Número 2 - EII al día

Volumen 7. Número 2. Año 2008.
ISSN 1696-7801

Director
M. A. Gassull
Secretarios de Redacción
J. Hinojosa y F. Gomollón
Comité Editorial
R. Alós
M. Barreiro
J. L. Cabriada
F. Casellas
J. Clofent
E. Domènech
M. Esteve
I. Fernández Blanco
M. Gómez García
S. García
V. García
D. Ginard
J. P. Gisbert
F. Gómez Camacho
F. Gomollón
J. Hinojosa
S. Lledó
A. López San Román
J. Martí Ragué
J. F. Martínez-Salmerón
J. Nerín
P. Nos
J. Panés
E. Ricart
C. Saro
J. A. Solís-Herruzo
Editor para Publicaciones españolas
en revistas internacionales
E Domènech
Editor para Resumen de artículos relevantes
A. López San Román
Editor para Terapéutica breve
E. Ricart
Editor de Lectura crítica de la literatura
J. P. Gisbert
Ya se encuentran disponibles en la web
www.geteccu.org/Revista/RevGeteccu.asp los
siguientes números de la publicación
“Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día”:
Año 2002. Vol I. Números 1, 2 y 3
Año 2003. Vol II. Números 1, 2 y 3
Año 2004. Vol III. Números 1, 2 y 3
Año 2005. Vol IV. Números 1, 2 y 3
Año 2006. Vol V. Números 1, 2 y 3
Año 2007. Vol VI. Números 1, 2 y 3

SUMARIO
Editorial 67
Revisiones
Mecanismo de acción de los corticoides. Corticodependencia y corticorrefractariedad 69
Maria Esteve Comas, Miquel Sans
Corticoides sistémicos en la EICI 76
F. Muñoz
Experiencia con budesonida en la enfermedad de Crohn 88
I. Marín-Jiménez, A. Huerta Madrigal
Corticoides orales de acción tópica en colitis ulcerosa 97
F. Bermejo San José
Debate
¿Debemos utilizar co-tratamiento con IMM convencionales asociados a la terapia biológica? 103
V. García Sánchez, E. Iglesias Flores, E. Garcia-Planella, J. Gordillo Ábalos, D. Ginard Vicens
Publicaciones españolas en revistas internacionales
E. Domènech
Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn’s disease: a new indication for capsule endoscopy? 111
Evaluación de la recurrencia posquirúrgica en la enfermedad de Crohn: ¿una nueva indicación
para la cápsula endoscópica?
Influence of a nucleotide oligomerization domain 1 (NOD1) polymorphism and NOD2 mutant alleles
on Crohn’s disease phenotype. 112
Influencia del polimorfismo de NOD1 y de las mutaciones de NOD2 en el fenotipo de la enfermedad de Crohn
Resource use in patients with Crohn’s disease treated with infliximab 113
Utilización de recursos hospitalarios de pacientes con enfermedad de Crohn tratados con infliximab
Efficacy of an inhibitor of adhesion molecule expression (GI270384X) in the treatment of experimental colitis 114
Eficacia de un inhibidor de la expresión de molécula de adhesión (GI270384X) en el tratamiento
de la colitis experimental
Resumen de artículos relevantes
A. López San Román
Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases:
performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices 116
Marcadores no invasivos en la valoración de la inflamación intestinal en las enfermedades inflamatorias
intestinales: idoneidad de la lactoferrina, la calprotectina y la elastasa neutrofílica en heces,
PCR e índices clínicos
Enfermedades asociadas
J. Palau Pérez
Anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica 118
Terapéutica breve
O. García- Bosch, E. Ricart
Tacrolimus en la enfermedad inflamatoria intestinal 126
Lectura crítica de la literatura
J. Lázaro Pérez Calle, J. P. Gisbert
Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial
Terapia de inducción con adalimumab para la enfermedad de Crohn tratada previamente con infliximab:
un ensayo aleatorizado 128
Noticiario 132

EDITORIAL
Este año cruzamos el ecuador de la Junta Directiva actual y es momento de poder
mirar hacia atrás para analizar críticamente lo ocurrido en estos dos años.
Iniciada nuestra actividad bajo la presidencia de Antonio Obrador se definieron
las líneas que se consideró deberían de seguirse ante el progresivo, y afortunadamente
imparable, desarrollo de GETECCU. Ello se plasmó en una reunión del grupo en
octubre de 2006 que expresó la madurez alcanzada y dio paso al planteamiento de
objetivos a desarrollar encaminados a dar solidez a este proyecto. La trágica desaparición
del Dr. Obrador nos dejó en la tesitura de afrontar estos objetivos sin su sabia
dirección. Afrontamos pues el año 2007 con la intención de poner en marcha las ideas
que con él se habían discutido e intentar transmitir a todos, socios y no socios de
GETECCU, que el espíritu que siempre nos había caracterizado se mantenía y que
podríamos mantener, al menos, el legado recibido. Poco a poco fuimos afrontando los
diferentes proyectos, docentes y de investigación clínica, que se habían planteado con
anterioridad, se consolidó la Secretaría del grupo, se estableció el nexo de unión necesario
entre la Junta Directiva y el Grupo Joven de GETECCU, se consolidaron las becas
de ayuda para investigación clínica y básica disponibles, se facilitó la obtención de
becas para la asistencia a reuniones internacionales, se difundió la base de datos de
GETECCU trasmitiendo la idea de la importancia de su uso para disponer de un amplio
registro de pacientes, etc. Todo ello tuvo su expresión en la reunión anual del Grupo
en octubre de 2007, donde más de 300 personas, mayoritariamente miembros de
GETECCU, asistieron a una reunión altamente valorada por todos y en la que se pudo
ver cómo nuestros jóvenes gastroenterólogos fueron los que fundamentalmente la
desarrollaron y cómo los proyectos en marcha (ENEIDA, METAZA, AZTEC, REPENTINA,
RECOMINA, IMID-kit, SIMAC) iban dando sus resultados. A pesar de todo ello no ha
sido un camino fácil pero con la ayuda de una excelente Junta Directiva y una inapreciable
Secretaría Técnica podemos mirar con tranquilidad hacia atrás y con ilusión
hacia el futuro; para ello es fundamental la colaboración de todos y por lo tanto deciros
que todas las sugerencias, y críticas, nos ayudarán a mejorar las actividades del
grupo y al mismo tiempo nos harán sentir la idea de que GETECCU somos todos los
que realizamos una actividad asistencial, docente o investigadora que gira fundamentalmente
en torno a la enfermedad inflamatoria intestinal .
J.H. y F.G.
67 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Mecanismo de acción de los corticoides. Corticodependencia
y corticorrefractariedad
Maria Esteve Comas
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mútua de Terrassa. Barcelona. España.
REVISIONES
Resumen
Las funciones biológicas de los corticoesteroides son múltiples y responsables tanto de su efecto terapéutico como de los efectos
secundarios relacionados con su administración. Incluyen efectos sobre el metabolismo intermediario, inmunosupresión,
efectos sobre las células hematológicas y sobre el metabolismo óseo, entre otras. Más de un 50% de los pacientes con enfermedad
Inflamatoria Intestinal presentarán corticodependencia o refractariedad antes de 1 año después del primer curso de
tratamiento esteroideo, y por tanto el conocimiento de su fisiopatología es esencial.
Summary
Corticosteroids have multiple biological functions, which are responsible for both, the therapeutic efficacy and side effects related
to its use. They include effects on intermediary metabolism, immunosupression, effects on blood elements, on skeleton
and bone and others. More than 50% of Inflammatory Bowel Disease patients will develop corticosteroid resistance or dependence
one year after the first course therapy, making the knowledge of its pathophysiology of great relevance.
Palabras clave: enfermedad Inflamatoria Intestinal, corticoesteroides, inmunosupresión, corticorresistencia, corticodependencia
Keywords: inflammatory bowel disease, corticosteroids, immunosupression, corticosteroid resistance, corticosteroid dependence
Introducción
Los corticoesteroides son los fármacos de primera línea
para el tratamiento de los brotes moderados y graves
de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), por lo tanto,
conocer la frecuencia de dependencia y refractariedad
a esteroides es importante, y se ha evaluado en estudios
de base poblacional. En la práctica, se considera
que se produce corticorrefractariedad cuando existe actividad
persistente, que no responde al tratamiento esteroideo.
El intervalo de tiempo para establecer la situación
de corticorrefractariedad es arbitrario y ha quedado
recientemente fijado por consenso en 1 mes de
tratamiento en la enfermedad de Crohn (EC) (1) . Sin embargo,
este periodo de tiempo tan largo es inadmisible
en pacientes con enfermedad grave. El plazo máximo
se reduce a 1 semana o incluso a 3 días en los casos de
colitis ulcerosa (CU) refractaria grave (2) . La definición de
corticodependencia se ha establecido también de forma
arbitraria, considerando que se produce esta situación
en pacientes que presentan buena respuesta a los
esteroides, pero que no pueden ser retirados a los 3 meses
de su inicio, o la recaída de la inflamación antes de
3 meses de la retirada de los esteroides (1) . Diversos estudios
han establecido que alrededor de un 50-60% de
pacientes presentan buena respuesta inmediata al tratamiento
esteroideo, alrededor de un 30% respuesta
parcial y un 16% son refractarios. Al cabo de un año se
observa que el 32% de los pacientes con EC y el 49% de
los pacientes con CU presentan buena respuesta prolongada
y que alrededor del 25% presentan corticodependencia
(3) . Estos resultados son similares en la CU y en
la EC, salvo que parece que las respuestas prolongadas
a los esteroides son más frecuentes en la CU que en la
EC. Los estudios que han evaluado población pediátrica
demuestran que la evolución es más agresiva que en
la población adulta, con necesidad de tratamiento esteroideo
superior al 60% y necesidad de tratamiento alternativo
al año del diagnóstico, superior al 50% (4,5) .
Mecanismo de acción
Los corticoides ejercen múltiples acciones biológicas,
tanto a través de un efecto directo específico sobre la
inducción de síntesis de enzimas hepáticas o mediante
una respuesta generalizada inespecífica como la inhibición
de la captación de glucosa o un incremento de la
degradación de proteínas, RNA y DNA. La farmacología
de los esteroides, su efecto terapéutico y antiinflamatorio
han sido objeto de múltiples revisiones (6,7) . En la Tabla
I se muestran los principales efectos de los corticoides
sobre el metabolismo intermediario, acción antiinflamatoria,
efecto sobre las células hematológicas y sobre
el metabolismo óseo. Estos efectos biológicos permiten
su utilización en terapéutica, pero también son
responsables de los frecuentes y graves efectos secundarios
relacionados con su administración (Tabla II).
Los glucocorticoides ejercen un efecto antiinflamatorio
muy amplio y el grado de eficacia parece depender de
la concentración del fármaco en el lugar de la inflamación.
Los esteroides disminuyen la reacción inflamatoria
inicial bloqueando la permeabilidad capilar inducida por
la inflamación aguda y por tanto reducen el edema debido
a una disminución de la extravasación de líquido y
69 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Tabla I. Principales funciones biológicas de los corticoides
Tabla II. Efectos secundarios de los corticoides
Efectos metabólicos
Aumento de la gluconeogénesis
Aumento del catabolismo proteico
Aumento de la lipolisis
Efecto anti-inflamatorio e inmunosupresor
Efecto sobre las células hematológicas
Leucocitosis
Trombocitosis
Poliglobulia
Linfopenia
Efecto sobre la masa ósea y el crecimiento
Inhibición del cierre epifisario
Inhibición de la absorción de calcio
Aumento de la excreción urinaria de calcio
Hiperparatiroidismo secundario
Catabolismo óseo
Disminución de la tasa de formación de hueso
Miscelánea
Incremento de los niveles de angiotensina II
Aumento de la contractilidad ventricular
Homeostasis del equilibrio hidroelectrolítico
Inmediatos
Facies cushingoide
Acné
Irritabilidad
Insomnio
Infecciones
Tardíos
Osteoporosis
Miopatía
Por hipersensibilidad
Necrosis avascular
Cataratas
Exacerbación de una enfermedad subyacente
Diabetes
Hipertensión
Psicosis
proteínas al espacio extravascular. Tienen también un
efecto sobre la migración de los leucocitos e interfieren
en la fagocitosis y posterior digestión de antígenos por
parte de los macrófagos. A dosis altas estabilizan la membrana
lisosomal, disminuyendo por tanto el daño tisular,
puesto que las enzimas liberadas tras la ruptura de los
lisosomas perpetúan la respuesta inflamatoria.
El efecto de los esteroides sobre las células hematológicas
es evidente a las pocas horas de su administración.
Ocasionan una granulocitosis, trombocitosis y aumento
de hematíes. En cambio, ocasionan una disminución de
linfocitos que es mucho más evidente para los linfocitos
T, que son muy susceptibles a su efecto citolítico. En
cambio, el efecto inhibitorio sobre los linfocitos B se produce
únicamente cuando se administran a altas dosis.
La formación de tejido de granulación y por tanto los
fenómenos reparativos están también suprimidos por
efecto de los corticoides, a través de una inhibición de
los fibroblastos y de la formación de colágeno. Este efecto
negativo sobre la cicatrización puede dar lugar a una
curación incompleta de las heridas y facilita la dehiscencia
de las suturas en pacientes sometidos a intervenciones
quirúrgicas.
El conocimiento de los efectos biológicos del cortisol estimuló
hace años el diseño de análogos con una mayor
potencia antiinflamatoria y menor efecto mineralocorticoideo.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que el efecto antiinflamatorio
e inmunosupresor no está disociado de
los efectos catabólicos y por tanto, dosis equivalentes
de glucocorticoides producen efectos secundarios similares.
En la Tabla III se detallan los principales corticoesteroides
clásicos, su potencia antiinflamatoria y el tiempo
de vida media.
En la EII se utilizan esteroides con un tiempo de vida media
biológico intermedio, entre 18-36 horas, lo que permite
en determinadas circunstancias su administración
a días alternos manteniendo un buen efecto terapéutico
y facilitando una recuperación del eje hipotálamohipófiso-suprarrenal.
Es importante tener en cuenta que los niveles plasmáticos
no coinciden con el tiempo de vida medio biológico,
que viene determinado fundamentalmente por la
duración de la supresión de la glándula suprarrenal. Este
hecho permite entender además, porqué la administración
de prednisona, prednisolona o metil-prednisolona
en la EII debe realizarse en una dosis única matutina
y no fraccionada ni en perfusión continua (8-10) .
Un aspecto importante a tener en cuenta es que el transporte
plasmático del cortisol se produce unido a proteínas
en un 90% de la concentración total (10% a la albúmina
y 80% a α-2 globulinas, transcortina y globulinas
de transporte específico) y en un 10% circula libremente
no unido a proteínas. La fracción libre determina
en parte el efecto biológico del fármaco y sobre todo
el efecto cushingoide. Los análogos sintéticos del cortisol
son transportados en una mayor proporción por la
albúmina y por tanto una depleción de la misma ocasiona
con mayor frecuencia efectos secundarios graves
relacionados con los esteroides. Por otra parte, la hipoalbuminemia
ocasiona que una menor proporción de
fármaco activo llegue al lugar de inflamación para ejercer
su efecto terapéutico. Este hecho puede explicar en
parte porque la hipoalbuminemia es un factor predictivo
independiente de fracaso al tratamiento esteroideo
en la colitis ulcerosa (CU) grave (11) .
Los corticoides actúan afectando el metabolismo de todas
las células del organismo. Tras su disociación de la
proteína plasmática transportadora, pasan a través de
70 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
Tabla III. Principales corticoesteroides clásicos, potencia antiinflamatoria y tiempo de vida media
Potencia Potencia Vida media Vida media
antiinflamatoria equivalente mg plasmática (min) biológica (horas)
Cortisol (hidrocortisona) 1 20 90 8-12
Cortisona 0,8 25 90 8-12
Prednisona 3,5 5 200 o > 18-36
Prednisolona 4 5 200 o > 18-36
Metilprednisolona 5 4 200 o > 18-36
Triamcinolona 5 4 200 o > 18-36
Parametasona 10 2 300 o > 36-54
Betametasona 25 0,6 300 o > 36-54
Dexametasona 30 0,75 300 o > 36-54
la membrana celular y se unen a un receptor citoplasmático,
que permite su penetración en el núcleo y la
unión entre el complejo formado por el receptor de los
corticoides y los corticoides y la zona del ADN llamada
elemento de respuesta a los glucocorticoides (ERG), constituida
por una secuencia de 15 pares de bases (Figura 1).
Esta interacción ocasiona la transcripción de RNAm que
resulta en la síntesis de proteínas específicas responsables
de su efecto fisiológico y terapéutico.
Fisiopatología de la corticorrefractariedad
El conocimiento de la fisiopatología de la corticorresistencia
y de la corticodependencia es de gran importancia
ya que puede contribuir a una detección precoz de
estos pacientes, evitando una prolongada e innecesaria
exposición a los esteroides.
Las bases moleculares que pueden conducir a la aparición
de corticorresistencia han quedado bien ilustradas
en la enfermedad conocida como resistencia primaria
al cortisol (12) . Se trata de pacientes que presentan
un cortisol basal elevado sin síntomas de Cushing.
Las bases moleculares de esta enfermedad incluyen la
disminución del número de receptores de los glucocorticoides,
la disminución de la afinidad entre los corticoides
y el receptor y la disminución de la unión entre
el complejo formado por el receptor de los corticoides
y los corticoides y el ERG situado en el ADN del
núcleo.
El conocimiento de esta enfermedad congénita permite
entender los mecanismos que pueden jugar un
papel importante en la falta de respuesta de los fenómenos
inflamatorios en los individuos con corticorresistencia
adquirida. En este caso, la corticorresistencia
afecta únicamente a algunos tipos celulares
como los linfocitos; estos pacientes presentan, por tanto,
síntomas de Cushing y supresión del eje hipotálamo-suprarrenal.
La corticorresistencia en los pacientes con EII puede ser
el resultado de factores genéticos y/o adquiridos. Pero,
de hecho, sabemos, por la práctica clínica, que la corticorrefractariedad
no es una situación permanente en el
tiempo y que pacientes que han presentado brotes refractarios
pueden ser sensibles en brotes subsiguientes
y viceversa.
La corticorresistencia puede aparecer por alteraciones
en distintos niveles de la función celular. Algunos de los
mecanismos propuestos de corticorresistencia no se han
demostrado en la EII, sino en otras enfermedades inflamatorias
crónicas como el asma, la esclerosis múltiple o
en estudios in vitro utilizando líneas celulares, y se ha
asumido, por extrapolación, que ocurren de forma similar
en la EII.
Los principales mecanismos propuestos de corticorresistencia,
resumidos en las Figuras 1 y 2, se han revisado
recientemente (7,13) y son: 1) alteraciones en el receptor
citoplasmático específico (RG) u otras proteínas de transporte
intracelular como la P-glicoproteína 170 (P-gp); 2)
Disminución de la afinidad del complejo esteroide-RG
con la zona de unión con el ADN (ERG); 3) Incapacidad
de inhibir factores de transcripción y 4) Resistencia de
los linfocitos a la apoptosis inducida por esteroides.
TNF
RIP
IL-1
MyD88/TRAF-6
Fosforilación lκB
NF-κB
IKKβ
IκB
Genes inflamatorios
Glucocorticoide
Figura 1. Posibles mecanismos de refractariedad a los esteroides: 1)
Alteraciones en el receptor citoplasmático específico (RG); 2) Disminución
de la afinidad del complejo esteroide-RG con la zona de
unión con el DNA (ERG); 3) Incapacidad de los esteroides de inhibir
factores de transcripción. P ej. mediante inducción de la síntesis IkB
que mantiene las dos subunidades de NFkB (P50/p65), en el citoplasma
en su forma inactivada.
mRNA
RG
ERG
71 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Glucocorticoide
Apoptosis
TNFR1
sTNF
TRADD
TRAF2
FADD RIP
NFκB
Figura 2. La activación del factor de transcripción NFκB, que induce
inflamación y proliferación celular y la disminución de la apoptosis,
son dos fenómenos que pueden coexistir en los mismos tipos celulares.
La activación de NFκB facilita la proliferación e impide la apoptosis
y viceversa. Los individuos refractarios a esteroides pueden presentar
al mismo tiempo una exagerada activación de NFκB en respuesta
a TNF y una disminución de la apoptosis.
Alteraciones en el receptor de los glucocorticoides
y otras proteínas de transporte
Algunos estudios han evaluado el estado del RG y el grado
de afinidad por estos en relación con la refractariedad
a esteroides en la EII. Los resultados no son concluyentes,
porque además de incluir un escaso número de
pacientes, muestran resultados contradictorios. En los
linfocitos de sangre periférica se ha observado que el
número de receptores por célula es significativamente
superior en los pacientes con CU refractaria, que presentan
además una afinidad disminuida por los esteroides
(14) . En la mucosa intestinal de pacientes con CU se
ha detectado, en cambio, una disminución de la expresión
del mRNA del RG (15) .
Mayor interés tiene el estudio de las dos isoformas del
receptor, RGα y RGβ. Dos estudios han evaluado este aspecto
en pacientes con CU (16) y EC (17) . RGα es funcionalmente
activa, mientras que RGβ no se une a los esteroides
y es funcionalmente inactiva. Ambos estudios
coinciden en demostrar que en los linfocitos de sangre
periférica de pacientes con CU y EC corticorrefractaria
se observa un incremento de la expresión de la isoforma
β, sugiriendo una relación causal con la refractariedad
a esteroides. Se ha demostrado además que este
aumento se observa en pacientes con EC activa y se correlaciona
con los niveles aumentados de IL-18 (17) . Estudios
de este tipo, que relacionan la modulación del efecto
de los esteroides con el entorno inflamatorio, proporcionan
una base teórica que explica, en parte, porqué
los pacientes con brotes graves de la enfermedad
presentan un mayor porcentaje de refractariedad a los
esteroides que los pacientes que presentan brotes moderados.
Además del RG, otras proteínas de membrana como la
P-glicoproteína 170 (Pgp-170) que transporta diversos
JNK
Inflamación
Proliferación celular
sustratos, entre los cuales existen diversos fármacos como
los esteroides, la ciclosporina o el metotrexate, desde el
interior de la célula al exterior, pueden jugar un papel
importante en la aparición de refractariedad a los esteroides
u otros fármacos. Esta proteína, que está codificada
por el gen ABCB1/MDR1 (Multi Drug Resistant
gene), se expresa en la superficie de los linfocitos de sangre
periférica y en las células epiteliales, y es responsable
de la disminución de la concentración intracelular
de estos fármacos, pudiendo contribuir a la falta de respuesta
a los mismos. En pacientes con CU que precisaron
proctocolectomía por enfermedad refractaria se detectó
un aumento de la expresión de PGp-170 en los linfocitos
de sangre periférica. En cambio, su expresión no
está aumentada en los linfocitos de pacientes que precisaron
proctocolectomía por displasia, ni en los individuos
control. Algo similar ocurre en la EC donde se observa
un aumento de la expresión en pacientes operados
por persistencia de actividad inflamatoria, en comparación
con los individuos operados por estenosis fibrosas,
que presentan valores de expresión similares a
los de los individuos control (18) .
Disminución de la afinidad del complejo esteroide-RG
con la zona de unión con el ADN (ERG)
La unión del complejo esteroide-RG con la región ERG
del ADN es crucial para su eficacia terapéutica. A pesar
de su importancia, no se ha evaluado la existencia de
posibles alteraciones a este nivel en pacientes con EII.
Existen escasos estudios en este sentido realizados en
pacientes con asma refractario a esteroides (19) o utilizando
líneas celulares experimentales (20) .
Los resultados obtenidos tienen un gran interés y deberían
reproducirse en otras enfermedades inflamatorias
crónicas. En pacientes con asma refractario a esteroides
se ha detectado una disminución de la unión del
RG con la zona específica de respuesta en el ADN. Esta
alteración puede ser debida a una interacción previa
proteína-proteína del RG con factores de transcripción
como AP-1 (activator protein-1), que se halla aumentado
en pacientes con asma y sobre todo con asma refractario
(21) . Una excesiva cantidad de AP-1 o un aumento
de la afinidad de AP-1 por el RG, induce una disminución
del RG disponible para actuar sobre su región específica
de acción en el ADN (ERG). Este hecho puede
explicar también porqué la resistencia a esteroides adquirida,
a diferencia de la resistencia primaria al cortisol,
queda confinada a su efecto inmunomodulador y
antiinflamatorio y no a sus efectos metabólicos. Se ha
demostrado también que la afinidad del complejo RGesteroide
con el ERG está influida por el entorno inflamatorio,
de tal forma que las citoquinas proinflamatorias
diminuyen esta afinidad (22) , mientras que las citoquinas
antiinflamatorias la aumentan (20) .
Incapacidad de inhibir factores de transcripción
Otro aspecto explorado en los mecanismos fisiopatológicos
de refractariedad a esteroides es la incapacidad
72 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
de éstos de inhibir factores de transcripción. Cuando el
complejo esteroide-RG se une al ERG se produce la transcripción
del gen y la inducción de la síntesis de determinadas
proteínas como el IkBα. Cuando esta proteína
se une a NFκB que es un heterodímero constituido por
las subunidades P50/p65, lo mantiene en el citoplasma
en su forma inactivada, impidiendo su paso al núcleo y
evitando, por tanto, la síntesis de citoquinas proinflamatorias
(Figura 1) (23) . Se ha demostrado en pacientes
con EC que el efecto antiinflamatorio de los esteroides
se produce, al menos en parte, a través de este mecanismo
(24) .
Diversos estudios han demostrado que en la mucosa intestinal
de pacientes con EII, tanto EC como CU, se produce
una activación de NFkB (25,26) y que se produce una
reducción de su expresión por efecto de los esteroides (27)
y los salicilatos (28) . En cambio, no hay tanta información
que indique qué ocurre en pacientes refractarios. Un estudio
demostró que la mayor parte de pacientes con EII
refractaria presentaban un patrón inmunohistoquímico
específico de localización de NFκB activado en las células
epiteliales del colon, mientras que en los individuos
sensibles se localizaba sobre todo en los macrófagos
de la lámina propia (29) . Dada la simplicidad de las técnicas
de inmunohistoquímica, los autores sugieren la
utilidad de esta determinación para la detección precoz
de pacientes refractarios a esteroides. Sin embargo, no
se ha publicado ningún otro estudio que haya reproducido
resultados similares y que sean generalizables
por tanto a la práctica clínica. En los pacientes con alto
riesgo de recidiva (corticodependientes) se ha detectado
también una expresión incrementada de NFκB activado
en la mucosa intestinal en comparación con los pacientes
que presentan buena respuesta prolongada (30) .
En este sentido, existe la impresión de que la corticodependencia
es una forma menor de corticorrefractariedad,
pero existen pocos estudios de biología celular
o molecular que proporcionen una base fisiopatológica
para esta afirmación.
Resistencia de los linfocitos y macrófagos
a la apoptosis
La apoptosis de células inflamatorias es un mecanismo
de homeostasis inmunológica que contribuye al control
de la respuesta inflamatoria, haciendo que la expansión
clonal frente a antígenos sea autolimitada.
La información disponible respecto a la influencia de la
apoptosis de linfocitos en la persistencia de inflamación
en la EII es escasa. Algunos estudios han hallado una resistencia
a la apoptosis de linfocitos y monocitos en la
EII, sugiriendo que este hecho podría alterar el equilibrio
fisiológico entre apoptosis e inflamación (31-33) . Los
linfocitos de la lámina propia de pacientes con EC, pero
no de pacientes con CU o controles, muestran una baja
expresión de Bax (proteína antiapoptótica) y una alta
relación Bcl-x1/Bax, reflejando la existencia de una resistencia
a la apoptosis (31) . Estos resultados han llevado
a considerar la EC dentro de las enfermedades asociadas,
a un defecto en la apoptosis de los linfocitos T (34) .
Sin embargo, esta teoría podría no ser del todo cierta,
ya que no todos los estudios han observado una resistencia
a la apoptosis de linfocitos basal no estimulada
in vivo (32,35) , que únicamente se pone de manifiesto tras
la estimulación in vitro por Fas-L o IL-2 (32) . Además, en
todos los estudios, las biopsias se obtuvieron de pacientes
que recibían tratamiento inmunosupresor en el momento
de la inclusión y, por tanto, no han tenido en
cuenta la posible influencia de los fármacos en la inducción
de la apoptosis, ni de otras variables fundamentales
como la gravedad o refractariedad de la enfermedad.
En este sentido, se sabe que la activación del
factor de transcripción NFκB y la producción de citoquinas
proinflamatorias como TNF, estimuladas por éste
y la disminución de la apoptosis, son dos fenómenos que
pueden coexistir en los mismos tipos celulares y que además,
la activación de NFκB facilita la proliferación e impide
la apoptosis inducida por TNF (Figura 2) (36) . Es, por
tanto, posible que la resistencia a la apoptosis de las células
inflamatorias no sea un defecto intrínseco en la EII,
sino que se observe fundamentalmente en las células
inflamatorias de aquellos pacientes que son refractarios
al tratamiento. Estas células mostrarían al mismo tiempo
una exagerada activación de NFκB en respuesta a
TNF y una disminución de la apoptosis.
Algunos estudios han evaluado el efecto de diversos tratamientos
en la inducción de la apoptosis de linfocitos
y de macrófagos en la EII (33,37-39) tanto de sangre periférica
(37) , como de la mucosa intestinal (32,38) . De hecho, se ha
llegado a considerar que los fármacos eficaces en el tratamiento
de la EII debían necesariamente inducir apoptosis
de linfocitos T y macrófagos, mientras que la incapacidad
de inducción de apoptosis de células mononucleares
de algunos fármacos como etanercep justificaban
su falta de eficacia (39,40) . Sin embargo, datos recientemente
publicados demuestran que no se puede simplificar
el efecto terapéutico a una mera inducción de
la apoptosis de células inflamatorias. En este sentido, se
sabe que certolizumab, fracción Fab de Ac monoclonal
humanizado anti-TNF pegilado, con efecto terapéutico
en la EC, no ejerce su efecto beneficioso a través de una
inducción de la apoptosis de monocitos, sino que otros
mecanismos como la inhibición de citoquinas proinflamatorias
pueden jugar un papel importante (41) .
Los glucocorticoides inducen apoptosis en diferentes tipos
celulares por mecanismos aún poco establecidos que
incluyen la activación de genes que inducen lisis o la represión
de la expresión de genes de proliferación y crecimiento
(42) . Este efecto proapoptótico de los corticoides
ha permitido su utilización en las pautas de tratamiento
de neoplasias hematológicas.
El efecto de los esteroides sobre la inducción de la apoptosis
de linfocitos T en situaciones de inflamación crónica,
se ha demostrado, por ejemplo, en la esclerosis múltiple,
detectando, además, una disminución de la apoptosis
en pacientes refractarios (43) . Sin embargo, este aspecto
no se ha evaluado en pacientes con EII y sólo se
73 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

