variabilidad no se observa sólo en las cifras totales:
aquellos países con mayores tasas de hospitalizaciones
(médicas en Dinamarca, quirúrgicas en Portugal) son los
que presentan mayores costes directos. Los fármacos
no muestran una relación tan evidente, de hecho Italia
y Noruega presentan gastos proporcionales en fármacos
muy altos, y gasto total bajo o muy bajo. Evidentemente
son tantos los factores implicados, y faltando los
costes indirectos (podría ocurrir que los costes indirectos
fueran mucho menores en aquellos países con más
costes directos) resulta imposible extraer conclusiones
definitivas.
Sin embargo, el estudio resulta muy relevante porque
sugiere que la variabilidad en el tratamiento es importantísima:
hay mucho que trabajar todavía en este área.
Además, si no hay diferencias en la mortalidad, morbilidad
y calidad de vida de los pacientes, tal vez todos lo
tendríamos que hacer como en Noruega…
F.G.
Otros artículos publicados
Afortunadamente, el número de trabajos españoles en revistas internacionales va creciendo. He decidido relacionar
simplemente varios artículos de revisión, publicados en Alimentary Pharmacology and Therapeutics; suplemento
originado en el Symposium Internacional Ferring realizado recientemente en Madrid. Es posible que
nos pasen desapercibidos trabajos, por lo que os rogamos que nos comuniquéis si conseguís una publicación internacional
(fgomollon@gmail.com).
Colorectal cancer surveillance in ulcerative colitis – what should we be doing?
Obrador A, Ginard D, Barranco L.
Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 3): 56-63. (Review article)
How to control and improve adherence to therapy in inflammatory bowel disease
López San Román A, Bermejo F.
Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 3): 45-49. (Review article)
The intestinal lumen as a therapeutic target in inflammatory bowel disease
Gassull MA.
Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 3): 90-95. (Review article)
39 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES
J. Hinojosa
Hospital de Sagunto. Valencia. España
Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in
remission: a randomized, placebo-controlled, pilot study
Seguridad de celecoxib en pacientes con colitis ulcerosa en remisión: un
estudio piloto aleatorizado, controlado con placebo
Sandborn W, Stenson F, Brynskov J, Lorenz R, Steidle G, Robbins J, Kent, Bloom B
Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(2):203-11.
Resumen
Estudio multicéntrico, doble-ciego, controlado frente a placebo que analiza la seguridad de un inhibidor selectivo de la COX-
2, el celecoxib, en el tratamiento de los dolores articulares en pacientes con colitis ulcerosa en remisión. Se randomizaron 217
pacientes a recibir placebo (107 pacientes) o celecoxib 200 mg/12 horas (110 pacientes) durante 14 días. La evaluación de la
recidiva se realizó mediante el índice de Mayo (al menos 5 puntos) y la subescala endoscópica del mismo (al menos un punto).
4 de los 107 pacientes del grupo placebo (4%) y 3 de los 110 del grupo celecoxib (3%) presentaron una recidiva de su enfermedad
(p=0,72). 11% de pacientes de cada grupo tuvieron algún otro efecto secundario gastrointestinal no relacionado con
reactivación de su enfermedad intestinal. No se observaron efectos secundarios graves, incluyendo manifestaciones cardiovasculares.
Los autores concluyen que el tratamiento con celecoxib durante 14 días es seguro no asociándose aun aumento del
riesgo de recidiva de la enfermedad intestinal.
Summary
The safety of selective cyclooxygenase- 2 inhibitors in patients with ulcerative colitis in remission is unknown. We performed a
placebo controlled pilot trial to evaluate the safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission who had a present
or past history of nonspecific arthritis, arthralgia, or other condition amenable to nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy.
A total of 222 patients with ulcerative colitis in remission were randomized to receive oral celecoxib 200 mg or placebo
twice daily for 14 days. Remission was defined as a total Mayo Clinic score of 2 points or less and an endoscopic score of 1
point or less. Disease exacerbation was defined as a total Mayo Clinic score of 5 points or more and an increase in the endoscopic
score of 1 point or more. The primary analysis was disease exacerbation through day 14 among patients who underwent
randomization, had at least 1 dose of study drug, and had both endoscopy and Mayo Clinic disease activity index scores at the
baseline and final assessments. Three percent of patients in the celecoxib group experienced disease exacerbation through day
14, as compared with 4% in the placebo group (p=719). Eleven percent of patients in each group experienced a bowel-related
adverse event (p>20). Conclusions: Therapy with celecoxib for up to 14 days did not have a greater relapse rate than placebo
in patients with ulcerative colitis in remission who had a present or past history of nonspecific arthritis, arthralgia, or other
condition amenable to nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy.
Palabras clave: celecoxib, colitis ulcerosa en remisión, artralgia, estudio de seguridad
Keywords: celecoxib, ulcerative colitis in remission, arthralgia, safety study
Comentarios
Hay dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX), la 1 y 2.
Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen menos efectos
secundarios gastrointestinales en la población general,
aunque hay dudas sobre su seguridad de utilización
en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
(EICI). En este estudio multicéntrico, doble ciego,
controlado frente al placebo se analiza la seguridad
del celocoxib (200 mg/12 h), un inhibidor selectivo de la
COX-2, administrado durante 14 días en pacientes con
colitis ulcerosa en remisión. Todos los pacientes se encuentran
en remisión clínica (indice de Mayo ≤ 2 pun-
40 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Resumen de artículos relevantes
tos) y endoscópica (subscore de Mayo adicional de 0-1),
mantienen su tratamiento habitual para la CU (5-ASA o
inmunomoduladores) y tienen una historia de dolores
articulares actuales o pasados subsidiarios de tratamiento
con AINEs. Se definió la recidiva como una puntuación
de Mayo de al menos 5 puntos y un aumento en la puntuación
endoscópica de al menos 1 punto. De los 217
pacientes evaluados el 4% del grupo placebo (4/107) y
3% (3/110) del grupo celecoxib presentaron una recidiva
de su enfermedad (p=0,72). Por otra parte, 12 pacientes
de cada grupo (11%) presentaron otros síntomas
gastrointestinales (dolor abdominal, epigastralgia,
flatulencia) y no se observaron efectos cardiovasculares.
Este estudio proporciona evidencia de que el celecoxib,
un inhibidor de la COX-2 no aumenta el riesgo de
recidiva en los pacientes con colitis ulcerosa (CU) en remisión,
administrados durante un periodo de 14 días.
Este es un aspecto que viene a sumarse a la ventaja adicional
de los inhibidores selectivos de la COX-2 respecto
a los antiinflamatorios no esteroideos convencionales
(AINEs) en la incidencia de efectos secundarios tales
como la úlcera y la hemorragia gastrointestinal.
Hay estudios previos controlados de inhibidores selectivos
de la COX-2, como el celecoxib y el nimeluside, frente
al placebo, acetaminofén, naproxén (AINE con acción
inhibidora COX-1 y COX-2), nabumetona (pro-fármaco
no acídico que inhibe ambas COX) o aspirina (inhibidor
COX-1 a bajas dosis) (inhibidor selectivo de COX-2) en
los que ya se habían evaluado la seguridad de estos fármacos
en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal,
tanto CU como enfermedad de Crohn (EC). Las
conclusiones de estos estudios confirman que la frecuencia
de recidivas en los pacientes tratados con los AI-
NEs no selectivos, como naproxeno y nabumetona es superior
a las observadas en los pacientes que recibieron
tratamiento con aspirina, acetaminofén, o un inhibidor
selectivo de la COX-2 (nimeluside, celecoxib, etoricoxib)
(Am J Gastroenterol 2006;101:311-317. Clin Gastroenterol
Hepatol 2006;4:196-202). Estos datos sugieren que
el posible mecanismo de recidiva en la EICI podría relacionarse
con la doble inhibición de ambas isoformas
de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2).
En la práctica clínica muchos médicos aconsejan a sus
pacientes con EICI que procuren evitar los AINEs. Aunque
esto parece prudente, dificulta el manejo de muchos
de estos pacientes con dolores articulares de tipo
reumático refractario a acetaminofén. El presente estudio
de Sandborn y cols. supone un primer paso para
evaluar la eficacia y seguridad de los inhibidores selectivos
de la COX-2 en el tratamiento de las manifestaciones
articulares en los pacientes con CU o EC. Sin embargo,
este estudio tiene dos limitaciones que creemos
importantes: a) se limita a pacientes con colitis ulcerosa
en remisión sin corticoides, y b) se administran durante
un periodo de tiempo corto (2 semanas). Por lo
tanto, aunque estos resultados son interesantes y esperanzadores
no hay que asumir el uso de forma sistemática
del celecoxib para el tratamiento de las manifestaciones
articulares en nuestros pacientes con EICI.
Hay que recordar las complicaciones cardiovasculares
asociadas a la utilización de los inhibidores selectivos
de la COX-2 descritos en tres amplias series de pacientes
(N Engl J Med 2005; 352:1133-1134), por lo que parece
prudente el utiliza estos agentes de forma muy
selectiva en los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal.
41 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

ENFERMEDADES ASOCIADAS
Artritis reumatoide y enfermedad de Crohn: ¿hermanas
gemelas?
J.L. Pablos Álvarez
Servicio de Reumatología y Unidad de Investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España
Resumen
La artritis reumatoide (AR) y la enfermedad de Crohn (EC) son el prototipo de enfermedades inflamatorias crónicas inmunomediadas
en sus correspondientes sistemas (locomotor y digestivo). Su coincidencia es excepcional y tanto epidemiológica como
genéticamente son enfermedades discordantes. Clínicamente las frecuentes manifestaciones articulares de la EC se superponen
más con las espondiloartropatías que con la AR, pero los elementos de la respuesta inmune implicados en su patogenia
son similares. La historia de la terapia de ambas está fuertemente entrelazada, y ha contribuido a identificar las bases comunes
o diferentes de las enfermedades inflamatorias que permiten una rápida transferencia de las nuevas terapias entre diferentes
enfermedades.
Summary
Rheumatoid arthritis (RA) and Crohn’s disease (CD) are prototypical immune-mediated inflammatory diseases in their particular
systems (locomotive or digestive). They are exceptionally coincidental in the same individual, and their genetic and epidemiological
background are overtly discordant. Clinically, joint manifestations of CD are more similar to spondyloarthropaties
than to RA, but the pathogenetic elements of immune response involved are often shared by both diseases.
The history of the therapy of both diseases has been tightly linked, and contributes to draw the common or divergent bases of
inflammatory diseases, allowing for a rapid transfer of new therapies among different diseases.
