Número 1 - EII al día

Publicación de GETECCU para Formación Continuada

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© de la edición: Adalia farma, 2006
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© de la distribución: Laboratorios FERRING
Reservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducción
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la autorización expresa del editor.
Ya se encuentran disponibles en la web
www.geteccu.org/home/index.asp los siguientes
números de la publicación “Enfermedad
Inflamatoria Intestinal al Día”:
Volumen 1, número 1. Año 2002
Volumen 1, número 2. Año 2002
Volumen 1, número 3. Año 2002
Volumen 2, número 1. Año 2003
Volumen 2, número 2. Año 2003
Volumen 2, número 3. Año 2003
Volumen 3, número 1. Año 2004
Volumen 3, número 2. Año 2004
Volumen 3, número 3. Año 2004
Volumen 4, número 1. Año 2005
Volumen 4, número 2. Año 2005

SUMARIO
Editorial 1
Revisiones
Hepatotoxicidad de los fármacos utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal 2
G. Bastida, M. Aguas
Infecciones en la enfermedad inflamatoria intestinal 8
E. Doménech, E. García-Planella, M. Mañosa
Debate
¿Hay que invertir la pirámide terapéutica en la enfermedad de Crohn? 15
F. González-Huix, E. Ricart, J. Hinojosa
Publicaciones españolas en revistas internacionales
F. Gomollón
Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak: 24
one-year follow-up cohort study.
Dispepsia y síndrome de intestino irritable después de un brote de gastroenteritis por Salmonella:
estudio de cohortes con un año de seguimiento.
Incidence, risk factors and clinical course of thiopurine-induced liver injury in patients 25
with inflammatory bowel disease
Incidencia, factores de riesgo y desarrollo clínico de hepatotoxicidad producida por tiopurina
en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
A recombined haplotype in the major histocompatibility region contains a cluster of genes 27
conferring high susceptibility to ulcerative colitis in the spanish population
Un haplotipo combinado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad contiene
un clúster de genes que confieren susceptibilidad elevada a colitis ulcerosa en la población española
Crohn´s disease patients carrying Nod2/CARD15 gene variants have an increased and early 28
need for first surgery due to stricturing disease and higher rate of surgical recurrence
Los pacientes con enfermedad de Crohn portadores de variantes del gen Nod2/CARD15 presentan
una necesidad precoz y aumentada de primera cirugía debido a enfermedad estenosante y una tasa
mayor de recurrencia quirúrgica
Resumen de artículos relevantes
J. Hinojosa
Toward an integrated, clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: 29
Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology.
Hacia una clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal integral, clínica, molecular y serológica:
Informe del Grupo de Trabajo del Congreso Mundial de Gastroenterología de Montreal, 2005
Enfermedades asociadas
Afectación pulmonar asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal 31
B. Serra, J. Hinojosa, E. Martínez-Moragón
Terapéutica breve
A. Obrador
Interacción entre salicilatos y azatioprina 38
Noticiario 40

EDITORIAL
Natalizumab: expectativas fallidas
Los tratamientos denominados biológicos para la enfermedad inflamatoria intestinal han
conseguido introducir algunas substancias en la práctica clínica. La experiencia más extensa
se tiene con el infliximab y probablemente vamos a disponer en breve de la posibilidad de
utilizar adalimumab. Por otra parte, hay muchas otras moléculas que pueden interferir con delicados
mecanismos muy selectivos del proceso inflamatorio que están en diferentes fases de experimentación.
En el caso del natalizumab disponíamos de ensayos clínicos publicados en el año 2001 y 2003, además
de otros más recientes, y nada hacía esperar la asociación de esta molécula con la activación
de un virus que produce una enfermedad cerebral: la leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP). Esta enfermedad es la consecuencia de una infección oportunista fatal del sistema nervioso
central para la cual no se dispone de ningún tratamiento efectivo. Está causada por la reactivación
de una infección clínicamente latente del virus poliomavirus JC. El virus infecta y destruye las dendritas
provocando áreas multifocales de desmielización con la consecuente disfunción neurológica.
La aparición de esta complicación en el contexto de pacientes que fueron tratados con natalizumab
era inesperada ya que la reactivación de este virus se ha asociado a situaciones con una afectación
importante de la inmunidad celular como presentan los pacientes con SIDA, leucemia o pacientes
trasplantados.
En un editorial reciente de la revista New England Journal of Medicine se citaban tres casos (en otros
tantos artículos de la misma revista) de leucoencefalopatía multifocal progresiva de un total de 3.000
pacientes que han sido tratados con natalizumab en los diferentes ensayos clínicos. Hay algún caso más
publicado.
Este hecho imposibilita la introducción de esta substancia en la práctica clínica. Podría pensarse en utilizar
el natalizumab sólo en los pacientes que no hayan tenido contacto con el poliomavirus JC pero
diferentes estudios demuestran que el porcentaje de seropositividad para este virus en adultos sanos
se encuentra entre el 50 y el 86%.
Por todo ello es importante extremar la prudencia y al introducir un nuevo medicamento en la
práctica clínica tenemos que saber que las condiciones de uso son diferentes a los ensayos clínicos.
Al tener medicamentos de cada vez más específicos en el campo de los tratamientos biológicos
es posible la aparición de efectos secundarios imprevistos relacionados con problemas
infecciosos.
1 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

REVISIONES
Hepatotoxicidad de los fármacos utilizados en la
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
G. Bastida y M. Aguas
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España
Resumen
La hepatotoxicidad es un problema de salud creciente. La mayoría de los fármacos utilizados en el manejo de la Enfermedad
inflamatoria intestinal han sido asociados con toxicidad hepática, aunque la incidencia global de este efecto adverso es baja.
La hepatotoxicidad inducida por inmunosupresores tiopurínicos tiene una incidencia aproximada del 3-10%, suele ser un
hecho precoz y se asocia al sexo masculino. Se han descrito tanto lesiones colestáticas como hepatocelulares durante el tratamiento
con tiopurínicos. Su mecanismo de toxicidad no se conoce con precisión, pero éste puede ser producido tanto por
un mecanismo dependiente de dosis como idiosincrásico. Una vez que se detectan anormalidades en las enzimas hepáticas,
el tratamiento sólo debe de ser retirado en un pequeño porcentaje de pacientes, probablemente, estas anormalidades temporales
reflejan un mecanismo de tolerancia al fármaco. Debido a la incidencia de hepatotoxicidad se recomienda la monitorización
de los pacientes tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.
El uso de infliximab se asocia con poca frecuencia a la aparición de hepatotoxicidad. Hay casos descritos de hepatitis colestática
asociada con anticuerpos antinucleares y anti-DNAds: en estos pacientes el tratamiento con corticoides fue efectivo. Más
relevante durante el tratamiento con infliximab es la posible reactivación de una hepatitis crónica B que puede incluso provocar
un fallo hepático fulminante. Actualmente, antes de iniciar tratamiento con infliximab, además de una posible infección
tuberculosa, es indispensable descartar con serología una infección crónica por el virus de la hepatitis B, y en caso de ser positiva,
considerar el tratamiento profiláctico.
La hepatotoxicidad asociada con metotrexato está bien descrita, aunque la incidencia en pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal no está bien estudiada. La elevación de las enzimas hepáticas se observa con relativa frecuencia, aunque es
infrecuente observar una lesión hepática grave. No se recomienda actualmente realizar biopsias hepáticas sistemáticas, con
los datos disponibles, las recomendaciones de otras guías publicadas (Psoriasis task force or American Collage of
Reumathology) pueden ser utilizadas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Con frecuencia, las lesiones hepáticas
se observan en pacientes con otros factores de riesgo potenciales como la obesidad, el abuso de alcohol, o el hígado
graso. Basados en estas consideraciones, el tratamiento con metotrexate debería de ser valorado con cautela en aquellos
pacientes con factores de riesgo. Al igual que los pacientes tratados con tiopurínicos, los pacientes deben de tener monitorizadas
su bioquímica hepática.
Los aminoslicilatos rara vez causan hepatotoxicidad. La mayoría de los casos publicados han sido en pacientes tratados con
sulfasalazina y el patrón clínico más frecuentemente descrito la lesión hepatocelular aguda. Su incidencia se ha calculado en
menos de 3.1 casos por cada millón de prescripciones.
Summary
Hepatotoxicity is an increasing health problem. Most of the drugs used in the medical management of Inflammatory Bowel
Disease have been associated with liver toxicity, although the overall incidence of this adverse effect is low. Hepatotoxicity related
to thiopurinic immunomodulators (azathioprine or 6-mercaptopurune) has an incidence of 3 to 10%. It is observed most
of times at the begining of treatment and is more frequent in males. Both cholestatic and hepatocelullar injury have been described
during thipopurinic treatment. The mechanism of toxicity is not fully understood and could be either dose dependent
or idyosincratic. Once liver enzyme elevations are detected, the treatment should be withdrawn only in a small percentage of
patients, probably these temporal enzyme abnormalities are reflecting a mechanism of tolerance. Due to its incidence, biochemical
monitoring is suggested during azathioprine or 6-mercaptopurine treatment.
Infliximab is infrequently associated with hepatotoxicity. There are cases described of cholestatic liver injury associated with
antinuclear and double-stranded DNA antibodies: these patients had a good response to treatment with corticosteroids. More
important during infliximab treatment is the potential chronic hepatitis B reactivation that could lead to a fulminant hepatic
failure. Nowadays previously to infliximab therapy, as well as tuberculosis infection, is mandatory to rule out chronic hepatitis
B infection with serological markers and to consider prophylaxis of reactivation using antiviral therapy if positive.
Hepatotoxicity secondary to methotrexate is well described, but its incidence in patients with Inflammatory bowel disease has
not been studied fully. Liver enzyme elevations are common during treatment with methotrexate, although severe liver injury
can be seen only in a small percentege of patients. Follow-up liver biopsies should not be performed systematically, existing
data suggest that recommendations of published guidelines (Psoriasis task force or American Collage of Reumathology) could
be used in patients with Inflammatory Bowel Disease. Often, hepatic damage related to methotrexate was seen in patients
2 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Revisiones
with other potential risks for liver injury as obesity, alcohol abuse or fatty liver. Based on this consideration, treatment with
methotrexate should be thoroughly considered in patients with risk factors for liver injury. As well as thiopurinic immunomodulators,
the patients should have their liver biochemistries monitored regularly.
Aminosalycilates may rarely cause hepatotoxicty. Most of published cases have been in patients treated with sulfasalazine and
the more frequent clinical pattern was an acute hepatocellullar injury. Its incidence has been reported less than 3.1 cases for
million of prescriptions.
Palabras clave: Hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, lesión hepática inducida por fármacos, enfermedad inflamatoria intestinal,
azatioprina, 6-mercaptopurina, infliximab, metotrexato, aminioslicilatos.
Keywords: Hepatotoxicity, Drug hepattis, Drug induced liver injury, Inflammatory Bowel Disease, azathioprine, 6-mercaptopurine,
infliximab, methotrexate, aminosalycilates.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología
crónica y recurrente que afecta predominantemente
al tubo digestivo y que se clasifica de forma tradicional
en dos entidades con características diferenciales
propias: la Colitis Ulcerosa (CU) y la enfermedad de
Crohn (EC) (1) . Actualmente, no se conoce un tratamiento
definitivo para la EII por lo que los tratamientos empleados
van encaminados a lograr la mejoría importante o
la desaparición de los síntomas y, como en toda enfermedad
crónica, conseguir mantener al paciente en remisión
minimizando los efectos secundarios de los tratamientos
aplicados. Este último aspecto es muy importante,
ya que la mayoría de los fármacos utilizados en el
manejo de esta patología tienen efectos secundarios, en
ocasiones graves, por lo que médico y paciente deben
evaluar los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento
antes de decidir su utilización.
La hepatotoxicidad, toxicidad hepática o lesión hepática
inducida por fármacos es uno de los posibles efectos
secundarios descrito en la mayoría de los tratamientos
utilizados en la EII.
No sólo en los pacientes con EII la posible aparición de
lesiones hepáticas inducidas por fármacos es un hecho
relevante, la incidencia de hepatotoxicidad es creciente
en la población general debido a la exposición a
nuevos principios activos (2) . Se ha calculado que la
enfermedad hepática de origen tóxico supone entre
1/600-1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios, aproximadamente
un 3% de las hospitalizaciones por ictericia
y un 10% de las hepatitis agudas ictéricas (este
porcentaje aumenta hasta un 40% en pacientes mayores
de 50 años) (3) .
La definición de los distintos síndromes de hepatotoxicidad
se revisó en una reunión de consenso bajo los
auspicios del Council for International Organizations
of Medical Sciences (CIOMS) (4) . En ausencia de confirmación
histológica se definió hepatotoxicidad como
lesión hepática siempre que exista un incremento
superior a dos veces el límite superior de la normalidad
en los valores de ALT o en la bilirrubina conjugada, o
un incremento combinado de AST, fosfatasa alcalina
(FA) y bilirrubina total, con una elevación superior a
dos veces el límite superior de la normalidad en al
menos una de ellas. Según el criterio CIOMS los principales
síndromes agudos son dos: lesión hepatocelular
aguda (hepatitis aguda) y lesión colestática aguda. La
lesión hepatocelular cursa con una marcada elevación
de AST y ALT con mínimos incrementos o normalidad
de γ-GT y FA. La lesión colestática puede cursar como
colestasis pura que se caracteriza por ictericia, prurito
y elevación de la bilirrubina, y sólo moderada de la FA
o como hepatitis aguda colestásica caracterizada por la
elevación de la FA y de las transaminasas mayor que en
la colestasis pura.
Debido a que la lesión hepática se produce a través de
diferentes mecanismos, las reacciones farmacológicas
pueden simular cualquier tipo de hepatopatía con
manifestaciones clínicas muy variables, desde una
hipertransaminasemia asintomática hasta una necrosis
hepática masiva con insuficiencia hepática aguda (5) .
Pese a su amplio espectro, las formas clínicas agudas
son las más comunes y la hepatitis aguda representa el
90% de los casos diagnosticados (6) .
Es importante señalar que el principal problema con
que se enfrentan tanto el clínico como el investigador
a la hora de valorar la hepatotoxicidad reside en que
no hay características clínicas, bioquímicas ni histológicas
específicas de la lesión hepática inducida por fármacos,
por tanto, el diagnóstico se establece en función
de criterios clínicos, circunstanciales y tras la exclusión
de otras causas de hepatopatía. Una vez detectada
la hepatotoxicidad no existe un tratamiento específico
para revertir las alteraciones detectadas. La principal
medida es la retirada del agente sospechoso, la
mejoría tras la retirada del fármaco es la regla aunque
en raras ocasiones puede progresar o incluso evolucionar
a fallo hepático fulminante.
En resumen, la toxicidad hepática es un hecho relativamente
frecuente por la importancia del hígado en la
biotransformación de todas las sustancias liposolubles;
en ocasiones de difícil diagnóstico, que requiere un
elevado índice de sospecha clínica, y que su detección
es importante por su potencial gravedad. Todos estos
hechos son también comunes a los fármacos utilizados
en la EII, limitando en ocasiones su utilización sistemática
en la práctica clínica diaria.
A continuación, vamos a detallar la información disponible
sobre las lesiones hepáticas inducidas por los fár-
3 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

macos más comúnmente utilizados en la EII: inmunomoduladores
tiopurínicos, infliximab, metotrexato y
aminosalicilatos.
Inmunomoduladores tiopurínicos
Los inmunomoduladores tiopurínicos (IST), azatioprina
(AZA) y 6-mercaptopurina (6MP), son actualmente la
piedra angular del tratamiento de mantenimiento de
la EII (7) . Los efectos secundarios de los IST pueden dividirse
en idiosincráticos o alérgicos y dependientes de
dosis. Entre los primeros se ha descrito la aparición de
fiebre, rash, artralgias o pancreatitis y son independientes
de la dosis administrada. El efecto secundario
dependiente de dosis más importante es la mielosupresión;
su aparición no sólo depende de la dosis administrada
sino de su metabolismo intrínseco, regulado
por varias enzimas. La actividad de la tiopurina metiltransferasa
(TPMT), enzima involucrada en su metabolismo
y en su toxicidad dependiente de dosis, se puede
determinar actualmente de forma rutinaria (8) . La hepatotoxicidad
se ha descrito tanto como un efecto secundario
alérgico o como dependiente de dosis. La incidencia
real de la toxicidad hepática inducida por IST
varía entre los distintos estudios publicados. En las primeras
series su incidencia se cifró aproximadamente
en el 3% (9-10) , sin embargo ésta varía entre distintos
estudios: hay series en las que la incidencia es mucho
mayor (11-13) , y otras en las que no se describe ningún
caso de toxicidad hepática (14-15) . Recientemente nuestro
grupo ha publicado un estudio que tenía como objetivo
valorar la incidencia de hepatotoxicidad en pacientes
con EII (16) . Para ello, se siguieron 161 pacientes
durante una mediana de 271 días: la tasa de alteraciones
en las pruebas de función hepática (PFH) fue del
13% y la de hepatotoxicidad del 10%. Esta tasa es similar
a otra serie española de pacientes con CU recientemente
publicada (17) . Es interesante señalar que posiblemente
la frecuencia de efectos secundarios varíe entre
las distintas patologías en las que se utiliza la azatioprina;
así, en el estudio publicado por Weersma et al (18)
se describió una incidencia mayor de hepatotoxicidad
en la EII y en la artritis reumatoide en comparación con
otras patologías como lupus eritematoso sistémico,
esclerosis múltiple, hepatitis autoinmune, granulomatosis
de Wegener, trasplante renal o trasplante hepático.
Esta diferencia de incidencia podría reflejar la
influencia de factores exógenos, como la medicación
concomitante, o endógenos, como el sexo o la susceptibilidad
genética, sobre la aparición de hepatotoxicidad.
En este sentido, sólo el sexo masculino se ha podido
asociar con una predisposición a la aparición de
toxicidad hepática (5) .
Clásicamente se han descrito como patrones típicos de
la hepatotoxicidad inducida por AZA la colestasis
pura (19) o la hepatitis colestática aguda (20) ; sin embargo
en el estudio anteriormente comentado (16) en la mayoría
de pacientes la lesión hepática cursó como lesión
hepatocelular aguda.
Es importante resaltar un hecho de relevancia clínica
del estudio que se ha citado previamente sobre el curso
clínico de la hepatotoxicidad (16) . En esta serie, además
de ser la toxicidad hepática un hecho precoz en la
mayoría de los casos, su aparición sólo obligó a la retirada
del fármaco en un tercio de los pacientes, mientras
que en la mayoría, con una alteración más leve de
las pruebas de función hepática, tras un ajuste temporal
de la dosis los parámetros bioquímicos se normalizaron.
Este hecho ya ha sido descrito en otros fármacos
como las estatinas, isoniacida y aspirina en los que se
mantiene el tratamiento bajo vigilancia estrecha y en
los que las transaminasas tienden a autolimitarse. El
mecanismo de este fenómeno se conoce como tolerancia
o adaptación y parece representar la capacidad del
huésped a resolver la agresión iniciada (21) .
No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce
la hepatotoxicidad inducida por los IST, aunque
las diferentes manifestaciones clínicas sugieren que
puedan existir varios mecanismos involucrados.
Finalmente, aunque se ha sugerido que metabolitos
metilados de la mercaptopurina podrían estar involucrados
en la aparición de toxicidad hepática (22) , la
determinación rutinaria de la actividad de la TPMT no
parece ser de utilidad para prevenir la aparición de
hepatotoxicidad.
Infliximab
El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico
humano que se une con afinidad tanto a la forma soluble
como a la transmembrana del TNFα.
Según se indica en su ficha técnica, en ensayos clínicos
previos a su comercialización se observaron leves o
moderadas elevaciones de AST y ALT con mayor frecuencia
que en el grupo placebo. Esta elevación fue
mayor en la ALT y se observó tanto en pacientes en los
que se administró en monoterapia como en pacientes
que estaban bajo tratamiento con otros inmunomoduladores.
La elevación fue en la mayoría de los casos
pasajera sin progresión a lesión hepática grave. La incidencia
de pacientes con incrementos en la ALT mayor
de 5 veces el límite alto de la normalidad sería, según
la fuente anteriormente citada, del 1%.
Durante la vigilancia post-comercialización se han
comunicado casos anecdóticos de hepatotoxicidad. Los
casos descritos son sobre todo cuadros colestáticos (23) ;
merece la pena destacar un episodio de colestasis asociado
a títulos elevados de ANA (1:640) y anti-DNAds.
Este paciente fue tratado con metilprednisona con
normalización de las transaminasas y de la bilirrubina
tras tres meses de tratamiento (24) .
La incidencia de lesión hepática inducida por infliximab
no ha sido específicamente evaluada, Colombel et
al. en una cohorte de 500 pacientes en los que se administraron
2.211 infusiones no describe ningún caso de
hepatitis aguda (25) .
Aunque no se trate de toxicidad directa del infliximab,
merece la pena señalar las posibles consecuencias de la
4 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Revisiones
activación de una infección crónica por VHB. El pasado
año, se publicó un estudio multicéntrico español que
describía tres pacientes con hepatitis crónica B en los
que se empleó infliximab para el tratamiento de una
EC activa (26) . En dos de ellos la infección se reactivó: uno
tuvo una buena evolución clínica pero el otro paciente
falleció por fallo hepático. El tercer paciente se mantuvo
estable, posiblemente al estar tratado con lamivudina.
Por tanto, con independencia de la posibilidad
(aparentemente baja) de toxicidad hepática directa
por infliximab, hay que tener en cuenta antes de tratar
un paciente, la posibilidad de reactivación de infecciones
virales crónicas. Sería útil, por tanto, disponer
antes de la administración de infliximab, además de
una radiografía de tórax y un Mantoux, de una determinación
de marcadores VHC, VHB y VIH. En caso de
que el paciente no haya tenido contacto con el VHB, la
vacunación podría ser una estrategia adecuada. En
caso de estar infectado por el VHB, se debe tratar la
infección y valorar cuidadosamente la indicación del
tratamiento. Todas estas recomendaciones se pueden
consultar en el documento de GETECCU sobre la administración
de infliximab (27) .
Metotrexato
El metotrexato (MTX) es un inmunomodulador utilizado
inicialmente como agente quimioterápico para el
tratamiento de leucemias y otras enfermedades oncológicas.
Posteriormente ha sido ampliamente utilizado
como tratamiento en diversas enfermedades inflamatorias
como la psoriasis o la artritis reumatoide, y más
recientemente en la EII (28-29) . Las reacciones adversas
más comunes de éste fármaco son las gastrointestinales,
como anorexia, náuseas, vómitos o diarrea; sin
embargo, puede presentar otros muchos efectos
adversos más serios aunque poco frecuentes como
pneumonitis intersticial, aplasia medular, reacciones
anafilácticas, infecciones oportunistas, desarrollo de
neoplasias o hepatotoxicidad (30-31) . Ésta última ha ocasionado
recientemente una mayor preocupación en los
tratamientos a largo plazo por su posible desarrollo de
fibrosis y cirrosis hepática (32) .
El daño hepático inducido por MTX puede presentarse
histológicamente en forma de granulomas, esteatosis,
fibrosis e incluso cirrosis hepática. Su incidencia ha sido
estudiada, sobre todo, en pacientes con psoriasis o
artritis reumatoide; en pacientes con EII la información
disponible es menor, aunque varios estudios sugieren
una menor incidencia de toxicidad hepática.
Valorando globalmente todo tipo de pacientes, hasta
en un 70-90% se identifican alteraciones en las transaminasas
durante el seguimiento.
Un metaanálisis publicado ya hace años que incluía 15
estudios y 636 pacientes demostró que hasta un 20%
de los enfermos tratados con más de 3 gramos de MTX
presentaron una progresión en el grado de fibrosis,
aunque sólo un 3% de los pacientes evolucionó a lesiones
graves (33) . La progresión se observó, sobre todo, en
pacientes con enfermedades hepáticas intercurrentes
que pueden aumentar la toxicidad del fármaco como
hepatitis crónica, consumo de alcohol, obesidad, diabetes
mellitus, hiperlipemia, etc. Un único estudio ha evaluado
con biopsias hepáticas la incidencia de lesiones
en pacientes con EII (34) . En este estudio, se incluyeron 32
pacientes en los que se realizó biopsia hepática en 20
de ellos tras una dosis media acumulada de 2.633 mg;
tras 132 semanas de seguimiento medio, un 30% de los
pacientes presentó valores anormales de transaminasas.
Sólo un paciente (5%) presentó fibrosis grave, este
paciente era obeso, diabético y no se podían excluir
otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. En este
estudio, los autores no encontraron correlación entre la
dosis acumulada de MTX, las anormalidades en las PFH
y los cambios histológicos.
Existen guías para la monitorización del daño hepático
relacionado con la toma de estos fármacos, tanto
en el tratamiento de la psoriasis (Psoriasis Task Force,
1996) como de la artritis reumatoide (American
Collage of Rheumatology, 1994); sin embargo, todavía
no se han establecido en la EII debido al escaso
número de pacientes que reciben estos fármacos más
allá de 1 o 2 años. Por esta razón, hasta la fecha no
hay ninguna guía específica para los pacientes con
EII. Sobre las indicaciones de realización de biopsia
hepática durante el tratamiento con MTX, los resultados
obtenidos hasta ahora sugieren que las guías
anteriormente citadas podrían ser utilizadas en
pacientes con EII.
Los estudios publicados hasta ahora recomiendan el
uso de ácido folínico o ácido fólico para reducir efectos
adversos gastrointestinales relacionados con el
MTX. Pero de nuevo, no existen conclusiones firmes
sobre los efectos de la administración de folatos en las
alteraciones de PFH y en los hallazgos histológicos (35) .
En resumen, antes de iniciar el tratamiento con MTX,
se deben investigar todos los factores de riesgo para
enfermedades hepáticas, además en aquellos pacientes
con clínica evidente o con alteraciones de las
pruebas de función hepática, el riesgo-beneficio se
debe de valorar individualmente, y en caso de su utilización
se debe monitorizar de forma estricta la función
hepática. La biopsia hepática debería realizarse
sólo en los casos en los que se cumplan los criterios
establecidos en las guías previamente citadas, no
estando justificada en los pacientes sin factores de
riesgo adicional.
Aminosalicilatos
Los aminosalicilatos son uno de los fármacos más
comúnmente empleados en los últimos 50 años en el
tratamiento de la EII. El primer aminosalicilato utilizado
fue la sulfasalazina, un fármaco que asocia dos
moléculas: la sulfapiridina y el ácido 5-aminosalicílico
(5-ASA o mesalazina).
Los efectos secundarios leves son muy frecuentes con
la toma de sulfasalazina, hasta en un 40% de los casos
5 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