dispone de resultados preliminares realizados por nuestro
grupo, publicados en forma de resumen (44) . En los pacientes
con CU activa corticosensible se detecta un marcado
incremento de células plasmáticas y de células plasmáticas
apoptóticas en comparación con el intestino sano.
Este hecho sugiere que los mecanismos de proliferación
y muerte celular compensadora funcionan correctamente
en pacientes con buena respuesta a esteroides. No se observaron
diferencias para el resto de poblaciones celulares
(linfocitos T y B y monocitos/macrófagos), ni antes
del tratamiento con esteroides, ni por efecto de los mismos.
Por tanto, el efecto beneficioso de los esteroides
en la EII tampoco parece asociarse a un aumento de la
apoptosis de células inflamatorias de la lámina propia
de forma precoz, sugiriendo que este no es un mecanismo
involucrado en su efecto terapéutico en la CU.
Queda por determinar si existe alguna alteración en
los mecanismos de apoptosis celular en los pacientes
refractarios a esteroides. En cualquier caso, lo que demuestra
este estudio es que al contrario de lo que se
ha considerado con otros fármacos (39,41) , la inducción
de la apoptosis de células inflamatorias no es una condición
indispensable para conseguir una eficacia terapéutica.
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75 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Corticoides sistémicos en la EICI
F. Muñoz
Sección de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial de León. León. España.
Resumen
Los corticoides son un tratamiento habitual de la enfermedad inflamatoria intestinal activa que se han utilizado ampliamente durante
décadas. Sin embargo, una proporción importante de pacientes no responde a los corticoides o recidiva cuando se interrumpe el
tratamiento. Asimismo, su uso se asocia con una variedad de efectos secundarios tal que el tratamiento a largo plazo conlleva un riesgo
inaceptable.
Summary
Corticosteroids are a well-established treatment for inflammatory bowel disease and have been widely used for decades. However,
an important proportion of patients fails to respond to corticosteroids or is unable to withdraw from them without relapsing.
Furthermore, their use is associated with a range of side effects, such that long-term treatment carries unacceptable risk.
Palabras clave: Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, corticoides, prednisona, tratamiento.
Keywords: Ulcerative colitis, Crohn’s disease, inflammatory bowel disease, corticosteroids, prednisone, therapy.
Introducción
Los corticoides sistémicos han jugado un papel primordial
en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) durante más de 50 años, de hecho
el primer ensayo clínico de un fármaco para el tratamiento
de esta entidad fue con hidrocortisona en los
años 50 (1) . Son fármacos muy eficaces y rápidos, y entre
sus logros más importantes está el cambio en el
pronóstico de los enfermos con un brote grave de colitis
ulcerosa, disminuyendo la mortalidad de un 20-
30% a un 5-6% (2) . Sin embargo, su empleo se acompaña
de una elevada frecuencia de efectos secundarios,
muchos de ellos graves, que no sólo limitan la calidad
de vida, sino que incluso se han relacionado con
un aumento de la mortalidad (3) .
Por este motivo, su impopularidad ha crecido enormemente
hasta el punto de haberse propuesto el manejo
de estos enfermos sin el empleo de corticoides (4) ,
algo que es posible desde la introducción de los tratamientos
biológicos (5) , pero no sin olvidar que también
estos fármacos alternativos no están exentos de
efectos secundarios y que su coste económico es mucho
mayor. A la espera de evidencia en este sentido
y sobre todo de estudios económicos se impone un
empleo racional de los corticoides (6) , utilizándolos dentro
de las indicaciones aconsejadas y por periodos breves
de tiempo, dado que su administración crónica es
la que determina la aparición de los efectos secundarios
más graves. Este empleo prolongado de los esteroides
no es infrecuente; de hecho, en un estudio
transversal español que recoge a 635 pacientes con
enfermedad de Crohn, el 72% de los tratados con corticoides
llevaba más de 3 meses con el fármaco (7) . Revisaremos
en este artículo los aspectos más destacados
de estos medicamentos: eficacia, indicaciones y
efectos secundarios con vistas a una utilización más
racional de los mismos.
Eficacia: evidencias disponibles
Enfermedad activa
Las primeras series abiertas que apoyaban la eficacia de
los corticoides en la colitis ulcerosa activa tienen casi 60
años (8,9) y sin embargo, con la misma estrategia de búsqueda
de la revisión sistemática más reciente (10) , sólo se
identifican dos ensayos clínicos aleatorizados controlados
con placebo (1,11) . Los resultados (Tabla I) muestran
una eficacia superior de los corticoides con cierto efecto
dosis-respuesta, siendo el NNT para el estudio que
emplea las dosis más altas de 2 (1,4,5) . Estos datos son corroborados
por series posteriores (12,13) y en ensayos clínicos
donde los corticoides se comparan con otros fármacos
(14-21) . De estos últimos podemos extraer que son significativamente
más eficaces que la sulfasalazina (22) y que
la heparina no fraccionada (17) . En cambio, la granulocitoaféresis
(14) en un estudio controlado no doble ciego,
muestra una eficacia similar, siendo una técnica prometedora
en aquellos casos con actividad leve-moderada
en que no sea aconsejable el empleo de esteroides.
En el brote grave de colitis ulcerosa no existen ensayos
controlados con placebo, aunque diferentes series sitúan
la tasa de remisión en dos terceras partes de los pacientes
tratados (55-73%) (23-25) , siendo similar a la alcanzada
con ciclosporina de forma aislada (16) .También en un
reciente estudio que compara dos formas de administración
de los esteroides endovenosos en este contexto,
se logra la remisión en el 50% de los pacientes al séptimo
día de iniciar el tratamiento (26) .
En la enfermedad de Crohn son dos los estudios, controlados
con placebo, realizados. En el primero de ellos,
el National Cooperative Crohn’s Disease Study (NCCDS) (27)
se aleatorizan 162 pacientes a recibir placebo o dosis variables
de prednisona (0,5-0,75 mg/kg) en función de la
actividad, con retirada progresiva a lo largo de 17 semanas.
La tasa de remisión en el grupo tratado dobla a
la conseguida por el grupo placebo (60% frente al 30%),
76 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
Tabla I. Estudios controlados corticoides vs placebo en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa
Fármaco Duración Placebo Corticoides NNT
Tratamiento Remisión (%) Remisión (%) (95% CI)
Truelove 1954 (1) Cortisona 100 mg 6 semanas 16/101 (15,8%) 45/109 (41,3%) 4 (3-7)
Colitis
moderada-grave
Lennard-Jones Prednisona 40-60 mg 3-4 semanas 3/18 (17%) 13/19 (68%) 2 (1,4-5)
1960 (11) Colitis leve
lo que representa un NNT de 3 (2-6). Estos resultados
son corroborados por el European Cooperative Crohn’s
Disease Study (ECCDS) (28) que incluye 215 pacientes con
enfermedad de Crohn activa (CDAI medio: 229) que son
aleatorizados a recibir placebo, sulfasalazina, metilprednisolona
48 mg con pauta descendente a lo largo
de 6 semanas, o la combinación de ambos fármacos. Se
valoran los resultados en la semana 18, si bien se permitían
dos nuevos ciclos de inducción si no se conseguía
un CDAI menor de 50 en la semana 6. La remisión se alcanzaba
en el 83% del grupo con corticoides, en un 50%
para la sulfasalazina y un 78% para la combinación, todos
significativamente superiores al 38% alcanzado por
el grupo placebo. El NNT para la comparación entre corticoides
y placebo es de 2. Numerosas series no controladas
encuentran resultados similares (29-35) , así como en
estudios comparativos con otros fármacos (19,36-39) . En la
enfermedad de Crohn grave los datos son escasos y derivan
de alguna serie corta (40) con resultados similares a
los descritos (remisión 76%) tras la administración intravenosa
del fármaco.
Mantenimiento
Los corticoides no modifican el curso natural de la enfermedad,
no siendo capaces de evitar brotes sucesivos,
por esta razón el tratamiento prolongado con estos fármacos
se debe evitar. Los datos que sustentan esta afirmación
en el caso de la colitis ulcerosa son escasos y derivan
de 3 estudios controlados (41-43) . En los dos primeros,
ni la dosis de 50 mg de cortisona/día ni la de 5 mg de
prednisona 3 veces al día se demuestran más eficaces que
el placebo en prevenir sucesivos brotes de la enfermedad.
Sin embargo, el estudio de Powell-Tuck (42) que utiliza
40 mg de prednisona a días alternos en 2 ciclos de 3
meses, observa un número de recidivas significativamente
menor que en el grupo placebo, aunque eso sí, con un
coste en efectos secundarios mayor. Probablemente la
duración del estudio sea demasiado corta como para asegurar
la eficacia en el mantenimiento, además de que
existen otras alternativas con mejor perfil de seguridad
a largo plazo como los inmunosupresores.
De los 5 estudios controlados (27,28,44-46) que evalúan la eficacia
de los corticoides en el mantenimiento de la enfermedad
de Crohn, 3 de ellos son incluidos en un metanálisis
de la colaboración Cochrane (47) que no muestra
eficacia en ninguno de los intervalos evaluados. Los oddsratios
de recaída fueron 0,71 (0,39, 1,31), 0,82 (0,47, 1,43)
y 0,72 (0,38, 1,35) a los 6, 12 y 24 meses respectivamente
(Figura 1). Aunque las diferencias no son significativas,
sí se observa una tendencia a favor de los corticoides.
En esta dirección, en el Estudio Colaborativo Europeo
(28) hay un subgrupo de pacientes con actividad en el
momento de la aleatorización que presentan una menor
tasa de recaídas que el placebo a los 2 años de seguimiento.
En realidad, dado que existía actividad con
la reducción de esteroides, más que un tratamiento de
mantenimiento representa una situación de corticodependencia
(48) subsidiaria, por tanto, de tratamiento inmunosupresor.
Otro grupo de pacientes en los que los corticoides podrían
disminuir la recidiva son aquellos en los que se logra
la remisión clínica pero persisten los reactantes de
fase aguda elevados, como muestra Brignola (45) en un
pequeño ensayo controlado que incluye únicamente a
18 pacientes y que además no es doble ciego, por lo que
serían necesarios más estudios en este sentido.
Por tanto, en pacientes con enfermedad de Crohn en
remisión la utilización de estos fármacos no está indicada
para prevenir la recidiva, sólo justificándose su empleo
por periodos breves de tiempo.
Curación mucosa
La alta eficacia de los corticoides en conseguir la remisión
en la enfermedad de Crohn no tiene su correspondencia
en lograr la desaparición de las lesiones, al contrario
de lo que ocurre con otros fármacos (49-52) . En el estudio
de Modigliani y cols. (53) que incluye a 142 pacientes
con enfermedad activa tratados con un régimen intensivo
de 1 mg/kg/día de prednisona durante 7 semanas,
sólo se logra la cicatrización de las lesiones mucosas
a un 29% de los pacientes que entraron en remisión
(92%). La prolongación del tratamiento esteroideo 5 semanas
más, aumenta la tasa de curación endoscópica
en un 30% (54) ; sin embargo, la evolución en el tiempo
(18 meses) era similar a la de los pacientes que iniciaron
el descenso de corticoides con lesiones endoscópicas.
Por tanto, no parece que la curación mucosa conseguida
con estos fármacos influya en la evolución posterior,
probablemente reflejo de su incapacidad para modificar
la historia natural de la enfermedad. Por el contrario,
cuando se consigue una cicatrización mantenida con
otros fármacos con capacidad para influir en el pronós-
77 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisión: Corticosteroides para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn
Comparación: 01 corticosteroides versus placebo
Resultado: 01 recaída
Estudio Tratamiento Controles Odds ratio de Peto Ponderación Odds ratio de Peto
n/N n/N 95% IC (%) 95% IC
01 6 meses
ECCDS, 1984 14/66 19/52 18,2 0,47 [0,21,1,05]
NCCDS, 1979 8/43 14/83 12,7 1,13 [0,43,2,96]
Smith, 1978 1/33 0/26 0,8 5,98 [0,12,309,75]
Subtotal (95%IC) 23/142 33/161 31,7 0,71 [0,78,1,31]
Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=3,00 gI=2p=0,2232
Prueba del efecto global= -1,10 p=0,3
02 12 Meses
ECCES, 1984 25/66 26/52 22,2 0,61[0,30,1,27]
NCCDS, 1979 9/33 17/60 13,4 0,95[0,37,2,43]
Smith, 1978 3/32 0/26 2,2 6,54[0,65,66,34]
Subtotal (95% IC) 37 /131 43/138 37,8 0,82 [0,47,1,44]
Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=3,79 gI=2 p=0,1502
Prueba del efecto global=-0,69 p=0,5
03 24 Meses
ECCDS, 1984 22/42 25/39 15,4 0,62[0,26,1,50]
NCCDS, 1979 9/28 10/24 9,4 0,67[0,22,2,05]
Smith, 1978 5/25 4/24 5,8 1,24[0,30,5,20]
Subtotal [95% IC) 36/95 39/87 30,6 0,72[0,39,1,35]
Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=0,68 gI=2 p=0,7106
Prueba de efecto global=-1,01 p=0,3
Total (95%IC) 96/368 115/386 100,0 0,75[0,54,1,06]
Prueba de heterogeneidad de ji-cuadrado=7,62 gI=8 p=0,4716
Prueba del efecto global=-1,60 p=0,11
-1 -2 1 5 10
Figura 1. Metanálisis de los corticoides en el mantenimiento de la enfermedad de Crohn (47) .
tico como el infliximab, sí parece que se siga de una menor
necesidad de hospitalizaciones o cirugía (55) . No obstante,
la curación mucosa per se no ha demostrado ser
un buen parámetro predictivo del curso evolutivo posterior
de la enfermedad de Crohn (56) .
A pesar de la impresión general de que la colitis ulcerosa
tiene más predisposición a la desaparición de las lesiones
tras el tratamiento (57) , los datos para el caso concreto de
los corticoides son escasos y muestran unos resultados similares
a los de la enfermedad de Crohn. En el estudio inicial
de Truelove (1) sólo se consigue la normalización de los
hallazgos endoscópicos en un 30% de los enfermos (19/63).
Otro pequeño estudio en población infantil también reproduce
estos resultados con un 40%(8/15) de remisión
endoscópica y un 15% de remisión histológica tras tratamiento
esteroideo (58) . Por tanto, la capacidad de los corticoides
en conseguir la desaparición de las lesiones es limitada
y similar para ambas enfermedades.
Dosis y vía de administración
Sólo el estudio de Baron (59) compara diferentes dosis orales
de corticoides en el tratamiento de la colitis ulcerosa
y encuentra que las dosis de 40 y 60 mg de prednisona
al día doblan el porcentaje de remisión conseguido
con la dosis de 20 mg; eso sí, con un mayor número de
efectos secundarios. No encuentra diferencias con las
dos dosis más altas, pero también es cierto que el número
de pacientes incluidos no era suficiente para demostrar
diferencias clínicamente significativas, por lo
que se puede emplear cualquiera de las dos dosis. La eficacia
de dosis orales divididas es similar a la utilización
de una única dosis diaria (60) , por lo que para minimizar
la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal
es preferible este último régimen. Algunos autores recomiendan
la administración del fármaco en dos dosis
diarias cuando existen varias deposiciones nocturnas,
aunque este proceder no se ha evaluado en la literatura
(61) . No es aconsejable iniciar el tratamiento con dosis
bajas y aumentar según respuesta porque la duración
total del tratamiento acaba siendo mayor; por tanto,
una vez decidido el tratamiento con corticoides las dosis
deben ser plenas desde el inicio (4) .
En la enfermedad de Crohn no existen estudios que comparen
diferentes dosis, si bien los ensayos que obtienen
78 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
los mejores resultados son los que emplean las dosis más
altas. Así, en el ECCDS (28) se alcanza una tasa de remisión
de un 83% con el equivalente a 60 mg/día de prednisona
y en el estudio de Modigliani (53) un 92% con una dosis
de 1 mg/kg de prednisona. En cambio, en el NCCDS
que utiliza dosis de 0,5-0,75 mg/kg en función de la actividad,
los resultados son más discretos con un 60% de
pacientes en remisión. Es cierto que no son estudios comparativos,
pero ante la falta de datos parece razonable
escoger la dosis aparentemente más eficaz, en este caso
1 mg/kg o 60 mg/día de prednisona o equivalente.
La vía de administración escogida para los brotes graves
es la intravenosa por la experiencia acumulada con
su empleo, si bien la evidencia que lo apoya es escasa.
Únicamente el estudio de Chun (19) incluye un subgrupo
de pacientes con enfermedad de Crohn moderada-grave
que no han respondido a la administración oral de
corticoides que sí lo hacen y de forma rápida a la administración
intravenosa de ACTH o hidrocortisona. En
los brotes graves de colitis ulcerosa no parece que aporte
un beneficio añadido utilizar dosis mayores de 60
mg/día de prednisolona (62) . En cuanto a la forma de administración
intravenosa, en bolo o en infusión, hay
grandes diferencias en eficacia o efectos secundarios
entre ambos (26) .
Duración del tratamiento
La prolongación del tratamiento corticoideo a dosis plenas
es posible que mejore los porcentajes de respuesta.
Así, en el estudio de Modigliani (53) las tasas de respuesta
completa aumentan con la duración del tratamiento
siendo a las 4, 5, 6 y 7 semanas del 63%, 80%,
88% y 92% respectivamente. Sin embargo, la extensión
del tratamiento de inducción está gravada con una mayor
incidencia de efectos secundarios y sobre todo con
un retraso en conseguir la mejoría, teniendo en cuenta
la existencia de otras alternativas eficaces. El límite
para considerar un brote como corticorresistente es variable;
así, el consenso de la AGA (48) considera que si no
hay respuesta tras 7-14 días de tratamiento esteroideo
se debe pasar al siguiente escalón terapéutico que sería
la administración intravenosa de estos fármacos. El
consenso europeo (63) establece un límite de 4 semanas
a dosis mínimas de 0,75 mg/kg de prednisona oral para
considerar un brote como corticorresistente, recomendando
en esta situación el inicio de inmunosupresores,
con o sin infliximab, en función de la rapidez en la respuesta
requerida. Probablemente este límite de las 4
semanas tenga más un interés epidemiológico (32) que
clínico y en la práctica clínica habitualmente se espera
1-2 semanas para iniciar una nueva estrategia terapéutica
diferente de los corticoides orales en los brotes
moderados de EII.
En los brotes graves estos intervalos de tiempo no son
válidos, acortándose clásicamente hasta los 7-10 días (61) ,
para derivar lo antes posible hacia otros tratamientos
(ciclosporina, infliximab, cirugía) antes de que la situación
general del enfermo empeore. En el caso concreto
Tabla II. Índice de Ho: predicción de la ausencia de respuesta
a corticoides en el brote grave de colitis ulcerosa
Variables
Puntos
Nº medio deposiciones
< 4 0
4 ≤ 6 1
6 ≤ 9 2
> 9 4
Dilatación cólica 4
Hipoalbuminemia < 30 g/l 1
Un índice ≥ 4 puntos al tercer día conlleva un riesgo del 85% de fracaso
del tratamiento esteroideo.
del brote grave de colitis ulcerosa se han descrito numerosos
factores predictivos e índices (62,64-67) para predecir
el fracaso esteroideo más precozmente, incluso al tercer
día de tratamiento. Por resaltar alguno de ellos, citaremos
el índice de Ho (64) que además ha demostrado
capacidad predictiva de respuesta a la ciclosporina en
esta situación (68) . Este índice incluye 3 variables con una
puntuación asignada a cada una de ellas, de forma que
si la suma total es mayor o igual a 4 al tercer día de tratamiento
esteroideo, la probabilidad de fracaso es del
85% (Tabla II).
Pauta de retirada
Existe la opinión de que una retirada rápida de los corticoides
una vez conseguida la remisión, tiene un riesgo
de reactivación de la enfermedad (47) . Sin embargo,
en los estudios publicados, las diferentes pautas de retirada
empleadas tienen la misma eficacia a largo plazo.
En el NCCDS (27) la retirada de los corticoides se hacía
a lo largo de 17 semanas, siendo la tasa de remisión a
los dos años del 30%, similar a la observada en el
ECCDS (28) 35%, también a los dos años pero con una retirada
rápida a lo largo de 6 semanas. Brignola (69) y cols.
comparan en un estudio no aleatorizado con 70 pacientes
dos esquemas de retirada de esteroides, tras una
inducción común con 40 mg/día IM de prednisona durante
3 semanas. La retirada rápida se realiza durante
4 semanas y la lenta a lo largo de 12 semanas. A los 6
meses permanecen en remisión el 53% de los pacientes
con la primera y el 37% con la segunda, diferencias que
no son significativas. Por tanto, con los datos disponibles,
no parece que influya en los resultados a medio y
largo plazo el esquema de retirada de esteroides empleado.
Elección del preparado
No existen estudios comparativos entre diferentes formulaciones
excepto para la ACTH que en un estudio inicial
de Truelove se mostraba más eficaz que la cortisona
(43) , pero este hecho no se corrobora en estudios posteriores
(70) , aunque sí se propuso una mayor eficacia en
caso de no exposición previa a corticoides (71) o una mayor
rapidez de acción en el brote grave de enfermedad
de Crohn (19) . Posteriormente, este fármaco se relacionó
79 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Tabla III. Equivalencias entre los diferentes glucocorticoides
Corticoide Potencia antiinflamatoria Equivalencia mg (v.o.) Actividad mineralocorticoide
Cortisol 1 20 1
Cortisona 0,8 25 0,8
Prednisona 4 5 0,8
Prednisolona 4 5 0,8
Metilprednisolona 5 4 0,5
Betametasona 25-40 0,6 0
Dexametasona 30 0,5 0
con la aparición de hemorragia suprarrenal (72) , por lo que
prácticamente se abandonó su uso. Dado que existen
pequeñas diferencias entre los distintos corticoides disponibles
(Tabla III) puede emplearse cualquiera de ellos
con preferencia, si acaso, por los que poseen menor actividad
mineralcorticoidea (48) .
Evolución de la enfermedad tras su empleo
No todos los pacientes con EII van a precisar tratamiento
con corticoides. En los registros hospitalarios el 75%
de los pacientes con enfermedad de Crohn y un 63%
con colitis ulcerosa iniciarán tratamiento con estos fármacos.
Sin embargo, en los estudios poblacionales estos
porcentajes son inferiores de forma que aproximadamente
un 50% de los pacientes (43-55%) (32,34) con enfermedad
de Crohn recibirán este tratamiento, generalmente
durante el primer año del diagnóstico, mientras
que en la colitis ulcerosa sólo lo precisarán un tercio
de los enfermos (32) .
Ahora bien, la necesidad de iniciar tratamiento con corticoides,
sobre todo en la enfermedad de Crohn, es un
marcador de una mala evolución posterior (Tabla IV).
Así, a pesar de que logran el control inicial de los síntomas
en la mayor parte de los pacientes, al año del inicio
del tratamiento, entre un 28% y un 39% desarrollará
corticodependencia y en un 21-38% será necesario
recurrir a la cirugía. Globalmente un 60-70% no tendrá
controlada su enfermedad al cabo de un año (32,34) .
Resultados similares a estos estudios poblacionales se
han encontrado en registros hospitalarios (33) o en población
pediátrica (35) . En la colitis ulcerosa, aunque los
porcentajes son más discretos, no son desdeñables porque
al año de haber precisado corticoides un 17-22% (32,33)
no podrá retirarlos y un 21-38% habrá precisado cirugía
si no se utilizan otros tratamientos con capacidad
para modificar el curso de la enfermedad, fundamentalmente
inmunosupresores, dado que los aminosalicilatos
en este contexto podrían tener una eficacia menor
que cuando la remisión se ha logrado sin corticoides
(73,74) .
Estos datos apoyan el inicio precoz de inmunosupresores
cuando se decide iniciar un tratamiento con corticoides,
sobre todo cuando hay factores añadidos de mal
pronóstico (75) . Existe un ensayo clínico que podría remedar
esta situación; Markowitz (76) aleatoriza 55 niños con
enfermedad de Crohn moderada-grave a recibir placebo
o mercaptopurina junto al tratamiento esteroideo y
encuentra que las recidivas de la enfermedad a los 18
meses son significativamente inferiores en el grupo tratado
con el inmunosupresor: 9% vs 47% (p

Revisiones
Tabla IVa. Historia natural de los corticoides en la EII: adultos
Evolución 30 días (%) Evolución 1 año (%)
Empleo (%) Respuesta Respuesta No Respuesta Cortico- Cirugía
Enf. Crohn Cx IMM Completa Parcial Respuesta prolongada dependencia
Munkholm, 1994 56 0 48 32 20 48 39 21
(N=109/196)
Faubion, 2001 43 3 58 26 16 32 28 38
(n=74/173)
Ho, 2006 75 3 40 35 25 29 23 35
(N=60/80)
Colitis ulcerosa
Faubion, 2001 34 0 50 29 21 57 14 29
(n=63/185)
Ho, 2006 63 33 51 31 18 55 17 21
(n=86/136)
Tabla IVb. Historia natural de los corticoides en la EII: niños
Evolución 30 días (%) Evolución 1 año (%)
Empleo (%) Respuesta Respuesta No Respuesta Cortico- Cirugía
Enf. Crohn Cx IMM Completa Parcial Respuesta prolongada dependencia
Tung, 2006 52 23 62 27 12 42 31 27
(N=26/40)
Markowitz, 2006* * 81 60 24 17 61 31 8
(n=109)
Colitis ulcerosa
Tung, 2006 39 7 50 29 21 57 14 29
(n=14/32)
Hyams, 2006 79 61 60 27 11 50 45 5
(n=77/97)
*Respuesta inicial evaluada a los 3 meses.
mitad de los pacientes los sufren, determinando en una
cuarta parte de ellos la retirada del fármaco o la disminución
de la dosis utilizada (85) . Algunos de ellos aparecen
precozmente como los cosméticos (acné, cara en
luna llena, edema), psiquiátricos o metabólicos y otros
se asocian con un uso prolongado (más de 12 semanas)
como osteoporosis, cataratas, miopatía, etc. No comentaremos
todos ellos, sino que nos centraremos en aquellos
con mayor repercusión para la EII como son los osteomusculares,
por ser la propia enfermedad un factor
de riesgo para su aparición, y la susceptibilidad a padecer
infecciones, comentando brevemente algunos otros
de los más frecuentes.
Osteomusculares
La administración de corticoides (dosis acumulada) se
ha relacionado de forma inversa con la masa ósea en
numerosos estudios (86) . Este efecto es dosis dependiente
ocurriendo con dosis superiores a 7,5 mg/día, aunque
cantidades tan bajas como 2,5 mg/día también pueden
conllevar un riesgo de fractura (87) . Este riesgo ya es aparente
en los primeros 3 meses de tratamiento, dado que
la pérdida de masa ósea es máxima durante los primeros
6 meses, continuando de forma progresiva posteriormente
aunque a un ritmo menor (88,89) . Tras la suspensión
del tratamiento se recupera parcialmente aunque
es raro que vuelva a los niveles de partida (90) . Globalmente,
el riesgo de fractura con el empleo a largo
plazo de estos fármacos es del 30-50%, afectando generalmente
al hueso trabecular como vértebras o cadera
(91) . Se les ha considerado como los principales responsables
del aumento de la osteopenia y osteoporosis
observado en la EII (86) ; sin embargo, la propia actividad
inflamatoria de la enfermedad se reconoce como el principal
determinante, sobre todo en niños (92) . Otros factores
como la malabsorción de vitamina D y calcio presente
hasta en un 30-60% de los pacientes con enfermedad
de Crohn (86) o las resecciones intestinales, sobre
todo ileal (93) también pueden contribuir.
Como medidas preventivas para evitar la pérdida de
masa ósea asociada a estos fármacos se aconsejan en
primer lugar evitar hábitos reconocidos como de ries-
81 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

