Número 1 - EII al día

macos más comúnmente utilizados en la EII: inmunomoduladores
tiopurínicos, infliximab, metotrexato y
aminosalicilatos.
Inmunomoduladores tiopurínicos
Los inmunomoduladores tiopurínicos (IST), azatioprina
(AZA) y 6-mercaptopurina (6MP), son actualmente la
piedra angular del tratamiento de mantenimiento de
la EII (7) . Los efectos secundarios de los IST pueden dividirse
en idiosincráticos o alérgicos y dependientes de
dosis. Entre los primeros se ha descrito la aparición de
fiebre, rash, artralgias o pancreatitis y son independientes
de la dosis administrada. El efecto secundario
dependiente de dosis más importante es la mielosupresión;
su aparición no sólo depende de la dosis administrada
sino de su metabolismo intrínseco, regulado
por varias enzimas. La actividad de la tiopurina metiltransferasa
(TPMT), enzima involucrada en su metabolismo
y en su toxicidad dependiente de dosis, se puede
determinar actualmente de forma rutinaria (8) . La hepatotoxicidad
se ha descrito tanto como un efecto secundario
alérgico o como dependiente de dosis. La incidencia
real de la toxicidad hepática inducida por IST
varía entre los distintos estudios publicados. En las primeras
series su incidencia se cifró aproximadamente
en el 3% (9-10) , sin embargo ésta varía entre distintos
estudios: hay series en las que la incidencia es mucho
mayor (11-13) , y otras en las que no se describe ningún
caso de toxicidad hepática (14-15) . Recientemente nuestro
grupo ha publicado un estudio que tenía como objetivo
valorar la incidencia de hepatotoxicidad en pacientes
con EII (16) . Para ello, se siguieron 161 pacientes
durante una mediana de 271 días: la tasa de alteraciones
en las pruebas de función hepática (PFH) fue del
13% y la de hepatotoxicidad del 10%. Esta tasa es similar
a otra serie española de pacientes con CU recientemente
publicada (17) . Es interesante señalar que posiblemente
la frecuencia de efectos secundarios varíe entre
las distintas patologías en las que se utiliza la azatioprina;
así, en el estudio publicado por Weersma et al (18)
se describió una incidencia mayor de hepatotoxicidad
en la EII y en la artritis reumatoide en comparación con
otras patologías como lupus eritematoso sistémico,
esclerosis múltiple, hepatitis autoinmune, granulomatosis
de Wegener, trasplante renal o trasplante hepático.
Esta diferencia de incidencia podría reflejar la
influencia de factores exógenos, como la medicación
concomitante, o endógenos, como el sexo o la susceptibilidad
genética, sobre la aparición de hepatotoxicidad.
En este sentido, sólo el sexo masculino se ha podido
asociar con una predisposición a la aparición de
toxicidad hepática (5) .
Clásicamente se han descrito como patrones típicos de
la hepatotoxicidad inducida por AZA la colestasis
pura (19) o la hepatitis colestática aguda (20) ; sin embargo
en el estudio anteriormente comentado (16) en la mayoría
de pacientes la lesión hepática cursó como lesión
hepatocelular aguda.
Es importante resaltar un hecho de relevancia clínica
del estudio que se ha citado previamente sobre el curso
clínico de la hepatotoxicidad (16) . En esta serie, además
de ser la toxicidad hepática un hecho precoz en la
mayoría de los casos, su aparición sólo obligó a la retirada
del fármaco en un tercio de los pacientes, mientras
que en la mayoría, con una alteración más leve de
las pruebas de función hepática, tras un ajuste temporal
de la dosis los parámetros bioquímicos se normalizaron.
Este hecho ya ha sido descrito en otros fármacos
como las estatinas, isoniacida y aspirina en los que se
mantiene el tratamiento bajo vigilancia estrecha y en
los que las transaminasas tienden a autolimitarse. El
mecanismo de este fenómeno se conoce como tolerancia
o adaptación y parece representar la capacidad del
huésped a resolver la agresión iniciada (21) .
No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce
la hepatotoxicidad inducida por los IST, aunque
las diferentes manifestaciones clínicas sugieren que
puedan existir varios mecanismos involucrados.
Finalmente, aunque se ha sugerido que metabolitos
metilados de la mercaptopurina podrían estar involucrados
en la aparición de toxicidad hepática (22) , la
determinación rutinaria de la actividad de la TPMT no
parece ser de utilidad para prevenir la aparición de
hepatotoxicidad.
Infliximab
El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico
humano que se une con afinidad tanto a la forma soluble
como a la transmembrana del TNFα.
Según se indica en su ficha técnica, en ensayos clínicos
previos a su comercialización se observaron leves o
moderadas elevaciones de AST y ALT con mayor frecuencia
que en el grupo placebo. Esta elevación fue
mayor en la ALT y se observó tanto en pacientes en los
que se administró en monoterapia como en pacientes
que estaban bajo tratamiento con otros inmunomoduladores.
La elevación fue en la mayoría de los casos
pasajera sin progresión a lesión hepática grave. La incidencia
de pacientes con incrementos en la ALT mayor
de 5 veces el límite alto de la normalidad sería, según
la fuente anteriormente citada, del 1%.
Durante la vigilancia post-comercialización se han
comunicado casos anecdóticos de hepatotoxicidad. Los
casos descritos son sobre todo cuadros colestáticos (23) ;
merece la pena destacar un episodio de colestasis asociado
a títulos elevados de ANA (1:640) y anti-DNAds.
Este paciente fue tratado con metilprednisona con
normalización de las transaminasas y de la bilirrubina
tras tres meses de tratamiento (24) .
La incidencia de lesión hepática inducida por infliximab
no ha sido específicamente evaluada, Colombel et
al. en una cohorte de 500 pacientes en los que se administraron
2.211 infusiones no describe ningún caso de
hepatitis aguda (25) .
Aunque no se trate de toxicidad directa del infliximab,
merece la pena señalar las posibles consecuencias de la
4 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006