pueden presentar cefaleas, náuseas, vómitos, dispepsia,
dolor abdominal, artralgias, mialgias o reacciones
alérgicas cutáneas. Otros efectos adversos como aplasia
medular, infertilidad, pericarditis, pneumonitis,
pancreatitis, hepatitis o fallo hepático son mucho
menos frecuentes. Los nuevos aminosalicilatos, en
general muy bien tolerados, presentan escasos efectos
adversos, exceptuando la olsalazina que se relaciona
con la aparición de diarrea secretora (36)
Hasta la fecha se han publicado muy pocos casos de
hepatotoxicidad en relación con la toma de aminosalicilatos,
en su mayoría por sulfasalazina. La mayoría de
los casos publicados describen una lesión hepatocelular
aguda (hepatitis aguda), aunque excepcionalmente
también han sido descritos cuadros colestáticos (37) .
Recientemente se reevaluaron todos los efectos adversos
en relación con la toma de aminosalicilatos en
pacientes con artritis reumatoide o EII. Para ello se
analizaron todas las reacciones adversas medicamentosas
que se constataron entre los años 1991 y 1998 a
través del Comité de Vigilancia de Medicamentos del
Reino Unido (38) . No se estudiaron los relacionados con
los aminosalicilatos más recientes (olsalazina y balsalazina)
por su reducido número de prescripciones y efectos
adversos constatados. La incidencia global de hepatotoxicidad
por cada millón de prescripciones fue de 6
casos para la sulfasalazina y de 3,2 casos para la mesalazina.
La incidencia, 3,1 casos por cada millón de prescripciones,
fue menor en los pacientes con EII en relación
con la artritis reumatoide.
En resumen, de los estudios realizados hasta ahora, se
deduce que no es necesaria la vigilancia de las transaminasas
en los pacientes a los que se les pautan aminosalicilatos.
BIBLIOGRAFÍA
1. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002;347:417-
29.
2. Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am 2000;84:1275-
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7 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Infecciones en la enfermedad inflamatoria intestinal
E. Domènech Morral, E. García-Planella, M. Mañosa
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España
Resumen
Se revisa el impacto de infecciones bacterianas y víricas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las posibles
medidas preventivas a adoptar. Entre las infecciones bacterianas, destacan las infecciones gastrointestinales causadas por enteropatógenos,
los abscesos piógenos y las infecciones asociadas a tratamiento con esteroides o infliximab. En este sentido, la
determinación de toxina de Clostridium difficile en heces, realización de coprocultivos y una correcta evaluación de infección
tuberculosa latente antes de iniciar inmunosupresión, son las únicas medidas preventivas útiles. Entre las infecciones víricas,
citomegalovirus, herpesvirus y virus de la hepatitis son los de un mayor impacto en estos pacientes. La correcta evaluación del
status infectivo y la vacunación o tratamiento antiviral cuando procedan, son medidas a introducir de forma inminente en los
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.
Summary
The clinical impact of viral and bacterial infections in patients with inflammatory bowel diseases, and their potential prevention
are reviewed. Among bacterial infections, gastrointestinal infections caused by enteropathogens, perianal and intraabdominal
pyogenic abscesses, and those infections associated to the use of systemic steroids or infliximab, are the most frequent
ones. Stool cultures, cytotoxin assay for Clostridium difficile, and an adequate evaluation for latent tuberculosis before
immunosuppression is started, are the only preventive measures to be taken. Among virus, cytomegalovirus, herpesvirus, and
hepatitis viruses are those of more clinical relevance in IBD patients. A careful evaluation of infective status and vaccination or
antiviral treatment will have to be introduced in a near future as routinely measures in IBD.
Palabras clave: Enfermedad inflamatoria intestinal, infección bacteriana, infección vírica, medidas preventivas.
Keywords: Intestinal bowel disease, bacterial infection, viral infection, preventive measures.
Introducción
El tracto digestivo constituye la mayor superficie de
contacto de nuestro organismo con el medio ambiente
y, por consiguiente, con los gérmenes. La hipótesis
patogénica actual de la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII), en especial de la enfermedad de Crohn
(EC), se basa en la pérdida de tolerancia del intestino
(déficit en el reconocimiento, reacción inflamatoria
incontrolada, etc.) a la flora bacteriana intestinal.
También se han propuesto repetidamente ciertos gérmenes
(en especial micobacterias) como agentes etiológicos
específicos de la EC, sin que por ahora se haya
podido demostrar. No cabe duda, que los agentes
infecciosos juegan un papel (más o menos trascendente)
en la fisiopatología de la EII; prueba de ello es la
eficacia terapéutica demostrada por antibióticos
(especialmente en la EC) y probióticos (básicamente en
la colitis ulcerosa –CU– y la reservoritis), o las consecuencias
de la disfunción de ciertas moléculas cada día
más claramente implicadas en la patogenia de la EII
como la proteína NOD2 o los receptores toll-like.
Sin embargo, el objetivo de esta revisión no es el papel
etiopatogénico de los agentes infecciosos en la EII, sino
su impacto como factores que interfieren o complican el
curso evolutivo de la enfermedad. Este aspecto está
cobrando un especial interés desde la utilización (cada
vez mayor y de forma más precoz) de fármacos inmunomoduladores
y la introducción de agentes biológicos
en el arsenal terapéutico de la EII. Los pacientes con EII
pueden presentar diversos factores que, a priori, podrían
justificar un mayor riesgo potencial de infecciones: 1)
alteraciones anatómicas (estenosis, úlceras, fisuras y fístulas,
trombosis de pequeño vaso, ...), funcionales
(aumento de la permeabilidad, alteraciones de la motilidad,
...) y del ecosistema bacteriano intestinal (sobrecrecimiento
bacteriano, desequilibrio entre las distintas
especies o grupos de la flora saprofita habitual); 2)
utilización de fármacos que alteran o reducen la respuesta
inmunológica ante las infecciones (básicamente
inmunomoduladores –tiopurinas, metotrexato, calcineurínicos-
y agentes anti-TNFα), o uso de antibióticos
que predisponen a determinadas infecciones
(p.e. Clostridium difficile); 3) elevada incidencia de
malnutrición energético proteica; y 4) utilización
repetida de recursos sanitarios (hospitalizaciones,
intervenciones quirúrgicas, administración de hemoderivados,
etc.) que puede incrementar la incidencia
de determinadas infecciones (p.e. hepatitis víricas o
infecciones por bacterias resistentes a antibióticos
habituales).
8 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Revisiones
El impacto de las infecciones sobre la mortalidad de
pacientes con EII, aunque no ha sido estudiado de
forma exhaustiva, no parece ser importante. En este
sentido, los estudios publicados de forma más reciente
ya apuntan que la mortalidad de los pacientes con EII
es similar o sólo discretamente superior a la de la
población general. En un estudio británico de cohorte
poblacional que incluyó más de 15.000 pacientes y más
de 80.000 controles, la mortalidad en pacientes con EII
se mostró algo superior a la de la población general;
cuando se excluían los sujetos con comorbilidad conocida
(cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca,
HTA, EPOC, asma, nefropatía o neoplasias), estas diferencias
se incrementaban, lo cual (aunque no se evaluó
de forma específica) podría ser debido, entre otras
causas, a un incremento potencial de las infecciones (1) .
Sin embargo, en otro estudio reciente efectuado sobre
una cohorte poblacional danesa de más de 1.000
pacientes afectos de CU, no se hallaron diferencias significativas
en la mortalidad ni en la mortalidad asociada
a procesos infecciosos respecto a la población general
(2) . Estos dos estudios abarcaron un amplio periodo
de tiempo que alcanzó el final de la década de los
noventa, momento en el que el uso de inmunomoduladores
ya se había extendido a la práctica clínica habitual.
No cabe duda, que la utilización de agentes biológicos
puede cambiar la morbimortalidad de estos
pacientes y será necesario reevaluar este aspecto en los
próximos años. De hecho, las dos primeras series asistenciales
de pacientes con EII tratados con infliximab
ya han mostrado una mortalidad del 2-3% y una incidencia
de infecciones del 8-10% (3,4) . La preocupación
que esto genera se ha reflejado en la búsqueda y reflexión
sobre posibles estrategias para minimizar un
aumento indiscriminado de la morbimortalidad infecciosa
en esta población (5-6) .
A continuación se intenta aportar los datos disponibles
acerca de los riesgos de infección y cuáles son las medidas
preventivas ya establecidas o potencialmente útiles
para evitarlas.
Infecciones bacterianas
Las infecciones bacterianas han representado una de
las complicaciones más frecuentemente asociadas al
curso evolutivo de la propia EII. Entre éstas, cabe destacar
las sobreinfecciones intestinales por bacterias
enteropatógenas, los abscesos intraabdominales o
perianales (más característicos de la EC) y las infecciones
bacterianas oportunistas asociadas al tratamiento
inmunomodulador.
Infecciones gastrointestinales causadas por
enteropatógenos
Desde hace décadas se ha sugerido que las sobreinfecciones
intestinales bacterianas por enteropatógenos
podían suponer un factor precipitante del debut o de
las recidivas (brotes de actividad) de la EII, e incluso del
agravamiento de las mismas. Diversas bacterias
(Salmonella, Shigella, Campylobacter, Clostridium difficile,
etc.) han sido repetidamente vinculadas al agravamiento
de la EII (7-11) . Tras descripciones iniciales de
casos aislados o series cortas, han sido pocos los estudios
que han intentado evaluar su relevancia clínica
real, situando la incidencia de estas infecciones en el 9-
15% de pacientes con EII en brote de actividad.
Nuestro grupo evaluó de forma prospectiva la incidencia
de sobreinfección intestinal por enteropatógenos
en un estudio cuyos resultados fueron comunicados
recientemente (12) . En él se incluyeron, durante un
periodo de 2 años y de forma consecutiva, 99 brotes de
actividad de EII que requirieron ingreso hospitalario.
Se efectuaron de forma sistemática coprocultivos y
determinación de toxina de Clostridium difficile y se
registraron los datos evolutivos del brote de actividad
así como los factores de riesgo adicionales para infección
intestinal. Solamente se diagnosticaron 6 infecciones
(5 por Campylobacter jejuni y 1 por Clostridium difficile)
lo que representó una incidencia del 6%. La
afectación extensa del colon fue el único factor asociado
a un mayor riesgo de infección intestinal concomitante,
y el desarrollo de ésta no se asoció a un peor
curso clínico del brote.
La infección intestinal por Clostridium difficile merece
una mención especial; de hecho, su incidencia se halla
en franca expansión en la población general y su existencia
se ha implicado en el desarrollo de megacolon
tóxico tanto en pacientes sin patología cólica de base
como en pacientes con colitis isquémica (13) . Aunque no
existen datos que indiquen una incidencia creciente en
pacientes con EII, el hecho de que pueda aparecer
incluso en ausencia de tratamiento antibiótico previo
(en una proporción mayor en la EII que en la población
general) y que pueda precipitar un megacolon tóxico,
hace recomendable descartarla en todo paciente con
EII de colon en brote de actividad tratado previamente
con antibióticos o aquellos pacientes que requieran
ingreso hospitalario para el tratamiento del brote,
independientemente de si han recibido previamente
tratamiento antibiótico.
Abscesos piógenos
Los abscesos piógenos asociados a la EII suelen corresponder
a una de las principales complicaciones de la
EC. Su localización más frecuente es la perianal, apareciendo
en aproximadamente un tercio de los
pacientes con EC a lo largo de su vida, e implica en
estos casos un manejo casi específico de la enfermedad.
Respecto a los abscesos de localización intraabdominal,
en la mayoría de ocasiones se hallan en relación
a anastomosis quirúrgicas intestinales, siendo
menos frecuentes los abscesos ”espontáneos”; la
pared abdominal o la cavidad peritoneal son las localizaciones
más habituales, si bien no son excepcionales
los abscesos retroperitoneales (p.ej.: psoas-ilíaco) o
incluso subfrénicos. Se han descrito casos de abscesos
piógenos hepáticos, con una frecuencia incluso supe-
9 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