go, fundamentalmente abandonar el tabaco y el alcohol
así como la realización de ejercicio físico regular o
una ingesta adecuada de calcio. La estrategia de administrar
los corticoides a días alternos no es útil (94) .
Con objeto de identificar a los pacientes de riesgo para
esta complicación la AGA (95) recomienda la realización de
una densitometría basal cuando se van a administrar corticoides
durante 3 meses o más, iniciando tratamiento con
bifosfonatos si se cumplen los criterios de osteoporosis.
Estos vienen definidos por un score T ≤ 2,5 desviaciones
estándar de la normalidad, aunque sociedades como el
American College of Rheumatology (96) o el Grupo de Consenso
del Reino Unido (97) recomiendan iniciar tratamiento
con un score inferior de -1 y -1,5 respectivamente. Los pacientes
con riesgo basal de fractura aumentado como mujeres
post-menopáusicas o historia de fractura previa requieren
tratamiento independientemente del resultado
de la densitometría (98) . La administración de calcio (1.200-
1.500 mg/día) y vitamina D (400-800 UI/día) frena la pérdida
ósea ocasionada por los corticoides, aunque no es capaz
de evitarla (99) . Sin embargo, dado que es un tratamiento
bien tolerado y barato se ha aconsejado su empleo sistemático
(100) para todos los pacientes que van a recibir corticoides
independientemente de su riesgo basal.
También se ha asociado al tratamiento esteroideo la
aparición de osteonecrosis, aunque se ha descrito en pacientes
con EII sin tratamiento previo con estos fármacos
(101) . Si bien, no tiene una relación tan clara con la dosis,
se ha relacionado con altas dosis más que con la duración
del tratamiento (102) , de forma que sería un factor
de riesgo la administración de 50 mg de prednisona al
menos durante 2 semanas (103) . Factores de susceptibilidad
individual tienen probablemente más importancia, de
hecho, recientemente se ha relacionado esta complicación
con una mutación del gen del colágeno tipo II (104) .
Para su diagnóstico precoz es fundamental la sospecha
clínica y la realización precoz de una resonancia (105) .
Infecciones
Los corticoides aumentan el riesgo de infección en función
de la dosis empleada y de la duración del tratamiento.
Stuck y cols. en un metanálisis que incluye 71 ensayos controlados
con corticoides en diferentes enfermedades encuentran
un riesgo relativo global del 1,6 (1,3-1,9; P < 0,001),
siendo algo menor en las enfermedades digestivas: 1,4
(1,1-1,7; P=0,02). Dosis diarias menores de 10 mg de prednisona
no aumentan el riesgo, por el contrario, dosis de
20 mg o mayores doblan el riesgo (106) . El registro TREAT
que incluye a más de 6.000 pacientes con enfermedad
de Crohn confirma estos datos, identificando en el análisis
multivariante a 3 factores predictivos de infección
grave: empleo de corticoides (OR: 2,21; 95% IC: 1,46-3,34;
P < ,001), opiáceos y una actividad moderada-grave de la
enfermedad (3) . Además, la asociación de corticoides a otros
fármacos como los inmunosupresores podría aumentar el
riesgo de infecciones. En un estudio casos-control que incluye
a 100 pacientes con enfermedad de Crohn que han
presentado alguna infección oportunista, Toruner y cols.
encuentran que los corticoides aumentan significativamente
el riesgo de infección (OR:2,2; IC 95%:1,1-4,8) y se
multiplica asociados a azatioprina/6MP (OR:15,7;IC 95%:4,1-
59,5) (107) .
Una situación que requiere especial atención es la presencia
de una masa abdominal palpable con sospecha de absceso
porque además de correlacionarse con mala respuesta
a los corticoides, en el ECCDS se describieron 3 muertes
(3/43) por sepsis en pacientes que recibieron dosis altas de
estos fármacos (28) en este contexto. Posteriormente, otros
autores no han reproducido estos hallazgos (108) , pero en
cualquier caso parece razonable asociar antibióticos (109) ,
puesto que se han relacionado con la aparición de abscesos
intra-abdominales en la enfermedad de Crohn penetrante
con una OR de 9,03 (IC 95%: 2,40-33,98), sobre todo
para dosis de 20 mg o superiores de prednisona (110) .
Aunque con cierta confusión en la literatura, cada vez
existen más datos de que los corticoides aumentan las
infecciones post-operatorias. La mayoría de los estudios
que valoran esta aspecto son retrospectivos (44,106,111-118) y
no siempre realizan un análisis multivariante que sería
la forma adecuada de identificar una asociación, fundamentalmente
porque estos fármacos van asociados a
la gravedad de la enfermedad, factor que influye en la
aparición de infecciones como muestra el estudio TRE-
AT (3) . Además, se suelen incluir en el análisis sólo las infecciones
de la herida quirúrgica y realmente podría favorecer
cualquier tipo de infección. El estudio de Aberra
y cols. reúne estas dos características y encuentra que
estos fármacos aumentan el riesgo de infección postquirúrgica
(OR:3,69;IC 95%:1,24-10,97) (112) , al igual que
el único estudio prospectivo recientemente publicado (119) .
Síndrome por retirada de corticoides
Cualquier paciente que ha seguido tratamiento esteroideo
por un tiempo prolongado puede sufrir una insuficiencia
suprarrenal tras su retirada, en especial tras
periodos de estrés. No está clara la relación con la dosis
o duración del tratamiento (120) . En general, se ha considerado
que la susceptibilidad es mayor con dosis de 30
mg/día de hidrocortisona o superiores durante más de
3 semanas (121) , aunque se ha descrito con sólo 5 días de
tratamiento (122) . La recuperación de la función suprarrenal
puede llevar hasta 12 meses, si bien el 70% lo hace
al mes de la suspensión (123) , de ahí que haya que estar
alerta a esta complicación utilizando hidrocortisona en
situaciones de estrés como la cirugía. El test de estimulación
de ACTH puede ayudar a identificar a los paciente
con riesgo (124) . Por otro lado, la retirada de corticoides
en algunos pacientes se sigue de un síndrome que incluye
depresión, anorexia, astenia, pérdida de peso, cefalea,
artralgias y mialgias que en general se resuelve
con una retirada más lenta (125) .
Embarazo y lactancia
Los corticoides están clasificados por la FDA como categoría
C en relación con la descripción en modelos animales
de labio leporino y paladar hendido (126) . En hu-
82 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
manos, 3 estudios de cohortes y un metanálisis apoyan
la aparición de esta malformación cuando ha existido
exposición a estos fármacos en el primer trimestre
de embarazo. El riesgo es discreto con una OR de
3,35 (IC 95%:1,97-5,69) por lo que los beneficios de estos
fármacos en caso de un brote de EII durante el embarazo
compensan este riesgo (127) . Sin embargo, estos
datos no se han corroborado en un estudio casos-control
con potencia suficiente para detectar un incremento
de las malformaciones 2,5 veces sobre el grupo control
(128) . Los corticoides se excretan en la leche materna
en cantidades variables, pero la exposición al recién nacido
se minimiza evitando la toma durante las primeras
4 horas de la ingesta del fármaco (129) .
Otros efectos secundarios
Hasta un 15-40% de los niños con enfermedad de Crohn
tienen un retraso del crecimiento (130,131) al que contribuyen
además de los corticoides, múltiples factores como
la actividad inflamatoria, la desnutrición, las alteraciones
hormonales, etc. Se ha planteado que el papel de estos
fármacos en esta entidad podría ser menor que el de
la propia actividad la enfermedad (131) . Para evitar esta
complicación es fundamental, por tanto, el control del
brote pero también minimizar el empleo de esteroides.
En este sentido, una alternativa que en un reciente metanálisis
(81) muestra una eficacia similar a los corticoides
es la nutrición enteral. Además, esta opción terapéutica
mejora la situación nutricional, influye positivamente en
el crecimiento e incluso podría acompañarse de una mayor
probabilidad de cicatrización de las lesiones (82,132) .
Finalmente, en el registro TREAT se ha identificado a los
corticoides como el único factor predictivo de mortalidad
en el análisis multivariante, con una odds ratio de
2,10 (IC 95%, 1,15-3,83; P=,016) (3) . No obstante, en un reciente
estudio poblacional retrospectivo que incluye a
más de 9.000 pacientes con EII, no los encuentra relacionados
con la mortalidad (133) .
Nuevos corticoides
Dejando aparte a los nuevos corticoides de acción tópica
(budesonida, predocol, beclometasona) existen varias
opciones prometedoras con acción sistémica: agonistas
selectivos de los glucocorticoides (SEGRA), nitroesteroides
y corticoides liposomales.
Los agonistas selectivos son fármacos en desarrollo con
una actividad anti-inflamatoria similar a los corticoides
convencionales pero con un mejor perfil de efectos secundarios
al actuar selectivamente sobre el mecanismo
de acción de los corticoides responsable de esa función
antiinflamatoria (“transrrepresión”) y no sobre el proceso
conocido como transactivación que ocasionaría gran
parte de los efectos adversos (134) . Este tipo de fármacos carece
de acción sobre el hueso o sobre la gluconeogénesis,
aunque inhiben igualmente el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal.
De forma análoga a otros fármacos,
los nitrosteroides son derivados glucocorticoideos que llevan
en su molécula óxido nítrico (NO). Este grupo NO tiene
acciones antiinflamatorias que actúan de forma sinérgica
con los corticoides pero con menos efectos secundarios,
fundamentalmente sobre el hueso. Por último,
los corticoides vehiculizados por PEG-liposomas tendrían
la capacidad de alcanzar concentraciones muy elevadas
en el foco inflamatorio (135) con menor toxicidad sistémica,
al estar el fármaco encapsulado en el liposoma.
Todos ellos han demostrado resultados prometedores en
modelos experimentales y de confirmarse en clínica, nos
permitirían beneficiarnos de la alta eficacia de estos fármacos
sin algunas de sus principales limitaciones.
Conclusiones y recomendaciones
Los corticoides son los fármacos que más tiempo se llevan
empleando en el tratamiento de la EII con una eficacia en
el control del brote que pocos fármacos han conseguido
(si acaso los biológicos). Sin embargo, su empleo prolongado
conlleva importantes efectos secundarios en un porcentaje
elevado de enfermos, lo que debe concienciarnos
sobre su uso racional que resumiremos en una serie de recomendaciones
prácticas. 1) Siempre buscar alternativas
con menor toxicidad en los brotes leve-moderados como
5ASA, budesonida, formulaciones distales, etc. pero estableciendo
plazos para valorar eficacia, con objeto de no
retrasar en exceso el control de la enfermedad por evitar
su utilización. 2) Son aconsejables dosis plenas desde el inicio,
con descenso progresivo tras el control de la enfermedad,
de esta forma se disminuye la cantidad de total de
corticoides administrada. 3) La pauta de descenso no influye
en los resultados a largo plazo. 4) Extremar las precauciones
al utilizarlos en pacientes con masa palpable y
siempre asociados a antibióticos. 5) Considerar el inicio del
tratamiento con esteroides como un marcador de mala
evolución de la enfermedad sopesando otras alternativas
como los inmunomoduladores. 6) No modifican la historia
natural de la enfermedad y poco o muy poco las lesiones
existentes, por lo tanto su administración prolongada debe
evitarse. En este sentido, es bueno establecer planes de tratamiento
a largo plazo, no soluciones inmediatas mantenidas
en el tiempo. Éstas no suponen más que un trueque
de control de síntomas por efectos secundarios graves a
medio plazo que limitan la calidad de vida tanto o más que
la propia enfermedad (fracturas, miopatía, etc.) 7) Vigilancia
y prevención de efectos secundarios: asociación de
vitamina D y calcio, bifosfonatos en pacientes de alto riesgo
de osteoporosis o fractura, control de glucemias y TA,
controles oftalmológicos, etc. 8) Prevenir la insuficiencia
suprarrenal en situaciones de estrés y pensar que puede
ocurrir hasta 12 meses después de la retirada. 9) En pacientes
con alto riesgo de efectos secundarios graves (psicosis
previa, fracturas múltiples, etc.) conviene recordar que
se puede tratar un brote sin esteroides (ciclosporina, infliximab).
10) En la población pediátrica evitarlos especialmente,
prestando especial atención a otras alternativas
como la nutrición enteral e introducir los inmunomoduladores
precozmente. Por último, siempre es un buen ejercicio
en cada visita valorar cuántas veces han sido empleados
y durante cuánto tiempo.
83 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

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87 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Experiencia con budesonida en la enfermedad de Crohn
I. Marín-Jiménez, A. Huerta Madrigal
Servicio de Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España
Resumen
La elevada eficacia del tratamiento esteroideo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, ha favorecido la aparición de
nuevos esteroides, con unas tasas de remisión prácticamente similares a los corticoides convencionales, y un perfil más favorable
de efectos adversos. Entre estos nuevos esteroides, hay que destacar la budesonida, un potente esteroide de acción tópica,
que ha demostrado en múltiples estudios (los más importantes serán objeto de análisis y comentario en esta revisión) su
utilidad y seguridad para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
Summary
High efficacy of steroid treatment for Crohn´s disease has favoured development of new steroids, with almost similar remission
rates and a better adverse effect profile, in comparison with classical corticosteroids. Among the most remarkable between
these new steroids is budesonide, a potent local acting steroid, which has shown in many studies (that will be commented and
analyzed in detail in this review) its utility and safety for Crohn´s disease treatment.
Palabras clave: Budesonida, enfermedad de Crohn, tratamiento, corticoides, enfermedad inflamatoria intestinal
Keywords: Budesonide, Crohn´s disease, treatment, corticosteroids, inflammatory bowel disease
Introducción
La eficacia del tratamiento esteroideo para la inducción
de la remisión en la enfermedad de Crohn (EC) fue demostrada
en los años 70 y 80 del siglo pasado, en amplios
estudios cooperativos en Europa y EEUU, con una
tasa de respuestas en torno al 60-92% (1,2) . Sin embargo,
su uso se asocia con efectos secundarios potencialmente
peligrosos, habiéndose descrito la aparición de los
mismos hasta en el 55% de los pacientes con EC tratados
con dosis de 40 mg al día de prednisolona (3) .
Los frecuentes efectos adversos asociados con el uso de
los glucocorticoides sistémicos (GCS), han favorecido el
desarrollo de nuevos esteroides que cumplieran dos premisas:
potente acción local y escasa toxicidad sistémica.
Se han desarrollado múltiples de estos nuevos esteroides,
como, por ejemplo: metasulfobenzoato de prednisolona,
propionato de fluticasona, pivalato de tixocortol,
dipropionato de beclometasona y budesonida, entre
otros (4) . La budesonida, con una potente acción tópica
y una importante tasa de metabolismo de primer
paso, se ha administrado como formulación de liberación
controlada. Debido al uso de nuevos sistemas de liberación
farmacológica de la budesonida, que tienen
como objetivo fundamental llegar a la pared intestinal,
la budesonida se ha denominado “un modelo de terapia
dirigida” (5) . En el mercado existen dos formulaciones
con cubierta entérica, una de liberación controlada (Entocort
® EC- en España, Entocord ® ) y otra pH-dependiente
(Budenofalk ® -en España, Intestifalk ® -). La budesonida
administrada con estas formulaciones galénicas proporciona
resultados casi superponibles a los de la prednisolona,
pero con una escasa supresión de los niveles
de cortisol plasmáticos (3) . Esta reducción de los efectos
adversos de tipo corticoideo conseguida con los nuevos
esteroides, es muy probable que mejore la adhesión al
tratamiento de los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) (6,7) .
Desde los estudios iniciales, que demostraron la eficacia
de la budesonida para la EC ileocecal (3,8) , se han publicado
gran cantidad de nuevos trabajos que han ido
definiendo el lugar que la budesonida debe ocupar dentro
del algoritmo terapéutico de esta enfermedad (9-11) .
En esta revisión, realizada mediante una búsqueda sistemática
(hasta diciembre de 2007) en Medline, resúmenes
de diferentes congresos nacionales e internacionales,
y bibliografía proporcionada por los laboratorios
fabricantes de budesonida, repasamos los estudios publicados
con las formulaciones orales y tópicas rectales
de budesonida para el tratamiento de la EC.
Farmacología de la budesonida
La budesonida es un corticoide sintético no halogenado,
con la afinidad más alta por el receptor glucocorticoideo,
si se la compara con otros esteroides, como hidrocortisona,
prednisolona o dexametasona (12) . La budesonida
es una combinación 1:1 de los dos epímeros
(22R y 22S), los cuales se eliminan rápidamente, con una
vida media de eliminación de 2,7 ± 0,6 horas (13) .
Una vez que alcanza el interior de las células del tracto
digestivo, la budesonida, al igual que otros corticoides,
es bombeada fuera de los enterocitos por la glicoproteína-P
(14) . La glicoproteína-P es una proteína transmembrana
que actúa como una bomba ATP-asa en las
células epiteliales del tracto gastrointestinal (al igual
que en otros tejidos como hígado, riñón, capilares testiculares,
ovarios, y cerebro) promoviendo la excreción
88 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
de los fármacos (15) . La glicoproteína-P es producto del
gen de multirresistencia 1 (MDR1) (16) , expresándose en
el tracto digestivo en el polo apical de los enterocitos,
desde el duodeno hasta el colon (17) . Su presencia se incrementa
en sentido distal (18) , habiéndose relacionado
los niveles de expresión de esta proteína y los diferentes
polimorfismos del MDRD1 como posibles factores de
corticorresistencia en la EII (19,20) . También se ha sugerido,
que la escasa expresión de esta proteína pudiera ser un
determinante en la patogenia de la EII, desencadenada
por la deficiente barrera intestinal frente a xenobióticos,
habiéndose demostrado en ratones knockout para
MDRD1 la aparición de colitis espontánea (21,22) .
La budesonida se metaboliza por hidroxilación a 6-β-hidroxibudesonida
y 16-β-hidroxiprednisolona (con una potencia
glucocorticoidea inferior al 1%) mediante la acción
de la isoenzima CYP3A4 de la citocromo P450, tanto
a nivel intestinal como en los hepatocitos. Al contrario
que la glicoproteína-P, la expresión de CYP3A4 disminuye
en sentido distal en el tracto gastrointestinal (23) . En
el primer paso hepático se metaboliza el 90% de la dosis,
siendo del 10% la biodisponibilidad del fármaco, que
circula unido a proteínas en el plasma en un 88%. Se conocen
más de 50 genes P450 humanos, clasificados en familias
y subfamilias según su homología secuencial. La
subfamilia CYP3A es la más expresada, constituyendo el
30% del P450 hepático, y teniendo un papel determinante
en la oxidación, peroxidación y reducción de los
esteroides endógenos, procarcinógenos y el 50% de todos
los fármacos. La CYP3A4 es la isoforma más abundante
en el hígado y tracto intestinal, aunque su expresión
y actividad hepática (aclaramiento de fármacos) pueden
variar interpersonalmente en unas 50 y 20 veces respectivamente.
El 60-90% de esta variabilidad interpersonal
se atribuye a factores genéticos, seguramente multigénicos;
por ejemplo, la rifampicina activa el receptor
X de prengano (PXR) que se une al receptor del retinoide,
y se acoplan ambos a regiones reguladoras del gen
CYP3A4 induciendo su transcripción (24) . Otros inhibidores
conocidos de la citocromo P450 son: el zumo de pomelo
(pero no el de otros cítricos), los inhibidores de la protea -
sa y el ketonazol, aumentando todos ellos la biodisponibilidad
y potencial toxicidad de la budesonida (25) .
En resumen, la acción de la budesonida se puede ver
afectada en primer lugar por el lugar de liberación (la
concentración sistémica tras el primer paso sería ínfima)
y la tasa de excreción al tubo digestivo por la glicoproteína-P.
Por otra parte, la seguridad de la budesonida
estaría influida por la actividad del CYP3A, principalmente
a nivel hepático.
Cuando se utiliza la vía rectal en forma de enemas para
la administración de budesonida, se puede alcanzar el
ángulo esplénico (26) , estando su biodisponibilidad alrededor
de un 15% en los pacientes con CU. Algunos experimentos
(27) han demostrado que la budesonida tiene
un tiempo de permanencia en la mucosa colónica superior
a los corticoides sistémicos; transcurridos 20 minutos
y 4 horas de la perfusión de ratas, se encontraron
mayores concentraciones de budesonida en comparación
con prednisolona en la mucosa colónica de estos
animales.
Hay cuatro presentaciones de budesonida oral de liberación
selectiva: cápsulas ileales de liberación controlada
(CIR por sus siglas en inglés: controlled ileal released),
formulación de liberación pH-dependiente, un profármaco
de liberación colónica (budesonida-beta-D-glucurónido)
(28) y una formulación de liberación colónica (29) ;
los dos últimos no disponibles en el mercado. La formulación
ileal de liberación controlada (Entocord ® ) está
compuesta de cápsulas de gelatina dura, gránulos de
Eudragit L 100-55 resistentes al ácido, que tienen una
liberación retardada a pH > 5,5. La formulación de liberación
pH-dependiente (Intestifalk ® ) también está
compuesta de cápsulas de gelatina, y gránulos resistentes
al ácido, pero está formada por Eudragit L, S, LS y
RS, y se libera a pH > 6,4. La budesonida-beta-D-glucurónido
es un profármaco oral diseñado para liberar la
budesonida sólo en el colon. Este profármaco no se absorbe
en intestino delgado y es preciso que sea hidrolizado
por bacterias colónicas y por la enzima betaglucoronidasa
de la mucosa colónica para liberar budesonida
libre en el colon (30) . Las tasas de hidrólisis de la budesonida-beta-D-glucorónido
en muestras fecales humanas
de pacientes con CU y de voluntarios sanos son
similares, pero no está aclarado aún si una reducción del
pH del colon de los pacientes con EII podría inhibir la
deconjugación bacteriana del profármaco (31) . La budesonida-MMX
(29) es una formulación de tabletas diseñadas
para una liberación lenta y gradual de budesonida
a lo largo del colon, utilizando la tecnología multimatricial
ya empleada satisfactoriamente con los aminosalicilatos
(32) . Consiste en una matriz lipofílica interna en
la cual se dispersa la budesonida, una capa más externa
con una matriz hidrofílica generada mediante hidratación
in situ de cadenas de un polímero, y una tercera
matriz, anfifílica, que promueve la humidificación
de la capa interna. Por último, las tabletas están cubiertas
por una capa de polimetacrilato gastro-resistente. Mediante
estudios gammagráficos se ha comprobado que
el 96% de la dosis es absorbido entre el colon ascendente
y el colon sigmoide (29) .
Seguridad de la budesonida
En estudios de determinación de dosis, se encontró que
la dosis óptima de budesonida oral para el tratamiento
de la enfermedad activa es 9 mg/día (8,33) . Esta dosis también
se asocia con una menor incidencia de eventos adversos
relacionados con los corticoesteroides comparada
con el tratamiento estándar (OR: 0,38; IC 95%: 0,28-0,53)
y no difiere del placebo (OR: 0,98; IC 95%: 0,58-1,67); aunque
sí asocia un descenso de los niveles de cortisol tanto
basal como tras la estimulación con corticotropina (34) .
Efecto sobre la densidad mineral ósea
Pocos estudios se han publicado con el objetivo de valorar
este efecto de forma primaria; sin embargo, los
89 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

datos actuales sugieren que la budesonida no previene
por completo la pérdida ósea inducida por los corticoesteroides.
En un estudio prospectivo no aleatorizado,
se incluyeron 1.378 pacientes con EC quiescente; se compararon
los efectos de la budesonida (dosis media 8,5
mg/día), prednisona (dosis media 10,5 mg/día) y el tratamiento
libre de corticoides durante dos años (35) . La densidad
media en la cabeza femoral disminuyó más, respecto
del basal, en el grupo tratado con budesonida,
tanto al año como a los 2 años. En otro estudio controlado
se aleatorizaron 272 pacientes con EC con afectación
ileal y/o colon ascendente a recibir budesonida o
prednisolona ajustados según la actividad durante un
periodo de 2 años, y un tercer subgrupo de pacientes
con enfermedad quiescente gracias al tratamiento esteroideo
(corticodependientes), sin objetivarse diferencias
significativas en cuanto a reducción de la densidad
mineral ósea entre los tres grupos (36) . No obstante, la reducción
de la densidad ósea fue menor en los pacientes
que nunca habían sido tratados previamente con corticoides,
y que recibieron tratamiento con budesonida,
frente a los que se trataron con prednisolona. El escaso
número de fracturas óseas en los distintos grupos no
permitió valorar diferencias a este respecto.
Supresión adrenal
Se ha objetivado que, aunque en menor proporción que
los corticoides convencionales, la budesonida puede reducir
la respuesta al estrés del eje hipotálamo-hipófisoadrenal
(3,8,34) . Por tanto, el cambio de tratamiento con un
corticoide sistémico a budesonida debe hacerse con cautela.
Además, parece razonable que los pacientes tratados
con budesonida, sometidos a cirugía, reciban suplementación
con glucocorticoides exógenos.
Budesonida en la gestación y la lactancia
Actualmente no existen datos sobre la seguridad durante
la gestación de este fármaco vía oral; sin embargo,
la budesonida vía inhalada o intranasal, no se asocia
con efectos adversos en el desarrollo fetal en humanos
(37,38) . Tampoco hay datos sobre la seguridad durante
la lactancia, aunque se sugiere que su riesgo podría
ser comparable al de otros corticoides (39) . Por lo tanto
se asume que su uso no está contraindicado en ambas
circunstancias, siempre que el beneficio potencial
esperado supere el riesgo.
Estudios sobre budesonida en la enfermedad
de Crohn
Estudios farmacocinéticos (Tabla I)
En 1994 Greenberg (8) publicó el primer estudio de búsqueda
de dosis de la budesonida CIR. Se evaluaron las
dosis de 3, 9 y 15 mg para la inducción de remisión en
la EC ileocolónica de gravedad moderada. A las 8 semanas
se había logrado la remisión en el 33, 51 y 43%
de los pacientes respectivamente, con una disminución
del cortisol plasmático tras estimulación con corticotropina
proporcional a la dosis recibida. En 2002 Tremaine
y cols. demostraron que la toma de 9 mg de budesonida
en dosis única diaria o repartida en dos tomas, no difería
en la tasa de remisiones obtenida (33) . En 2004 se publicó
otro estudio de búsqueda de dosis con la preparación
de budesonida pH-dependiente (40) , valorando las
dosis de 6, 9 y 18 mg para lograr la remisión (CDAI <
150) al cabo de 6 semanas. La dosis de 9 mg no fue inferior
a la de 18 mg de forma global; aunque se sugería
que esta última podría ser más útil en la afectación
colónica distal al ángulo hepático o en pacientes con
CDAI > 300 (40) . En estudios con cápsulas de budesonida
CIR marcadas isotópicamente, Edsbacker (41,42) demostró
que la absorción de la misma se producía mayoritariamente
en íleon y colon derecho; esta absorción no se
vio afectada por la ingesta de comida.
Inducción de la remisión
Budesonida vs placebo (Tabla II)
Se han realizado 2 estudios aleatorizados, multicéntricos,
doble ciego y controlados con placebo en pacientes
con EC ileocecal activa que valoraron este aspecto (8,33) .
Ambos estudios utilizaron budesonida CIR (ver Tabla II).
El estudio de Greenberg (8) comparó tres dosis de budesonida
(3, 9 y 15 mg) administradas una vez al día, con
placebo. A las 8 semanas, la dosis de 9 mg/día se mostró
superior a placebo y al resto de dosis con una tasa
de remisión del 51%, siendo del 20% en el grupo placebo
(8) . En el segundo estudio, Tremaine (33) no demostró
diferencias significativas en las tasas de remisión obtenidas
a las 8 semanas entre el placebo y la budesonida
CIR 9 mg (en dosis única diaria o dividido en 2 dosis).
Dado que los resultados de ambos estudios son contradictorios,
fueron analizados en un metanálisis (n= 324),
que demostró que la budesonida a dosis de 9 mg/día
demostró ser superior a placebo a la hora de inducir la
remisión de brotes de EC ileocecal (NNT=5). No se encontraron
diferencias frente a placebo respecto a efectos
adversos relacionados con los corticoides (34) .
Budesonida vs mesalazina
Sólo existe un estudio publicado que haya comparado
la capacidad de inducir la remisión de la budesonida
frente a la mesalazina en la EC. En 1998 Thomsen y cols.
aleatorizaron 174 pacientes con EC que afectase al íleon
distal, el colon ascendente o ambos, con un CDAI entre
200 y 400 puntos, a recibir 2 g de mesalazina cada 12
horas o 9 mg de budesonida al día durante 16 semanas
(43) . A las 8 semanas la budesonida demostró ser más
eficaz, logrando un 69% de remisión frente al 45% del
grupo control; este efecto se mantuvo en la semana 16,
con un 62% frente al 36% obtenido con mesalazina.
Cabe señalar que a pesar de las 16 semanas de tratamiento
con budesonida oral a dosis plenas, no se objetivaron
diferencias en los efectos adversos relacionados
con corticoides; además, respecto a la función suprarrenal,
tan sólo se lograron demostrar diferencias significativas
en el aumento del cortisol en respuesta a estimulación
con cosintropina, de escaso significado clíni-
90 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
Tabla I. Estudios farmacocinéticos con budesonida oral
Año de Autor n Características Fármacos Tiempo Resultados/conclusiones
publicación (referencia) de la EC (dosis) Parámetros Reducción del cortisol
evaluados
1994 Greenberg (8) 258 EC ileocólica Budesonida CIR 8 semanas 9 mg dosis con mayor tasa
con CDAI ≥200 (3 mg, 9 mg y 15 mg) Remisión de remisión
vs placebo (CDAI

