Número 1 - EII al día

Resumen
Los autores estudian una cohorte de 161 pacientes en tratamiento con azatioprina o mercaptopurina por una enfermedad
inflamatoria intestinal durante un período medio de 271 días. Se definió previamente la presencia de hepatotoxicidad
cuando la GPT o la FA superaban el doble del valor de referencia. En el seguimiento detectaron anomalías
analíticas hepáticas en 21 pacientes (13% IC 95%: 7-18). Cumplían los criterios de hepatotoxicidad predefinidos 16
pacientes (10% IC 6-16%), después de una media de 85 días. La terapia asociada con esteroides se asociaba con un
mayor riesgo de hepatotoxiciad (OR 4,94) mientras que el uso de terapia antiTNFα parecía tener un carácter protector.
La gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) tenía valor predictivo: era más probable la hepatotoxicidad en los pacientes
con ese valor elevado al principio.
Summary
The authors study a cohort of 161 patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine or mercaptopurine
over an average period of 271 days. Previously, hepatotoxicity was defined as ALT or AP twice above the reference
value. During follow-up 21 patients (13% IC 95%: 7-18) were shown to present abnormalities in liver function
blood tests. After an average of 85 days, sixteen patients fulfilled predefined hepatotoxicity criteria (10% IC 6-16%).
Steroid associated therapy was related to a bigger chance of hepatotoxicity (OR 4,94) whereas anti TNFα therapy seemed
to have protective character. Gammaglutamiltranspeptidase (GGT) showed predictive value: patients with a high
level at onset showed greater probability of hepatotoxicity.
Palabras clave: hepatotoxicidad, enfermedad inflamatoria intestinal, tiopurina, pruebas funcionales hepáticas
Keywords: hepatotoxicidad, inflammatory bowel disease, thiopurine, liver function tests
Comentario: la azatioprina (como la mercaptopurina)
(Gastroenterol Hepatol 2002; 25:401-415) es
hoy en día el tratamiento estándar de mantenimiento
en la enfermedad de Crohn esteroide-resistente,
esteroide-dependiente, con enfermedad fistulizante
perianal, y en tratamiento con antiTNF.
Además, en un subgrupo muy importante de
pacientes con colitis ulcerosa, también es el fármaco
estándar de mantenimiento. Aunque su eficacia
está fuera de duda, respaldada por numerosos
estudios controlados (Ann Intern Med 1995;
123:132-142) y observacionales (Gut 2002; 50:485-
489); el factor limitante más importante para su
utilización es su toxicidad. Las toxicidades importantes
incluyen la medular, la pancreatitis, o los
fenómenos pseudoalérgicos febriles, pero otras
toxicidades pueden limitar también su uso, como
por ejemplo los síntomas dispépticos como hemos
comentado en estas mismas páginas en el número
anterior (Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día
2005; vol 3). El uso de tioguanina como un substituto
de la azatioprina o la mercaptopurina cuando
estos fármacos han provocado pancreatitis, se ha
restringido al asociarse con la aparición de toxicidad
hepática, concretamente de hiperplasia nodular
regenerativa (Gastroenterol 2003; 125:298-303;
J Hepatol 2005; 43:303-309). La toxicidad hepática
por azatioprina era conocida, pero los datos prospectivos
sobre su frecuencia e importancia utilizando
criterios predefinidos no son precisamente
abundantes. El grupo de Pilar Nos en un trabajo
liderado por Guillermo Bastida nos informa de su
experiencia en una cohorte de pacientes seguidos
prospectivamente, con una definición estandarizada
de hepatotoxicidad, y con un seguimiento muy
estricto. En 161 pacientes incluidos (sólo 11 rechazaron
entrar en el estudio), grupo muy representativo
del total de pacientes tratados con estos fármacos,
observaron un total de 95 efectos secundarios.
Los efectos secundarios resultaron un factor
limitante muy importante para el uso clínico de
azatioprina, puesto que 32 pacientes (un 29% del
total) abandonaron el tratamiento por su causa.
Con los criterios predefinidos (ver resumen) se
observó hepatotoxicidad en 16 casos, y en todos
menos uno (con una hepatitis C crónica) un completo
estudio excluyó otras causas potenciales de
hepatotoxicidad. Sin embargo, sólo en 5 casos se
retiró la azatioprina por esta causa, pudiendo
seguir con el tratamiento 11 pacientes, de los cuales
en 4 se retiró finalmente el fármaco por otros
motivos. Es decir, en muchos pacientes (exactamente
el 44%) la hepatotoxicidad fue transitoria, básicamente
analítica y permitió seguir con el tratamiento.
En un análisis multivariante de los diversos
factores potencialmente asociados, los autores
identifican, además, que los esteroides agravan la
hepatotoxicidad y el AntiTNF protege. La mayor
parte de las hepatotoxicidades que obligan a abandonar
el tratamiento se observan durante los 3 primeros
meses de tratamiento.
Sin duda, el estudio es el más completo aparecido
en la literatura que se ha dirigido prospectivamente
al análisis de la hepatotoxicidad. Será, a partir de
ahora, referencia obligada al revisar los datos sobre
toxicidad de azatioprina en la literatura médica.
Por supuesto, como señalan los propios autores en la
discusión existen algunas limitaciones en el estudio.
Los datos limitados de otros estudios (y nuestra propia
experiencia) sugiere que la frecuencia de hepatotoxici-
26 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006