ior a la de la población general (14-17) . No está indicada
la realización de técnicas de imagen específicas para
descartar la existencia de abscesos de forma sistemática
en pacientes con EC de debut o en los brotes de
actividad, exceptuando aquellos casos en los que la
sintomatología o curso evolutivo lo aconsejen (p.ej.:
fiebre persistente, dolor abdominal localizado, masa
abdominal). En el caso de la enfermedad perianal, sí
se considera recomendable una correcta evaluación
(mediante exploración bajo anestesia, ecografía
endoanal y/o RMN pélvica) para descartar la existencia
de abscesos antes de decidir la estrategia terapéutica.
El tratamiento de los abscesos, independientemente
de su localización, siempre se basa en su drenaje y el
tratamiento antibiótico asociado.
Infecciones bacterianas en relación al tratamiento
inmunomodulador
Esteroides. El uso de esteroides se ha asociado a un
aumento significativo de infecciones en cualquier contexto.
En el caso de la EII ha sido poco analizado y quizás
sólo es destacable un aumento significativo en la
incidencia de complicaciones sépticas postoperatorias
(18-19) . Se considera que el riesgo de infecciones
aumenta en relación a la dosis (> 10mg/día de prednisona)
y al tiempo de utilización de los esteroides (≥ 2
semanas) (20) . Los estudios controlados en los que se ha
comparado budesonida oral frente a placebo, no han
demostrado un aumento en la incidencia de infecciones.
Un aspecto importante en relación al uso de esteroides
en pacientes con EII y el desarrollo de infecciones,
es su posible interferencia en las manifestaciones
clínicas; es conocido que el uso de esteroides sistémicos
puede enmascarar la sintomatología propia de la
infección (p.ej.: fiebre) o del proceso séptico subyacente
(p.ej.: irritación peritoneal por perforación intestinal),
por lo que, en este contexto la valoración clínica
debe ser extremadamente cuidadosa.
Tiopurinas. Aunque por su mecanismo de acción las tiopurinas
pueden ser causa de neutropenia y linfopenia
y, por tanto, facilitar la aparición de infecciones graves,
fuera de los casos con mielotoxicidad grave asociada no
se considera que estos fármacos aumenten de forma
notoria la incidencia de infecciones bacterianas. Desde
un punto de vista práctico, y a diferencia de lo que ocurre
con los esteroides (de los que todavía existen dudas
sobre un posible efecto favorecedor de complicaciones
sépticas en la EC de patrón penetrante), las tiopurinas
se consideran un fármaco seguro y efectivo en pacientes
con complicaciones penetrantes/perforantes de la
EC. Asimismo, estudios recientes parecen indicar que su
utilización no incrementa la incidencia de complicaciones
sépticas posquirúrgicas (18) .
Datos provenientes de series asistenciales amplias no
han mostrado un especial riesgo de infecciones bacterianas
durante el tratamiento con tiopurinas incluso
cuando éstas se utilizan a largo plazo (21) . Hay que recordar,
sin embargo, que alrededor del 0,3% de la población
presenta un déficit completo de actividad TPMT,
lo que conlleva un elevado riesgo de aplasia medular.
Por tanto, su determinación antes de iniciar el tratamiento
con tiopurinas constituye una de las únicas
medidas preventivas para evitar infecciones graves
asociadas al tratamiento con azatioprina/6-mercaptopurina.
Por otra parte, una actividad TPMT media o
elevada no excluye la posibilidad de desarrollar mielotoxicidad,
por lo que son obligados los controles de
recuento y fórmula leucocitarios de forma periódica
independientemente del tiempo de tratamiento (22) .
Ciclosporina. El mecanismo de acción de los fármacos
anticalcineurínicos (ciclosporina, tacrolimus) implica la
supresión de la respuesta inmunológica de tipo celular.
En el contexto de la EII, la utilización de ciclosporina se
encuentra limitada casi de forma exclusiva a los
pacientes con CU resistente a esteroides. Por tanto, los
pacientes que reciben este fármaco se encuentran
habitualmente en una situación clínica de gravedad, a
menudo asociada a malnutrición energético-proteica,
han recibido (y reciben) dosis altas de prednisona (1
mg/Kg/día) y, en caso de buena evolución, recibirán
azatioprina posteriormente. Las series asistenciales
publicadas suelen incluir un limitado número de
pacientes; sin embargo, todo parece apuntar a un
especial riesgo para el desarrollo de infección pulmonar
por Pneumocystis carinii, con una elevada tasa de
mortalidad asociada. Este hecho ha motivado que
algunos autores recomienden la profilaxis con trimetoprim/sulfametoxazol
de forma rutinaria mientras se
administre ciclosporina (23) . Una alternativa que parece
ser igualmente eficaz para inducir la remisión de
forma mantenida reduciendo el riesgo de infecciones
oportunistas, es la planteada por nuestro grupo, evitando
el uso de ciclosporina oral como puente hacia el
mantenimiento con azatioprina y, por tanto, la triple
terapia inmunomoduladora (esteroides + ciclosporina
+ tiopurinas) (24) .
Metotrexate. El uso de metotrexate en la EII es todavía
limitado, probablemente por el escaso número de
estudios controlados que lo apoyan, los resultados
heterogéneos obtenidos hasta el momento y la limitada
tolerancia del fármaco. Por tanto, los datos acerca
de la seguridad a largo plazo provienen en su mayoría
de series de pacientes con patología reumatológica, en
las que el uso del fármaco no parece asociarse a un
riesgo elevado de infecciones bacterianas (25) .
Infliximab. Las infecciones suponen, probablemente,
el mayor problema asociado al uso de infliximab. En
series asistenciales se ha comunicado una incidencia
de infecciones del 8-10% de los pacientes tratados,
con 3- 5% de infecciones consideradas graves, siendo
en algunos casos la causa de muerte (3-4) . Por este motivo,
gran parte de las medidas destinadas a evaluar los
pacientes antes de iniciar el tratamiento están encaminadas
a la prevención de complicaciones infecciosas
(Tabla I). Sin lugar a dudas, la infección bacteriana
asociada al uso de infliximab que ha creado una
10 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Revisiones
Tabla I. Evaluación pre-tratamiento y medidas preventivas de complicaciones infecciosas
en pacientes que vayan a ser tratados con agentes anti-TNF.
Exploración Objetivo Medidas a adoptar Limitaciones
HbsAg Identificación infección Tratamiento antiviral (1) Se han descrito casos de reactivación
activa o latente VHB
VHB en individuos HBsAg- HBcAc+.
PPD Identificación TBC Tratamiento tuberculostático (2) Difícil evaluación individuos vacunados
Rx tórax activa o latente con BCG.
Anamnesis
RMN pélvica Identificación abscesos perineales Drenaje
Eco endoanal
(sólo en pacientes con enfermedad
Posibilidad de anergia cutánea.
perianal)
Se desconoce el efecto de los agentes antiTNF en pacientes con infección por VIH o inmunodeficiencias congénitas, por lo que, aunque no estén establecidas
medidas preventivas específicas en estos casos, se aconseja determinar serología VIH y dosificación Igs en todos los pacientes. Lo mismo ocurre con pacientes
portadores de VHC.
(1)
Ver recomendaciones GETECCU (Domènech E, y cols. Recomendaciones GETECCU-2005 para el uso de infliximab (Remicade R) en la enfemedad inflamatoria
intestinal. Gastroenterol Hepatol 2005;28:126-134.
(2)
Ver recomendaciones GETECCU (Obrador A, y cols. Guía de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con infliximab.
Gastroenterol Hepatol 2003;26:29-33).
HBsAg= antígeno de superficie virus hepatitis B; HBcAc= anticuerpo contra antígeno core del virus hepatitis B; PPD=test de tuberculina; BCG= vacuna con bacilo
Calmette-Guérin.
mayor alarma ha sido la tuberculosis, con una especial
repercusión en nuestro país (26,27) . Por esta razón, sociedades
científicas (entre ellas GETECCU (28) ), autoridades
sanitarias y las empresas farmacéuticas implicadas, se
vieron obligadas a realizar recomendaciones para prevenir
esta infección, con las actitudes sanitarias más
adecuadas a cada contexto epidemiológico. En la
mayoría de casos, la tuberculosis que aparece en
pacientes tratados con anti-TNF consiste en una reactivación
y no en una primoinfección, por lo que las
medidas preventivas van dirigidas a la detección de
pacientes con tuberculosis latente. En este contexto,
resultan de gran importancia la realización sistemática
de anamnesis dirigida a la detección de contactos,
PPD y Rx de tórax. Los casos descritos han aparecido
tras pocas infusiones de infliximab, siendo a menudo
formas de presentación clínica atípicas, por lo que se
debe pensar en esta posibilidad en pacientes tratados
con infliximab que presenten cualquier sintomatología
anómala. La detección y tratamiento de la tuberculosis
latente antes de iniciar terapias anti-TNF ya se
ha demostrado eficaz en nuestro medio (29) . Aunque las
medidas de prevención de la tuberculosis en pacientes
con EII se han exacerbado a tenor de lo ocurrido con
la implementación de infliximab en el arsenal terapéutico
habitual de la EC, los expertos consideran que
estas mismas medidas deberían aplicarse en todo
paciente que vaya a ser tratado con esteroides o
inmunomoduladores convencionales durante períodos
de tiempo prolongados (28) .
Se han descrito un número importante de casos de
sepsis por estafilococo e infecciones por Listeria en tratados
con infliximab; sin embargo, cabe destacar que
los pacientes con EII tratados con este fármaco pueden
presentar a menudo otros factores precipitantes de
infección como tratamiento concomitante con inmunomoduladores,
malnutrición, ingresos hospitalarios
repetidos o prolongados, etc... por todo ello, serán
necesarias más series, amplias y a largo plazo, para
determinar los riesgos específicos del uso de agentes
anti-TNF en estos pacientes.
Al contrario de lo que ocurre con el uso de esteroides, y
en la línea de lo demostrado ya con las tiopurinas, el uso
perioperatorio de infliximab no parece aumentar el riesgo
de complicaciones sépticas posquirúrgicas (30) .
Infecciones víricas
La existencia de infecciones víricas crónicas o acantonadas
(latentes) ha demostrado ser de gran trascendencia
en pacientes con EII tratados con fármacos inmunomoduladores,
especialmente en lo referente a la aparición
de complicaciones. Los conocimientos adquiridos en
este campo en la última década conllevarán, sin duda
alguna, la adopción de una serie de medidas rutinarias
tanto en la evaluación como en la prevención de
todo paciente con EII. A continuación se revisan los
principales virus implicados y las medidas preventivas
aconsejables, si bien en la mayoría de ocasiones todavía
no se ha podido demostrar su eficacia real en
pacientes con EII.
Citomegalovirus
La asociación entre infección por citomegalovirus
(CMV) y EII se estableció a partir del estudio de las
piezas de resección de pacientes colectomizados
por EII refractaria o por megacolon tóxico, en las
cuáles se demostró la presencia de inclusiones citomegálicas
en una considerable proporción de casos (31,32) .
Posteriormente, se publicaron un gran número de casos
aislados y series de pacientes con EII refractaria e infección
por CMV limitada al tejido intestinal afecto por la
propia EII (33) . Todo ello condujo a plantearse si realmente
la infección por CMV era la responsable de la
refractariedad o simplemente un epifenómeno con-
11 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

secuencia del propio proceso inflamatorio. Cottone y
cols fueron los primeros en demostrar que aproximadamente
un tercio de los pacientes con CU activa
grave que no responden a esteroides endovenosos
presentan sobreinfección cólica por CMV cuando se
evalúa intencionadamente mediante inmunohistoquímica
(IHQ) en las biopsias rectales (34) . Este mismo
estudio fue el primero en demostrar que el tratamiento
con ganciclovir en pacientes con CU corticorrefractaria
conseguía evitar la colectomía en alrededor
de dos tercios de los pacientes. Nuestro grupo
estudió la existencia de infección cólica por CMV en
distintos grupos de pacientes (controles sanos, CU
inactiva tratada con azatioprina, CU inactiva tratada
con 5ASA, CU activa antes de iniciar esteroides y CU
corticorrefractaria) (35) . Los resultados han demostrado
que la sobreinfección por CMV sólo se da en pacientes
con CU activa refractaria a esteroides, que no se
trata de una primoinfección sino de una reactivación
y que no tiene traducción sistémica. Al igual que el
estudio italiano, constatamos que la reactivación de
este virus es la responsable de aproximadamente un
tercio de los casos de refractariedad y que estos
pacientes pueden beneficiarse de tratamiento antiviral.
Dada la trascendencia de este fenómeno, parece
razonable evaluar el estado serológico de todo
paciente con CU activa que vaya a ser tratada con
esteroides; en caso de seropositividad para IgG-CMV,
si el paciente desarrolla corticorrefractariedad debería
investigarse la existencia de CMV en biopsias rectales
mediante IHQ, e incluso podría considerarse la
posibilidad de iniciar tratamiento antiviral de forma
empírica en espera de los resultados. En caso de corticorrefractariedad
en sujetos con IgG-CMV negativa,
debe iniciarse sin demora el tratamiento con ciclosporina/infliximab
o evaluarse colectomía, y no debería
considerarse la posibilidad de sobreinfección por
CMV (Figura 1).
Esteroides ev
Serología CMV (IgG)
CU activa
brote grave
Iniciar ciclosporina / IFX
Valorar colectomía
Corticorrefractariedad
IgG -
Corticorrefractariedad
IgG +
Biopsias rectales
(IHQ, PCR?)
Iniciar ganciclovir ev ?
Respuesta
Figura 1. Estrategia para el reconocimiento y tratamiento precoz de
la reactivación cólica de la infección por CMV en pacientes con colitis
ulcerosa grave.
Herpes simple y varicela-zoster
Las infecciones por herpesvirus en pacientes con EII se
han descrito fundamentalmente en el contexto de tratamiento
con inmunomoduladores (en especial, tiopurinas).
En muchos de ellos no se constata leucopenia
asociada y en algunos casos la evolución ha sido
fatal (36) . Por este motivo, algunos autores ya han sugerido
la necesidad de evaluar el estado serológico del
virus varicela-zoster en todo paciente con EII que deba
ser tratado con inmunomoduladores (incluyendo en
esta clasificación los esteroides sistémicos) y proceder a
su vacunación en caso de no estar inmunizado. Cabe
recordar que la vacunación contra la varicela se basa
en la administración de virus vivos atenuados, por lo
que está contraindicada en caso de tratamiento inmunosupresor
actual o durante los 3 meses previos, por lo
que, en caso de establecerse la vacunación sistemática
de los pacientes con EII debería evaluarse en el
momento de diagnóstico (5) .
Virus de la hepatitis
Algunos estudios han constatado una mayor incidencia
de marcadores positivos de los virus de la hepatitis
B (VHB) y C (VHC) en pacientes con EII, especialmente
aquellos que han sido sometidos a cirugía (37) . A
raíz de la notificación de algunos casos de reactivación
del VHB en portadores asintomáticos del virus
tratados con agentes anti-TNF por EII o artritis reumatoide
(38-41) , se hizo patente la necesidad de implementar
una política preventiva al respecto. En cuanto
a los individuos portadores del VHB (portadores asintomáticos
o con hepatitis crónica), la asociación europea
para el estudio de las enfermedades del hígado
ya recomendó el tratamiento preventivo con antivirales
en todo paciente que fuese a recibir tratamiento
inmunosupresor (42) ; sin embargo, esta medida no se
llevaba a cabo de forma rutinaria en los pacientes con
EII hasta la notificación de los casos mencionados. Es
importante recordar que el cribaje de marcadores del
VHB y el tratamiento antiviral (si procede) no debería
restringirse a los pacientes que vayan a ser tratados
con infliximab, sino que debe efectuarse en todo
paciente con EII que vaya a ser tratado con cualquier
agente inmunomodulador (43) . En cuanto al impacto
del tratamiento con inmunomoduladores en pacientes
portadores de infección crónica por VHC, los datos
disponibles parecen sugerir que es radicalmente distinto
de lo que ocurre con el VHB, de forma que la
evolución hacia formas de insuficiencia hepática no
se han notificado por el momento (44-46) e incluso parece
demostrado que el tratamiento con agentes anti-
TNF no modifica de una forma sustancial la carga
viral en estos pacientes (47) . Datos recientes, sugieren
que los pacientes con EII en remisión o con actividad
leve pueden ser tratados con interferón de forma
segura de la hepatitis crónica por VHC (48,49) ; dada la
elevada prevalencia de esta infección en la población
general, parecería razonable incluir su cribaje
12 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Revisiones
mediante serología en el momento del diagnóstico
de la EII y proceder a su tratamiento antes de iniciar
los inmunosupresores.
Por último, dada la mayor prevalencia de marcadores
de los virus de la hepatitis B y C en los pacientes con EII
y que la infección por virus de la hepatitis A en pacientes
portadores de infección por VHB y/o VHC resulta en
una mayor morbimortalidad, cabría también valorar la
idoneidad de vacunar a todo paciente con EII y serología
IgG-VHA negativa, tal como ya se ha propuesto en
algunos países (5) .
Virus Epstein-Barr
El virus Epstein-Barr (VEB) está claramente implicado
en el desarrollo de algunos tipos de linfomas. Su relación
con la EII todavía está por determinar, pero en los
últimos años parece haberse establecido un cierto
nexo entre esta infección y el desarrollo de distintos
linfomas en pacientes con EII (50-52) . Desde un punto de
vista teórico, el mecanismo patogénico potencial del
VEB vendría a ser similar a del CMV o VHB, es decir, en
sujetos con VEB acantonado (seropositivos), la administración
de fármacos inmunosupresores facilitaría su
replicación y, en este caso, el desarrollo de linfomas.
De hecho, esta hipótesis ya ha sido propuesta (aunque
tímidamente) en relación a los primeros casos descritos
de linfoma en tratados con agentes anti-TNF (53) . Por el
momento, ni disponemos de medidas eficaces para evitarlo
ni parece justificado el cribaje del status VEB de
forma rutinaria.
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14 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