Tabla II. Estudios que comparan budesonida oral con placebo para inducir la remisión
Año de Autor n Características Fármacos Tiempo Resultados/conclusiones
publicación (referencia) de la EC (dosis) Remisión % Reducción del cortisol
(CDAI < 150)
1994 Greenberg (8) 258 EC ileocólica Budesonida CIR 8 semanas 9 mg dosis con mayor tasa
CDAI ≥200 3 mg 33% de remisión
9 mg 51% Disminución del cortisol basal
15 mg 43% proporcional a la dosis
Placebo 20%
2002 Tremaine (33) 197 EC ileocólica Budesonida CIR 8 semanas Una dosis al día de 9 mg es igual
CDAI (200- 450) 9 mg/24h 48% que repartirlo en dos para inducir
4,5 mg/12h 53% la remisión, aunque no
Placebo 33% significativamente superior a placebo
Mayor supresión del cortisol tras
estimulación que con placebo
Tabla III. Estudios que comparan budesonida oral con glucocorticoides clásicos para inducir la remisión
Año de Autor n Características Fármacos Tiempo Resultados/conclusiones
publicación (referencia) de la EC (dosis) Remisión % Reducción del cortisol
(CDAI < 150)
1994 Rutgeerts (3) 176 Ileocecal Budesonida CIR 8 semanas Prednisolona no superior a
CDAI ≥ 200 (9 mg) 52% budesonida
Prednisolona 65% Menos efectos secundarios
(40 mg) con budesonida
Menor supresión del nivel basal
de cortisol en todo el estudio, salvo
en la semana 10
1996 Gross (45) 67 Ileal o distal a íleon Budesonida pH- 8 semanas Budesonida no inferior
CDAI (150-350) dependiente (9 mg) 55,9% a metilprednisolona
Metilprednisolona 72,7% No diferencias según localización
(48 mg) Más efectos adversos relacionados
con GCS con metilprednisolona
1997 Campieri (44) 178 Ileocecal Budesonida CIR 8 semanas No diferencias significativas en la tasa
CDAI ≥ 200 (9 mg/24h) 60% de remisión
(4,5 mg/12h) 42% No se hallaron diferencias en la tasa
Prednisona (40 mg) 60% de efectos adversos GCS
Test corto de ACTH más positivo con
prednisolona
1998 Bar-Meir (46) 201 Ileal o distal a íleon Budesonida pH- 8 semanas No diferencias en la respuesta global
CDAI (150-350) dependiente 9 mg 51% Budesonida más tasa de remisión libre
Prednisona 40 mg 52% de efectos de GCS
combinación oral de ciprofloxacino y metronidazol junto
con budesonida (9 mg/día), o placebo y budesonida (49) .
En la semana 8 no había diferencias en cuanto a las remisiones
(33 y 38% en el grupo de antibióticos y en el
del placebo, respectivamente). En un análisis de subgrupos,
se observó un beneficio destacable (no estadísticamente
significativo) de la combinación de budesonida
y antibióticos, en los pacientes con EC colónica. El 20%
de los pacientes en el grupo tratado con antibióticos tuvieron
que abandonar la medicación, por efectos adversos,
frente a ninguno en el grupo placebo.
Mantenimiento de la remisión
La recidiva de la EC una vez conseguida la remisión con
corticoides, es del 50% al año; considerando que un 20%
serán resistentes a corticoides y un 30% corticodependientes
(1,2) . Múltiples han sido los fármacos valorados para
mantener la remisión tras el brote, habiéndose deses -
92 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
Tabla IV. Estudios que comparan budesonida oral con placebo para el mantenimiento de remisión inducida médicamente
Año de Autor n Características Fármacos Recaída a los Resultados/conclusiones
publicación (referencia) de la EC (dosis en 12 meses (%)
mg/d) CDAI > 150
1996 Löfberg (52) 90 EC ileal o ileocecal Entocort ® No diferencias en la tasa de recaídas
tras remisión médica 6 74 a los 12 meses
de brote leve 3 63 Budesonida 6 mg prolonga
moderado Placebo 59 significativamente el tiempo de remisión
(CDAI 200-450)
1996 Greenberg (53) 105 EC ileal o ileocecal tras Entocort ® No diferencias en la tasa de recaídas
remisión médica de brote 6 61 a los 12 meses
leve moderado 3 67 Budesonida 6 mg prolonga
(CDAI 200-450) Placebo 70 significativamente el tiempo de remisión
1998 Ferguson (54) 75 EC ileal o ileocecal tras Entocort ® No diferencias en la tasa de recaídas
remisión médica de brote 6 46 a los 12 meses, ni en el tiempo
leve moderado 3 60 de remisión
(CDAI 200-450) Placebo 48
1998 Gross (56) 179 EC ileal o distal a este Budenofalk ® 3 mg 67 No diferencias respecto al placebo
tras remisión médica Placebo 65 ni en la tasa de recaídas ni en el
de brote leve moderado
tiempo hasta la misma.
(CDAI 150-350)
Único evento adverso grave
(en el grupo placebo)
2005 Hanauer (55) 110 EC Ileal o ileocecal Entocort ® 6 mg 51 No hay diferencias de la tasa
tras remisión médica Placebo 59 de recaídas al año pero sí una
de brote leve moderado
remisión más prolongada
(CDAI 200-450)
Nota: Entocort ® en España se denomina Entocord ® ; Budenofalk ® en España se denomina Intestifalk ®
timado los corticoides por sus efectos deletéreos y por no
haber demostrado su eficacia en este contexto (50) . Sin
embargo, la menor incidencia de efectos adversos de la
budesonida, ha hecho factible plantear un tratamiento
de mantenimiento tras la inducción de la remisión en la
EC ileocecal (51) . Hasta la fecha se han publicado 7 ensayos
comparando la budesonida frente placebo para el
mantenimiento de la EC quiescente en pacientes no corticodependientes,
5 en el contexto de remisión inducida
médicamente y 2 tras la remisión quirúrgica.
Budesonida vs placebo: evitar recidiva (Tabla IV)
Cuatro estudios multicéntricos y doble ciego frente a
placebo (continuaciones de ensayos de inducción de la
remisión usando budesonida, prednisolona o placebo),
evaluaron la recidiva de la EC ileocecal con budesonida
CIR (Entocord ® ) 3 mg/día y 6 mg/día durante un año (52-55) .
Ninguno de los cuatro demostró diferencias en la tasa
de recaídas al año; sin embargo, en tres de estos estudios
(52,53,55) parece haber un efecto modesto de la budesonida
a la dosis de 6 mg para prolongar la duración
de la remisión, no confirmándose en el de Ferguson (54) .
El único estudio realizado con la formulación pH-dependiente
de budesonida, tampoco demostró menor
tasa de recaídas al año, ni prolongación de la remisión (56) .
Estos ensayos, salvo el de Hanauer (55) , por ser el más reciente,
han sido valorados globalmente en tres metanálisis
(47,57,58) , confirmándose la falta de eficacia para mantener
la remisión al año, tras la inducción médica de la
misma. En un análisis que engloba los cuatro estudios
con budesonida CIR (59) , con un total de 380 pacientes, la
toma de 6 mg/día de budesonida demostró ser efectiva
para reducir la tasa de recaídas a los 3 y 6 meses, pero
no al año; la tasa de efectos adversos entre los pacientes
con budesonida o placebo tampoco fue significativamente
distinta, no relacionándose ningún efecto adverso
grave con la toma de budesonida.
La tendencia a prolongar la remisión con dosis ascendentes
de budesonida (sí con 6 mg y no con 3 mg), puede
en el futuro animar a diseñar estudios con dosis más
altas de budesonida para el mantenimiento. Actualmente
la budesonida está aceptada por la FDA para el
tratamiento de mantenimiento de la EC ileal y/o de colon
ascendente durante un máximo de 3 meses.
Prevención de la recurrencia post-quirúrgica (Tabla V)
Dos estudios controlados frente a placebo han demostrado
la falta de eficacia de la budesonida CIR (6
mg/día) (60) y de la budesonida de liberación pH dependiente
(3 mg/día) (61) para prevenir la recurrencia endoscópica
o clínica al año, tras una resección completa intestinal
de la enfermedad macroscópica. Esta observación
se confirmó al analizar conjuntamente los 212 pacientes
en un metanálisis (47) .
93 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Tabla V. Estudios que comparan budesonida oral con placebo para la profilaxis de la recurrencia postquirúrgica
Año de Autor n Características Fármacos Recurrencia Resultados/
publicación (referencia) de la EC (dosis) 12 meses (%) por conclusiones
intención de tratar
Endoscópica Clínica
1999 Hellers (60) 129 Remision EC tras Budesonida 52% 32% No efectiva para prevenir
resección ileal/ileocólica CIR (6 mg) la recurrencia
Placebo 58% 31%
1999 Ewe (61) 83 Remisión de EC tras Budesonida pH 47% 19% No efectiva para prevenir
resección ileal o colónica dependiente la recurrencia
(3 mg)
Placebo 48% 28%
Situaciones especiales
Pediatría
Entre un 15-25% de los casos de EC debutan en la infancia
(62) . Los pacientes pediátricos son especialmente
sensibles a los efectos adversos de los GCS, tanto por las
diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica
de los fármacos (en relación con la composición corporal,
madurez hepática y renal), como por la relación de
los GCS con la maduración ósea y sexual. La budesonida
se ha propuesto en estos pacientes como posible alternativa
a los GCS. Dos estudios la han comparado con
los GCS, y la budesonida ha demostrado ser casi tan eficaz
como estos últimos, sugiriendo los autores un mejor
perfil de seguridad en los niños (48,63) . Se ha objetivado
que los parámetros farmacocinéticos no difieren significativamente
de los ya conocidos en adultos; sin embargo,
un estudio farmacodinámico (64) realizado en 12
niños tratados con 9 mg/día de budesonida, durante 7
días, demostró que los niveles matutinos de cortisol descendieron
de manera significativa, especialmente en los
3 más jóvenes, en los que los niveles de cortisol eran indetectables
en el día 8; este efecto fue reversible a las
24 h. Por tanto, los autores sugieren la necesidad de extremar
la precaución al ajustar la dosis en niños, siendo
recomendable una reducción gradual de la misma.
Alto débito intestinal por ileostomía
La definición arbitraria de alto débito intestinal por ileostomía
(en inglés: high intestinal output) utilizada en
los ensayos clínicos, es el drenaje de más de 1000 cc/día
de contenido por ileostomía, con una dieta normal y sin
restricciones de líquidos. Estos pacientes, no tienen afectación
inflamatoria macroscópica en la mucosa intestinal,
y el mecanismo de esta sobreproducción intestinal,
aunque no bien conocido, se ha relacionado con la alteración
del transporte iónico, sobre todo de sodio y cloro,
en la mucosa del intestino. La loperamida, los análogos
de la somatostatina y los corticoides convencionales
han sido utilizados como tratamiento para intentar
reducir el volumen estomal, y, por tanto, evitar las
complicaciones derivadas de ello. Un ensayo clínico doble
ciego demostró que la budesonida mejora la absorción
de agua intestinal en estos pacientes (65) , demostrándose
posteriormente, en un estudio de comparación
intraindividual, que disminuía el débito intestinal
en más de 300 cc/día cuando se trataba a los pacientes
con dosis de 3 mg/día de budesonida (66) . El efecto mineralocorticoide
de la budesonida sería el responsable de
este efecto, al influir sobre las bombas de transporte de
sodio del intestino.
Administración tópica rectal
Entocord-enemas ® es la única formulación de budesonida
rectal comercializada en España hasta la fecha, y
está aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa
distal, con dosis de un enema (2 mg de budesonida)
cada noche durante 4 semanas. Se ha demostrado equivalente
a la mesalazina y los corticoides sistémicos, con
menor toxicidad respecto a estos últimos, en el tratamiento
de la colitis ulcerosa distal activa (67) . En teoría,
esta forma de aplicación de budesonida, puede ser eficaz
para el manejo de la EC colónica distal, aunque no
hay estudios controlados publicados que evalúen su eficacia
en este contexto. Con esta forma de aplicación del
fármaco hay que prestar atención al “cortocircuito” rectal
de metabolismo hepático, ya que los plexos venosos
rectales inferiores drenan directamente a la circulación
sistémica en lugar de al sistema portal, por lo que la biodisponibilidad
puede ser irregular (2-90%).
Conclusiones
Los estudios revisados demuestran que la budesonida
oral, en sus formulaciones CIR y pH dependiente, es una
buena alternativa a los corticoides clásicos para el manejo
de los pacientes con EC activa ileal o con afectación
del colon derecho. Actualmente se considera el tratamiento
de elección del brote leve-moderado (CDAI
hasta 450 puntos) de localización ileocecal. Sin embargo,
por lo menos a las dosis de 3 o 6 mg/día, no ha demostrado
ser eficaz para el mantenimiento de la remisión
lograda tanto médica como quirúrgicamente, quedando
pendiente evaluar dosis más altas, o su utilidad
94 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
en subgrupos de pacientes seleccionados (por ejemplo,
tras la resección de enfermedad con patrón inflamatorio).
En cuanto a la seguridad del fármaco, está demostrado
que tiene menores efectos adversos tipo esteroideo
que los GCS; aunque no existen datos concluyentes
sobre si disminuye la osteopatía inducida por estos.
Además, aunque en menor medida que los GCS, suprime
el eje hipófiso-adrenal, por lo que ante situaciones
de estrés, debe valorarse el aporte suplementario
de corticoides exógenos, así como las pautas descendentes
de retirada del fármaco durante la finalización
del tratamiento.
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96 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Corticoides orales de acción tópica en colitis ulcerosa
F. Bermejo San José
Servicio de Digestivo. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid. España
Resumen
Los corticoides orales de acción tópica pueden jugar un papel en el tratamiento de los brotes de colitis ulcerosa. Disponemos
de 3 estudios comparativos directos entre alguno de estos fármacos y los corticoides clásicos. Budesonida y metasulfobenzoato
de prednisolona logran mejorías clínicas similares a las de los corticoides clásicos, pero las mejorías endoscópicas son inferiores.
Los resultados con fluticasona son peores, mientras que la beclometasona parece ser tan eficaz como la mesalazina en
el tratamiento de brotes leves a moderados. El perfil de seguridad de estos fármacos es bueno. Nuevos ensayos clínicos bien
diseñados deberán ayudarnos a conocer su verdadero papel en el tratamiento de la colitis ulcerosa.
Summary
Topical oral corticosteroids can play a role in the treatment of active ulcerative colitis. Three studies directly comparing one of
these drugs and classical corticosteroids are available. Budesonide and prednisolone metasulfobenzoate lead to clinical improvements
similar to those of classical corticosteroids, but show weaker endoscopic performance. Results with fluticasone
are poorer, whereas beclomethasone seems as efficient as mesalazine in treating patients with mild to moderate disease. These
drugs show good safety profiles. New well designed clinical trials should help us recognise their true role in treating ulcerative
colitis.
Palabras clave: colitis ulcerosa, corticoides, beclometasona, budesonida, fluticasona, metasulfobenzoato de prednisolona
Keywords: Ulcerative colitis, corticosteroids, beclomethasone, budesonide, fluticasone, prednisolone metasulfobenzoate
Introducción
Los corticoides clásicos (prednisona, metilprednisolona)
son medicamentos de uso habitual en el tratamiento de
los brotes moderados o graves de la enfermedad inflamatoria
intestinal. Sin embargo, estos fármacos no están
exentos de efectos secundarios potencialmente graves.
La dosis administrada para el control de los brotes varía
en diferentes estudios (desde 30 mg/día hasta 1
mg/kg/día), lo que tiene importancia dado que la aparición
de efectos adversos parece ser dosis-dependiente (1) .
Por ello, se ha investigado la posible utilidad de otros corticoides
que administrados por vía oral, posean una acción
fundamentalmente tópica en el tracto intestinal.
Ejemplos de estos esteroides que alcanzan niveles muy
bajos en sangre son dipropionato de beclometasona (DPB),
budesonida, propionato de fluticasona, metasulfobenzoato
(MSB) de prednisolona y pivalato de tixocortol (2) .
Estos corticoides orales deberán cumplir unos objetivos
para poder ser considerados “verdaderamente eficaces
y de acción tópica” en el tratamiento de pacientes con
colitis ulcerosa (CU). Por una parte, el fármaco activo
deberá llegar a la zona afecta del colon y poseer actividad
esteroidea en ella, y por otra, no deberá tener efectos
sistémicos, o éstos deberán ser mínimos.
El corticoide oral de acción tópica ideal debería tener
suficiente hidrosolubilidad para conseguir una distribución
homogénea en la luz intestinal. En este aspecto
la budesonida dispone del mejor perfil por su mayor hidrosolubilidad
respecto al resto (3) .
Por otra parte, la unión del fármaco al tejido diana y su
actividad intrínseca a este nivel constituyen factores fundamentales
en la eficacia del mismo. De hecho nos encontramos
ante fármacos con una alta afinidad por el
receptor esteroideo y una potente actividad glucocorticoide,
y que además sufren un alto grado de metabolismo
de primer paso en el hígado, lo que conlleva una baja
biodisponibilidad sistémica y, por ello, menores efectos
adversos. Los metabolitos obtenidos tras la degradación
en el hígado poseen escasa o nula actividad esteroidea.
Tras los estudios realizados en pacientes con enfermedad
de Crohn, se ha establecido la indicación de administrar
budesonida en el tratamiento de los brotes de la
enfermedad ileal o ileocecal activa (4) . Con respecto a la
colitis ulcerosa, los estudios son relativamente escasos.
Vamos a revisar los datos disponibles en la literatura sobre
los diferentes fármacos.
Con tixocortol oral no disponemos de ensayos clínicos
en colitis ulcerosa.
Dipropionato de beclometasona
Dipropionato de beclometasona es un profármaco que
sufre degradación enzimática por esterasas intestinales
pasando a un metabolito activo, 17-monopropionato de
beclometasona, que posee acción antiinflamatoria local
en el colon y alta afinidad por el receptor glucocorticoide.
Tras administración oral, la biodisponibilidad del monopropionato
es del 41% (5) . Las tabletas de beclometasona
presentan un sistema de liberación cólica formado
97 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

por una cubierta de metacrilato gastrorresistente (Eudragit
® L100/55) y un núcleo interno de hidroxipropil metilcelulosa
(methocel k4m) que permite la liberación de
fármaco a pH inferior a 6, es decir a partir del íleon distal
y a lo largo del colon (6) . La liberación del fármaco a lo
largo del colon fue confirmada mediante la administración
del mismo, radiomarcado, con posterior toma de
imágenes con gammacámara: se mantuvo la integridad
de las tabletas en estómago e intestino delgado, llegando
aproximadamente a las 4 horas el fármaco al colon, y sin
que aparezca la beclometasona en sangre ni orina (6) .
Desde el punto de vista clínico es importante destacar
que diversos autores han descrito la eficacia de este fármaco
administrado por vía rectal en colitis ulcerosa distal,
lo que posteriormente ha sido confirmado en un
metanálisis de la evidencia disponible (7) .
Disponemos hasta la fecha de 3 estudios en los que se
ha utilizado DPB oral para tratar pacientes con colitis
ulcerosa (Tabla I). El primero de ellos, de Rizzello et al.,
fue el estudio de determinación de dosis (8) . Se trataba
de un estudio realizado en 3 centros de Italia (país de
donde proceden los 3 trabajos) en 57 pacientes con CU
leve a moderada con 3 ramas de tratamiento: DPB 5
mg/día (47% de respondedores), 10 mg/día (47% de respondedores),
mesalazina 1,6 g/día (36% de respondedores),
y control a los 28 días. Los autores admiten que
la dosis de mesalazina es infraterapéutica, y consideran
a esta rama casi como un grupo placebo. Los pacientes
con mesalazina no se mantuvieron ciegos, sí los de las
dos dosis de DPB. Se produjo mejoría histológica y endoscópica
significativa en los grupos de DPB, no en el
de mesalazina, aunque no hubo diferencias significativas
entre los 3 grupos en cuanto a mejoría clínica. No
hubo efectos adversos graves ni fue importante la inhibición
del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Dado que
no se detectó diferencia entre ambas dosis de beclometasona,
la dosis adecuada sería la de 5 mg/día (8) .
Por ello, en el ensayo clínico controlado con placebo en
colitis ulcerosa leve a moderada (índice Mayo de actividad
3-10) publicado un año después por el mismo grupo,
se utilizó la dosis de 5 mg/día de DPB (9) . En este estudio
todos los pacientes recibían 3,2 g/día de mesalazina,
y la mayor parte eran colitis con actividad moderada
(78%) y colitis izquierdas (70%). La respuesta (disminución
de al menos 3 puntos en el índice de actividad)
se obtuvo a las 4 semanas en el 58% en el grupo
de DPB frente al 34% en el grupo placebo (p=0,021). La
normalización mucosa se logró en el grupo de DPB en
el 31% de los casos frente al 16% en el grupo placebo,
sin demostrarse diferencias significativas. Los niveles de
cortisol disminuyeron en el grupo DPB frente a placebo,
aunque el 92% de los pacientes tenían niveles en
rango normal y no hubo signos clínicos de alteración del
eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Los autores concluyen
que DPB oral en combinación con mesalazina es más
efectiva que la mesalazina sola en el tratamiento de la
CU activa leve-moderada (9) .
El tercer trabajo se publico en el año 2003 por Campieri
et al., y se trata de un estudio multicéntrico en 177
pacientes con CU izquierdas o extensas, leves o moderadas.
La mayoría eran colitis izquierdas. Los pacientes
fueron asignados aleatoriamente a recibir DPB 5 mg/día
o mesalazina 3 tomas al día de 800 mg; sin embargo, el
estudio no era ciego en cuanto a la medicación. Valoraban
parámetros clínicos y de seguridad similares a los
de los 2 trabajos previos. Se obtuvo respuesta en el 63%
en el grupo de beclometasona y en el 62% en el de mesalazina.
Aunque globalmente el efecto de ambos fármacos
fue similar, los pacientes con colitis extensas tendieron
a responder mejor a DPB que a mesalazina (73%
vs 50%). Los niveles de cortisol bajaron en el grupo DPB
pero manteniéndose dentro de la normalidad en el 87%,
y no hubo signos de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
(10) .
De estos estudios podemos concluir que DPB es más eficaz
que placebo y tan eficaz como la mesalazina en el
tratamiento de CU leves a moderadas. En CU extensas
DPB es quizás más eficaz que mesalazina. El perfil de seguridad
de este corticoide es bueno, con escasos efectos
adversos.
Este fármaco está comercializado en la actualidad en
nuestro país, y en su ficha técnica aparece como indicación
del mismo la CU leve a moderada en fase activa,
como terapia añadida a los medicamentos que contienen
5-ASA en pacientes que no responden a la terapia
con 5-ASA. Curiosamente en el estudio de Campieri et
al. se excluían los pacientes que habían recibido 5-ASA
en el mes previo (10) y, por otra parte, las CU leves o moderadas
que no responden a 5-ASA oral pueden beneficiarse
de una terapia combinada con 5-ASA oral y tó-
Tabla I. Estudios de tratamiento con dipropionato de beclometasona oral en colitis ulcerosa
Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados
de terapia
DBP vs MSZ (no ciego) Rizzello 2001 57 DBP 5 mg vs 10 mg 4 semanas MC similar en los 3 grupos
vs MSZ 1,6 g
ME y MH con DPB, no con MSZ
DBP vs placebo Rizzello 2002 119 DBP 5 mg + MSZ 3,2 g 4 semanas MC superior con DPB
vs placebo + MSZ 3,2 g
ME y MH similar en ambos
DPB vs MSZ (no ciego) Campieri 2003 177 DBP 5 mg vs MSZ 2,4 g 4 semanas MC global similar en ambos
MC en colitis extensas superior con DBP
ME y MH similar en ambos
DPB: dipropionato de beclometasona. MSZ: mesalazina. N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica
98 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
Tabla II. Estudios de tratamiento con budesonida oral en colitis ulcerosa
Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados
de terapia
Budesonida vs prednisolona Löfberg 1996 72 Budesonida 10 mg 9 semanas MC similar
vs prednisolona 40 mg
ME global similar
ME y MH en sigma superiores
con prednisolona
Budesonida en CU Keller 1997 14 Budesonida 3 tomas 6 meses MC en 78%, con retirada de corticoides
corticodependiente
de 3 mg
Budesonida en Kolkman 2004 15 Budesonida 9 mg dosis 8 semanas MC superior con 9 mg dosis única
2 pautas diferentes única vs 3 tomas de 3 mg
Budesonida, retrospectivo Chopra 2006 12 Budesonida. No facilitado MC en 54%
Dosis no facilitada
N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica
pico cuya eficacia en colitis extensas es superior a la del
tratamiento sólo oral (11) . No disponemos de un estudio
comparativo entre esta opción terapéutica (5-ASA en
terapia combinada) frente la asociación de DPB y mesalazina
orales en esta situación clínica.
La administración de un solo comprimido al día puede
mejorar la adhesión al tratamiento, factor decisivo para
la eficacia de cualquier terapia (12) . No obstante, surgen
dudas de los resultados de los estudios con DPB ¿Son suficientes
4 semanas de tratamiento o terapias más prolongadas
lograrían mejores resultados?, ¿cuál es la seguridad
del fármaco a más largo plazo, cuándo aparecen
efectos graves de las terapias esteroideas?, ¿por qué
no hacer un descenso escalonado de dosis como se realiza
con la terapia esteroidea clásica? Estas preguntas
deberán resolverse mediante estudios comparativos de
DPB con los esteroides clásicos que son el patrón de tratamiento
de la CU moderada.
Budesonida
La budesonida es un corticoide con alta afinidad por el
receptor glucocorticoide, muy superior a la de los esteroides
clásicos. Tras la administración oral se absorbe y
sufre un 90% de metabolismo de primer paso hepático
formando 6-beta-hidroxibudesonida y 16 alfa-hidroxiprednisolona;
ambas poseen menos de un 1% de la potencia
esteroidea respecto de la que tiene la budesonida.
Por ello, la biodisponibilidad del fármaco administrado
vía oral es sólo del 10% (13) . La budesonida se encuentra
comercializada en dos formulaciones compuestas
de gránulos de gelatina: una de liberación controlada
en íleon (Entocord ® ), con cubierta de metacrilato
gastrorresistente (Eudragit ® L100/55), que se libera a pH
> 5,5; y la otra con cubierta formada por Eudragit L, S,
LS y RS (Intestifalk ® ), y que se libera a pH > 6,4.
Al contrario de lo que sucede en la enfermedad de
Crohn, los estudios clínicos en los que se ha evaluado la
budesonida en pacientes con CU son escasos (Tabla II).
El primer estudio fue publicado por Löfberg et al. en
1996 (14) . Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, controlado,
doble ciego que compara budesonida 10 mg/día
(con sistema de liberación en colon) y prednisolona 40
mg/día durante 9 semanas en 72 pacientes con CU extensa
o izquierda. En el mismo, la mejoría clínica fue similar
con ambos fármacos, pero la budesonida tuvo la
ventaja de no modificar los niveles plasmáticos de cortisol,
lo que sugiere que el efecto de este fármaco es
fundamentalmente tópico al no inhibir el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.
En este estudio se analizó la mejoría
endoscópica en los diferentes tramos del colon, objetivándose
porcentajes de remisión endoscópica global
similares, pero con una significativa mayor mejoría en
colon sigmoide con la prednisolona, confirmada posteriormente
en el análisis histológico. Este hecho indicaría
una liberación subóptima de budesonida en esta región,
bien porque la dosis fuera baja para alcanzar colon
distal, bien porque la liberación del fármaco sea demasiado
lenta en un área en el que el paso de las heces
es rápido en CU en fase activa, lo que disminuiría la exposición
al fármaco (14) .
Un segundo estudio que utiliza la budesonida oral para
el tratamiento de pacientes con CU, fue realizado en 14
pacientes con enfermedad corticodependiente (10 con
CU extensas). Se empleó una dosis de 9 mg de budesonida
de liberación a pH > 6,4 durante 6 meses. El objetivo
del estudio fue conseguir la retirada de los esteroides
clásicos, lo que se consiguió en 11 pacientes (78%).
Los autores sugieren la posible utilidad del fármaco en
situaciones de corticodependencia (15) .
En otro de los estudios publicados, aunque realizado en
un número escaso de pacientes, se incluyen datos de interés
sobre farmacocinética y farmacodinámica del principio
activo (16) . Se trata de un estudio clínico aleatorizado
fase II en el que los pacientes recibieron durante 8
semanas la formulación de budesonida que se libera al
pH > 6,4, en dosis única de 9 mg de budesonida (n=8)
vs tres tomas al dia de 3 mg (n=7). La biodisponibilidad
de la primera pauta fue del 14% frente al 7% de la administración
en tres tomas. Mediante biopsias se detectaron
niveles de budesonida significativos en el colon
descendente, sigma y recto tras el tratamiento, sin diferencias
entre las diferentes localizaciones ni según la
99 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Tabla III. Estudios de tratamiento con propionato de fluticasona oral en colitis ulcerosa
Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados
de terapia
Fluticasona vs placebo Angus 1992 60 Fluticasona 20 mg 4 semanas MC, ME y MH similares
vs placebo
Fluticasona vs prednisolona Hawthorne 1993 205 Fluticasona 20 mg vs 4 semanas MC, ME y MH superiores
prednisolona 40 mg
con prednisolona
N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica
pauta administrada, lo que sugiere que esta formulación
oral de budesonida que alcanza el colon izquierdo
y recto puede ser útil en el tratamiento de CU distales.
Por otra parte, la supresión del cortisol medida al 5º día
del tratamiento fue más pronunciada en el grupo de
toma única de 9 mg, aunque los efectos en la variación
circadiana del recuento de linfocitos y neutrófilos no
fueron diferentes. Con respecto a la eficacia del fármaco,
la pauta de 9 mg en dosis única demostró una mayor
eficacia a las 8 semanas, con porcentajes de remisión
del 57% (vs 38% de la pauta en tres tomas) y de
respuesta del 71% (vs 38%). No se produjeron cambios
en los valores de velocidad de sedimentación y proteína
C reactiva (16) .
Por último, en una serie retrospectiva de la experiencia
de la Clínica Mayo en el tratamiento con budesonida,
se incluían 12 pacientes con CU. Se utilizó budesonida
de liberación controlada en íleon y se obtuvo algún tipo
de respuesta en el 54% de los casos (17) .
Por tanto, aunque los estudios realizados con budesonida
oral en CU son escasos, este fármaco podría desempeñar
un papel en el tratamiento de esta enfermedad,
puesto que, al menos la formulación de liberación a pH
> 6,4 parece alcanzar los tramos distales del colon en cantidades
adecuadas. Podría suponer una opción “ahorradora”
de esteroides clásicos lo que repercutiría en la disminución
de los potenciales efectos adversos esteroi deos.
También podría tener utilidad en las CU con dependencia
a esteroides para intentar sacar a los pacientes de esta
situación clínica; no obstante, los datos a este respecto
son aun escasos. Sin duda precisamos más estudios que
demuestren estas posibles indicaciones terapéuticas.
Fluticasona
El propionato de fluticasona es un esteroide con escasa
absorción gastrointestinal y considerable metabolismo
de primer paso en el hígado, lo que conlleva una baja
biodisponibilidad sistémica. Han pasado 15 años de la
publicación de los dos únicos ensayos clínicos controlados
en los que se empleó este fármaco en pacientes con
colitis ulcerosa y los resultados no fueron muy alentadores
(Tabla III). Angus et al. llevaron a cabo un ensayo
clínico controlado con placebo en 60 pacientes con CU
distal, en el que se administró fluticasona 20 mg (repartidos
en 4 tomas al día) durante 4 semanas. El 47%
de pacientes que recibieron fluticasona y el 45 % de los
que recibieron placebo mejoraron clínicamente, y se obtuvieron
similares porcentajes de mejoría endoscópica
e histológica. Solo 4 de los casos tratados con fluticasona
y 5 de los tratados con placebo lograron la remisión
clínica. Concluyen que el propionato de fluticasona oral
no es un tratamiento efectivo para la CU distal, posiblemente
debido a que el fármaco no alcanza la zona
inflamada del colon en suficiente concentración (18) .
El segundo estudio, es un trabajo multicéntrico doble
ciego en el que Hawthorne et al. compararon prednisolona
40 mg/día con fluticasona 20 mg/día durante 4
semanas en 205 pacientes con CU izquierda o extensa.
Realizan un análisis de eficacia clínica, endoscópica e
histológica en el que se objetiva que a las 2 semanas los
pacientes mejoraban más y con mayor rapidez con prednisolona:
remisión del 9% con fluticasona vs 17% con
prednisolona, mejoría del 49% con fluticasona vs 58%
con prednisolona (p=0,007), tendencia que se mantenía
en la semana 4. Con prednisolona, la mejoría endoscópica
fue significativamente superior tanto a las 2 como
a las 4 semanas, y la mejoría histológica fue superior a
las 4 semanas. En el grupo de fluticasona los niveles de
cortisol en plasma no descendieron significativamente.
Concluyen que el propionato de fluticasona no es tan
efectivo como la prednisolona en el tratamiento de la
CU, a pesar de su mejor perfil de seguridad. Especulan
como posible causa que la dosis de fluticasona elegida
podría ser demasiado baja para producir concentraciones
terapéuticas del fármaco en el colon (19) .
Por tanto, la experiencia clínica existente, aunque escasa,
no apoya el uso de este fármaco en los brotes de CU.
Metasulfobenzoato de prednisolona
Este fármaco es una sal de prednisolona que inicialmente
había sido utilizada como tratamiento tópico en enemas
(20) y de la que posteriormente se desarrollaron formulaciones
orales. En un estudio inicial abierto en 12
pacientes con colitis ulcerosa tratados con prednisolona
MSB con cubierta Eudragit S en dosis de hasta 60
mg/día, se demostró mejoría en 9 de los casos y la ausencia
de supresión adrenal (21) . Posteriormente se desa -
rrolló una formulación de prednisolona MSB (Predocol)
en cápsulas con una cubierta gastrorresistente de Eudragit
L, que contienen aproximadamente 200 gránulos
del fármaco activo protegidos por una cubierta de
Eudragit S que se disuelve a pH 7. Inicialmente se publicaron
2 estudios no controlados con esta formulación
(Tabla IV). En el primero realizado en 14 pacientes, se
100 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Revisiones
Tabla IV. Estudios de tratamiento con prednisolona metasulfobenzoato oral en colitis ulcerosa
Tipo de estudio Autor y año N Fármacos y dosis Tiempo Resultados
de terapia
Prednisolona MSB Ford 1992 12 Prednisolona MSB 12 semanas MC en 75% con ME y MH
30 - 60 mg
Prednisolona MSB Cameron 2003 14 Prednisolona MSB 7 – 14 días Disminución en la actividad
47,1 mg/12h por gammagrafía
Prednisolona MSB Darlow 2004 13 Prednisolona MSB 60 mg 12 semanas MC en 64%
Ausencia de efecto negativo en la masa
ósea
Prednisolona MSB Rhodes 2007 181 Prednisolona MSB 40 mg 6 meses MC similares
vs prednisolona vs 60 mg vs prednisolona ME superior con prednisolona
40 mg
Prednisolona MSB: prednisolona metasulfobenzoato. N: nº de casos. MC: mejoría clínica. ME: mejoría endoscópica. MH: mejoría histológica
administró 47,1 mg dos veces al día 7 o 14 días y se rea -
lizó estudio mediante gammagrafía con leucocitos marcados
99 Tc m - HMPAO. Se observó que un curso corto de
terapia con este fármaco mejoraba significativamente
los índices gammagráficos de actividad, lo que traduce
una verdadera reducción en la inflamación del colon (22) .
En el segundo estudio se administró a 13 pacientes durante
12 semanas Predocol 60 mg con reducción de la
dosis en 20 mg cada mes. Observaron mejoría clínica significativa,
con remisión del 64%, y ausencia de efecto
del tratamiento sobre la osteocalcina (marcador de formación
ósea) y la densidad mineral ósea a las 4 y 12 semanas
(23) . Teniendo en cuenta que los corticoides constituyen
el factor de riesgo más importante para la pérdida
de masa ósea en CU (24) , la ausencia de efectos negativos
sobre la misma hacen de este fármaco una opción
terapéutica atractiva a explorar.
En fechas recientes se ha publicado el único ensayo clínico
aleatorizado, controlado, doble ciego: el estudio
TOPPIC (Trial Of Predocol vs. Prednisolone In ulcerative
Colitis) (25) . En el mismo se incluyeron 181 pacientes y se
establecieron tres brazos de tratamiento: 1) prednisolona
MSB a dosis de 40 mg/día, 2) prednisolona MSB a dosis
de 60 mg/día, en ambos casos durante 6 meses y 3)
prednisolona 40 mg/día en pauta descendente durante
8 semanas seguido de placebo hasta completar los 6 meses
de las otras 2 ramas de tratamiento. La extensión de
la CU debía alcanzar al menos la unión sigma-descendente.
No se demostraron diferencias significativas en
los porcentajes de remisión a los 2 meses (46%, 28%,
41%, respectivamente) y a los 6 meses (51%, 38%, 32%,
respectivamente). En este estudio en el que se realizó
una extensa y minuciosa recogida de los efectos adversos
esteroideos, se demostró que éstos fueron significativamente
inferiores con cualquiera de las dosis de Predocol.
Con respecto a la curación mucosa, la prednisolona
logró porcentajes significativamente mayores que
Predocol, aunque el numero de pacientes incluidos en
el análisis fue inferior, debido que algunos pacientes rechazaron
repetirse la colonoscopia. Los autores concluyen
que prednisolona MSB a la dosis de 40 mg/día posee
similar eficacia clínica que la terapia convencional con
prednisolona y que el menor porcentaje de curaciones
mucosas con este nuevo fármaco se contrarresta con la
marcada reducción de los efectos adversos esteroideos (25) .
Aunque se trata del único ensayo clínico controlado con
esta formulación, este fármaco puede ser útil en el tratamiento
de los brotes moderados de CU, evitando exposiciones
excesivas a corticoides clásicos. Nuevos estudios
deberán apoyar esta potencial indicación e investigar
otras posibles aplicaciones como en las situaciones
de corticodependencia.
Conclusiones
Aunque los datos al respecto no son muchos, es posible
que estos corticoides orales de acción tópica puedan jugar
un papel en el tratamiento de los brotes de colitis
ulcerosa. Sólo disponemos de 3 estudios comparativos
directos entre alguno estos fármacos y los esteroides clásicos.
De los mismos parece deducirse que budesonida
y prednisolona MSB logran mejorías clínicas similares a
las de los corticoides clásicos, pero las mejorías endoscópicas
son inferiores (14,25) . Probablemente sea preciso intentar
perfeccionar el sistema para que el principio activo
alcance en cantidad adecuada los diversos tramos
del colon, utilizando por ejemplo técnicas como la formulación
multimatrix (MMX) (26) . En cualquier caso la reducción
de efectos adversos esteroideos, y por tanto el
“ahorro” de corticoides clásicos, podría compensar esas
diferencias. Los resultados con fluticasona son peores
que con corticoides clásicos (19) , mientras que con beclometasona
no disponemos de estudio comparativo.
Con respecto a la posible utilidad de estos fármacos en situaciones
de corticodependencia, únicamente existe experiencia
con budesonida y en un reducido número de
pacientes, pero los resultados sugieren la posible utilidad
del fármaco en conseguir la retirada de los esteroides clásicos
en este grupo de pacientes con corticodependencia.
Esto podría incluso hacernos replantear el concepto de corticodependencia,
si estos corticoides orales de acción tópica
consiguen sacar de esta situación a los pacientes. Sin
duda, precisamos de ensayos clínicos bien diseñados que
101 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

