Número 1 - EII al dÃa
Número 1 - EII al dÃa
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Enfermedad<br />
Inflamatoria<br />
Intestin<strong>al</strong><br />
<strong>al</strong> día<br />
Volumen I. Número 1. Año 2002<br />
• Revisiones<br />
Symposium s<strong>al</strong>icilatos. “Presente y futuro en la<br />
enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>” (I/III)<br />
- Farmacocinética de los preparados de 5-ASA. ¿Se relaciona<br />
con su eficacia terapéutica?<br />
- Tratamiento en el brote agudo. ¿Cuándo y a qué dosis<br />
son útiles los s<strong>al</strong>icilatos?<br />
- S<strong>al</strong>icilatos como tratamiento de mantenimiento de la<br />
remisión en la colitis ulcerosa<br />
- S<strong>al</strong>icilatos tópicos<br />
• Publicaciones españolas en revistas<br />
internacion<strong>al</strong>es<br />
• Resumen de artículos relevantes<br />
• Terapéutica breve<br />
• Noticiario<br />
Publicación de GETECCU para Formación Continuada
COMITÉ EDITORIAL<br />
Director<br />
M. A. Gassull<br />
Secretario<br />
A. Obrador<br />
Consejo Editori<strong>al</strong><br />
F. Gomollón<br />
F. Gómez Camacho<br />
J. Hinojosa<br />
A. López San Román<br />
C. Saro<br />
Editor para artículos españoles<br />
en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
F. Gomollón<br />
Editor para resumen de artículos relevantes<br />
J. Hinojosa<br />
Editor para terapéutica breve<br />
F. Gomollón<br />
S.V: solicitado a la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid<br />
Depósito Leg<strong>al</strong>: M-16485-2002<br />
Avda. Filipinas, 1 bis- 7º<br />
Madrid 28003<br />
© de la edición: Ad<strong>al</strong>ia farma<br />
© del contenido: GETECCU<br />
Reservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducción<br />
por cu<strong>al</strong>quier medio o soporte del contenido tot<strong>al</strong> o parci<strong>al</strong> de esta publicación sin<br />
la autorización expresa del editor.
SUMARIO<br />
Editori<strong>al</strong> . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3<br />
Revisiones<br />
Symposium s<strong>al</strong>icilatos.”Presente y futuro en la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>”<br />
Farmacocinética de los preparados de 5-ASA.¿Se relaciona con su eficacia terapéutica? . . . . . . . . . . 4<br />
J. Hinojosa<br />
Tratamiento en el brote agudo.¿Cuándo y a qué dosis son útiles los s<strong>al</strong>icilatos? . . . . . . . . . . . . . . . . . 9<br />
P. Nos<br />
S<strong>al</strong>icilatos como tratamiento de mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa . . . . . . . . . . . . . 13<br />
E. Domènech<br />
S<strong>al</strong>icilatos tópicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17<br />
F. Casellas<br />
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
F. Gomollón<br />
Prev<strong>al</strong>ence of appendectomy among ulcerative colitis patients<br />
and their relatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24<br />
(Prev<strong>al</strong>encia de la apendicectomía en pacientes con colitis ulcerosa y<br />
en sus familiares)<br />
Allelic variants of the thiopurine S-methyltransferase deficiency<br />
in patients with ulcerative colitis and in he<strong>al</strong>thy controls . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25<br />
(Variantes <strong>al</strong>élicas del déficit de tiopurina-S-metiltransferasa en pacientes<br />
con colitis ulcerosa y controles sanos)<br />
Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate<br />
and severe ulcerative colitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26<br />
(Comparación entre heparina y esteroides en el tratamiento de la colitis ulcerosa<br />
moderada y grave)<br />
Resumen de artículos relevantes<br />
J. Hinojosa<br />
Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor<br />
α-neutr<strong>al</strong>izing agent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28<br />
(Tuberculosis asociada a infliximab, un agente neutr<strong>al</strong>izador del factor<br />
de necrosis tumor<strong>al</strong> <strong>al</strong>fa)<br />
Diagnosis and treatment of perian<strong>al</strong> fistulas in Crohn´s disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30<br />
(Diagnosis y tratamiento de las fístulas perian<strong>al</strong>es en la enfermedad de Crohn)<br />
Terapéutica breve<br />
F. Gomollón, B. Sicilia<br />
Anticonceptivos y enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32<br />
Noticiario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
EDITORIAL<br />
Además de la actividad científica, la Formación Continuada es una de las líneas de trabajo más<br />
importantes que promueve GETECCU (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y<br />
Colitis Ulcerosa). Basta con repasar la trayectoria del Grupo, para darse cuenta de que las actividades<br />
de Formación Continuada han ocupado y ocupan un lugar destacado en el conjunto de iniciativas<br />
que se llevan a cabo. En este ámbito, GETECCU, conjuntamente con Laboratorios Ferring, ha creído<br />
conveniente la edición de una publicación dedicada a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>.<br />
Antes de poner en circulación una nueva revista, nos hemos preguntado si en re<strong>al</strong>idad hace f<strong>al</strong>ta, especi<strong>al</strong>mente<br />
en estos momentos en el que las fuentes de información son cada vez más importantes y múltiples.<br />
Aunque en re<strong>al</strong>idad, la respuesta que hemos dado a la pregunta anterior la tiene el lector en sus<br />
manos. Pensamos que poner a disposición del amplio abanico de profesion<strong>al</strong>es interesados en esta enfermedad,<br />
una revista que cumple con todos los requisitos de la Formación Continuada, viene a llenar un<br />
vacío que hasta el momento no estaba cubierto. La re<strong>al</strong>ización de esta publicación, especi<strong>al</strong>mente los contenidos,<br />
y la trayectoria en el tiempo en relación con la aceptación que consigamos, nos permitirá v<strong>al</strong>orar<br />
si el análisis de la situación inici<strong>al</strong> era el adecuado y, además, podremos an<strong>al</strong>izar si re<strong>al</strong>mente hemos conseguido<br />
los objetivos previstos.<br />
En cuanto a la estructura a seguir, “Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día” se divide en un editori<strong>al</strong> dedicado<br />
a presentar el tema princip<strong>al</strong> de cada número, un cuerpo centr<strong>al</strong> que abordará varios aspectos de un<br />
tema concreto de interés fisiopatológico, clínico o terapéutico, una selección de artículos re<strong>al</strong>izados en<br />
España y publicados en revistas de difusión internacion<strong>al</strong>, así como una selección de artículos especi<strong>al</strong>mente<br />
relevantes que se hayan publicado en las revistas de mayor impacto; ambas secciones incluirán un resumen<br />
y un comentario. En el apartado de “Terapéutica en breve” se tratarán los aspectos prácticos del manejo<br />
de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>. Con la intención de ofrecer <strong>al</strong> lector la posibilidad de formular<br />
comentarios en relación <strong>al</strong> contenido de números previos de la revista, hemos creado una sección de<br />
“Cartas <strong>al</strong> director” en la que se expondrán dudas o sugerencias. Fin<strong>al</strong>mente, en “Noticiario” se recogerán<br />
con la máxima amplitud posible todas las actividades (cursos, convocatorias de becas, conferencias, etc.)<br />
que vayan a re<strong>al</strong>izarse en relación con la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>.<br />
El cuerpo centr<strong>al</strong> del presente número está dedicado a publicar una parte de las aportaciones que se presentaron<br />
el pasado mes de enero en Granada, en el symposium que bajo el título “S<strong>al</strong>icilatos. Presente y<br />
Futuro en la Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>” organizó GETECCU en colaboración con Laboratorios<br />
Ferring. En los siguientes números vamos a seguir publicando todas las ponencias de esta puesta <strong>al</strong> día<br />
tan interesante. En los primeros ejemplares será muy importante que el Comité Editori<strong>al</strong> pueda v<strong>al</strong>orar la<br />
aceptación que tenga en conjunto esta publicación, y las diferentes secciones para poder mejorar su<br />
estructura y, si fuera necesario, su diseño, de manera que cubra a la perfección las necesidades de<br />
Formación Continuada que tengan los profesion<strong>al</strong>es interesados en estas patologías. Por ello quisiéramos<br />
pedir a los lectores que nos remitan sus impresiones y comentarios a través de la sección de Cartas <strong>al</strong><br />
Director.<br />
Esperamos que esta nueva iniciativa de GETECCU sirva para difundir en el amplio colectivo de profesion<strong>al</strong>es<br />
interesados, los conocimientos más actu<strong>al</strong>es sobre la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> y que la revista<br />
“Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día” consiga los objetivos previstos.<br />
3
REVISIONES<br />
SALICILATOS: “PRESENTE Y FUTURO<br />
EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL” (I/III)<br />
FARMACOCINÉTICA DE LOS PREPARADOS DE 5-ASA. ¿SE RELACIONA CON<br />
SU EFICACIA TERAPÉUTICA?<br />
J. Hinojosa<br />
Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia<br />
INTRODUCCIÓN<br />
Los aminos<strong>al</strong>icilatos, fármacos que contienen en su estructura<br />
la molécula del ácido 5-aminos<strong>al</strong>icílico (5-ASA) o mes<strong>al</strong>azina,<br />
son uno de los princip<strong>al</strong>es agentes utilizados para el<br />
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>). El<br />
mecanismo exacto de acción de la mes<strong>al</strong>azina no está bien<br />
definido, aunque diferentes estudios in vitro han demostrado<br />
su efecto modulador sobre la síntesis y liberación de leucotrienos<br />
(LTB4) y prostaglandinas (PGE2), sobre la producción<br />
de determinadas citocinas proinflamatorias (TNFα,<br />
interleucina-1/1β y 2), y sobre la producción de radic<strong>al</strong>es<br />
libres de oxígeno (1) . Está bien establecido que su efecto se<br />
ejerce tópicamente en la mucosa intestin<strong>al</strong> inflamada; ello<br />
implica que son necesarias concentraciones elevadas del fármaco<br />
en la luz intestin<strong>al</strong> para poder ejercer su efecto terapéutico.<br />
La sulfas<strong>al</strong>azina fue el primer aminos<strong>al</strong>icilato empleado con eficacia<br />
en el tratamiento de la <strong>EII</strong> y sigue siendo el referente válido<br />
frente <strong>al</strong> que deben compararse las preparaciones más<br />
recientes. Se ha demostrado que su eficacia terapéutica va<br />
unida a la acción loc<strong>al</strong> de la molécula de 5-ASA, unida por un<br />
puente “azo” a la sulfapiridina que actúa como molécula transportadora<br />
(asegurando la disponibilidad de la mes<strong>al</strong>azina en el<br />
colon y previniendo su absorción y metabolismo en el intestino<br />
delgado) y liberada en el colon por acción de las azobacterias (2) .<br />
Tras su administración or<strong>al</strong>, entre un 20-30% de la sulfas<strong>al</strong>azina<br />
se absorbe en el intestino delgado; se elimina por la bilis de<br />
forma intacta, y un pequeño porcentaje lo hace por la orina. El<br />
70-80% restante llega <strong>al</strong> colon, donde será desdoblada en sus<br />
dos componentes. La sulfapiridina se absorbe casi por completo,<br />
se metaboliza a nivel hepático por un proceso de N-acetilación<br />
(el fenotipo de acetilador, rápido o lento, define los niveles<br />
plasmáticos de sulfapiridina y por lo tanto sus efectos secundarios,<br />
que varían en un 13%-60%) y se elimina por vía<br />
ren<strong>al</strong> (3) . El 25% de la fracción de 5-ASA liberada en el colon se<br />
absorbe, se metaboliza en el hígado por acetilación, de forma<br />
genéticamente independiente del fenotipo acetilador que presente<br />
el paciente, y se elimina por la orina. El 75% restante<br />
queda en la luz cólica, siendo la responsable del efecto terapéutico<br />
y admitiéndose que 1 g de sulfas<strong>al</strong>azina origina 400<br />
mg de 5-ASA intracólico (4, 5) .<br />
Es importante señ<strong>al</strong>ar que la molécula de mes<strong>al</strong>azina debe<br />
penetrar en el interior de la célula epiteli<strong>al</strong> intestin<strong>al</strong> para<br />
ejercer su efecto antiinflamatorio (6) ; una vez en su interior,<br />
sufrirá un proceso de acetilación irreversible, generándose<br />
fundament<strong>al</strong>mente acetil-5-ASA, considerado como un<br />
metabolito inactivo, por lo que el efecto antiinflamatorio de<br />
la molécula de 5-ASA debe re<strong>al</strong>izarse antes del proceso acetilador<br />
(7, 8) . Las bacterias del colon también contribuyen a la<br />
acetilación del 5-ASA, pero en un porcentaje notablemente<br />
inferior <strong>al</strong> procedente de la mucosa. Estos aspectos, unidos a<br />
la evidencia de la no existencia de circulación enterohepática<br />
del acetil-5-ASA, sugiere que las concentraciones elevadas<br />
de acetil-5-ASA en el contenido fec<strong>al</strong> provienen de la retrodifusión<br />
del metabolito a la luz cólica para su eliminación, lo<br />
que indirectamente es un buen indicador de las concentraciones<br />
de mes<strong>al</strong>azina existentes en el contenido intestin<strong>al</strong>.<br />
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS<br />
DE LA MESALAZINA<br />
Cuando la mes<strong>al</strong>azina se administra por vía or<strong>al</strong> de forma<br />
libre, sin conjugar, se absorbe ampliamente en el intestino<br />
delgado proxim<strong>al</strong>, siendo acetilada por la mucosa intestin<strong>al</strong><br />
en su metabolito inactivo (acetil-5-ASA) (9) . Como consecuencia,<br />
la mayoría del fármaco absorbido (> 80%) está en el plasma<br />
como acetil-5-ASA. Este proceso de acetilación se re<strong>al</strong>iza<br />
también a nivel hepático, y se excreta de esta forma a nivel<br />
ren<strong>al</strong>. La vida media de la mes<strong>al</strong>azina y de su fracción acetilada<br />
depende de la dosis administrada y varía entre 40 y 90<br />
minutos para la mes<strong>al</strong>azina y entre 6 y 10 horas para la fracción<br />
acetilada. La tasa de absorción es menor en el colon que<br />
en el intestino delgado proxim<strong>al</strong>.<br />
Con la fin<strong>al</strong>idad de superar las desventajas farmacocinéticas<br />
de la mes<strong>al</strong>azina pura, prevenir los efectos secundarios de la<br />
4
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
Tabla I. Preparados or<strong>al</strong>es de 5-asa<br />
Liberación prolongada Mes<strong>al</strong>azina+etilcelulosa Pentasa ®<br />
Liberación retardada Mes<strong>al</strong>azina+Eudragit-L Clavers<strong>al</strong> ®<br />
Mes<strong>al</strong>azina+Eudragit-S Lixacol ®<br />
Azoderivados Sulfas<strong>al</strong>azina SZP<br />
Ols<strong>al</strong>azina (2-ASA) Ras<strong>al</strong> ®<br />
Portador inerte<br />
B<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azida<br />
Ips<strong>al</strong>azida<br />
Bens<strong>al</strong>azina<br />
No registro<br />
sulfas<strong>al</strong>azina y poder obtener concentraciones adecuadas<br />
de mes<strong>al</strong>azina en la luz intestin<strong>al</strong>, se han desarrollado formulaciones<br />
or<strong>al</strong>es <strong>al</strong>ternativas para facilitar su liberación en<br />
las zonas de inflamación más dist<strong>al</strong>es (10) . Entre ellas se<br />
encuentran (Tabla I) :<br />
• Formas de liberación prolongada: microgránulos de mes<strong>al</strong>azina<br />
recubiertos con una membrana semipermeable de<br />
etilcelulosa (Pentasa ® ).<br />
• Formas de liberación retardada: mes<strong>al</strong>azina recubierta de<br />
una resina acrílica pH-dependiente Eudragit L (Clavers<strong>al</strong> ® )<br />
o S (Lixacol ® ).<br />
• Conjugación de mes<strong>al</strong>azina mediante un enlace “azo” a<br />
un portador inerte (b<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azida, ips<strong>al</strong>azida, bens<strong>al</strong>azina;<br />
no disponibles comerci<strong>al</strong>mente en España) o a otra molécula<br />
de mes<strong>al</strong>azina (ols<strong>al</strong>azina; Ras<strong>al</strong> ® ).<br />
En cada caso, las propiedades del sistema de liberación<br />
dictan el lugar de liberación de la mes<strong>al</strong>azina. Los preparados<br />
recubiertos de resina son resistentes <strong>al</strong> pH bajo<br />
intestin<strong>al</strong>, pero se disuelven una vez expuestos a los pH<br />
más <strong>al</strong>tos de las regiones más dist<strong>al</strong>es del intestino; las preparaciones<br />
con Eudragit–S se liberan a pH > 7, y las unidas<br />
a Eudragit-L lo hacen a pH > 6. Por el contrario, la liberación<br />
de mes<strong>al</strong>azina de los microgránulos recubiertos con<br />
etilcelulosa es dependiente de la difusión y comienza<br />
inmediatamente después de la ingestión. Al igu<strong>al</strong> que con<br />
la sulfas<strong>al</strong>azina, la liberación de la mes<strong>al</strong>azina a partir de<br />
los profármacos con enlace “azo” depende de la actividad<br />
azorreductasa de las bacterias intestin<strong>al</strong>es que residen en<br />
el colon. Por ello, la preparación ide<strong>al</strong> de 5-ASA sería<br />
aquélla que tuviera una mínima absorción sistémica, con<br />
permanencia de toda la dosis administrada en la luz intestin<strong>al</strong><br />
y, por lo tanto, con una mayor eliminación fec<strong>al</strong>.<br />
Los patrones de liberación de mes<strong>al</strong>azina de los preparados<br />
de liberación lenta (prolongada o retardada) son sustanci<strong>al</strong>mente<br />
diferentes y pueden ser estudiados por diferentes<br />
métodos, t<strong>al</strong>es como:<br />
• Medición de la excreción fec<strong>al</strong>, de la urinaria y del aclaramiento<br />
plasmático de mes<strong>al</strong>azina y su metabolito princip<strong>al</strong>,<br />
el acetil-5-ASA, para estimar la cinética y extensión de<br />
su liberación intr<strong>al</strong>umin<strong>al</strong> (11) .<br />
• Estudios gammagráficos que an<strong>al</strong>izan la dispersión y<br />
movimiento de los preparados de 5-ASA marcados con<br />
isótopos radiactivos en pacientes con enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> y voluntarios sanos (12) .<br />
• Análisis de la concentración de mes<strong>al</strong>azina y acetil-5-ASA<br />
en el efluente ile<strong>al</strong> de los pacientes con ileostomía (13) .<br />
Todos estos métodos ev<strong>al</strong>úan de una forma indirecta la liberación<br />
glob<strong>al</strong> de mes<strong>al</strong>azina dentro del colon; sin embargo,<br />
la disponibilidad de la mes<strong>al</strong>azina dentro de un segmento<br />
definido del intestino delgado, de importancia para establecer<br />
la eficacia re<strong>al</strong> de las diferentes formas de liberación de<br />
mes<strong>al</strong>azina en los pacientes con enfermedad de Crohn a<br />
este nivel, no pueden ser an<strong>al</strong>izados por estas técnicas.<br />
Recientemente, utilizando una técnica de sondaje oro-ile<strong>al</strong><br />
con un tubo que permite la absorción y perfusión en duodeno,<br />
yeyuno medio e íleon termin<strong>al</strong>, asociada <strong>al</strong> registro de<br />
presiones intr<strong>al</strong>umin<strong>al</strong>es, se ha podido an<strong>al</strong>izar la biodisponibilidad<br />
de los distintos preparados de liberación prolongada<br />
y retardada en el intestino delgado (7) .<br />
FARMACOCINÉTICA DE LOS PREPARADOS DE LIBERACIÓN<br />
PROLONGADA Y RETARDADA<br />
El estudio del perfil de los v<strong>al</strong>ores de pH en el tracto gastrointestin<strong>al</strong><br />
norm<strong>al</strong> muestra un aumento progresivo desde el<br />
duodeno (6,6) hasta el íleon termin<strong>al</strong> (7,5), mientras que a<br />
nivel del ciego y el colon ascendente desciende de nuevo<br />
(6,4) para experimentar después un incremento progresivo<br />
hasta el colon izquierdo y el recto (7,0) (14) . Los factores que<br />
influyen en las variaciones de pH en el colon son la producción<br />
de bicarbonato y lactato de la mucosa, la fermentación<br />
bacteriana de hidratos de carbono, la absorción mucosa de<br />
ácidos grasos de cadena corta y, posiblemente, el tiempo de<br />
tránsito intestin<strong>al</strong>. Las <strong>al</strong>teraciones en estos factores, como<br />
consecuencia de la inflamación de la mucosa y de las modificaciones<br />
de la dieta, pueden contribuir a variaciones del pH<br />
intr<strong>al</strong>umin<strong>al</strong> en los pacientes con enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> y, por lo tanto, repercutir sobre la eficacia terapéutica<br />
de las diferentes formas de liberación de mes<strong>al</strong>azina (15) .<br />
Los preparados (Tabla II) de 5-ASA cubiertos por Eudragit-<br />
S (Lixacol ® ), que se disuelven a pH > 7, inician su disolución<br />
a nivel del íleon termin<strong>al</strong>, aunque la mayoría de la<br />
mes<strong>al</strong>azina se libera en el colon. Por el contrario, el<br />
Clavers<strong>al</strong> ® (tamponado con Eudragit-L) inicia su proceso de<br />
disolución a pH > 6, consiguiéndose la liberación de mes<strong>al</strong>azina<br />
tanto a nivel ile<strong>al</strong> como cólico (15) . La mes<strong>al</strong>azina<br />
tamponada con Eudragit-L es vaciada por el estómago tres<br />
horas después de su ingesta, aumentando su liberación a<br />
lo largo del intestino delgado. Así, las concentraciones de<br />
mes<strong>al</strong>azina y acetil-5-ASA aumentan de forma progresiva<br />
5
Revisiones<br />
Tabla II. Preparados recubiertos de 5-ASA<br />
Pentasa ® Microgránulos Liberación Duodeno<br />
etilcelulosa prolongada Yeyuno<br />
(difusión) Íleon<br />
Colon<br />
Clavers<strong>al</strong> ® Eudragit-L pH ≥ 6 Yeyuno dist<strong>al</strong><br />
Íleon<br />
Colon derecho<br />
Lixacol ® Eudragit-S pH ≥ 7 Íleon termin<strong>al</strong><br />
Colon<br />
desde el duodeno <strong>al</strong> íleon dist<strong>al</strong> durante las primeras 3<br />
horas, para descender en las tres horas siguientes. La liberación<br />
acumulativa de mes<strong>al</strong>azina en duodeno, yeyuno e<br />
íleon es del 2%, 6% y 13% de la dosis tot<strong>al</strong> de mes<strong>al</strong>azina<br />
libre; par<strong>al</strong>elamente, se observa un aumento de las<br />
concentraciones de acetil-5-ASA en el intestino delgado<br />
(1,5% en el duodeno, 12% en el yeyuno y 18% en el<br />
íleon); estos datos sugieren la existencia de una retrodifusión<br />
y generación mucosa de acetil-5-ASA en la luz intestin<strong>al</strong>,<br />
más que una circulación entero-hepática (7,8) . Por lo<br />
tanto, el 30% de la mes<strong>al</strong>azina tot<strong>al</strong> pasa a través del íleon<br />
disuelta, el 60% lo hace en forma íntegra y el 10% es<br />
excretada en la orina.<br />
Por el contrario, los preparados de mes<strong>al</strong>azina protegida por<br />
microesferas de etilcelulosa se eliminan del estómago con la<br />
comida y aparecen en el duodeno a los 20-60 minutos después<br />
de su administración, y la liberación acumulativa de<br />
mes<strong>al</strong>azina libre es similar en duodeno, yeyuno e íleon<br />
(10%), es decir, sustanci<strong>al</strong>mente diferente a lo descrito con<br />
el Clavers<strong>al</strong> ® . Por otra parte, tras la administración or<strong>al</strong> de<br />
idénticas dosis de mes<strong>al</strong>azina (500 mg), la biodisponibilidad<br />
sistémica de mes<strong>al</strong>azina y acetil-5-ASA son menores con<br />
Pentasa ® que con Clavers<strong>al</strong> ® . Tras la administración de mes<strong>al</strong>azina<br />
protegida con microesferas de etilcelulosa, la excreción<br />
acumulativa en orina de acetil-5-ASA es un 5% de la<br />
dosis tot<strong>al</strong> administrada, detectándose solamente trazas de<br />
mes<strong>al</strong>azina; asimismo, el 70% de la dosis tot<strong>al</strong> administrada<br />
<strong>al</strong>canza el colon en forma de microesferas íntegras, el<br />
20% disuelta en el jugo lumin<strong>al</strong> y el 5% se absorbe y excreta<br />
en la orina (7, 8) .<br />
Los diferentes patrones de liberación de mes<strong>al</strong>azina con<br />
Pentasa ® y Clavers<strong>al</strong> ® son reflejo del proceso fisiológico de<br />
vaciamiento gástrico en el hombre. Durante el periodo digestivo,<br />
solamente las partículas sólidas con un diámetro inferior<br />
a 1-2 mm se vacían en el duodeno junto con la comida;<br />
durante la fase de contracción antr<strong>al</strong>, la luz del can<strong>al</strong> pilórico<br />
se reduce a 1-2 mm, por lo que las partículas no pasan el<br />
píloro, permaneciendo en el estómago hasta que son digeridas<br />
o hasta el fin<strong>al</strong> del periodo digestivo. Por lo tanto, esto<br />