Palabras clave: Inflamación, inmunidad, terapia, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn
Keywords: Inflammation, immunity, therapy, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, Crohn’s disease
Introducción
La relación entre reumatólogos y gastroenterólogos ha
sido siempre intensa a lo largo de diferentes épocas por
diferentes razones. La más tradicional ha sido la yatrogenia
sobre la mucosa digestiva relacionada con una de las
terapias más utilizadas por los reumatólogos, los antiinflamatorios
no esteroideos (AINE), motivo de una buena
parte de la morbilidad y actividad asistencial en gastroenterolología.
En sentido contrario, los reumatólogos hemos
contribuido al estudio de los pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal que con frecuencia presentan
manifestaciones articulares, pero sobre todo al desarrollo
de terapias antiinflamatorias e inmnosupresoras en las enfermedades
reumáticas autoinmunes, más frecuentes que
sus equivalentes gastrointestinales, y que han repercutido
de forma muy directa en la terapia de éstas.
Esta transferencia se inició con la utilización de la salazopirina,
un fármaco diseñado y utilizado por primera
vez por Nana Svartz en 1938 para tratar la artritis reumatoide
(AR), con la idea de tratar con un fármaco a la
vez antibiótico y antiinflamatorio esta enfermedad aún
considerada infecciosa (1) . Otros fármacos como los glucocorticoides
e inmunosupresores han seguido el mismo
camino, pero tal vez el más claro exponente de este
proceso ha sido la aplicación de los antagonistas del factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α), inicialmente desarrollados
en la AR, para el tratamiento de la enfermedad
de Crohn (EC) (2,3) .
Aunque existen tantas diferencias como similitudes entre
la artritis crónica y la EC (Tabla I), la buena respuesta
de ambas a terapias dirigidas a dianas relacionadas,
particularmente al TNF-α, las acerca al mismo concepto
patogénico de enfermedades inflamatorias crónicas inmunomediadas,
cuyas características comunes están permitiendo
una rápida traslación transversal de conocimientos
entre diferentes enfermedades, y acelerando
la rápida difusión de las nuevas terapias a un grupo muy
amplio de enfermedades.
Aspectos clínicos
Independientemente del órgano afectado, algunas características
clínicas como el curso en brotes inflamatorios,
y las manifestaciones derivadas de la disfunción primero,
y la destrucción de los tejidos inflamados después,
son comunes a ambas enfermedades. Ambas causan manifestaciones
generales similares durante los periodos
activos como fiebre, astenia, anemia o elevación de
reactantes de fase aguda, generalmente más floridas en
la EC.
Ambas tienen un carácter sistémico, con múltiples manifestaciones
extradigestivas o extraarticulares, que en
algún caso son comunes a ambas, como el pioderma
gangrenoso o la epiescleritis, dos patologías infrecuentes
fuera de este contexto. Una consecuencia tardía que
demuestra el carácter similar de la respuesta biológica
asociada a la inflamación crónica característica de las
42 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Enfermedades asociadas
Tabla I. Algunos datos comunes y diferenciales de la AR y EC.
Artritis reumatoide
Enfermedad de Crohn
Prevalencia 5/1000 0,5/1000
Concordancia gemelos monozigóticos 10-30% 20-50%
Ratio mujeres/hombres 3:1 1:1-1,5
Influencia del tabaco RR 1,75 RR 2,2
Asociación con genes HLA DRB1 *0101, *0102, *0401, *0404, *0405 DRB1 *0103
Asociación con otros genes TNF-α, PTPN22 TNF-α, CARD15, TLRs
Autoanticuerpos Si No
Implicación respuetas T Si (Th1/Th2) Si (Th1)
Respuesta a terapias:
SSZ Sí Sí
5ASA No Sí
Anti-TNF (mAb) Sí Sí †
Anti-TNF (receptor soluble) Sí No
Natalizumab - Sí
Anti-IL6R Sí Sí
Anti-IL1 Sí -
Anti-IL15 Sí -
Anti-IL12 - Sí
Anti-CD20 Sí -
RR: riesgo relativo en fumadores. (†) Dosis más elevadas. (-) No existen ensayos controlados publicados.
dos enfermedades es la amiloidosis secundaria, afortunadamente
cada vez menos frecuente en ambas.
Sin embargo, las manifestaciones articulares de la EC
son más cercanas clínicamente al concepto de espondiloartropatía
que al de AR, asociando con frecuencia una
forma indistinguible de espondilitis anquilosante (4) . En
las espondiloartropatías también se ha detectado una
alta prevalencia de enteritis subclínica, y pueden ser precipitadas
por enteritis infecciosas, lo que junto a algunos
datos experimentales, sugieren una relación directa
de este grupo de enfermedades con la flora digestiva
de forma superponible con la concepción actual de
la EC (5) . Por el contrario, la artritis reumatoide no se asocia
a manifestaciones digestivas similares a las de la EC,
y sólo infrecuentemente parece asociarse con algunas
otras formas de enteritis, como la colitis colágena.
Otras manifestaciones de la EC como la uveitis, el eritema
nodoso, o las úlceras mucosas son también más características
de las espondiloartropatías y sobre todo de
la enfermedad de Behcet, otra enfermedad inflamatoria
relacionada en muchos aspectos a las espondiloartropatías
y a la EC.