aclaren el papel de estos fármacos en esta situación clínica.
Así mismo, futuros estudios deberían investigar la posible
aplicación de estos corticoides en aquellos pacientes
que se encuentran a la espera de que se inicie el efecto
de los inmunosupresores tiopurínicos (azatioprina/mercaptopurina).
Por otra parte, la posible utilidad de estos corticoides con
“escasos efectos adversos” en el tratamiento de mantenimiento
de CU está por determinar. Podrían ser útiles en aquellos
pacientes intolerantes a azatioprina/mercaptopurina, en
los que se plantean opciones terapéuticas como infliximab,
aféresis o la proctocolectomía. Incluso por su buen perfil de
seguridad, si se demostrara su eficacia como terapia de mantenimiento
en CU, cabría preguntarse si sería preferible utilizarlos
antes que los inmunosupresores tiopurínicos. No
obstante, ese buen perfil de seguridad de estos corticoides
debería ser confirmado en tratamientos de duración prolongada
antes de sentar posibles indicaciones en terapias de
mantenimiento a largo plazo.
Por tanto, son aún muchas las preguntas que quedan
por responder sobre la eficacia y posibles aplicaciones
de estos corticoides orales de acción tópica en el tratamiento
de la CU. En el futuro nuevos ensayos clínicos
bien diseñados deberán ayudarnos a responderlas.
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102 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

¿Debemos utilizar co-tratamiento con IMM convencionales
asociados a la terapia biológica?
DEBATE
A FAVOR
V. García Sánchez, E. Iglesias Flores
Unidad Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Reina Sofía. Córdoba. España
Introducción
La llegada de las terapias biológicas ha supuesto un
cambio importante en el pronóstico de los pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Hasta el
momento, los anticuerpos anti-TNF-α son los más empleados
en la práctica clínica. Ambos han demostrado
disminuir el número de intervenciones quirúrgicas, la
estancia hospitalaria, el empleo de corticoides y han
mejorado, sin dudas, la calidad de vida de nuestros pacientes
(1,2) . En concreto, infliximab, anticuerpo quimérico,
demostró su eficacia para la inducción y el mantenimiento
de la respuesta en pacientes con enfermedad
de Crohn (EC) luminal y fistulizante (1,3) , así como para
pacientes con colitis ulcerosa moderada-grave (4) . Adalimumab,
anticuerpo completamente humano, ha sido
aprobado recientemente para su uso en pacientes con
EC activa (5,6) .
Con la intención de disminuir los posibles riesgos potenciales
asociados a múltiples terapias o a la terapia
combinada con immunomoduladores (IMM), el empleo
de las terapias biológicas en monoterapia está suscitando
un gran interés en el último año. Sin embargo,
todavía no existe evidencia suficiente que justifique esta
actitud.
Sabemos que un porcentaje no despreciable de pacientes
no responden o pierden la eficacia durante el seguimiento
a infliximab/adalimumab (1,5,7,8) y, aunque no conocemos
cuáles son las posibles causas implicadas, podrían
apuntarse algunas teorías. En primer lugar, TNF-α
es la “principal” citoquina pro-inflamatoria implicada en
la patogénesis de la EC, pero sin duda, no es la única.
Por otro lado, la inactivación de TNF-α podría producir
la regulación positiva de otras citoquinas implicadas también
en la patogénesis de la EII. Por estos motivos, los
IMM asociados a infliximab/adalimumab, podrían jugar
un papel importante para mantener el control del sistema
inmune en estas situaciones. Por último, otra razón
para apostar por el tratamiento combinado es la
posible aparición de la inmunogenicidad. Este concepto
hace referencia a la capacidad de formar anticuerpos
frente a cualquier proteína que ingresa en nuestro organismo
independientemente de su naturaleza, sin duda,
una de las razones fundamentales de la pérdida de eficacia
a estos fármacos. También los IMM podrían ayudar
a prevenir esta situación.
Por tanto, ¿de qué evidencias disponemos actualmente
para justificar el uso de IMM convencionales asociados
a la terapia biológica?
¿Qué proporción de pacientes en tratamiento
con biológicos desarrollan anticuerpos?
La formación de anticuerpos anti-infliximab (ATI) en
pacientes con EC ha sido evaluada en múltiples estudios.
Se han comunicado cifras muy heterogéneas que
varían del 13 al 61% de los pacientes tratados, porcentaje
éste último considerablemente elevado. Esta
gran variabilidad no sólo se puede explicar por los diferentes
métodos utilizados para su medida sino también,
al régimen de tratamiento empleado, ya fuera
episódico o de mantenimiento, a la dosis del fármaco
administrado (5 o 10 mg/kg), al momento en el que
se determina su valor después de la última dosis y/o
al uso de tratamientos concomitantes como la premedicación
con corticoides.
Así, en el estudio ACCENT I (1) , en el brazo de re-tratamiento
episódico, la incidencia acumulada de ATI fue
del 30% a las 72 semanas, significativamente mayor del
10 y 7% del grupo de pacientes tratados con 5 y 10
mg/kg de infliximab respectivamente cada 8 semanas.
Baert y cols. (9) detectaron ATI en el 61%, Farell y cols. (10)
en el 36% y más recientemente Vermeire y col. (11) en el
55% de los pacientes tratados. En los tres trabajos, infliximab
fue administrado a demanda.
Se podría pensar que adalimumab al ser un anticuerpo
completamente humano iba a tener este problema resuelto.
Sin embargo, en artritis reumatoide se detectaron
anticuerpos anti-adalimumab hasta en el 5% de los
pacientes (12) . Aunque la experiencia en EC es todavía limitada,
ya tenemos resultados a este respecto. En el estudio
CLASSIC II (6) , diseñado para evaluar la eficacia y seguridad
de adalimumab en EC, se detectaron anticuerpos
en la cohorte de tratamiento aleatorizada, en 2 de
los 54 pacientes (3,7%) y en la cohorte de tratamiento
abierto, en 6 de los 215 pacientes tratados con adalimumab
a dosis de 40 mg/2 semanas (2,8%).
Por tanto, parece claro que la inmunogenicidad es una
propiedad asociada a todos los biológicos comercializados,
independientemente de su naturaleza aunque,
es cierto que su incidencia es más baja en el caso de terapias
humanas.
103 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

¿Qué significado clínico conlleva la aparición
de ATI o anticuerpos anti-adalimumab?
En el estudio publicado por Baert y cols. (9) donde se incluyen
a 125 pacientes con EC refractaria que reciben
tratamiento con infliximab a demanda (5 mg/kg), se comunica
que el 27% de los mismos presentan reacciones
agudas a la infusión (RAI), lo cual se puso en relación
con la presencia de ATI. La concentración media de ATI
en pacientes que presentaron RAI fue significativamente
menor que la de los pacientes que no la presentaron
(p

Debate
En la práctica clínica, la asociación de ambos
fármacos, ¿induce una respuesta más precoz?
En el estudio ACCENT I (1) , no se encontraron diferencias
entre la administración concomitante de IMM entre los
pacientes que respondieron o no a las 2 semanas de la
infusión con infliximab (27% vs 33%). Sin embargo, tenemos
que tener en cuenta que sólo el 29% (167 pacientes)
estaban en tratamiento concomitante con estos
fármacos, lo que disminuye la potencia estadística
para conocer el efecto del tratamiento combinado.
El estudio mejor diseñado en este sentido es el publicado
por el grupo GETAID (22) . Se trata de un estudio
randomizado en el que se incluyeron a 113 pacientes
con EC activa corticodependiente a los cuales se les
randomizó a recibir infliximab o placebo (5 mg/kg, 0,
2 y 6 semanas) junto con azatioprina, y se valoró la
eficacia para alcanzar la remisión libre de corticoides.
A las 12 semanas, el 75% de los pacientes en tratamiento
combinado con ambos fármacos alcanzaron la
remisión, en comparación con el 38% de los pacientes
en tratamiento con azatioprina en monoterapia
(OR 4,9). En relación con metotrexate, recientemente
se publicó un modesto trabajo que incluía a 19 pacientes
con EC activa que habían sido intolerantes o
refractarios a azatioprina (23) . Fueron randomizados a
recibir metotrexate más infliximab (2 dosis de 5 mg/kg,
0 y 2 semanas) vs metotrexate en monoterapia. El grupo
de pacientes que recibieron ambos fármacos consiguió
reducir el CDAI de forma estadísticamente significativa
a las 12 semanas con respecto al grupo de
pacientes en monoterapia con metotrexate, además
de necesitar menos corticoides.
En cuanto a los datos disponibles con adalimumab, en
el estudio CHARM (2) , que incluye un gran número de pacientes
(854) con EC activa (dosis de inducción: 80/40 mg
a las 2 semanas), se obtiene una mejor respuesta a las 4
semanas en pacientes en tratamiento concomitante con
IMM, aunque las diferencias no son estadísticamente
significativas (48,1% vs 46,7%).
Por tanto, la asociación de infliximab y azatioprina induce
una respuesta más precoz en pacientes con EC, fundamentalmente
corticodependientes. Este hecho no está
tan claro en pacientes tratados con adalimumab.
Los beneficios de esta asociación, ¿superan
los posibles riesgos?
En un reciente metanálisis (24) , se demostró que existía 4
veces más riesgo de desarrollar un linfoma en pacientes
en tratamiento con IMM. Sin embargo, después de un
análisis detallado, los autores no podían concluir si estos
hallazgos eran resultado de la gravedad de la enfermedad,
del efecto del tratamiento o de la combinación
de ambos.
Por otro lado, hasta la fecha, el registro TREAT no ha
mostrado un incremento del riesgo de tumores en pacientes
con EC tratados con infliximab.
El interés de usar fármacos IMM o terapias biológicas
en monoterapia nace de un artículo recientemente publicado
donde se describe el desarrollo de linfomas hepatoesplénicos
de células T en pacientes jóvenes con
EII (una rara e incurable forma de linfoma no-hodking)
(25) . Hasta el momento, hay 100 casos comunicados
en la literatura, de los cuales, 9 son pacientes con
EC en tratamiento con infliximab y azatioprina. Nos
subyacen varias dudas: ¿es infliximab el responsable?,
¿lo es la asociación con azatioprina?, ¿influye la propia
enfermedad de base? o, ¿es tan sólo una relación
casual? Aunque el riesgo asociado es probablemente
bajo, menor del 0,05%, es un dato a tener en consideración.
Por tanto, sin duda, la mejor estrategia para
optimizar el rendimiento de cualquier intervención médica
es hacer un uso juicioso y razonado de nuestro
arsenal terapéutico.
Conclusión
Actualmente, hay evidencia para recomendar el uso combinado
de IMM convencionales e infliximab. Estos fármacos
disminuyen la inmunogenicidad, mejoran los parámetros
de medida clínica e influyen en su farmacocinética.
En el caso de adalimumab, los datos no son todavía
concluyentes pero, probablemente, dada la inmunogenicidad
asociada también a este fármaco y la
experiencia clínica en pacientes con artritis reumatoide,
también puede justificarse el uso combinado de ambos
fármacos. De todas formas, serán los próximos estudios
en marcha los que nos den la mejor respuesta a todos
estos interrogantes.
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EN CONTRA
E. Garcia-Planella, J. Gordillo Ábalos
Servicio de Patología Digestiva. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España
Introducción
La irrupción de los agentes biológicos, con indicación
inicial para la enfermedad de Crohn (EC) hace ya casi
una década y posteriormente ampliada a la colitis ulcerosa,
sentó a su vez una nueva indicación para los inmunomoduladores
(IMM) como tratamiento concomitante
al uso de agentes biológicos. Así, en el año 2002
en las primeras recomendaciones de GETECCU sobre el
uso de infliximab, a pesar de no disponer de estudios
prospectivos controlados y diseñados con este objetivo
se recomendaba el co-tratamiento con IMM por la posibilidad
de que aumentasen la respuesta del infliximab
y el beneficio de que disminuyesen los fenómenos inmunológicos
del fármaco (1) . Sin embargo, estudios posteriores
han demostrado que el co-tratamiento no siempre
es necesario y que los datos disponibles nos permiten
adoptar distintas alternativas con el fin de conseguir
el mismo objetivo.
Infliximab e inmunogenicidad
En el aspecto de la inmunogenicidad, en un estudio diseñado
específicamente al respecto, con 125 pacientes
con EC refractaria tratados con infliximab “a demanda”
y en los que se determinaban los anticuerpos anti-infliximab
(ATI) antes y a las 4 semanas de cada infusión, se
demostró que el 61% de los pacientes desarrollaban
ATI (2) . Además, la concentración de ATI se correlacionó
de forma directa al desarrollo de reacciones agudas a
la infusión (RAI), menor duración de la respuesta y concentraciones
más bajas de infliximab a las 4 semanas
post-infusión. En el análisis multivariante, la existencia
de ATI fue el único factor predictivo independiente de
menor duración de la respuesta. Además, un valor de
ATI ≥ 8 mg/ml se asociaba un mayor riesgo de presentar
RAI con un riesgo relativo de 2,4 (IC:1,65-3,66,
p

Debate
cia de RAI, situándose entre un 10-20% de los pacientes.
Los factores asociados fueron la presencia
de niveles de ATI ≥ 8 μg/ml, el co-tratamiento con IMM
en un período inferior a 4 meses y el sexo femenino (2-9) .
Tras la publicación inicial en el estudio de Baert (2) , un
nuevo estudio confirmó que el tratamiento concomitante
con IMM reducía de forma marcada el desarrollo
de ATI (10) . En este estudio con 53 pacientes tratados con
infliximab “a demanda”, aquellos que desarrollaban ATI
presentaban una mayor incidencia de RAI y pérdida de
respuesta al tratamiento inicial a diferencia de los pacientes
que no los desarrollaban (40% vs 4% y 52% vs
14%, respectivamente). Cuando los pacientes recibían
además tratamiento con IMM se reducía la tasa de formación
de ATI (63% vs 24%, respectivamente).
Estos datos precipitaron la recomendación generalizada
de la necesidad del co-tratamiento con el fin de reducir
la inmnogenicidad de infliximab. Pero, el primer
y único estudio prospectivo que ha evaluado la utilidad
de los IMM concomitantes en reducir la inmunogenicidad
de infliximab se ha publicado recientemente (11) . En
él un total de 174 pacientes con EC luminal tratados con
infliximab “a demanda”, de los cuales un 34% no recibían
IMM concomitantes, un 57% tiopurinas y un 43%
metotrexate, fueron evaluados prospectivamente en relación
a la evolución clínica y al desarrollo de ATI. La incidencia
global de ATI fue del 55%, la formación de ATI
se redujo de forma significativa cuando los pacientes recibían
IMM (46% vs 73%, p < 0,001), sin existir diferencias
en la incidencia de ATI según los IMM se iniciasen
previamente o de forma conjunta al inicio de infliximab
(ni en el grupo tiopurinas ni en el grupo metotrexate).
Por otra parte, no existieron diferencias al respecto
entre tiopurinas y metotrexate (48% vs 44% respectivamente).
Perfil de seguridad del co tratamiento
Recientemente se ha disparado la alarma en cuanto a
los riesgos de utilizar de forma concomitante agentes
anti-TNFα e IMM por un supuesto incremento en el riesgo
de desarrollar linfoma hepatoesplénico. El linfoma
hepatoesplénico es un tipo de linfoma descrito por primera
vez en la década de los ochenta y al que no se dotó
de entidad propia hasta 1990, habiéndose documentado
unos 200 casos en pacientes transplantados o tratados
con IMM, con una mediana de edad de presentación
de 32 años y que en el 70% de los casos afecta a
varones y con un desenlace fatal. De los 14 casos descritos
en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
(EII), 10 habían recibido co-tratamiento con tiopurinas
e infliximab. En una revisión recientemente publicada,
los autores concluyen que dados los datos disponibles
“lo más razonable es administrar el tratamiento
mínimo necesario para el control de la enfermedad”,
poniendo en duda la necesidad del co-tratamiento en
muchos casos (12) . Otro estudio multicéntrico italiano ha
evaluado prospectivamente los diagnósticos de nuevas
neoplasias (1999-2004) en 2 cohortes de más de 400 pacientes
con EC tratados o no tratados con infliximab y
apareados por edad, sexo y distintas variables clínicas
entre las que también se incluyó el uso de IMM (13) . Aunque
el estudio demostró que infliximab no incrementa
el riesgo de neo plasia, 6 de los 9 pacientes con nuevas
neoplasias del grupo infliximab habían seguido
co-tratamiento. Cabe la posibilidad de que no se asociase
a un mayor riesgo de neoplasia por un error de
tipo beta, por lo que esta cuestión queda todavía por
responder. Katsanos (14) evaluó retrospectivamente el
diagnóstico de neoplasias entre más de 700 pacientes
con EII tratados con tiopurinas durante una mediana de
7 años, de los cuales 232 también habían recibido cotratamiento.
De los 15 pacientes con neoplasia, 13 habían
recibido co-tratamiento por sólo 2 pacientes que
sólo habían sido tratados con azatioprina. Por tanto,
con los datos disponibles hasta el momento, existe una
duda razonable sobre el riesgo de neoplasia en pacientes
que siguen co-tratamiento y que nos obliga a buscar
alternativas terapéuticas a éste.
¿Co-tratamiento siempre?
En primer lugar debemos plantearnos si el co-tratamiento
es necesario en todos los pacientes. En la actualidad podríamos
pensar en tres estrategias de tratamiento a medio-largo
plazo para los pacientes candidatos a tratamiento
con agentes biológicos.
En el esquema clásico, administraríamos biológicos para
la inducción y mantenimiento a la vez que se mantiene
o se introduce conjuntamente tratamiento inmunomodulador.
Una segunda opción sería utilizar únicamente
biológicos como inducción y mantenimiento. La tercera
y última alternativa sería inducir la remisión con biológicos
e intentar el mantenimiento con sólo IMM. Entre
estas tres alternativas, sólo la primera de ellas podría
ser considerada como verdadero co-tratamiento.
Cuando optamos con el mantenimiento sólo con IMM
tras inducir la remisión con infliximab, aunque disponemos
de pocos datos al respecto, en un estudio realizado
en tres centros españoles con un número limitado
de pacientes afectos de EC luminal que respondieron a
una pauta de inducción con tres infusiones de infliximab,
el 66% de los pacientes mantenían la remisión a
los 3 años sólo con IMM (15) . La respuesta parcial en el momento
de la tercera infusión fue el único factor asociado
a recidiva en el seguimiento (p=0,01). En este mismo
estudio, se demostró en un total de 27 pacientes tratados
con infliximab periódico cada 8 semanas durante
más de un año, de los cuales 13 presentaban una afección
luminal y 14 perianal, que en la enfermedad luminal
la remisión se mantenía en casi el 75% de los pacientes
tras su retirada, lo que sugiere que la estrategia
del co-tratamiento puede abandonarse tras un determinado
tiempo.
Esto no fue así para la enfermedad perianal, en la que
la retirada de infliximab se asoció a la recidiva precoz
de la enfermedad en la práctica totalidad de los pacientes.
Por tanto, es razonable plantearse la induc-
107 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

ción con infliximab y el mantenimiento con IMM en
monoterapia en, al menos, aquellos pacientes con EC
luminal naïve de IMM o con buena respuesta tras las
2 primeras infusiones independientemente de la respuesta
previa a IMM. Además, existe una proporción
considerable de pacientes intolerantes o con contraindicación
para recibir IMM y que deberán seguir
monoterapia con biológicos. La cuestión queda reducida,
por tanto, a aquellos pacientes con enfermedad
perianal o luminal refractaria a IMM, en los que la retirada
de infliximab pueda suponer la pérdida de la
respuesta inicial.
Infliximab periódico o “a demanda” y necesidad
de co-tratamiento
Un aspecto importante es que el efecto de los IMM sobre
la inmunogenicidad de infliximab se ha evaluado
siempre en series de pacientes tratados “a demanda”
como se ha expuesto al principio (2-9) . Sin embargo, el uso
concomitante de IMM sobre el desarrollo de ATI no es
tan marcado cuando la administración de infliximab se
realiza de forma sistemática y no “a demanda”. De hecho,
en el estudio ACCENT-1 la proporción de pacientes
con ATI fue casi idéntica, independientemente de si recibían
IMM cuando el tratamiento con infliximab era sistemático
cada 8 semanas (16) . Datos conjuntos de los estudios
ACCENT y ACT demostraron que, en pacientes
que recibieron infliximab cada 8 semanas, se precisaba
tratar siete pacientes con IMM para prevenir el desarrollo
de ATI (que no de RAI) en uno (17) .
Estos resultados se han reproducido en un estudio publicado
recientemente por Maser en el que se determinaban
ATI de forma prospectiva en un grupo de 105 pacientes
con EC, entre los que algunos seguían IMM concomitantes
y otros no, y en los que la pauta de infliximab
podía ser sistemática cada 6-8 semanas o “a demanda”
(8) . Nuevamente, el tratamiento episódico se asoció
a una mayor tasa de ATI, sin que influyera el tratamiento
concomitante si se administraba infliximab de
forma regular.
De hecho, en el análisis de regresión logística, sólo el tratamiento
regular de mantenimiento con infliximab se
asoció de forma independiente a una menor probabilidad
de desarrollar ATI. Una vez demostrado que el tratamiento
sistemático regular con infliximab tiene un efecto
igual o incluso superior al co-tratamiento en cuanto al
desarrollo de ATI, cabe cuestionarse si los IMM concomitantes
ofrecen algún beneficio añadido. Tal como se ha
demostrado en análisis más detallados de los estudios AC-
CENT, el co-tratamiento no ofrece ninguna ventaja clínica
adicional al no incrementar las tasas de respuesta ni
remisión, ni tampoco prolongar el tiempo de respuesta
en pacientes tratados de forma periódica con infliximab (18) .
Y estos datos se reproducen de forma idéntica en los estudios
ACT realizados en pacientes con colitis ulcerosa (18) .
Otro argumento potencial para el co-tratamiento sería
la posible sinergia entre tiopurinas e infliximab.
Roblin (19) sugirió en 2003 que el co-tratamiento de
infliximab con tiopurinas optimizaba la farmacocinética
de las tiopurinas, de forma que se incrementaban
las concentraciones de metabolitos activos y esto se
reflejaba en una disminución de la cifra de leucocitos
y en un incremento del volumen corpuscular medio a
las 2 semanas tras la infusión de infliximab.
Sin embargo, los resultados del seguimiento a largo plazo
de esta serie de pacientes han demostrado que el
efecto de infliximab sobre el metabolismo de las tiopurinas
es transitorio, sin hallarse ninguna correlación entre
la cinética de los metabolitos y el mantenimiento de
la respuesta inicial a largo plazo (20) . Por otra parte, el grupo
de Leuven ha desarrollado un importante estudio en
el cual 80 pacientes con EC en remisión un mínimo de 6
meses bajo tratamiento con infliximab e IMM, fueron
aleatorizados para seguir o suspender los inmunomoduladores
(21) . La retirada de los IMM no tuvo ningún impacto
en la pérdida de respuesta a infliximab, la proporción
de pacientes con curación mucosa o en el porcentaje
de pacientes con ATI.
Por último, otro aspecto a tener en cuenta es si disponemos
de fármacos alternativos a IMM para reducir la
formación de ATI. Una vez más, datos derivados de los
estudios ACCENT sugirieren que las tasas de ATI son más
bajas (alrededor del 5%) cuando los pacientes reciben
IMM junto a esteroides, incrementándose hasta el 10%
con IMM solos o el 15% con esteroides solos y al 20%
sin ningún tratamiento adicional (3,6) . En este sentido, Farrell
demostró en un estudio controlado con placebo,
que la administración de 200 mg de hidrocortisona antes
de cada infusión prevenía de forma significativa el
desarrollo de ATI a títulos altos, con una clara tendencia
hacia una menor incidencia de reacciones agudas a
la infusión (10) .
Conclusiones
Aunque no existe una evidencia sobre el riesgo/beneficio
del co-tratamiento, a la vista de los datos expuestos, el
tratamiento combinado no debe plantearse en todos
los pacientes, puesto que una proporción notable de
pacientes pueden seguir con monoterapia con IMM tras
una pauta exitosa de inducción con biológicos.
Además, el co-tratamiento pierde su efecto a corto-medio
plazo y el uso concomitante no aumenta la proporción
de respondedores, ni prolonga la respuesta clínica
a los biológicos y podría asociarse a un riesgo innecesario
de desarrollo de neoplasias (especialmente linfoma
hepatoesplénico).
En cuanto a la inmunogenicidad de infliximab, para reducir
la incidencia de ATI, la administración de tratamiento
de mantenimiento periódico, se ha mostrado
tanto o más eficaz que el co-tratamiento con IMM y el
pretratamiento con hidrocortisona también ha demostrado
ser una medida válida.
En último término, sabemos que los beneficios del cotratamiento
no se mantienen a largo plazo, por lo que
no seria necesario mantenerlo más allá de 6 meses en
pacientes que deban seguir con biológicos.
108 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Debate
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17. Sandborn WJ, Wagner CL, Fasanmade A, et al. Effects of immunomodulators
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18. Lichtenstein GR, Diamond RH, Wagner C, et al. Infliximab administered
as 3-dose induction followed by scheduled maintenance therapy in IBD:
comparable clinical outcomes with or whithout concomitant immunomodulators.
Gastroenterology 2007;132 (suppl 2): A-146.
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20. Roblin X, Phelip JM, PofelskyJ, Coulaud X, Bonaz B, Bichard P. Kinetics of
6-thioguanine nucleotides during infliximab treatment in IBD patints: a
predictive value of short term but not long trem response. Gastroenterology
2007;132 (suppl 2): A-174.
21. Van Assche G, Paintaud G, Magdelaine C, et al. Concomitant immunosupression
does not impact on the outcome of maintenance infliximab
therapy in Crohn’s disease: final results of the IMID trial.
Gastroenterology 2007;132 (suppl 2): A-103.
COMENTARIO
D. Ginard Vicens
Servicio Aparato Digestivo, Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca. España
La mayoría de las guías y revisiones de tratamiento con
fármacos biológicos recomiendan la terapia combinada
con inmunomoduladores (IMM), principalmente tiopurínicos,
con el objetivo de disminuir la inmunogenicidad
(1-3) . La ausencia de evidencias sólidas, la publicación
de una serie de casos de linfoma hepatoesplénico (4) y la
posibilidad de un incremento del riesgo de tumores e
infecciones derivadas del tratamiento combinado están
provocado un intenso debate sobre la mejor estrategia
en la utilización de los biológicos.
Si bien los principales artículos utilizados por los autores
de esta sección son los mismos, las interpretaciones
y conclusiones difieren. Esto demuestra un alto grado
de incertidumbre derivado de una falta de evidencia
científica concluyente, que obliga a la extrapolación de
los datos disponibles a la práctica clínica real.
Los estudios que evalúan el efecto de los IMM sobre la
inmunogenicidad del infliximab han sido realizados en
series de pacientes tratados “a demanda” (5,6) . En ellos se
demuestra que el tratamiento combinado es útil para
109 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