implica que solamente las formas de liberación con microesferas<br />
pueden ser vaciadas <strong>al</strong> duodeno con la comida en el<br />
periodo digestivo; por el contrario, la mes<strong>al</strong>azina asociada a<br />
una resina acrílica (Eudragit L/S) se vacía del estómago 3-5<br />
horas después de la ingesta, durante la fase III del complejo<br />
motor interdigestivo, que facilita el vaciamiento de partículas<br />
mayores (15) .<br />
Los estudios isotópicos re<strong>al</strong>izados para loc<strong>al</strong>izar los lugares<br />
de liberación de 5-ASA unida a microesferas de etilcelulosa<br />
(Pentasa ® ) confirman que el pico de concentración plasmático<br />
de acetil-5-ASA ocurre cuando los microgránulos están<br />
presentes en el intestino delgado y en el colon ascendente,<br />
sin que el proceso de liberación se vea afectado por la dieta<br />
y produciéndose posteriormente una disminución progresiva<br />
de la concentración a lo largo del colon. De manera similar,<br />
los estudios isotópicos re<strong>al</strong>izados con Clavers<strong>al</strong> ® demuestran<br />
que la dispersión de la mes<strong>al</strong>azina se re<strong>al</strong>iza de forma<br />
significativa a nivel del íleon termin<strong>al</strong> y del colon ascendente,<br />
coincidiendo con el pico medio de concentración plasmática<br />
de mes<strong>al</strong>azina y acetil-5-ASA, disminuyendo progresivamente<br />
en el colon descendente a concentraciones inferiores<br />
a las observadas con las formas de liberación ligadas<br />
a etilcelulosa (8) .<br />
FÓRMULAS CON NUEVAS MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS<br />
La conjugación de la molécula de 5-ASA con moléculas<br />
transportadoras inertes por medio de una unión “azo”,<br />
degradable por la acción bacteriana, permite llevar el fármaco<br />
<strong>al</strong> lugar inflamado, obviando los efectos secundarios<br />
atribuidos a la sulfapiridina (Tabla III). De los preparados disponibles<br />
(b<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azida, ips<strong>al</strong>azida y ols<strong>al</strong>azina), solamente la<br />
ols<strong>al</strong>azina está disponible para su uso en España. La ols<strong>al</strong>azina<br />
llega íntegra <strong>al</strong> colon, donde la flora bacteriana libera<br />
dos moléculas de 5-ASA; sin embargo, aunque era de esperar<br />
que una cantidad dada de ols<strong>al</strong>azina liberase una cantidad<br />
de mes<strong>al</strong>azina superior a la obtenida con otros aminos<strong>al</strong>icilatos,<br />
se ha observado que la concentración de 5-ASA<br />
y acetil-5-ASA <strong>al</strong>canzada en la mucosa es reducida, lo que<br />
sugiere una liberación de 5-ASA inferior a lo esperado,<br />
aunque aparentemente ello no influya en su eficacia terapéutica<br />
(16) .<br />
Tabla III. Preparados con enlace azo<br />
Ras<strong>al</strong> ® Dímero de 5-ASA Azorreducción<br />
por bacterias cólicas<br />
B<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azida Transportador inerte Azorreducción<br />
(4-amino<strong>al</strong>anina) por bacterias cólicas<br />
6
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
Precisamente, estos últimos aspectos sugieren que las conclusiones<br />
extraídas de los estudios farmacocinéticos deben ser an<strong>al</strong>izadas<br />
con precaución. Aunque clásicamente se ha considerado<br />
que las concentraciones fec<strong>al</strong>es son una estimación indirecta de<br />
la concentración del fármaco disponible para ejercer su efecto<br />
terapéutico sobre el tejido, sería mucho más importante conocer<br />
la cantidad de 5-ASA que penetra en el interior de las células<br />
del epitelio (17) . En un estudio re<strong>al</strong>izado sobre homogenizados<br />
de biopsias íleo-cólicas se demuestra que las preparaciones de<br />
liberación retardada (mes<strong>al</strong>azina unida a Eudragit-S, Eudragit-L)<br />
presentan concentraciones de 5-ASA y de acetil-5-ASA en la<br />
mucosa intestin<strong>al</strong> significativamente mayores que las <strong>al</strong>canzadas<br />
por sulfas<strong>al</strong>azina, ols<strong>al</strong>azina e incluso preparados de liberación<br />
prolongada (microesferas de etilcelulosa) (18) (Figura 1). En este<br />
sentido, un estudio recientemente re<strong>al</strong>izado demuestra que en<br />
los pacientes con colitis ulcerosa, y en un mismo segmento del<br />
intestino (recto), las concentraciones elevadas de 5-ASA en la<br />
mucosa intestin<strong>al</strong> presentan una correlación directa con la remisión<br />
endoscópica e histológica, e inversa con los niveles de citocinas<br />
proinflamatorias (en concreto, el receptor soluble de la<br />
interleucina–2), sugiriendo que el mantenimiento de concentraciones<br />
elevadas de 5-ASA en la mucosa intestin<strong>al</strong> puede contribuir<br />
<strong>al</strong> mantenimiento de la remisión en estos pacientes (19) .<br />
nivel de la mucosa inflamada. A la vista de las diferentes<br />
características de biodisponibilidad y tránsito gastrointestin<strong>al</strong><br />
de las distintas formas de liberación de mes<strong>al</strong>azina parece<br />
importante el poder adaptar la elección de una preparación<br />
particular a un patrón de inflamación específico en<br />
pacientes con <strong>EII</strong> (24) (Tabla IV).<br />
Tabla IV. Farmacocinética / Implicaciones clínicas<br />
* Dosis elevadas<br />
Duodeno Pentasa ®<br />
Yeyuno Pentasa ®<br />
Clavers<strong>al</strong> ®<br />
Íleon Pentasa ®<br />
Lixacol ®<br />
Clavers<strong>al</strong> ®<br />
Colon ascendente Pentasa ®<br />
Clavers<strong>al</strong> ® / Lixacol ®<br />
Sulfas<strong>al</strong>azina<br />
Ols<strong>al</strong>azina<br />
Colon descendente/ Sulfas<strong>al</strong>azina<br />
Rectosigma Pentasa ® *<br />
Ols<strong>al</strong>azina<br />
Lixacol ® / Clavers<strong>al</strong> ® *<br />
Figura 1. [5-ASA] / Biopsias intestin<strong>al</strong>es<br />
Sin embargo, el hecho de que la sulfas<strong>al</strong>azina, aun siendo el<br />
preparado que consigue menos concentraciones en la mucosa,<br />
sea clínicamente eficaz no sólo en la inducción de la remisión<br />
sino en su mantenimiento, sin diferencias significativas en<br />
términos de eficacia respecto a los aminos<strong>al</strong>icilatos or<strong>al</strong>es (fundament<strong>al</strong>mente<br />
los unidos a Eudragit L/S), como queda perfectamente<br />
establecido en las revisiones del grupo Cochrane,<br />
establece la necesidad de re<strong>al</strong>izar estudios que correlacionen<br />
las concentraciones mucosas con los beneficios clínicos (20, 21) .<br />
Enfermedad de Crohn<br />
El análisis de los resultados de los estudios que v<strong>al</strong>oran la<br />
liberación de las formas pH-dependientes y desde un punto<br />
de vista estrictamente farmacocinético sugieren que las formas<br />
de liberación pH-dependientes ligadas a Eudragit-L<br />
(Clavers<strong>al</strong> ® ; pH>6) estarían especi<strong>al</strong>mente indicadas en el<br />
tratamiento de la enfermedad de Crohn de loc<strong>al</strong>ización ile<strong>al</strong><br />
pura (clasificación de Viena) y de colon ascendente, mientras<br />
que el Lixacol ® (Eudragit-S; pH>7) lo estaría en la enfermedad<br />
de Crohn de íleon termin<strong>al</strong> y de colon; evidentemente<br />
parte de su eficacia en los pacientes con enfermedad<br />
de Crohn de colon se compensaría por la utilización de dosis<br />
más elevadas. Un estudio reciente, que incluye los ensayos<br />
clínicos controlados de tratamiento de la enfermedad de<br />
Crohn con mes<strong>al</strong>azina, en el que se ha an<strong>al</strong>izado la relación<br />
entre eficacia clínica y propiedades farmacocinéticas de los<br />
diferentes preparados de 5-ASA confirma que se necesitan<br />
dosis elevadas de 5-ASA (> 3 g) para inducir la remisión en<br />
los pacientes con enfermedad de Crohn ile<strong>al</strong>, independientemente<br />
de su forma de liberación; de manera similar, se<br />
sugiere que las dosis más adecuadas para mantener la remisión<br />
en estos pacientes serían 2 g de Pentasa ® (25) , 1,5 g de<br />
Clavers<strong>al</strong> ® y 2,4 de Lixacol ® .<br />
IMPLICACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA<br />
La eficacia terapéutica de la mes<strong>al</strong>azina en la <strong>EII</strong> depende de<br />
la liberación de cantidades suficientes de este fármaco a<br />
Colitis ulcerosa<br />
Atendiendo a los estudios de farmacocinética la mes<strong>al</strong>azina en<br />
cu<strong>al</strong>quiera de sus formas de liberación prolongada (Pentasa ® ),<br />
o retardada (Clavers<strong>al</strong> ® , Lixacol ® ), sería la opción terapéutica de<br />
7
Revisiones<br />
elección en el tratamiento de la colitis ulcerosa seguida por la<br />
sulfas<strong>al</strong>azina y las formas unidas por una unión azo (ols<strong>al</strong>azina)<br />
(24) . Sin embargo, la correlación entre farmacocinética y eficacia<br />
clínica es m<strong>al</strong>a especi<strong>al</strong>mente en el tratamiento de las<br />
formas dist<strong>al</strong>es de colitis ulcerosa donde la superior eficacia de<br />
las formas de liberación cólica (sulfas<strong>al</strong>azina, ols<strong>al</strong>azina) se<br />
compensa con la utilización de dosis elevadas de las formas de<br />
liberación prolongada (Pentasa ® ) y retardada (Clavers<strong>al</strong> ® ,<br />
Lixacol ® ). Sin embargo, la dosis óptima de estos preparados en<br />
el mantenimiento de la remisión no está bien establecida.<br />
La administración tópica en forma de supositorios, enemas<br />
o espuma constituye la opción terapéutica mas adecuada<br />
para el tratamiento de las formas dist<strong>al</strong>es de colitis ulcerosa<br />
<strong>al</strong> conseguir la mayor concentración del fármaco en el lugar<br />
afectado con una absorción mínima del mismo.<br />
CONCLUSIONES<br />
• Las diferencias farmacocinéticas entre los diferentes aminos<strong>al</strong>icilatos<br />
no se asocian con diferencias en su eficacia terapéutica.<br />
• Aunque los datos preliminares de diferentes estudios<br />
sugieren la existencia de un asociación entre la concentración<br />
mucosa de 5-ASA y su actividad clínica, son necesarios<br />
estudios que correlacionen el efecto clínico de la<br />
mes<strong>al</strong>azina con sus parámetros farmacocinéticos.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Greenfield SM, Punchard NA, Teare JP. Review article: the mode of action<br />
of the aminos<strong>al</strong>icylates in inflammatory bowel disease. Aliment<br />
Pharmacol Ther 1993; 7:369-383.<br />
2. Svart ZM. S<strong>al</strong>azopyrin: a new sulfanilamide preparation. Acta Med Scan<br />
1942; 110:577-596.<br />
3. Azad-Khan AH, Piris J, Truelove SC. An experiment to determine the active<br />
therapeutic moiety of sulfas<strong>al</strong>azine. Lancet 1977; 2:892-895.<br />
4. Schroder H, Campbell DES,. Absorption, metabolism and excretion of<br />
s<strong>al</strong>icylazosulfapyridine in man. Clin Pharmacol Ther 1972; 13:539-551.<br />
5. Das KM, Chowdhury JR, Zapp B, Fara JN. Sm<strong>al</strong>l bowel absorption of sulfas<strong>al</strong>azine<br />
and its hepatic metabolism in human beings, cats and rats.<br />
Gastroenterology 1979; 77:280-284.<br />
6. Yu DK, Morrill B, Eichmeir LS, Lanman RC, Lanman MB, Giesing Dh et <strong>al</strong>.<br />
Pharmacokinetics of 5-ASA from controlled-release capsules in man. Eur<br />
J Clin Pharmacol 1995; 48:273-278.<br />
7. Goebell H, Klotz U, Nehlsen B, Layer P. Oroile<strong>al</strong> transit of slow release 5-<br />
aminos<strong>al</strong>icylic acid. Gut 1993; 34:669-675.<br />
8. Allgayer H, Ahnfelt NO, Kruis W. N-acetylation of 5-ASA in inflammatory<br />
bowel disease. Gastroenterology 1989; 97:38-41.<br />
9. Haagen NO, Bondesen S, Kinetics of 5-ASA after jejun<strong>al</strong> instillation in<br />
man. Br J Clin Pharmacol 1983; 16:738-740<br />
10. Beltrán B, Martínez-Cuesta MA, C<strong>al</strong>atayud S, Hinojosa J, Esplugues LV.<br />
Bases farmacológicas de la terapéutica con 5-ASA. Gastroenterol<br />
Hepatol 1997; 20:322-334<br />
11. Christensen LA, F<strong>al</strong>lingborg J, Jacobsen BA. Comparative bioavailability<br />
of 5-ASA from a controlled release preparation and azo-bond preparation.<br />
Aliment Pharmacol Ther 1994; 8:289-294.<br />
12. Hardy JG, Harvey WJ, Sparrow RA, Marsh<strong>al</strong>l GB, Steed KP, Macarios M,<br />
Wilding IR. Loc<strong>al</strong>ization of grug release sites from an or<strong>al</strong> sustained-release<br />
formulation of 5-ASA (Pentasa ® ) in the gastrointestin<strong>al</strong> tract using<br />
gamma scintigraphy. J Clin Pharmacol 1993; 33:712-718.<br />
13. Clemet D, Markham A. Prolonged-release mes<strong>al</strong>azine: a review of its<br />
therapeutic potenti<strong>al</strong> in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Drugs<br />
2000; 59:929-956.<br />
14. Nugent SG, Kumar D, Rampton DS, Evans DF. Intestin<strong>al</strong> lumin<strong>al</strong> pH in<br />
inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for<br />
therapy with aminos<strong>al</strong>icylates and othrer drugs. Gut 2001; 48:571-577.<br />
15. Layer P, Keller J, Dignass A, Goebell H. Release of mes<strong>al</strong>azine from<br />
differente preparations during gastrointestin<strong>al</strong> transit. In:.<br />
Pharmacokinetics and safety profile of mes<strong>al</strong>azine. Goebell H,<br />
Sutherland L (eds.). ADIS Internation<strong>al</strong>, England;1996: 8-18.<br />
16. Willoughby CP, Aronson JR, Agback H, Bodin N, Truelove S. Distribution<br />
and metabolism in he<strong>al</strong>thy volunteers of disodium azodis<strong>al</strong>icylate, a possible<br />
new drug for ulcerative colitis. Gut 1982; 23: 1081-1087.<br />
17. De Vos M. Clinic<strong>al</strong> pharmacokinetics of slow release mes<strong>al</strong>azine. Clin<br />
Pharmacokinet 2000; 39:85-97.<br />
18. De Vos M, Verdievel H, Schoonjans R, Praet M, Bogaert M, barbier F.<br />
Concentrations of 5-ASA and Ac-5-ASA in human ileocolonic biopsy<br />
homogenates after or<strong>al</strong> 5-ASA preparations. Gut 1992; 33:1338-1342.<br />
19. Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M, p<strong>al</strong>umbo G, Passacantando A,<br />
Pant<strong>al</strong>eoni G, Caprilli R. Mucos<strong>al</strong> 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid concentration<br />
inversely correlates with severety of colonic inflammation in patients<br />
with ulcerative colitis. Gut 2000; 47:410-414.<br />
20. Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Or<strong>al</strong> 5-aminos<strong>al</strong>icilic<br />
acid for maintaining remission in ulcerative colitis. Cochrane Database<br />
Syst Rev 2000; (2):CD000544.<br />
21. Sutherland L Cochrane Database Syst Rev 2000; (2):CD000544.<br />
22. Campieri M, Corbelli C, Gionchetti P, Brignola C, Belluzi A, DiFebro G et<br />
<strong>al</strong>. Spread and distribution of 5-ASA colonic foam and 5-ASA enema in<br />
patients with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1992; 37:1890-1897.<br />
23. Vitti RA, Meyers F, Knight LC, Siegel JA, M<strong>al</strong>mud LS, Fisher RS.<br />
Quantitative distribution of radiolabeled 5-ASA enemas in patients with<br />
left-sided ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1986; 29:108-110.<br />
24. Prakash A, Markham A. Or<strong>al</strong> delayed-release mes<strong>al</strong>azine: a review of its<br />
use in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Drugs 1999; 57:383-408.<br />
25. Tromm A, Griga T, May B. Or<strong>al</strong> mes<strong>al</strong>azine for the treatment of Crohn’s<br />
disease: clinic<strong>al</strong> efficacy with respect to pharmacokinetic properties.<br />
Hepatogastroenterology 1999; 46:3124-3135.<br />
8
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
TRATAMIENTO EN EL BROTE AGUDO. ¿CUÁNDO Y A QUÉ DOSIS SON ÚTILES<br />
LOS SALICILATOS?<br />
P. Nos<br />
Hospit<strong>al</strong> La Fe. V<strong>al</strong>encia.<br />
INTRODUCCIÓN<br />
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica intestin<strong>al</strong> que<br />
afecta a la mucosa del colon. Habitu<strong>al</strong>mente cursa con<br />
periodos de actividad inflamatoria <strong>al</strong>ternando con periodos<br />
de quiescencia. Durante los periodos de actividad, el síntoma<br />
más frecuente es la rectorragia, aunque habitu<strong>al</strong>mente<br />
se presenta con dolor abdomin<strong>al</strong>, diarrea, fiebre y, en ocasiones,<br />
manifestaciones extraintestin<strong>al</strong>es. En las formas de<br />
loc<strong>al</strong>ización dist<strong>al</strong>, sobre todo en las proctitis y proctosigmoiditis,<br />
predomina el síndrome rect<strong>al</strong> y a la rectorragia se<br />
añaden con frecuencia el tenesmo y la mucorrea.<br />
En un esquema muy simple podemos indicar que los corticoides<br />
son los fármacos de elección en los periodos de<br />
recrudecimiento de los síntomas, y los aminos<strong>al</strong>icilatos se<br />
utilizan en el tratamiento de mantenimiento (Figura 1). Los<br />
corticoides pueden ser pautados por vía intravenosa, or<strong>al</strong> y<br />
tópica (administración intrarrect<strong>al</strong>). Los aminos<strong>al</strong>icilatos,<br />
además de para el mantenimiento de la remisión, también<br />
se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad leve o<br />
moderada. Estos fármacos pueden administrarse por vía<br />
or<strong>al</strong> y por vía rect<strong>al</strong>, en forma de supositorios, espuma,<br />
enema o gel. Su mecanismo de acción se ejerce de forma<br />
loc<strong>al</strong> en la mucosa intestin<strong>al</strong> afecta.<br />
Menor agresividad<br />
S<strong>al</strong>icilatos<br />
Mayor agresividad<br />
Corticoides<br />
Leve Moderado Grave<br />
destacar que en las formas de afectación dist<strong>al</strong> el tratamiento<br />
con 5-ASA intrarrect<strong>al</strong> es de elección (1) y que el tratamiento<br />
combinado (or<strong>al</strong> más tópico) es también eficaz (2) .<br />
Con respecto a la actividad inflamatoria, conviene destacar<br />
que los corticoides intravenosos son de elección en los brotes<br />
graves de actividad.<br />
El otro aspecto a considerar en el tratamiento son las características<br />
propias del paciente, sus antecedentes terapéuticos, las<br />
respuestas previas a los fármacos administrados y los efectos<br />
secundarios acontecidos con ellos, el grado de cumplimiento,<br />
las preferencias y el estilo de vida. Es conveniente señ<strong>al</strong>ar que<br />
el efecto de los corticoides es más rápido que el de los aminos<strong>al</strong>icilatos,<br />
lo que es habitu<strong>al</strong>mente más satisfactorio para el<br />
paciente, especi<strong>al</strong>mente en los brotes moderados. El síndrome<br />
rect<strong>al</strong> que acompaña con frecuencia a todo brote, independientemente<br />
de la loc<strong>al</strong>ización de la enfermedad, suele mejorar<br />
con la administración del tratamiento por vía rect<strong>al</strong>, aunque<br />
la tolerancia a éste por parte del paciente es variable.<br />
SULFASALAZINA<br />
La sulfas<strong>al</strong>azina es un fármaco utilizado desde hace más de<br />
60 años en la artritis reumatoide. La observación de la mejoría<br />
de los síntomas intestin<strong>al</strong>es cuando se administraba a<br />
pacientes con colitis asociada a la enfermedad articular estimuló<br />
su uso en la colitis ulcerosa. A principios de la década<br />
de los 60 se re<strong>al</strong>izaron los primeros ensayos clínicos controlados<br />
que comparaban la sulfas<strong>al</strong>azina frente <strong>al</strong> placebo en<br />
los brotes leves y moderados de la enfermedad, y se estableció<br />
su utilidad en los mismos a la dosis de 4 g/día y administrados<br />
<strong>al</strong> menos durante tres semanas (3) . El porcentaje de<br />
efectos adversos con el fármaco era del 15 <strong>al</strong> 40%, destacando<br />
entre ellos los gastrointestin<strong>al</strong>es (náuseas, vómitos,<br />
dolor epigástrico).<br />
Figura 1. Esquema simplificado del tratamiento de la colitis ulcerosa en los<br />
brotes de actividad.<br />
En el plan terapéutico de la enfermedad, es importante<br />
tener en cuenta determinados aspectos referentes a la propia<br />
colitis ulcerosa, entre los que destacan su loc<strong>al</strong>ización y<br />
su actividad. Con respecto a la loc<strong>al</strong>ización, es importante<br />
Estos efectos secundarios se relacionaron con la fracción sulfapiridina<br />
de la molécula de s<strong>al</strong>azopirina que actúa como<br />
transportadora del 5-ASA, que es el principio activo (antiinflamatorio)<br />
del fármaco. Ello motivó la investigación de fármacos<br />
<strong>al</strong>ternativos que liberaran este compuesto activo en el<br />
íleon y el colon, y que fueran transportados <strong>al</strong>lí protegidos<br />
por una cubierta entérica. El nombre genérico de estos fármacos<br />
es el de mes<strong>al</strong>azina o mes<strong>al</strong>amina. También existen<br />
preparados que utilizan como transportador una molécula<br />
9
Revisiones<br />
inerte (b<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azida) y otros que consisten en dos moléculas de<br />
5-ASA (ols<strong>al</strong>azina). En estos últimos, el 5-ASA se libera en el<br />
colon merced a la acción de las bacterias presentes, capaces<br />
de romper el enlace azo presente. Los resultados de los estudios<br />
de estos nuevos preparados en los pacientes afectos de<br />
colitis ulcerosa con reacciones adversas previas a la sulfas<strong>al</strong>azina<br />
demostraron que la mayoría de las veces, aunque no<br />
siempre, el fármaco se toleraba sin dificultad (4, 5) .<br />
NUEVOS AMINOSALICILATOS<br />
Las nuevas formulaciones de 5-ASA se han comparado frente<br />
a la sulfas<strong>al</strong>azina y frente <strong>al</strong> placebo en varios ensayos clínicos.<br />
En la Tabla I se det<strong>al</strong>lan aquéllos en los que la duración<br />
del tratamiento ha sido de <strong>al</strong> menos 4 semanas. Es de<br />
destacar la importante variabilidad de los estudios incluidos<br />
en lo referente tanto <strong>al</strong> tipo de formulación utilizado como<br />
a la dosis, la duración del tratamiento, el concepto de gravedad<br />
o la actividad y el outcome del estudio.<br />
En 10 estudios el 5-ASA ha sido comparado con la sulfas<strong>al</strong>azina<br />
y en 9 lo ha sido frente <strong>al</strong> placebo.<br />
VARIABILIDAD EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS<br />
En lo que respecta a la duración del tratamiento, arbitrariamente<br />
se ha establecido que ésta debe ser de <strong>al</strong> menos 4<br />
semanas, por similitud con los resultados obtenidos con la<br />
s<strong>al</strong>azopirina. En los estudios re<strong>al</strong>izados, la duración del tratamiento<br />
oscila entre las 4 y las 12 semanas. Cuando el tratamiento<br />
se prolonga en el tiempo, los resultados son superiores,<br />
aunque no está definida cuál debe ser la duración<br />
concreta del mismo.<br />
En estos estudios, la proporción de formas dist<strong>al</strong>es, entendiendo<br />
como t<strong>al</strong>es las proctitis y proctosigmoiditis y, en ocasiones,<br />
la colitis izquierda, oscila entre el 20 y el 80%. En<br />
esta loc<strong>al</strong>ización, el tratamiento administrado por vía intrarrect<strong>al</strong><br />
podría ofrecer resultados superiores. La medicación<br />
concomitante que reciben los pacientes también es variable;<br />
en <strong>al</strong>gunos estudios no se admite la prescripción de ningún<br />
preparado intrarrect<strong>al</strong>, y en otros el paciente recibe corticoides<br />
por vía rect<strong>al</strong>, siendo difícil dilucidar si el beneficio terapéutico<br />
obtenido, sobre todo en las formas dist<strong>al</strong>es, es por<br />
el 5-ASA ensayado o por la medicación concomitante administrada.<br />
Uno de los princip<strong>al</strong>es problemas metodológicos para an<strong>al</strong>izar<br />
conjuntamente este tipo de estudios es la diferente<br />
medida de la actividad sintomática o clínica, de la actividad<br />
endoscópica y, por lo tanto, de la respuesta terapéutica. No<br />
Tabla I. Ensayos clínicos controlados re<strong>al</strong>izados<br />
para v<strong>al</strong>orar el efecto del 5-ASA en la inducción<br />
de la remisión en la colitis ulcerosa activa.<br />
Autor, año Duración Preparado Grupo<br />
tratamiento<br />
control<br />
Andreoli, 1987 2 meses Mesas<strong>al</strong> 1,5 g SZ 3 g<br />
Fleig, 1988 6 sem Bens<strong>al</strong>azine 2,16 g SZ 3 g<br />
Good, 1992 8 sem Rowasa 1, 2 y 4 g SZ 4 g<br />
Green 1993 12 sem B<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azide 6,75 g SZ 3 g<br />
Munaka, 1995 4 sem Pentasa ® 1,5 g SZ 3 g<br />
Rachmilewitz, 1989 8 sem Clavers<strong>al</strong> ® 2 g SZ 3 g<br />
Rao, 1989 4 sem Ols<strong>al</strong>azine 2 g SZ 3 g<br />
Rijk, 1991 12 sem Olslazine 3 g SZ 6 g<br />
Riley 1988 4 sem Asacol 0,8 y 2,4 g SZ 2 g<br />
