Clases de Progestágenos: Ventajas y Desventajas de su uso - IGBA
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<strong>Clases</strong> <strong>de</strong> Progestágenos: <br />
<strong>Ventajas</strong> y <strong>Desventajas</strong> <strong>de</strong> <strong>su</strong> <strong>uso</strong> <br />
Dr. David Jorge Fusaro <br />
Instituto Ginecológico Buenos <br />
Aires
Progestinas <br />
Derivados <strong>de</strong> <br />
la progestrona <br />
C-‐19 nortestosterona <br />
Espironolactona <br />
[Pregnanos] <br />
[Estranos] <br />
[Gonanos] <br />
Acetato <strong>de</strong> Megestrol <br />
Dienogest <br />
Acetato <strong>de</strong> Ciproterona Noretindrona <br />
Acetato <strong>de</strong> <br />
Medroxiprogesterona <br />
Acetato <strong>de</strong> noretisterona <br />
Diacetato <strong>de</strong> etinodiol <br />
Linestrenol <br />
Noretinodrel <br />
Norgestrel <br />
Levonorgestrel <br />
Norgestimato <br />
Desogestrel <br />
Gesto<strong>de</strong>no <br />
Drospirenona <br />
Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-‐Ware R. <br />
Maturitas 2004;47(4):277–83
Tipos <strong>de</strong> Gestágenos <br />
Primera generación: medroxiprogesterona-‐ noretindrona-‐ linestrenol <br />
Segunda generación: levonorgestrel – ciproterona <br />
Tercera generación: <strong>de</strong>sorgestrel-‐ norgestimato-‐ gesto<strong>de</strong>no <br />
Cuarta generación: drospirenona-‐ dienogest
Potencia Progestacional <br />
MPA Norgestimato<br />
TMG<br />
DSG<br />
NOMAC<br />
NET<br />
Drospirenona<br />
McPhail<br />
In<strong>de</strong>x<br />
Inhibición<br />
<strong>de</strong> la<br />
ovulación<br />
NES 100 > LNg 10 > Progesterona 1<br />
DSG<br />
MPA<br />
NET DRSP<br />
Norgestimato CPA<br />
Dienogest
Potencia Androgénica <br />
Progesterona<br />
Testosterona<br />
LNG<br />
DSG<br />
100 50 0<br />
NETA<br />
Dienogest<br />
MPA<br />
Drospirenona<br />
CPA
Propieda<strong>de</strong>s farmacológicas <strong>de</strong> varias progestinas <br />
Progestogénica<br />
Estrogénica<br />
Glucocorticoi<strong>de</strong><br />
Androgénica<br />
Antiandrogénica<br />
Antimineralocorticoi<strong>de</strong><br />
Progesterona + – – – (+) +<br />
Drospirenona + – – – + +<br />
Levonorgestrel + – – (+) – –<br />
Gesto<strong>de</strong>no + – – (+) – (+)<br />
Norgestimato + – – (+) – –<br />
Desogestrel + – – (+) – –<br />
Dienogest + – – – + –<br />
Acetato <strong>de</strong><br />
ciproterona<br />
+ – (+) – + –<br />
+ actividad; (+) actividad insignificante a dosis terapéuticas ; – sin actividad <br />
Krattenmacher. Contraception 2000;62:29–38
Progestágenos <br />
Levonorgestrel <br />
Gesto<strong>de</strong>no <br />
Desorgestrel <br />
Norgestimato <br />
Formas Activas <br />
Levonorgestrel <br />
Gesto<strong>de</strong>no <br />
3 ceto <strong>de</strong>sorgestrel <br />
Levonorgestrel <br />
Levonorgestrel 3 oxi
La Progesterona Regula la Transcripción Mediante Dos <br />
Isoformas <strong>de</strong>l PR Funcionalmente Distintas <br />
ATG ATG<br />
Gen <strong>de</strong>l PR<br />
B<br />
DBD<br />
LBD<br />
AF3 AF1 AF2<br />
A<br />
AF1<br />
DBD<br />
LBD<br />
AF2<br />
PR-B<br />
PR-A<br />
WT PRAKO<br />
DIMEROS ACTIVOS<br />
B:B<br />
B:A<br />
A:A<br />
WT PRBKO
Acciones Tejido Específicas <strong>de</strong> las Isoformas PR-‐A y PR-‐B <br />
Ovulación <br />
Utero: <br />
Implantación <br />
Antinflamatorio <br />
Antiproliferativo <br />
Proliferativo <br />
Glándula Mamaria: <br />
División Ductal <br />
Diferenciación Alveolar <br />
Comportamiento: <br />
P-‐<strong>de</strong>pendiente <br />
In<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong>l Enlace <br />
PR-A<br />
PR-B<br />
Involución <strong>de</strong>l Timo
Acciones Tejido Específicas <strong>de</strong> las Isoformas <br />