Factores genéticos y ambientales
Como casi todas las enfermedades inflamatorias crónicas
inmunomediadas, ambas enfermedades se ajustan a
un modelo poligénico con una concordancia familiar y
en gemelos moderada en la AR y más marcada en la EC,
que apunta a influencias ambientales poco específicas (6) .
Por ejemplo las influencias hormonales son diferentes
en ambas enfermedades, la EC es igual o ligeramente
más frecuente en varones y la AR en mujeres, mientras
que el tabaquismo casi duplica el riesgo de ambas.
La influencia genética más importante de las conocidas
en la EC es la variación en el gen NOD2 o CARD15 (caspase-activating
recruitment domain 15), en forma de diferentes
polimorfismos que incrementan el riesgo (7) . Este
gen codifica una proteína implicada en la transmisión
intracelular de señales proinflamatorias en respuesta a
factores moleculares microbianos reconocidos como extraños
por receptores específicos que forman parte de
la inmunidad innata (8) . Otros elementos de esta respuesta
como los receptores Toll-like (TLR) TLR4, TLR5 o CARD14,
también tienen algunas variantes genéticas asociadas
a una mayor susceptibilidad a EC (6) . La función conocida
de estos genes apunta a que en la interacción entre inmunidad
innata y microorganismos, presumiblemente
la flora intestinal, se asienta la susceptibilidad a esta enfermedad.
Otras influencias genéticas incluyen polimorfismos
en genes del complejo de histocompatibilidad
como el alelo de clase II DRB1*0103, y probablemente
variantes del gen de TNF-α (6) . Una de las manifestaciones
asociadas, la espondilitis anquilosante, se
asocia con el HLA-B27 igual que la forma primaria (4) .
La genética de la AR por el contrario incluye asociaciones
con alelos HLA variantes de DRB1*01 y DRB1*04 que
comparten un epítopo idéntico denominado epítopo
compartido, muy diferente en su secuencia de aminoácidos
del DRB1*0103 asociado a la EC y que puede ser
incluso protector en la AR (9) . También se ha descartado
en varios estudios que las variantes de CARD15 asociadas
a la EC confieran algún riesgo en la AR (10) . Curiosa-
43 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

mente, un factor ambiental común a ambas enfermedades,
el tabaquismo, proporciona un interesante modelo
de interacción genética-ambiental en la AR, ya que
en presencia del epítopo compartido en DRB1 se asocia
con una respuesta autoinmune muy específica, los anticuerpos
anti-péptidos citrulinados (11) . La diferente asociación
HLA y la ausencia de estos anticuerpos en la EC,
pone de manifiesto importantes divergencias genéticas
y patogenéticas incluso en la respuesta a un factor común
a ambas como el tabaco.
Por último, una variante genética de una tirosín-fosfatasa
(PTPN22), uno de los factores más ampliamente confirmados
como factor de riesgo en la AR, tampoco parece
ser un factor de susceptibilidad a la EC, subrayando
el diferente fondo genético de ambas enfermedades (12) .
Mecanismos patogénicos
De forma muy general podríamos señalar que en ambas
enfermedades elementos de la inmunidad innata y
adaptativa parecen participar por igual en la respuesta
inflamatoria crónica. El iniciador exógeno o endógeno
de estas respuestas no ha sido completamente confirmado
en ninguna de las dos enfermedades, aunque parece
más claro el papel de los microorganismos de la flora
intestinal como factor exógeno relacionado con una
respuesta inapropiada en la EC, mientras que en la AR
se desconocen factores antigénicos o proinflamatorios
exógenos y es en cambio más prominente una respuesta
autoinmune humoral inespecífica (13) .
Independientemente de su inicio, ambos procesos comparten
el reclutamiento a través del endotelio de una
población de células mieloides y linfoides que se organizan
localmente, y crean un medio rico en citoquinas
y otros factores proinflamatorios que perpetúan el proceso
inflamatorio y de agresión crónica a la mucosa o al
tejido óseo y cartilaginoso.
La importancia de la participación de la inmunidad adaptativa
en la AR se ha visto reforzada en la última década
por varias observaciones. En primer lugar, junto al
factor reumatoide se han descrito nuevos autoanticuerpos
fuertemente asociados a la enfermedad, los
anti-péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP), y se ha demostrado
una buena respuesta de la enfermedad a la
terapia deplecionante de células B (14) . Otra terapia cuyo
éxito subraya la importancia de la respuesta inmune adquirida
es el inhibidor específico de la coestimulación
de células T, abatacept (15) . Sin embargo, los factores iniciadores
de esta respuesta o la polarización articular del
daño inflamatorio, supuestamente derivado de la misma,
permanecen oscuras. La respuesta de células residentes
y macrófagos a través de la activación de cascadas
intracelulares inespecíficas como NF-kB o MAPK, resulta
en la producción de citoquinas, quimioquinas, y
proteasas responsables de la inflamación crónica y del
daño tisular.
En la EC en cambio existen pruebas clínicas indirectas,
como la mejoría con antibióticos, o el empeoramiento
inducido por los AINES que deterioran la barrera intestinal,
y sobre todo procedentes de modelos animales,
que sugieren que el elemento motor de la enfermedad
es una interacción anómala del sistema inmune con la
flora intestinal normal (13,16) . La respuesta innata a elementos
o “patrones” moleculares microbianos a través
de la activación de receptores específicos, sobre todo
los denominados toll like (TLR), vía en la que se integra
CARD15, resulta en la activación de vías intracelulares
proinflamatorias NF-kB o MAPK y en la expresión de citoquinas,
quimioquinas y otros múltiples factores capaces
de perpetuar el proceso inflamatorio. La intensa infiltración
de la mucosa por células con patrón Th1, caracterizado
por la expresión de IL-12 e interferón gamma,
y la disfunción de las células T reguladoras, posiblemente
relacionada con una defectuosa señalización
de TGF-beta, sugieren qué elementos de la respuesta
adaptativa también están presentes en esta patología (17) .