Willoughby, 1988 5 sem Ols<strong>al</strong>azine 3 g SZ 3 g<br />
Feurle, 1989 4 sem Ols<strong>al</strong>azina 2 g Placebo<br />
Hanauer, 1993 8 sem Pentasa ® 1, 2 y 4 g Placebo<br />
Hanauer, 1996 12 sem Ols<strong>al</strong>azine 2 y 3 g Placebo<br />
Hetzel, 1986 6 sem Ols<strong>al</strong>azine 2 g Placebo<br />
Robinson, 1988 28 días Ols<strong>al</strong>azine 2 g Placebo<br />
Schoroeder, 1987 6 sem Asacol 1,6 y 4,8 g Placebo<br />
Sinisky, 1991 6 sem Asacol 1,6 y 2,4 g Placebo<br />
Sutherland, 1990 6 sem Rowasa 2 y 4 g Placebo<br />
Zingberg 1990 4 sem Ols<strong>al</strong>azine 3 g Placebo<br />
existe un acuerdo gener<strong>al</strong> sobre cómo cuantificar la actividad<br />
en la enfermedad (6) . El índice clínico-biológico más<br />
conocido es el de Truelove y Witts (7) . Es un índice cu<strong>al</strong>itativo<br />
que establece una gradación de la enfermedad en leve,<br />
moderada y severa, y fue diseñado para ev<strong>al</strong>uar la respuesta<br />
<strong>al</strong> tratamiento esteroideo en el brote grave. Ha sido utilizado<br />
en <strong>al</strong>guno de los estudios comentados, pero no de<br />
forma univers<strong>al</strong>. En ocasiones, la actividad se ha establecido<br />
mediante un índice diseñado para el estudio sin un criterio<br />
definido. También se incluyen en la v<strong>al</strong>oración índices<br />
endoscópicos que intentan establecer una gradación de las<br />
lesiones morfológicas. En estos índices habitu<strong>al</strong>mente se utilizan<br />
esc<strong>al</strong>as de puntuación.<br />
El concepto de remisión parci<strong>al</strong> es arbitrario, e incluso también<br />
el de remisión completa; así, <strong>al</strong>gunos autores consideran<br />
como t<strong>al</strong> la presencia de síntomas leves y otros exigen la<br />
ausencia completa de síntomas. La misma situación se repite<br />
con el concepto de remisión endoscópica.<br />
ANÁLISIS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS<br />
Con las limitaciones comentadas, el análisis y revisión sistemáticos<br />
de los ensayos clínicos que v<strong>al</strong>oran los aminos<strong>al</strong>icilatos<br />
en el brote leve y moderado de la colitis ulcerosa han<br />
sido re<strong>al</strong>izados por Sutherland y cols. (8) para la Cochrane<br />
mediante la técnica del meta-análisis (evidencia tipo A).<br />
Previamente se habían publicado parte de los resultados (9) .<br />
10
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
0,52 (0,35-0,77)<br />
0.2 0.5 1.0 2.0 5.0<br />
Mejor 5-ASA<br />
Hanauer, 1996<br />
Hanauer, 1993<br />
Sninsky, 1991<br />
Schroeder, 1986<br />
Pooled odds ratio (n=892)<br />
Mejor Placebo<br />
OR<br />
IC 95%<br />
Figura 2. Metaanálisis de los ensayos clínicos que comparan 5-ASA vs placebo<br />
en la inducción de la remisión clínica completa en la colitis ulcerosa. Los resultados<br />
se expresan en OR (odds ratio) con su IC (interv<strong>al</strong>o de confianza) <strong>al</strong> 95%.<br />
De este análisis, en el que se v<strong>al</strong>oran distintos aspectos de<br />
4.373 pacientes incluidos en ensayos clínicos, se desprenden<br />
los datos expresados a continuación.<br />
Mes<strong>al</strong>azina vs placebo<br />
La mes<strong>al</strong>azina es superior <strong>al</strong> placebo en la obtención de la remisión<br />
clínica completa (Figura 2), con diferencias estadísticamente<br />
significativas. También se demuestra su eficacia en la obtención<br />
de la remisión parci<strong>al</strong> o mejoría clínica y en la remisión<br />
endoscópica. Se observa una tendencia a un mayor beneficio<br />
terapéutico dependiente de la dosis; esta tendencia es clara<br />
cuando se v<strong>al</strong>ora la mejoría clínica, pero sólo margin<strong>al</strong> cuando<br />
se v<strong>al</strong>ora la remisión completa. En gener<strong>al</strong>, los efectos adversos<br />
no son superiores a los obtenidos con placebo. Dentro de los<br />
distintos preparados de 5-ASA, la ols<strong>al</strong>azina causa una elevada<br />
proporción de retiradas de los estudios con respecto <strong>al</strong> placebo,<br />
siendo especi<strong>al</strong>mente destacable la presencia de diarrea secretora<br />
secundaria a la administración del fármaco.<br />
En el meta-análisis comentado ya se refería la tendencia<br />
a la obtención de mejores resultados en los estudios que<br />
habían utilizado dosis <strong>al</strong>tas de 5-ASA; este hecho también<br />
ha sido sugerido cuando se han v<strong>al</strong>orado distintas<br />
dosis del mismo preparado, aunque su relevancia clínica<br />
está por dilucidar. El estudio con mayor número de<br />
pacientes incluidos <strong>al</strong> respecto es el publicado por<br />
Hanauer y cols. (10) , donde 374 pacientes fueron <strong>al</strong>eatorizados<br />
para recibir placebo o 1, 2, ó 4 g de Pentasa ® <strong>al</strong><br />
día. En este preparado, la liberación de 5-ASA se re<strong>al</strong>iza<br />
de forma controlada a lo largo de todo el tracto intestin<strong>al</strong>,<br />
ya que el principio activo es transportado envuelto<br />
en microgránulos de etilcelulosa. En el estudio, se detectaron<br />
diferencias significativas entre cada una de las<br />
dosis con respecto <strong>al</strong> placebo en lo referente a mejoría<br />
clínica, aunque no parece que la diferencia fuera sustanci<strong>al</strong><br />
ni significativa en todas las variables an<strong>al</strong>izadas <strong>al</strong><br />
comparar las dosis de 2 y 4 g/día.<br />
Un reciente artículo de opinión sugiere que la dosis adecuada<br />
de mes<strong>al</strong>azina en el brote leve-moderado de colitis ulcerosa<br />
es de 3-4 g/día (11) . La mayoría de los pacientes con<br />
enfermedad activa precisarán tratamiento adicion<strong>al</strong> con<br />
5-ASA rect<strong>al</strong> o corticoides or<strong>al</strong>es o rect<strong>al</strong>es, antes que dosis<br />
superiores de 5-ASA or<strong>al</strong>.<br />
DISTINTAS FORMULACIONES DE MESALAZINA<br />
Aunque teóricamente no deberían existir diferencias en<br />
cuanto a la efectividad clínica de las distintas formulaciones<br />
de 5-ASA, se han publicado recientemente dos estudios<br />
que contradicen esta idea. El primero de ellos es un<br />
estudio multicéntrico que v<strong>al</strong>ora eficacia de la b<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azida<br />
(6,75 g/día) frente a la de la mes<strong>al</strong>amina (2,4 g/día) en 90<br />
pacientes afectos de colitis ulcerosa con brotes levesmoderados<br />
(12) . En los resultados se demostraba que la b<strong>al</strong>-<br />
Mes<strong>al</strong>azina vs sulfas<strong>al</strong>azina<br />
La eficacia de la mes<strong>al</strong>azina es similar a la de la sulfas<strong>al</strong>azina en<br />
la obtención de la remisión tanto clínica como endoscópica. En<br />
la Figura 3 se representan los estudios v<strong>al</strong>orados en el metaanálisis,<br />
con los resultados individu<strong>al</strong>es y el resultado glob<strong>al</strong>. Los<br />
efectos adversos acontecidos, aunque no son especi<strong>al</strong>mente<br />
graves, sí son significativamente superiores en los pacientes tratados<br />
con sulfas<strong>al</strong>azina (OR: 0,39 e IC: 0,26-0,60).<br />
0,75 (0,50-1,13)<br />
Green, 1993<br />
Rijk., 1991<br />
Ratchmilewitz, 1989<br />
Riley, 1988<br />
Andreoli, 1987<br />
Pooled odds ratio (n=404)<br />
0.2 0.5 1.0 2.0 5.0<br />
Mejor 5-ASA Mejor sulfas<strong>al</strong>azina<br />
OR<br />
IC 95%<br />
DOSIS DE 5-ASA<br />
Figura 3. Metaanálisis de los ensayos clínicos que comparan 5-ASA vs sulfas<strong>al</strong>azina<br />
en la inducción de la remisión clínica completa en la colitis ulcerosa.<br />
Los resultados se expresan en OR (odds ratio) con su IC (interv<strong>al</strong>o de<br />
confianza) <strong>al</strong> 95%.<br />
11
Revisiones<br />
s<strong>al</strong>azida era más eficaz en la obtención de la remisión sintomática<br />
y endoscópica. El estudio ha sido criticado por<br />
cuestiones metodológicas, entre ellas el elevado porcentaje<br />
de pacientes con formas dist<strong>al</strong>es incluidos, la medicación<br />
intrarrect<strong>al</strong> corticoidea concomitante y la dosis utilizada<br />
(13, 14) .<br />
La ols<strong>al</strong>azina ha sido comparada con la mes<strong>al</strong>azina en un<br />
estudio prospectivo que incluía 172 pacientes con brotes<br />
leves-moderados (15) . Los beneficios terapéuticos de la administración<br />
de 3 g/día de ols<strong>al</strong>azina en la inducción de la<br />
remisión endoscópica y la tolerancia eran similares a los de<br />
3 g/día de mes<strong>al</strong>azina.<br />
CONCLUSIONES<br />
La sulfas<strong>al</strong>azina y los nuevos s<strong>al</strong>icilatos son eficaces en el brote<br />
leve-moderado de colitis ulcerosa. La tasa de remisión es muy<br />
variable en los distintos ensayos clínicos re<strong>al</strong>izados y oscila entre el<br />
10 y el 80%. La eficacia clínica y endoscópica de las formulaciones<br />
con 5-ASA es similar a la de la s<strong>al</strong>azopirina, con menos efectos<br />
secundarios. Existe una tendencia a una mayor respuesta terapéutica<br />
<strong>al</strong> aumentar la dosis en los estudios comparativos de 5-<br />
ASA frente a placebo. Probablemente no existan diferencias entre<br />
los distintos preparados de 5-ASA, aunque se ha sugerido una<br />
mayor eficacia de las formulaciones de liberación colónica (por fármacos<br />
con anillo azo), especi<strong>al</strong>mente en las formas dist<strong>al</strong>es.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-an<strong>al</strong>ysis and overview<br />
of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis<br />
and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol. 2000 May;95(5):1263-76.<br />
2. Vecchi M, Meucci G, Gionchetti P, Beltrami M, Di Maurizio P, Beretta L et<br />
<strong>al</strong>. Or<strong>al</strong> versus combination mes<strong>al</strong>azine therapy in active ulcerative colitis:<br />
a double-blind, double-dummy, randomized multicentre study.<br />
Aliment Pharmacol Ther. 2001 Feb;15(2):251-6.<br />
3. Watkinson G. Sulfas<strong>al</strong>azine. Drugs 1986 (suppl 1); 32: 1-11.<br />
4. Hab<strong>al</strong> FM, Greenberg GR. Treatment of ulcerative colitis with or<strong>al</strong> 5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid including patients with adverse reactions to sulfas<strong>al</strong>azine.<br />
Am J Gastroenterol. 1988; 83: 15-9.<br />
5. Giaffer MH, O'Brien CJ, Holdsworth CD. Clinic<strong>al</strong> tolerance to three 5-<br />
aminos<strong>al</strong>icylic acid releasing preparations in patients with inflammatory<br />
bowel disease intolerant or <strong>al</strong>lergic to sulphas<strong>al</strong>azine. Aliment Pharmacol<br />
Ther. 1992; 6: 51-9.<br />
6. Rutegard JN. Assessment profiles of disease severity in ulcerative colitis.<br />
Dig Dis 1993; 11: 32-35.<br />
7. Truelove SC, Wittts LJ. Cortisone in ulcerative colitis. Fin<strong>al</strong> report on a<br />
therapeutic tri<strong>al</strong>. Br Med J 1955; 2: 1041-1048.<br />
8.* Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Or<strong>al</strong> 5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid for inducing remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst<br />
Rev 2000;(2):CD000543.<br />
Revisión sistemática de la literatura que re<strong>al</strong>iza un metaanálisis de los<br />
ensayos clínicos controlados metodológicamente correctos re<strong>al</strong>izados<br />
sobre la eficacia y efectos adversos de las formulaciones con 5-ASA en la<br />
inducción de la remisión de la actividad en la colitis ulcerosa. El estudio<br />
incluye 14 gráficas con la representación gráfica de los resultados del<br />
metaanálisis.<br />
9. * Sutherland L, Roth DE, Beck PL. Alternatives to sulfas<strong>al</strong>azine: a metaan<strong>al</strong>ysis<br />
of 5-ASA in the treatment of ulcerative colitis. Inflamm Bowel<br />
Dis 1997; 3: 65-78.<br />
Estudio que sirvió de base <strong>al</strong> anterior en el que se an<strong>al</strong>izan los preparados<br />
con 5-ASA en la inducción y en el mantenimiento de la remisión en<br />
la colitis ulcerosa.<br />
10. Hanauer S, Schwartz J, Robinson M, Roufail W, Arora S, Cello J et <strong>al</strong>.<br />
Mes<strong>al</strong>amine capsules for treatment of active ulcerative colitis: results of<br />
a controlled tri<strong>al</strong>. Pentasa ® Study Group. Am J Gastroenterol. 1993<br />
Aug;88(8):1188-97.<br />
11. Relay SA. What dose of 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid (mes<strong>al</strong>azine) in ulcerative<br />
colitis? Gut 1998; 42: 761 3.<br />
12. Green JR, Lobo AJ, Holdsworth CD, Leicester RJ, Gibson JA, Kerr GD et<br />
<strong>al</strong>. B<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azide is more effective and better tolerated than mes<strong>al</strong>amine in<br />
the treatment of acute ulcerative colitis. The Abacus Investigator Group.<br />
Gastroenterology. 1998 Jan; 114: 15-22.<br />
13. Gross V. Efficacy of different mes<strong>al</strong>amine-releasing drugs. Gastroenterology<br />
1998 Nov; 115: 1306-7 (Letter).<br />
14. Hanauer SB. B<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azide led to greater remission rates and tolerance<br />
than mes<strong>al</strong>amine in acute ulcerative colitis. Gut 1999; 44: 455.<br />
15. Kruis W, Brandes JW, Schreiber S, Theuer D, Krakamp B, Schutz E et <strong>al</strong>.<br />
Comment in: Aliment Pharmacol Ther. 1999 Sep;13(9):1253. Ols<strong>al</strong>azine<br />
versus mes<strong>al</strong>azine in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis.<br />
Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 707-15.<br />
12
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
SALICILATOS COMO TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN EN LA<br />
COLITIS ULCEROSA<br />
E. Domènech<br />
Hospit<strong>al</strong> Universitari Germans Trías i Pujol. Bad<strong>al</strong>ona<br />
INTRODUCCIÓN<br />
La colitis ulcerosa (CU) se caracteriza por presentar una evolución<br />
en forma de brotes recurrentes de actividad inflamatoria<br />
del colon afecto, entre los que se interponen períodos de<br />
inactividad inflamatoria de la mucosa. El único tratamiento<br />
curativo de la CU es la proctocolectomía. Aproximadamente,<br />
dos tercios de los pacientes con CU presentan un curso intermitente<br />
de la enfermedad, que logra controlarse gracias <strong>al</strong><br />
tratamiento médico (s<strong>al</strong>icilatos, corticosteroides, ciclosporina),<br />
habiéndose demostrado su eficacia para inducir la remisión<br />
de los brotes.<br />
Bajo estas premisas, es razonable pensar en la posibilidad de<br />
disponer de un tratamiento médico que, administrado a<br />
largo plazo en pacientes en fase de remisión, evitase o redujese<br />
la probabilidad de aparición de nuevos brotes de actividad.<br />
El fármaco ide<strong>al</strong> debería ser eficaz, seguro (especi<strong>al</strong>mente<br />
a largo plazo) y de bajo coste económico. De todos<br />
los fármacos ev<strong>al</strong>uados como tratamiento de mantenimiento<br />
de la remisión, únicamente los s<strong>al</strong>icilatos y la azatioprina/6-mercaptopurina<br />
han demostrado ser eficaces en distintos<br />
estudios.<br />
En el presente capítulo, se intenta poner <strong>al</strong> día los datos disponibles<br />
acerca de la eficacia, necesidad y seguridad de la<br />
administración de s<strong>al</strong>icilatos (incluyendo s<strong>al</strong>azopirina -SZP- y<br />
los nuevos preparados de 5-ASA) como tratamiento de<br />
mantenimiento de la remisión en la CU.<br />
EFICACIA DE LOS SALICILATOS EN EL MANTENIMIENTO DE LA<br />
REMISIÓN<br />
La irrupción de la SZP representó, muy probablemente, el<br />
primer gran avance en el tratamiento de la CU. Diversos<br />
estudios demostraron, inici<strong>al</strong>mente, su eficacia en el tratamiento<br />
de los brotes agudos de CU y, posteriormente, en el<br />
mantenimiento de la remisión de la enfermedad. De hecho,<br />
un meta-análisis reciente, donde se incluyeron únicamente<br />
los estudios controlados con placebo, demostró un beneficio<br />
del 22% y 42% de SZP sobre placebo cuando se ev<strong>al</strong>uaba<br />
el mantenimiento de la remisión a los 6 meses y 1<br />
año, respectivamente (1) . Sin embargo, la considerable incidencia<br />
de efectos adversos asociada a la administración de<br />
SZP (estimada en aproximadamente el 30% de pacientes) y<br />
la demostración de que el 5-ASA constituía la porción terapéuticamente<br />
activa de la SZP (2), condujeron <strong>al</strong> desarrollo<br />
de los nuevos preparados de 5-ASA (mes<strong>al</strong>azina -MSZ-,<br />
ols<strong>al</strong>azina -OSZ- y, más recientemente, b<strong>al</strong>s<strong>al</strong>azida -BSZ-).<br />
Existen numerosos estudios controlados, abiertos e incluso<br />
retrospectivos, que han ev<strong>al</strong>uado la eficacia de los<br />
diferentes s<strong>al</strong>icilatos en el mantenimiento de la remisión<br />
de la CU. Sin embargo, las diferencias metodológicas y<br />
de diseño de los mismos (especi<strong>al</strong>mente en lo que se<br />
refiere a dosis empleadas, definición de remisión, v<strong>al</strong>oración<br />
y definición de recidiva, y tiempo de seguimiento), y<br />
el escaso número de pacientes incluidos en <strong>al</strong>gunos estudios,<br />
han dificultado la obtención de resultados concluyentes.<br />
Este hecho ha obligado a la re<strong>al</strong>ización de metaanálisis<br />
de los estudios publicados para conocer re<strong>al</strong>mente<br />
qué papel juegan tanto SZP como los distintos preparados<br />
de 5-ASA en esta indicación.<br />
El primer meta-análisis publicado incluyó aquellos estudios<br />
<strong>al</strong>eatorizados y controlados, publicados hasta diciembre<br />
de 1990, en los que se comparaba SZP y <strong>al</strong>guno de los<br />
preparados de 5-ASA en el mantenimiento de la remisión<br />
de la CU, representando un tot<strong>al</strong> de 671 pacientes tratados<br />
(330 con SZP, 341 con 5-ASA) (3) . La heterogeneidad<br />
de los estudios quedó demostrada en los distintos períodos<br />
de seguimiento (entre 4 y 12 meses) o las dosis de fármaco<br />
utilizadas (entre 1,5 y 4 g/día para SZP y entre 0,8 y<br />
4,4 g/día para 5-ASA). Glob<strong>al</strong>mente, el 28% (16-55%) de<br />
los pacientes tratados con SZP y el 30% (20-50%) de los<br />
pacientes tratados con 5-ASA, presentaron recidiva. La<br />
proporción glob<strong>al</strong> de retiradas y abandonos del estudio<br />
(no ev<strong>al</strong>uable en todos los estudios) fue del 6% para los<br />
pacientes tratados con SZP y del 4% para 5-ASA. Tanto en<br />
términos de eficacia (POR 0,02 -IC 95% -0,08 a 0,05-)<br />
como en términos de seguridad ev<strong>al</strong>uada a través de las<br />
retiradas y abandonos debidos a efectos adversos (POR<br />
0,03 -IC 95% -0,03 a 0,08-), ambos grupos de tratamiento<br />
no evidenciaron diferencias.<br />
El segundo meta-análisis, más exhaustivo, fue el publicado<br />
en 1993 por Sutherland y colaboradores (4) , en el que se<br />
incluyeron todos los estudios <strong>al</strong>eatorizados y controlados<br />
que utilizaban aminos<strong>al</strong>icilatos, tanto para el tratamiento de<br />
los brotes agudos como para el mantenimiento de la remisión<br />
de la CU (si su duración era de un mínimo de 6 meses),<br />
publicados hasta mayo de 1992. En cuanto <strong>al</strong> manteni-<br />
13
Revisiones<br />
miento de la remisión, de los 12 estudios incluidos (que<br />
representaron un tot<strong>al</strong> de 1.259 pacientes tratados) sólo 1<br />
comparaba 5-ASA con placebo, correspondiendo el resto a<br />
estudios comparativos entre SZP y diferentes preparados de<br />
5-ASA. Al igu<strong>al</strong> que ocurría en el meta-análisis previo, la<br />
heterogeneidad de dosis y preparados de 5-ASA fue considerable;<br />
en este último aspecto, cabe destacar que, de los<br />
12 estudios, 3 correspondieron a 5-ASA de liberación continuada,<br />
2 a 5-ASA/Eudagrit-S, 3 a 5-ASA/Eudagrit-L, 1a BSZ<br />
y 3 a OSZ. El análisis en términos de eficacia (mantenimiento<br />
de la remisión) no demostró diferencias entre SZP y 5-<br />
ASA (POR 0,85 -IC 95% 0,64 a 1,15-); estos resultados no<br />
se modificaron cuando se excluyeron los cuatro estudios<br />
publicados únicamente en forma de abstract, ni cuando se<br />
estratificaron los pacientes según la dosis de 5-ASA recibida<br />
(superior o inferior a 1 g/día). Por último, el análisis de los<br />
datos en términos de eficacia tampoco h<strong>al</strong>ló diferencia <strong>al</strong>guna<br />
entre SZP y 5-ASA.<br />
Muy recientemente acaba de publicarse el tercer meta-análisis<br />
<strong>al</strong> respecto que, de hecho, constituye la actu<strong>al</strong>ización<br />
del comentado anteriormente (5) . Re<strong>al</strong>izado por el mismo<br />
grupo, ha incluido todos los estudios prospectivos, <strong>al</strong>eatorizados,<br />
controlados y a doble ciego, publicados entre enero<br />
de 1981 y mayo de 1998, que comparasen <strong>al</strong>guno de los<br />
preparados de 5-ASA con SZP o placebo en el mantenimiento<br />
de la remisión. Un tot<strong>al</strong> de 16 estudios, representando<br />
casi 2.500 pacientes tratados, han sido incluidos en el<br />
análisis; de éstos, 5 estudios compararon 5-ASA con placebo,<br />
correspondiendo el resto a estudios comparativos entre<br />
5-ASA y SZP. El análisis de eficacia demostró que 5-ASA es<br />
claramente superior <strong>al</strong> placebo (Peto odds ratio 0,47 -IC<br />
95% 0,36 a 0,62-), incluso cuando se ev<strong>al</strong>uó estratificando<br />
los datos según la dosis de 5-ASA utilizada (< 1 g/día, 1-1,9<br />
g/día ó ≥ 2 g /día), con un número necesario de tratamientos<br />
para obtener beneficio terapéutico de 6. La significación<br />
estadística no se modificó cuando sólo se incluyeron en el<br />
análisis los estudios que ev<strong>al</strong>uaban la eficacia a los 12 meses<br />
de tratamiento.<br />
Los resultados no fueron tan claros <strong>al</strong> comparar la eficacia<br />
de 5-ASA y SZP. El análisis de los 11 estudios incluidos fue,<br />
glob<strong>al</strong>mente, favorable a SZP (Peto odds ratio 1,29 -IC 95%<br />
1,05 a 1,57-); sin embargo, <strong>al</strong> incluir únicamente los estudios<br />
re<strong>al</strong>izados a 12 meses, se perdía la significación estadística<br />
(POR 1,15 -IC 95% 0,89 a 1,5-). Por otra parte, cuando<br />
se an<strong>al</strong>izaban los estudios agrupados según el preparado<br />
de 5-ASA utilizado, se constató que no existían diferencias<br />
entre 5-ASA/Eudagrit L y SZP (POR 1,31 -IC 95% 0,9 a<br />
1,91-), pero sí entre OSZ y SZP (POR 1,4 -IC 95% 1,07 a<br />
1,84-), lo cu<strong>al</strong> apuntaba hacia un posible sesgo en el resultado<br />
glob<strong>al</strong> de los preparados de 5-ASA, ya que 5 de los 11<br />
estudios utilizaron OSZ (Figura 1).<br />
0.1<br />
Mejor 5-ASA<br />
POR 1.15 (0.89-1.5) si se excluyen<br />
3 estudios de peor c<strong>al</strong>idad metodológica<br />
POR 1.14 (1.07-1.91) de los 5 estudios<br />
que comparaban OSZ vs. SZP<br />
Peto odds ratio 1.29 (1.05-1.57)<br />
0.1 0.1 1 2 5 10<br />
Peor 5-ASA<br />
Figura 1. Meta-análisis de eficacia de 5-ASA versus SZP. Variación de los<br />
resultados dependiendo de los estudios incluidos y los preparados de<br />
5-ASA utilizados (Sutherland L, et <strong>al</strong>. The Cochrane Library, 2000).<br />
En cuanto a la seguridad de 5-ASA, no se h<strong>al</strong>laron diferencias<br />
de forma glob<strong>al</strong> respecto <strong>al</strong> placebo. Una vez más, <strong>al</strong><br />
an<strong>al</strong>izar los datos comparativos con SZP, OSZ evidenció diferencias<br />
significativas en lo que a retiradas por efectos adversos<br />
se refiere (POR 1,66 -IC 95% 1,02 a 2,72-), hecho que<br />
no ocurrió <strong>al</strong> an<strong>al</strong>izar otros preparados de 5-ASA.<br />
Los propios autores apuntaron en la discusión del meta-análisis<br />
la posibilidad de que la elevada incidencia de efectos<br />
adversos asociada a la administración de OSZ representase<br />
un sesgo importante en la interpretación glob<strong>al</strong> de los resultados;<br />
en este sentido, no se publicaron los datos obtenidos<br />
<strong>al</strong> an<strong>al</strong>izar la eficacia de 5-ASA cuando sólo se consideraban<br />
como “fracasos de tratamiento” los casos de recidiva (excluyendo<br />
cu<strong>al</strong>quier otra causa), caso en el que no existieron<br />
diferencias de eficacia entre SZP y OSZ.<br />
SEGURIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN DE SALICILATOS A LARGO<br />
PLAZO<br />
Aunque en los meta-análisis comentados se incluye la ev<strong>al</strong>uación<br />
de la toxicidad, son pocos los estudios que det<strong>al</strong>lan<br />
este aspecto. Por otra parte, la mayoría de estudios controlados<br />
que ev<strong>al</strong>úan la eficacia de 5-ASA en el mantenimiento<br />