DEBATE
¿Hay que invertir la pirámide de tratamiento
en la enfermedad de Crohn?
A FAVOR
F. González-Huix
Hospital Doctor Josep Trueta. Girona. España
Introducción
La introducción de las terapias biológicas y en concreto
del anti-TNF en el tratamiento de la Enfermedad de
Crohn (EC) ha significado un cambio substancial por su
capacidad para inducir la cicatrización de las lesiones
mucosas, la desaparición de la inflamación transmural
y/o el cierre de las lesiones fistulosas en un porcentaje
significativo de pacientes en los que no se obtenía respuesta
con el tratamiento esteroide habitual. La cicatrización
de las lesiones mucosas ha pasado a formar
parte del concepto de remisión ya que se considera
que ello reduce el número de complicaciones y cirugías
en la evolución de la EC. El concepto actual de remisión
significa, por tanto, un cambio en la historia natural
de la enfermedad. Es conocido que un número considerable
de pacientes tienen formas progresivas de la
enfermedad con el desarrollo de complicaciones como
fístulas, fisuras, abscesos, enfermedad perianal y manifestaciones
extraintestinales asociadas. Además en
estos pacientes la evolución de la enfermedad conlleva
una evidente limitación en la calidad de vida y finalmente
la necesidad de cirugía. No obstante, en algunos
casos, la EC no tiene esta tendencia progresiva o
bien incluso las lesiones remiten de forma espontánea
o se controlan con tratamientos sencillos.
Por tanto es importante determinar los factores pronóstico
que separan a los pacientes con enfermedad
progresiva e incapacitante de los que presentan formas
indolentes y poco agresivas. Las cuestiones clave
para plantearse un cambio en la pirámide terapéutica
de la EC, es decir, el inicio del tratamiento con los nuevos
fármacos (anti-TNF, inmunosupresores) capaces de
reparar las lesiones mucosas, en lugar del tratamiento
clásico progresivo con salicilatos, esteroides, inmunosupresores,
anti-TNF, son las siguientes: 1º) conocer la
historia natural de la enfermedad, 2º) determinar qué
factores pronostican la evolución progresiva de los
pacientes, 3º) conocer los tratamientos capaces de
cambiar la historia natural, 4º) determinar si la inversión
de la pirámide terapéutica ofrece ventajas clínicas
y de coste-eficacia respecto del los tratamientos clásicos
y, por último, 5º) comparar si los efectos secundarios
de los nuevos tratamientos son aceptables.
¿Cuál es la historia natural de la enfermedad
de Crohn?
La historia natural de la EC se ha definido en pacientes
que están recibiendo el tratamiento clásico con salicilatos,
esteroides y, con menor precisión, con inmunosupresores
utilizados sistemáticamente desde hace
unos 15 años. Por tanto los datos evolutivos que conforman
la historia natural no son los de la enfermedad
no tratada sino los de los pacientes con tratamiento
clásico.
Estudios como el de Farmer y cols (1) ya muestran que,
dependiendo de la localización de la enfermedad un
porcentaje significativo de pacientes presenta complicaciones
en relación a la misma. El 73% de los que tienen
afectación ilecólica presentan complicaciones de
tipo fístulas perianales o internas, obstrucción intestinal
o necesitan cirugía durante el seguimiento. En
aquellos con ileitis las estenosis con necesidad de cirugía
aparecen en el 51% de los casos. Cuando la enfermedad
esta limitada al colon las artritis y el megacolon
tóxico aparecen con mas frecuencia, además de las fístulas
o necesidad de cirugía para el control de los síntomas.
Por tanto, este estudio publicado hace 20 años,
ya indica que un número significativo de pacientes con
EC tratados con la medicación clásica (salicilatos/esteroides)
presentará complicaciones o necesitará cirugía
durante la evolución de la enfermedad (1) .
Desde el punto de vista de la actividad inflamatoria, el
análisis de la evolución a largo plazo y de forma anual
de los pacientes con EC, permite identificar que en un
30%, se mantiene un alto grado de actividad y un
20% adicional presenta actividad de grado menor de
tal forma que, sólo el 50% de los pacientes, se halla en
remisión (2) . Los estudios que han analizado cohortes
de pacientes en un momento dado de tiempo y de
forma individual evidencian que en el intervalo de 3 a
8 años tras el diagnóstico, un 25% de los casos mantienen
enfermedad persistentemente activa, un 53%
presentan brotes de actividad alternando con otros de
remisión, unos con periodicidad superior a los 3 años
(22%) pero otros (31%) con brotes de mayor frecuencia
(< de 3 años) y solo un 22% esta inactivo. Por tanto
la idea de que la EC pierde actividad con el paso de los
años no se apoya en los datos publicados, ya que en
los cortes anuales el 50% de los pacientes esta en actividad,
muchos de ellos de forma persistente y otros
con brotes frecuentes con intervalos de remisión inferiores
a 3 años (2) .
Otro parámetro que define la historia natural de la EC
es la necesidad de cirugía. El 50% de los pacientes
necesitaran una intervención quirúrgica durante los
primeros 5 años y en un periodo de 20 años sólo el
15 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Figura 1. Historia natural de la EC. Recurrencia tras la cirugía.
Figura 2: Factores pronósticos de la enfermedad.
20% habrán podido evitarla (3) . Profundizando en este
aspecto es posible ver también cómo, durante los primeros
5 años, un 12% de pacientes necesitaran más de
una cirugía y a los 10 años, hasta el 23% habrán sido
intervenidos en más de una ocasión. Este porcentaje se
incrementa hasta el 36% a los 15 años (3) . Es decir, una
sola intervención no garantiza la resolución del problema
a largo plazo, sino que, a pesar del tratamiento
clásico con esteroides, con frecuencia, son necesarias
varias reintervenciones para controlar la enfermedad.
El análisis del tiempo en que es necesaria la cirugía a
corto plazo (en los primeros 3 años) nos muestra cómo
el 4,1% de los pacientes requieren intervención en el
momento del diagnóstico, un 9% adicional en los primeros
6 meses, y un 11,1% más en los siguientes 3
años (4) . Es decir, a pesar del tratamiento con salicilatos/esteroides,
hasta el 24% de los pacientes necesitaran
una intervención en los primeros 3 años desde el
diagnóstico.
La historia natural tras la cirugía ha sido definida por
el estudio de Rutgeerts y cols (5) en el que se demostraba
como más del 70% de los pacientes ya presentan
lesiones endoscópicas al año de la intervención,
que la recurrencia analítica era del 30% al año y
alcanzaba un 45% a los 8 años. Clínicamente los
pacientes presentaban recaídas sintomáticas hasta
porcentajes del 20%, 50% y 55% a los 1, 5 y 8 años
respectivamente. De igual manera era necesaria una
segunda intervención para controlar los síntomas
recurrentes en porcentajes cercanos a un 30% a los 8
años de la primera intervención. La conclusión es que
la EC recurre frecuentemente después de la primera
cirugía apareciendo primero nuevas lesiones endoscópicas,
después alteraciones analíticas y clínicas que
finalmente pueden obligar a una nueva cirugía
(Figura 1).
Otros aspectos como la actividad laboral y la calidad de
vida han sido también analizados en diferentes estudios
(6,7) mostrando que la EC, es una entidad clínica que
limita de forma substancial la calidad de vida y la capacidad
de los pacientes para mantener o realizar una
actividad laboral normal.
¿Qué factores predicen la evolución progresiva
de la EC?
Los síntomas clínicos de la enfermedad están en función
del grado de actividad inflamatoria y de la extensión
del intestino afectado. Además la enfermedad
frecuentemente se asocia a manifestaciones extraintestinales
que se relacionan de forma evidente con el
pronóstico a largo plazo (Figura 2).
Los estudios que han analizado los factores clínicos
pronósticos muestran que el tabaquismo activo y la
necesidad de tratamiento esteroide en los 6 meses previos
predicen el riesgo de cirugía a corto plazo. Por
otro lado, la enfermedad limitada al colon es un factor
protector de la necesidad de cirugía (4) . Desde el punto
de vista serológico se ha descrito que la presencia de
anticuerpos contra el citoplasma perinuclear de los
neutrófilos (pANCA) indica enfermedad de inicio más
tardío y que, más frecuentemente, se comporta de
forma parecida a la colitis ulcerosa. La positividad de
anticuerpos Anti-Saccharomyces Cerevisiae (ASCA),
indica EC de inicio más precoz y mayor frecuencia de
complicaciones fibroestenóticas o enfermedad fistulosa
o perforante. Cuando hay positividad doble ASCA
en suero la necesidad de cirugía de intestino delgado
es mas alta (8) . Otros estudios han evaluado la presencia
de una variedad de antígenos microbianos evidenciado
que cuanto mayor sea la positividad para estos antígenos
mayor será la probabilidad de tener una enfermedad
progresiva y de requerir cirugía (9) . Todos ellos
son criterios serológicos que ayudan a definir el pronóstico
de los pacientes a largo plazo. Otra forma de
enfocar el pronóstico es desde el punto de vista de las
características genéticas. Una idea de las posibilidades
pronósticas son los estudios que relacionan la presencia
de polimorfismos genéticos con la evolución de la
EC, por ejemplo, la evidencia de que el polimorfismo
L1007FsinsC se asocia a una necesidad más alta de ciru-
16 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Debate
gía (10) . Ésta es un área de creciente investigación y en la
que aún quedan muchos aspectos por aclarar.
La endoscopia es otro instrumento que nos permite
evaluar el pronóstico. Así la presencia de lesiones
endoscópicas posquirúrgicas más graves se ha relacionado
con un mayor riesgo de recurrencia tras la cirugía
y por tanto conforman un grupo de pacientes susceptible
de recibir tratamiento más intensivo (5) . Los hallazgos
de una endoscopia realizada a los 3-6 meses de la
cirugía permitiría decidir la mayor o menor agresividad
del tratamiento preventivo de la recurrencia (11) .
Todos estos factores clínicos, serológicos, genéticos y
endoscópicos ayudan a perfilar el pronóstico individual
de la EC. En el subgrupo de pacientes con peor
pronóstico se debe indicar el uso precoz de tratamientos
inmunosupresores o biológicos, es decir, invertir la
pirámide terapéutica, con el fin de prevenir las complicaciones
a largo plazo.
¿Qué tratamientos cambian la historia natural
de la EC?
Se ha reconocido que la clínica evaluada mediante
los diferentes índices de actividad no tiene una
buena correlación con las lesiones endoscópicas. El
tratamiento esteroide a dosis altas durante 3 a 7
semanas consigue que el 90% de los pacientes alcancen
la remisión clínica pero sólo en un 29% se alcanza
la remisión endoscópica (cicatrización de las lesiones
mucosas) e incluso en un 9% se puede observar
un empeoramiento de las mismas (12) . La conclusión es
que los esteroides, aunque mejoran los síntomas, no
son capaces de conseguir la desaparición o cicatrización
de las lesiones endoscópicas. Por el contrario,
algunos estudios (13,14) sugieren que los inmunosupresores
azatioprina/6 Mercaptopurina y Metotrexate sí
son capaces de inducir el cierre de las úlceras y la
resolución del proceso inflamatorio. D’Haens
encuentra, en un estudio abierto no controlado, que
el 55% de los pacientes con lesiones ileales y el 73%
de aquellos con afectación colónica están en remisión
endoscópica después de recibir tratamiento con
Azatioprina durante periodos superiores a 6 meses.
Resultados similares se han referido recientemente
con el Metotrexate (14) .
El estudio ACCENT I, que evalúa el efecto del anti-TNF
en pacientes con formas inflamatorias de EC, también
muestra cómo la infusión periódica continuada de este
fármaco consigue tasas de cicatrización mucosa superiores
(hasta de un 50% dependiendo de la dosis de
anti-TNF) a cuando se administra una sola infusión (15) .
Otros parámetros de historia natural, como pueden ser
la tasa de hospitalización o la necesidad de cirugía,
también se reducen de forma significativa cuando utilizamos
anti-TNF como tratamiento. De igual forma, el
estudio ACCENT II, en pacientes con patología fistulosa,
demostró una disminución clara en la necesidad de
cirugía y hospitalización indicando el impacto positivo
del anti-TNF sobre la evolución de la EC (16) . La tabla I
muestra las características de las drogas utilizadas para
tratar la EC.
En resumen, en la actualidad hay evidencia clara de
que el anti-TNF es capaz de cambiar la historia natural.
La azatioprina/6-MP y el metotrexate posiblemente
también lo hagan aunque se requieren más estudios
para confirmarlo. Por el contrario, los esteroides y salicilatos
no modifican la evolución recurrente y progresiva
de la EC.
¿Es ventajoso invertir la pirámide terapéutica
(iniciar directamente el tratamiento con
inmunosupresores/anti-TNF?
Estudios reumatológicos han demostrado que el anti-
TNF consigue mejorar la evolución y evitar las deformidades
en la artritis reumatoide de tal forma que en
la actualidad, los reumatólogos han cambiado la estrategia
terapéutica administrando fármacos biológicos
desde las fases precoces de la enfermedad (17,18,19) . En la
EC únicamente se ha presentado un estudio que compara
la estrategia clásica de tratamiento con esteroides
(“Set up”) con el tratamiento precoz con anti-TNF
(“Top Down”) (20) . Se analizó un grupo importante de
pacientes con EC moderada y grave (CDAI > 220) de
menos de 4 años de evolución. La estrategia “Top
Down” (anti-TNF mas azatioprina inicial) fue superior
al tratamiento secuencial clásico “Set up” (esteroides
más azatioprina) para inducir y mantener la remisión
sin esteroides. La administración precoz de anti-TNF
consiguió la remisión prolongada en el 77% de los
pacientes sin necesidad de administrar corticosteroides
a lo largo de todo el estudio, además el porcentaje de
Tabla I. Características de las drogas utilizadas en el tratamiento de la EC
Respuesta a Remisión a Cicatrización Cambia historia
corto plazo largo plazo mucosa Seguridad natural
5-ASA - - - + -
Antibióticos +/- +/- ? + ?
Budesonida + +/- - + Improbable
Esteroides convencionales + - - - -
AZA/6-MP Metotrexate - + + +(*) Posiblemente
Anti-TNF y biológicos + + + +(*) Posiblemente
(*) Asociados con importantes aunque raros efectos adversos
17 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

pacientes que alcanzaba la cicatrización de las lesiones
mucosas fue significativamente superior. Todo ello sin
diferencias en el número de efectos adversos graves
entre ambos grupos. Aunque este es un estudio presentado
únicamente como resumen, apoya la impresión
general de la necesidad de adelantar la terapia
con fármacos capaces de resolver las lesiones mucosas
a fin de tener mayor posibilidad de alcanzar remisiones
prolongadas y reducir las complicaciones a largo
plazo. Sin embargo, nuevos estudios deben confirmar
la mejor evolución a largo plazo, en cuanto a la necesidad
de cirugía, calidad de vida y número de complicaciones
cuando se administra terapia biológica y/o
inmunosupresores de forma precoz.
Los efectos con la nueva terapia biológica: ¿son
más graves y/o frecuentes?
El registro “TREAT” (21) valora la seguridad a largo
plazo del anti-TNF mediante un estudio observacional.
En él se analiza los datos de seguimiento en un
grupo de 10.000 pacientes/año con EC comparando
aquellos que recibieron anti-TNF respecto de los que
no lo recibieron. La indicación del tratamiento se dejó
a la consideración del médico del paciente. A pesar de
que el grupo anti-TNF eran pacientes con enfermedad
más grave y que habían requerido hospitalización o
recibido corticosteroides o inmunosupresores con
mayor frecuencia en el año previo al estudio, la mortalidad
fue similar entre ambos grupos y cuando la
prednisona formó parte del tratamiento la mortalidad
fue superior (RR = 2.10, 95% CI = 1.53-3.83). Ningún
paciente desarrolló tuberculosis pulmonar y los factores
que se asociaron de forma independiente con la
presentación de infecciones graves fueron la administración
de prednisona, el uso de narcóticos y las formas
de EC moderada o grave. Además la incidencia de
linfomas y neoplasias fue similar en ambos grupos.
Este estudio muestra que el anti-TNF o los inmunosupresores
no tienen un perfil de seguridad peor que los
esteroides y por tanto su administración con conocimiento
de sus efectos adversos puede realizarse asumiendo
un riesgo similar al de los fármacos inmunosupresores
o la prednisona.
En conclusión, en la actualidad disponemos de datos
que permiten presumir que el tratamiento con anti-
TNF e inmunosupresores debe ser más precoz y, posiblemente,
inicial en los pacientes en los que se prevea
una evolución progresiva de la enfermedad. El objetivo
sería conseguir la remisión clínica rápida, la cicatrización
de las lesiones mucosas y la prevención de las
complicaciones a largo plazo, es decir un cambio positivo
en la historia natural de la EC.
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18 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Debate
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EN CONTRA
E. Ricart Gómez
Servicio de Patología Digestiva. Hospital de Sant Pau. Barcelona. Madrid. España
Introducción
Las guías terapéuticas vigentes establecen una aproximación
secuencial en el tratamiento de la enfermedad
de Crohn (EC) basada en la gravedad de los síntomas,
dejando el uso de inmunomoduladores (azatioprina/6-
mercaptopurina, metotrexato) y terapias biológicas
(infliximab) para aquellas formas más graves en las que
fracasan la mesalazina, los antibióticos o los corticoides
(1) .
El concepto de “inversión de la pirámide terapéutica”
procede de la aparición de las terapias anti-TNF (infliximab)
que han mostrado una gran eficacia en inducir
y mantener la respuesta/remisión en pacientes con EC
refractarios a las terapias convencionales (2,3) . Su capacidad
para producir una rápida cicatrización de la mucosa
(4) ha abierto el debate sobre si deben emplearse
terapias más agresivas en fases más precoces de la
enfermedad con el objetivo de modificar su historia
natural.
Los defensores de la inversión de la pirámide establecen
como argumentos fundamentales la capacidad (no
demostrada) de esta aproximación para mantener la
remisión clínica a largo plazo en pacientes con EC y
una mayor eficacia (tampoco demostrada) en inducir y
mantener la respuesta/remisión respecto a las terapias
convencionales.
En la literatura existen pocos estudios que hayan sido
capaces de demostrar algún tipo de implicación pronóstica
en el mantenimiento de la respuesta/ remisión
en la EC. Además, no existe una definición objetiva y
adecuada de “remisión” para la EC. El índice más
empleado, el “Crohn’s Disease Activity Index” (CDAI)
relaciona una serie de síntomas clínicos con un criterio
subjetivo de “bienestar” (5) ; sin embargo, no se contemplan
criterios endoscópicos o histológicos. Por otro
lado, el único índice endoscópico validado, el “Crohn’s
Disease Endoscopic Index of Severity” (CDEIS) no incluye
una definición concreta de remisión endoscópica (6) .
Aún más, el carácter segmentario de la EC hace que la
demostración histológica de remisión sea poco sensible
y específica.
¿Porqué no deben tratarse a todos los pacientes con
EC con inmunomoduladores y/o terapias biológicas
desde el diagnóstico de la enfermedad?
En primer lugar, porque la EC es un proceso dinámico
que cambia y progresa con el tiempo (7) . La aplicación
de la clasificación de Viena ha mostrado que el fenotipo
de la EC cambia significativamente a lo largo de la
evolución de la enfermedad. Así, el 80% de pacientes
con patrón inflamatorio evolucionan a patrón estenosante
o fistulizante y un 15% cambian de localización
anatómica (8) . En segundo lugar, porque los fármacos
empleados en la EC no presentan la misma eficacia en
las distintas fases de la enfermedad y no todos son eficaces
en las distintas presentaciones fenotípicas. En
tercer lugar, porque se dispone de una serie de fármacos
de eficacia y seguridad contrastadas tras años de
experiencia tanto en la inducción como en el mantenimiento
de remisión. En cuarto y último lugar, porque
existen muy pocos datos en la literatura acerca de la
eficacia, seguridad y coste del uso precoz de inmunomoduladores
y terapias biológicas en la EC que permitan
establecer su uso de forma generalizada en esta
población de pacientes.
Inducción de remisión
Aunque la eficacia de los salicilatos en la EC está más
discutida que en la colitis ulcerosa, la sulfasalazina y la
19 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

mesalazina han demostrado su eficacia a dosis altas en
formas leves de la enfermedad, especialmente de localización
ileocólica y colónica con un excelente perfil de
seguridad (9-13) .
Metronidazol y ciprofloxacino han sido evaluados en
EC activa leve-moderada mostrando una eficacia similar
a sulfasalazina (14) o mesalamina (15) .
En las formas moderadas-graves de la EC, los corticoides
son los fármacos de elección para inducir respuesta/remisión,
con tasas de respuesta superiores al 80%,
aunque no lo sean para mantener la respuesta (16) . Es
importante destacar que estudios poblacionales han
mostrado que sólo la mitad de los pacientes con EC
requerirán por su gravedad, tratamiento con corticoides
a lo largo de la evolución de su enfermedad (16,17) .
Infliximab ha demostrado ser eficaz en la inducción de
remisión en pacientes con EC refractarios a tratamientos
convencionales con tasas de respuesta del 65% y de
remisión del 33% (18) . Resaltar que, aunque cada vez se
dispone de más información acerca del perfil de seguridad
a corto plazo de infliximab, queda por establecer
su seguridad a largo plazo. Asimismo, su capacidad
inmunogénica obliga a tener en cuenta reacciones
alérgicas o pérdida de respuesta en caso de retratamientos
(19) .
Mantenimiento de remisión
Una vez finalizado el tratamiento del brote agudo, la
mayor parte de los pacientes recidivarán si no se instaura
un tratamiento de mantenimiento adecuado
(2,9,10,20,21) .
Los estudios ACCENT I y ACCENT II han demostrado la
eficacia de infliximab en el mantenimiento de remisión
en pacientes con EC inflamatoria y fistulizante, respectivamente
(2,3) . Los efectos adversos de infliximab incluyen
inmunogenicidad, autoinmunidad, infecciones
oportunistas, tuberculosis y desmielinización (22) . El riesgo/beneficio
de este tratamiento resulta aceptable en
pacientes con EC refractarios a terapias convencionales
pero probablemente no lo es para todos los pacientes
con EC.
Existen pocos estudios que evalúen la eficacia de metotrexato
en el mantenimiento de remisión en la EC. En
un estudio efectuado por Feagan et al (23) se observó
una eficacia significativamente superior de metotrexato
(65%) respecto a placebo (39%) (p=0,04) en el mantenimiento
de remisión en un grupo de 76 pacientes
con EC en remisión inducida por metotrexato. En el
momento actual, metotrexato se considera un fármaco
de segunda elección para el tratamiento de mantenimiento
en la EC.
La eficacia de azatioprina como tratamiento de mantenimiento
ha sido evaluada más extensamente, demostrando
una eficacia superior a placebo (42% versus 7%,
p=0,001) en un grupo de pacientes en remisión inducida
por corticoides, independientemente de la gravedad,
tiempo de evolución o localización de la enfermedad (24) .
Un estudio reciente realizado por Lémann et al (25) analizó
la eficacia de azatioprina frente a placebo en un
grupo de 86 pacientes tratados con azatioprina y en
remisión durante al menos 3.5 años. El riesgo de
recidiva a los 18 meses fue superior en aquellos
pacientes tratados con placebo respecto a los que
mantuvieron tratamiento con azatioprina (8%±4%
versus 21%±6%, respectivamente), por lo que, en
aquellos pacientes que precisen azatioprina, parece
indicado un tratamiento a largo plazo, probablemente
indefinido.
Uso precoz de inmunomoduladores y terapias
biológicas en la enfermedad de Crohn
Existen muy pocos estudios en la literatura que evalúen
la eficacia y las implicaciones pronósticas del uso
precoz de inmunomoduladores en la EC. El único estudio
realizado con este objetivo fue el de Markovitz et
al (26) que incluyó un total de 55 pacientes en edad
pediátrica con diagnóstico reciente de EC. Los pacientes
fueron randomizados a recibir 6-mercaptopurina
(1,5 mg/kg) o placebo y prednisona 40 mg/d. A los 18
meses sólo un 9% de los pacientes tratados con 6-mercaptopurina
recidivaron frente al 47% de los que recibieron
placebo (p=0,007). Además, los pacientes tratados
con 6-mercaptopurina recibieron una dosis acumulada
de corticoides significativamente inferior a los tratados
con placebo. La conclusión del estudio fue que el
uso precoz de 6-mercaptopurina era eficaz para mantener
la remisión inducida por corticoides en la edad
pediátrica. Hasta la fecha no se ha realizado ningún
estudio de estas características en pacientes adultos
con EC.
Hay menos datos sobre la eficacia del uso precoz de
infliximab en la EC, y los que hay, proceden de un
único estudio realizado por D’Haens et al (27) en el que
se incluyeron 130 pacientes con EC activa (CDAI>220)
diagnosticada en los 4 años previos a la inclusión en el
estudio y naïve para corticoides, inmunomoduladores
e infliximab. Los pacientes recibieron un esquema de
tratamiento “top-down” (infliximab en semanas 0, 2 y
6 más azatioprina 2-2,5 mg/kg) o un esquema “stepup”
(budesonida o prednisona). A los 12 meses el 77%
de pacientes en régimen “top-down” estaban en remisión
frente al 64% de los pacientes en régimen “stepup”
(p=0,15). El 62,5% de los pacientes tratados con
corticoides precisaron la asociación de inmunomoduladores
a los 12 meses. Destacar que el 38% de pacientes
en régimen “top-down” precisaron reinfusiones de
infliximab para mantener la remisión. Los efectos
adversos fueron similares en ambos grupos. La conclusión
del estudio fue que el tratamiento precoz con
inmunomoduladores e infliximab en pacientes con
diagnóstico reciente de EC es superior al tratamiento
con corticoides.
Conclusiones
Son necesarios más estudios prospectivos que evalúen
el uso precoz de inmunomoduladores y terapias bioló-
20 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Debate
gicas en la EC, la eficacia, seguridad y costes de las distintas
alternativas terapéuticas para la inducción/mantenimiento
de remisión en la EC. Asimismo, es importante
establecer el significado de “modificación de la
historia natural de la enfermedad” y demostrar si realmente
las distintas aproximaciones terapéuticas son
capaces de modificarla. Por otro lado, deben localizarse
y agruparse las distintas mutaciones genéticas asociadas
a la EC y establecer su función, comprender el
impacto ambiental sobre la expresión fenotípica de la
enfermedad y reconocer factores genéticos, farmacogenéticos,
fenotípicos y biológicos que permitan predecir
el curso evolutivo y la respuesta terapéutica de
los pacientes con EC para identificar a aquellos subgrupos
que verdaderamente puedan beneficiarse del
uso más precoz de terapias más agresivas. Hasta entonces,
los datos científicos de los que disponemos son
insuficientes para tratar desde el diagnóstico de EC, a
todos nuestros pacientes, con inmunomoduladores y
terapias biológicas.
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21 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