Una prueba indirecta de ello es la respuesta observada
a la terapia neutralizante de IL-12 (18) ; aunque del mismo
modo que en la AR, las relaciones jerárquicas entre respuesta
innata y adaptativa son oscuras.
Quizás el elemento más novedoso que nos han revelado
las nuevas terapias es la importancia central en este
proceso de la cascada de las citoquinas proinflamatorias
IL-1, TNF-α e IL-6. Independientemente de los mecanismos
que llevan a activar su producción, su importancia
en mantener el proceso es crítica, y entre ellas la
relevancia de TNF-α tanto en la EC como en la AR han
sido indirectamente demostradas por el uso clínico de
sus antagonistas.
Conceptos derivados de la terapia
A lo largo de la historia pasada y reciente, la AR ha representado
el banco de pruebas de todas las terapias
posteriormente empleadas en otras enfermedades inflamatorias,
pero este desarrollo ha sido particularmente
fructífero en el caso de la EC. La síntesis y utilización de
la salazopirina en 1938 y de los glucocorticoides en 1949
para tratar la AR fueron seguidos de un notable éxito
inicial que condujo inmediatamente su ensayo en otras
enfermedades inflamatorias (1,19) .
Paradójicamente, los efectos colaterales de los esteroides
y las dificultades en confirmar el efecto terapéutico
de la salazopirina, llevaron al abandono de ambos
fármacos en la AR hasta la década de los 80 en que nuevos
estudios demostraron la utilidad de la salazopirina
y de los esteroides utilizados a dosis bajas. Sin embargo,
ambos fármacos y sus derivados más modernos se
han mantenido y siguen siendo la terapia de elección
en la EC.
Ambos fármacos muestran efectos de amplio espectro
sobre la inmunidad y la inflamación, coincidentes en la
inhibición de NF-kB, en efectos variados sobre la activación
linfocitaria, la síntesis de citoquinas o la migración
celular. Los mecanismos de acción verdaderamente
relevantes a los que atribuir los efectos terapéuticos
de ambos fármacos no han sido aún definidos con precisión.
Una paradoja más, mientras en la AR la parte ac-
44 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

Enfermedades asociadas
tiva de la salazopirina parece la sulfapiridina, siendo ineficaz
el 5-ASA, éste parece el componente más activo
en la EC.
Otros fármacos posteriores como la ciclosporina, la azatioprina
o el metotrexate han tenido un éxito variable,
y aunque son activos en ambas enfermedades no han
resuelto el problema ni reorientado la terapia en una
dirección concreta y basada en sus supuestos mecanismos
de acción.
Las nuevas terapias, denominadas biológicas o dirigidas,
sí han supuesto un cambio en nuestra manera de entender
ambos procesos, pero sobre todo en definir mejor
las dianas u objetivos terapéuticos, aunque presumiblemente
los próximos años, y el desarrollo creciente
de las múltiples opciones terapéuticas, nos darán indirectamente
un perfil más claro de la patogenia de la
inflamación crónica.
Uno de los hitos más importantes en ambas enfermedades
ha sido el descubrimiento de la relevancia de algunas
citoquinas proinflamatorias en el mantenimiento y
progresión de estas enfermedades. La eficacia de los antagonistas
de TNF-α, y más recientemente de IL-6, han
demostrado la eficacia de esta estrategia en ambas enfermedades
(20,21) . Sin embargo, cada uno de estos avances
abre nuevas incógnitas y una vez más interesantes
diferencias entre ambas enfermedades.
La diferencia más llamativa es que los únicos antagonistas
de TNF-α eficaces en la EC son los anticuerpos infliximab
y adalimumab (los datos son aún muy preliminares
con los nuevos anticuerpos certolizumab y CDP571),
mientras que los receptores solubles etanercept y onercept
son ineficaces (22) . Por el contrario, tanto etanercept
como los anticuerpos son eficaces en la artritis reumatoide.
Otra diferencia importante es la necesidad de dosis
más altas de anticuerpos en la EC. Estas diferencias
han recibido diferentes interpretaciones, una sería una
mayor sensibilidad de la AR a la inhibición de TNF-α, que
apuntaría a qué diferencias farmacocinéticas o de afinidad
entre los distintos antagonistas explicarían su diferente
eficacia en la EC. Alternativamente, se ha postulado
con algún apoyo experimental que los anticuerpos
serían capaces de inducir apoptosis de células mononucleares,
incluyendo linfocitos CD4, al reconocer
TNF-α de membrana y que éste es el mecanismo relevante
en la EC, mientras que en la AR, la simple neutralización
de la citoquina sería responsable de los efectos
terapéuticos (23) .