de la remisión de la CU constan de períodos de seguimiento<br />
cortos (entre 6 y 12 meses en su mayoría) si se ev<strong>al</strong>úan<br />
en cuanto a la seguridad del fármaco a largo plazo.<br />
Además, la mayoría de efectos adversos a los que se hace<br />
referencia en estudios de este tipo corresponden a aquéllos<br />
que aparecen <strong>al</strong> inicio del tratamiento (fundament<strong>al</strong>mente<br />
diarrea) y que, por tanto, limitan el uso del fármaco desde<br />
su inicio. Sin embargo, la mayor preocupación en relación <strong>al</strong><br />
uso de s<strong>al</strong>icilatos a largo plazo se centra en la posibilidad de<br />
nefrotoxicidad. Aunque se han descrito diversos casos de<br />
14
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
afectación ren<strong>al</strong> por s<strong>al</strong>icilatos (tubulopatía, nefropatía<br />
interstici<strong>al</strong>, síndrome nefrótico...), se desconoce de forma<br />
det<strong>al</strong>lada cuál es el riesgo de <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> por el uso crónico<br />
de estos fármacos. Aunque disponemos de pocos<br />
datos <strong>al</strong> respecto, cabe mencionar dos estudios publicados<br />
recientemente que aportan resultados interesantes.<br />
El primero de ellos (6) ev<strong>al</strong>uó de forma det<strong>al</strong>lada la existencia<br />
de <strong>al</strong>teraciones de la función glomerular y tubular ren<strong>al</strong> de<br />
forma prospectiva en 127 pacientes afectos de CU en remisión,<br />
que siguieron tratamiento con SZP, MSZ u OSZ a dosis<br />
estables durante un mínimo de 12 meses. Se excluyeron<br />
aquellos pacientes con patologías potenci<strong>al</strong>mente asociadas<br />
a afecciones ren<strong>al</strong>es (HTA, diabetes, cardiopatía...) o con<br />
consumo de fármacos potenci<strong>al</strong>mente nefrotóxicos (antihipertensivos,<br />
AINE, diuréticos...).<br />
A pesar de que llevaban un tiempo de tratamiento bajo este<br />
fármaco muy superior <strong>al</strong> de los pacientes tratados con MSZ<br />
u OSZ, los pacientes tratados con SZP presentaron un porcentaje<br />
de <strong>al</strong>teraciones ren<strong>al</strong>es muy inferior <strong>al</strong> de los dos<br />
grupos restantes (SZP 3%, OSZ 13% y MSZ 20%). Sin<br />
embargo, debemos matizar que ninguna de las <strong>al</strong>teraciones<br />
h<strong>al</strong>ladas se consideró clínicamente significativa, y correspondieron<br />
en su tot<strong>al</strong>idad a mínimas <strong>al</strong>teraciones en los<br />
parámetros que ev<strong>al</strong>uaban la función tubular.<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
MII<br />
activa<br />
p < 0,01<br />
MII<br />
inactiva<br />
Figura 2. Incidencia de <strong>al</strong>teraciones ren<strong>al</strong>es en la <strong>EII</strong> según la actividad o<br />
inactividad de la misma (Herlinger KR, et <strong>al</strong>. Aliment Pharmacol Ther 2001).<br />
El segundo estudio tuvo por objetivo ev<strong>al</strong>uar la existencia de<br />
<strong>al</strong>teraciones de la función ren<strong>al</strong> (<strong>al</strong>fa1-microglobulinuria<br />
como marcador de la función tubular y <strong>al</strong>buminuria como<br />
marcador de la función glomerular) y su relación con el tratamiento<br />
con s<strong>al</strong>icilatos o con la actividad de la enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong> (<strong>EII</strong>) subyacente (7) . Para ello, se incluyeron<br />
95 pacientes con <strong>EII</strong> (51 con enfermedad de Crohn -<br />
EC- y 44 con CU). Las únicas <strong>al</strong>teraciones ren<strong>al</strong>es h<strong>al</strong>ladas<br />
correspondieron a una <strong>al</strong>fa1-microglobulinuria aumentada.<br />
Al intentar correlacionar dichas <strong>al</strong>teraciones con el tratamiento<br />
recibido, no se h<strong>al</strong>laron diferencias entre aquellos<br />
pacientes tratados con s<strong>al</strong>icilatos y aquellos que no los utilizaban.<br />
Tampoco se h<strong>al</strong>laron diferencias entre ambos tipos<br />
de <strong>EII</strong> (EC o CU). Sin embargo, cuando se estratificó a los<br />
pacientes según la <strong>EII</strong> estuviese activa o inactiva (mediante<br />
el cálculo de CDAI en la EC y el cálculo del índice de<br />
Truelove en la CU), se constató que los niveles medios de<br />
<strong>al</strong>fa1-microglobulinuria fueron significativamente superiores<br />
en los pacientes con <strong>EII</strong> activa, especi<strong>al</strong>mente en el caso de<br />
la EC (Figura 2).<br />
Por tanto, a tenor de los escasos datos disponibles, la utilización<br />
de s<strong>al</strong>icilatos a largo plazo no parece asociarse a un<br />
riesgo especi<strong>al</strong>mente elevado de nefrotoxicidad.<br />
¿A QUIÉN Y HASTA CUÁNDO DEBEMOS PRESCRIBIR UN<br />
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO?<br />
Como ya se ha comentado, aproximadamente dos tercios<br />
de los pacientes con CU presentan un curso intermitente de<br />
la enfermedad y, por tanto, son a priori candidatos a un tratamiento<br />
de mantenimiento una vez ha quedado demostrada<br />
su eficacia y seguridad. Sin embargo, cabe preguntarse<br />
si existen subgrupos de pacientes en los que la probabilidad<br />
de recidiva sea más o menos elevada; por otra parte, también<br />
debemos cuestionarnos si, tras un período determinado,<br />
los pacientes siguen beneficiándose de seguir bajo tratamiento<br />
farmacológico de mantenimiento.<br />
Al igu<strong>al</strong> que ocurría con el riesgo de nefropatía a largo<br />
plazo, disponemos de pocos estudios que ev<strong>al</strong>úen estos<br />
aspectos. Aunque no existen estudios que hayan tenido<br />
como objetivo princip<strong>al</strong> la ev<strong>al</strong>uación de estos aspectos,<br />
<strong>al</strong>gunos estudios controlados que ev<strong>al</strong>uaban la eficacia de<br />
SZP o 5-ASA en el tratamiento de mantenimiento de la CU<br />
intentaron h<strong>al</strong>lar subgrupos de pacientes con mayor riesgo<br />
de recidiva. Los resultados disponibles parecen indicar que<br />
ni la extensión de la CU (pancolitis, CU extensa, CU dist<strong>al</strong>,<br />
proctitis), ni la gravedad de los brotes previos se relacionan<br />
con una mayor o menor probabilidad de recidiva.<br />
Únicamente existen tres estudios (dos de ellos de la década<br />
de los 70) que han intentado relacionar el riesgo de<br />
recidiva con el tiempo previo en remisión. En el primero<br />
de ellos, Riis y colaboradores (8) estudiaron 49 pacientes<br />
con CU en remisión durante un mínimo de 1 año bajo<br />
tratamiento con SZP, que fueron <strong>al</strong>eatorizados para recibir<br />
SZP a la misma dosis o placebo; tras 6 meses en el<br />
estudio, no se h<strong>al</strong>laron diferencias en el índice de recidivas,<br />
incluso cuando se estratificaron los pacientes según<br />
que llevasen entre 1 y 2 años o más años en remisión<br />
antes de la inclusión en el estudio.<br />
15
Revisiones<br />
% recidivas<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
Pacientes en remisión 12-24 meses (n=61)<br />
ns<br />
6 meses<br />
p=0,035<br />
12 meses<br />
MSZ<br />
placebo<br />
Figura 3. Recidiva tras 12 meses en pacientes con tiempo previo en remisión<br />
de 1 a 2 años (Ardizzone S, et <strong>al</strong>. Aliment Pharmacol Ther 1999).<br />
El segundo estudio, publicado el mismo año por el grupo de<br />
Truelove (9) , incluyó 64 pacientes con CU en remisión clínica,<br />
endoscópica e histológica bajo tratamiento con 2 g/día de<br />
SZP, que fueron <strong>al</strong>eatorizados para seguir con la misma dosis<br />
de SZP o placebo durante 6 meses. Los resultados obtenidos<br />
fueron diametr<strong>al</strong>mente opuestos a los publicados por Riis;<br />
los pacientes tratados con placebo presentaron un riesgo de<br />
recidiva cuatro veces superior <strong>al</strong> de los tratados con SZP,<br />
independientemente del tiempo previo (más o menos de 3<br />
años) en remisión.<br />
El último estudio <strong>al</strong> respecto ha sido publicado muy<br />
recientemente (10) . Un tot<strong>al</strong> de 112 pacientes afectos de<br />
CU y en remisión clínica, endoscópica e histológica<br />
durante un mínimo de 12 meses bajo tratamiento con<br />
SZP o MSZ, fueron incluidos en el estudio. Tras ser<br />
estratificados según el tiempo previo en remisión (de 1<br />
a 2 años o más de 2 años), fueron <strong>al</strong>eatorizados para<br />
recibir MSZ 1,2 g/día o placebo durante 12 meses.<br />
Aunque a los 6 meses de tratamiento no existieron diferencias<br />
entre ambos grupos, a los 12 meses los pacientes<br />
tratados con placebo presentaron una incidencia de<br />
recidivas significativamente mayor (MSZ 23% vs placebo<br />
49% - p = 0,035 -), pero sólo en el grupo con menor<br />
tiempo en remisión (< 2 años) antes de la inclusión en<br />
el estudio (Figura 3). Dado que el número de pacientes<br />
incluido en cada grupo fue escaso (<strong>al</strong>rededor de 50), los<br />
autores únicamente concluyeron que el tratamiento de<br />
mantenimiento con s<strong>al</strong>icilatos beneficiaba a aquellos<br />
pacientes con un tiempo en remisión inferior a 2 años,<br />
sin poder afirmar lo contrario en aquéllos con pacientes<br />
con periodos de remisión superiores.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Kornbluth AA, S<strong>al</strong>omon, Sachs HS, et <strong>al</strong>. Meta-an<strong>al</strong>ysis of the effectiveness<br />
of current drug therapy of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol<br />
1993; 16: 215-218.<br />
2. Azad Khan AK, Piris J, Truelove SC. An experiment to determine the active<br />
therapeutic moiety of sulphas<strong>al</strong>azine. Lancet 1977; ii: 892-895.<br />
3. De Franchis R, Vecchi M, Carpinelli L, Meucci G, Torgano G. Comparison<br />
of the efficacy and safety of sulphas<strong>al</strong>azine and mes<strong>al</strong>azines in the maintenance<br />
treatment of ulcerative colitis: A meta-an<strong>al</strong>ysis. Eur J<br />
Gastroenterol Hepatol 1993; 5: 505-510.<br />
4. Sutherland LR, May GR, Shaffer EA. Sulphas<strong>al</strong>azine revisited: A metaan<strong>al</strong>ysis<br />
of 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann<br />
Int Med 1993; 118: 540-549.<br />
5. Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Or<strong>al</strong> 5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid for maintaining remission in ulcerative colitis (Cochrane review). In:<br />
The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software.<br />
6. Birketvedt GS, Berg KJ, Fausa O, Florholmen J. Glomerular and tubular<br />
ren<strong>al</strong> functions after long-term medication of sulphas<strong>al</strong>azine, ols<strong>al</strong>azine,<br />
and mes<strong>al</strong>azine in patients with ulcerative colitis. Infl Bowel Dis 2000; 6:<br />
275-279.<br />
7. Herlinger KR, Noftz MK, Fellermann K, Schmidt K, Steinhoff J, Stange EF.<br />
Minim<strong>al</strong> ren<strong>al</strong> dysfunction in inflammatory bowel disease is related to<br />
disease activity but not to 5-ASA use. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:<br />
363-369.<br />
8. Riis P, Anthonisen P, Wulff HR, et <strong>al</strong>. The prophylactic effect of s<strong>al</strong>azosulphapyridine<br />
in ulcerative colitis during long-term treatment. A double-blind<br />
tri<strong>al</strong> on patients asymptomatic for one year. Scand J<br />
Gastroenterol 1973; 8: 71-74.<br />
9. Dissanayake AS, Truelove SC. A controlled therapeutic tri<strong>al</strong> of long-term<br />
maintenance treatment of ulcerative colitis with sulphas<strong>al</strong>azine<br />
(S<strong>al</strong>azopirin). Gut 1973; 14: 923-926.<br />
10. Ardizzone S, Petrillo M, Imbesi V, Cerutti R, Bollani S, Bianchi<br />
Porro G. Is maintenance therapy <strong>al</strong>ways necessary for patients<br />
with ulcerative colitis in remission? Aliment Pharmacol Ther 1999;<br />
13: 373-379.<br />
16
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
SALICILATOS TÓPICOS<br />
F. Casellas<br />
Hospit<strong>al</strong> Gener<strong>al</strong> V<strong>al</strong>l d’Hebron. Barcelona<br />
INTRODUCCIÓN<br />
Los s<strong>al</strong>icilatos actúan de forma tópica sobre la mucosa del<br />
tubo digestivo, por lo que deben administrarse por vía<br />
or<strong>al</strong>, mediante formulaciones que impidan su absorción<br />
intestin<strong>al</strong>, o por vía tópica. Acerca de esta última va a tratar<br />
este capítulo.<br />
La colitis ulcerosa es una enfermedad cada vez más prev<strong>al</strong>ente<br />
en nuestro medio (1) , lo que estimula la investigación<br />
de nuevos fármacos o nuevas formas de administración<br />
de los mismos que sean capaces de conseguir su<br />
control. La colitis ulcerosa no es una enfermedad clínicamente<br />
homogénea sino que pueden distinguirse subgrupos,<br />
lo que diversifica sus mod<strong>al</strong>idades terapéuticas. Uno<br />
de los subgrupos de colitis ulcerosa que, en base a datos<br />
epidemiológicos y clínicos, podría considerarse de forma<br />
individu<strong>al</strong>izada es la afectación rect<strong>al</strong> o proctitis ulcerosa<br />
(2) . En España, la proctitis ulcerosa es frecuente, cifrándose<br />
en <strong>al</strong>rededor del 25% de los casos de colitis (3-7) . La<br />
proctitis ulcerosa suele comportarse como una forma<br />
“benigna” de colitis ulcerosa, puesto que tiene una<br />
expresión clínica menos grave y con menos complicaciones<br />
que las formas pancolónicas de la enfermedad (4, 8) . El<br />
hecho de que las proctitis ulcerosas sean formas menos<br />
graves que las pancolónicas, y que se puedan tratar de<br />
forma tópica, no les resta importancia, puesto que las<br />
proctitis pueden evolucionar de forma crónica, con brotes<br />
repetidos de actividad inflamatoria, que pueden llegar<br />
a extenderse proxim<strong>al</strong>mente y gener<strong>al</strong>izarse <strong>al</strong> resto<br />
del colon (9-12) . Estas formas dist<strong>al</strong>es de colitis pueden<br />
beneficiarse de un tratamiento tópico, ya sea en forma<br />
de enemas, supositorios o espuma rect<strong>al</strong>.<br />
TRATAMIENTO TÓPICO. ¿SALICILATOS O ESTEROIDES?<br />
La menor severidad de las formas dist<strong>al</strong>es de colitis ulcerosa<br />
sugiere, a priori, que el tratamiento con s<strong>al</strong>icilatos podría ser<br />
el tratamiento inici<strong>al</strong>, dejando los fármacos más tóxicos para<br />
las formas más graves o resistentes de colitis. Estudios inici<strong>al</strong>es,<br />
administrando enemas de 4 g de 5-ASA o enemas de<br />
hidrocortisona a doble-ciego a pacientes con proctitis activa,<br />
demostraron que el 5-ASA a las 2 semanas consigue una<br />
respuesta tanto clínica como endoscópica e histológica significativamente<br />
mejor que la hidrocortisona (13) . Posteriores<br />
investigaciones con dosis más bajas de 5-ASA confirmaron<br />
los buenos resultados. Así, con enemas de 1-2 g de mes<strong>al</strong>azina<br />
durante 3-4 semanas se consiguen tasas de remisiones<br />
clínicas y endoscópicas similares a las logradas con enemas<br />
de corticoides en las proctitis activas (14, 15, 16) .<br />
La experiencia con supositorios de mes<strong>al</strong>azina también<br />
sugiere que la administración de dos supositorios diarios<br />
de 500 mg de mes<strong>al</strong>azina durante 2-4 semanas es más eficaz<br />
clínica y endoscópicamente que la espuma de hidrocortisona<br />
(17, 18) . Todos estos resultados demuestran que el<br />
tratamiento tópico con s<strong>al</strong>icilatos es eficaz en el tratamiento<br />
de las proctitis y proctosigmoiditis activas, y que<br />
puede recomendarse como tratamiento inici<strong>al</strong> en estas<br />
formas de colitis ulcerosa.<br />
Un número no despreciable de pacientes con proctitis<br />
ulcerosa reciben de entrada tratamiento esteroideo tópico<br />
y/o or<strong>al</strong> sin mostrar mejoría. En estos pacientes refractarios<br />
<strong>al</strong> tratamiento esteroideo también está indicado el<br />
tratamiento tópico con s<strong>al</strong>icilatos. Existen diversas evidencias<br />
en ensayos clínicos controlados que demuestran que<br />
<strong>al</strong>rededor del 75% de los pacientes con proctosigmoiditis<br />
leve-moderada, refractaria a esteroides tópicos, entran en<br />
remisión clínica a las 3-5 semanas de tratamiento con<br />
enemas de 4 g de 5-ASA (19, 20) . Estos resultados demuestran<br />
la eficacia del tratamiento con s<strong>al</strong>icilatos en las formas<br />
dist<strong>al</strong>es de colitis ulcerosa, incluso en las formas<br />
rebeldes <strong>al</strong> tratamiento esteroideo.<br />
SALICILATOS EN LA COLITIS DISTAL ACTIVA. ¿ORALES O TÓPICOS?<br />
Dado que la inflamación mucosa de la proctitis y la proctosigmoiditis<br />
ulcerosa afecta básicamente <strong>al</strong> segmento rectosigmoideo,<br />
parece lógico pensar que la administración tópica<br />
del tratamiento debería conseguir mayores concentraciones<br />
loc<strong>al</strong>es del fármaco con menores efectos sistémicos y<br />
una mejor eficacia. En este sentido, se ha confirmado que la<br />
concentración de ácido 5-aminos<strong>al</strong>icílico (5-ASA) en la<br />
mucosa rect<strong>al</strong> se correlaciona de forma inversa con los síntomas<br />
medidos según un índice de actividad estandarizado,<br />
y que la administración de 5-ASA de forma tópica consigue<br />
una concentración de 5-ASA en la mucosa rectosigmodea<br />
más elevada que si se administra por vía or<strong>al</strong> (21, 22) . Además,<br />
en la colitis ulcerosa los s<strong>al</strong>icilatos or<strong>al</strong>es con cubierta entérica<br />
tienen un tiempo de permanencia en el colon acortado,<br />
17
Revisiones<br />
junto a una distribución cólica asimétrica (el 91% de la dosis<br />
se distribuye en el colon proxim<strong>al</strong>), lo que provoca una<br />
exposición reducida del colon dist<strong>al</strong> a los s<strong>al</strong>icilatos (23) .<br />
Por todo ello, no es de extrañar que el tratamiento con<br />
supositorios de mes<strong>al</strong>azina cada 8 horas durante 4 semanas<br />
sea más eficaz clínica e histológicamente que la mes<strong>al</strong>azina<br />
or<strong>al</strong> en los pacientes con proctitis activa (24) . También la<br />
mes<strong>al</strong>azina en espuma rect<strong>al</strong>, a dosis de 1 g diario, consigue<br />
a las 6 semanas una respuesta clínica mejor que la mes<strong>al</strong>azina<br />
or<strong>al</strong> (73,5% vs 50%) (25) . Del mismo modo, los s<strong>al</strong>icilatos<br />
en enemas de 4 g consiguen una respuesta clínica, en<br />
los pacientes con colitis dist<strong>al</strong> activa, más rápida y con<br />
menos efectos secundarios que la sulfas<strong>al</strong>azina or<strong>al</strong> (26) .<br />
Probablemente, la menor aparición de efectos indeseables<br />
con 5-ASA tópico que con 5-ASA or<strong>al</strong> esté en relación con<br />
una menor absorción del fármaco administrado por vía tópica.<br />
Así, el porcentaje medio de absorción de 5-ASA administrado<br />
en tabletas con cubierta entérica es del 35%, mientras<br />
que su absorción, si se administra como supositorios, es<br />
sólo de <strong>al</strong>rededor del 10% (27, 28) .<br />
A priori, podría pensarse que la asociación de s<strong>al</strong>icilatos por<br />
vía or<strong>al</strong> y tópica es más eficaz que cuando se administran<br />
ambos tipos de s<strong>al</strong>icilatos por separado en la inducción de<br />
la remisión de las colitis dist<strong>al</strong>es. Sin embargo, recientes evidencias<br />
de diversos grupos de investigadores no apoyan<br />
esta teoría. El estudio del Grupo Español de Trabajo en<br />
Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) ha<br />
comparado la espuma de mes<strong>al</strong>azina (1 g diaro) sola con la<br />
combinada con tabletas de mes<strong>al</strong>azina or<strong>al</strong> (3 g <strong>al</strong> día) en<br />
pacientes con colitis ulcerosa dist<strong>al</strong> moderadamente activa,<br />
obteniendo una tasa de remisiones a las 6 semanas similar<br />
para ambas estrategias (73,5% y 65,6%, respectivamente,<br />
p = n.s). Del mismo modo, Vecchi y colaboradores han comparado<br />
las tabletas de mes<strong>al</strong>azina (4 g <strong>al</strong> día) con la combinación<br />
de tabletas (2 g <strong>al</strong> día) y enemas de mes<strong>al</strong>azina (2 g<br />
diarios) durante 6 semanas en pacientes con colitis ulcerosa<br />
dist<strong>al</strong> moderadamente activa, obteniendo una tasa de remisiones<br />
del 82% para el tratamiento individu<strong>al</strong> y del 87%<br />
para el tratamiento combinado. Estas experiencias demuestran<br />
que el tratamiento combinado con mes<strong>al</strong>azina or<strong>al</strong> y<br />
tópica no es más eficaz que el tratamiento sólo tópico en la<br />
inducción de la remisión de la colitis dist<strong>al</strong> (25, 29) .<br />
¿Es más eficaz usar dosis elevadas de s<strong>al</strong>icilatos tópicos?<br />
La eficacia de los s<strong>al</strong>icilatos tópicos en el tratamiento de la<br />
proctitis activa no parece relacionada con la dosis. La tasa de<br />
inducción de remisiones con enemas de mes<strong>al</strong>azina en la<br />
colitis activa dist<strong>al</strong> es del 65-80%, y dicho porcentaje no<br />
difiere si se han administrado 1, 2 ó 4 g de mes<strong>al</strong>azina (30, 31) .<br />
La respuesta a los supositorios de mes<strong>al</strong>azina tampoco parece<br />
aumentar incrementando la dosis. Un estudio del grupo<br />
de Campieri y colaboradores demostró que en las proctitis<br />
activas la administración de 1 g ó 1,5 g diarios de mes<strong>al</strong>azina<br />
en forma de supositorios consigue a las 4 semanas un<br />
porcentaje de remisiones clínicas del 69 y el 74%, respectivamente,<br />
y de remisiones endoscópicas del 59 y 55%, respectivamente<br />
(32) . Incluso aumentando a 2 g diarios, tampoco<br />
se consigue mejorar de forma significativa el resultado<br />
obtenido con 1,2 g (87,5% vs 89% de remisiones a las 4<br />
semanas respectivamente) (33) .<br />
¿Son útiles los s<strong>al</strong>icilatos tópicos en el mantenimiento de la remisión?<br />
La mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa siguen<br />
un curso crónico intermitente, <strong>al</strong>ternando brotes de<br />
aparición impredecible con fases de remisión (34) . Es por<br />
ello muy importante conocer si los s<strong>al</strong>icilatos tópicos<br />
son capaces de modificar el curso natur<strong>al</strong> de la colitis<br />
ulcerosa, previniendo la reaparición de brotes de la<br />
misma. La administración de 800-1.000 mg de mes<strong>al</strong>azina<br />
en forma de supositorios durante 1 año mantiene<br />
la remisión en el 90% de los pacientes con proctosigmoiditis,<br />
mientras que sólo el 21% de los pacientes que<br />
reciben placebo se mantienen en remisión (35, 36) . Dosis<br />
menores de mes<strong>al</strong>azina (500 mg diarios), también en<br />
forma de supositorios, consiguen mantener la remisión<br />
<strong>al</strong> cabo de un año en el 75% de los pacientes, con un<br />
elevado grado de tolerancia y confort (37) . Los enemas de<br />
mes<strong>al</strong>azina administrados a dosis de 1 g <strong>al</strong> día durante<br />
1 año consiguen mantener la colitis dist<strong>al</strong> inactiva en el<br />
86% de pacientes, lo que contrasta con el placebo, que<br />
sólo lo consigue en el 12% (38) .<br />
Un problema potenci<strong>al</strong> del tratamiento tópico a largo<br />
plazo es su cumplimiento. Para determinar si el tratamiento<br />
intermitente mantiene la misma eficacia a largo plazo<br />
que el tratamiento continuado, Marteau y colaboradores<br />
han utilizado supositorios de mes<strong>al</strong>azina en días <strong>al</strong>ternos<br />
(1 g de Pentasa ® en supositorios, 3 días a la semana), consiguiendo<br />
mantener la remisión en el 61% de los pacientes,<br />
lo que contrasta con el 28% de remisiones que presentaron<br />
los controles tratados con placebo (39) . Por lo<br />
tanto, la administración de s<strong>al</strong>icilatos tópicos a largo plazo<br />
es eficaz en el mantenimiento de la remisión de las colitis<br />
dist<strong>al</strong>es, sobre todo si se utilizan dosis elevadas de mes<strong>al</strong>azina,<br />
aunque se re<strong>al</strong>ice de forma intermitente.<br />
La respuesta <strong>al</strong> tratamiento tópico con s<strong>al</strong>icilatos en el<br />
mantenimiento de la remisión a plazo mayor de 1 año es<br />
poco conocida, pero parece que sigue manteniendo su eficacia.<br />
Un estudio reciente de Hanauer y colaboradores (40)<br />
ha determinado la eficacia de los supositorios de 500 mg<br />
de mes<strong>al</strong>azina en monodosis por la noche, durante dos<br />
18
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
años, en la prevención de la recidiva de la proctitis inactiva.<br />