COMENTARIO
J. Hinojosa
Hospital de Sagunto. Valencia. España
“Evita las acciones que tengan un resultado inaceptable”
Cuarta Ley de Nichols (Ley de Murphy)
El beneficio clínico óptimo del tratamiento médico de
la enfermedad de Crohn (EC) se consigue mediante la
obtención de la máxima eficacia con el mínimo riesgo.
La eficacia del tratamiento médico se valora por su
efecto sobre la inducción y mantenimiento de la remisión
clínica y sobre la calidad de vida de los pacientes.
La seguridad de los diferentes tratamientos utilizados
junto con el efecto que los mismos pueden ejercer
sobre el curso evolutivo de la enfermedad (fundamentalmente
complicaciones evolutivas y necesidad de
cirugía) son aspectos que optimizan sus resultados.
Sin embargo, hay aspectos que han ido adquiriendo
cada vez mayor importancia a la hora de evaluar la eficacia
de los fármacos y que se relacionan con la obtención
de la remisión endoscópica e histológica con sus
posibles implicaciones sobre el curso clínico de la EC. Si
nos retrotraemos a hace apenas 10 años el objetivo fundamental
del tratamiento médico de la EC era la obtención
de la remisión clínica (alivio sintomático) y se discutía
si la obtención de la curación de las lesiones podría
asociarse a variaciones en el curso evolutivo de la enfermedad.
Los fármacos utilizados para el tratamiento del
brote de la enfermedad (corticoides y aminosalicilatos)
inducían remisión clínica pero no endoscópica (recordemos
el estudio de Modigliani en el que solamente el
25% de los pacientes con remisión clínica tras tratamiento
con prednisona obtenían también remisión
endoscópica) y, aunque con series cortas, ya disponíamos
de evidencias que sugerían que los imunomoduladores
convencionales (IMM), en concreto la azatioprina/6-mercaptopurina
y más recientemente el metrotrexate,
inducían la remisión endoscópica e histológica en
los pacientes con EC y ello podría influir en el curso evolutivo
posterior de la enfermedad. Sin embargo, a pesar
de estas observaciones, el tratamiento actual de la EC
sigue siendo un tratamiento escalonado (Step-down),
secuencial dependiendo de la gravedad de la enfermedad
en la que los IMM convencionales se utilizan en las
situaciones en las que básicamente han fracasado los
corticoides (corticodependencia/corticorresistencia). Es
el objetivo de este debate el analizar si disponemos
actualmente de la suficiente evidencia científica como
para poder modificar esta aproximación al tratamiento
de la EC en el sentido de utilizar desde el principio
terapias más agresivas que incluyan un biológico asociado
a un immunomodulador convencional (IMM). Cada
una de estas actitudes cuenta con argumentos que
defienden la Dra. Ricart (actitud en contra) y el Dr.
González-Huix (actitud a favor).
Ambos autores abordan, de una manera similar, los
planteamientos encaminados a defender sus posturas.
En este sentido hacen referencia a los conocimientos
disponibles sobre la historia natural de la EC y comentan
los factores conocidos que pueden influir sobre la
misma, resaltan la importancia de identificar nuevos
factores que puedan ayudarnos a predecir el curso
evolutivo de la EC, analizan la eficacia de los diferentes
tratamientos médicos disponibles y su posible
influencia en la historia natural de la enfermedad, evalúan
su seguridad y comentan, de pasada, si realmente
son coste/efectivos.
Un aspecto especialmente interesante es el análisis
de los resultados de eficacia de los distintos tratamientos
actualmente disponibles en el tratamiento
de la EC tanto para la inducción como para el mantenimiento
de la remisión, argumentando en este
aspecto el Dr. González-Huix que solamente los IMM
convencionales y, más recientemente, el infliximab
obtienen la cicatrización de la mucosa y pueden
modificar la historia natural de la enfermedad, definida
en términos de prevenir las complicaciones evolutivas
y reducir la necesidad de cirugía, lo que asociado
a los resultados de seguridad que el estudio
“TREAT” proporciona para el infliximab le induce a
sugerir que “el tratamiento con anti-TNF e IMM debe
de ser más precoz y, posiblemente, inicial en los
pacientes en los que se prevea una evolución progresiva
de la enfermedad”. Aunque esta conclusión
es válida en el hilo argumental que desarrolla el Dr.
González-Huix no deja de ser prudente puesto que
utiliza los términos de “precoz” (¿qué significa más
precoz?), “posiblemente inicial” (el término “posible”
tiene un valor limitado dentro de los principios
de la causalidad lo que sugiere que al ponente le
gustaría, en opinión del moderador, disponer de
niveles de evidencia mejores para establecer un
grado de recomendación más asertivo), y poder prever
una evolución más agresiva que le facilite la
selección de los pacientes.
Conocemos la relación que existe entre el genotipo y
diferentes variantes fenotípicas de la EC moduladas
por factores ambientales, y sabemos que el fenotipo
se asocia a variaciones en el curso evolutivo de la
enfermedad y estos son aspectos importantes a la hora
de planificar la mejor aproximación al tratamiento
médico de la enfermedad. Como dice la Dra. Ricart
sabemos que la EC cambia y progresa en el tiempo
(evolución de patrón inflamatorio a formas más agre-
22 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Debate
sivas en el 80% de los pacientes); por lo tanto, sí parece
razonable el intentar administrar el tratamiento
médico lo más precoz posible (en el diagnóstico o en el
contexto del primer brote moderado-grave de la
enfermedad) para poder influir sobre la conducta evolutiva
de la enfermedad. En este sentido, tal y como
señala el Dr. González-Huix, la aplicación en estadios
iniciales de la enfermedad en los pacientes con artritis
reumatoide juvenil, de la terapia biológica mejora el
curso evolutivo y evita las deformidades articulares,
pero sin embargo, las evidencias, actualmente disponibles
en los pacientes con EC son limitadas. El estudio
de Hommes sugiere que el tratamiento “top-down”
(infliximab+azatioprina) es similar (esa es la conclusión
real que se puede obtener de la lectura del resumen y
no diferente hasta no poder disponer del artículo completo)
en términos de inducción de remisión al “set
up” (esteroides+azatioprina) lo que plantea la posibilidad
de poder tratar inicialmente los brotes de actividad
con esta combinación terapéutica. Sin embargo, se
necesita un periodo de tiempo de seguimiento lo suficientemente
prolongado para poder definir las implicaciones
que sobre el curso evolutivo de la enfermedad
tendría esta estrategia terapéutica definido por
complicaciones evolutivas, necesidad de tratamiento
quirúrgico, calidad de vida, seguridad y, en fin, costeefectividad.
Aunque disponemos de resultados de la eficacia de los
IMM convencionales y de la terapia biológica con anti-
TNF que los convierte en candidatos potenciales para
poder ser utilizados en estas fases de la enfermedad,
son necesarios más estudios prospectivos que definan
su eficacia y seguridad permitiendo establecer un nivel
de evidencia 1a-b y por lo tanto un grado de recomendación
A antes de aconsejar su aplicación en todos
los pacientes. Junto a esto, tal y como señalan los dos
ponentes, adquiere una importancia singular el derivar
esfuerzos para localizar y agrupar las distintas
mutaciones genéticas asociadas a la EC e intentar reconocer
subgrupos que se puedan beneficiar de un tratamiento
médico precoz “agresivo”.
Por lo tanto, con las evidencias de que disponemos en
la actualidad ¿debemos invertir la pirámide del tratamiento
médico de la EC? Seguro que este planteamiento
provocaría un amplio debate con posturas
encontradas entre ambas partes; ser “juez” de este
debate es difícil y posiblemente la conclusión sea vista
como un tanto salomónica. Si invertir la pirámide es
iniciar lo más precozmente posible el tratamiento con
immunomoduladores convencionales (azatioprina/6
mercaptopurina) parece claro para ambos ponentes y
para el moderador que la respuesta es Sí, siendo el
momento más adecuado para su administración en el
contexto del primer brote que por su gravedad requiera
tratamiento con corticoides (eficacia, seguridad,
coste-efectivos, resultados que sugieren un nivel de
evidencia 1b y grado de recomendación A). Si por el
contrario, invertir la pirámide en estos momento es iniciar
el tratamiento con la combinación de un biológico
asociado a azatioprina, la respuesta más adecuada,
evidentemente para el moderador, parece ser la de
ESPERAR a disponer de evidencias más firmes que confirmen
los resultados del estudio de Hommes, a conocer
los resultados del estudio SONIC actualmente en
marcha en el que se compara la eficacia de azatioprina,
infliximab y la combinación de ambos en el tratamiento
de la EC y conocer las implicaciones que sobre
el curso evolutivo de la enfermedad tienen la remisión
endoscópica e histológica (¿modificación de la historia
natural?). De confirmarse estos aspectos, posiblemente
la opción de tratamiento de inicio del brote moderado-grave
de la EC sea utilizar un biológico, asociado o
no a IMM convencionales. Sin embargo, en un futuro
la aproximación al manejo de la EC estará definida por
las características individuales establecidas por factores
genéticos, fenotípicos y biológicos que permitan identificar
grupos de riesgo y seleccionar el tratamiento
médico más adecuado.
23 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS
EN REVISTAS INTERNACIONALES
F. Gomollón
Hospital Clínico Universitario. Zaragoza
Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella
gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study
Dispepsia y síndrome de intestino irritable después de un brote de
gastroenteritis por Salmonella: estudio de cohortes con un año de seguimiento
Mearin F, Pérez-Oliveras M, Perelló A, Vinyet J, Ibáñez A, Coderch J, Perona M.
Gastroenterology 2005;129:98-104.
Centro médico Teknon. Barcelona, ABS Torroella de Montgrí. Serveis de Salut Integrats Baix Empordá. Torroella
de Montgrí y Direcció dÀvaluació, Informació i Recerca. Serveis de Salut Integrats Baix Empordá.
Resumen
Tras una epidemia de gastroenteritis causada por Salmonella los autores identifican a 677 afectados y 1.201 controles
ajustados por lugar de residencia, sexo y edad; y evalúan mediante cuestionarios la frecuencia de dispepsia
y/o Síndrome de Intestino Irritable (SII) en un seguimiento de un año (con cuestionarios a los 3, 6 y 12 meses). En
el punto de análisis (12 meses) se dispone de 271 cuestionarios de afectados y 335 controles. Los criterios de diagnóstico
son los ROMA II. Antes del brote de gastroenteritis, en ambos grupos, se observaba una prevalencia similar
tanto de dispepsia funcional como de síndrome de intestino. Aunque no se encontraron factores predictivos de SII,
sí que se observaba que la dispepsia se desarrollaba significativamente más en aquellos pacientes con dolor prolongado
y vómitos durante la gastroenteritis. Al año de seguimiento 1 de cada 7 pacientes había desarrollado dispepsia
y 1 de cada 10 SII. En los controles la incidencia de dispepsia y/o SII se mantuvo estable a lo largo de todo
el año de seguimiento.
Summary
After an outbreak of gastroenteritis caused by Salmonella, the authors identify 677 cases and 1201 controls matched by
place of residence, gender and age; and use questionnaires to evaluate frequency of dyspepsia and/or irritable bowel
syndrome (IBS) during a one year follow-up program (with questionnares after 3, 6 and 12 months). On the point of
analysis (12 months), questionnares from 271 cases and 335 controls had been collected. The diagnosis criteria were
ROMA II. Prior to the gastroenteritis outbreak, both arms showed similar prevalence of functional dyspepsia and irritable
bowel syndrome. Although no IBS predictive factors were found, dyspepsia was observed to appear significantly more
often in those patients who had prolongued pain and vomiting over the gastroenteritis episode. After one year followup,
dyspepsia and IBS were present in 1 out of 7 and 1 out of 10 patients respectively. In the control arm, incidence of
dyspepsia and/or IBS remained stable throughout the 1 year follow-up.
Palabras clave: Gastroenteritis, Salmonella, dispepsia, Síndrome de Intestino Irritable (SII)
Keywords: Gastroenteritis, Salmonella, dyspepsia, Irritable Bowel Syndrome (IBS)
Comentario: nuestra revista se titula “Enfermedad
Inflamatoria Intestinal al Día”. ¿Por qué comentar
este artículo? ¿No tenemos bastantes pacientes, y
bastantes temas a tratar con las enfermedades inflamatorias?
¿Queremos en Geteccu absorber al grupo
de trastornos funcionales de la AEG? Evidentemente,
no. Son otras dos las razones: el artículo es excelente
(y provocador) y cada vez hay más evidencia del papel
de la inflamación en los trastornos funcionales digestivos,
o al menos algún subgrupo de ellos. No vamos
a hacer una revisión exhaustiva, basta con citar un
artículo recientísimo (Clin Gastroenterol Hepatol
2005;3:980-986) donde los autores encuentran evidencia
de alteraciones inflamatorias no sólo en la
mucosa intestinal sino también en el sistema inmunológico
sistémico (ver el artículo y sus referencias).
24 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Publicaciones españolas en revistas internacionales
También sería útil al lector interesado un recorrido
por la introducción y discusión del artículo de Mearin
y cols y su bibliografía. Fermín Mearin y su grupo
tuvieron noticia de una epidemia de gastroenteritis y
sin perder el tiempo se desplazaron a Torroella de
Mongrí, en el Bajo Ampurdán, y pusieron en marcha
el estudio. Tras seleccionar a los afectados que vivían
en la zona, para disponer de un grupo homogéneo, y
encontrar un número de controles suficiente, les proporcionaron
cuestionarios que los pacientes tenían
que rellenar por sí mismos, con el objetivo de evitar
el sesgo inducido por el entrevistador. Se comprobó
mediante la revisión de las historias clínicas la condición
de afectado/no afectado por el brote de gastroenteritis,
y se inició el estudio. Básicamente, al principio
tanto los pacientes como los controles tenían la
misma prevalencia de dispepsia y/o de SII. Sin embargo,
ya a los tres meses el 17,7% reunía criterios de dispepsia
funcional frente a sólo un 2% de los controles
(las cifras eran 9,2% versus 1,7% en el Síndrome de
Intestino Irritable). Evidentemente, los síntomas a los
tres meses podrían deberse a un efecto directo del
cuadro agudo, que en ocasiones se prolonga en algunos
pacientes. Sin embargo, los resultados eran casi
idénticos a los 6 meses, y lo que es más importante al
año de seguimiento (ver cifras de riesgo relativo en el
resumen). Cualquier clínico experimentado ha recogido
en numerosas historias clínicas el dato de que un
SII ha comenzado tras una gastroenteritis, algo que
es muy llamativo para algunos pacientes, y la evidencia
científica es considerable en este punto, como
revisó Robin Spiller recientemente (Gastroenterology
2003 May;124:1662-71). El mérito del estudio que
comentamos reside en analizar una cohorte incidente
homogénea (de la misma población, sometida a los
mismos efectos ambientales, en una población estable,
occidental, con acceso a medidas higiénicas de
alto estándar) tras un episodio perfectamente definido
de gastroenteritis por un germen muy habitual. Se
confirma, una vez más, que en algunos pacientes con
síntomas de SII que llegan a cumplir los criterios de
Roma II, la gastroenteritis es si no la causa, el factor
desencadenante. El efecto ha persistido al menos un
año. Quizás más chocante es que también se observa
lo mismo con la dispepsia, y que hay un considerable
solapamiento entre ambos cuadros: en muchos casos
se observa dispepsia simultáneamente con SII (entre
un 23 y un 36% de solapamiento según el momento
de medición). Es más, tiende a apreciarse, al menos
en el caso de la dispepsia, un efecto cuantitativo:
cuánto más grave es el proceso inicial (al menos en
cuanto a sintomatología) más probable es la aparición
de dispepsia. La trascendencia de estos hechos
no sólo afecta a la clínica diaria, sino que proporciona
un modelo fisiopatológico de gran interés: una
infección aguda es un factor de riesgo para el desarrollo
de dispepsia y/o de SII, pero ¿cuáles son los
demás factores que influyen? ¿son genéticos como
sugieren otros estudios? ¿son también ambientales?
Probablemente serán una combinación de factores, y
un análisis de las diferencias entre los grupos que
sufren finalmente el trastorno funcional y los que no
sería de gran interés: por ejemplo ¿hay diferentes
polimorfismos de receptores de serotonina en el
grupo que desarrolla dispepsia que en el que no de
los afectados? Estamos seguros de que Fermín, Marc,
Antonia, Jaume, Anabel, Jordi y Mónica van a seguir
indagando en este tema en el próximo futuro. Y no
puedo acabar sin citar a aquellos autores que sugieren
que el SII sólo es una consecuencia del sobrecrecimiento
bacteriano (JAMA 2004;29:852-858). En ese
artículo muy provocativo Henry Lin sugiere que los
hallazgos clínicos típicos del síndrome de intestino
irritable son perfectamente explicables por las alteraciones
que puede causar un sobrecrecimiento bacteriano.
Quizás este mismo concepto de sobrecrecimiento
sea demasiado simplista: sólo estamos empezando
a comprender la flora bacteriana del intestino,
y estamos seguros de que nos esperan muchas sorpresas
en los próximos años (N Engl J Med 2005;
353:2078-2080). Una vez más Fermín Mearin nos da
un ejemplo de cómo hay que hacer las cosas en investigación
clínica.
F.G.
Incidence, risk factors and clinical course of thiopurine-induced
liver injury in patients with inflammatory bowel disease
Incidencia, factores de riesgo y desarrollo clínico de hepatotoxicidad producida
por tiopurina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
Bastida G, Nos P, Aguas M, Beltrán B, Rubin A, Dasí F, Ponce J.
Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:775-782.
Hospital de la Fe. Valencia. Hospital del Sagrat Cor. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona y Escuela
de Medicina. Universidad de Valencia
25 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Resumen
Los autores estudian una cohorte de 161 pacientes en tratamiento con azatioprina o mercaptopurina por una enfermedad
inflamatoria intestinal durante un período medio de 271 días. Se definió previamente la presencia de hepatotoxicidad
cuando la GPT o la FA superaban el doble del valor de referencia. En el seguimiento detectaron anomalías
analíticas hepáticas en 21 pacientes (13% IC 95%: 7-18). Cumplían los criterios de hepatotoxicidad predefinidos 16
pacientes (10% IC 6-16%), después de una media de 85 días. La terapia asociada con esteroides se asociaba con un
mayor riesgo de hepatotoxiciad (OR 4,94) mientras que el uso de terapia antiTNFα parecía tener un carácter protector.
La gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) tenía valor predictivo: era más probable la hepatotoxicidad en los pacientes
con ese valor elevado al principio.
Summary
The authors study a cohort of 161 patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine or mercaptopurine
over an average period of 271 days. Previously, hepatotoxicity was defined as ALT or AP twice above the reference
value. During follow-up 21 patients (13% IC 95%: 7-18) were shown to present abnormalities in liver function
blood tests. After an average of 85 days, sixteen patients fulfilled predefined hepatotoxicity criteria (10% IC 6-16%).
Steroid associated therapy was related to a bigger chance of hepatotoxicity (OR 4,94) whereas anti TNFα therapy seemed
to have protective character. Gammaglutamiltranspeptidase (GGT) showed predictive value: patients with a high
level at onset showed greater probability of hepatotoxicity.
Palabras clave: hepatotoxicidad, enfermedad inflamatoria intestinal, tiopurina, pruebas funcionales hepáticas
Keywords: hepatotoxicidad, inflammatory bowel disease, thiopurine, liver function tests
Comentario: la azatioprina (como la mercaptopurina)
(Gastroenterol Hepatol 2002; 25:401-415) es
hoy en día el tratamiento estándar de mantenimiento
en la enfermedad de Crohn esteroide-resistente,
esteroide-dependiente, con enfermedad fistulizante
perianal, y en tratamiento con antiTNF.
Además, en un subgrupo muy importante de
pacientes con colitis ulcerosa, también es el fármaco
estándar de mantenimiento. Aunque su eficacia
está fuera de duda, respaldada por numerosos
estudios controlados (Ann Intern Med 1995;
123:132-142) y observacionales (Gut 2002; 50:485-
489); el factor limitante más importante para su
utilización es su toxicidad. Las toxicidades importantes
incluyen la medular, la pancreatitis, o los
fenómenos pseudoalérgicos febriles, pero otras
toxicidades pueden limitar también su uso, como
por ejemplo los síntomas dispépticos como hemos
comentado en estas mismas páginas en el número
anterior (Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día
2005; vol 3). El uso de tioguanina como un substituto
de la azatioprina o la mercaptopurina cuando
estos fármacos han provocado pancreatitis, se ha
restringido al asociarse con la aparición de toxicidad
hepática, concretamente de hiperplasia nodular
regenerativa (Gastroenterol 2003; 125:298-303;
J Hepatol 2005; 43:303-309). La toxicidad hepática
por azatioprina era conocida, pero los datos prospectivos
sobre su frecuencia e importancia utilizando
criterios predefinidos no son precisamente
abundantes. El grupo de Pilar Nos en un trabajo
liderado por Guillermo Bastida nos informa de su
experiencia en una cohorte de pacientes seguidos
prospectivamente, con una definición estandarizada
de hepatotoxicidad, y con un seguimiento muy
estricto. En 161 pacientes incluidos (sólo 11 rechazaron
entrar en el estudio), grupo muy representativo
del total de pacientes tratados con estos fármacos,
observaron un total de 95 efectos secundarios.
Los efectos secundarios resultaron un factor
limitante muy importante para el uso clínico de
azatioprina, puesto que 32 pacientes (un 29% del
total) abandonaron el tratamiento por su causa.
Con los criterios predefinidos (ver resumen) se
observó hepatotoxicidad en 16 casos, y en todos
menos uno (con una hepatitis C crónica) un completo
estudio excluyó otras causas potenciales de
hepatotoxicidad. Sin embargo, sólo en 5 casos se
retiró la azatioprina por esta causa, pudiendo
seguir con el tratamiento 11 pacientes, de los cuales
en 4 se retiró finalmente el fármaco por otros
motivos. Es decir, en muchos pacientes (exactamente
el 44%) la hepatotoxicidad fue transitoria, básicamente
analítica y permitió seguir con el tratamiento.
En un análisis multivariante de los diversos
factores potencialmente asociados, los autores
identifican, además, que los esteroides agravan la
hepatotoxicidad y el AntiTNF protege. La mayor
parte de las hepatotoxicidades que obligan a abandonar
el tratamiento se observan durante los 3 primeros
meses de tratamiento.
Sin duda, el estudio es el más completo aparecido
en la literatura que se ha dirigido prospectivamente
al análisis de la hepatotoxicidad. Será, a partir de
ahora, referencia obligada al revisar los datos sobre
toxicidad de azatioprina en la literatura médica.
Por supuesto, como señalan los propios autores en la
discusión existen algunas limitaciones en el estudio.
Los datos limitados de otros estudios (y nuestra propia
experiencia) sugiere que la frecuencia de hepatotoxici-
26 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Publicaciones españolas en revistas internacionales
dad es menor, pero lo informado por Guillermo
Bastida et al. se ha observado de forma prospectiva y
predefiniendo lo que se buscaba: sus datos son evidentemente
más sólidos. Hay dos problemas no obstante,
que debemos comentar: la definición de hepatotoxicidad
y la influencia de otros factores, ambos
interrelacionados. Aunque los autores han escogido
una definición de hepatotoxicidad contrastada en la
literatura, ellos mismos señalan que las alteraciones
analíticas escogidas son muy frecuentes, y pueden
deberse a factores muy variables y diferentes. Y es aquí
donde se enlaza con los demás factores: casi todas las
hepatotoxicidades se han descrito en los primeros tres
meses de tratamiento (no como ocurre con la hiperplasia
nodular regenerativa, por ejemplo), período en
el cual los pacientes están sujetos a varios factores que
pueden tener una repercusión muy importante en los
análisis hepáticos: especialmente los problemas nutricionales
y el uso de numerosos fármacos. En ese período
de tiempo, los pacientes reciben tratamientos complejos,
presentan problemas nutricionales, rápidos
cambios de peso, anemia, etc. De hecho, los autores
encuentran una asociación con los corticoides, fármacos
que por sí mismos, de forma directa y a través de
sus efectos nutricionales pueden tener repercusiones
hepáticas. Curiosamente, el efecto parece diferente
con los antiTNF, aunque es más que probable que los
pacientes que han recibido antiTNF reciban dosis
menores de esteroides, uno de sus efectos, por lo que
es posible que los dos hallazgos son en realidad el
mismo: los esteroides aumentan la hepatotoxicidad
por diversos mecanismos como describen los autores
con detalle en la discusión. Aunque es posible que la
hipótesis que plantean los autores de evitar la hepatotoxicidad
porque esta podría ser mediada por el TNF,
no sea del todo válida y quizás todo resida en los corticoides.
El estudio, que describe la hepatotoxicidad de
la azatioprina, paradójicamente puede proporcionarnos
más argumentos para utilizarla: los esteroides son
grandes fármacos, pero con grandes problemas, y uno
de ellos puede ser aumentar la hepatotoxicidad; conclusión
hay que usar antes la azatioprina.
Este es un ejemplo de cómo personas con iniciativa,
empuje y dedicación pueden llevar a cabo un estudio
que llegue a ser de gran importancia, y de
impacto suficiente para ser publicado en una de las
mejores revistas de Gastroenterología.
F.G.
A recombined haplotype in the major histocompatibility region
contains a cluster of genes conferring high susceptibility to
ulcerative colitis in the spanish population
Un haplotipo combinado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad
contiene un clúster de genes que confieren susceptibilidad elevada a colitis
ulcerosa en la población española
Fernández L, Nuñez C, Mendoza JL, Urcelay E, Fernández-Arquero M, Taxonera C,
Díaz-Rubio M, de la Concha EG, Martínez A.
Inflamm Bowel Dis 2005; 11:785-791.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia Blasco Ibáñez. Valencia. Hospital
Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid. Facultad de Química. Instituto de Investigación y Análisis
Alimentario. Universidad de Santiago de Compostela.
Resumen
Estudio comparando 253 pacientes con CU y 315 controles sanos. Además de confirmar la asociación de los alelos
DRB1*0103 y IKBL+738(C) y otros con la CU, los autores demuestran que los marcadores teloméricos clase III del haplotipo
7,1 ancestral están claramente aumentados en la colitis ulcerosa (OR 10,57; p