disminuir la aparición de anticuerpos anti-infliximab
(ATI), las reacciones agudas a la infusión (RAI) y aumentar
la duración de la respuesta al infliximab. La utilización
del tratamiento “a demanda” es una práctica habitual
en algunos países, fundamentalmente por problemas
de reembolso, y las evidencias de que disponemos recomiendan
el tratamiento combinado.
Sin embargo, en nuestro país, en el que se realiza de forma
generalizada el tratamiento de mantenimiento con infliximab
cada 8 semanas, estos resultados no son aplicables, ya
que evalúan una población con un riesgo de inmunogenicidad
diferente. Varios estudios han valorado la aparición
de ATI en el tratamiento sistemático demostrando que es
inferior al del tratamiento “a demanda” y con escasa relación
con el tratamiento IMM asociado (7-9) . En la revisión conjunta
de los estudios ACCENT y ACT los IMM disminuían el
riesgo de ATI en un 14,4% de los pacientes tratados con
mantenimiento, con una NNT de 7, pero sin una mayor eficacia
al final de los estudios (10,11) . Estos datos ponen en duda
la utilidad del tratamiento combinado basado sólo en el
concepto de inmunogenicidad, cuando se administra el infliximab
de forma periódica. La posibilidad de un sinergismo
entre ambos fármacos y los riesgos potenciales descritos
del co-tratamiento, como el linfoma hepatoesplénico,
deben incluirse en la balanza de riesgo-beneficio.
Una alternativa al tratamiento combinado sería el cotratamiento
temporal, con retirada del IMM después de
unos meses de iniciarse el tratamiento y que podría justificarse
en que el mayor porcentaje de ATI y RAI se producen
al principio del tratamiento. El estudio de Van Assche (12)
incluye 60 pacientes con enfermedad de Crohn en remisión
con tratamiento con infliximab e IMM. Los pacientes
fueron aleatorizados al sexto mes para recibir infliximab
más placebo o mantener el co-tratamiento. A los 2 años
de seguimiento el porcentaje de pérdida de respuesta, curación
mucosa o ATI eran similares. Estos datos sugieren
que el tratamiento con IMM podría retirarse sin perder eficacia.
No obstante, los niveles de infliximab en el grupo en
el que se retiró el IMM eran significativamente menores y
ello podría tener consecuencias en un seguimiento mayor.
Otra posibilidad es la realización de co-tratamiento utilizando
el infliximab como efecto puente, como se apunta
en el estudio de Lemann (13) . En él se mantiene la azatioprina
como tratamiento único después de la inducción
con infliximab (0, 2 y 6) en pacientes con enfermedad de
Crohn corticodependiente. En este estudio el tratamiento
combinado fue más efectivo que el IMM a las 12, 24 y
52 semanas, siendo el efecto mayor en los pacientes que
no llevaban IMM al inicio del estudio (Naïve).
Probablemente los resultados del estudio SONIC, con 500
pacientes aleatorizados en tres grupos (infliximab, azatioprina
y terapia combinada) dé respuesta a alguno de los
interrogantes que se han planteado y establezca el papel
de la terapia combinada en el tratamiento con infliximab.
En estos momentos y con las evidencias disponibles se
podría plantear la siguiente estrategia de tratamiento
con infliximab:
1. Tratamiento con infliximab a demanda: co-tratamiento
con IMM.
2. Paciente naïve a IMM (excluyendo la enfermedad fistulizante):
tratamiento puente con infliximab hasta
conseguir la remisión y posteriormente continuar con
el IMM como monoterapia.
3. Intolerancia a azatioprina: monoterapia con infliximab.
4. Falta de respuesta a la azatioprina: tratamiento combinado
y valorar la retirada del IMM a los 6 meses.
BIBLIOGRAFÍA
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10. Sandborn WJ, Wagner CL, Fasanmade A, et al. Effects of immuno -
modulators on pharmacokinetics and immunogenicity of infliximab
administered as 3-dose induction followed by systematic maintenance
therapy in IBD. Gastroenterology 2007;132 (suppl 2): A-504.
11. Lichtenstein GR, Diamond RH, Wagner C, et al. Infliximab administered
as 3-dose induction followed by scheduled maintenance therapy
in IBD: comparable clinical outcomes with or whithout concomitant
immunomodulators. Gastroenterology 2007;132 (suppl 2):
A-146.
12. Van Assche G, Paintaud G, Magdelaine C, et al. Concomitant immunosupression
does not impact on the outcomes of manteinance infliximab
therapy in Crohn´s disease: final results of the IMID trial. Gastroenterology
2007;132(suppl 2):A-103.
13. Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent
Crohn’s disease patients: a randomized placebo-controlled
trial. Gastroenterology 2006;130:1054-61.
110 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS
EN REVISTAS INTERNACIONALES
E. Domènech Morral
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. España
Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn’s disease: a new
indication for capsule endoscopy?
Evaluación de la recurrencia posquirúrgica en la enfermedad de Crohn: ¿una
nueva indicación para la cápsula endoscópica?
Pons Beltrán V, Nos P, Bastida G, Beltrán B, Argüello L, Aguas M, Rubín A, Pertejo V,
Sala T.
Gastrointestinal Endoscopy 2007; 66: 533-40.
Hospital Universitario La Fe.Valencia.
Resumen
Se procedió a estudio de recurrencia posquirúrgica mediante ileocolonoscopia en 24 pacientes con resección intestinal en los
6-12 meses previos por enfermedad de Crohn. En todos ellos se realizó en las 2 siguientes semanas estudio con cápsula de permeabilidad
y, en su caso, videocápsula endoscópica. La videocápsula fue mejor tolerada por los pacientes, demostró lesiones
intestinales en más pacientes y constató afectación proximal del intestino en más de la mitad de ellos.
Summary
Twenty-four patients operated on for Crohn’s disease within the previous 6-12 months underwent endoscopic evaluation for
disease recurrence with ileocolonoscopy. In all of them, patency capsule was administered within 2 weeks of conventional endoscopy
and, if adequate, capsule endoscopy was performed. Capsule endoscopy was better tolerated by patients, it showed
intestinal lesions in a larger number of patients and demostrated proximal involvement in more than a half of patients.
Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, resección intestinal, recurrencia posquirúrgica
Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, intestinal resection, recurrence, postoperative
Comentario
La recurrencia posquirúrgica (RP) constituye un verdadero
problema en el manejo de la enfermedad de Crohn
(EC). Estudios realizados a inicios de los ’90 demostraron
que casi tres cuartas partes de los pacientes operados
presentan lesiones endoscópicas en el neoíleon terminal
al año de la cirugía y que la gravedad de éstas se
halla en franca correlación con la probabilidad de presentar
síntomas de la enfermedad.
De los muchos fármacos que se han evaluado, sólo los
antibióticos nitroimidazólicos y las tiopurinas parecen
reducir la tasa de RP; sin embargo, sólo éstas últimas
constituyen una estrategia preventiva aplicable a largo
término, puesto que los nitroimidazólicos presentan toxicidad
a corto-medio plazo en una proporción importante
de sujetos.
Diversos autores abogan por iniciar tratamiento con tiopurinas
tras la cirugía en aquellos pacientes de alto riesgo
(fumadores, patrón penetrante, cirugía al debut de
la EC...); sin embargo, en pacientes de bajo riesgo, se
aconseja la evaluación endoscópica a los 6-12 meses de
la cirugía, iniciándose tratamiento sólo en aquellos que
presenten lesiones. Por tanto, la correcta evaluación del
intestino es fundamental en la toma de decisiones terapéuticas.
El estudio valenciano es el segundo que compara ileocolonoscopia
(IC) y cápsula endoscópica (CE) para la detección
de RP. Como era esperable, los pacientes prefirieron
la CE sobre la IC, lo que los autores atribuyen a
la peor tolerancia de la preparación de la IC y a que algunos
pacientes requirieron sedoanalgesia para la realización
de la IC. Como en otros estudios, la CE demostró
afectación de intestino proximal (yeyuno) en una
proporción notable de pacientes (61%). Aunque los pacientes
que consumieron AINE se excluyeron del estudio,
este dato debe interpretarse con cautela dado que
111 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

no se disponía de estudio con CE de ninguno de estos
pacientes antes de la cirugía, por lo que estas lesiones
no deberían considerarse formalmente como RP. Cabría
preguntarse si el conocimiento de la existencia de estas
lesiones antes de la cirugía habría sido motivo de indicar
tiopurinas tras la intervención y, por tanto, si deberíamos
realizar CE antes de la resección intestinal siempre
que sea posible. Los datos sobre la eficacia de ambas
técnicas en la detección de lesiones mucosas en el
neoíleon terminal es algo más sorprendente. Hasta cierto
punto, parece razonable que la proporción de pacientes
con RP sea mayor mediante CE que con IC pues,
tal como discuten los autores, la CE permite la exploración
de la totalidad del íleon mientras que la IC sólo explora
de 10 a 30 cm. No obstante, y como también comentan
los propios autores, las cifras obtenidas por el
estudio son difícilmente comparables a las de la mayoría
de estudios publicados. Partiendo de la base que la
población estudiada no era de bajo riesgo (50% fumadores,
38% EC de patrón penetrante, 40% indicación
de cirugía distinta a estenosis), la tasa de recurrencia obtenida
por el estudio con IC (15%) es muy inferior a la
esperada, mientras que la detectada por la CE (62%) se
acerca a la habitual. El reducido número de pacientes
incluidos también podría haber influido en la tasa global
de RP.
Sin duda alguna, en una era donde el concepto de “curación
mucosa” está emergiendo con fuerza, datos como
los comunicados por el grupo valenciano inciden en la
necesidad de optimizar la evaluación de toda la mucosa
intestinal.
E.D.
Influence of a nucleotide oligomerization domain 1 (NOD1)
polymorphism and NOD2 mutant alleles on Crohn’s disease
phenotype
Influencia del polimorfismo de NOD1 y de las mutaciones de NOD2
en el fenotipo de la enfermedad de Crohn
Cantó E, Ricart E, Busquets D, Monfort D, García-Planella E, González D, Balanzó J,
Rodríguez-Sánchez JL,Vidal S.
World Journal of Gastroenterology 2007;13:5446-53.
Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España
Resumen
Se determina la existencia de tres mutaciones del gen NOD2 y el polimorfismo ND1 +32656 del gen NOD1 en una serie de 97
pacientes con enfermedad de Crohn y 50 controles sanos. Un tercio de pacientes presentaron alguna mutación de NOD2, lo
que fue significativamente más frecuente que en controles, siendo la mutación más habitual la R702W. La existencia de alguna
de estas mutaciones se asoció a la afectación del íleon y a patrón penetrante. La existencia de mutaciones NOD2 no se correlacionó
con ninguno de los polimorfismos de NOD1. Sin embargo, los polimorfismos NOD1 se distribuyeron de forma distinta
en pacientes y controles. No se hallaron correlaciones entre ningún polimorfismo y el fenotipo de la enfermedad.
Summary
Three mutations of the NOD2 gene and the polymorphism ND1 +32656 of the NOD1 gene were determined in a series of 97 Crohn’s
disease patients and 50 healthy controls. One third of patients showed at least one NOD2 mutation, resulting significantly more frequent
than in controls. The more frequent NOD2 mutation was R702W. The presence of such mutations was associated to ileal involvement
and a penetrating pattern of the disease. NOD2 mutations were not associated to NOD1 polymorphism. However, these polymorphisms
were differently distributed in patients and controls. There wer no correlations between polymorphisms and disease phenotype.
Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, factores genéticos, fenotipo, NOD
Keywords: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, genetic factors, phenotype, NOD
Comentario
Desde la publicación de los dos primeros estudios en
los que se relacionó la existencia de mutaciones en el
gen NOD2 y la enfermedad de Crohn (EC), han sido
numerosos los estudios publicados al respecto en distintas
poblaciones de la geografía mundial. De ello
112 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Publicaciones españolas en revistas internacionales
hemos aprendido que el peso de la genética varía de
una población a otra y que es necesario que cada zona
geográfica y cada raza realice sus propios estudios genéticos.
En España, ya se han realizado y publicado estudios
al respecto (especialmente en lo referente a las
mutaciones del gen NOD2) en distintas áreas (Galicia,
Madrid, Cataluña), mostrando resultados similares a
los obtenidos en otros estudios europeos (caucásicos).
El enfoque del estudio que aquí se comenta es algo distinto.
Los autores se plantearon, además de valorar las
mutaciones NOD2, evaluar el impacto que podría tener
un polimorfismo de otra proteína intracelular implicada
en la inmunidad intestinal innata (NOD1) tanto en
la susceptibilidad como en el patrón fenotípico de la enfermedad
de Crohn, y también si existía algún tipo de
relación entre NOD1 y NOD2 en estos pacientes. De hecho,
algún estudio previo apuntaba hacia una asociación
entre NOD1, debut precoz de la EC y manifestaciones
extraintestinales. Por otra parte, este gen se había
implicado en otra enfermedad mediada por la inmunidad
como es el asma.
El estudio no mostró relación alguna entre polimorfismos
de NOD1 y mutaciones de NOD2, ni tampoco entre
los primeros y el fenotipo de la EC.
Por otra parte, y una vez más, casi una tercera parte
de los pacientes presentaron mutaciones del NOD2
(por tan sólo un 6% de los controles) y sólo un 6% de
los pacientes presentaron dos mutaciones (homocigotos
o heterocigotos compuestos). Como también se
había comunicado en estudios previos, las mutaciones
del NOD2 se asociaron a afectación del íleon (aislada
o en combinación con afectación cólica) (p=0,04) y al
desarrollo de patrón penetrante (p=0,003). A diferencia
de otros estudios (incluso de otros estudios españoles),
la mutación más frecuente (dos terceras partes)
correspondió a R702W.
Aunque los resultados obtenidos reiteran lo publicado
en estudios similares, este aspecto no le resta valor
al trabajo, especialmente si se tiene en cuenta que
la limitación de cualquiera de estos estudios es el tamaño
muestral utilizado. Por tanto, en ausencia de estudios
que incluyan miles de pacientes, la publicación
de más estudios con un número reducido de pacientes
ayuda a corroborar los datos iniciales. Por otra parte,
éste es el primer estudio que evalúa una hipotética
correlación entre NOD1 y NOD2, lo que le confiere
un valor añadido. Por último, cabe remarcar el cuidado
análisis de los datos para evaluar la correlación entre
datos clínicos y hallazgos genéticos que realizaron
los autores.
E.D.
Resource use in patients with Crohn’s disease treated
with infliximab
Utilización de recursos hospitalarios de pacientes con enfermedad de Crohn
tratados con infliximab
Saro C, De la Coba C, Casado MA, Morales JM, Otero B
Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2007;26:1313-23.
Hospital de Cabueñes. Gijón. España
Resumen
Se evalúan los costes sanitarios directos por año (ingresos hospitalarios, cirugías, fármacos, exploraciones complementarias, visitas
a consulta ambulatoria y a hospital de día) antes y después del tratamiento con infliximab en 34 pacientes con enfermedad
de Crohn. La introducción de infliximab reduce de forma evidente la necesidad de ingresos hospitalarios a costa de aumentar
el coste económico más del doble.
Summary
Health-related direct costs (hospital-stays, surgeries, drugs, diagnostic procedures, outclinic visits, day-care hospitalisations) before
and after starting infliximab treatment in 34 Crohn’s disease patients. Infliximab prescription markedly reduces the need
for hospital-stay by increasing the economic cost of treatment more than twice.
Palabras clave: enfermedad de Crohn, infliximab, recursos sanitarios, costes
Keywords: Crohn’s disease, infliximab, health-care resources, costs
113 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Comentario
En estos momentos nadie duda del impacto favorable
de la disponibilidad de los agentes biológicos para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Sin embargo, el alcance real de este efecto favorable todavía
no se ha establecido con detalle tanto a nivel clínico
(de la evolución a medio-largo plazo de la propia
enfermedad) ni a nivel de costes socio-sanitarios.
El estudio del grupo de la Dra. Cristina Saro es pionero
en este aspecto en nuestro país, e intenta dar respuesta
a algunos de estos interrogantes.
De forma global, se confirman las expectativas en relación
a que infliximab reduce los ingresos hospitalarios
y la necesidad de cirugía, pero a expensas de aumentar
el gasto en fármaco y hospital de día, lo que resultó (en
este estudio) en un incremento de los costes de más del
doble. Los propios autores asumen una serie de limitaciones
de su estudio como el pequeño tamaño muestral
(sólo se incluyeron 34 pacientes), la ausencia de un grupo
control (si bien esto se corrigió en parte por el propio
diseño del estudio en el que cada paciente actuaba
de control propio antes/después de la administración de
infliximab) o el hecho que sólo se tuviesen en cuenta los
costes directos (lo cual reduce probablemente la magnitud
del impacto favorable de infliximab).
Los resultados aportados son de gran ayuda y valor, puesto
que son los primeros de los que se dispone en España,
pero merecen una lectura y reflexión detenidas. Uno de
los datos indirectos del estudio es la elevada eficacia de
infliximab en la enfermedad de Crohn luminal, consiguiendo
en esta serie una respuesta (parcial o completa)
en más del 90% de los pacientes, lo cual es muy superior
a lo comunicado en estudios controlados, pero se halla
en la línea de muchos de los estudios abiertos o retrospectivos
que reflejan la realidad clínica diaria. En la enfermedad
perianal, la respuesta se asemeja mucho a la
descrita en los grandes estudios controlados, y confirma
la reducción en la necesidad de drenaje de abscesos perianales.
Uno de los datos que pueden llevar a engaño es
la reducción en la necesidad de tratamientos quirúrgicos.
Si bien esto es cierto en términos generales, cuando se
analizan los datos de forma detallada, esta reducción se
produce a expensas de la reducción en drenaje de abscesos
perianales, pero no en otros tipos de cirugía (esencialmente
cirugía resectiva). Además, hay que tener en
cuenta que una proporción considerable de pacientes ya
habían sufrido resecciones intestinales antes de ser tratados
con infliximab, lo cual per se ya reduce la probabilidad
de nuevas resecciones en los siguientes 10 años. Otro
aspecto que debe analizarse en profundidad es el incremento
en el coste de las exploraciones complementarias
tras la introducción de infliximab; esto se produjo a expensas
especialmente de los controles analíticos. Probablemente
estos costes serían inferiores en la actualidad,
puesto que la experiencia nos indica que la necesidad de
monitorización no debe diferir de la que se realiza en los
pacientes tratados con inmunomoduladores convencionales.
Por último, cabe preguntarse si la utilización de los
nuevos anti-TNF de administración subcutánea podría
cambiar los costes (no necesidad de hospital de día, pero
mayor número de dosis/año).
E.D.
Efficacy of an inhibitor of adhesion molecule expression
(GI270384X) in the treatment of experimental colitis
Eficacia de un inhibidor de la expresión de molécula de adhesión (GI270384X)
en el tratamiento de la colitis experimental
Panés J, Aceituno M, Gil F, Miquel R, Piqué JM, Salas A, McLean P.
American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2007; 293: 739-48.
Hospital Clínic. Barcelona. España
Resumen
Estudio que evalúa el efecto de la molécula GI270384X, inhibidor de la expresión de moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1 y E-
selectina inducidas por citoquinas, en dos modelos de colitis experimental (DSS y ratones deficientes en IL-10). La administración del
fármaco sólo mostró reducción en los índices clínicos e histológicos (micro y macroscópico) en el grupo de colitis más leve inducida
con DSS. Los efectos del fármaco parecen ser fundamentalmente debidos a la inhibición de la expresión endotelial de ICAM-1.
Summary
Study that evaluates the effects of the molecule GI270384X, a inhibitor of cytokine-induced expression of the adhesion molecules
ICAM-1, VCAM-1 and E-selectine, in two experimental models of colitis in mice (DSS and IL-10 knock-out mice). Drug ad-
114 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Publicaciones españolas en revistas internacionales
ministration reduced clinical and histological (macro and microscopic) indexes only in those animals with a less severe DSS-induced
colitis. These benefitial effects seemed to be directly related to the inhibition of ICAM-1 endothelial expression
Palabras clave: colitis experimental, moléculas de adhesión, enfermedad inflamatoria intestinal, ICAM-1, VCAM-1, selectinas
Keywords: experimental colitis, adhesion molecules, inflammatory bowel disease, ICAM-1, VCAM-1, selectines
Comentario
La irrupción de los agentes biológicos en el tratamiento
de la EII ha supuesto una verdadera revolución y avance
en el manejo de esta enfermedad. Las selectinas, las
moléculas de adhesión y las integrinas, fundamentales
en los fenómenos de rodamiento, adhesión al endotelio
y posterior la migración de los leucocitos desde el torrente
circulatorio a los tejidos y, por tanto, cruciales en
la perpetuación del daño tisular, se han incluido entre
las distintas dianas terapéuticas de los agentes biológicos
para la EII. Junto al riesgo de infecciones, la inmunogenicidad
de estos fármacos supone uno de sus mayores
limitaciones. El estudio que se comenta investiga
la utilidad de una molécula que ha demostrado potentes
efectos inhibidores de la expresión de moléculas de
adhesión en estudios basados en células endoteliales humanas,
de forma similar a otras moléculas ya evaluadas
a nivel clínico en la EII, pero de menor tamaño, lo que
teóricamente supondría una menor inmunogenicidad.
Bajo esta premisa, los autores evaluaron la eficacia en
un trabajo que incluyó dos modelos distintos de colitis
experimental y diversos estudios de diseño complejo (incluyendo
diversos grados de gravedad de la colitis inducida,
grupos controles de colitis, grupos controles de
tratamiento y grupos de tratamiento a distintas dosificaciones).
De forma global, los resultados fueron negativos,
aunque se obtuvieron efectos beneficiosos en un
subgrupo de animales con una colitis menos grave. De
todas formas, los modelos experimentales de colitis, no
reproducen de forma fiel lo que ocurre en la EII humana,
por lo que los resultados obtenidos en estudios como
el presente deben interpretarse con cautela.
Por otra parte, estos resultados podrían considerarse superponibles
a los que se han obtenido con anticuerpos
monoclonales dirigidos contra moléculas de adhesión
en ensayos clínicos realizados en pacientes con enfermedad
de Crohn, lo que justifica que en la actualidad
no dispongamos de ningún fármaco aprobado para el
tratamiento de la EII que se base en este mecanismo de
acción. Todo ello indicaría que, si bien las moléculas de
adhesión son, sin duda, importantes en la fisiopatología
del proceso inflamatorio de estas enfermedades, no
son cruciales en todo el proceso y su modulación en la
enfermedad ya establecida no parece seguirse de un
efecto terapéutico marcado.
E.D.
Otros estudios publicados
Afortunadamente, el número de trabajos españoles en revistas internacionales va creciendo. Es posible que
nos pasen desapercibidos trabajos, por lo que os rogamos que nos comuniquéis si conseguís una publicación
internacional (edomenech.germanstrias@gencat.net).
Treatment cost of ulcerative colitis. Is apheresis with AdacolumnTM cost-effective?
Panés J, Guilera M, Ginard D, Hinojosa J, González-Carro P, González-Lara V, Varea V, Domènech E, Badia X.
Digestive Diseases and Sciences 2007;39:617-25.
Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases
Gasche Ch, Berstad A, Befrits R, Beglinger Ch, Dignass A, Erichsen K, Gomollón F*, Hjortswang H, Koutroubakis I,
Kulnigg S, Oldenburg B, Rampton D, Schroeder O, Stein J, Travis S, Van Assche G. (* Hospital Clínico Universitario
Zaragoza).
Inflammatory Bowel Diseases 2007;13:1545-53.
Crohn’s disease: A review of current treatment with a focus on biologics
Panés J, Gomollón F, Taxonera C, Hinojosa J, Clofent J, Nos P.
Drugs 2007; 67: 2511-37.
Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis: results of a population-based European
collaborative follow-up study
Katsanos KH, Vermeire S, Christodoulou DK, Riis L, Wolters F, Odes S, Freitas J, Hoite O, Beltrami M, Fornaciari G,
Clofent J*, Bodini P, Vatn M, Nunes PB, POUM B, Munkholm P, Limonard C, Stockbrugger R, Rutgeerts P, Tsianos
EV; EC-IBD Study Group. (*Hospital Universitario de Vigo).
Digestion 2007;75:113-21.
115 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

RESUMEN DE ARTÍCULOS RELEVANTES
A. López San Román
Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España
Noninvasive markers in the assessment of intestinal
inflammation in inflammatory bowel diseases: performance
of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP,
and clinical indices
Marcadores no invasivos en la valoración de la inflamación intestinal en las
enfermedades inflamatorias intestinales: idoneidad de la lactoferrina, la
calprotectina y la elastasa de PMN fecales, PCR e índices clínicos.
Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, Rueffer A, Michalsen A, Dobos GJ.
Am J Gastroenterol 2008;103:162-9
Resumen
Se quiso comparar la idoneidad de diversos marcadores en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en cuanto a
la diferenciación entre EII activa e inactiva y entre éstas y el síndrome de intestino irritable (SII).
También se estudió su correlación con el aspecto endoscópico y si su combinación con índices de actividad mejoraba el poder
diagnóstico de la endoscopia. Se estudiaron 139 pacientes. Aquellos con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn activas presentaban
valores más altos de elastasa de PMN, calprotectina y lactoferrina fecales, y de proteína C reactiva en suero, tanto
frente a EII inactiva como frente a síndrome de intestino irritable (p < 0,05). La mayor exactitud diagnóstica en la enfermedad
de Crohn la tuvo la calprotectina (81,4%), y la lactoferrina en la colitis ulcerosa (83,3%). Todos los marcadores fecales fueron
mejores que la proteína C reactiva. La combinación de éstos con los índices de actividad tuvo mejor capacidad diagnóstica que
la endoscopia en la colitis ulcerosa.
Summary
The aim was to compare the performance of several markers in patients with inflammatory bowel diseases (IBD), to address
whether they can differentiate active and inactive IBD patients and IBD from irritable bowel syndrome (IBS), to see if they correlate
with endoscopic severity of inflammation and to study whether their combination with activity indices may increase the
diagnostic accuracy as compared to endoscopy. The authors assessed markers in 139 patients. Active UC or CD patients showed
significantly higher fecal lactoferrin, calprotectin alnd PMN elastase, as well as serum-CRP, compared to patients with inactive
inflammation as well as patients with IBS (all P < 0.05). Calprotectin showed the highest diagnostic accuracy in CD (81.4%),
and lactoferrin in UC (83.3%). All fecal markers are superior to CRP in their diagnostic accuracy. A combination of stool markers
with CRP and activity index can increase the diagnostic accuracy of endoscopy in UC.
Palabras clave: enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lactoferrina, calprotectina, proteína
C reactiva, elastasa de polimorfonucleares
Keywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, lactoferrin, calprotectin, C reactive protein, polymorphonuclear
elastase
Comentarios
A todos los que vemos pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal nos resulta obvio que las tácticas
actuales para decidir quién tiene inflamación activa y
quién no, no son perfectas.
La clínica, y más concretamente los índices clínicos, marcan
un panorama tremendamente confuso. En la enfermedad
de Crohn, el todopoderoso CDAI se correlaciona
mal con la presencia real de inflamación (1) . En la colitis
ulcerosa, muchos de los índices más populares no están
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validados. Si a mí me preguntaran, en cuanto a índices,
diría que prefiero, en el Crohn, el Harvey-Bradshaw, y en
la colitis, el Índice Simple. Pero no son del todo buenos.
La proteína C reactiva, con ser el mejor marcador sérico
de inflamación, dista también mucho de ser perfecto (3) .
Y la endoscopia tiene la desventaja de la invasividad, sin
olvidar que en un porcentaje alto de los casos de enfermedad
de Crohn las lesiones no son accesibles a ella.
Por otra parte, en el tratamiento de personas con EII es
crucial decidir acerca de la presencia de inflamación,
tanto con propósitos diagnósticos (diferenciación de
cuadros funcionales) como terapéuticos (decisión hacia
una u otra terapia en función del grado de actividad, y
su seguimiento) (4,5) .
Una aproximación interesante ha sido el estudio de la
presencia en heces de una u otra proteína que se asocia
a la presencia de inflamación digestiva. Han sido varias
las candidatas, pero destacan la elastasa de polimorfonucleares
(E-PMN), la lactoferrina (LF) y la calprotectina
(CP). La teoría dice que, al proceder de todo
el intestino, reflejan mejor el global de inflamación.
El valor de estas proteínas fecales se ha estudiado por
diversos investigadores, pero con resultados discordantes.
Los autores del presente artículo adoptan una aproximación
bien germánica, evaluando en 140 pacientes
consecutivos con síndrome de intestino irritable, enfermedad
de Crohn o colitis ulcerosa una batería con endoscopia,
biopsias, índices de actividad (CAI-Rachmilewitz
en la colitis ulcerosa y CDAI en la enfermedad de
Crohn), proteína C reactiva, LF, E-PMN y CP.
La comprensión y complejidad de sus resultados requieren
una lectura detallada del artículo, pero podemos
transmitir una serie de datos interesantes:
• Como ya era conocido, los marcadores fecales diferencian
síndrome de intestino irritable y enfermedad
inflamatoria intestinal, incluso aunque esta se encuentre
inactiva.
• En la enfermedad inflamatoria intestinal activa, los
marcadores fecales están más elevados que en la inactiva.
• La proteína C reactiva no es sensible para la presencia
de inflamación endoscópica, pero en todo caso lo es
más en la colitis ulcerosa.
• El índice de Rachmilewitz-CAI se correlaciona mejor
con la actividad endoscópica en la colitis ulcerosa de
lo que lo hace el CDAI en el Crohn.
• En cuanto a los marcadores fecales, la calprotectina se
comportó mejor como predictor de inflamación en la
enfermedad de Crohn, y la lactoferrina en la colitis ulcerosa.
• La combinación de un índice clínico, marcadores fecales
y proteína C reactiva, puede llegar a un 95% de
predicción en la colitis ulcerosa.
En resumen, este artículo pone en su sitio un hecho que
está claro: carecemos, aún hoy por hoy, de un método
no invasivo que se comporte bien a la hora de predecir
la presencia y la intensidad de la inflamación intestinal
en un individuo. En días en los que se habla de la importancia
de la curación mucosa como objetivo primario
de los tratamientos de la enfermedad inflamatoria
intestinal, esto sería muy interesante. Esperemos que
estudios similares a los de estos compañeros alemanes
terminen por ofrecernos el panel idóneo para este propósito.
De momento, quizás es mejor que cada uno empleemos
nuestra combinación de un índice clínico, un
marcador sérico y, a la vista de estos resultados, también
un marcador fecal, en el estudio y tratamiento de pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal. Para
ello, me permito recomendar encarecidamente la lectura
de las citas que siguen.
BIBLIOGRAFÍA
1. Cellier C, Sahmoud T, Froguel E, et al. Correlations between clinical activity,
endoscopic severity, and biological parameters in colonic or ileocolonic
Crohn’s disease. A prospective multicentre study of 121 cases. Gut
1994;35:231-5.
2. D’Haens G, Sandborn W, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine J, Lemann
M. A review of activity indices and efficacy end points for clinical
trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology
2007;132:763-86.
3. Nielsen OH, Vainer B, Madsen SM, et al. Established and emerging biological
activity markers of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol
2000;95:359-67.
4. Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. Papel de los marcadores biológicos
en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol
2007;30(3):117-29.
5. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful,
magic, or unnecessary toys? Gut 2006;55;426-31.
117 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