El 86% y 89% de los pacientes tratados con supositorios<br />
de mes<strong>al</strong>azina permanecían en remisión <strong>al</strong> cabo de 1<br />
año y 2 años, respectivamente, lo que contrasta con sólo<br />
el 32% y 46% de los que habían recibido supositorios de<br />
placebo (40) . Esta experiencia sugiere que el tratamiento<br />
tópico para el mantenimiento de la colitis dist<strong>al</strong> inactiva<br />
está justificado incluso a muy largo plazo.<br />
Al igu<strong>al</strong> que sucede con la inducción de la remisión, la asociación<br />
de s<strong>al</strong>icilatos tópicos y or<strong>al</strong>es no mejora la eficacia a<br />
largo plazo del tratamiento. Los resultados del grupo<br />
GETECCU demuestran que, <strong>al</strong> año de tratamiento, la espuma<br />
rect<strong>al</strong> de mes<strong>al</strong>azina mantiene la remisión de la colitis<br />
dist<strong>al</strong> en el 85% de los pacientes, en tanto que el tratamiento<br />
combinado con 1,5 g de mes<strong>al</strong>azina or<strong>al</strong> mantiene<br />
la remisión en el 83% de los pacientes (41) .<br />
¿HASTA QUÉ EXTENSIÓN PUEDE TRATARSE LA COLITIS ULCEROSA<br />
POR VÍA TÓPICA?<br />
Para conseguir el efecto completo por vía tópica, el preparado<br />
debe distribuirse por toda la superficie de colon afectada.<br />
Por este motivo, los s<strong>al</strong>icilatos tópicos sólo están indicados<br />
en la colitis ulcerosa dist<strong>al</strong>. La distancia que <strong>al</strong>cance el<br />
preparado depende de factores como el tipo de presentación<br />
(enema, supositorio o espuma), el volumen administrado<br />
o la existencia de actividad inflamatoria. Una vez ha llegado<br />
el preparado a la zona afectada, su absorción por la<br />
mucosa debe ser lo más baja posible, para permitir el mayor<br />
tiempo de permanencia del s<strong>al</strong>icilato. Los estudios que han<br />
cuantificado la absorción de 2 g de Pentasa ® administrados<br />
por vía tópica en controles sanos demuestran que ésta es<br />
muy baja, oscilando entre el 10%, cuando se administra en<br />
forma de supositorios, y el 15% en forma de enemas de<br />
100 ml (42) . La absorción del mismo tipo de enemas (2 g de<br />
5-ASA en 100 ml) en pacientes con colitis ulcerosa inactiva<br />
es muy similar a la descrita en los individuos sanos (17%) y<br />
no aumenta aunque la mucosa esté activamente inflamada<br />
(12%), t<strong>al</strong> como sugieren los estudios del grupo de<br />
Campieri (43) . El mismo estudio demuestra que, en la colitis<br />
ulcerosa, la administración de dosis mayores de 5-ASA (4 g<br />
en 100 ml y en 200 ml) no aumenta la absorción del 5-ASA<br />
si la colitis está en fase de remisión, e incluso que la absorción<br />
del 5-ASA disminuye a la mitad cuando la mucosa está<br />
inflamada (43) . Estudios posteriores de Schmassmann y colaboradores,<br />
instilando en el ciego enemas de 4 g de 5-ASA a<br />
pacientes con colitis ulcerosa grave, han confirmado la baja<br />
absorción loc<strong>al</strong> de los s<strong>al</strong>icilatos (44) , lo que indica que los s<strong>al</strong>icilatos<br />
tópicos, <strong>al</strong> ser escasamente absorbidos, especi<strong>al</strong>mente<br />
en las colitis activas, facilitan una larga permanencia para<br />
llevar a cabo su efecto terapéutico.<br />
Para comprobar hasta dónde <strong>al</strong>canza la progresión retrógrada<br />
de los s<strong>al</strong>icilatos administrados por vía tópica, la técnica<br />
más utilizada es la gammagrafía abdomin<strong>al</strong> secuenci<strong>al</strong><br />
consecutiva a la administración del substrato marcado con<br />
un radiotrazador. Con esta técnica se ha evidenciado que en<br />
la proctitis ulcerosa los supositorios de 5-ASA marcados con<br />
Tc 99m se retienen <strong>al</strong> menos 3 horas y liberan su contenido de<br />
forma limitada <strong>al</strong> recto y sigma (45) .<br />
La dispersión retrógrada de los enemas en el colon es mayor.<br />
Así, los enemas de 1 g de Pentasa ® o 100 ml con 4 g de 5-ASA<br />
<strong>al</strong>canzan en la práctica tot<strong>al</strong>idad de los pacientes hasta el<br />
ángulo esplénico (46, 47) , lo que permite la adecuación tópica del<br />
enema en 21 de cada 22 pacientes con colitis ulcerosa activa<br />
dist<strong>al</strong> <strong>al</strong> ángulo esplénico (47) . Un aspecto práctico importante<br />
en el uso de los enemas es conocer si la defecación antes de<br />
su administración modifica la dispersión del fármaco. Las<br />
investigaciones acerca de dicha relación no han demostrado<br />
ninguna relación entre la extensión de la dispersión retrógrada<br />
del enema y el momento en que tuvo lugar la defecación (47) .<br />
El tiempo de permanencia de los enemas de mes<strong>al</strong>azina en el<br />
colon izquierdo, en 4 de 5 pacientes con colitis ulcerosa dist<strong>al</strong><br />
en los que el enema progresó de forma proxim<strong>al</strong> a la unión<br />
rectosigmoidea, fue superior a 4 horas (48) .<br />
Los s<strong>al</strong>icilatos tópicos en espuma también se distribuyen<br />
proxim<strong>al</strong>mente tras su administración rect<strong>al</strong>. En la colitis<br />
ulcerosa inactiva, la administración de 2 g de mes<strong>al</strong>azina en<br />
120 ml de espuma marcada con Tc 99m <strong>al</strong>canzan el colon descendente<br />
en 9 de cada 10 pacientes, permaneciendo en<br />
dicha loc<strong>al</strong>ización <strong>al</strong> menos durante 4 horas (49) . Estos resultados<br />
permiten concluir que el tratamiento tópico con s<strong>al</strong>icilatos<br />
permite cubrir de forma adecuada la superficie afectada<br />
en la mayoría de pacientes con colitis ulcerosa dist<strong>al</strong>,<br />
consiguiendo los supositorios la liberación de los s<strong>al</strong>icilatos<br />
en el recto y la espuma o los enemas, su liberación en rectosigma<br />
y colon descendente respectivamente (Figura 1).<br />
SUPOSITORIOS<br />
extensión<br />
tiempo permanencia<br />
> 3 h<br />
ESPUMA<br />
extensión<br />
tiempo permanencia<br />
> 4 h<br />
ENEMAS<br />
extensión<br />
tiempo permanencia<br />
> 4 h<br />
FIigura 1: Distribución y tiempo de permanencia en el colon de las diferentes<br />
presentaciones de los s<strong>al</strong>icilatos tópicos.<br />
19
Revisiones<br />
¿QUÉ FORMA DE ADMINISTRACIÓN DEL TRATAMIENTO TÓPICO ES<br />
MEJOR?<br />
La disponibilidad de diferentes formas de presentación de<br />
los s<strong>al</strong>icilatos tópicos (supositorios, enemas, espuma o<br />
gel) ha estimulado la investigación de cuál es la más eficaz<br />
y mejor tolerada. Campieri y colaboradores compararon<br />
el resultado del tratamiento de la proctosigmoiditis<br />
leve o moderada durante 4 semanas, con 2 g de 5-ASA,<br />
según se administraran en forma de supositorios o<br />
enema (50) . Dichos autores constataron que la eficacia en la<br />
consecución de la remisión clínica o endoscópica fue la<br />
misma para ambos tratamientos, pero la tolerabilidad y<br />
practicabilidad para la auto-administración del tratamiento<br />
fue mucho mejor con los supositorios que con los enemas<br />
(50) . Estos resultados sugieren que sería preferible el<br />
uso de supositorios para aquellas formas de colitis ulcerosa<br />
limitadas <strong>al</strong> recto, y el de los enemas para las formas<br />
más extensas.<br />
Dos estudios it<strong>al</strong>ianos han comparado la eficacia de los s<strong>al</strong>icilatos<br />
en enema o espuma en el tratamiento de la proctosigmoiditis<br />
aguda (51, 52) . Ambos ensayos clínicos compararon<br />
4 g diarios de mes<strong>al</strong>azina en enema o espuma en el tratamiento<br />
de la colitis ulcerosa dist<strong>al</strong> activa, durante 3 semanas,<br />
en un número importante de pacientes (233 y 195, respectivamente).<br />
Ambos estudios concluyen que la eficacia<br />
clínica y endoscópica del enema y la espuma es la misma (51,<br />
52)<br />
, aunque la espuma parece conseguir la respuesta de<br />
forma más rápida. La tolerancia fue igu<strong>al</strong>mente similar para<br />
ambas formas de presentación (51, 52) .<br />
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO TÓPICO<br />
Los s<strong>al</strong>icilatos tópicos son fármacos muy seguros. El U.S.<br />
PENTASA ® Enema Study Group ha establecido que el perfil de<br />
seguridad de los enemas de mes<strong>al</strong>azina en la proctosigmoiditis<br />
activa es similar <strong>al</strong> del placebo (31) . En It<strong>al</strong>ia, Campieri y colaboradores,<br />
en un ensayo clínico a doble ciego comparando<br />
supositorios de 5-ASA con placebo en 94 pacientes con proctosigmoiditis<br />
activa, refirieron un único caso de efecto adverso<br />
(eritema faci<strong>al</strong> y fiebre, autolimitados sin retirar el tratamiento)<br />
relacionado con el uso de los supositorios (54) . Diversos<br />
ensayos clínicos multicéntricos que han comparado diferentes<br />
dosis de mes<strong>al</strong>azina en supositorios con el placebo en la proctitis<br />
en remisión, durante 1 ó 2 años (36, 40) , han confirmado<br />
también que la aparición de efectos adversos a largo plazo es<br />
la misma con la mes<strong>al</strong>azina que con el placebo.<br />
Sin embargo, el tratamiento con s<strong>al</strong>icilatos tópicos tampoco<br />
es completamente inocuo. La administración de supositorios<br />
o enemas por sí misma puede provocar complicaciones<br />
loc<strong>al</strong>es anorrect<strong>al</strong>es, ya sea por el principio activo, el excipiente<br />
o la inserción de la cánula (55) . Los enemas de 5-ASA<br />
pueden producir síntomas de exacerbación de la colitis, que<br />
se atribuyen a conservantes como el metabisulfito sódico,<br />
que pueden provocar irritación loc<strong>al</strong> (56) . En excepcion<strong>al</strong>es<br />
ocasiones se ha comunicado la aparición de reacciones <strong>al</strong>érgicas<br />
a enemas de mes<strong>al</strong>azina (57) , o leucopenia y trombopenia<br />
por supositorios de 5-ASA (58) .<br />
CONCLUSIONES<br />
La presentación de los s<strong>al</strong>icilatos tópicos en forma de gel<br />
ha sido comparada con la espuma rect<strong>al</strong>. Un estudio<br />
multicéntrico llevado a cabo en It<strong>al</strong>ia con 103 pacientes<br />
con colitis ulcerosa dist<strong>al</strong> activa, que fueron <strong>al</strong>eatorizados<br />
para recibir 2 g diarios de mes<strong>al</strong>azina gel o 2 g diarios<br />
de mes<strong>al</strong>azina en espuma durante 4 semanas, ha<br />
demostrado que se consigue la remisión clínica o endoscópica<br />
de igu<strong>al</strong> forma con ambas presentaciones (53) . Sin<br />
embargo, la tolerancia, expresada en términos de facilidad<br />
de retención, hinchazón abdomin<strong>al</strong> o sensación de<br />
m<strong>al</strong>estar, fue significativamente mejor con el gel que<br />
con el enema (53) .<br />
La experiencia existente hasta la actu<strong>al</strong>idad, recogida en<br />
estudios de meta-análisis (59, 60) , demuestra que los s<strong>al</strong>icilatos<br />
tópicos, en el tratamiento de la colitis ulcerosa dist<strong>al</strong><br />
activa y en remisión, son más eficaces y tienen menos<br />
efectos adversos que los s<strong>al</strong>icilatos or<strong>al</strong>es y que el tratamiento<br />
esteroideo, y que su efecto no es dependiente de<br />
la dosis. Por este motivo, las guías de práctica clínica (61)<br />
recomiendan tratar las colitis ulcerosas dist<strong>al</strong>es activas con<br />
1 g de mes<strong>al</strong>azina en supositorios o 1-4 g de mes<strong>al</strong>azina<br />
en enemas, en función de las preferencias del paciente y<br />
de la extensión de la colitis, y seguir con el tratamiento<br />
tópico para mantener la remisión.<br />
20
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Pajares JM, Gisbert JP. Epidemiología de la enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> en España. Una revisión sistemática. Rev Esp Enferm Dig<br />
2001:1:9-14.<br />
2. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative proctitis in centr<strong>al</strong><br />
Sweden 1965-1983. A population-based epidemiologic<strong>al</strong> study. Dig Dis<br />
Sci 1991;36:97-102.<br />
3. Sebastián JJ, Bañares R, Velo JL, Clemente G, Cos E. Aspectos epidemiológicos<br />
de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> crónica en un área<br />
asistenci<strong>al</strong> de la Comunidad Autónoma de Madrid. An Med Intern<br />
1989;6+:519-522.<br />
4. Hinojosa J, Primo J, Lledó S, López A, Roig JV, Fernández J. Incidencia de<br />
enfermedad inflamatoria de intestino en Sagunto. Rev Esp Enf Digest<br />
1990;78:283-287.<br />
5. Solá R, García-Pugés A, Monés J, Badosa C, Badosa J, Casellas F, Pujol J,<br />
Varea V. Enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> crónica en Cat<strong>al</strong>uña. Rev Esp<br />
Enf Digest 1992:81:7-14.<br />
6. Alonso P, Ulla M, Soriano M, Aquise M, Villar V. Enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong> en la provincia de Soria. Estudio clínico y epidemiológico<br />
retrospectivo del período 1981-1990. Rev Esp Enf Digest 1992;82:87-91<br />
7. Arín A, Burusco M, Borda F, Pueyo A, Martínez A, Jiménez FJ. Aspectos<br />
epidemiológicos de la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en el área de<br />
Pamplona. Rev Esp Enferm Dig 1999;91:769-772.<br />
8. Farmer RG, Kirk A, Easley MS, Rankin GB. Clinic<strong>al</strong> patterns, natur<strong>al</strong> history<br />
and progression of ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1993;38:1137-1146.<br />
9. Meucci G, Vecchi M, Astegiano M, Beretta L, Cesari P, Dizioloi P, Ferraris<br />
L, Panelli MR, Prada A, Sostegni R, Franchis R. The natur<strong>al</strong> history of ulcerative<br />
proctitis: a multicenter, retrospective study. Am J Gastroenterol<br />
2000;95:469-473.<br />
10. Hyams J, Davis P, Lerer T, Colletti RB, Bousvaros A, Leichtner A, Benkov<br />
K, Justinich C, Markowitz J. Clinic<strong>al</strong> outcome of ulcerative proctitis in<br />
children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25:149-152.<br />
11. Abadia C, Casellas F, M<strong>al</strong>agelada JR. Características clínicas de la proctitis<br />
ulcerosa que gener<strong>al</strong>iza a pancolitis. Gastroenterol Hepatol<br />
2001;24:108.<br />
12. Ayres RC, Gillen CD, W<strong>al</strong>msley RS, Allan RN. Progression of ulcerative<br />
proctosigmoiditis: incidence and factor influencing progression. Eur J<br />
Gastroenterol Hepatol 1996;8:555-558.<br />
13. Campieri M, Lanfranchi GA, Bazzocchi G, Brignola C, Sarti F, Franzin G,<br />
Battocchia A, Labo G, d<strong>al</strong> Monte PR. Treatment of ulcerative colitis with<br />
high-dose 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid enemas. Lancet 1981;2:270 -271. Primer<br />
ensayo clínico controlado a doble ciego que estudia la utilidad de los<br />
enemas de mes<strong>al</strong>azina en la colitis ulcerosa activa.<br />
14. Porro GB, Ardizzone S, Petrillo M, Fasoli A, Molteni P, Imbesi V. Low pentasa<br />
® dosage versus hydrocortisone in the topic<strong>al</strong> treatment of active<br />
ulcerative colitis: a randomized, double-blind study. Am J Gastroenterol<br />
1995;90:736-739.<br />
15. Lee Fi, Jewell DP, Mani V, Keighley MRB, Kingston RD, Record CO, Grace<br />
RH, Daniels S, Patterson J, Smith K. A randomized tri<strong>al</strong> comparing mes<strong>al</strong>azine<br />
and prednisolone foam enemas in patients with acute dist<strong>al</strong> ulcerative<br />
colitis. Gut 1996;38:229-233. Ensayo clínico <strong>al</strong>eatorizado, doble<br />
ciego y multicéntrico que compara la eficacia de la espuma de mes<strong>al</strong>azina<br />
con la prednisolona tópica.<br />
16. Mulder CJJ, Fockens P, Meijer JWR, Heide H, Wiltink Ehh, Tytgat GNJ.<br />
Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid (2g)<br />
versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active<br />
ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:549-553.<br />
17. Farup PG, Boyde O, H<strong>al</strong>vorsen FA, Raknerud N, Brodin U. Mes<strong>al</strong>azine<br />
suppositories versus hydrocortisone foam in patients with dist<strong>al</strong> ulcerative<br />
colitis. A comparison of the efficacy and practic<strong>al</strong>ity of two topic<strong>al</strong> treatment<br />
regimens. Scand J Gastroenterol 1995;30:164-170.<br />
18. Lucidarme D, Marteau P, Foucault M, Vautrin B, Filoche B. Efficacy and<br />
tolerance of mes<strong>al</strong>azine suppositories vs hydrocortisone foam in proctitis.<br />
Aliment Pharmacol Ther 1997;11:335-340.<br />
19. Friedman LS, Richter JM, Kirkham SE, DeMonaco HJ, May RJ. 5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid enemas in refractory dist<strong>al</strong> ulcerative colitis: a randomized,<br />
controlled tri<strong>al</strong>. Am J Gastroenterol 1986;81:412-418. Primer ensayo clínico<br />
controlado randomizado y doble ciego sobre la eficacia de los s<strong>al</strong>icilatos<br />
tópicos en el tratamiento de la colitis ulcerosa dist<strong>al</strong> corticorrefractaria.<br />
20. Guarino J, Chatzinoff M, Berk T, Friedman LS. 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid enemas<br />
in refractory dist<strong>al</strong> ulcerative colitis: long-term results. Am J<br />
Gastroenterol 1987;82:732-736.<br />
21. Frieri G, Pimpo MT, P<strong>al</strong>umbo GC, Onori L, Viscido A, latella G, G<strong>al</strong>letti B,<br />
Pant<strong>al</strong>eoni GC, Caprilli R. Rect<strong>al</strong> and colonic mes<strong>al</strong>azine concentration in<br />
ulcerative colitis: or<strong>al</strong> vs. or<strong>al</strong> plus topic<strong>al</strong> treatment. Aliment Pharmacol<br />
Ther 1999;13:1413-1417.<br />
22. Naganuma M, Iwao Y, Ogata H, Inoue N, Funakoshi S, Yamamoto S,<br />
Nakamura Y, Ishii H, Hibi T. Measurement of colonic mucos<strong>al</strong> concentrations<br />
of 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid is useful for estimating its therapeutic efficacy<br />
in dist<strong>al</strong> ulcerative colitis: comparison of or<strong>al</strong>ly administered mes<strong>al</strong>amine<br />
and sulfas<strong>al</strong>azine. Inflammatory Bowel Diseases 2001;7:221-225.<br />
An<strong>al</strong>iza la relación entre la concentración de 5-ASA en la mucosa y la<br />
respuesta <strong>al</strong> tratamiento.<br />
23. Hebden JM, Blackshaw PE, Perdins AC, Wilson CG, Spiller RC. Limited<br />
exposure of the he<strong>al</strong>thy dist<strong>al</strong> colon to or<strong>al</strong>ly-dose formulation is further<br />
exaggerated in active left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol<br />
Ther 2000;155-161.<br />
24. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Ferretti M, Brignola C, Miglioli M,<br />
Campieri M. Comparison of or<strong>al</strong> with rect<strong>al</strong> mes<strong>al</strong>azine in the treatment<br />
of ulcerative proctitis. Dis Colon Rectum 1998;41:93-97.<br />
25. Hinojosa J, Agueda A, Panés J, de Sola CM, Fernández-Blanco I, Gassull<br />
MA. Multicenter, randomized tri<strong>al</strong> comparing or<strong>al</strong>, topic and or<strong>al</strong> plus<br />
topic mes<strong>al</strong>azine treatment in active dist<strong>al</strong> ulcerative colitis.<br />
Gastroenterology 2000;118:A778. Descripción de los resultados del<br />
grupo GETECCU del tratamiento de los brotes de colitis ulcerosa dist<strong>al</strong><br />
con s<strong>al</strong>icilatos en función de la vía de administración.<br />
26. Kam L, Cohen H, Dooley C, Rubin P, Orchard J. A comparison of mes<strong>al</strong>amine<br />
suspension enema and or<strong>al</strong> sulfas<strong>al</strong>azine for treatment of active<br />
dist<strong>al</strong> ulcerative colitis in adults. Am J Gastroenterol 1996;91:1338-<br />
1343. Estudio controlado y doble ciego que compara los resultados del<br />
tratamiento con s<strong>al</strong>icilatos tópicos en función del tipo de administración.<br />
27. Norlander B, Gotthard R, Ström M. Pharmacokinetics of a 5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid enteric-coated tablet and suppository dosage form. Aliment<br />
Pharmacol Therap 1989;3:333-342.<br />
21
Revisiones<br />
28. Fischer C, Maier K, Stumpf E, von Garsberg U, Klotz U. Disposition of 5-<br />
aminos<strong>al</strong>icylic acid, the active metabolite of sulphas<strong>al</strong>azine in man. Eur J<br />
Clin Pharmacol 1983;25:511-515.<br />
29. Vecchi M, Meucci G, Gionchetti P, Beltrami M, Di Maurizio P, Beretta L,<br />
Ganio E, Usai P, Campieri M, Fornaciari G, Franchis R. Or<strong>al</strong> versus combination<br />
mes<strong>al</strong>azine therapy in active ulcerative colitis: a double-blind,<br />
double-dummy, randomized multicentre study. Aliment Pharmacol Ther<br />
2001;15:251-256.<br />
30. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, Brignola C, Tampieri M, Iannone F,<br />
Petronelli A, Miglioli M, Barbara L. Optimum dosage of 5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid as rect<strong>al</strong> enemas in patients with active ulcerative colitis. Gut<br />
1991;32:929-931.<br />
31. Hanauer SB. Dose-ranging study of mes<strong>al</strong>amine enemas in the treatment<br />
of acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multicentered<br />
placebo-controlled tri<strong>al</strong>. The U.S. pentasa ® enema study group. Inflamm<br />
Bowel Dis 1998;4:79-83.<br />
32. Campieri M, de Franchis R, Bianchi Porro G, Ranzi T, Brunetti G, Barbara<br />
L. Mes<strong>al</strong>azine (5-aminos<strong>al</strong>icylic acid) suppositories in the treatment of<br />
ulcerative proctitis or dist<strong>al</strong> proctosigmoiditis. Scand J Gastroenterol<br />
1990;25:663-668.<br />
33. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, Brignola C, Torresan F, Tampieri M,<br />
Iannone P, Miglioli M, Barbara L. 5-minos<strong>al</strong>icylic acid suppositories in the<br />
management of ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1989;32:398-399.<br />
Completo estudio sobre la utilidad de los supositorios de mes<strong>al</strong>azina.<br />
34. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, Binder V. Course of ulcerative<br />
colitis: an<strong>al</strong>ysis of changes in disease activity over years.<br />
Gastroenterology 1994;107:3-11.<br />
35. D’Arienzo A, Panarese A, D’Armiento FP, Lancia C, Quattrone P,<br />
Giannattasio F, Boscaino A, Mazzaca G. 5-Aminos<strong>al</strong>icylic acid suppositories<br />
in the maintenance of remision in idiopathic proctitis or proctosigmoiditis:<br />
a double-blind placebo-controlled clinic<strong>al</strong> tri<strong>al</strong>. Am J<br />
Gastroenterol 1990;85:10791082.<br />
36. D’Albasio G, Paoluzi P, Campieri M, Porro GB, Pera A, Prantera C,<br />
Sturniolo GC, Miglioili M. Maintenance treatment of ulcerative proctitis<br />
with mes<strong>al</strong>azine suppositories: a double-blind placebo-controlled tri<strong>al</strong>.<br />
The It<strong>al</strong>ian IBD study group. Am J Gastroenterol 1998;93:799-803.<br />
Resultados del trabajo del Grupo It<strong>al</strong>iano de Estudio de la Enfermedad<br />
Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> sobre el tratamiento de mantenimiento de la<br />
proctitis ulcerosa con supositorios de mes<strong>al</strong>azina.<br />
37. Casellas F, Vaquero E, Armengol Miró JR, M<strong>al</strong>agelada JR. Practic<strong>al</strong>ity of<br />
5-aminos<strong>al</strong>icylic suppositories for long-term treatment of inactive dist<strong>al</strong><br />
ulcerative colitis. Hepato-Gastroenterology 1999;46:2343-2346.<br />
38. Biddle WL, Greenberger NJ, Swan JT, McPhee MS, Miner PB. 5-<br />
Aminos<strong>al</strong>icylic acid enemas: effective agent in maintaining remission in<br />
left sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1988;94:1075-1079.<br />
39. Marteau P, Crand J, Foucault M, Rambaud JC. Use of mes<strong>al</strong>azine slow<br />
release suppositories 1 g three time per week to maintain remission of<br />
ulcerative proctitis: a randomised double blind placebo controlled multicentre<br />
study. Gut 1998;42:195-199. Estudio de la eficacia de la administración<br />
discontinua de los supositorios de mes<strong>al</strong>azina en el tratamiento<br />
de mantenimiento de la proctitis ulcerosa.<br />
40. Hanauer s, Good LI, Goodman MW, Pizinger RJ, Strum WB, Lyss C,<br />
Haber G, Williams CN, Robinson M. Long-term use of mes<strong>al</strong>amine<br />
(Rowasa) suppositories in remission maintenance of ulcerative proctitis.<br />
Am J Gastroenterol 2000;95;1749-1754.<br />
41. Hinojosa J, Abad A, Panés J, Fernández-Blanco I, Sola CM, Gassull MA.<br />
Multicenter, randomized tri<strong>al</strong> comparing or<strong>al</strong>, topic and or<strong>al</strong> plus topic<br />
mes<strong>al</strong>azine in prevention of relapse in dist<strong>al</strong> ulcerative colitis.<br />
Gastroenterology 2001;120:A12. Descripción de los resultados del<br />
grupo GETECCU con s<strong>al</strong>icilatos tópicos en la prevención de la recidiva de<br />