PR-‐A y PR-‐B <br />
• Las isoformas PR-‐A y PR-‐B median las diferentes respuestas <br />
-‐ tejido específicas -‐ a la progesterona: <br />
• La activación <strong>de</strong> la PR-‐A inhibe la hiperplasia endometrial <br />
inducida por los estrógenos <br />
• La expresión selectiva <strong>de</strong> PR-‐A disminuye la proliferación <br />
ductal, la morfogénesis <strong>de</strong> los conductos y <strong>su</strong>pervivencia <strong>de</strong> <br />
las células epiteliales alveolares <br />
• El agonismo selectivo <strong>de</strong> PR-‐A en la TH pue<strong>de</strong> tener un <br />
efecto protector sobre el útero y la glándula mamaria
Tipos <strong>de</strong> Gestágenos y Dosis <br />
Levonorgestrel: 10 ug -‐ 15 ug – 25 ug <br />
Gesto<strong>de</strong>no: 75 ug 60 ug <br />
Ciproterona: 2 mg <br />
Drospirenona: 3mg <br />
Dienogest: 2 mg
Tipos <strong>de</strong> Gestágenos y Dosis <br />
Norgestimato: 25 ug <br />
Desorgestrel: 15 ug <br />
Norgestrel: 50 ug
Tipos <strong>de</strong> Gestágenos y Dosis <br />
Desorgestrel solo: 75 ug <br />
Levonorgestrel solo: 150 ug
Gestágenos <br />
ACM = Acetato <strong>de</strong> <br />
Clormadinona <br />
AMG = Acetato <strong>de</strong> Megestrol <br />
ACP = Acetato <strong>de</strong> Ciproterona <br />
LNG = Levonorgestrel <br />
DNG = Dienogest <br />
AMP = Acetato <strong>de</strong> <br />
Medroxiprogesterona <br />
DRSP = Drospirenona <br />
DSG = Desogestrel <br />
NETA = Acetato <strong>de</strong> <br />
Noretisterona <br />
GST = Gesto<strong>de</strong>no <br />
Efecto parcial <br />
Antiestrogénico <br />
LNG <br />
Efecto parcial <br />
Estrogénico <br />
NETA <br />
Efecto parcial <br />
Glucocorticoi<strong>de</strong> <br />
AMP AMG <br />
Agonistas <br />
puros <br />
Progesterona <br />
Efecto parcial <br />
Antiandrogénico <br />
ACP ACM <br />
DNG DRSP <br />
Efecto parcial <br />
Androgénico <br />
LNG DSG GST <br />
Efecto parcial <br />
Antimineralo-‐ <br />
corticoi<strong>de</strong> <br />
DRSP
Gestágenos: Efectos Adversos <br />
• Mastalgia <br />
• E<strong>de</strong>mas <br />
• Cefalea <br />
• Disminución <strong>de</strong> la libido <br />
• Efectos sobre la Coagulación y Fibrinolisis <br />
• Hipertensión <br />
• Efectos sobre el Perfil Lípidico <br />
• Incremento <strong>de</strong> peso <br />
• Astenia
Dienogest <br />
Doble enlace <br />
adicional <br />
OH <br />
CH 2 CN <br />
Cianometilo en <br />
lugar <strong>de</strong> grupo <br />
etinilo en una <br />
posición 17 α <br />
O <br />
Dienogest (DNG) es un <strong>de</strong>rivado <strong>de</strong> la 19-‐nortestosterona <br />
Sin embargo, la estructura química especial <strong>de</strong>l DNG es la causa <br />
<strong>de</strong> que tenga un perfil farmacológico único <br />
El DNG es una progestina que combina propieda<strong>de</strong>s <strong>de</strong> los <strong>de</strong>rivados <strong>de</strong> <br />
la 19-‐nortestosterona y <strong>de</strong> los <strong>de</strong>rivados <strong>de</strong> las progestinas
Propieda<strong>de</strong>s farmacológicas <strong>de</strong>l dienogest <br />
Similitu<strong>de</strong>s con los <strong>de</strong>rivados<br />
<strong>de</strong> la 19-nortestosterona<br />
Similitu<strong>de</strong>s con los <strong>de</strong>rivados<br />
<strong>de</strong> la progesterona<br />
Propieda<strong>de</strong>s adicionales <strong>de</strong>l<br />
dienogest<br />
• Inhibicion relativamente baja • No interacción con proteínas<br />
• Vida media plasmática corta 1 <strong>de</strong> la secreción <strong>de</strong><br />
transportadoras<br />
gonadotropina 5,6 específicas 2,3<br />
• Fuerte efecto progestacional • Dosis en rango <strong>de</strong><br />
sobre el endometrio 2–4 miligramos 2<br />
