Número 1 - EII al día

Enfermedad
Inflamatoria
Intestinal
al día
Volumen I. Número 1. Año 2002
• Revisiones
Symposium salicilatos. “Presente y futuro en la
enfermedad inflamatoria intestinal” (I/III)
- Farmacocinética de los preparados de 5-ASA. ¿Se relaciona
con su eficacia terapéutica?
- Tratamiento en el brote agudo. ¿Cuándo y a qué dosis
son útiles los salicilatos?
- Salicilatos como tratamiento de mantenimiento de la
remisión en la colitis ulcerosa
- Salicilatos tópicos
• Publicaciones españolas en revistas
internacionales
• Resumen de artículos relevantes
• Terapéutica breve
• Noticiario
Publicación de GETECCU para Formación Continuada

COMITÉ EDITORIAL
Director
M. A. Gassull
Secretario
A. Obrador
Consejo Editorial
F. Gomollón
F. Gómez Camacho
J. Hinojosa
A. López San Román
C. Saro
Editor para artículos españoles
en revistas internacionales
F. Gomollón
Editor para resumen de artículos relevantes
J. Hinojosa
Editor para terapéutica breve
F. Gomollón
S.V: solicitado a la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid
Depósito Legal: M-16485-2002
Avda. Filipinas, 1 bis- 7º
Madrid 28003
© de la edición: Adalia farma
© del contenido: GETECCU
Reservados todos los derechos sobre esta publicación. Se prohibe la reproducción
por cualquier medio o soporte del contenido total o parcial de esta publicación sin
la autorización expresa del editor.

SUMARIO
Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Revisiones
Symposium salicilatos.”Presente y futuro en la enfermedad inflamatoria intestinal”
Farmacocinética de los preparados de 5-ASA.¿Se relaciona con su eficacia terapéutica? . . . . . . . . . . 4
J. Hinojosa
Tratamiento en el brote agudo.¿Cuándo y a qué dosis son útiles los salicilatos? . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
P. Nos
Salicilatos como tratamiento de mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa . . . . . . . . . . . . . 13
E. Domènech
Salicilatos tópicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
F. Casellas
Publicaciones españolas en revistas internacionales
F. Gomollón
Prevalence of appendectomy among ulcerative colitis patients
and their relatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
(Prevalencia de la apendicectomía en pacientes con colitis ulcerosa y
en sus familiares)
Allelic variants of the thiopurine S-methyltransferase deficiency
in patients with ulcerative colitis and in healthy controls . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
(Variantes alélicas del déficit de tiopurina-S-metiltransferasa en pacientes
con colitis ulcerosa y controles sanos)
Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate
and severe ulcerative colitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
(Comparación entre heparina y esteroides en el tratamiento de la colitis ulcerosa
moderada y grave)
Resumen de artículos relevantes
J. Hinojosa
Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor
α-neutralizing agent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28
(Tuberculosis asociada a infliximab, un agente neutralizador del factor
de necrosis tumoral alfa)
Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn´s disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
(Diagnosis y tratamiento de las fístulas perianales en la enfermedad de Crohn)
Terapéutica breve
F. Gomollón, B. Sicilia
Anticonceptivos y enfermedad inflamatoria intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Noticiario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