la colitis ulcerosa dist<strong>al</strong> inactiva.<br />
42. Jacobsen BA, Abildgaard k, Rasmussen HH, Christensen LA, F<strong>al</strong>lingborg<br />
J, Hansen SH, Rasmussen SN. Availability of mes<strong>al</strong>azine (5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid) from enemas and suppositories during steady-state conditions.<br />
Scand J Gastroenterol 1991;26:374-378.<br />
43. Campieri M, Lanfranchi GA, Boschi S, Brignola C, Bazzocchi G,<br />
Gionchetti P, Minguzzi MR, Belluzzi A, Labò G. Topic<strong>al</strong> administration of<br />
5-amins<strong>al</strong>icylic acid enemas in patient with ulcerative colitis. Studies on<br />
rect<strong>al</strong> absorption and excretion. Gut 1985;26:400-405.<br />
44. Schmassmann A, Fehr HF, Locher J, Klotz U. Pharmacokinetics and toxicity<br />
of high-dose topic<strong>al</strong> colonic 5-aminoslicylic acid therapy in patients<br />
with severely active tot<strong>al</strong> ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol<br />
1993;5:927-934. Interesante estudio de la farmacocinética de los s<strong>al</strong>icilatos<br />
tópicos.<br />
45. Williams CN, Haber G, Aquino JA. Double-blind, placebo-controlled ev<strong>al</strong>uation<br />
of 5-ASA suppositories in active dist<strong>al</strong> proctitis and measurement<br />
of extent of spread using 99mTc-labeled 5-ASA suppositories. Dig Dis Sci<br />
1987;71S-75S.<br />
46. Campieri M, Lanfranchi GA, Brignola C, Bazzocchi G, Gionchetti P,<br />
Minguzzi MR, Cappello IP, Corbelli C, Boschi S. Retrograde spread of 5-<br />
aminos<strong>al</strong>icylic acid enemas in patients with active ulcerative colitis. Dis<br />
Colon Rectum 1986;29:108-110.<br />
47. Tiel-Van Buul MMC, Mulder ChJJ, Royen EA. Retrograde spread of<br />
mes<strong>al</strong>azine (5-aminos<strong>al</strong>icylic acid) containing enema in patient with<br />
ulcerative colitis. Clin Pharmacokinet 1991;20:247-251.<br />
48. Almer S, Ekberg S, Strom M. Retrograde distribution of a new 5-aminos<strong>al</strong>icylic<br />
acid enema in patients with ulcerative colitis.<br />
49. Wilding IR, Kenyon CJ, Chauhan S, Hooper G, Marsh<strong>al</strong>l S, McCracken<br />
JS, Staab HJ, Armbrecht J. Colonic spreading of a non-chlorofluorocarbon<br />
mes<strong>al</strong>azine rect<strong>al</strong> foam enema in patients with quiescent ulcerative<br />
colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:161-166.<br />
50. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, Brignola C, Tabanelli GM, Miglioli<br />
M, Barbara L. 5-Aminos<strong>al</strong>icylic acid as enemas or suppositories in dist<strong>al</strong><br />
ulcerative colitis?. J Clin Gastroenterol 1988;10:406-409.<br />
51. Campieri M, Paoluzzi P, D’Albasio G, Brunetti G, Pera A, Barbara L.<br />
Better qu<strong>al</strong>ity of therapy with 5-ASA colonic foam in active ulcerative<br />
colitis. A multicenter comparative tri<strong>al</strong> with 5-ASA. Dig Dis Sci<br />
1993;38:1843-1850.<br />
52. Ardizzone S, Doldo P, Ranzi T, Sturniolo GC, Giglio LA, Annese V,<br />
D’Arienzo A, Gaia E, Gullini S, Riegler G, V<strong>al</strong>entini M, Massa P, Del<br />
Piano M, Rosini F, Guidetti CS, Pera A, Greinw<strong>al</strong>d R, Porro GB.<br />
mes<strong>al</strong>azine foam (S<strong>al</strong>of<strong>al</strong>k Foam) in the treatment of active dist<strong>al</strong><br />
ulcerative colitis. A comparative tri<strong>al</strong> vs S<strong>al</strong>of<strong>al</strong>k enema. The SAF-<br />
3 study group. It<strong>al</strong> J Gastroenterol Hepatol 1999;31:677-684.<br />
Descripción de los resultados del grupo SAF-3 con mes<strong>al</strong>azina en<br />
espuma.<br />
22
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
53. Gionchetti P, Ardizzone S, Benvenuti ME, Bianchi Porro G, Biasco Cesari<br />
P, D’Albasio G, De Franchis R, Monteleone G, P<strong>al</strong>lone F, Ran T, Tr<strong>al</strong>lori G,<br />
V<strong>al</strong>piani D, Vecchi M, Campieri M. A new mes<strong>al</strong>azine gel enema in the<br />
treatment of left-sided ulcerative colitis: a randomized controlled multicentre<br />
tri<strong>al</strong>. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:381-388.<br />
54. Campieri M, De Franchis R, Bianchi Porro G, Ranzi T, Brunetti G, Barbara<br />
L. Mes<strong>al</strong>azine (5-aminos<strong>al</strong>icylic acid) suppositories in the treatment of<br />
ulcerative proctitis or dist<strong>al</strong> proctosigmoiditis. A randomized controlled<br />
tri<strong>al</strong>. Scand J Gastroenterol 1990;25:663-668.<br />
55. Paredes V, Sultan S, Bauer P. Complications ano-rect<strong>al</strong>es et coliques des<br />
suppositoires et des lavements. Gastroenterol Clin Biol 1996;20:446-452.<br />
56. Peppercorn MA. Advances in drug therapy for inflammatory bowel disease.<br />
Ann<strong>al</strong>s Intern<strong>al</strong> Med 1990;11:50-60.<br />
57. Boulain t, Dorv<strong>al</strong> ED, Furet Y, Gillion JM, Duv<strong>al</strong> G, Metman EH. Réaction<br />
<strong>al</strong>lergique aux lavements de més<strong>al</strong>azine. Gastroenterol Clin Biol<br />
1990;14:288-289.<br />
58. Casellas F, V<strong>al</strong>lano A, M<strong>al</strong>agelada JR. Leukopenia and thrombocytopenia<br />
as adverse effects of treatment with 5-aminos<strong>al</strong>icylic acid suppositories.<br />
J Clin Gastroenterol 1996;22:160-161.<br />
59. Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-an<strong>al</strong>ysis of the<br />
literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative<br />
proctitis. Am J Gastroenterol 2000;95:1263-1276.<br />
60. Marsh<strong>al</strong>l JK, Irvine EJ. Rect<strong>al</strong> corticosteroids versus <strong>al</strong>ternative treatments<br />
in ulcreative colitis: a meta-an<strong>al</strong>ysis. Gut 1997;40:775-781.<br />
61. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults.<br />
Am J Gastroenterol 1997;92:204-211.<br />
23
PUBLICACIONES ESPAÑOLAS<br />
EN REVISTAS INTERNACIONALES<br />
F. Gomollón<br />
Hospit<strong>al</strong> Universitario Miguel Servet. Zaragoza<br />
Prev<strong>al</strong>ence of appendectomy among ulcerative colitis patients and their relatives<br />
Prev<strong>al</strong>encias de la apendicectomía en pacientes con colitis ulcerosa y en sus familiares<br />
López-Ramos D, Gabriel R, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R, Anthony-Jones E, Maté-Jiménez J.<br />
Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:1231-1233.<br />
Se trata de un estudio de casos y controles que trata de confirmar o no la relación entre la apendicectomía y la colitis ulcerosa.<br />
Para ello se estudia una población de 153 pacientes con colitis ulcerosa, 106 familiares directos de los pacientes y 306 controles<br />
sanos (2 por caso), equiparados en sexo, edad y nivel educativo con los pacientes. Se observa una tasa de apendicectomía<br />
del 6% en los pacientes con colitis ulcerosa, frente a un 20% en los controles (p < 0,0001, OR = 0,27) y, curiosamente,<br />
una tasa del 6,3% en los familiares, también diferente significativamente de la de los controles (p < 0,001).<br />
COMENTARIO<br />
En 1987 Gilat y cols. publicaron un trabajo en Scand J<br />
Gastroenterol (1987;22:1009) que sugería por primera vez<br />
una relación entre la apendicectomía y la colitis ulcerosa.<br />
Curiosamente, una apendicectomía parecía proteger frente <strong>al</strong><br />
riesgo de padecer una colitis ulcerosa. Este h<strong>al</strong>lazgo fue confirmado<br />
en estudios posteriores, <strong>al</strong>gunos considerablemente<br />
mejores que el primer estudio desde el punto de vista metodológico,<br />
aunque no todos los estudios mostraban resultados<br />
uniformes, ni estaban adecuadamente controlados en cuanto<br />
<strong>al</strong> efecto del tabaco u otros factores (por ejemplo) (Véase<br />
Judge T, Lichtenstein G; Gastroenterology 2001;121:730-731<br />
para una revisión más exhaustiva del problema). Sin embargo,<br />
el mayor impacto lo <strong>al</strong>canzó probablemente el trabajo de Paul<br />
Rutgeers (Gastroenterology 1994; 106:1251-1253). En este<br />
estudio la OR, cuando se comparaban pacientes con colitis<br />
ulcerosa con pacientes ingresados en una clínica de cirugía<br />
ortopédica, llegó a ser de 59,1. Esta cifra, y el hecho de que<br />
el artículo apareciera en una revista del prestigio y difusión de<br />
Gastroenterology, llevaron a que se aceptara con carácter<br />
gener<strong>al</strong> que la apendicectomía podía proteger del desarrollo<br />
de colitis. Es más, la aparición de publicaciones de modelos<br />
experiment<strong>al</strong>es, en los que la apendicectomía ejercía un efecto<br />
beneficioso sobre la evolución de la colitis ulcerosa (J Exp<br />
Med 1996;184:707-715), aumentó el peso de la evidencia.<br />
Ante ello, se sugirió la hipótesis de que la apendicectomía<br />
podía desplazar la respuesta inmune Th1 hacia una respuesta<br />
Th2, favoreciendo la aparición de la colitis, además de otras<br />
hipótesis diferentes; incluso se ha llegado a sugerir utilizar la<br />
apendicectomía como tratamiento de la colitis (Okazaki K et<br />
<strong>al</strong>, Gastroenterology 2000; 119:502-506). Sin embargo, no<br />
todos los estudios proporcionan resultados uniformes. La eficacia<br />
terapéutica ha sido comprobada y no ha parecido<br />
espectacular (Järnerot G et <strong>al</strong>; Gastroenterology 2001;<br />
120:1562-1563); en <strong>al</strong>gunos estudios controlados por otros<br />
factores, la apendicectomía no llega a mostrar odds ratios significativos<br />
en el análisis multivariado (Gomollón F: datos no<br />
publicados); y, sobre todo, los resultados de un gran estudio<br />
epidemiológico sueco parecen limitar y matizar los h<strong>al</strong>lazgos<br />
anteriores. Aprovechando los magníficos registros disponibles<br />
en los países escandinavos, el grupo de A. Ekbom ha llevado<br />
a cabo un amplísimo estudio de casos y controles (N Engl J<br />
Med 2001; 344:808-814). En este estudio, que se refiere a<br />
una población tot<strong>al</strong> de casi 500.000 personas, se confirma la<br />
relación, puesto que los casos incidentes de colitis son menos<br />
frecuentes entre los pacientes apendicectomizados, pero:<br />
a) El riesgo relativo es más bajo (0,74).<br />
b) Sólo persiste cuando en el apéndice había inflamación o se<br />
encontraba linfadenitis mesentérica.<br />
c) Se limitaba a aquellos pacientes en los que la apendicectomía<br />
se había re<strong>al</strong>izado antes de los 20 años. Los resultados<br />
de este estudio son particularmente importantes, puesto<br />
que demuestran con qué precaución se deben interpretar<br />
los datos publicados en un primer estudio epidemiológico;<br />
pero, aunque se hayan obtenido con una población tan<br />
grande, no son definitivos. Es en este contexto tan complejo<br />
en el que el grupo del Prof. Maté todavía da una vuelta<br />
de tuerca más <strong>al</strong> problema. En el interesantísimo estudio<br />
publicado en el European Journ<strong>al</strong> of Gastroenterology and<br />
Hepatology, hay un enfoque que proporciona una eviden-<br />
24
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
cia muy interesante. Aunque las conclusiones están limitadas<br />
por no controlarse otros factores (tabaco, por ejemplo),<br />
las diferencias son tan amplias que probablemente persistirían<br />
en un análisis multivariado. Y, lo que es mucho más<br />
interesante, la diferencia con la población control no se da<br />
sólo en los pacientes con colitis ulcerosa, sino también en<br />
sus familiares y con cifras prácticamente idénticas. Este<br />
hecho sugiere que podría haber un factor genético que<br />
simultáneamente hiciera más probable una colitis ulcerosa<br />
y menos probable una apendicitis. Quizás los genetistas<br />
deberían tratar de aprovechar esta pista para, con los adecuados<br />
estudios de segregación, loc<strong>al</strong>izar genes asociados<br />
a la colitis ulcerosa. El guante está echado por los estudios<br />
epidemiológicos. Sería interesante que <strong>al</strong>guien lo recogiera.<br />
F. G.<br />
Allelic variants of the thiopurine S-methyltransferase deficiency in patients with<br />
ulcerative colitis and in he<strong>al</strong>thy controls<br />
Variantes <strong>al</strong>élicas del déficit de tiopurina-S-metiltransferasa en pacientes con colitis<br />
ulcerosa y controles sanos<br />
Corominas H, Domenech M, González D, Díaz C, Roca M, García-González MA, Peña S, Baiget M.<br />
Am J Gastroenterol 2000; 9:2133-2317.<br />
Se estudian los polimorfismos de la enzima TPMT en una población de pacientes con colitis ulcerosa, comparándola con un<br />
grupo de controles (donantes de sangre) en una población holandesa y española. Se incluyen 213 personas sanas y 146<br />
pacientes con CU, estudiando las zonas polimórficas del gen de la TPMT. No se observaron diferencias entre las dos poblaciones,<br />
aunque <strong>al</strong>gunos de los <strong>al</strong>elos estudiados fueron diferentes en frecuencia a otros estudios, lo que se atribuye por los<br />
autores a la diversa procedencia genética de las poblaciones. En ambos grupos se encontraron aproximadamente un 10% de<br />
pacientes con <strong>al</strong>elos mutantes heterocigotos, tanto en la población con colitis como en los controles. Los autores concluyen<br />
que el genotipado de TPMT puede ser útil clínicamente, y debería practicarse antes de iniciar la terapia con azatioprina.<br />
COMENTARIO<br />
La TPMT (tiopurina-S-metiltransferasa) es una enzima<br />
citosólica clave en la inactivación de la mercaptopurina.<br />
Al intentar encontrar explicación a las diferencias<br />
inter-individu<strong>al</strong>es tanto de eficacia como de toxicidad<br />
de la azatioprina, en los últimos años han aparecido un<br />
considerable número de estudios sobre esta enzima,<br />
tanto en la población gener<strong>al</strong> como en los pacientes<br />
con trasplante ren<strong>al</strong>, esclerosis múltiple, enfermedades<br />
dermatológicas y también colitis ulcerosa o enfermedad<br />
de Crohn (Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 149-54,<br />
Gut 1996; 39: 401-6, Eur J Clin Chem Clin Biochem<br />
1996; 34: 199-205, Gastroenterology 2000;118:705-<br />
713). Esta enzima ha sido estudiada de dos maneras<br />
diferentes:<br />
a)Estudiando su expresión en estudios de actividad que<br />
se han denominado genéricamente fenotípicos;<br />
b)Estudiando directamente el gen, para definir las<br />
variantes <strong>al</strong>élicas (Ann Intern Med 1997; 126: 608-<br />
14). La experiencia práctica ha llevado a clasificar la<br />
expresión fenotípica en tres grandes grupos:<br />
a) un pequeño número de personas, en todos<br />
los estudios inferior <strong>al</strong> 2% de la población, con una<br />
actividad biológica muy débil de la TPMT;<br />
b) un número <strong>al</strong>go mayor de personas con<br />
actividad intermedia, que en la mayoría de los estudios<br />
se sitúa en torno <strong>al</strong> 10%<br />
c) El resto de la población, que tendría una actividad<br />
considerada norm<strong>al</strong> o incluso <strong>al</strong>ta. Estos subgrupos<br />
corresponderían a diferentes variantes genotípicas, aunque<br />
la correspondencia no es perfecta, puesto que se<br />
han descrito <strong>al</strong> menos 11 variantes <strong>al</strong>élicas. Se ha sugerido<br />
que los pacientes con actividad baja son más susceptibles<br />
a la toxicidad hematológica, y en ellos no se debería<br />
utilizar azatioprina/6MP, o, en todo caso, se deberían<br />
utilizar dosis muy bajas y con precaución extrema. En los<br />
grupos con actividad intermedia se utilizarían dosis bajas,<br />
y en los grupos con actividad <strong>al</strong>ta se utilizarían dosis más<br />
<strong>al</strong>tas. Si se re<strong>al</strong>iza el estudio genotípico, los enfermos<br />
también pueden ser clasificados en cuanto <strong>al</strong> uso adecuado<br />
de azatioprina/6MP. En este estudio —los autores<br />
previamente habían an<strong>al</strong>izado las posibles repercusiones<br />
clínicas (Med Clin (Barc) 2000; 115: 299-301)— se confirma<br />
que la distribución de la CU es la misma que en la<br />
población norm<strong>al</strong>, lo que supone que <strong>al</strong>go menos del<br />
25
Publicaciones españolas en revistas internacion<strong>al</strong>es<br />
15% de los pacientes podrían tener una actividad muy<br />
baja o baja de la enzima (dependiendo del subtipo de<br />
<strong>al</strong>teración, la actividad enzimática es muy diferente,<br />
como se refleja en el artículo) y, por tanto, sería prudente<br />
determinar el genotipo antes de iniciar el tratamiento<br />
para orientar la dosificación y t<strong>al</strong> vez un mayor control<br />
del fármaco. Si bien parece muy razonable el estudio de<br />
la TPMT antes de iniciar el tratamiento, la evidencia disponible<br />
no es concluyente para decidir entre el estudio<br />
fenotípico y el genotípico (dependerá la elección sobre<br />
todo de la disponibilidad loc<strong>al</strong>). Por otra parte, la re<strong>al</strong>idad<br />
biológica es más compleja. Una actividad de TPMT norm<strong>al</strong><br />
no garantiza la ausencia de toxicidad hematológica,<br />
por lo que los pacientes deben ser controlados de todas<br />
formas (Gastroenterology 2000; 118: 1025-30). Y en el<br />
metabolismo del fármaco influyen, sin duda, otros<br />
muchos factores biológicos, por lo que la investigación<br />
debe continuar en esta área con el objeto de optimizar el<br />
uso de un fármaco (Gisbert JP, Gomollón F: en prensa)<br />
que, contrariamente a lo comúnmente referido, podría<br />
ser incluso más útil en la colitis ulcerosa que en la enfermedad<br />
de Crohn (Gut 2002;50:485-489).<br />
F. G.<br />
Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe<br />
ulcerative colitis<br />
Comparación entre heparina y esteroides en el tratamiento de la colitis ulcerosa<br />
moderada y grave<br />
Panés J, Esteve M, Cabré E, Hinojosa J, Andreu M, Sans M, Fernández-Bañares F, Feu F, Gassull MA,<br />
Piqué JM.<br />
Gastroenterology 2000; 119:903-908.<br />
Se trata de un ensayo clínico controlado, <strong>al</strong>eatorizado y multicéntrico en el que pacientes con un brote grave de colitis ulcerosa<br />
son distribuidos en dos grupos: tratamiento con metilprednisolona intravenosa (grupo de referencia) y tratamiento con<br />
heparina intravenosa (grupo de estudio). En el grupo de referencia, que recibe el tratamiento estándar, la tasa de respuesta<br />
es del 69%, mientras que ninguno de los 12 pacientes tratados con heparina responde. Además, 3 de estos pacientes han de<br />
ser retirados del estudio por presentar efectos secundarios significativos.<br />
COMENTARIO<br />
Antes de los años 50, la mort<strong>al</strong>idad de un brote grave de<br />
colitis ulcerosa superaba el 30%. La introducción de los<br />
corticoides, gracias en gran parte <strong>al</strong> estudio clásico de<br />
Truelove y Witss, redujo la mort<strong>al</strong>idad a menos del 10%<br />
y, en muchas series, a menos del 5%. Todavía más, la<br />
aplicación de protocolos clínicos que obligaban a la<br />
colectomía en un día fijo si había un f<strong>al</strong>lo del tratamiento<br />
esteroideo (un antecedente interesante de las actu<strong>al</strong>es<br />
vías clínicas), preconizado también por el grupo de<br />
Oxford años después, redujo la mort<strong>al</strong>idad <strong>al</strong> 1%. Sin<br />
embargo, el tratamiento con esteroides del brote grave<br />
de colitis tiene muchas limitaciones: la toxicidad evidente<br />
de los fármacos, a veces muy grave; la necesidad de<br />
cirugía en un porcentaje significativo de los pacientes, y<br />
la incertidumbre inici<strong>al</strong> sobre el resultado son <strong>al</strong>gunos de<br />
los más importantes desde el punto de vista clínico. La<br />
ciclosporina se ha convertido en una <strong>al</strong>ternativa cuando<br />
los esteroides fracasan (N Engl J Med 1994;330:1841-5)<br />
o t<strong>al</strong> vez incluso inici<strong>al</strong>mente (Gastroenterology 2001;<br />
120:1323-1329). Sin embargo, no está exenta de toxicidad,<br />
potenci<strong>al</strong>mente muy grave, y no evita todas las<br />
colectomías. En una serie de estudios abiertos (ver<br />
Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1403) que se habían<br />
comunicado en años recientes en la DDW, despertando<br />
muchísima expectación, se había sugerido que la administración<br />
de heparina de forma prolongada podría<br />
hacer remitir fin<strong>al</strong>mente brotes de CU refractarios <strong>al</strong> tratamiento<br />
estándar. Llamaba la atención lo prolongado<br />
del tratamiento en dichos estudios, lo que sugería que,<br />
en lugar de brotes verdaderamente graves, se incluían<br />
pacientes en situación de brote leve/moderado refractario.<br />
En este contexto, ya hace <strong>al</strong>gunos años que Julián<br />
Panés propuso a los miembros de GETECCU la re<strong>al</strong>ización<br />
de este estudio controlado que comentamos. Se<br />
trata de un estudio controlado y <strong>al</strong>eatorizado que compara<br />
la heparina como tratamiento único frente a la<br />
26
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
metilprednisolona. El resultado es muy claro: la heparina<br />
no funcionó. El estudio ha sido criticado porque a) la<br />
heparina se administraba como terapia única<br />
(Gastroenterology 2001;120:1306) o b) porque parece<br />
no coincidir con los resultados de otro estudio publicado<br />
casi simultáneamente (Ang JS, Aliment Pharmacol<br />
Ther;200;14:1015). Sin embargo, el estudio de Ang<br />
resulta no interpretable puesto que: a)incluye pacientes<br />
con enfermedad de Crohn y con colitis ulcerosa; b)<br />
incluye brotes moderados y graves; y c) permite el tratamiento<br />
simultáneo con otros fármacos. Si observamos el<br />
estudio de GETECCU con detenimiento, vemos lo similares<br />
que son los resultados a los estudios con ciclosporina<br />
(ver NEJM 1994; 330: 1841; Gastro 2001; 120:<br />
1323). Además, los resultados clínicos (que podrían ser<br />
interpretados subjetivamente en un estudio no completamente<br />
ciego) son confirmados de forma completa por<br />
el par<strong>al</strong>elismo de los resultados de laboratorio, plenamente<br />
objetivos. Si el estudio de Lichtiger tuvo que ser<br />
interrumpido por motivos éticos (prolongar los corticoides<br />
no mejoraba en absoluto la evolución de los brotes<br />
graves), el estudio de GETECCU descarta el uso de heparina<br />
como tratamiento único o preferente de los brotes<br />
graves de colitis ulcerosa, puesto que la <strong>al</strong>ternativa tradicion<strong>al</strong><br />
es más efectiva y menos arriesgada. Es curioso,<br />
no obstante, cómo revistas de gran impacto siguen<br />
aceptando trabajos no controlados, de una relevancia<br />
clínica más que discutible (Scand J Gastroenterol 2001;<br />
Supp 234: 41-47; Dig Dis Sciences, 2001; 46: 2239-44),<br />
probablemente porque la hipótesis de que la heparina<br />
funciona es atractiva. La utilidad actu<strong>al</strong> de la heparina se<br />
limita a prevenir la trombosis venosa profunda, e incluso<br />
en este punto carecemos de evidencia sólida en la<br />
colitis ulcerosa.<br />
F. G.<br />
27
RESUMEN ARTÍCULOS RELEVANTES<br />
J. Hinojosa<br />
Hospit<strong>al</strong> de Sagunto. V<strong>al</strong>encia<br />
TUBERCULOSIS ASSOCIATED WITH INFLIXIMAB,A TUMOR NECROSIS FAC-<br />
TOR α-NEUTRALIZING AGENT<br />
TUBERCULOSIS ASOCIADA A INFLIXIMAB, UN AGENTE NEUTRALIZADOR DEL FACTOR<br />
DE NECROSIS TUMORAL ALFA<br />
Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD et <strong>al</strong>.<br />
New Engl J Med 2001; 345:1098-1104<br />
El infliximab es un anticuerpo humanizado contra el factor de necrosis tumor<strong>al</strong> α (TNF-α) utilizado en el tratamiento de la<br />
enfermedad de Crohn y de la artritis reumatoide. Aproximadamente, 147.000 pacientes de todo el mundo han recibido tratamiento<br />
con este fármaco (121.000 en Estados Unidos: 45.000 pacientes con artritis reumatoide y 76.000 con enfermedad<br />
de Crohn). Los autores an<strong>al</strong>izan la tot<strong>al</strong>idad de casos de tuberculosis (TBC) registrados en los pacientes tratados con infliximab<br />
hasta el 29 de mayo de 2001 a partir de los datos del sistema de registros de reacciones adversas de la FDA. Hay 70 casos de<br />
TBC registrados hasta esa fecha. En 48 pacientes la infección se desarrolla con ± 3 infusiones, con una mediana de interv<strong>al</strong>o<br />
de tiempo entre la primera infusión y el diagnóstico de 12 semanas. Cuarenta pacientes tienen enfermedad de loc<strong>al</strong>ización<br />
extrapulmonar, preferentemente ganglionar, siendo necesaria la re<strong>al</strong>ización de una biopsia para confirmar el diagnóstico en<br />
33 de los casos. De los 70 casos referidos, 17 son de Estados Unidos y 45 de Europa (10 en España, 8 en It<strong>al</strong>ia y 7 en Francia).<br />