Comentario: citamos este estudio por un doble
motivo: felicitar a sus autores y animar a nuestros
lectores a conocerlo en profundidad. Sin embargo,
no vamos a comentarlo extensamente por no ser
redundantes, ya que la importancia de estos estudios
genéticos ha sido motivo de análisis en esta misma
revista en varios números anteriores, tanto en esta
sección como en varias revisiones excelentes a las
que nos remitimos.
F.G.
Crohn´s disease patients carrying Nod2/CARD15 gene
variants have an increased and early need for first
surgery due to stricturing disease and higher rate
of surgical recurrence
Los pacientes con enfermedad de Crohn portadores de variantes del gen
Nod2/CARD15 presentan una necesidad precoz y aumentada de primera
cirugía debido a enfermedad estenosante y una tasa mayor de recurrencia
quirúrgica
Alvárez-Lobos M, Aróstegui JI, Sans M, Tassiers D, Plaza S, Delgado S, Lacy AM,
Piqué JM, Yagüe J, Panés J.
Ann Surg 2005; 242: 693-700
Universidad Católica de Chile. Chile. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clinic Villarroel. Universidad de
Barcelona. Hospital Clinic. Barcelona. Instituto Pasteur, Instituto de Biología. Lille. Francia. Hospital Clínico y
Provincial. Universidad de Barcelona. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Madrid.
Resumen
Estudio clínico que analiza la evolución de 170 casos de enfermedad de Crohn analizando la necesidad de una primera cirugía
en relación con las diversas características epidemiológicas y la presencia o no de mutaciones del gen CARD15. La presencia
de las mutaciones asociadas a la EC aumenta el riesgo de cirugía para el tratamiento de la enfermedad, además de
necesitarse antes, además de asociarse también a un mayor riesgo de una segunda cirugía, necesaria además también en un
período más corto de la evolución de la enfermedad. No se encuentra valor predictivo a ninguna otra de las características clínicas
ni epidemiológicas analizadas.
Summary
This clinical study assesses the evolution of 170 cases of Crohn’s disease analyzing the need for first surgery regarding different
epidemiologic features and presence or absence of mutations in gene CARD15. The presence of mutations associated to
CD increases the risk of needing surgery to treat the disease, in addition to requiring an earlier intervention. Second surgery
is also more likely and in a shorter period within the evolution of the disease. None of the other clinical or epidemiologic features
analyzed showed any predictive value.
Palabras clave: gen CARD15, primera cirugía, enfermedad de Crohn, segunda cirugía
Keywords: gene CARD15, first surgery, Crohn’s disease, second surgery
Comentario: al igual que en el artículo anterior, hemos
hecho comentarios extensos sobre la importancia de los
factores genéticos en la enfermedad de Crohn en números
anteriores. Por ello, sólo nos limitamos a señalar que
los autores confirman la frecuencia de alteraciones del
gen Nod2 similar a la descrita en estudios anteriores en
nuestra área geográfica, y además su relación con la
forma ileal y estenosante de la enfermedad. Tal vez por
ello, la indicación quirúrgica es precisa en más ocasiones
cuando las mutaciones están presentes, siendo también
necesaria más a menudo una segunda cirugía. Como ya
hemos señalado al revisar otros estudios, los datos genéticos
pueden empezar a tener relevancia no sólo en la
explicación de la enfermedad, sino también en nuestra
capacidad de prever su evolución.
F.G.
28 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES
J. Hinojosa
Hospital de Sagunto. Valencia. España
Toward an integrated, clinical, molecular and serological classification
of inflammatory bowel disease: Report of a Working
Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology
Hacia una clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal integral, clínica,
molecular y serológica: Informe del Grupo de Trabajo del Congreso Mundial de
Gastroenterología de Montreal, 2005
Silverger MS, Satsangi J, Ahmad T, Arnott DR, Bernstein CR, Brant SR, et al.
J Gastroenterology 2005; 19 (Suppl.A): 5A-36A.
Resumen
El descubrimiento de una serie de marcadores serológicos y genéticos asociados con la susceptibilidad de la enfermedad y el
fenotipo en la enfermedad inflamatoria intestinal ha motivado el desarrollo de un sistema de clasificación integrada que incluya
parámetros clínicos, serológicos y genéticos. El “Working Party” ha revisado los sistemas de clasificación clínica disponibles
en la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la colitis indeterminada y establece recomendaciones para una clasificación
en la práctica clínica. SE discuten y analizan con detalle los progresos existentes respecto a los marcadores genéticos y serológicos
, así como sus implicaciones.
Summary
The discovery of a series of genetic and serological markers associated with disease susceptibility and phenotype in inflammatory
bowel disease has led to the prospect of an integrated classification system involving clinical, serological and genetic
parameters. The Working Party has reviewed current clinical classification systems in Crohn's disease, ulcerative colitis
and indeterminate colitis, and provided recommendations for clinical classification in practice. Progress with respect to integrating
serological and genetic markers has been examined in detail, and the implications are discussed.
Palabras clave: Enfermedad de Crohn, clasificación, Viena, Congreso Mundial de Montreal.
Keywords: Crohn’s disease, classification, Vienna, Montreal World Congress.
La clasificación de Viena en 1998, actualización de la
de Roma de 1991, clasificaba a la enfermedad de
Crohn de acuerdo a tres categorías fenotípicas: edad al
diagnóstico, localización y conducta clínica evolutiva;
esta clasificación ha sido más práctica que la anterior
para su aplicabilidad clínica. Sin embargo, desde 1998
se han producido una serie de importantes avances en
el descubrimiento de marcadores serológicos y moleculares
con evidentes implicaciones, tanto en el diagnóstico
como en la categorización fenotípica de la
enfermedad. El objetivo de la reunión de Montreal ha
sido intentar integrar los caracteres clínicos de la EICI
con los marcadores genéticos y serológicos disponibles
y realizar una actualización del sistema de clasificación
de la enfermedad de Crohn (EC), de la colitis ulcerosa
(CU) e intentar una redefinición de la colitis indeterminada
(CI). Los comentarios que vamos a realizar van a
estar referidos a la nueva clasificación de la EC.
La heterogeneidad de la EC define subgrupos de pacientes
que difieren en su historia natural, complicaciones o
respuesta al tratamiento. Diferentes estudios han demostrado
correlaciones entre el sistema de clasificación de
Viena y formas de presentación de la enfermedad, susceptibilidad
genética e historia natural (por ej. la localización
y conducta evolutiva se correlacionan con los anticuerpos
anti-Saccharomyces cerevisiae, ASCA, la presencia
de mutaciones NOD2/CARD15, y la predicción de
necesidad quirúrgica y tratamiento inmunomodulador);
de manera similar, la edad de presentación de la enfermedad
y su relación con el curso evolutivo posterior, las
implicaciones que para la clínica tienen las localizaciones
de la enfermedad en tracto digestivo superior, las posibles
modificaciones en la clasificación de la enfermedad
que pueden estar originadas por las nuevas técnicas de
diagnóstico (cápsula endoscópica), y el hecho de que la
enfermedad perianal, en concreto las fístulas perianales,
29 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Tabla I. Clasificación de Montreal de la enfermedad de Crohn.
EDAD AL DIAGNÓSTICO (A)
A1: ≤ 16 años
A2: 16 – 40 años
A3: > 40 años
LOCALIZACIÓN (L)
Variable TDS (L4)
L1: ileal L1+L4 Ileal + TDS
L2: cólica L2+L4 Colon + TDS
L3: ileocólica L3+L4 Ileocólica +TDS
L4: tracto digestivo superior (TDS)
CONDUCTA EVOLUTIVA (B)
Variable perianal (p)
B1: no estenosante, no penetrante B1p No estenosante, no penetrante+ perianal
B2: estenosante B2p Estenosante+perianal
B3: penetrante B3p Penetrante+perianal
La categoría B1 debe ser considerada como transitoria hasta que no pase un tiempo mínimo establecido de seguimiento desde el diagnóstico (se ha sugerido
que este periodo oscilaría entre 5-10 años)
no deben verse como una forma de patrón evolutivo de
tipo penetrante (B3) ya que las evidencias sugieren un
comportamiento evolutivo distinto, han justificado la
realización de modificaciones en la clasificación de Viena
para la enfermedad de Crohn.
Hay evidencias de que el fenotipo en el momento del
diagnóstico varía con la edad de inicio y puede relacionarse
con el genotipo. Los niños tienen diferentes formas
de presentación y genotipos que los adultos; así, en
los niños con inicio de la enfermedad por debajo de los
8 años el colon es la localización más frecuente con una
mayor probabilidad de historia familiar, mientras que
por encima de esta edad la afectación cólica oscila alrededor
del 40% siendo más frecuente hasta los 20 años
la afectación ileal y de tracto digestivo superior. Por lo
tanto, en la propuesta de modificación de la clasificación
de Viena realizada en Montreal se ha introducido
una nueva categoría de inicio precoz de la enfermedad
que en el apartado edad incluiría tres subgrupos: A1 ≤
16 años, A2 16-40 años, A3 >40 años (Tabla I).
La aplicación de la clasificación de Viena en series
amplias de pacientes ha permitido conocer que la afectación
distal al yeyuno es poco frecuente en los pacientes
con afectación del tracto gastrointestinal superior
(TGS). Sin embargo, la disponibilidad de nuevas técnicas
diagnósticas (por ej. la cápsula endoscópica) obliga
a reexaminar el tracto intestinal en los pacientes con
afectación del TGS. Por ello, en la nueva clasificación
de Montreal se ha planteado que si la enfermedad
proximal está asociada a afectación distal (L1, L2, L3) se
debería añadir L4 y no considerarlas como categorías
mutuamente excluyentes; por lo tanto, se expresarían
como L1+L4, L2+L4 o L3+L4, o simplemente como L1,
L2, L3 o L4 para cada una de estas localizaciones independientes
(Tabla I). Se continúa considerando la máxima
extensión de la enfermedad antes de la primera
resección quirúrgica como la “verdadera” localización
a efectos de la clasificación de la enfermedad.
La clasificación de la conducta evolutiva de la enfermedad
de acuerdo a la clasificación de Viena puede ser
problemática por diversas razones, tales como que la
conducta evolutiva de la enfermedad de Crohn puede
variar en el tiempo (B1→B2 o B3), que la localización
tiende a correlacionarse con la evolución (enfermedad
ileal → evolución estenosante) y que pueden coexistir
en un mismo paciente varias conductas evolutivas (fístulas
asociadas a estenosis) que dificultan la definición
real del patrón evolutivo posterior (¿estenosante primero
y fístula como complicación, sugiere que el
patrón es fistulizante después?). Todo ello indica la
necesidad de establecer un tiempo mínimo de seguimiento,
5 años, para definir la evolución (Louis E et al,
Gut 2001;49:777-782). Por otra parte, los pacientes con
enfermedad perianal (fístulas perianales y/o abscesos)
tienen características clínicas, evolutivas, serológicas y
genéticas diferentes de los pacientes con enfermedad
intestinal penetrante (Smith BR et al, Inflamm Bowel
Dis 2004;10:521-8); así, el 80% de los pacientes con fístulas
perianales no tienen fístulas internas y hay asociación
entre las fístulas intestinales y perianales en los
pacientes con EC del colon pero no ileal (Sachar D et al,
Am J Gastroenterol 2005; 100:1547-94; Tang LY et al,
Gastroenterology 2005;128:A113) . Estas observaciones
sugieren que las fístulas entéricas y perianales describen
dos fenotipos diferentes.
Por lo tanto las fístulas perianales no deben incluirse
dentro del patrón penetrante (B3) descrito en la clasificación
de Viena; este patrón debe definirse como “la
presencia de fístula intraabdominal, masa inflamatoria
y/o absceso en cualquier momento del curso evolutivo.
En la clasificación de Montreal se propone el añadir la
“p” (perianal) a la conducta evolutiva B1, B2 o B3 como
variables asociadas, de modo que se expresarían como
B1p, B2p o B3p si presentaran además afectación perianal
cualquiera de estas formas evolutivas (Tabla I).
J.H.
30 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

ENFERMEDADES ASOCIADAS
Afectación pulmonar asociada a la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
B. Serra, J. Hinojosa, E. Martínez-Moragón.
Servicio de Medicina Interna, Unidad de Digestivo y Unidad de Neumología. Hospital de Sagunto.
Valencia.
Resumen
La enfermedad inflamatoria crónica intestinal (EICI) es una enfermedad sistémica cuyo origen es el tubo digestivo, pero en la
que se han descrito manifestaciones extraintestinales en prácticamente todos los órganos. La afectación pulmonar es la manifestación
extraintestinal descrita con menor frecuencia. Su prevalencia real es desconocida debido a que muchas veces cursa
como una forma subclínica y además, suele tener una trascendencia menor en la evolución de estos pacientes.
Se han descrito alteraciones a nivel de la vía aérea, bronquios y parénquima pulmonar, siendo las bronquiectasias una de las
entidades más frecuentes.
Hasta ahora las manifestaciones pulmonares debidas a fármacos habían supuesto el grupo más numeroso y son la primera
consideración a tener en cuenta. En los últimos años se han publicado varios artículos haciendo referencia a la existencia de
alteraciones subclínicas de la función pulmonar en un porcentaje importante de pacientes con EICI. En general, la alteración
más común es una disminución en la DLCO no relacionada con la toma de 5-ASA. Los pocos trabajos que han estudiado la
celularidad en el lavado broncoalveolar coinciden en el hallazgo de un recuento linfocitario mayor en estos pacientes respecto
al grupo control.
Estamos ante dos órganos que comparten características comunes anatómicas y funcionales, con respuestas parecidas ante
los procesos patológicos, por ello ,el estudio de lo que ocurre a nivel pulmonar en la EICI puede aportar conocimientos más
profundos de la respuesta inflamatoria que se desencadena en estas enfermedades.
Summary
Inflammatory bowel disease (IBD) is a systemic illness with a number of extraintestinal manifestations affecting various
organs. Pulmonary findings are often overlooked and the prevalence of lung involvement in IBD patients is unknown. Most
patients are free of pulmonary symptoms. In addition to drug-induced lung disease (the first cause of lung disease in these
patients), different bronchopulmonary manifestations including interstitial lung disease, airway disease like chronic bronchitis,
or bronchiectasis have been described. The most frequent manifestation is bronchial inflammation and bronchiectasis. In
recent years, many investigators have demonstrated a latent pulmonary involvement with reduction in lung transfer factor,
and a small airway disorder without any correlation between test results and 5-ASA treatment. A distinctive lymphocytic
alveolitis has also been described in these patients. Both morphologic and functional similarities exist between colonic and
bronchial epithelium, so that investigating the different lung disorders in IBD can give us new knowledge about the inflammatory
response in this disease.
Palabras clave: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, manifestaciones pulmonares, afectación pulmonar incipiente, función
pulmonar.
Keywords: Inflammatory bowel disease, lung disease, latent pulmonary involvement, pulmonary function.
Introducción
Las manifestaciones pulmonares de las enfermedades
sistémicas son un tema de interés creciente en los últimos
años. Aunque existen asociaciones descritas hace
ya tiempo (1) , otras han sido publicadas recientemente y
entre estas últimas, se encuentran todas las alteraciones
respiratorias de los pacientes con Enfermedad
Inflamatoria Crónica Intestinal (EICI) (2-6) . Históricamente
la primera descripción en la literatura se produjo en
1976 cuando Kraft y cols (2) documentaron en 6 pacientes
la presencia de una supuración bronquial abundante
y mantenida, que había aparecido entre 3 y 13
años después del inicio de su EICI. A partir de ese
momento, quedaron definidas como manifestaciones
pulmonares de la EICI todas aquellas alteraciones respiratorias
que aparecieran en estos pacientes y no
pudieran explicarse por otra causa.
La EICI es una enfermedad sistémica, cuyo origen es el
tubo digestivo, pero en la que se han descrito manifestaciones
extraintestinales en prácticamente todos
los órganos. La teoría patogénica más aceptada en la
EICI es la existencia de una respuesta inflamatoria exagerada
frente a antígenos intestinales, en pacientes
genéticamente predispuestos. En los últimos años se
han producido avances importantes en el conocimiento
de genes implicados en el desarrollo de la enfermedad;
entre ellos, el mejor conocido es el que codifica para la
proteína citoplasmática denominada NOD2/CARD5 res-
31 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