• Alta biodisponibilidad oral 3 • Actividad antiandrogénica 6 • Alta concentración <strong>de</strong><br />
<strong>su</strong>stancia libre en el <strong>su</strong>ero 2<br />
Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(<strong>su</strong>ppl 1):2–13; 3 Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12; <br />
4<br />
Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 5 Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6 Foster & Wil<strong>de</strong>. Drugs <br />
1998;56:825–35
Dienogest: Características generales <br />
• Derivado <strong>de</strong> la 19 Nortestosterona <br />
• Alta selectividad por los receptores <strong>de</strong> progesterona <br />
• Fuerte acción progestacional sobre el endometrio <br />
• Actividad Antiandrogénica
Dienogest: Características generales <br />
• Buen control <strong>de</strong>l ciclo <br />
• Baja inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> sangrado intermenstrual <br />
• Sin cambios significativos en el peso corporal <br />
• Sin cambios significativos en la Tensión arterial <br />
• Mejoría <strong>de</strong>l acné <br />
• Mejoría en dismenorrea
Dienogest: Metabolismo lipídico <br />
• Aumento significativo <strong>de</strong> los triglicéridos <br />
• Incremento no significativo <strong>de</strong> HDL y HDL2 <br />
• Aumento significativo <strong>de</strong> la apolipoproteína A1 <br />
• Reducción significativa <strong>de</strong> la lipoproteína (a) <br />
• Sin cambios significativos en el colesterol total <br />
• Leve reducción <strong>de</strong>l LDL
Dienogest: Efectos Adversos <br />
N 16.267 mujeres <br />
Mastalgia <br />
Aumento <strong>de</strong> peso <br />
Cefaleas <br />
Disminución <strong>de</strong> la libido <br />
Depresión <br />
5.7% reportaron efectos adversos <br />
1.5 % <br />
1.1 % <br />
1.1 % <br />
0.32 % <br />
0.29 % <br />
Eur. J Contracept Reprod Health Care 1999Sep;4(3):155-‐64
Acción <strong>de</strong>l dienogest enfocada el endometrio <br />
" El DNG tiene un pronunciado efecto endometrial 1,2 <br />
" El efecto endometrial <strong>de</strong>l DNG ha sido <strong>de</strong>mostrado en <br />
estudios clínicos 3,4 <br />
" El pronunciado efecto endometrial <strong>de</strong>l DNG también ha <br />
sido <strong>de</strong>mostrado en estudios que comparan las dosis <br />
individuales para transformación endometrial y para <br />
inhibición <strong>de</strong> la ovulación <strong>de</strong> diferentes progestinas 5 <br />
1<br />
Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 2 Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4 (Suppl 1):2–13. 3 von <br />
Schoultz. Climacteric 2003;Suppl 2:24–32; 4 Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(3):155–64; 5 Kuhl et <br />
al. Drugs 1996;51(2):188–215
Acción <strong>de</strong>l dienogest enfocada el endometrio <br />
" El DNG tiene un pronunciado efecto endometrial en <br />
comparación con <strong>su</strong> mo<strong>de</strong>rada actividad antigonadotrópica <br />
" El DNG a dosis <strong>de</strong> 2 mg/día se asocia con inhibición <br />
mo<strong>de</strong>rada <strong>de</strong> la secreción <strong>de</strong> gonadotropina 1 <br />
" Estudios en animales <strong>su</strong>gieren que el DNG tiene un efecto <br />
directo adicional sobre el ovario (apoptosis <strong>de</strong> las células <strong>de</strong> <br />
la granulosa <strong>de</strong>l folículo dominante manteniendo los niveles <br />
<strong>de</strong> FSH) 2 <br />
1<br />
Foster & Wil<strong>de</strong>. Drugs 1998;56:825–35; 2 Sasagawa et al. J Endocrinol <br />
Invest 2008;31:636–41
Dienogest: Esquema Contínuo <br />
• Esquema 21 comprimidos x 4 ciclos = 84 días <strong>de</strong> tto activo <br />
• Pacientes con endometriosis <br />
• Dismenorrea intensa <br />
• Hipermenorrea <br />