La información con otros inhibidores de citoquinas es
más escasa; los primeros ensayos clínicos del anticuerpo
anti-receptor de IL6 (MRA) demuestran efectos positivos
en ambas enfermedades (20,21) . Aunque este hecho
apoya el concepto de la relevancia de las citoquinas, el
mecanismo preciso de acción de este anticuerpo debe
establecerse. IL-6 se sitúa en los esquemas patogénicos
junto a TNF-α, entre los efectores finales de la inflamación
inmunomediada, pero algunos datos recientes cierran
el círculo colocando a esta citoquina en el origen
de una nueva forma de polarización de la respuesta inmune
celular T denominada Th17 (por la participación
de IL-17 en el proceso) (24) . Por tanto, los datos obtenidos
con nuevas terapias dirigidas a bloquear la respuesta
adquirida T como la terapia anti-IL12 con efectos positivos
en la EC, o como abatacept y anti-IL15, ensayados
y con efectos positivos en la AR, tendrán sin duda su reflejo
en el conocimiento y tal vez en la terapia de ambas
enfermedades (15,18,25) .
Por último, otros frentes terapéuticos comunes son el
bloqueo de las señales intracelulares implicadas en la
inflamación y activación inmune, como NF-kB y MAPK,
y los inhibidores de la adhesión y migración celular implicados
en el reclutamiento de células inflamatorias
(quimioquinas, integrinas, etc). Algunos antagonistas
de estos procesos como los inhibidores de p38 o natalizumab
siguen un desarrollo paralelo en ambas enfermedades,
aun sin datos suficientes para un análisis comparativo
(26,27) .
En cambio los agentes deplecionantes de células B, como
el anti-CD20 rituximab, parecen haber despertado un mayor
interés en la AR y en otras enfermedades asociadas a
autoanticuerpos (28) , lo que no parece el caso de la EC.
Sin embargo, estos datos no excluyen un potencial papel
patogénico de las células B locales en la EC, cuya relevancia
podrá ser indirectamente determinada con el
uso de esta terapia; por ejemplo, en pacientes con EC y
comorbilidad sensible a esta terapia, como linfomas B
o citopenias autoinmunes.
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46 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

NOTICIARIO
CONVOCATORIAS 2007
ENERO
IV Encuentro Médico-Quirúrgico en Enfermedad
Inflamatoria Intestinal
12 de enero de 2007
Auditorium Madrid Hotel. Centro de Congresos Príncipe Felipe
Madrid, España
http://www.crohnandcolitis.com
FEBRERO
Inflammatory Bowel Diseases 2007.
Congress of the European Crohn’s
and Colitis Organization (ECCO)
1-3 de marzo de 2007
Innsbruck, Austria
XI Curso Práctico en Cirugía Colorrectal
5-9 de marzo de 2007
Valencia, España
E-mail: lledo_sal@gva.es
18 th Annual Colorectal Disease Symposium:
An International Exchange of Medical and Surgical
Concepts
15 -17 febrero de 2007
Marriotts Harbor Beach Resort &. Fort Lauderdale.
Cleveland Clinic
Florida. Estados Unidos.
http://www.clevelandclinic.org/florida
ABRIL
Society of American Gastrointestinal Endoscopic
Surgeons, Scientific Session
19 -22 abril de 2007
Paris Las Vegas Hotel.
Las Vegas, Nevada. Estados Unidos.
http://www.sages.org
MARZO
JUNIO
III Curso práctico de Microcirugía Endoscópica
Transanal (TEM): Diagnóstico, Técnica
y Seguimiento
1-3 marzo de 2007
Sabadell. Barcelona. España
http://www.aecirujanos.es/patrocinados_por_la_AEC/temdts_
2006.php
9 th World Congress on Gastrointestinal Cancer
20-23 junio de 2007
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Referencia: EII al día. Cartas al director.
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48 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 6 - Nº. 1 - 2007

PENTASA ® 1 g GRANULADO DE LIBERACIÓN PROLONGADA, envase de dosis única. NOMBRE
DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUALITATI-
VA Y CUANTITATIVA Un sobre contiene 1 g de mesalazina ( D.O.E ) FORMA FARMACÉUTICA
Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/ marrón pálido. DATOS CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de administración.
Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazina
al día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individualmente, la dosis
recomendada es de 2 g de mesalazina al día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación
acerca de la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben
masticar los gránulos de Pentasa ® . Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con
agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro
componente del producto, ó a los salicilatos. Pacientes con insuficiencia renal ó hepática grave.
Contraindicado en niños menores de 12 años. Advertencias y precauciones especiales de
empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos a la sulfasalazina
(riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función
hepática ó renal deteriorada, y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso
del fármaco en pacientes con insuficiencia renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos
regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen
una alteración renal durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la
mesalazina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovirales y
azatriopina, podría incrementar el riesgo de reacciones renales. Debe tenerse precaución en pacientes
con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad
cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias
sanguíneas graves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo
de discrasia sanguínea en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.
Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No existen
datos sobre interacciones entre Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada y otros fármacos.
Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante
el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especialista el beneficio
potencial supere al riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero
los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la
evaluación de posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios
en animales, y en un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® 1g granulado de
liberación prolongada. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina
en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito,
acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores. No se han realizado estudios
controlados de Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la fecha,
solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el periodo de lactancia.
No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre la capacidad
de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ninguno conocido. Reacciones adversas.
Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea
(3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas
(1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. A
continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos
clínicos e informes de farmacovigilancia:
Frecuentes (≥1% y < 10%)
General:
Gastrointestinal:
Alteraciones dérmicas:
Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)
Alteraciones cardíacas:
Gastrointestinales:
Muy raras (< 0,01%)
Alteraciones dérmicas:
Alteraciones del colágeno:
Hepáticas:
Urogenital:
Respiratorias:
Musculoesqueléticas:
Alteraciones sanguíneas:
Dolor de cabeza
Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Erupciones tales como urticaria, exantema
Mio*- y pericarditis*
Aumento de la amilasa, pancreatitis*
Alopecia reversible
Casos aislados de reacciones semejantes al lupus eritematoso
Aumento de las enzimas hepáticas
Alteración de la función renal (incluida nefritis intersticial*,síndrome
nefrítico). Decoloración de la orina
Reacciones pulmonares Alérgicas(incluida neumonitis)
Mialgia, artralgia
Eosinofilia (como parte de una reacción alérgica) . Anemia, anemia
aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,
agranulocitosis, pancitopenia
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Casos aislados de
Edema de Quincke. Casos aislados de hipertensión intracraneal benigna en adolescentes.
Sobredosis. Experiencia en animales: La administración de una dosis única intravenosa de mesalazina
de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron
lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización
cuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa
microcristalina. Incompatibilidades. No aplicable. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar
los gránulos inmediatamente después de la apertura del sobre. Precauciones especiales de
conservación. Ninguna. Instrucciones de uso /manipulación. No requiere instrucciones especiales.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A. Saturno, 1, Edificio
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón .Madrid - España. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL
TEXTO. Marzo 2004. PRESENTACIÓN Y PVP: Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada,
envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración.
PVP.: 56,48 Euros PVP IVA.: 58,74 Euros. Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada,
envase con 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga
duración. PVP.: 110,10 Euros PVP IVA.: 114,51 Euros
NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pentasa ® SUSPENSION RECTAL 1 g
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina.
Para excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión rectal. DATOS CLÍNICOS:
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la colitis ulcerosa localizada en recto y colon sigmoideo.
Posología y forma de administración. Dosis recomendada: Adultos: Se recomienda una dosis
de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante 2-3 semanas. Se
puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente. Se recomienda usar los servicios sanitarios
antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios. Véase las instrucciones de uso adjuntas.
Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doble
capa de aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones.
No debe administrarse Pentasa ® suspensión rectal 1 g, en los siguientes casos:
- Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, o a los salicilatos
- Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.
- Contraindicado en niños menores de 12 años.
- Úlcera duodenal o gástrica.
- Diátesis hemorrágica.
Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se puede administrar Pentasa ® a la
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especial precaución en pacientes
alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse precauciones especiales en
pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa ® en pacientes con
insuficiencia renal. La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamiento puede atribuirse al
efecto nefrotóxico de la mesalazina. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (creatinina
sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración
renal durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante
de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovirales y azatriopina, podría incrementar
el riesgo de reacciones renales. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad
cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. El
tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Uso en ancianos: se
debe utilizar con cuidado en ancianos y solamente en pacientes con la función renal normal.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. En común con
otros salicilatos, mesalazina puede:
- Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos.
- Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.
- Antagonizar los efectos uricosúrico de probenecid y sulfinpirona.
- Manifestar la toxicidad de los salicilatos a dosis más bajas de las habituales cuando se administra
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción
renal.
- Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.
Embarazo y lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente
si el beneficio potencial supera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que
la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este
producto en mujeres embarazadas no permiten evaluar sus posibles efectos nocivos. No se han observado
efectos teratogénicos en los estudios en animales. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® .
La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho
menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones
similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración
oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de
Pentasa ® durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como
diarrea. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. El tratamiento
con Pentasa ® SUSPENSION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre la capacidad de conducir
y utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente
en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de
cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones
de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones
locales tales como prurito, molestias rectales y urgencia de defecar. A continuación se incluye una
tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:
Común General: Dolor de cabeza
(≥1% y < 10%) Gastrointestinal: Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Alteraciones dérmicas: Erupciones tales como urticaria, exantema
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestinales: Aumento de la amilasa, pancreatitis*
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes al
lupus eritematoso
Hepáticas:
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,
cirrosis, fallo hepático)
Urogenital:
Alteración de la función renal (incluida nefritis
intersticial*,síndrome nefrítico).
Decoloración de la orina
Respiratorias:
Reacciones pulmonares alérgicas(incluida
disnea, toses, alveolitis alérgica, eosinofilia
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)
Musculoesqueléticas: Mialgia, artralgia
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción alérgica).
Anemia, anemia aplásica,
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,
agranulocitosis, pancitopeni
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en si misma.
Sobredosificación. Experiencia aguda en animales: La administración de dosis orales únicas de
mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos ó una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en
ratas no dieron lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital.
Monitorización de la función renal.
DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Edetato disódico dihidrato, metabisulfito sódico,
acetato sódico trihidrato, ácido clorhídrico concentrado para pH 4,8, agua purificada.
Incompatibilidades. No se conocen. Período de validez 2 años. Precauciones especiales de
conservación Conservar en el envase original protegido de la luz y a una temperatura no superior a
25º C. Naturaleza y contenido del recipiente. Envase de 120 ml de polietileno transparente
envuelto en una bolsa doble de aluminio. Instrucciones de uso /manipulación. Los envases de
suspensión rectal están protegidos por una doble capa de aluminio y deben de ser utilizados inmediatamente
después de su apertura. Se adjunta a cada envase unas instrucciones de uso detalladas.
Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización
de comercialización FERRING S.A., C/ Saturno, 1, Edificio Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón,
Madrid, España. PRESENTACION Y PVP: Pentasa ® 1g Suspensión rectal, caja con 7 envases de 100
ml. Con receta médica. Tratamiento de larga duración. Aportación reducida.. PVP: 25,70 € PVPIVA:
26,73 €. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: Abril 2005.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g Supositorios. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUAN-
TITATIVA Cada supositorio contiene 1g de mesalazina (D.O.E.). Para excipientes ver sección excipientes.
FORMA FARMACÉUTICA Supositorios. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas.
Tratamiento de la proctitis ulcerosa. Posología y forma de administración. Durante la terapia de
mantenimiento a largo plazo, el paciente debe seguir rigurosamente el tratamiento establecido por el
médico para asegurar el efecto terapéutico deseado. La dosificación deberá ajustarse en función de
la respuesta del paciente. Se recomienda la siguiente dosificación: Adultos Uno a dos supositorios al
día vía rectal. Ancianos La administración de Pentasa ® 1g Supositorios en ancianos debe realizarse
con precaución y siempre limitada a aquellos pacientes con la función renal normal. Niños No se ha
establecido la eficacia y seguridad del empleo de Pentasa ® en niños. Se recomienda usar los servicios
sanitarios antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios.
Contraindicaciones. No debe administrarse Pentasa ® 1g Supositorios en los siguientes casos:
- Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, o a los salicilatos
- Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.
- Contraindicado en niños menores de 12 años.
- Úlcera duodenal o gástrica
- Diátesis hemorrágica
Advertencias y precauciones especiales de empleo Se puede administrar Pentasa ® a la
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especial precaución en el
tratamiento de pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse
precauciones especiales en pacientes con la función hepática ó renal deteriorada, y en pacientes
con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia
renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente
al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el
tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante de
otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovirales y azatriopina, podría incrementar el
riesgo de reacciones renales. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se
han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina
(mio- y pericarditis). Se han descrito muy pocos casos de discrasias sanguíneas graves. El tratamiento
concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.Debe interrumpirse el tratamiento
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción
con otros medicamentos y otras formas de interacción En común con otros salicilatos,
mesalazina puede:
• Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos
• Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas
• Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirona
• Manifestar la toxicidad de los salicilatos a dosis más bajas de las habituales cuando se administra
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción renal
• Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.
Embarazo y lactancia No se debe utilizar Pentasa ® 1 g supositorios durante el embarazo y la lactancia,
excepto cuando según la opinión del médico especialista el beneficio potencial supere al riesgo.
Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles
respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la evaluación de posibles
efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales, y en
un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia,
anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® . Lactancia: La mesalazina pasa a
la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en la
sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares
o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres
durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de Pentasa ® durante la
lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos
sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No hay indicios de que Pentasa ® 1 g
supositorios tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.
Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos
son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y
erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre
medicamentosa. Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones locales tales como prurito,
molestias rectales y urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las
reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:
Frecuentes General: Dolor de cabeza
(≥1% y < 10%) Gastrointestinal: Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Alteraciones dérmicas: Erupciones tales como urticaria, exantema
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestinales: Aumento de la amilasa, pancreatitis*
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes al
lupus eritematoso
Hepáticas:
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,
cirrosis, fallo hepático)
Urogenital:
Alteración de la función renal (incluida nefritis
intersticial*,síndrome nefrítico) decoloración
de la orina
Respiratorias:
Reacciones pulmonares alérgicas(incluida
disnea, toses, alveolitis alérgica, eosinofilia
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)
Musculoesqueléticas: Mialgia, artralgia
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción alérgica).
Anemia, anemia aplásica,
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,
agranulocitosis, pancitopenia
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico.
Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden también atribuirse a la enfermedad
inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosis Experiencia en animales: La administración de una
dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina
de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No se han comunicado
casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático
en el hospital. Monitorización cuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Relación
de excipientes: Macrogol 6000, povidona, estearato magnésico, talco, alcohol isopropílico.
Incompatibilidades No se conocen. Período de validez 3 años. Precauciones especiales de
conservación Conservar en el envase original protegido de la luz y a una temperatura no superior a
25º C. Naturaleza y contenido del recipiente Blister de doble lámina de aluminio cada uno conteniendo
7 supositorios. Cajas de: 28 supositorios y 56 supositorios. No todas las presentaciones se
encuentran comercializadas. Instrucciones de uso/manipulación Se recomienda evacuar antes
de la administración del supositorio. Sacar un supositorio del blister. Utilizar los protectores de goma
para la administración: Introducir el supositorio hasta que desaparezca la resistencia. Si se expulsa el
supositorio durante los primeros 10 minutos, debe administrar uno nuevo. Nombre y domicilio
social del titular de la autorización de comercialización FERRING S.A. C/ Saturno 1, Edificio
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón (Madrid). Condiciones de prescripción y dispensación y
precio de venta al público: Con receta médica. Aportación reducida. Tratamiento de larga duración.
PVP: Pentasa ® 1g 28 supositorios: 45,60 € y PVPIVA: 47,43 € Fecha de la Revisión (Parcial)
del Texto Abril 2005