ponsable del reconocimiento de determinados productos
bacterianos intestinales y cuya mutación se halla
asociada a la predisposición para el desarrollo de la
EICI de localización preferentemente ileal; por lo
tanto, esto apoya la hipótesis de que en esta enfermedad
se produce una pérdida de la tolerancia a diferentes
antígenos luminales que se traduce en una disregulación
de la respuesta inmune, determinada genéticamente,
cuya expresión final es una reacción inflamatoria
anómala (7) .
La teoría más aceptada del porqué se produce afectación
de varios órganos al mismo tiempo es la teoría de
los “antígenos compartidos”. La pérdida del intestino
como barrera selectiva permite la entrada de gran cantidad
de antígenos alimentarios, enzimas digestivos y
bacterias que actúan como “superantígenos”, activan
células inmunomoduladoras y sistemas de la inflamación,
condicionando finalmente la secreción de citoquinas
proinflamatorias. En definitiva, lo que se produce
es una reacción cruzada frente a antígenos compartidos
por varios lugares del organismo. El origen
embriológico común del aparato respiratorio y del
tracto gastrointestinal a partir del intestino primitivo,
puede ser fuente de antígenos comunes en ambos sistemas,
contribuyendo a explicar la patogenia de las
manifestaciones pulmonares en la enfermedad inflamatoria
intestinal.
En España la incidencia de la EII ha ido en aumento en
los últimos 30 años y con ella la de todas sus manifestaciones
extraintestinales. La incidencia estimada actualmente
es de 5,5 casos/100.000 habitantes/año para la
EC y en 8 casos/100.000 habitantes/año para la CU (8) . La
frecuencia de las distintas manifestaciones extraintestinales
descritas en pacientes con EII depende de
varios factores; en primer lugar, de una correcta definición
del cuadro que se considera manifestación
extraintestinal y en segundo lugar, del cuidado con el
que se buscan, pues muchos de ellos pueden cursar sin
síntomas evidentes. En series amplias, su incidencia
oscila entre el 21 y el 41% (9) , ésta aumenta con el tiempo
de evolución y se dan con mayor frecuencia asociadas
a la Enfermedad de Crohn (EC) que a la Colitis
Ulcerosa (CU).
La afectación pulmonar es la manifestación extraintestinal
descrita con menor frecuencia. Su prevalencia
real es desconocida debido a que muchas veces
cursa como una forma subclínica y además, suele
tener una trascendencia menor en la evolución de
estos pacientes. Su diagnóstico es difícil por varios
motivos. En primer lugar, muchos pacientes son atendidos
por su patología respiratoria fuera del contexto
de su diagnóstico de EICI, incluso años después de
una colectomía. En otras ocasiones, resulta difícil
establecer la relación con la EICI debido a que existen
otros determinantes como el tabaco o una historia
previa de problemas respiratorios que actúan
como factores de confusión. Y por último, muchas de
las alteraciones funcionales respiratorias que se
detectan en estos pacientes, resultan ser hallazgos
subclínicos y por ello, excepto en estudios epidemiológicos
o trabajos de investigación, no suelen explorarse
ni diagnosticarse.
Manifestaciones pulmonares
La incidencia de alteraciones pulmonares se ha descrito
con mayor frecuencia en la CU que en la EC. En la
mayoría de pacientes el lugar y tipo de afectación pulmonar
permanece constante aunque la gravedad
puede variar con la actividad de la enfermedad inflamatoria.
Habitualmente aparecen después del inicio de la
enfermedad intestinal (desde días a décadas), si bien
pueden manifestarse en cualquier momento evolutivo
de la misma. En ocasiones, aparecen tras una colectomía
(10,11) e incluso se ha descrito algún caso en que los
síntomas pulmonares han precedido a la CU (12).
Los síntomas más frecuentes son la tos y la expectoración,
seguido de la disnea, reflejo estos tres de una
inflamación a nivel de la vía aérea. Camus y Colby (13)
tras revisar detalladamente todas las manifestaciones
pulmonares descritas en pacientes con EICI las dividen
según el lugar anatómico alterado y distinguen los tres
grupos siguientes:
Alteración de la vía aérea: La afectación más frecuente
es una inflamación de la vía aérea inferior, que en
ocasiones si no se trata convenientemente, conlleva el
riesgo de desarrollar destrucción irreversible del árbol
bronquial ocasionando estenosis traqueal, bronquiectasias
o bronquiolitis obliterante. Las bronquiectasias
constituyen la entidad más frecuentemente descrita.
Mahdaeva y cols (14) encontraron bronquiectasias en 13
de 17 pacientes estudiados. Camus y cols (6) las describieron
en 6 de 15 pacientes. El estudio broncoscópico
realizado en 13 pacientes (con biopsia bronquial en 12
casos) mostró un tejido inflamatorio con linfocitos y
células plasmáticas en la submucosa, metaplasia escamosa
e infiltración mucosa por neutrófilos. En algunos
casos se producen patrones de panbronquiolitis difusa,
que constituyen un cuadro específico que se describió
inicialmente en individuos asiáticos (12) . Así mismo, se
han descrito afectaciones de las vías aéreas superiores
como estenosis de laringe glótica y subglótica (15) y estenosis
de la tráquea (6) . Todas estas enfermedades responden
a los corticoides enterales, parenterales o
inhalados.
Afección del parénquima pulmonar: Se han descrito
varios tipos de afectación intersticial incluso en pacientes
libres de tratamiento farmacológico. El cuadro más
frecuente es la Bronquiolitis Obliterante con Neumonía
Organizada (BONO) que suele presentarse con síntomas
generales y fiebre o febrícula, junto a infiltrados
pulmonares únicos o múltiples (16,17) .
Un tercer grupo que incluía otras enfermedades más
raras, destacando entre ellas: 1) Serositis: que puede
cursar con intenso dolor torácico y, 2) Nódulos Necrobióticos
estériles que son agregados de neutrófilos en
32 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Enfermedades asociadas
el pulmón que tienden a cavitarse rápidamente (18). No
obstante, conviene tener presente que algunos de los
fármacos empleados en el tratamiento de la EII, concretamente
la sulfasalazina o la mesalazina, pueden
inducir la aparición de cuadros clínicos similares a
éstos (19,20) .
Una amplia revisión realizada por Storch y cols (21) cataloga
todas las alteraciones pulmonares descritas en la
literatura (incluye 400 casos) en función del mecanismo
patogénico que las produce, definiendo así los
siguientes grupos: (Tabla 1)
1) Producidas por fármacos: son las manifestaciones
pulmonares más frecuentes. Se detallan más adelante.
2) Alteraciones anatómicas: entre las anomalías anatómicas
se recogen 5 casos de fístulas colobronquiales y
un caso de fístula íleobronquial, así como 4 pacientes
con EC esofágica que presentaron fístulas pulmonares.
3) Enfermedades que pueden presentarse como síndromes
de superposición: se incluye aquí la Sarcoidosis
y el déficit de alfa 1 antitripsina. La sarcoidosis y la EC
son dos enfermedades granulomatosas de origen incierto
que afectan al pulmón y al intestino respectivamente.
Se han descrito en la literatura cuarenta casos de
coincidencia de sarcoidosis y EC, sugiriéndose un mecanismo
común en ambas (22) . Una y otra pueden acompañarse
de similares manifestaciones oculares, cutáneas y
articulares. Se ha postulado que la infección por micobacterias
atípicas contribuye a la formación de granulomas
en las dos enfermedades. Aunque las similitudes
encontradas pueden ser casuales, es posible que estas
dos entidades representen espectros distintos de un
mismo proceso sistémico.
4) Enfermedades autoinmunes: hay 7 casos descritos
de CU complicada con vasculitis pulmonar (23) . Los
pacientes se presentaron con disnea, tos e infiltrados
bilaterales en la radiografia de tórax (4 de estos
pacientes no tomabas salicilatos). La granulomatosis
de Wegener es una vascultis necrosante granulomatosa
que afecta al tracto respiratorio superior e inferior,
que con frecuencia asocia glomerulonefritis rápidamente
progresiva y que puede afectar a otros órganos.
La afectación intestinal de esta enfermedad es rara
pero se han notificado 25 casos en la literatura. Los síntomas
intestinales (dolor abdominal, diarrea, hematoquecia)
simulan la EICI, lo que hace que para llegar al
diagnóstico sea precisa la biopsia. La positividad de p-
ANCA (un marcador sensible y específico de algunas
formas de vascultis) en el 60-80% de pacientes con CU
sugieren la posibilidad de un mecanismo autoinmune
común en ambas enfermedades.
5) Consecuencias fisiológicas de la EICI: está bien fundamentada
la existencia de un estado de hipercoagulabilidad
en los pacientes con EICI, especialmente en
relación con la gravedad del brote, debido a la alteración
de múltiples parámetros de la hemostasia (trombocitosis
e incremento de la agregación plaquetaria,
aumento de los factores de la coagulación I, V y VIII, y
descenso de la antitrombina III), por lo que el tromboembolismo
pulmonar debe ser siempre un diagnóstico
a tener en cuenta en estos pacientes. El riesgo de
Hipertensión Pulmonar crónica secundaria a embolismos
de repetición se ha visto incrementado en pacientes
con EICI (24) .
6) Alteraciones subclínicas de la función pulmonar: son
detalladas en otro apartado.
7) Un último grupo de enfermedades pulmonares inespecíficas
incluyendo aquí el derrame pleural, epiglotitis,
traqueobronquitis, bronquiolitis y BONO.
Alteraciones pulmonares producidas por
fármacos
Los salicilatos, sulfasalazina (5-ASA+sulfapiridina) y
mesalazina (5-ASA) son desde hace años la base del tratamiento
de la EICI. Hasta el 45% de los pacientes que
toman sulfasalazina experimentan efectos adversos, la
mayoría de los cuales se deben a la porción sulfapiridina.
Al menos el 80% de los sujetos intolerantes a la sulfasalazina
pueden tomar mesalazina u olsalazina (dos
moléculas de 5-ASA unidas por un puente azo). Las reacciones
de hipersensibilidad a la porción sulfa incluyen
fiebre, hepatitis, anemia hemolítica y supresión de la
médula ósea. Las alteraciones pulmonares se encuentran
dentro de este grupo, siendo el mecanismo que las
produce un efecto de idiosincrasia individual de los
pacientes y no un efecto dependiente de la dosis. Se han
descrito tanto con la sulfasalazina como con mesalazina.
En la literatura se han documentado cerca de 50 casos
de alteraciones pulmonares atribuidas al uso de sulfasalazina
o mesalazina. La afectación más comúnmente
descrita es la Neumonía Eosinófila (25,26,27) que se caracteriza
por la existencia de eosinofilia periférica (>1 x 10 9
eosinofilos/l) y/o eosinofilia alveolar (>25% de la celularidad
del lavado broncoalveolar). La eosinofilia periférica
puede no estar presente, como ocurre en las
fases precoces de la forma aguda o en los pacientes
que siguen tratamiento con esteroides. La forma de
presentación puede variar desde la existencia de infiltrados
en la radiografía de tórax en pacientes prácticamente
asintomáticos hasta un cuadro agudo de distress
respiratorio con necesidad de ventilación mecánica.
Los casos descritos hasta el momento con el uso de
salicilatos tuvieron un curso benigno. El diagnóstico
diferencial de la eosinofilia pulmonar incluye asma,
infecciones, sarcoidosis, tumores y conectivopatías. De
forma atípica en algunos de los casos se describió la
coexistencia con un derrame pleural, así como la aparición
de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (c-
ANCA) que son los típicos de la vasculitis de Wegener.
Se han descrito once casos de alveolitis fibrosante con
el uso de sulfasalazina o mesalazina (21) . Es un cuadro
potencialmente letal que se puede dar como efecto
secundario de otros fármacos como el busulfán y la
nitrofurantoína. De los casos documentados asociados
a la EICI, 3 respondieron de forma favorable a la eliminación
del fármaco y a esteroides y en otros 3 casos el
cuadro resultó letal.
33 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Tabla I. Enfermedades pulmonares que se asocian
con la EII (de Storch y cols)
• Producidas por fármacos (sulfasalazina, mesalazina,
metotrexato):
Neumonía eosinófila.
Derrame pleural eosinófilo.
Alveolitis fibrosante.
Neumonitis.
Infiltrados pulmonares inespecíficos.
Infecciones oportunistas:
Aspergillus fumigatus.
Nocardia asteroides
Mycobacterium tuberculosis.
Pneumocystis carinii.
• Enfermedades anatómicas:
Fístulas:
Colobronquiales.
Esofagopulmonares.
• Síndromes “overlap”:
Enfermedades pulmonares granulomatosas.
• Enfermedades autoinmunes:
Vasculitis pulmonares (Wegener, vasculitis de pequeño vaso).
• Consecuencias fisiológicas:
Enfermedad tromboembólica.
• Alteraciones funcionales:
Restrictiva.
Obstructiva.
Hiperinsuflación.
Hiperreactividad bronquial.
Alteraciones en la difusión.
• Otras manifestaciones pulmonares:
Derrame pleural.
Enfermedades de la vía aérea:
Epiglotitis.
Traqueobronquitis.
Bronquiolitis.
Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO).
Bronquiectasias.
Bronquitis crónica.
Supuración bronquial crónica.
Enfermedades intersticiales y del parénquima.
Neumonía eosinófila.
Enfermedad pulmonar intersticial.
Alveolitis fibrosante.
Nódulos necrobióticos.
La mayor parte de las alteraciones pulmonares asociadas
a la sulfasalazina y mesalazina se han descrito
entre el segundo y el sexto mes del inicio del tratamiento.
Los síntomas con los que generalmente se
presentan los pacientes son disnea, fiebre, dolor torácico
y tos. Existe eosinofilia periférica en la mitad de
los casos y la mayoría presentan infiltrados bilaterales
en la radiografía de tórax y una disminución en la
capacidad de difusión del monóxido de carbono
(DLCO). La mayor parte de las veces se resuelve con la
retirada del fármaco aunque en una ocasión se produjo
buena respuesta a la disminución de la dosis de
mesalazina.
El metotrexate es un imunomodulador, utilizado
como tratamiento de la artritis reumatoide y de la
EICI, que se ha asociado a toxicidad pulmonar (disnea,
tos y febrícula asociada a hipoxemia y un patrón
intersticial o intersticio alveolar en la radiografía de
tórax) pero no hay ningún caso descrito en relación
a EICI.
El uso de Infliximab (antiTNF-α) se ha relacionado
con infecciones pulmonares, fundamentalmente
tuberculosis, aunque también con infecciones por
gérmenes oportunistas como Nocardia asteroides,
Pneumocystis carinii y Candida glabrata; precisamente
las posibles infecciones oportunistas se consideran
uno de los aspectos que deben vigilarse con suma
precaución en el seguimiento de los pacientes sometidos
a tratamiento con este fármaco. La tuberculosis
pulmonar asociada al uso de Infliximab (28) , presenta
como características generales las siguientes:
un intervalo medio de 12 semanas desde el inicio del
tratamiento hasta la presentación del cuadro, la
mayor frecuencia de presentación con manifestaciones
clínicas extrapulmonares (57% frente a 31%), la
necesidad de una biopsia para llegar al diagnóstico
en el 45% de los pacientes y la ausencia de antecedentes
de contacto reciente conocido con ningún
enfermo bacilífero. Los pacientes que sobrevivieron
se recuperaron de forma adecuada tras la supresión
del fármaco y un tratamiento médico específico.
Esta complicación se ha reducido de forma drástica
desde la realización de forma sistemática de las
pruebas de “screening” para tuberculosis latente
(infección tuberculosa) previo al tratamiento con
infliximab.
Puesto que las manifestaciones pulmonares debidas
a fármacos son las más frecuentes y pueden suponer
en ocasiones cuadros de riesgo vital, deben ser la primera
consideración a tener en cuenta en estos
pacientes. Una rápida mejoría tras la retirada del fármaco
sugiere un efecto secundario del mismo.
Alteraciones subclínicas de la función
pulmonar
En los últimos años se han publicado varios artículos
haciendo referencia a la existencia de alteraciones
subclínicas de la función pulmonar en pacientes con
EC y CU, sugiriendo que éstas deberían considerarse
una manifestación extraintestinal de la enfermedad.
Dieciocho estudios (29-46) , que incluyen en total a más
de 600 pacientes, muestran un patrón diverso de
34 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Enfermedades asociadas
alteraciones funcionales: restrictivas con disminución
de la capacidad vital, afectación de pequeña vía e
hiperreactividad bronquial. El estudio más numeroso
incluyó 132 pacientes (47 con EC y 85 con CU) y mostró
que el 19% de los enfermos con EC y el 15% de
los que tenían CU presentaban reducida la difusión
de gases (DLCO) (34) . Otro estudio con 82 pacientes (30
con CU y 52 con EC) describió algún tipo de anomalía
funcional en el 56% de los sujetos con CU y en el
57% de los afectos de EC (39) . Las diferencias significativas
respecto al grupo control se dieron en el FEV1 y
en la DLCO. En una serie de 50 pacientes afectos de
CU sus autores registraron algún tipo de alteración
funcional en 30 de ellos (31) . En ninguno de estos estudios
existió relación de las anomalías funcionales con
el grado de actividad de la EICI ni con el uso de salicilatos.
Tampoco el uso de tabaco o la historia ocupacional
resultó ser un factor predictivo para dichas
alteraciones. En general, la alteración más común en
la mayoría de las series revisadas es una disminución
en la DLCO no relacionada con la toma de 5-ASA y
con resultados variables respecto a la influencia de la
actividad de la EICI (40) .
La DLCO es una medida de lo que ocurre a nivel del
intercambio gaseoso entre los alvéolos y los capilares.
Una disminución en la difusión de estos gases
puede deberse, entre otros, a un incremento en la
velocidad del tránsito vascular, como ocurre en las
alveolitis, reflejando con ello un aumento en la permeabilidad
del epitelio alveolar. Otra manera de
conocer qué ocurre a nivel alveolar en estas enfermedades
consiste en medir la cantidad de trazador
radiactivo que permanece en los alvéolos (mediante
una gammagrafía) o bien la cantidad de trazador
que pasa a la circulación sanguínea tras inhalar un
aerosol de ácido penta acético dietilenetriamina
(DTPA) marcado con Tc 99 . El aclaramiento de Tc 99 -
DTPA se ha considerado un marcador sensible de las
alteraciones a nivel del epitelio alveolar, precediendo
en ocasiones a la aparición de síntomas. Unas
cifras normales de aclaramiento de DTPA indican la
ausencia de inflamación; el aumento de la permeabilidad
alveolar puede ser resultado de una enfermedad
pulmonar intersticial, neumoconiosis o incluso
del consumo de tabaco, no teniendo relación con
la edad. Dos estudios encontraron un aumento en la
permeabilidad del epitelio alveolar medida tras inhalar
Tc 99 – DTPA en pacientes con CU activos e inactivos
(47,48) . Uno de ellos concluye que existe permeabilidad
aumentada en el 90% de los pacientes con CU
activa respecto al grupo control. Estos resultados son
similares a un tercer estudio realizado en pacientes
con EC (49) ,en el que además, 6 pacientes con EC activa
fueron reevaluados cuando su enfermedad se mantenía
en remisión, no encontrándose tampoco diferencias
significativas en el tiempo medio de aclaramiento
del Tc 99 - DTPA entre un momento y otro. Estos estudios
no encuentran tampoco ninguna relación con la
gravedad, localización o tiempo de evolución de la
enfermedad, y en todos ellos los pacientes estudiados
carecen de síntomas respiratorios, corroborando así la
existencia de una afectación intersticial incipiente en
el pulmón de los pacientes con EICI.
El óxido nítrico exhalado constituye una medida
objetiva del grado de inflamación de la vía aérea, por
ello se encuentra elevado en los pacientes asmáticos.
También el oxido nítrico está elevado en el gas cólico
aspirado de pacientes con EC (50). Un estudio que incluyó
a 31 pacientes con EC y 24 con CU observó un aumento
del Oxido Nítrico exhalado en la EICI activa (51) .
Hay pocos estudios que hayan confirmado la existencia
de alveolitis estudiando la celularidad broncoalveolar.
Fireman et al (52) estudiaron el esputo inducido
de 24 pacientes con EC, todos no fumadores y sin
síntomas respiratorios. Hallaron un recuento linfocitario
significativamente mayor en los pacientes con
EC respecto al grupo control. El 65% de los pacientes
tenían un cociente CD4/CD8 anormalmente elevado.
Un cociente CD4/CD8 elevado (acumulación de CD4)
es característico de la sarcoidosis pulmonar, y se ha
visto que valores superiores a 2,5 tienen un alto valor
predictivo positivo para diferenciar la sarcoidosis de
otras enfermedades pulmonares no granulomatosas.
Estos resultados son superponibles a los encontrados
por Bonniere y cols (53,54) en el LBA de 22 pacientes con
EC, pues el 54% de los pacientes estudiados por estos
autores presentaron una relación anormal en las subpoblaciones
CD4/CD8.
Distintos estudios han demostrado niveles elevados
de citoquinas inflamatorias (TNF–α y IL6) en la EC.
Estas citoquinas se han visto también involucradas en
enfermedades pulmonares intersticiales como la sarcoidosis
(aislando en el LBA aumento IL-6, IL-8 y
TNF–α), una correlación en el perfil celular y de citoquinas
inflamatorias intestinales y bronquiales, confirmaría
la hipótesis de que estamos ante un mismo
proceso inflamatorio que afecta a los dos órganos
por igual (55) .
Conclusiones
La incidencia y prevalencia de la EII va en aumento
en los países desarrollados en relación, entre otros,
con los cambios en el nivel de vida; lógicamente con
ello aumenta la incidencia de sus manifestaciones
extraintestinales.
Hay estudios suficientes para poder considerar este
conjunto de alteraciones pulmonares como una
manifestación extraintestinal de la EII, por lo que es
importante pensar en ellas para reconocerlas, diagnosticarlas
e iniciar tratamiento precoz si precisan.
Aunque no son frecuentes, algunas pueden ocasionar
síntomas persistentes y provocar cambios irreversibles
en la vía aérea.
Los trabajos, cada vez más numerosos, de alteraciones
subclínicas de la función pulmonar, ponen de
manifiesto que existe una afectación pulmonar inci-
35 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

piente en un porcentaje elevado de pacientes con
EICI. Puesto que la mayoría de pacientes carecen de
síntomas, se podría valorar incluir un estudio funcional
respiratorio básico entre los exámenes iniciales
que se realizan a los pacientes con EICI y en el caso
de existir alguna alteración completar el estudio con
otros procedimientos diagnósticos. De cara a una
posible utilización de medicación inmunosupresora,
esta información podría ser un dato importante a
tener en cuenta.
Por encontramos ante dos órganos que comparten
características comunes anatómicas y similitudes de
comportamiento tanto en condiciones normales
como en respuesta a procesos patológicos, el estudio
de lo que ocurre a nivel pulmonar en la EICI puede
aportar conocimientos más profundos de la respuesta
inflamatoria que se desencadena en estas enfermedades
a partir de antígenos intestinales. Es obvio
que el estudio de estos mecanismos moleculares
supone una vía de investigación abierta que va a
requerir en el futuro nuevos trabajos con metodología
más actual y series de pacientes más numerosas.
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37 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