La frecuencia de infección por Mycobacterium tuberculosis es superior a la frecuencia de otras infecciones oportunistas<br />
(Pneumocystis carinii, histoplasma, cándida) relacionadas con el tratamiento con infliximab. De manera similar, los datos disponibles<br />
en Estados Unidos sobre la incidencia de TBC en los pacientes con artritis reumatoide confirman que ésta es superior<br />
en el grupo de pacientes tratados con infliximab (24,4 casos/100.000 habitantes-año frente a 6,2 casos/100.000 habitantes-año).<br />
Los autores especulan sobre los posibles mecanismos implicados en el desarrollo de la infección y sugieren que<br />
el TNF-α desempeña un papel importante en el control de la tuberculosis latente, incluyendo la formación de granulomas y<br />
la apoptosis de los macrófagos. La conclusión del estudio es que, antes de prescribir el tratamiento con infliximab, todos los<br />
pacientes deben de ser sometidos a una ev<strong>al</strong>uación para descartar una TBC activa o latente.<br />
El infliximab es un anticuerpo humanizado contra el factor<br />
de necrosis tumor<strong>al</strong> <strong>al</strong>fa (TNF-α) utilizado en el tratamiento<br />
de la enfermedad de Crohn y de la artritis reumatoide. En la<br />
enfermedad de Crohn, las indicaciones aprobadas en la<br />
actu<strong>al</strong>idad son los pacientes con enfermedad crónica activa<br />
que no han respondido a un tratamiento adecuado con corticoides<br />
(a dosis plenas) o inmunosupresores, y los pacientes<br />
con enfermedad de Crohn fistulizante que no han respondido<br />
a un curso de tratamiento completo convencion<strong>al</strong> (antibióticos,<br />
drenaje de las colecciones e inmunosupresores). Las<br />
infusiones de infliximab pueden administrarse en dosis única<br />
en la EC activa refractaria, y en una dosis inici<strong>al</strong> seguida de<br />
dosis adicion<strong>al</strong>es a las 2 y 6 semanas en la EC fistulizante. Si<br />
reaparecen los signos de actividad de la enfermedad, el infliximab<br />
puede readministrarse 14 semanas después de la primera<br />
infusión, manteniendo las infusiones a interv<strong>al</strong>os de 8<br />
semanas durante un periodo máximo de un año en el caso<br />
de obtener respuesta <strong>al</strong> mismo. En los estudios clínicos con<br />
infliximab, las reacciones adversas medicamentosas se observaron<br />
en el 57% de los pacientes tratados con el fármaco,<br />
frente <strong>al</strong> 36% de los que recibieron placebo, siendo las relacionadas<br />
con la infusión las comunicadas con mayor frecuencia<br />
(19%) (fiebre, esc<strong>al</strong>ofríos, prurito, urticaria, cef<strong>al</strong>ea,<br />
hipotensión, hipertensión, dolor torácico, disnea). Otros<br />
efectos secundarios relacionados con el tratamiento han sido<br />
el desarrollo de anticuerpos frente <strong>al</strong> infliximab (HACAS) (24-<br />
37%, dependiendo de que lleven tratamiento inmunosupresor<br />
asociado o no), la aparición de auto-anticuerpos (ANA, 9-<br />
14%) sin claro significado en el seguimiento posterior respecto<br />
<strong>al</strong> desarrollo de anticuerpos frente <strong>al</strong> DNA bicatenario,<br />
anticuerpos anti-dsDNA, (17% del tot<strong>al</strong> de positividades<br />
frente a ANA) y síndrome lupoide. De manera similar, <strong>al</strong><br />
menos en la actu<strong>al</strong>idad, no se ha demostrado que el riesgo<br />
de desarrollo de tumores sólidos y de enfermedades inmu-<br />
28
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
noproliferativas (linfomas) sea significativamente superior en<br />
los pacientes tratados con infliximab que en los controles.<br />
Mientras que en los estudios clínicos la incidencia de infecciones<br />
fue superior en los pacientes tratados con infliximab<br />
(32%) que en los tratados con placebo (22%), la mayoría<br />
fueron leves (herpes, cuadros vir<strong>al</strong>es) y solamente en un 5%<br />
fueron graves (neumonía, celulitis, abscesos intrabdomin<strong>al</strong>,<br />
sepsis, infección fúngica y un sólo caso de tuberculosis). Sin<br />
embargo, en las notificaciones espontáneas post-comerci<strong>al</strong>ización<br />
las infecciones han sido los acontecimientos más<br />
graves notificados (tuberculosis, infecciones sistémicas por<br />
hongos y otros agentes oportunistas como el histoplasma,<br />
Pneumocystis y la listeria).<br />
En el trabajo del NEJM se describen 70 casos de TBC en<br />
147.000 pacientes tratados en todo el mundo hasta mayo<br />
de 2001, aunque en una notificación posterior, en junio del<br />
año pasado, el número de casos referido era de 84 (3 en los<br />
ensayos clínicos y 81 en el seguimiento post-comerci<strong>al</strong>ización)<br />
con 14 muertes descritas, 10 de ellas atribuibles a la<br />
TBC. De ellos, el 71% se han producido en Europa y el 29%<br />
restante en Estados Unidos, siendo la indicación del tratamiento<br />
en el 26% de los casos pacientes con EC y en el<br />
67,5% pacientes con artritis reumatoide. Los autores sugieren<br />
que hay una asociación entre el tratamiento con infliximab<br />
y el desarrollo de TBC ante el gran número de casos de<br />
TBC referidos en un interv<strong>al</strong>o de tiempo limitado y coincidiendo<br />
con el inicio del tratamiento. Como se describe en el<br />
estudio del NEJM, la infección presenta una serie de características<br />
peculiares:<br />
a) La edad de presentación está por encima de los 35 años<br />
(edad media 53,5 años) con un pico discreto entre los 50<br />
y 65 años (29%)<br />
b)El 75% de los casos se presentan durante las tres primeras<br />
infusiones (12 semanas), y el 97% dentro de las primeras<br />
seis infusiones<br />
c) El 57% de los casos descritos son extrapulmonares (24%<br />
del tot<strong>al</strong> diseminados), formas de TBC que están asociadas<br />
a inmunosupresión marcada, y solamente un 31% son<br />
pulmonares<br />
d)Solamente un 3% de los casos referían una exposición<br />
reciente a la infección, lo que sugiere que los casos descritos<br />
podrían ser expresión más de reactivaciones de enfermedades<br />
latentes que de infecciones nuevas<br />
e) 33 de los 70 pacientes precisaron una biopsia (pulmón,<br />
ganglios, peritoneo, intestino, pleura, médula ósea, hígado,<br />
vejiga) para confirmar el diagnóstico<br />
f) El 79% de los pacientes llevaban tratamiento inmunosupresor,<br />
siendo la asociación de metotrexato y corticoides la<br />
más frecuente (40%), seguida de los corticoides (20%) y<br />
la azatioprina con corticoides (4%)<br />
g)El 64% de los casos descritos se han producido en Europa,<br />
y de ellos 10 en España (aunque actu<strong>al</strong>mente el número<br />
de casos en nuestro país es de 14)<br />
h)Los pacientes que sobreviven se recuperan de forma adecuada<br />
tras la supresión del fármaco y un tratamiento médico<br />
específico correcto. Aunque se han descrito otras enfermedades<br />
oportunistas en los pacientes tratados con infliximab,<br />
la frecuencia de la TBC supera a la de otras infecciones<br />
(en la serie del NEJM se han descrito 12 casos de listeriasis,<br />
9 de neumonía por Pneumocystis carinii, 7 de histoplasmosis,<br />
6 de aspergilosis y 7 de candidiasis).<br />
El TNF-α es un mediador de la inflamación y modula la respuesta<br />
inmune celular, siendo esenci<strong>al</strong> para la eliminación<br />
de infecciones intracelulares. La respuesta biológica inducida<br />
por el TNF-α está mediada por dos tipos de receptores<br />
(TNFR1 y TNFR2), cuya activación media la apoptosis y<br />
la activación del factor intracelular kB, que influye sobre la<br />
producción de citocinas y la expresión de las moléculas de<br />
adhesión. El TNF-α, de manera similar <strong>al</strong> interferón-g y a la<br />
interleucina-12, juega un papel prioritario en la respuesta<br />
inmune innata a la tuberculosis, y su bloqueo con anticuerpos<br />
anti-TNF puede afectar a la función apoptótica de<br />
los macrófagos. La apoptosis de los macrófagos es una<br />
característica de los granulomas asociados a la tuberculosis<br />
y ayuda a mantener la integridad de los mismos. En los<br />
pacientes con TBC asociada a tratamiento con infliximab,<br />
la apoptosis de los macrófagos es rara en las muestras de<br />
biopsias y la formación de granulomas excepcion<strong>al</strong>. Por lo<br />
tanto, la interrupción de la actividad del TNF-α puede facilitar<br />
la proliferación loc<strong>al</strong> de los bacilos de la tuberculosis<br />
y, sin el efecto contenedor del granuloma, favorecer la<br />
diseminación de los mismos en el pulmón y en el resto del<br />
cuerpo.<br />
Las implicaciones que en la práctica clínica tienen estas<br />
observaciones son importantes, en especi<strong>al</strong> en España,<br />
donde la prev<strong>al</strong>encia de la enfermedad es de 240.000 enfermos<br />
tuberculosos y la incidencia de 40-45 casos nuevos por<br />
100.000 habitantes/año, el doble de las descritas para el<br />
resto de la Unión Europea. Se estima que en la actu<strong>al</strong>idad<br />
<strong>al</strong>rededor del 25-29% de la población española está infectada<br />
por M. tuberculosis, incrementándose la prev<strong>al</strong>encia a<br />
medida que aumenta la edad de la población (entre el 18 y<br />
el 56% en la población de 20-49 años, que coincide con la<br />
edad de mayor prev<strong>al</strong>encia de casos descritos en pacientes<br />
tratados con infliximab). Por lo tanto, este aspecto adquiere<br />
especi<strong>al</strong> relevancia en nuestro medio y debe tenerse en<br />
cuenta a la hora de plantear un tratamiento médico no sólo<br />
con el infliximab, sino con cu<strong>al</strong>quier otro inmunosupresor<br />
(metotrexato, azatioprina). Antes de iniciar el tratamiento<br />
médico debe descartarse la existencia de TBC activa y re<strong>al</strong>izarse<br />
un cribado de la TBC latente en todos los pacientes.<br />
29
Resumen artículos relevantes<br />
Es obligatorio re<strong>al</strong>izar una anamnesis en la que se insista en<br />
los posibles antecedentes person<strong>al</strong>es de TBC y los contactos<br />
previos con la enfermedad, re<strong>al</strong>izar una radiografía de tórax<br />
para ev<strong>al</strong>uar posibles secuelas previas, una prueba de tuberculina<br />
y, en caso de duda, un examen de esputo. Sin embargo,<br />
hay que tener en cuenta que pueden aparecer f<strong>al</strong>sos<br />
negativos con la prueba de la tuberculina en los pacientes<br />
con brotes graves refractarios, m<strong>al</strong> estado nutricion<strong>al</strong> o<br />
inmunodepresión (situación relativamente frecuente en los<br />
pacientes con enfermedad de Crohn, <strong>al</strong> estar recibiendo tratamiento<br />
inmunosupresor previo la mayoría de ellos); en<br />
estos casos debe repetirse la prueba a la semana (booster) y,<br />
en caso de positividad, debería ser obligado el estudio de la<br />
posibilidad de infección latente; en estos casos el paciente<br />
debe recibir tratamiento específico (isoniazida 300 mg/día,<br />
9 meses; rifampicina 600 mg/día + piracinamida 20<br />
mg/Kg/día durante 2 meses; rifampicina 300 mg/día durante<br />
4 meses) y se debe sopesar el riesgo/beneficio del tratamiento<br />
con infliximab. GETECCU está elaborando una guía<br />
de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong> con infliximab en la que se<br />
expresarán las pautas de actuación.<br />
Creemos que estas observaciones, junto con las notificaciones<br />
recientes de agravamiento de una insuficiencia cardiaca (incluidas<br />
en la ficha técnica del fármaco), la descripción de desmielinización<br />
en pacientes con artritis reumatoide y tratamiento con<br />
infliximab, y un caso aislado de meningitis aséptica, no hacen<br />
más que establecer un punto de precaución a la hora de utilizar<br />
los tratamiento biológicos. Desconocemos las consecuencias<br />
que a largo plazo pueden tener sobre el organismo las<br />
modificaciones de las respuestas inmunológicas; pero, mientras<br />
tanto, la prudencia y el sentido común deben regular el uso de<br />
los nuevos tratamientos, incluyendo en la b<strong>al</strong>anza las implicaciones<br />
que para la c<strong>al</strong>idad de vida de los pacientes han tenido,<br />
tienen y pueden tener los mismos.<br />
J.H.<br />
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PERIANAL FISTULAS IN CROHN´S DISEASE.<br />
DIAGNOSIS Y TRATAMIENTO DE LAS FÍSTULAS PERIANALES EN LA ENFERMEDAD DE CROHN<br />
Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ.<br />
Ann Intern Med 2001; 135:906-918<br />
La frecuencia de las fístulas perian<strong>al</strong>es en los pacientes con enfermedad de Crohn varía entre el 17% - 43%, estando en relación<br />
con el patrón clínico de la enfermedad (más frecuentes en la EC del colon que en la de intestino delgado) y siendo la forma de<br />
inicio de la enfermedad en el 5%-9% de los casos. Es importante el re<strong>al</strong>izar un diagnóstico correcto con la fin<strong>al</strong>idad de definir<br />
la loc<strong>al</strong>ización y tipo de las fístulas así como la de establecer la presencia o ausencia de inflamación rect<strong>al</strong>. La combinación del<br />
tratamiento médico y quirúrgico es la aproximación más adecuada para el manejo de los pacientes con fístulas perian<strong>al</strong>es.<br />
Mientras que los abscesos deben de drenarse siempre, la actitud ante las fístulas dependerá del tipo y loc<strong>al</strong>ización de las mismas.<br />
Las fístulas bajas trans e interesfinterianas se pueden tratar con fistulotomía y antibióticos (metronidazol, ciprofloxacino),<br />
mientras que las fístulas <strong>al</strong>tas, complejas (trans, supra y extraesfinterianas) son controladas habitu<strong>al</strong>mente con sed<strong>al</strong>es, antibióticos<br />
e inmunosupresores (azatioprina / 6-mercaptopurina) y, en los pacientes no respondedores, con infliximab.<br />
El artículo de Schwatz es una revisión excelente del diagnóstico<br />
y tratamiento de las fístulas perian<strong>al</strong>es en la<br />
enfermedad de Crohn. En la revisión se an<strong>al</strong>izan los<br />
aspectos epidemiológicos, el diagnóstico, la v<strong>al</strong>oración<br />
de la actividad de la enfermedad perian<strong>al</strong> y la aproximación<br />
<strong>al</strong> tratamiento médico y quirúrgico de la misma. Un<br />
aspecto importante de la revisión es que incide en la<br />
necesidad de clasificar adecuadamente las fístulas e<br />
insiste en la utilización de la clasificación de Parks como<br />
el sistema de clasificación anatómica de las fístulas más<br />
preciso. Así mismo, considera que el índice de actividad<br />
de la enfermedad perian<strong>al</strong> (PDAI) elaborado por Jan<br />
Irvine (1) proporciona la mejor medida de la morbilidad<br />
causada por la enfermedad de Crohn perian<strong>al</strong>, siendo la<br />
referencia como índice de actividad funcion<strong>al</strong> en esta<br />
afectación.<br />
Sin embargo, la revisión dedica la mayor parte de la exposición<br />
a los aspectos terapéuticos mientras que adolece de una<br />
ev<strong>al</strong>uación crítica de los métodos diagnósticos, especi<strong>al</strong>mente<br />
de las técnicas de imagen. En este sentido los resultados de<br />
un artículo recientemente publicado en Gastroenterology (2)<br />
por el mismo grupo confirma que la seguridad diagnóstica<br />
de la exploración bajo anestesia, la resonancia magnética<br />
nuclear (RMN) y la ecografía endoan<strong>al</strong> en la ev<strong>al</strong>uación de la<br />
fístulas en los pacientes con enfermedad de Crohn perian<strong>al</strong><br />
30
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
es similar (87%-91% con IC95% de 69%-98%), sugiriendo<br />
que en la correcta ev<strong>al</strong>uación de esta patología la asociación<br />
de la exploración bajo anestesia con cu<strong>al</strong>quiera de las dos<br />
técnicas de imagen es suficiente para establecer una clasificación<br />
adecuada de las lesiones perian<strong>al</strong>es. La reciente introducción<br />
de la terapia biológica en el tratamiento de las fístulas<br />
perian<strong>al</strong>es en los pacientes con enfermedad de Crohn<br />
puede ayudar a establecer el papel que las técnicas de imagen<br />
pueden tener en la v<strong>al</strong>oración de la respuesta terapéutica<br />
e incluso ayudar a establecer factores predictivos de la<br />
misma. Así, la RMN tiene una sensibilidad y especificidad<br />
para establecer la existencia de inflamación activa del trayecto<br />
fistuloso, definida por la hiperintensidad T2 y la presencia<br />
de cavidades, abscesos y burbujas en el trayecto de las fístulas,<br />
del 90% y 100%, respectivamente; en gener<strong>al</strong>, las técnicas<br />
de imagen (ecografía endoan<strong>al</strong>, RMN, ultrasonografía<br />
endoscópica) son métodos sensibles y específicos para ev<strong>al</strong>uar<br />
la actividad de la enfermedad perian<strong>al</strong> / perine<strong>al</strong> en los<br />
pacientes con enfermedad de Crohn presentando una m<strong>al</strong>a<br />
correlación con la respuesta clínica v<strong>al</strong>orada por el número<br />
de orificios externos que supuran.<br />
Los autores hacen una revisión completa de las diferentes<br />
opciones de tratamiento médico en la enfermedad de<br />
Crohn perian<strong>al</strong> estableciendo como “probable” la eficacia<br />
del tratamiento con el metronidazol y el ciprofloxacino (nivel<br />
de evidencia III, categoría B), la azatioprina y la 6-mercaptopurina<br />
(nivel de evidencia I, categoría B), la ciclosporina<br />
(nivel de evidencia III, categoría A) y el tacrolimus (nivel de<br />
evidencia III, categoría A), y como “probada” la eficacia del<br />
infliximab (nivel de evidencia I, categoría A). Por último, la<br />
revisión del tratamiento quirúrgico es clara y sencilla insistiendo<br />
en la importancia de controlar la actividad de la<br />
enfermedad rect<strong>al</strong> antes de plantear cu<strong>al</strong>quier acto quirúrgico,<br />
y distinguiendo entre el manejo de las fístulas simples<br />
y las complejas, haciendo especi<strong>al</strong> referencia a la utilización<br />
de los sed<strong>al</strong>es (seton), <strong>al</strong> colgajo de avance, a la derivación<br />
transitoria del contenido intestin<strong>al</strong> y a la protectomía, para<br />
concluir con un <strong>al</strong>goritmo que reúne las distintas opciones<br />
de tratamiento de las fístulas perian<strong>al</strong>es en los pacientes con<br />
enfermedad de Crohn.<br />
J. H.<br />
BIBLIOGRAFÍA<br />
1. Irvine EJ. Usu<strong>al</strong> therapy improves perian<strong>al</strong> Crohn´s disease as measured<br />
by new disease activity index. McMaster IBD Study Group. J Clin<br />
Gastroenterol 1995; 20:27-32.<br />
2. Schwartz DA, Wiersema MJ, Dudiak KM, Fletcher JG, Clain JE, Tremaine<br />
WJ et <strong>al</strong>. A comparison of Endoscopic Ultrasound, Magnetic Resonance<br />
Imaging and exam under Anesthesia for ev<strong>al</strong>uation of Crohn´s perian<strong>al</strong><br />
fistulas. Gastroenterology 2001; 121:1064-1072.<br />
31
TERAPÉUTICA BREVE<br />
F. Gomollón, B. Sicilia<br />
Hospit<strong>al</strong> Universitario Miguel Servet. Zaragoza<br />
ANTICONCEPTIVOS Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL<br />
Una pregunta frecuente en la práctica diaria con pacientes<br />
con enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> es: ¿Puedo utilizar (o<br />
seguir utilizando) anticonceptivos? Nuestro objetivo es repasar<br />
brevemente la evidencia sobre este punto.<br />
Hace ya más de 30 años empezaron a aparecer en la literatura<br />
médica <strong>al</strong>gunos casos clínicos aislados en los que se<br />
sugería una relación entre la toma de anticonceptivos y la<br />
aparición de brotes o complicaciones de la <strong>EII</strong>, particularmente<br />
de la enfermedad de Crohn. En los años siguientes se<br />
llevaron a cabo diversos estudios epidemiológicos, con metodología<br />
sobre todo de casos y controles —aunque también<br />
de cohortes en <strong>al</strong>gunos casos—. Para tratar de responder a<br />
la pregunta: ¿se asocian los anticonceptivos a la <strong>EII</strong>?, análisis<br />
que se complicaba porque prácticamente en los mismos<br />
años se describieron otras asociaciones que dificultaban la<br />
atribución independiente de riesgos, como con el tabaco o la<br />
apendicectomía, Godet y cols. (1) resumieron en un magnífico<br />
meta-análisis las evidencias disponibles. En resumen, tras<br />
seleccionar los estudios mejor re<strong>al</strong>izados, parecía confirmarse<br />
una asociación epidemiológica independiente entre el uso<br />
de anticonceptivos or<strong>al</strong>es y la <strong>EII</strong>, <strong>al</strong>go más intensa en la<br />
enfermedad de Crohn (riesgo relativo de 1,44) que en la colitis<br />
ulcerosa (riesgo relativo de 1,29). Si bien la asociación<br />
parecía claramente significativa, desde luego no era muy<br />
intensa y había que interpretarla con precaución, porque el<br />
número de pacientes incluido era relativamente pequeño, a<br />
pesar de tratarse de un meta-análisis. Las conclusiones de<br />
este estudio se vieron reforzadas en un trabajo multicéntrico<br />
it<strong>al</strong>iano publicado posteriormente (2) , que confirmó de forma<br />
independiente prácticamente todos los datos del estudio de<br />
Godet, demostrando además que el riesgo era significativamente<br />
mayor en las pacientes que los continuaban utilizando<br />
frente a las que ya habían abandonado su uso; y de forma<br />
más modesta corresponden también a lo observado en nuestra<br />
área (3) . Parece, por tanto, que la asociación se confirma<br />
en los estudios independientes, si bien no sólo es débil, sino<br />
que además es inferior claramente a la demostrada con el<br />
tabaco. La interpretación de todos estos estudios es más difícil,<br />
si cabe, ya que durante los últimos treinta años se han<br />
utilizado diferentes generaciones de anticonceptivos con<br />
cantidades diferentes de estrógenos y progestágenos, muy<br />
distintos molecularmente, <strong>al</strong>go que en el terreno de la trombosis<br />
venosa profunda es motivo de grandes controversias<br />
actu<strong>al</strong>mente (4) . Por otra parte, si bien se había sugerido que<br />
los anticonceptivos podrían afectar a la evolución de la <strong>EII</strong> a<br />
través de mecanismos trombogénicos, no se pueden descartar<br />
otros efectos inmunomoduladores, como <strong>al</strong>gunos que<br />
están empezando a describirse actu<strong>al</strong>mente (5) , que también<br />
podrían variar según el tipo y dosificación del fármaco. Estos<br />
efectos inmunomoduladores podrían producirse, además,<br />
con dosis inferiores o ser específicos de determinadas formas<br />
moleculares.<br />
Por otra parte, la evidencia epidemiológica siempre sería<br />
indirecta y de difícil traducción práctica. ¿Cuál es la evidencia<br />
clínica re<strong>al</strong>? Timmer y cols. re<strong>al</strong>izaron un subanálisis de las<br />
pacientes tratadas con placebo en un ensayo clínico de tratamiento<br />
de la enfermedad de Crohn con mes<strong>al</strong>azina (6) . En<br />
este estudio, el uso de anticonceptivos se asoció a un mayor<br />
riesgo de recaída de la EC, asociación que persistía en el análisis<br />
multivariado. Sin embargo, el riesgo era igu<strong>al</strong> para las<br />
pacientes que habían usado previamente anticonceptivos<br />
que para las pacientes que los seguían usando (o incluso<br />
mayor), lo que re<strong>al</strong>mente es de muy difícil interpretación.<br />
Además, a pesar de ser un estudio publicado en<br />
Gastroenterology, llama la atención que no son análisis previstos<br />
<strong>al</strong> inicio del estudio, ya que era un trabajo para demostrar<br />
si la mes<strong>al</strong>azina era o no superior <strong>al</strong> placebo. El sesgo es<br />
evidente: se publicó el estudio porque se encontraron estos<br />
h<strong>al</strong>lazgos. Resulta difícil creer que se hubiera publicado si en<br />
este grupo con placebo no se hubieran encontrado estas<br />
diferencias. Sería interesante disponer de análisis similares<br />
sobre otros estudios controlados en estas poblaciones.<br />
Más riguroso parece el estudio de Cosnes y cols. (7) , recientemente<br />
publicado en Gut, puesto que estaba específicamente<br />
diseñado para comprobar el efecto del tabaco y los anticonceptivos<br />
en una población no seleccionada de pacientes<br />
con enfermedad de Crohn. En este estudio, que confirma<br />
una vez más los resultados deletéreos del tabaco sobre la<br />
evolución de la EC, la toma de anticonceptivos no se asocia<br />
a aumento de las recidivas, ni a ningún otro parámetro clínico<br />
de la enfermedad. Es más, la consistencia interna del estu-<br />
32
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
dio parece fuerte porque las recaídas se asocian no sólo <strong>al</strong><br />
tabaco, sino además a una importante actividad bas<strong>al</strong> de la<br />
enfermedad, a la presencia de enfermedad perine<strong>al</strong> y a la<br />