ENFERMEDADES ASOCIADAS
Anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica
J. Palau Pérez
Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España
Resumen
La anemia es una complicación frecuente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EICI) y tiene un impacto significativo
en su calidad de vida. Las causas más frecuentes de anemia en la EICI son la ferropenia, debida a pérdidas digestivas,
y la anemia de las enfermedades crónicas, consecuencia del estado inflamatorio de la propia enfermedad. Otras causas son
poco frecuentes. El diagnóstico preciso de la anemia en estos pacientes pasa por una correcta interpretación de los parámetros
de laboratorio. Para su tratamiento disponemos de diferentes preparados de hierro oral e intravenoso, así como activadores
de la eritropoyesis como la eritropoyetina humana recombinante.
Summary
Anemia is a frequent complication in patients with inflammatory bowel disease (IBD) and it has a significant impact of the quality
of life of affected patients. The most important causal conditions are iron deficiency, resulting from intestinal bleeding, and
anemia of chronic disease, the consequence of inflammatory status of IBD. Another causes are uncommon. Accurate diagnostic
of anemia in these patients requires a correct interpretation of laboratory tests. Treatment of anemia in IBD is based in different
oral or intravenous iron preparations and in erythropoietic agents as recombinant human erythropoietin.
Palabras clave: anemia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, eritropoyesis, hierro, eritropoyetina
Keywords: anemia, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, erythropoiesis, iron, erythropoietin
Introducción
La anemia es una complicación frecuente en los pacientes
con Enfermedad Inflamatoria Crónica Intestinal (EICI).
Los estudios publicados durante la última década en los
que se hace referencia a aspectos epidemiológicos muestran
una prevalencia que oscila entre el 6 y el 60% (1-5) ,
aunque comparaciones históricas parecen demostrar
una incidencia decreciente en nuestros días (6) .
Esta gran prevalencia hace que se tienda a considerar
la anemia como una complicación menor y, por lo tanto,
su detección y tratamiento no suele considerarse una
prioridad. Sin embargo, lo cierto es que afecta gravemente
a la calidad de vida de los pacientes, a sus funciones
cognitivas, a la capacidad laboral y sexual y puede,
eventualmente, llevar al desarrollo de otros problemas
relacionados, como hemocromatosis o infecciones
víricas postransfusionales, por lo que su reconocimiento
precoz y su tratamiento efectivo deberían ser prioridades
en el manejo global de los pacientes con EICI (7-8) .
Etiología
Las causas de la anemia en la EICI pueden ser varias, actuando
por separado o conjuntamente, pero las más frecuentemente
implicadas son la deficiencia de hierro y
la anemia de las enfermedades crónicas (Tabla I) (9-12) .
Anemia
Aunque cada paciente puede percibir los síntomas de
la anemia de manera diferente, la Organización Mundial
de la Salud (OMS) define anemia como una concentración
de hemoglobina en sangre

Tabla I. Etiología de la anemia asociada a la EICI
Causas muy habituales
Causas menos
habituales
Causas muy raras
Anemia ferropénica
Anemia de las enfermedades crónicas
Déficit de vitamina B12
Déficit de ácido fólico
Fármacos: salicilatos, análogos
de las purinas
Anemia aplásica
Hemólisis
pensada con una cantidad similar procedente de la dieta.
Cuando se producen pérdidas mayores que los aportes,
como en el caso de las dos causas más frecuentes de
ferropenia, las pérdidas menstruales y las pérdidas de
sangre asociadas a enfermedades gastrointestinales, se
produce una progresiva disminución de las reservas férricas
en nuestro organismo. En los pacientes con EICI
los fenómenos de pérdida gastrointestinal son muy acusados
y los más determinantes de la ferropenia, aunque
se añaden otros más específicos como el uso frecuente
de dietas pobres en hierro y las posibles alteraciones específicas
en la absorción (13) . Estas últimas tienen poco impacto,
excepto en situaciones en las que el tramo digestivo
afectado por la enfermedad es el superior (duodeno
o yeyuno proximal), ya que es allí donde se produce
la absorción fisiológica del hierro.
El hierro es fundamental para la eritropoyesis y un componente
esencial en la molécula de hemoglobina. Cuando
se produce una disminución de este elemento, la hemoglobinización
de los hematíes queda dañada y los
glóbulos rojos que salen a la circulación son anormales,
en primer lugar, y anormales y escasos posteriormente.
Este es el fundamento de la anemia microcítica e hipocroma
de origen ferropénico.
Además, el hierro forma parte esencial de otros enzimas,
especialmente en células del sistema inmunitario
y mucosas, por lo que la ferropenia también produce
síntomas no necesariamente relacionados con la anemia:
alteraciones en el crecimiento de las faneras (uñas
quebradizas y caída capilar), alteraciones en la regeneración
de las mucosas (importante factor en pacientes
con EICI), cefaleas, alteraciones del sueño, disminución
de la libido o disfunción eréctil, todas ellas determinantes
en la disminución de la calidad de vida percibida
por los pacientes.
Anemia de las Enfermedades Crónicas (AEC)
La AEC es la causa más frecuente de anemia entre los
pacientes hospitalizados y se desarrolla en pacientes con
enfermedades en las que hay una activación crónica de
la inmunidad celular: infecciones crónicas, enfermedades
inflamatorias inmunes o cáncer (14) .
Aunque en la EICI no existen estudios epidemiológicos
que nos den una adecuada información de la prevalencia
de este tipo de anemia, se podría establecer que
está presente entre un 11% y un 42%, por lo que es
considerada la segunda causa de anemia entre estos
pacientes (5) .
De una manera genérica podemos afirmar que este tipo
de anemia está mediada por acción de mecanismos inmunitarios
en los que las citoquinas y las células del sistema
retículo-endotelial inducen cambios en la homeos -
tasis del hierro, en la proliferación de los progenitores
eritroides, en la producción de eritropoyetina (EPO) y
en la vida media de los hematíes. El factor más determinante
es el aumento de la captación de hierro circulante
por el sistema retículo-endotelial, lo que lleva a
una disminución de la eritropoyesis por falta de disponibilidad
de hierro (14) .
Otras causas menos frecuentes: déficit
de vitamina B12 y de ácido fólico y anemia
inducida por fármacos
La vitamina B12 o cobalamina y el ácido fólico son coenzimas
que intervienen en multitud de reacciones bioquímicas
y son determinantes en la síntesis de ADN. El
déficit de vitamina B12 en los pacientes con EICI no ha
sido bien estudiado pero en los estudios más recientes
su prevalencia no es mayor de un 4% (4) . El déficit de esta
vitamina puede ser común en pacientes con afectación
ileal o en aquellos que han sufrido una resección amplia
del ileon. No obstante, su impacto en el grado de
anemia es irregular, ya que los requerimientos diarios
de vitamina B12 oscilan entre 1 y 3 μg, mientras que las
reservas del organismo pueden ser de unos 5 mg, por lo
que las manifestaciones clínicas del déficit de esta sustancia
son siempre muy tardías.
La deficiencia de ácido fólico en los pacientes con EICI
es más frecuente que la de vitamina B12. Su absorción
se produce en el duodeno y yeyuno y puede encontrase
disminuida por déficit en la dieta, malabsorción y especialmente
por interacción con fármacos ocasionalmente
utilizados en el tratamiento de la EICI, como sulfasalazina
y metotrexato. Como los depósitos de folatos
son menores, las manifestaciones clínicas por este
déficit se ven más pronto que las producidas en el déficit
de vitamina B12.
Por otra parte, algunos de los fármacos utilizados para
el tratamiento de la EICI pueden producir alteraciones
en la hemopoyesis o pequeños grados de hemólisis, lo
que debe ser tenido en cuenta a la hora de evaluar la
anemia. Así, azatioprina y 6-mercaptopurina, análogos
de las purinas, tienen un efecto mielosupresor (15) , aunque
la anemia relacionada con el uso de estos fármacos
no es muy frecuente si se manejan adecuadamente. El
riesgo que estos fármacos tienen de producir aplasia
está en relación con los niveles bajos de actividad de la
tiopurina metiltransferasa (TPMT), definida genéticamente
(16-18) .
La sulfasalazina ha sido relacionada con disminución en
la producción de hematíes o con aumento de su destrucción
(hemólisis), mientras que la mesalazina se ha relacionado
con pancitopenia, aunque parece que la inci-
119 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

dencia de estos efectos adversos es extremadamente
baja (19,20) .
Anecdóticamente se ha postulado que una de las causas
de la anemia de la EICI puede ser la hemólisis inmune,
mediada por autoanticuerpos o desencadenada por
el uso de anticuerpos como infliximab.
Diagnóstico
Balance inicial diagnóstico en un paciente con EICI
Dado que las posibilidades de desarrollar anemia en el
contexto de EICI son elevadas, todo paciente con este
diagnóstico debería ser estudiado con una batería inicial
de pruebas que nos indiquen de una manera precoz
cuál es su situación hematológica. Esto permitirá establecer
una política adecuada de profilaxis de la anemia
en aquellos pacientes que aún no la han desarrollado
y un tratamiento lo más precoz posible en pacientes
con ferropenia o anemia bien establecidas.
Se debe hacer una anamnesis dirigida a reconocer los
síntomas de anemia o ferropenia y una exploración que
ponga de manifiesto signos como la taquicardia, la taquipnea
u otros menos habituales. Sin embargo, el diagnóstico
preciso pasa por una adecuada interpretación
de los datos de laboratorio. Así, los parámetros hematológicos
que inicialmente debemos conocer de un paciente
con EICI son: hemograma con recuento celular
que incluya todos los parámetros corpusculares (VCM,
HCM), índice de reticulocitos, hierro sérico, ferritina sérica,
transferrina y su saturación, niveles de vitamina B12
y ácido fólico. Adicionalmente pueden ser útiles la determinación
del receptor soluble de la transferrina y los
niveles séricos de EPO.
Con la combinación de todos estos parámetros podemos
hacer un diagnóstico bastante preciso de la situación
hematológica de nuestro paciente.
Hemograma
Esencial para el diagnóstico de anemia: concentración
de hemoglobina en sangre

Enfermedades asociadas
Tabla II. Valores esperados de los parámetros de laboratorio en la anemia
Parámetro Anemia ferropénica AEC Ambas
Hemoglobina ↓ ↓ ↓
VCM ↓ N N ó ↓
Reticulocitos ↓ ↓ ↓
Hierro sérico ↓ ↓ ↓
Ferritina ↓ N ó ↑ N ó ↓
Transferrina ↑ N ó ↓ ↓
Saturación transferrina ↓ ↓ ↓
CTCH* ↑ ↑ ↑
sTfR** ↑ N ó ↓ N ó ↑
sTfR / log ferritina Alto, >2 Bajo, 2
Niveles de citoquinas Normales Aumentados Aumentados
* Capacidad total de captación de hierro por la transferrina.
** Receptor soluble de la transferrina.
ferrina asociado a la membrana celular y aumenta con
las necesidades celulares de hierro (ferropenia) y en la
proliferación celular (hemopoyesis). En contraste, en
la AEC los niveles del sTfR suelen permanecer normales
o bajos, porque la expresión del receptor de membrana
de la transferrina está inhibido por las citoquinas
inflamatorias. Así, el patrón en la AEC es ferritina
normal o alta y sTfR normal o bajo, mientras que si se
asocia ferropenia, la ferritina estará disminuida y los
niveles del sTfR altos.
Se ha sugerido otro parámetro que puede ser útil en el
empeño de afinar el diagnóstico diferencial: el ratio entre
sTfR y el logaritmo de la concentración de ferritina.
Valores menores de 1 sugieren AEC mientras que valores
por encima de 2 son indicativos de anemia ferropénica
acompañada de AEC (21) .
Niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico
Reflejan el grado de disponibilidad de estas vitaminas
y es útil su conocimiento para establecer el diagnóstico
etiológico adecuado y para instaurar profilaxis o tratamiento
de manera precoz.
Niveles de eritropoyetina
Los niveles de EPO normalmente aumentan con el grado
de anemia, aunque permanecen normales con cifras
de hemoglobina hasta 10 g/dL. Por ello, su determinación
puede ser de ayuda pero no es prioritaria.
La Tabla II resume los resultados esperados de los parámetros
diagnósticos en la anemia ferropénica, la AEC y
en situaciones en las que la etiología es mixta. La Figura
1 muestra un algoritmo sencillo para el diagnóstico
diferencial entre anemia ferropénica, AEC y situaciones
mixtas.
Tratamiento
Una vez establecido el correcto diagnóstico del estado
hematológico del paciente, la actitud será diferente en
función de si lo que tratamos de hacer es profilaxis de
la anemia, en pacientes en riesgo de desarrollarla, si tratamos
una situación de ferropenia o si debemos corregir
una anemia ya establecida que puede presentar diferentes
grados.
Pacientes con EICI que no han desarrollado anemia
ni ferropenia
En pacientes con EICI, sin anemia y sin ferropenia, la actitud
debe ser exclusivamente profiláctica: establecer una
dieta apropiada, con suficiente aporte de hierro, vitamina
B12 y ácido fólico y plantear un plan de seguimiento
de la enfermedad que incluya el control de los parámetros
hematológicos que nos permitan detectar precozmente
los posibles cambios. Por su parte, el tratamiento
específico de la EICI será especialmente útil para prevenir
la AEC. De todos modos será útil recordar que, aunque
se insiste en la reeducación de los pacientes para
modificar sus hábitos dietéticos, normalmente éstos ya
han organizado su dieta teniendo más en cuenta sus síntomas
digestivos que los que pudieran derivarse de un
aporte escaso de hierro. Por ello, parece más productivo
introducir suplementos de hierro que intentar cambios
dietéticos, normalmente con poca aceptación.
Los pacientes con déficit de vitamina B12 o ácido fólico
deben ser tratados con el aporte de estos elementos en
dosis suficiente hasta que se consiga una recuperación
de los valores hematimétricos.
Pacientes con ferropenia o anemia ya instaurada
(ferropénica o AEC)
De manera global, el tratamiento va dirigido a corregir
la deficiencia de hierro y a modificar los mecanismos
que producen la AEC, por ello, además de la evolución
favorable que la anemia de la EICI tendrá al aplicar el
correcto tratamiento a la enfermedad de base, en pacientes
con ferropenia o anemia ya instaurada la actitud
debe ser terapéutica ya desde el inicio, con diferentes
grados de intensidad, en función la gravedad del
cuadro. Para ello disponemos de dos grandes grupos de
121 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Figura 1. Algoritmo para el diagnóstico diferencial de las causas más frecuentes de anemia en pacientes con EICI.
fármacos: hierro en cualquiera de sus formas de administración,
oral o intravenosa, y los llamados activadores
de la eritropoyesis como la eritropoyetina recombinante
y sus derivados y análogos.
Preparaciones a base de hierro
• Preparaciones orales de suplementos de hierro
Normalmente los preparados disponibles son sales ferrosas
(sulfato ferroso, gluconato ferroso o fumarato
ferroso). Todos estos preparados suelen absorberse
parcialmente en la parte alta del tubo digestivo, mientras
que el elemento no absorbido pasa sin modificarse
al resto del intestino, donde favorece la formación
de radicales hidroxilo. Este efecto produce una
sintomatología gastrointestinal inespecífica: náuseas,
vómitos, diarrea o dolor abdominal que en muchas
ocasiones lleva al paciente a dejar de tomar el fármaco
(22) . Los radicales hidroxilo pueden dañar los tejidos,
especialmente cuando ya existe un componente de inflamación,
como es el caso de la EICI. Algunos estudios
apoyan que estos efectos secundarios descritos
pueden ser más intensos en los pacientes con EICI que
entre la población general y, por lo tanto, la tasa de
abandonos del tratamiento es mayor. Asimismo, su
absorción también está disminuida en estos pacientes
y su distribución posterior es anómala y no se dirige
como debiera al compartimento hemopoyético. Por
todo ello, el uso de preparados de hierro por vía oral
está menos recomendado en pacientes con EICI y sólo
parece que tengan un papel en situaciones de ferropenia
leve. Conviene recordar que el hierro oral favorece
la carcinogénesis colónica en modelos animales
de colitis, extremo que no ha podido ser demostrado
en humanos (23,24) .
Para tratar de evitar estos inconvenientes, se han diseñado
otros tipos de preparados de hierro oral: el hierro
hémico, el trimaltol férrico y los complejos de hierro con
polimaltosa, también disponibles en el mercado.
• Preparaciones de hierro para administración IV
Ya en los años setenta se sugirió la utilidad del hierro
IV en el tratamiento de la anemia de la EICI (25) . Sin embargo,
los primeros estudios significativos no se realizaron
hasta principios de los noventa, la mayoría de
ellos realizados con hierro sacarosa (26-30) . En la actualidad
no hay mucha evidencia sobre la mayor eficacia del
hierro IV frente al hierro oral. El único estudio aleatorizado
que se ha realizado mostró una respuesta similar
en términos de aumento de hemoglobina en ambos
grupos de pacientes (31) . Otros estudios no aleatorizados
han demostrado una mejor tolerancia del hierro
IV (27) . Existen disponibles varios preparados de hierro IV:
- Hierro dextrano. Se trata de un complejo con un tamaño
molecular elevado (100-500 kDa), muy estable,
por lo que permite ser usado en grandes dosis.
Puede producir graves reacciones anafilácticas, por
122 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Enfermedades asociadas
μ
* Los pacientes con niveles de EPO bajos o con niveles del receptor soluble de la transferrina bajos también son candidatos al tratamiento combiando con hierro IV y EPO.
Figura 2. Algoritmo para el tratamiento de la anemia en el paciente con EICI.
lo que su uso ha estado siempre controvertido y muy
limitado (28) .
- Hierro gluconato. Complejo con una rápida capacidad
de degradación, que libera el hierro hacia las proteínas
plasmáticas. Puede ser tóxico al saturar la capacidad
de la transferrina y provocar en el paciente un cuadro
de daño endotelial (síndrome de fuga capilar) con
náuseas, hipotensión, taquicardia y disnea, secundaria
a edema pulmonar, así como edemas en miembros.
- Hierro sacarosa. La molécula es mucho menor que la
de hierro dextrano. Se trata del preparado del que
se tienen más datos acerca de su seguridad, ya que
existe una amplia experiencia en su uso y no se han
comunicado reacciones alérgicas importantes. Ha sido
bien tolerado incluso en pacientes que han tenido
reacciones con el hierro dextrano. Su único inconveniente
es la necesidad de realizar infusiones repetidas,
ya que no puede administrarse más de 500 mg
(7mg/kg de peso) en una sola dosis. Dosis más altas
pueden provocar hipotensión, taquicardia y disnea.
La dosis más habitual suele ser la de 200 mg dos veces
por semana durante las dos primeras semanas para
disminuir a una sola dosis semanal. Normalmente tras
una dosis acumulada de 2 g, obtenemos una respuesta
hasta en un 75% de los pacientes. Con este preparado
hay experiencia de uso con seguridad en el primer
trimestre del embarazo y tras el parto (10) .
- Carboximaltosa férrica. Se trata de un compuesto de
reciente aparición que puede ser administrado en
dosis altas y parece que ha demostrado un incremento
rápido de la hemoglobina, un aumento de los
depósitos de hierro y una muy buena tolerancia entre
los pacientes con EICI (32) .
Fármacos estimuladores de la eritropoyesis
• Eritropoyetinas recombinantes, activador continuo del
receptor de la eritropoyetina y análogos eritropoyéticos.
La eritropoyetina humana es una hormona glicoprotéica
secretada por el riñón y su aumento fisiológico está
determinado por el descenso de los niveles de oxigenación
en los tejidos. Algunos estudios han encontrado que
pacientes con EICI, sin anemia, tenían niveles de EPO superiores
a los de la población normal (34,35) . No obstante, la
producción de EPO parece inadecuada en relación con el
grado de anemia cuando ésta se presenta en la EICI. El
fundamento para el uso de EPO en pacientes con anemia
de enfermedades crónicas está en la búsqueda de
que dosis superiores a las fisiológicas puedan vencer la
inhibición de la eritropoyesis que producen las diferentes
citoquinas que actúan en la inflamación (36) .
123 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Actualmente hay tres fármacos eritropoyéticos disponibles
para uso habitual: Epoyetina-α, Epoyetina-β y
Darbopoyetina-α. Se diferencian en la afinidad por el
receptor de la eritropoyetina y en su vida media sérica
(más larga en la Darbopoyetina), lo que hace posible
el desarrollo de diferentes pautas terapéuticas (37) .
• Eritropoyetina humana recombinante. Tanto la Epoyetina-α
como la Epoyetina-β o la Darbopoyetina-α actúan
en el receptor de membrana de la eritropoyetina
humana y provocan una cascada de acontecimientos
que desembocan en un aumento de la eritropoyesis.
Existen dos ensayos clínicos aleatorizados que confieren
una evidencia de grado A al uso de EPO para el tratamiento
de la anemia de enfermedad crónica en EICI (26,38) .
Su uso, no obstante, se ha acompañado siempre de la
administración concomitante de suplementos de hierro.
Como el uso aislado de hierro intravenoso (hierro sacarosa)
ha mostrado unos buenos resultados en el tratamiento
de la anemia, el uso de EPO suele reservarse a
pacientes en los que hay una resistencia al tratamiento
con hierro o en los que se prevé que pueda producirse.
En este sentido. se han identificado unos factores predictivos
de fallo a la respuesta al uso de hierro: niveles
bajos de EPO, de transferrina y de su receptor soluble.
En pacientes con estas características puede estar indicado
a priori el uso de EPO junto a hierro IV (26) .
Actualmente están en fase de estudio otros fármacos
estimuladores de la eritropoyesis como el Activador Continuo
del Receptor de la EPO que ya ha pasado los ensayos
en fase III (su principal interés es la biodisponibilidad
prolongada de 3-4 semanas) o los análogos de la
EPO, que son péptidos o proteínas que actúan en el receptor
de la eritropoyetina (39,40) .
Pautas terapéuticas en pacientes con anemia en EICI
De un modo práctico, podemos concluir que el tratamiento
de la anemia en los pacientes con EICI pasa por
diferentes fases en función de la intensidad de la misma.
Desde profilaxis con cuidados dietéticos y aporte de suplementos
en las situaciones de carencias leves, hasta el
uso concomitante de hierro intravenoso y eritropoyetina
recombinante en los casos más graves y refractarios
a tratamientos de menor intensidad. La Figura 2 muestra
un algoritmo de tratamiento de la anemia en la EICI.
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125 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

TERAPÉUTICA BREVE
O. García-Bosch, E. Ricart
Departamento de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. España
Tacrolimus en la enfermedad inflamatoria intestinal
Introducción
El tacrolimus es un macrólido aislado del Streptomyces
tsukubaensis con actividad inmunosupresora del que se
posee amplia experiencia en la prevención del rechazo
en pacientes sometidos a trasplante hepático y renal.
Sin embargo, su eficacia en la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) no está bien definida. Su mecanismo de
acción, aunque no completamente conocido, es similar
al de la ciclosporina y actúa como un inhibidor de la calcineurina
dando lugar a una disminución en la producción
de IL-2 (1) .
La potencia del tacrolimus es 100 veces superior a la de
la ciclosporina, tiene un inicio de acción rápido (entre 2
y 5 días) y menos efectos secundarios que la ciclosporina,
incluyendo convulsiones e hiperplasia gingival. El
ajuste de dosis se realiza mediante la medición de niveles
plasmáticos y de su toxicidad y, aunque es un aspecto
controvertido, se establece como nivel terapéutico
una concentración plasmática de 5-15 ng/ml (2) .
Experiencia clínica con tacrolimus en la EII
Hasta el momento sólo existe en la literatura un estudio
controlado que evalúe específicamente la eficacia
de tacrolimus en la enfermedad de Crohn (EC) fistulizante
(3) .
Recientemente, ha sido publicado un metanálisis que
recoge 22 estudios no controlados, que incluyen un total
de 286 pacientes (163 pacientes con colitis ulcerosa,
108 pacientes con EC, 5 pacientes con colitis indeterminada
y 10 pacientes con resevoritis) en el que se analizan
los resultados de tacrolimus en distintos escenarios
de la EII (4) .
En un estudio controlado en el que se evaluó la eficacia
de tacrolimus en el tratamiento de la EC fistulizante,
se incluyeron 48 pacientes con enfermedad perianal
o fístulas enterocutáneas que fueron randomizados a
recibir tacrolimus o placebo durante 10 semanas (3) . Todos
ellos recibían tratamiento concomitante con azatioprina
u otros inmunosupresores.
Los pacientes tratados con tacrolimus presentaron una
mejoría significativamente superior a la de los pacientes
tratados con placebo (43% vs 8%, respectivamente);
sin embargo, no hubo diferencias en cuanto al cierre
completo de las fístulas o remisión entre ambos grupos.
En el metanálisis previamente citado (4) se incluyeron un
total de 56 pacientes con EC fistulizante tratados con
tacrolimus de los cuales 18 pacientes recibían tratamiento
concomitante con antibióticos y 25 pacientes con azatioprina/6-mercaptopurina.
En estos estudios no controlados
se obtuvo un cierre completo de fístulas en el
37% de los pacientes y un cierre parcial en el 40%.
La eficacia de tacrolimus ha sido evaluada en un total
de 40 pacientes con EC inflamatoria corticodependiente
y corticorrefractaria en varios estudios abiertos no
controlados, obteniendo remisión en el 67% de los pacientes
y respuesta parcial en el 15%. No existen estudios
que comparen la eficacia de tacrolimus con infliximab
en el tratamiento de la EC inflamatoria y fistulizante.
El metanálisis recoge un total de 83 pacientes con colitis
ulcerosa (CU) refractaria a tratamiento convencional
tratados con tacrolimus. El 53% de los pacientes obtuvo
remisión clínica y el 20,5% una respuesta parcial. Es
difícil, sin embargo, valorar la eficacia de tacrolimus a
largo plazo en esta población de pacientes dado que
casi el 60% de estos pacientes recibían tratamiento concomitante
con otros inmunosupresores y el tiempo de
seguimiento fue corto. No existe en la literatura ningún
estudio que compare la eficacia de tacrolimus y ciclosporina
en el tratamiento del brote agudo grave corticorrefractario
ni tampoco ninguno que compare la eficacia
de tacrolimus e infliximab en el manejo de la CU
refractaria.
Recientemente han sido publicadas tres series no incluidas
en el metaanálisis que evalúan la eficacia de tacrolimus
en pacientes con EII refractaria. Olmedo y cols (5)
incluyeron 19 pacientes con EII moderada-grave (13 CU
y 6 EC). El tiempo medio de tratamiento con tacrolimus
fue de 11 y 15 meses para CU y EC, respectivamente. A
las 24 semanas el 50% de los pacientes con CU y el 33%
de los pacientes con EC presentaron remisión clínica. La
retirada de corticoides se logró en un 55% y 60%, respectivamente.
Baumgart y cols (6) evaluaron la eficacia de tacrolimus a
largo plazo en 53 pacientes (40 CU, 11 EC, 2 pacientes
con reservoritis crónica). La duración media del tratamiento
fue de 25 meses con un seguimiento medio de
39±4,1 meses. Los pacientes con CU presentaron remisión
y respuesta clínica en el 45% y 32,5%, respectivamente
a los 30 días. A largo plazo (tiempo definido por
evaluación de la eficacia al finalizar el tratamiento o
bien el último día de seguimiento bajo tratamiento) el
126 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