EDITORIAL
Además de la actividad científica, la Formación Continuada es una de las líneas de trabajo más
importantes que promueve GETECCU (Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y
Colitis Ulcerosa). Basta con repasar la trayectoria del Grupo, para darse cuenta de que las actividades
de Formación Continuada han ocupado y ocupan un lugar destacado en el conjunto de iniciativas
que se llevan a cabo. En este ámbito, GETECCU, conjuntamente con Laboratorios Ferring, ha creído
conveniente la edición de una publicación dedicada a la enfermedad inflamatoria intestinal.
Antes de poner en circulación una nueva revista, nos hemos preguntado si en realidad hace falta, especialmente
en estos momentos en el que las fuentes de información son cada vez más importantes y múltiples.
Aunque en realidad, la respuesta que hemos dado a la pregunta anterior la tiene el lector en sus
manos. Pensamos que poner a disposición del amplio abanico de profesionales interesados en esta enfermedad,
una revista que cumple con todos los requisitos de la Formación Continuada, viene a llenar un
vacío que hasta el momento no estaba cubierto. La realización de esta publicación, especialmente los contenidos,
y la trayectoria en el tiempo en relación con la aceptación que consigamos, nos permitirá valorar
si el análisis de la situación inicial era el adecuado y, además, podremos analizar si realmente hemos conseguido
los objetivos previstos.
En cuanto a la estructura a seguir, “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” se divide en un editorial dedicado
a presentar el tema principal de cada número, un cuerpo central que abordará varios aspectos de un
tema concreto de interés fisiopatológico, clínico o terapéutico, una selección de artículos realizados en
España y publicados en revistas de difusión internacional, así como una selección de artículos especialmente
relevantes que se hayan publicado en las revistas de mayor impacto; ambas secciones incluirán un resumen
y un comentario. En el apartado de “Terapéutica en breve” se tratarán los aspectos prácticos del manejo
de la enfermedad inflamatoria intestinal. Con la intención de ofrecer al lector la posibilidad de formular
comentarios en relación al contenido de números previos de la revista, hemos creado una sección de
“Cartas al director” en la que se expondrán dudas o sugerencias. Finalmente, en “Noticiario” se recogerán
con la máxima amplitud posible todas las actividades (cursos, convocatorias de becas, conferencias, etc.)
que vayan a realizarse en relación con la enfermedad inflamatoria intestinal.
El cuerpo central del presente número está dedicado a publicar una parte de las aportaciones que se presentaron
el pasado mes de enero en Granada, en el symposium que bajo el título “Salicilatos. Presente y
Futuro en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal” organizó GETECCU en colaboración con Laboratorios
Ferring. En los siguientes números vamos a seguir publicando todas las ponencias de esta puesta al día
tan interesante. En los primeros ejemplares será muy importante que el Comité Editorial pueda valorar la
aceptación que tenga en conjunto esta publicación, y las diferentes secciones para poder mejorar su
estructura y, si fuera necesario, su diseño, de manera que cubra a la perfección las necesidades de
Formación Continuada que tengan los profesionales interesados en estas patologías. Por ello quisiéramos
pedir a los lectores que nos remitan sus impresiones y comentarios a través de la sección de Cartas al
Director.
Esperamos que esta nueva iniciativa de GETECCU sirva para difundir en el amplio colectivo de profesionales
interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal y que la revista
“Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” consiga los objetivos previstos.
3