cercanía del brote inici<strong>al</strong> (7) , como cabría esperar. Al tratarse<br />
de un estudio prospectivo, específicamente diseñado para<br />
detectar estos posibles efectos, sus conclusiones parecen<br />
mucho más v<strong>al</strong>orables, en nuestra opinión.<br />
Conclusión<br />
Si bien es posible que los anticonceptivos or<strong>al</strong>es puedan<br />
contribuir a la aparición de una enfermedad inflamatoria<br />
intestin<strong>al</strong>, particularmente una EC, su influencia no<br />
parece de gran peso, y probablemente sea menor con<br />
los nuevos anticonceptivos. No parece que haya que<br />
limitar su uso en pacientes con <strong>EII</strong>, en ausencia de contraindicaciones<br />
ya conocidas. La pregunta de la paciente<br />
puede ser aprovechada para recordar, una vez más, lo<br />
nocivo que es el tabaco para la evolución de la EC, y que<br />
la combinación de tabaco y anticonceptivos no es s<strong>al</strong>udable.<br />
F. G., B. S.<br />
BIBLIOGRAFÌA<br />
1. Godet PG, May GR, Sutherland LR. Meta-an<strong>al</strong>ysis of the role of or<strong>al</strong><br />
contraceptive agents in inflammatory bowel disease. Gut 1995;<br />
37:668-673.<br />
2. Corrao G, Tragnone A, Caprilli R, Tr<strong>al</strong>lori G, Papi C, Andreoli A, Di<br />
Paolo M et <strong>al</strong> Risk of inflammatory bowel disease attributable to<br />
smoking, or<strong>al</strong> contraception and breastfeeding in It<strong>al</strong>y: a nationwide<br />
case-control study. Internation<strong>al</strong> Journ<strong>al</strong> of Epidemiology; 1998;<br />
27:397-404.<br />
3. Sicilia B, López-Miguel C, Arribas F, López-Zaborras J, Sierra E, Gomollón<br />
F. Environment<strong>al</strong> risk factors and Crohn´s disease: a population based,<br />
case-control study in Spain. Dig Liver Dis 2001; 33:762-767.<br />
4. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee D. Third generation or<strong>al</strong> contraceptives<br />
and risk of venous thrombosis: meta-an<strong>al</strong>ysis. BMJ 2001; 323:1-9.<br />
5. Evans MJ, Eckert A, Lai K, Adelman SJ, Harnish DC. Reciproc<strong>al</strong> antagonism<br />
between estrogen receptor and NF-kB activity in vivo. Cir Res<br />
2001;89:823-830.<br />
6. Timmer A, Sutherland L, Martin F and The Canadian Mes<strong>al</strong>amine For<br />
Remission of Crohn’s disease Study Group. Gastroenterology 1998;<br />
114:1143-1150.<br />
7. Cosnes J, Carbonnel F, Carrat F, Beaugerie L, Gendre JP. Or<strong>al</strong> contraceptive<br />
use and the clinic<strong>al</strong> course of Crohn´s disease: a prospective cohort<br />
study. Gut 1999; 45:218-222.<br />
33
NOTICIARIO<br />
CONVOCATORIAS<br />
• II INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON TREATMENT OF<br />
DIGESTIVE DISEASES<br />
May 2-3, 2002. Auditorio P<strong>al</strong>acio Príncipe de Asturias.<br />
Oviedo. (SPAIN)<br />
May 3, 2002. 6 th session<br />
Symposium “Inflammatory Bowel Disease (IBD)”<br />
Chairman: Miguel A. Gassull<br />
11:30-12:00 h IMMUNOPATHOGENESIS<br />
Miguel A. Gassull<br />
12:00-12:30 h AZATHIOPRINE<br />
Luis Rodrigo<br />
12:30-13:00 h ACUTE AND SEVERE FORMS<br />
Fernando Gomollón<br />
13:00-13:30 h BIOLOGICAL TREATMENTS<br />
Juliá Panés<br />
Secretaría Técnica: Acción Médica.<br />
C/Fernández de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 Madrid, Spain.<br />
Tel: (34) 91 536 08 14 - Fax: (34) 91 536 06 07<br />
E-mail: congresosmadrid@accionmedica.es<br />
• DIGESTIVE DISEASE WEEK<br />
AMERICAN GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION (AGA)<br />
May 19-22, 2002. The Moscone Center. San Francisco.<br />
(EE.UU.)<br />
Digestive Disease Week (DDW) Administration. 7910 Woodmont<br />
Avenue, Suite 700 Bethesda,<br />
MD 20814-3015. United States.<br />
Tel.: +301 272 0022 - Fax: +301 654 3978.<br />
www.ddw.org<br />
• LXI CONGRESO NACIONAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA<br />
DE PATOLOGÍA DIGESTIVA<br />
Symposium “Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong>.<br />
Progresos en su tratamiento”<br />
12 de junio, 2002. San Sebastián.<br />
Presidente:<br />
Moderador:<br />
Dr. César Chantar Barrios.<br />
Dr. Julio García Paredes.<br />
Objetivos:<br />
• Discutir y actu<strong>al</strong>izar:<br />
- Las bases biológicas y farmacológicas<br />
del tratamiento<br />
- El empleo racion<strong>al</strong> de los medicamentos<br />
de nuestro arsen<strong>al</strong> terapéutico<br />
- Las nuevas terapias en desarrollo<br />
- Relación tratamiento / c<strong>al</strong>idad de vida<br />
Secretaría Técnica: Unicongress<br />
C<strong>al</strong>vet, 56 - 08021 Barcelona. Tel.: 93 200 70 88 - Fax: 93 414 68 17<br />
www.unicongress.com/sepd2002<br />
E-mail: sepd2002@unicongress.com - j.traveset@atlantaviajes.es<br />
• FALK SYMPOSIUM: “GI INFLAMMATION AND DISTURBED<br />
GUT FUNCTION: THE CHALLENGE OF NEW CONCEPTS”<br />
October 4 - 6, 2002. Freiburg, Germany<br />
F<strong>al</strong>k Foundation e.V..F<strong>al</strong>k Foundation. Congress Division. P.O. Box 6529.<br />
79041 Freiburg, Germany<br />
www.f<strong>al</strong>kfoundation.de<br />
E-mail: symposia@f<strong>al</strong>kfoundation.de<br />
• FALK SYMPOSIUM: ”TARGETS FOR TREATMENT<br />
OF IBD”<br />
October 7 - 8, 2002. Freiburg, Germany<br />
F<strong>al</strong>k Foundation e.V. F<strong>al</strong>k Foundation. Congress Division. P.O. Box 6529.<br />
79041. Freiburg, Germany<br />
www.f<strong>al</strong>kfoundation.de<br />
E-mail: symposia@f<strong>al</strong>kfoundation.de<br />
• 10 TH UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY WEEK<br />
October 19-23, 2002. Geneve. Switzerland<br />
c/o MCI Congress. Rue de Lyon 75.CH-1211 Geneve 13 – Switzerland<br />
Tel: +41 22 33 99 587 – Fax: +41 22 33 99 621<br />
Scientific Secretariat: Mrs. Carita Frei. División of Gastroenterology.<br />
University Hospit<strong>al</strong>.<br />
CH – 4031 Bases – Switzerland<br />
Tel: +41 61 265 38 46 – Fax: 41 61 265 38 47<br />
www.uegf.org/uegw2002<br />
ACTIVIDADES GETECCU<br />
IV CURSO MONOGRÁFICO SOBRE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL PARA MÉDICOS RESIDENTES DE APARATO DIGESTIVO<br />
13-14 de abril, 2002. Hotel Meliá Avenida de América. Madrid<br />
REUNIÓN ANUAL DE GETECCU<br />
25- 26 de octubre, 2002. Madrid<br />
V CURSO MONOGRÁFICO SOBRE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL PARA MÉDICOS RESIDENTES DE APARATO DIGESTIVO<br />
27- 28 de octubre, 2002. Madrid<br />
I CURSO MONOGRÁFICO SOBRE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL PARA MÉDICOS RESIDENTES DE CIRUGÍA GENERAL Y DIGESTIVA<br />
Diciembre 2002. Madrid<br />
34
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día<br />
BECAS<br />
V BECA GETECCU-GSK<br />
Convocada por el Grupo Español de Trabajo sobre Crohn y Colitis<br />
Ulcerosa (GETECCU) para un Proyecto de Investigación sobre<br />
Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong><br />
BASES DE LA CONVOCATORIA<br />
1. Títulados superiores menores de 35 años vinculados a centros<br />
hospit<strong>al</strong>arios, universidad u otros centros ofici<strong>al</strong>es de investigación<br />
españoles.<br />
2. Los proyectos que opten a esta beca deberán ser clínicos, experiment<strong>al</strong>es,<br />
epidemiológicos o de ciencias básicas, relacionados con<br />
la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>.<br />
3. El proyecto deberá contener: a) antecedentes del tema; b) bibliografía<br />
más relevante comentada; c) experiencia del investigador y<br />
del centro sobre el tema; d) hipótesis de trabajo; e) materi<strong>al</strong> y métodos<br />
det<strong>al</strong>lado con explicación razonada de los métodos estadísticos<br />
a utilizar y cálculo de la muestra a estudiar si procede; f) c<strong>al</strong>endario<br />
de trabajo; g) disponibilidades instrument<strong>al</strong>es y de inst<strong>al</strong>aciones de<br />
que dispone.<br />
Se adjuntará un resumen en inglés de 500 p<strong>al</strong>abras.<br />
4. Informe del responsable del centro o servicio donde se proponga<br />
re<strong>al</strong>izar la investigación.<br />
5. Curriculum Vitae del investigador y breve memoria de la experiencia<br />
del grupo de trabajo en donde el investigador ejerce su<br />
actividad en relación con el tema propuesto.<br />
6. La cuantía de la beca se dividirá en dos partes. 500.000 pesetas <strong>al</strong><br />
serle concedida, y las restantes 500.000 a los seis meses previa presentación<br />
de un informe sobre la situación de la investigación. El<br />
Grupo de Trabajo, de acuerdo con el jurado de la Beca, establecerá<br />
una comisión de seguimiento para v<strong>al</strong>orar la evolución de la investigación<br />
financiada. En caso de ev<strong>al</strong>uación negativa se suspenderá la<br />
aportación económica y el recipiendario no podrá mencionar en su<br />
curriculum la concesión de la misma.<br />
7. Esta Beca no es excluyente de que el equipo en donde trabaje el<br />
investigador disponga de una ayuda Ofici<strong>al</strong> en el mismo proyecto.<br />
Sin embargo, este aspecto deberá hacerse constar en la solicitud.<br />
8. Las publicaciones que se deriven del proyecto que disfrute de<br />
la beca deberán hacer constar que ha sido financiado por<br />
GETECCU- GSK.<br />
9. Tres meses después de fin<strong>al</strong>izar el plazo de disfrute de la beca el<br />
investigador deberá presentar un informe det<strong>al</strong>lado en el que<br />
conste: 1) Introducción; 2) Materi<strong>al</strong> y métodos; 3) Resultados; 4)<br />
Discusión; 5) Bibliografía<br />
10. GSK y el Grupo Español de Trabajo sobre Crohn y Colitis Ulcerosa<br />
(GETECCU) no serán propietarios del trabajo de la investigación.<br />
El investigador podrá publicar los resultados libremente.<br />
11. El jurado, nombrado por el Grupo de Trabajo (GETECCU), estará<br />
constituido por profesion<strong>al</strong>es de reconocido prestigio en el<br />
campo, no involucrados directa o indirectamente en los proyectos<br />
que opten a esta Beca.<br />
12. En el caso de que ninguno de los proyectos que opten a la Beca<br />
reúna los criterios de c<strong>al</strong>idad exigibles según el criterio del Jurado,<br />
esta Beca podrá ser declarada desierta.<br />
13. Los investigadores que presenten los proyectos aceptan las bases<br />
de esta convocatoria y se faculta <strong>al</strong> Jurado para que interprete las<br />
circunstancias no previstas en ellas.<br />
14. El plazo para presentar los proyectos termina el 28 de junio del<br />
año 2002. El F<strong>al</strong>lo del jurado se dará a conocer durante la reunión<br />
de GETECCU, que tendrá lugar el 25 y 26 de octubre del<br />
mismo año.<br />
15. Los trabajos se remitirán a la Secretaría de GETECCU: A la Atención<br />
de Maribel Mondéjar. GLAXO SMITHKLINE, Parque Tecnológico de<br />
Madrid, C/ Severo Ochoa 2, 28760 TRES CANTOS (Madrid).<br />
Dirección de correo electrónico: Maribel.Mondejar-Siguero@gsk.com<br />
PREMIO CÁNDIDA MEDRANO DE MERLO<br />
Tema: “Inmunosupresores e inmunomoduladores en la enfermedad<br />
inflamatoria intestin<strong>al</strong>”<br />
Se pretende premiar los trabajos que signifiquen una aportación<br />
importante para la prevención, tratamiento o curación de<br />
las enfermedades del hígado o gastrointestin<strong>al</strong>es.<br />
Concursantes: médicos, biólogos o investigadores de distinta<br />
nacion<strong>al</strong>idad.<br />
Dotación: 6.010<br />
Plazos: los trabajos de este Premio deberán llegar a la<br />
Secretaría de la Fundación de Investigación Médica “Cándida<br />
de Merlo” antes del 31 de octubre de 2003.<br />
C/ Castelló, 124,6º D.28006 Madrid<br />
Tel: 91 562 74 57<br />
En los próximos números se ampliará esta información<br />
CARTAS AL DIRECTOR<br />
• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestin<strong>al</strong> <strong>al</strong> día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesion<strong>al</strong>es<br />
interesados, los conocimientos más actu<strong>al</strong>es sobre la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong>, se ha creado la sección “Cartas <strong>al</strong><br />
Director”, a través de la cu<strong>al</strong> los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido de<br />
la publicación, a fin de que el Comité Editori<strong>al</strong> pueda v<strong>al</strong>orar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos<br />
para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesion<strong>al</strong>es interesados en esta patología.<br />
• Pueden remitir sus cartas a Ad<strong>al</strong>ia farma. Avda. de Filipinas nº 1 bis, 7º. Madrid 28003. E-mail: ad<strong>al</strong>iafarma@ad<strong>al</strong>iafarma.com.<br />
Referencia: <strong>EII</strong> <strong>al</strong> día. Cartas <strong>al</strong> director<br />
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PENTASA ® SOBRES Granulado de liberación prolongada 1 g, envase de dosis única NOMBRE<br />
DEL MEDICAMENTO PENTASA ® Sobres 1 g. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATI-<br />
VA Un sobre contiene 1 g de mes<strong>al</strong>azina. FORMA FARMACÉUTICA Granulado de liberación prolongada.<br />
DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve a moderada.<br />
Posología y forma de administración. Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda Dosis ajustada individu<strong>al</strong>mente,<br />
hasta 4 g de mes<strong>al</strong>azina/día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis<br />
ajustada individu<strong>al</strong>mente, la dosis recomendada es de 2 g de mes<strong>al</strong>azina/día dividida en 2 dosis.<br />
No se presenta ninguna recomendación acerca de la posología en los niños debido a que existen<br />
pocos datos clínicos. No se deben masticar los gránulos de Pentasa. Se debe vaciar el contenido<br />
del sobre en la lengua, e ingerirlo con agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones:<br />
Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier otro componente del producto, ó a los s<strong>al</strong>icilatos.<br />
Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> ó hepática grave. Contraindicado en niños menores de 12 años.<br />
Advertencias y precauciones especi<strong>al</strong>es de empleo. Debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en el tratamiento<br />
de pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse precauciones<br />
especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función hepática ó ren<strong>al</strong> deteriorada, y en pacientes con<br />
diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong>. Se<br />
debe monitorizar la función ren<strong>al</strong> a interv<strong>al</strong>os regulares (por ej, creatinina sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong><br />
inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una <strong>al</strong>teración ren<strong>al</strong> durante el tratamiento<br />
se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mes<strong>al</strong>azina. Debe tenerse precaución en pacientes<br />
con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad<br />
cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy pocos casos de<br />
discrasias sanguíneas graves. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia<br />
de la aparición de dichas reacciones. Interacción con otros medicamentos y otras formas<br />
de interacción. No existen datos sobre interacciones entre Pentasa ® Sobres y otros fármacos.<br />
Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa ® Sobres durante el embarazo y la lactancia,<br />
excepto cuando según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista el beneficio potenci<strong>al</strong> supere <strong>al</strong> riesgo.<br />
Embarazo: Se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles<br />
respecto <strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la ev<strong>al</strong>uación de<br />
posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es,<br />
y en un estudio controlado en humanos. Lactancia: La mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La<br />
concentración de mes<strong>al</strong>azina en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras<br />
que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares o superiores. No<br />
se conocen efectos adversos en lactantes de madres tratadas con Pentasa ® Sobres, aunque existen<br />
pocos datos. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. No se ha<br />
descrito que el tratamiento con PENTASA ® SOBRES ejerza <strong>al</strong>guna influencia sobre la capacidad<br />
de conducir y utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más<br />
frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%),<br />
dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer<br />
reacciones de hipersensibilidad. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las<br />
reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
Ocasion<strong>al</strong> (≥1% y < 10%)<br />
Gener<strong>al</strong>: dolor de cabeza<br />
Gastrointestin<strong>al</strong>: diarrea, dolor abdomin<strong>al</strong>, náuseas, vómitos<br />
Alteraciones dérmicas: erupciones t<strong>al</strong>es como urticaria, exantema<br />
Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)<br />
Alteraciones cardíacas: mio*- y pericarditis*<br />
Gastrointestin<strong>al</strong>es: aumento de la amilasa, pancreatitis*<br />
Muy raras (< 0,01%)<br />
Alteraciones dérmicas: <strong>al</strong>opecia reversible<br />
Alteraciones del colágeno: casos aislados de reacciones semejantes <strong>al</strong> lupus eritematoso<br />
Hepáticas: aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis*<br />
Urogenit<strong>al</strong>: <strong>al</strong>teración de la función ren<strong>al</strong> (incluida nefritis interstici<strong>al</strong>*,síndrome nefrítico)<br />
Respiratorias: reacciones pulmonares <strong>al</strong>érgicas<br />
Musculoesqueléticas: mi<strong>al</strong>gia, artr<strong>al</strong>gia<br />
Alteraciones sanguíneas: anemia, anemia aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia),<br />
trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia<br />
(*) No se conoce el mecanismo de la mes<strong>al</strong>azina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis<br />
y hepatitis, pero puede tener un origen <strong>al</strong>érgico. Es importante res<strong>al</strong>tar que varias de estas <strong>al</strong>teraciones<br />
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestin<strong>al</strong> en sí misma. Sobredosifica-ción<br />
Experiencia en anim<strong>al</strong>es: La administración de una dosis única intravenosa de mes<strong>al</strong>azina de 920<br />
mg/kg en ratas ó de dosis or<strong>al</strong>es únicas de mes<strong>al</strong>azina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a<br />
mort<strong>al</strong>idad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis. Tratamiento en<br />
caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospit<strong>al</strong>. Monitorización cuidadosa de<br />
la función ren<strong>al</strong>. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa microcrist<strong>al</strong>ina.<br />
Incompatibilidades. No se han descrito. Período de v<strong>al</strong>idez: 2 años. Se deben utilizar los gránulos<br />
inmediatamente después de la apertura del sobre. Instrucciones de uso /manipulación. No procede.<br />
NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR<br />
DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZA-<br />
CIÓN: FERRING S.A. C/ Saturno, 1. Edificio<br />
Saturno. 28224 Pozuelo de Alarcón. Madrid -<br />
España. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL)<br />
DEL TEXTO. Mayo 2001. PRESENTACIÓN Y<br />
PVP: Pentasa ® Sobres 1 G, envase con 50<br />
sobres monodosis. Con receta médica y tratamiento<br />
de larga duración. PVP.: 61,49 Euros PVP<br />
IVA: 63,95 Euros. Aportación reducida. TLD.<br />
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO PENTASA ® SUSPENSION RECTAL 1 g 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Por envase (100 ml): Principio activo:<br />
Mes<strong>al</strong>azina (D.C.I.) 1 g o ácido 5-aminos<strong>al</strong>icílico (5-ASA) 3. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión rect<strong>al</strong> 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas<br />
Tratamiento de la colitis ulcerosa loc<strong>al</strong>izada en recto y colon sigmoideo. 4.2. Posología y forma de administración Dosis recomendada: Adultos: Se recomienda<br />
una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rect<strong>al</strong> de 100 ml) <strong>al</strong> acostarse durante 2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corpor<strong>al</strong> del paciente.<br />
La administración se re<strong>al</strong>izará de acuerdo con las instrucciones de uso que se adjuntan. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la mes<strong>al</strong>azina, a cu<strong>al</strong>quier<br />
otro componente del producto, ó a los s<strong>al</strong>icilatos Pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong> ó hepática severa. Contraindicado en niños. 4.4. Advertencias y precauciones<br />
especi<strong>al</strong>es de empleo Se puede administrar Pentasa a la mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfas<strong>al</strong>azina sin riesgo de que<br />
aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especi<strong>al</strong> precaución en pacientes <strong>al</strong>érgicos a la sulfas<strong>al</strong>azina (riesgo de <strong>al</strong>ergia a s<strong>al</strong>icilatos). Deben tomarse<br />
precauciones especi<strong>al</strong>es en pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa en pacientes con insuficiencia ren<strong>al</strong>. La aparición<br />
de una insuficiencia ren<strong>al</strong> durante el tratamiento puede atribuirse <strong>al</strong> efecto nefrotóxico de la mes<strong>al</strong>azina. Debe monitorizarse regularmente la función ren<strong>al</strong> (creatinina<br />
sérica), especi<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> inicio del tratamiento. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mes<strong>al</strong>azina (mio- y<br />
pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Uso en ancianos:<br />
se debe utilizar con cuidado en ancianos y solamente en pacientes con la función ren<strong>al</strong> norm<strong>al</strong>. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas<br />
de interacción No existen datos sobre interacciones entre Pentasa y otros fármacos. 4.6. Embarazo y lactancia Debe utilizarse con precaución durante el embarazo<br />
y la lactancia y únicamente si el beneficio potenci<strong>al</strong> supera <strong>al</strong> riesgo según la opinión del médico especi<strong>al</strong>ista. Se sabe que la mes<strong>al</strong>azina atraviesa la barrera placentaria,<br />
pero los pocos datos disponibles respecto <strong>al</strong> uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten ev<strong>al</strong>uar sus posibles efectos nocivos. No se han<br />
observado efectos teratogénicos en los estudios en anim<strong>al</strong>es. La mes<strong>al</strong>azina pasa a la leche materna. La concentración es mucho menor que en la sangre materna,<br />
mientras que su metabolito, acetil mes<strong>al</strong>azina, aparece en concentraciones similares. No se conocen efectos adversos en lactantes de madres tratadas con Pentasa,<br />
aunque son pocos los datos disponibles. 4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria El tratamiento con PENTASA ® SUSPEN-<br />
SION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas más<br />
frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea(3%), náuseas (3%), dolor abdomin<strong>al</strong> (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%).<br />
Ocasion<strong>al</strong>mente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad. Tras la administración rect<strong>al</strong> pueden aparecer reacciones loc<strong>al</strong>es t<strong>al</strong>es como prurito, molestias rect<strong>al</strong>es<br />
y urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:<br />
COMÚN (≥ 1% y
Pentasa ® sobres 1g (1,2) :<br />
18-20% Intestino delgado<br />
± 80% Colon<br />
Toda la eficacia de<br />
mes<strong>al</strong>azina con un sistema<br />
de liberación único<br />
Ángulo esplénico<br />
Pentasa ® Suspensión Rect<strong>al</strong> 1g (3) :<br />
Hasta el ángulo esplénico<br />
1.- Clemett D, Markham A. Mesaz<strong>al</strong>ina de liberación prolongada. Revisión de su potenci<strong>al</strong> terapéutico en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Drugs 2000<br />
Apr; 59(4):929-958 2.- De Vos M. Clinic<strong>al</strong> Pharmacokinetics of Slow Release Mes<strong>al</strong>azine. Clin Pharmacokinet 2000 Aug; 39(2):85-97 3.- Marsh<strong>al</strong>l JK, Irvine EJ.<br />
Putting Rect<strong>al</strong> 5-Aminos<strong>al</strong>icylic Acid in Its Place: The Role in Dist<strong>al</strong> Ulcerative Colitis. Am J Gastroenterol 2000 Jul; 95(7):1628-36
PS05-II-2002<br />
Al servicio de la<br />
Enfermedad<br />
Inflamatoria<br />
Intestin<strong>al</strong>