• Biopsias <strong>de</strong> endometrio : endometrio atrófico <br />
An<strong>de</strong>rson y col Contraception 2006 mar;73(3):229-‐34
Dienogest: Esquema Contínuo <br />
• 1 Paso: esquema 189 días <strong>de</strong> tratamiento activo + 7 placebo <br />
• 2 Paso:Esquema 21 comprimidos activos + 7 placebo <br />
• Pacientes revirtieron la amenorrea inducida con el 1 Paso <br />
• 60% <strong>de</strong> las pacientes prefirieron el esquema extendido <strong>de</strong> 189 <br />
días (1) <br />
• Ginecólogos: prefirieron esquema <strong>de</strong> 3 meses (2) <br />
1-‐Contraception 2003 aug;68(2):89-‐96 <br />
2-‐Contraception 2004 jan;69(1).37-‐42
Gestágenos <br />
Androgénicos <br />
Antiandrogénicos
Gestágenos Androgénicos <br />
Libido <br />
Mejora <br />
Dismenor<br />
rea <br />
Costo <br />
Sensación <br />
<strong>de</strong> <br />
Bienestar <br />
<strong>Ventajas</strong> <br />
Control <br />
Intraciclo <br />
Hueso <br />
Reducción <br />
<strong>de</strong> <br />
sangrado
Gestágenos Androgénicos <br />
Peso <br />
Met. <br />
HdC <br />
Piel <br />
E<strong>de</strong>mas <br />
<strong>Desventajas</strong> <br />
Lípidos <br />
Coagula <br />
ción <br />
Hiperten<br />
sión
Gestágenos Antiandrogénicos <br />
Peso <br />
Dismeno <br />
rrea <br />
Piel <br />
E<strong>de</strong>mas <br />
<strong>Ventajas</strong> <br />
Lípidos <br />
Coagula <br />
ción <br />
Hiperten<br />
sión
Gestágenos Antiandrogénicos <br />
Libido? <br />
Sensación <br />
<strong>de</strong> <br />
Bienestar <br />
<strong>Desventajas</strong> <br />
Costo <br />
Hueso?
Individualizar la elección <br />
Muchas Gracias !!!!
Progestágenos solos en Anticoncepción <br />
Levonorgestrel 0.30 mg oral Exluton NR <br />
Linestrenol 0.50 mg oral Microlut NR <br />
Norgestrel 0.30 mg oral Norgeal NR <br />
Desorgestrel 0.75 mg oral <br />
Levonorgestrel 0.75 mg oral
Progestágenos solos en Anticoncepción <br />
Medroxiprogesterona 150 mg inyectable IM <br />
Enantato <strong>de</strong> Noretisterona 200mg Inyectable IM
Progestágenos solos en Anticoncepción <br />
Levonorgestrel 6 cáp. Norplant <br />
Levonorgestrel 3 cáp. Norplant 2 <br />
Etonorgestrel 1 cáp. Implanon <br />
Nomegestrol 1 cáp. Uniplant
Progestágenos solos en Anticoncepción <br />
POP mini-‐pildora (Progestogen only pills) <br />
1% <strong>de</strong> las prescripciones USA <br />
Mecanismo <strong>de</strong> Acción: <br />
Alteración <strong>de</strong>l moco cervical <br />
Inhibición <strong>de</strong> la ovulación 40-‐50% <br />
Desorgestrel: Inhibe la ovulación
Progestágenos solos en Anticoncepción <br />
• POP mini-‐pildora (Progestogen only pills) <br />
• Efectividad: Índice <strong>de</strong> Pearl POP 1.17 <br />
DSG 0.14 <br />
• POP + Lactancia: Igual a los ACO combinados
Progestágenos solos en Anticoncepción <br />
Ciclo menstrual: spotting intenso <br />
Embarazo Ectopico: efecto protector <br />
ECV: No aumento significativo <strong>de</strong>l riesgo <br />
Cáncer: sin inci<strong>de</strong>ncia <br />
Diabetes: incremento <strong>de</strong>l riesgo DBT II <br />
DMO: Reducción <strong>de</strong> la masa ósea
Progestágenos solos en Anticoncepción <br />
Primera elección <br />
Lactancia <br />
Endometriosis <br />
Fumadoras + 35 años <br />
Dismenorrea intensa <br />
Sindrome premenstrual ? <br />
Hipertensión arterial ? <br />
Perimenopausia ? <br />
Epilepsia?
Mecanismo <strong>de</strong> acción <strong>de</strong> los Gestágenos <br />
Bloqueo <strong>de</strong>l receptor <strong>de</strong> Andrógenos <br />
Reduce la actividad <strong>de</strong> la 5 alfa reductasa <br />
(enzima responsable <strong>de</strong> convertir testosterona en el <br />
Andrógeno mas potente en la piel 5 alfa <br />
dihidrotestoterona) <br />
Drugs 2003 63(5) 463-‐92
Individualizar la elección <br />
Muchas Gracias !!!!