TERAPÉUTICA BREVE
A. Obrador Adrover
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. España
Interacción entre salicilatos y azatioprina
La azatioprina y el metabolito activo, la mercaptopurina,
son los inmunomoduladores más utilizados
en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria
intestinal. Por otra parte los salicilatos
constituyen el grupo farmacológico de primera
elección en la inducción y el mantenimiento de
los brotes leves o moderados de la enfermedad
de Crohn y especialmente de la colitis ulcerosa.
En la práctica clínica es muy habitual asociar
mesalazina y azatioprina concretamente para
conseguir una respuesta clínica más rápida. El
conocimiento de las interacciones potenciales de
ambos fármacos y de los mecanismos implicados
puede ayudar a predecir y prevenir las interacciones
farmacológicas.
La variación individual en la respuesta farmacológica
se puede explicar por el polimorfismo
de los genes que codifican los receptores de
fármacos, las proteínas transportadoras o los
enzimas que metabolizan los medicamentos. En
el caso de la azatioprina es bien conocido el
papel de la tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT)
como determinante en la frecuencia y extensión
de la formación de metabolitos activos
(terapéuticos y tóxicos) y, por tanto, en la respuesta
farmacológica. Como es bien sabido, en
la población occidental, la actividad de la TPMT
se distribuye en unos niveles muy bajos, intermedios,
normales y muy altos (1) . La complicación
más grave de la azatioprina es la mielosupresión
(leucopenia y pancitopenia) y está relacionada
con los niveles bajos de TPMT. En este
sentido es interesante conocer la posible interacción
entre los salicilatos, y su mayor metabolito
Ac-5-ASA, con la TPMT. Los datos disponibles
son escasos y se derivan de estudios con
metodología diversa por lo que la posible interacción
entre la azatioprina y los salicilatos no
deja de ser un tema controvertido.
Con TPMT recombinante expresada en unas células
denominadas COS-1 se determinaron los valores
IC50 para la sulfasalazina (78 y 104 µM), 5-ASA
(1240 y 1380 µM) y Ac-5-ASA (390 µM) por lo que
se indica que hay una interacción entre los salicilatos
y la TPMT (2-4) . Hay, además, otros dos ensayos
clínicos no aleatorizados ni controlados en los
que se determinó indirectamente la actividad
TPMT eritrocitaria en la que se observaba una
afectación de esta TPMT al administrar salicilatos
(5,6) . En estos dos últimos estudios la afectación
sobre la actividad TPMT fue inexistente o mínima.
Recientemente se ha publicado otro estudio ex
vivo de interacción entre salicilatos y la actividad
de la TPMT (7) . Se estudió el potencial inhibitorio
de sulfasalazina, 5-aminosalicílico y su metabolito
(Ac-5-aminosalicílico) sobre la TPMT eritrocitaria
en 18 pacientes que no tomaban azatioprina y en
12 pacientes que tomaban azatioprina. En este
estudio se demuestra que sólo la sulfasalazina
tiene potencial suficiente para inhibir la TPMT in
vivo.
Los comentarios que pueden hacerse a este último
trabajo es que el impacto sobre las prácticas
terapéuticas deberían determinarse mediante
estudios clínicos. Por otra parte, es bien conocido
que actualmente el uso de sulfasalazina ha disminuido
considerablemente en nuestro medio y, en
el caso que se use de manera concomitante con la
azatioprina una medida de prudencia elemental
indica que tienen que extremarse los controles
para evitar los posibles efectos potenciales de
una interacción.
38 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
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39 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

NOTICIARIO
CONVOCATORIAS 2006
ENERO
XV Congreso de la Sociedad Catalana de
Digestología
26-28 de enero de 2006. Palau Firal i de Congresos.
Tarragona
MAYO
II Reunión enfermedad inflamatoria intestinal
Casos clínicos, avances y bases del tratamiento.
4 y 5 de mayo de 2006.
Hotel Meliá Castilla
I Symposium Nacional sobre Terapias Biológicas
13 y 14 de enero. Palacio de Congresos. Córdoba.
FEBRERO
XIII Curso Monográfico de Enfermedades
Digestivas.
24-25 de febrero. Badalona.
Curso ECO para residentes
8-10 de febrero. Amsterdam.
DDW. Digestive Disease Week
20-25 de mayo de 2006.
Los Ángeles Convention Center
Los Ángeles, California.
OCTUBRE
14 th United European Gastroenterology Week
(UEGW)
21-25 de octubre de 2006
International Congress Centrum ICC
Berlín. Alemania.
MARZO
IX Reunión Nacional de la Asociación Española de
Gastroenterología
“Valoración de Lesiones Preneoplásicas”
9-11 de marzo de 2006.
Madrid Hotel NH Eurobuilding.
CARTAS AL DIRECTOR
• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivo
de profesionales interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha
creado la sección “Cartas al Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o
comentarios relacionados con el contenido de la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar la
aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos para cubrir todas las necesidades de Formación
Continuada de los profesionales interesados en esta patología.
• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. c/ Perú, 6. Edificio Twin Golf B. 28290 Las Matas (Madrid).
E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.
Referencia: EII al día. Cartas al director.
40 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

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Sección Revisiones
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41 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

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Sección Publicaciones españolas en revistas
internacionales
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• Estructura del texto
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Sección Enfermedades asociadas
• La estructura del manuscrito será la siguiente
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– Primera página (véase Normas generales)
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– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de
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– Límite de referencias bibliográficas: 90
Sección Terapéutica breve
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Cartas de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
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1.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 2
– Límite de figuras: 2
– Límite de referencias bibliográficas: 10
42 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 5 - Nº. 1 - 2006

PENTASA ® 1 g GRANULADO DE LIBERACIÓN PROLONGADA, envase de dosis única. NOMBRE
DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUALITA-
TIVA Y CUANTITATIVA Un sobre contiene 1 g de mesalazina ( D.O.E ) FORMA FARMACÉUTICA
Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/ marrón pálido. DATOS CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de administración.
Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazina
al día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individualmente, la dosis
recomendada es de 2 g de mesalazina al día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación
acerca de la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben
masticar los gránulos de Pentasa ® . Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con
agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro
componente del producto, ó a los salicilatos. Pacientes con insuficiencia renal ó hepática grave.
Contraindicado en niños menores de 12 años. Advertencias y precauciones especiales de
empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos a la sulfasalazina
(riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función
hepática ó renal deteriorada, y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso
del fármaco en pacientes con insuficiencia renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos
regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen
una alteración renal durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la
mesalazina. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovirales y
azatriopina, podría incrementar el riesgo de reacciones renales. Debe tenerse precaución en pacientes
con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad
cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos de discrasias
sanguíneas graves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo
de discrasia sanguínea en pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.
Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No existen
datos sobre interacciones entre Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada y otros fármacos.
Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante
el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especialista el beneficio
potencial supere al riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero
los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la
evaluación de posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios
en animales, y en un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® 1g granulado de
liberación prolongada. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina
en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito,
acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores. No se han realizado estudios
controlados de Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada durante la lactancia. Hasta la fecha,
solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el periodo de lactancia.
No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre la capacidad
de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ninguno conocido. Reacciones adversas.
Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea
(3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas
(1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. A
continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos
clínicos e informes de farmacovigilancia:
Frecuentes (≥1% y < 10%)
General:
Gastrointestinal:
Alteraciones dérmicas:
Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)
Alteraciones cardíacas:
Gastrointestinales:
Muy raras (< 0,01%)
Alteraciones dérmicas:
Alteraciones del colágeno:
Hepáticas:
Urogenital:
Respiratorias:
Musculoesqueléticas:
Alteraciones sanguíneas:
Dolor de cabeza
Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Erupciones tales como urticaria, exantema
Mio*- y pericarditis*
Aumento de la amilasa, pancreatitis*
Alopecia reversible
Casos aislados de reacciones semejantes al lupus eritematoso
Aumento de las enzimas hepáticas
Alteración de la función renal (incluida nefritis intersticial*,síndrome
nefrítico). Decoloración de la orina
Reacciones pulmonares Alérgicas(incluida neumonitis)
Mialgia, artralgia
Eosinofilia (como parte de una reacción alérgica) . Anemia, anemia
aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,
agranulocitosis, pancitopenia
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Casos aislados de
Edema de Quincke. Casos aislados de hipertensión intracraneal benigna en adolescentes.
Sobredosis. Experiencia en animales: La administración de una dosis única intravenosa de mesalazina
de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron
lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización
cuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa
microcristalina. Incompatibilidades. No aplicable. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar
los gránulos inmediatamente después de la apertura del sobre. Precauciones especiales de
conservación. Ninguna. Instrucciones de uso /manipulación. No requiere instrucciones especiales.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A. Saturno, 1, Edificio
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón .Madrid - España. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL
TEXTO. Marzo 2004. PRESENTACIÓN Y PVP: Pentasa ® 1g granulado de liberación prolongada,
envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración.
PVP.: 56,48 Euros PVP IVA.: 58,74 Euros. Pentasa ® 1 g granulado de liberación prolongada,
envase con 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga
duración. PVP.: 110,10 Euros PVP IVA.: 114,51 Euros
NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Pentasa ® SUSPENSION RECTAL 1 g
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina.
Para excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: Suspensión rectal. DATOS CLÍNICOS:
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la colitis ulcerosa localizada en recto y colon sigmoideo.
Posología y forma de administración. Dosis recomendada: Adultos: Se recomienda una dosis
de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante 2-3 semanas. Se
puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente. Se recomienda usar los servicios sanitarios
antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios. Véase las instrucciones de uso adjuntas.
Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doble
capa de aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones.
No debe administrarse Pentasa ® suspensión rectal 1 g, en los siguientes casos:
- Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, o a los salicilatos
- Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.
- Contraindicado en niños menores de 12 años.
- Úlcera duodenal o gástrica.
- Diátesis hemorrágica.
Advertencias y precauciones especiales de empleo. Se puede administrar Pentasa ® a la
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especial precaución en pacientes
alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse precauciones especiales en
pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa ® en pacientes con
insuficiencia renal. La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamiento puede atribuirse al
efecto nefrotóxico de la mesalazina. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (creatinina
sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración
renal durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante
de otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovirales y azatriopina, podría incrementar
el riesgo de reacciones renales. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad
cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. El
tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Uso en ancianos: se
debe utilizar con cuidado en ancianos y solamente en pacientes con la función renal normal.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. En común con
otros salicilatos, mesalazina puede:
- Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos.
- Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.
- Antagonizar los efectos uricosúrico de probenecid y sulfinpirona.
- Manifestar la toxicidad de los salicilatos a dosis más bajas de las habituales cuando se administra
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción
renal.
- Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.
Embarazo y lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente
si el beneficio potencial supera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que
la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este
producto en mujeres embarazadas no permiten evaluar sus posibles efectos nocivos. No se han observado
efectos teratogénicos en los estudios en animales. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia,
trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® .
La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho
menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones
similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración
oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de
Pentasa ® durante la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como
diarrea. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. El tratamiento
con Pentasa ® SUSPENSION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre la capacidad de conducir
y utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente
en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de
cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones
de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones
locales tales como prurito, molestias rectales y urgencia de defecar. A continuación se incluye una
tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:
Común General: Dolor de cabeza
(≥1% y < 10%) Gastrointestinal: Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Alteraciones dérmicas: Erupciones tales como urticaria, exantema
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestinales: Aumento de la amilasa, pancreatitis*
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes al
lupus eritematoso
Hepáticas:
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,
cirrosis, fallo hepático)
Urogenital:
Alteración de la función renal (incluida nefritis
intersticial*,síndrome nefrítico).
Decoloración de la orina
Respiratorias:
Reacciones pulmonares alérgicas(incluida
disnea, toses, alveolitis alérgica, eosinofilia
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)
Musculoesqueléticas: Mialgia, artralgia
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción alérgica).
Anemia, anemia aplásica,
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,
agranulocitosis, pancitopeni
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en si misma.
Sobredosificación. Experiencia aguda en animales: La administración de dosis orales únicas de
mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos ó una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en
ratas no dieron lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis.
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital.
Monitorización de la función renal.
DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Edetato disódico dihidrato, metabisulfito sódico,
acetato sódico trihidrato, ácido clorhídrico concentrado para pH 4,8, agua purificada.
Incompatibilidades. No se conocen. Período de validez 2 años. Precauciones especiales
de conservación Conservar en el envase original protegido de la luz y a una temperatura no superior
a 25º C. Naturaleza y contenido del recipiente. Envase de 120 ml de polietileno transparente
envuelto en una bolsa doble de aluminio. Instrucciones de uso /manipulación. Los envases
de suspensión rectal están protegidos por una doble capa de aluminio y deben de ser utilizados
inmediatamente después de su apertura. Se adjunta a cada envase unas instrucciones de uso detalladas.
Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización
de comercialización FERRING S.A., C/ Saturno, 1, Edificio Saturno 28224 Pozuelo de
Alarcón, Madrid, España. PRESENTACION Y PVP: Pentasa ® 1g Suspensión rectal, caja con 7 envases
de 100 ml. Con receta médica. Tratamiento de larga duración. Aportación reducida.. PVP: 25,70
€ PVPIVA: 26,73 €. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: Abril 2005.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Pentasa ® 1g Supositorios. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUAN-
TITATIVA Cada supositorio contiene 1g de mesalazina (D.O.E.). Para excipientes ver sección excipientes.
FORMA FARMACÉUTICA Supositorios. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas.
Tratamiento de la proctitis ulcerosa. Posología y forma de administración. Durante la terapia de
mantenimiento a largo plazo, el paciente debe seguir rigurosamente el tratamiento establecido por el
médico para asegurar el efecto terapéutico deseado. La dosificación deberá ajustarse en función de
la respuesta del paciente. Se recomienda la siguiente dosificación: Adultos Uno a dos supositorios al
día vía rectal. Ancianos La administración de Pentasa ® 1g Supositorios en ancianos debe realizarse
con precaución y siempre limitada a aquellos pacientes con la función renal normal. Niños No se ha
establecido la eficacia y seguridad del empleo de Pentasa ® en niños. Se recomienda usar los servicios
sanitarios antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios.
Contraindicaciones. No debe administrarse Pentasa ® 1g Supositorios en los siguientes casos:
- Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, o a los salicilatos
- Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.
- Contraindicado en niños menores de 12 años.
- Úlcera duodenal o gástrica
- Diátesis hemorrágica
Advertencias y precauciones especiales de empleo Se puede administrar Pentasa ® a la
mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo
de que aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especial precaución en el
tratamiento de pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse
precauciones especiales en pacientes con la función hepática ó renal deteriorada, y en pacientes
con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia
renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente
al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el
tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante de
otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como anti-retrovirales y azatriopina, podría incrementar el
riesgo de reacciones renales. Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se
han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina
(mio- y pericarditis). Se han descrito muy pocos casos de discrasias sanguíneas graves. El tratamiento
concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina.Debe interrumpirse el tratamiento
cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción
con otros medicamentos y otras formas de interacción En común con otros salicilatos,
mesalazina puede:
• Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos
• Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas
• Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirona
• Manifestar la toxicidad de los salicilatos a dosis más bajas de las habituales cuando se administra
simultáneamente con furosemida debido a la competencia por los lugares de excreción renal
• Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.
Embarazo y lactancia No se debe utilizar Pentasa ® 1 g supositorios durante el embarazo y la lactancia,
excepto cuando según la opinión del médico especialista el beneficio potencial supere al riesgo.
Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles
respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la evaluación de posibles
efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales, y en
un estudio controlado en humanos. Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia,
anemia) en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa ® . Lactancia: La mesalazina pasa a
la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en la
sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares
o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres
durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de Pentasa ® durante la
lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos
sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No hay indicios de que Pentasa ® 1 g
supositorios tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.
Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos
son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y
erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre
medicamentosa. Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones locales tales como prurito,
molestias rectales y urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las
reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:
Frecuentes General: Dolor de cabeza
(≥1% y < 10%) Gastrointestinal: Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Alteraciones dérmicas: Erupciones tales como urticaria, exantema
Raras Alteraciones cardíacas: Mio*- y pericarditis*
(≥ 0,01% y < 0,1%) Gastrointestinales: Aumento de la amilasa, pancreatitis*
Muy raras Alteraciones dérmicas: Alopecia reversible
(< 0,01%) Alteraciones del colágeno: Casos aislados de reacciones semejantes al
lupus eritematoso
Hepáticas:
Aumento de las enzimas hepáticas, y bilirrubina,
hepatotoxicidad (incluida hepatitis*,
cirrosis, fallo hepático)
Urogenital:
Alteración de la función renal (incluida nefritis
intersticial*,síndrome nefrítico) decoloración
de la orina
Respiratorias:
Reacciones pulmonares alérgicas(incluida
disnea, toses, alveolitis alérgica, eosinofilia
pulmonar, filtración pulmonar, neumonitis)
Musculoesqueléticas: Mialgia, artralgia
Alteraciones sanguíneas: Eosinofilia (como parte de una reacción alérgica).
Anemia, anemia aplásica,
leucopenia (incluida granulocitopenia), trombocitopenia,
agranulocitosis, pancitopenia
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico.
Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden también atribuirse a la enfermedad
inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosis Experiencia en animales: La administración de una
dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina
de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No se han comunicado
casos de sobredosis. Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático
en el hospital. Monitorización cuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Relación
de excipientes: Macrogol 6000, povidona, estearato magnésico, talco, alcohol isopropílico.
Incompatibilidades No se conocen. Período de validez 3 años. Precauciones especiales de
conservación Conservar en el envase original protegido de la luz y a una temperatura no superior a
25º C. Naturaleza y contenido del recipiente Blister de doble lámina de aluminio cada uno conteniendo
7 supositorios. Cajas de: 28 supositorios y 56 supositorios. No todas las presentaciones se
encuentran comercializadas. Instrucciones de uso/manipulación Se recomienda evacuar antes
de la administración del supositorio. Sacar un supositorio del blister. Utilizar los protectores de goma
para la administración: Introducir el supositorio hasta que desaparezca la resistencia. Si se expulsa el
supositorio durante los primeros 10 minutos, debe administrar uno nuevo. Nombre y domicilio
social del titular de la autorización de comercialización FERRING S.A. C/ Saturno 1, Edificio
Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón (Madrid). Condiciones de prescripción y dispensación y
precio de venta al público: Con receta médica. Aportación reducida. Tratamiento de larga duración.
PVP: Pentasa ® 1g 28 supositorios: 45,60 € y PVPIVA: 47,43 € Fecha de la Revisión (Parcial)
del Texto Abril 2005

PS3-I-2006