67,5% de los pacientes estaban en remisión clínica y el
47,5% habían suspendido el tratamiento con corticoides.
La supervivencia media libre de colectomía fue de
104,8±15,5 meses.
En este estudio, el 91% de los pacientes con EC obtuvo
respuesta a los 30 días, sin lograr la remisión en ningún
caso. Sin embargo, a largo plazo, el 54,5% de los pacientes
estaba en remisión y un 44,4% de los pacientes
habían suspendido el tratamiento con corticoides. Los
dos pacientes con reservoritis obtuvieron una respuesta
clínica y uno alcanzó la remisión tras 3 meses de tratamiento.
Ng y cols (7) incluyeron 12 pacientes con EC, 6 pacientes
con CU y 1 paciente con reservoritis crónica refractarios
a inmunosupresores. A destacar que 9 pacientes de esta
serie habían recibido tratamiento previo con infliximab
y/o adalimumab. Tras 4 semanas de tratamiento con tacrolimus
el 83% de los pacientes con EC, el 67% de los
pacientes con CU y el paciente con reservoritis presentaron
respuesta clínica. Tras un seguimiento medio de
5 meses, el 42% de los pacientes con EC y el 50% de los
pacientes con CU estaban en remisión clínica. En esta
serie, 4 pacientes (21%) suspendieron el tratamiento
por efectos adversos.
Efectos adversos
Los efectos adversos son frecuentes, generalmente leves
y la mayoría se resuelven con la suspensión o reducción
de dosis del fármaco. Los efectos secundarios
más frecuentes incluyen los neurológicos (25-36%), especialmente
temblor, parestesias o cefalea, y los gastrointestinales
(6-13%) principalmente dolor abdominal,
náuseas, vómitos y diarrea. No se ha descrito ningún
caso de infección oportunista u otras infecciones
graves ni muerte en pacientes con EII tratados con tacrolimus.
Veintisiete de los pacientes incluidos en el metaanálisis
(30% respecto a
la basal. En todos los casos se recuperó una función renal
normal tras ajustar la dosis de tacrolimus. En el metaanálisis
se describen efectos adversos graves en 9 pacientes
(3,2%) siendo dos de ellos de carácter hematológico.
Conclusiones
Los datos expuestos previamente sugieren la eficacia de
tacrolimus en el tratamiento de la EII refractaria a tratamientos
convencionales, con un perfil de seguridad
aceptable, al menos a corto plazo. Sin embargo, estos
resultados deben tomarse con cautela ya que se trata
de series abiertas no controladas, muchas de ellas retrospectivas,
con criterios de evaluación distintos, y heterogeneidad
tanto en cuanto a las características de los
pacientes como en cuanto a los tratamientos médicos
concomitantes.
Deben, por tanto, realizarse estudios prospectivos controlados
que evalúen de forma adecuada, a corto y a
largo plazo, la eficacia y seguridad de tacrolimus en las
distintas situaciones clínicas de la EII y que lo comparen
con los tratamientos ya establecidos.
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127 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

LECTURA CRÍTICA DE LA LITERATURA
J.L. Pérez Calle 1 , J. P. Gisbert 2
1
Unidad de Aparato Digestivo. Fundación Hospital de Alcorcón. Madrid. España
2
Servicio de Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España
Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously
treated with infliximab: a randomized trial
Terapia de inducción con adalimumab para la enfermedad de Crohn tratada
previamente con infliximab: un ensayo aleatorizado.
Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Colombel JF, Panaccione R, D’Haens
G, Li J, Rosenfeld MR, Kent JD, Pollack PF.
Ann Intern Med 2007; 146(12): 829-38
Resumen
Este ensayo clínico, denominado GAIN (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders), es un estudio multicéntrico,
prospectivo, randomizado, controlado con placebo, para valorar la eficacia de un tratamiento de inducción con adalimumab
en pacientes con enfermedad de Crohn moderada-grave tratados previamente con infliximab, con pérdida de respuesta
o con intolerancia a esta medicación. El estudio GAIN es el primer estudio controlado con placebo de cualquier enfermedad de
origen inmune en el que se evalúa la eficacia de un segundo anti-TNF cuando ha fracasado el primero. La variable principal de
valoración fue la remisión determinada por el CDAI en la cuarta semana. Variables secundarias fueron la disminución de 70 y
de 100 puntos (o más) del CDAI basal. El 21% de los pacientes tratados con adalimumab alcanzaron la remisión frente al 7%
de los pacientes tratados con placebo (p

efectos adversos (1) . La aparición de anticuerpos frente a
infliximab (ATI) puede mediar en parte en los procesos
de disminución de la eficacia (2) . Se ha evaluado la posibilidad
de tratar este grupo de pacientes con un anti-TNF-α
completamente humano, adalimumab (ADA), con la hipótesis
de una mayor eficacia debido a una ausencia de
interacción con los ATIs y a una menor inmunogenicidad
y por lo tanto menor número de reacciones adversas. Esta
hipótesis se basa en los resultados favorables de respuesta
en pacientes previamente tratados con IFX dentro del estudio
CHARM (3) como en los distintos estudios abiertos
publicados hasta la fecha (4-9) . Sin embargo ningún ensayo
clínico controlado había valorado específicamente la eficacia
del cambio de biológico (denominado por los anglosajones
“switch”), en pacientes con perfil de pérdida
de respuesta o efectos adversos a IFX. En este artículo
aplicaremos la metodología propuesta por el grupo CASP
(Critical Appraisal Skills Programme o programa de habilidades
en lectura crítica) para evaluar la validez, la pertinencia
y aplicabilidad a nuestro medio del estudio GAIN.
¿Se orienta el ensayo clínico a una pregunta
claramente definida?
Sí. La población en estudio fueron pacientes con enfermedad
de Crohn moderada-grave tratados con IFX y con
pérdida de respuesta o con intolerancia. Sin embargo,
tanto la determinación de la respuesta inicial como la
de pérdida de respuesta dependían del investigador, no
se basaron en valores cuantitativos (no se definieron por
un índice de actividad) y se analizaron de forma retrospectiva.
La pérdida de respuesta a IFX se ha definido en
estudios previos de cambio de biológico de forma más
estricta, es decir, como la ausencia de mejoría pese a doblar
dosis de IFX o disminuir el intervalo de tratamiento
al menos a 6 semanas (5) . La inclusión de pacientes con
respuestas atenuadas a IFX con criterios laxos de pérdida
de respuesta puede determinar un sesgo a favor del
biológico comparado, al ser más probable la respuesta
en estos pacientes que en los pacientes tratados con placebo.
La intervención realizada fue la administración de ADA
a dosis decrecientes (160 mg/80 mg) o placebo para la
inducción de remisión a la cuarta semana.
¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes
a los tratamientos?
Sí. La secuencia de aleatorización fue generada por un
ordenador central con asignación de números por paciente
de forma consecutiva mediante un sistema remoto
interactivo de voz. Se mantuvo oculta la secuencia
de aleatorización para todo el personal del estudio
incluido el del laboratorio implicado.
¿Fueron adecuadamente considerados
hasta el final del estudio todos los pacientes
que entraron en él?
Sí. Se analizan pormenorizadamente los pacientes evaluados
y excluidos y sus causas, los pacientes que discontinuaron
el tratamiento y los motivos del mismo. Se
realizó un análisis “por intención de tratar” de todos
los pacientes aleatorizados. Las pérdidas durante el seguimiento
se refirieron y justificaron con detalle.
¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento
los pacientes, los clínicos y el personal
del estudio?
SÍ. Los pacientes y los clínicos implicados en el estudio
así como el personal del laboratorio responsable del mismo
desconocían en todo momento la asignación de tratamientos.
El comité de monitorización de datos intermedios
también permaneció ciego a la asignación de
pacientes.
¿Fueron similares los grupos al comienzo
del ensayo?
Sí. No hubo diferencias significativas en ambos grupos
respecto a las características de los pacientes y la enfermedad,
PCR basal, motivo de inclusión en el estudio (pérdida
de respuesta a IFX 52% frente a 48% para placebo
y ADA respectivamente, intolerancia a IFX 57% frente
a 60% respectivamente), presencia de anticuerpos
frente a IFX (alrededor de un 35% para ambos grupos),
y medicación concomitante. La mitad de los pacientes
en ambos grupos estaban en tratamiento con un inmunosupresor
al iniciar el estudio.
¿Al margen de la intervención en estudio
los grupos fueron tratados de igual modo?
Sí. Los pacientes de ambos grupos precisaron del mismo
número de visitas, 2 semanas antes del tratamiento
y a las semanas 0, 1, 2 y 4.
¿Cuán grande fue el efecto del tratamiento?
La variable principal de valoración en este estudio fue
la remisión clínica determinada por un CDAI < 150 a la
semana 4. Se consideraron análisis secundarios la proporción
de pacientes en la semana 4 con disminución
del CDAI de 70 y de 100 puntos, la puntuación total en
el cuestionario de calidad de vida (IBDQ), el valor de la
proteína C reactiva, la mejoría en el número de fístulas
(disminución de un 50% en el número de fístulas activas
en las semana 2 y 4 con respecto al valor basal) y la
remisión de las fístulas (cierre de todas las fístulas en las
semana 2 y 4 con respecto al valor basal)
La tasa de remisión en el grupo de tratamiento fue del
21% comparado con el 7% del grupo placebo, diferencia
estadísticamente significativa (p

una gran utilidad clínica al permitirnos comparar el beneficio
de distintos tratamientos utilizados en la misma
enfermedad. En este caso el NNT calculado por nosotros
(NNT es el inverso de la RAR) es de 8, es decir, es
necesario tratar a 8 pacientes con ADA, en lugar de
con placebo, para conseguir la remisión en un paciente
adicional. En el caso de un tratamiento con potenciales
efectos adversos y de alto coste, este valor del
NNT matiza la eficacia demostrada de forma aislada
con el valor “p”.
En el caso de pacientes con enfermedad fistulosa no se
encontraron diferencias en las tasas de mejoría y remisión,
en cuanto al cierre de las fístulas en ambos grupos,
si bien esta variable es una variable secundaria del estudio
y el número de pacientes tratados con esta condición
no es el adecuado para demostrar diferencias significativas.
¿Cómo es la precisión de la estimación
del efecto del tratamiento?
El elevado número de pacientes incluidos en el estudio
permiten obtener un intervalo de confianza relativamente
estrecho para todos los valores de RAR aportados,
en este caso un IC 95% de 6,7 a 21,6 para la RAR
de la tasa de remisión. El intervalo de confianza del NNT
calculado por nosotros fue de 5 a 15 para un intervalo
de confianza del 95%.
¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio
o población local?
Sí. Desafortunadamente las tasas de pérdida de respuesta
e intolerancia al IFX son también altas en nuestro medio
lo que obliga a una estrategia terapéutica alternativa.
El estudio abierto prospectivo realizado en nuestro
país (5) presenta una proporción de pacientes intolerantes
y con pérdida de respuesta similar a la del estudio
de Sandborn et al. aunque con una proporción algo
mayor de pacientes intolerantes que podría explicar los
mejores resultados del estudio español.
¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados
de importancia clínica?
Sí. Se realizó un análisis de subgrupos que no demostraba
diferencias en las tasas de remisión en función de
la PCR basal, el consumo previo de inmunosupresores o
la presencia de anticuerpos. Tampoco existían diferencias
según la causa para realizar el cambio de biológico,
aunque los estudios previos (5,7,8) y sobretodo la experiencia
en artritis reumatoide (10,11) han comunicado siempre
mayor beneficio del cambio de biológico en pacientes
con intolerancia que en pacientes con pérdida
de respuesta. Teniendo en cuenta la escasa rigurosidad
en los criterios de definición del estudio para “pérdida
de respuesta” estos resultados podrían indicar un sesgo
de selección de pacientes que realmente no presentaban
una verdadera pérdida de respuesta a IFX y por consiguiente
un sesgo a favor de la respuesta del tratamiento
con ADA.
¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y
los costes?
Las tasas de efectos adversos generales fueron similares
en ambos grupos e incluso se comunicó un mayor número
de efectos adversos graves en el grupo placebo,
incluyendo 2 casos de infecciones graves por ninguna
del grupo de tratamiento.
Una de las limitaciones fundamentales del estudio es
su diseño a muy corto plazo. Es un estudio de inducción
de respuesta a la semana 4 de tratamiento, lo que probablemente
supone una subestimación de los posibles
efectos adversos del tratamiento biológico. Así mismo
el elevado coste de tratamiento por paciente a largo
plazo con un NNT que sin ser muy elevado no es óptimo
obliga a hacer un fino balance a la hora de plantearse
cambio de biológico como alternativa terapéutica.
Sin embargo, la realidad se impone, y la falta de opciones
de tratamiento actuales en pacientes intolerantes o
con pérdida de respuesta a IFX determinará en la mayoría
de los casos el movimiento de nuestra balanza.
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active Crohn’s disease who lost response or showed intolerance to infliximab:
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130 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

Lectura crítica de la literatura
8. Sandborn WJ, Hanauer S, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Kane S, Cohen R,
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adalimumab in subjects with prior loss of response or intolerance to infliximab
for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2004;99:1984-9.
9. Youdim A, Vasiliauskas EA, Targan SR, Papadakis KA, Ippoliti A, Dubinsky
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Bowel Dis 2004;10:333-8.
10. Carmona L, Ortiz A, Abad MA. How good is to switch between biologics?
A systematic review of the literature. Acta Reumatol Port 2007;32:113-28.
11. Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Silman AJ. Outcomes after
switching from one anti-tumor necrosis factor alpha agent to a second
anti-tumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis:
results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum
2007;56:13-20.
131 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

NOTICIARIO
CONVOCATORIAS 2008
ABRIL
MAYO
XV Symposium sobre tratamiento actual
de las enfermedades digestivas
3-4 de abril
Hotel Meliá Castilla, Madrid,
Secretaria Científica: Hospital Clínico San Carlos -
Servicio de Aparato Digestivo
Tel: 91 330 30 53; Fax: 91 330 35 05
e-mail: apadig.hcsc@salud.madrid.org
http://www.grupoaran.com/enfermedades2008/
VI Curso Internacional de Endoscopia Digestiva
Terapéutica
3-5 de abril de 2008
Auditorium Facultad de Medicina Universidad de Navarra.
Pamplona, Navarra, España.
Tel: 948-296730. Fax: 948-296500
cursoendo@unav.es
www.cun.es/la-clinica/departamentos-y-serviciosmedicos/digestivo/area-del-profesional/cursos-y-congresos/
9 th OESO World Congress
6-9 de abril
Grimaldi Forum, Mónaco, Paris, France
Tel: +33 1 55 37 90 15 Fax: +33 1 55 37 90 40
contacto: robert.giuli@oeso.org
http://www.oeso.org/
XV Congreso en Córdoba. Sociedad Española
de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición
Pedriática
15 -17 mayo de 2008
Palacio de Congresos de Córdoba. Córdoba. España.
Contacto: ERGON TIME Teléfono: 91 636 29 30
E-mail: ergontime@ergon.es
URL: http://www.gastroinf.com/
JUNIO
Semana de las Enfermedades Digestivas, Sitges
(Barcelona) 2008
5-8 de junio de 2008
Hotel Melia Sitges. Sitges. Barcelona. España.
Contacto: SEPD Francisco Silvela, 69. 2º C - 28028 Madrid
Teléfono: 91 402 13 53 / 91 401 34 85 / 91 402 81 56
Fax: 91 402 76 91
E-mail: sepd@sepd.es
URL: http://www.sepd.es
10 th World Congress on Gastrointestinal Cancer
18-21 junio 2008
Palau de Congressos de Catalunya. Barcelona. España.
URL: http://www.worldgicancer.com/WCGI/
8t h ESGAR Hands-on Workshop on CT-Colonography
10-12 abril de 2008
Vigo, España
office@esgar.org
www.esgar.org
6ª Jornadas Galaico-Lusas de Endoscopia Digestiva
y 21 Reunião do Norte de Endoscopia Digestiva
18-19 de abril 2008
Aula de Cultura de la Diputación de Ourense
Rúa do Progreso, Ourense
Tel. 988385500
E-mail: congresos@serempresa.es
www.serempresa.es
http://jornadas2008.sgpd.net
CARTAS AL DIRECTOR
• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesionales
interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha creado la sección “Cartas
al Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido
de la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los
contenidos para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.
• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. calle Chile, 4 - Edificio II - 2ª planta - oficina 40 - 28290 Las Matas (Madrid).
E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.
Referencia: EII al día. Cartas al director.
132 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

NORMAS PARA EL ENVÍO DE TRABAJOS
Los manuscritos presentados a la revista
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL AL
DÍA se adecuarán a las recomendaciones del
Comité Internacional de editores de revistas
Médicas en su última revisión de octubre de
2004. http://www.icmje.org/
A continuación se exponen unas normas generales
para presentación de originales, y seguidamente,
aparecerán las normas específicas
para cada una de las secciones de esta revista.
NORMAS GENERALES
Entrega de originales
Los manuscritos pueden remitirse a la siguiente
dirección de correo electrónico sestebaran@
adaliafarma.com, o bien enviarse a esta dirección
de correo postal:
Adalia farma
Ap. Correos nº 4
28290 LAS MATAS (MADRID)
Los textos se entregarán sobre un soporte
informático de uso extendido (disquete, CD-
ROM…) y realizados con un procesador de textos
tipo Word. El CD o disquete deberá venir
correctamente identificado, reseñando el nombre
del autor y el título de artículo.
Complementariamente se adjuntará un juego
impreso en hojas de tamaño DIN-A4, escritas en
tipo de letra Arial y tamaño 12 pt. a doble espacio,
con las páginas numeradas.
Contenido del manuscrito
El contenido del manuscrito deberá ajustarse al
siguiente esquema:
a) Carta de presentación
En esta carta de presentación se hará mención
expresa del título propuesto para el artículo,
así como el nombre completo de todos
los autores, entendiéndose que todos los
autores firmantes del manuscrito han aceptado
los contenidos del mismo. Además, se hará
mención expresa de la originalidad del artículo,
indicando que éste no ha sido publicado
en ninguna otra revista o libro.
b) Primera página
• En la primera página deberá aparecer el
título del artículo, el nombre completo y
filiación de todos y cada uno de los autores,
así como una dirección de correo electrónico
y teléfono de contacto de los mismos.
• A continuación, aparecerá un resumen en
español que no deberá sobrepasar las 10
líneas de texto, así como su correspondiente
traducción en inglés.
• También se recogerá un listado de palabras
clave en español y en inglés de entre
5 y 8 palabras.
c) Artículo
La extensión y estructura del artículo dependerá
de lo previsto en cada una de las secciones
d) Figuras y tablas
Las figuras y las tablas, deben ser originales y se
introducirán al final del manuscrito, en hojas
aparte. Dentro del texto deberán aparecer referenciadas
en su lugar correcto. Tanto las figuras
como las tablas estarán numeradas correlativamente,
pero de forma independiente.
Las tablas serán claras y con un diseño simple
donde se deje muy claro dentro de su estructura
la jerarquización de sus contenidos.
Las figuras han de tener muy buena calidad
técnica e ir acompañadas de su correspondiente
pie. Si se aportan originales en papel
o diapositivas, estas deberán ser originales y
muy nítidas, y si se aportan originales en formato
electrónico, estos han de tener, como
requisito, una resolución mínima de 300 ppp
al tamaño real al que vayan a ser reproducidas.
Su número dependerá del establecido
en cada una de las secciones de la revista.
e) Bibliografía
Las citas bibliográficas deberán ir referenciadas
dentro del texto y adecuarse a las normas
de Vancouver.
NORMAS POR SECCIONES
Sección Revisiones
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase normas generales)
– Primera página (véase normas generales)
• Estructura del texto
133 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de
4.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 10
– Límite de figuras: 10
– Límite de referencias bibliográficas: 90
Sección Debate
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase normas generales)
– Primera página (véase normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 7 páginas (alrededor de
2.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 3
– Límite de figuras: 3
– Límite de referencias bibliográficas: 20
Sección Publicaciones españolas en revistas
internacionales
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase normas generales)
– Primera página (véase normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de
1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
Sección Resumen de artículos relevantes
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de
1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
Sección Enfermedades asociadas
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 16 páginas (alrededor de
4.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 10
– Límite de figuras: 10
– Límite de referencias bibliográficas: 90
Sección Terapéutica breve
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 4 páginas (alrededor de
1.000 palabras)
– Límite de tablas y algoritmos: 2
– Límite de figuras: 2
– Límite de referencias bibliográficas: 10
Sección Medicina Basada en la Evidencia.
Lectura crítica de la literatura
• La estructura del manuscrito será la siguiente
– Carta de presentación (véase Normas generales)
– Primera página (véase Normas generales)
• Estructura del texto
– Extensión máxima 6 páginas (alrededor de
1.500 palabras)
– Límite de referencias bibliográficas: 15
134 • Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día - Vol. 7 - Nº. 2 - 2008

NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada. COMPOSICIÓN CUA-
LITATIVA Y CUANTITATIVA. Mesalazina 1 g. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
FORMA FARMACÉUTICA. Granulado de liberación prolongada. Granulado blanquecino/ marrón pálido. DA-
TOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Colitis ulcerosa leve a moderada. Posología y forma de
administración. Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda. Dosis ajustada individualmente, hasta 4 g de mesalazina
al día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis ajustada individualmente, la dosis recomendada
es de 2 g de mesalazina al día dividida en 2 dosis. No se presenta ninguna recomendación acerca
de la posología en los niños debido a que existen pocos datos clínicos. No se deben masticar los gránulos.
Se debe vaciar el contenido del sobre en la lengua, e ingerirlo con agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, ó a los salicilatos. Pacientes
con insuficiencia renal y/o hepática grave. Niños menores de 12 años. Advertencias y precauciones
especiales de empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento de pacientes alérgicos a
la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Se deberá interrumpir el tratamiento inmediatamente en caso
de síntomas agudos de intolerancia, por ejemplo calambres, dolor abdominal, fiebre, dolor de cabeza intenso
y erupción. Deben tomarse precauciones especiales en pacientes con la función hepática ó renal deteriorada,
y en pacientes con diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia
renal. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente al
inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento se debe sospechar
nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. Se deberán valorar, antes y durante el tratamiento, análisis
sanguíneos (recuento sanguíneo diferencial; parámetros de la función hepática como ALT o AST), a juicio clínico
del médico encargado del tratamiento. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos conocidos,
como AINES y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reacciones renales (ver sección 4.5). Debe tenerse
precaución en pacientes con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad
cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy raramente casos
de discrasias sanguíneas graves con mesalazina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha
ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Interacción con otros medicamentos y otras formas
de interacción. No se han realizado estudios de interacción específicos. El tratamiento concomitante con
mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasias sanguíneas en pacientes que están siendo tratados con
azatioprina o 6-mercaptopurina. Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa granulado de liberación
prolongada durante el embarazo y la lactancia, excepto cuando según la opinión del médico especialista el posible
beneficio supere al riesgo. Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria. Los pocos
datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la evaluación de
posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales, y en un
estudio controlado en humanos. Se han descrito trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia)
en recién nacidos de madres tratadas con Pentasa granulado de liberación prolongada. Lactancia: La mesalazina
pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en
la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores.
No se han realizado estudios controlados de Pentasa granulado de liberación prolongada durante la
lactancia. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración oral en mujeres durante el
periodo de lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad como diarrea. Efectos sobre la
capacidad de conducir y utilizar máquinas. Ninguno conocido. Reacciones adversas. Las reacciones
adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor
abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden
aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa. Frecuencia de reacciones adversas, basada
en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:
Frecuentes (≥1% y < 10%)
Trastornos del sistema nervioso:
Trastornos gastrointestinales:
Trastornos de la piel y el tejido
subcutáneo:
Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)
Trastornos cardíacos:
Trastornos gastrointestinales:
Muy raras (< 0,01%)
Trastornos de la sangre y el sistema linfático:
Trastornos del sistema nervioso:
Trastornos respiratorios torácicos
y mediastínicos:
Trastornos hepatobiliares:
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:
Trastornos musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo:
Trastornos renales y urinarios:
No conocidas
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración:
Dolor de cabeza
Diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Erupciones (incluidas urticaria, erupción eritomatosa)
Mio*- y pericarditis*
Pancreatitis*. Aumento de la amilasa
(sangre y/u orina)
Eosinofilia (como parte de una reacción
alérgica), Anemia, anemia aplásica, leucopenia
(incluida granulocitopenia), trombocitopenia,
agranulocitosis, pancitopenia.
Neuropatía periférica. Hipertensión intracraneal
benigna en adolescentes
Reacciones pulmonares alérgicas (incluida
disnea, tos, alveolitis alérgica, eosinofilia pulmonar,
infiltración pulmonar, neumonitis)
Hepatitis*. Aumento de las enzimas hepáticas
y bilirrubina, hepatotoxicidad, cirrosis, fallo
hepático
Alopecia reversible. Edema de Quincke.
Mialgia, artralgia, casos aislados de reacciones
semejantes al lupus eritematoso
Fallo renal. Nefritis intersticial*. Síndrome
nefrótico. Decoloración de la orina
Fiebre medicamentosa
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis y hepatitis,
pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones pueden también
atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosis. Experiencia en animales: La
administración de una dosis única intravenosa de mesalazina de 920 mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas
de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dio lugar a mortalidad. Experiencia en humanos: No hay experiencia.
Tratamiento en caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización
cuidadosa de la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa
microcristalina. Incompatibilidades. No aplicable. Período de validez. 2 años. Se deben utilizar los
gránulos inmediatamente después de la primera apertura del sobre. Precauciones especiales de conservación.
Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación. Naturaleza y contenido
del recipiente. Sobres de láminas de aluminio para una única dosis. Tamaño de envase: 1 x 50 sobres.
2 x 50 sobres. 3 x 50 sobres. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. La eliminación del medicamento
no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con
la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. FERRING S.A.U.. C/ Gobelas,
nº 11. 28023 Madrid – España. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AU-
TORIZACIÓN. Fecha de autorización: 9 Agosto 1999. Fecha de revalidación: 5 Diciembre 2007. FECHA DE
LA REVISIÓN DEL TEXTO. Diciembre 2007. PRESENTACIÓN Y PVP: PENTASA 1g granulado de liberación
prolongada, envase con 50 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga
duración. PVP.: 55,49 Euros PVP IVA.: 57,71 Euros. PENTASA 1 g granulado de liberación prolongada, envase
con 100 sobres monodosis. Con receta médica, aportación reducida, tratamiento de larga duración. PVP.:
106,48 Euros PVP IVA.: 110,74 Euros.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PENTASA 1 g Suspensión rectal COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTI-
TATIVA. Un envase de 100 ml contiene 1 g de mesalazina. Excipientes: Metabisulfito sódico (E-223) 100 mg.
Para lista completa de excipientes ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA. Suspensión rectal. Suspensión
blanca a ligeramente amarilla. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas. Tratamiento de la colitis ulcerosa
localizada en recto y colon sigmoideo. Posología y forma de administración. Dosis recomendada:
adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante
2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente. Se recomienda usar los servicios
sanitarios antes de la administración de la suspensión rectal y supositorios. Véase las instrucciones de uso
adjuntas. Agitar bien el envase antes de usar. Los envases de suspensión rectal están protegidos por una doble
capa de aluminio y deben ser utilizados inmediatamente después de su apertura. Contraindicaciones. No debe
administrarse Pentasa 1 g suspensión rectal, en los siguientes casos: -Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier
otro componente del producto, o a los salicilatos -Pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. -Niños
menores de 12 años. -Úlcera duodenal o gástrica. -Diátesis hemorrágica. Advertencias y precauciones especiales
de empleo. Se debe tenerse especial precaución en pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de
alergia a salicilatos). Se puede administrar PENTASA a la mayoría de los pacientes que presentan intolerancia o
hipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo de que aparezcan reacciones similares. Deben tomarse precauciones
especiales en pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de PENTASA en pacientes
con insuficiencia renal. (El especialista valorará el diagnóstico y la función hepática o renal del paciente
mediante anamnesis, diagnóstico de laboratorio, pruebas de imagen, etc. para determinar si el grado de afectación
no impide la administración de mesalazina). La aparición de una insuficiencia renal durante el tratamiento
puede atribuirse al efecto nefrotóxico de la mesalazina. Se debe monitorizar la función renal a intervalos regulares
(creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal
durante el tratamiento se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. El uso concomitante de
otros fármacos nefrotóxicos conocidos, como NSAIDs y azatioprina, podría incrementar el riesgo de reacciones
renales. (El médico valorará la necesidad de disminuir o interrumpir la dosis de mesalazina después de haber evaluado
la afectación de la función renal del paciente y la causalidad de la reacción). Se han comunicado rarame
nte reacciones de hipersensibilidad cardiaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis) y discrasias sanguíneas
graves. El tratamiento concomitante con mesalazina puede incrementar el riesgo de discrasia sanguínea en
pacientes que están siendo tratados con azatioprina o 6-mercaptopurina. Debe interrumpirse el tratamiento cuando
exista sospecha o evidencia de la aparición de dichas reacciones. Se debe utilizar con cuidado en ancianos y
solamente en pacientes con la función renal normal. Por contener metabisulfito sódico (E-223) raramente puede
provocar reacciones de alergias graves y broncoespasmos (sensación repentina de ahogo). Interacción con
otros medicamentos y otras formas de interacción. En común con otros salicilatos, mesalazina puede: -
Potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos. -Potenciar el efecto reductor de la glucemia de las sulfonilureas.
-Antagonizar los efectos uricosúricos de probenecid y sulfinpirazona. -Manifestar la toxicidad de los salicilatos
a dosis más bajas de las habituales cuando se administra simultáneamente con furosemida debido a la
competencia por los lugares de excreción renal. -Disminuir el efecto natriurético de espironolactona.Embarazo
y lactancia. Debe utilizarse con precaución durante el embarazo y la lactancia y únicamente si el beneficio potencial
supera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera
placentaria, pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten
evaluar sus posibles efectos nocivos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales.
Se han reportado trastornos sanguíneos (leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos de madres
tratadas con PENTASA. La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche
materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en
concentraciones similares o superiores. Hasta la fecha, solo existe una experiencia limitada tras la administración
oral en mujeres durante el periodo de lactancia. No se han realizado estudios controlados de PENTASA durante
la lactancia. No pueden excluirse reacciones de hipersensibilidad en lactantes como diarrea. Efectos sobre la
capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. No hay indicios de que PENTASA Suspensión rectal,
tenga efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las
reacciones adversas observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%),
dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Frecuentemente pueden
aparecer reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.A continuación se incluye una tabla con la frecuencia
de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos y estudios epidemiológicos:
Frecuentes (≥1% y

PS-IIQ-I-2008