REVISIONES
SALICILATOS: “PRESENTE Y FUTURO
EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL” (I/III)
FARMACOCINÉTICA DE LOS PREPARADOS DE 5-ASA. ¿SE RELACIONA CON
SU EFICACIA TERAPÉUTICA?
J. Hinojosa
Hospital de Sagunto. Valencia
INTRODUCCIÓN
Los aminosalicilatos, fármacos que contienen en su estructura
la molécula del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o mesalazina,
son uno de los principales agentes utilizados para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El
mecanismo exacto de acción de la mesalazina no está bien
definido, aunque diferentes estudios in vitro han demostrado
su efecto modulador sobre la síntesis y liberación de leucotrienos
(LTB4) y prostaglandinas (PGE2), sobre la producción
de determinadas citocinas proinflamatorias (TNFα,
interleucina-1/1β y 2), y sobre la producción de radicales
libres de oxígeno (1) . Está bien establecido que su efecto se
ejerce tópicamente en la mucosa intestinal inflamada; ello
implica que son necesarias concentraciones elevadas del fármaco
en la luz intestinal para poder ejercer su efecto terapéutico.
La sulfasalazina fue el primer aminosalicilato empleado con eficacia
en el tratamiento de la EII y sigue siendo el referente válido
frente al que deben compararse las preparaciones más
recientes. Se ha demostrado que su eficacia terapéutica va
unida a la acción local de la molécula de 5-ASA, unida por un
puente “azo” a la sulfapiridina que actúa como molécula transportadora
(asegurando la disponibilidad de la mesalazina en el
colon y previniendo su absorción y metabolismo en el intestino
delgado) y liberada en el colon por acción de las azobacterias (2) .
Tras su administración oral, entre un 20-30% de la sulfasalazina
se absorbe en el intestino delgado; se elimina por la bilis de
forma intacta, y un pequeño porcentaje lo hace por la orina. El
70-80% restante llega al colon, donde será desdoblada en sus
dos componentes. La sulfapiridina se absorbe casi por completo,
se metaboliza a nivel hepático por un proceso de N-acetilación
(el fenotipo de acetilador, rápido o lento, define los niveles
plasmáticos de sulfapiridina y por lo tanto sus efectos secundarios,
que varían en un 13%-60%) y se elimina por vía
renal (3) . El 25% de la fracción de 5-ASA liberada en el colon se
absorbe, se metaboliza en el hígado por acetilación, de forma
genéticamente independiente del fenotipo acetilador que presente
el paciente, y se elimina por la orina. El 75% restante
queda en la luz cólica, siendo la responsable del efecto terapéutico
y admitiéndose que 1 g de sulfasalazina origina 400
mg de 5-ASA intracólico (4, 5) .
Es importante señalar que la molécula de mesalazina debe
penetrar en el interior de la célula epitelial intestinal para
ejercer su efecto antiinflamatorio (6) ; una vez en su interior,
sufrirá un proceso de acetilación irreversible, generándose
fundamentalmente acetil-5-ASA, considerado como un
metabolito inactivo, por lo que el efecto antiinflamatorio de
la molécula de 5-ASA debe realizarse antes del proceso acetilador
(7, 8) . Las bacterias del colon también contribuyen a la
acetilación del 5-ASA, pero en un porcentaje notablemente
inferior al procedente de la mucosa. Estos aspectos, unidos a
la evidencia de la no existencia de circulación enterohepática
del acetil-5-ASA, sugiere que las concentraciones elevadas
de acetil-5-ASA en el contenido fecal provienen de la retrodifusión
del metabolito a la luz cólica para su eliminación, lo
que indirectamente es un buen indicador de las concentraciones
de mesalazina existentes en el contenido intestinal.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
DE LA MESALAZINA
Cuando la mesalazina se administra por vía oral de forma
libre, sin conjugar, se absorbe ampliamente en el intestino
delgado proximal, siendo acetilada por la mucosa intestinal
en su metabolito inactivo (acetil-5-ASA) (9) . Como consecuencia,
la mayoría del fármaco absorbido (> 80%) está en el plasma
como acetil-5-ASA. Este proceso de acetilación se realiza
también a nivel hepático, y se excreta de esta forma a nivel
renal. La vida media de la mesalazina y de su fracción acetilada
depende de la dosis administrada y varía entre 40 y 90
minutos para la mesalazina y entre 6 y 10 horas para la fracción
acetilada. La tasa de absorción es menor en el colon que
en el intestino delgado proximal.
Con la finalidad de superar las desventajas farmacocinéticas
de la mesalazina pura, prevenir los efectos secundarios de la
4

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
Tabla I. Preparados orales de 5-asa
Liberación prolongada Mesalazina+etilcelulosa Pentasa ®
Liberación retardada Mesalazina+Eudragit-L Claversal ®
Mesalazina+Eudragit-S Lixacol ®
Azoderivados Sulfasalazina SZP
Olsalazina (2-ASA) Rasal ®
Portador inerte
Balsalazida
Ipsalazida
Bensalazina
No registro
sulfasalazina y poder obtener concentraciones adecuadas
de mesalazina en la luz intestinal, se han desarrollado formulaciones
orales alternativas para facilitar su liberación en
las zonas de inflamación más distales (10) . Entre ellas se
encuentran (Tabla I) :
• Formas de liberación prolongada: microgránulos de mesalazina
recubiertos con una membrana semipermeable de
etilcelulosa (Pentasa ® ).
• Formas de liberación retardada: mesalazina recubierta de
una resina acrílica pH-dependiente Eudragit L (Claversal ® )
o S (Lixacol ® ).
• Conjugación de mesalazina mediante un enlace “azo” a
un portador inerte (balsalazida, ipsalazida, bensalazina;
no disponibles comercialmente en España) o a otra molécula
de mesalazina (olsalazina; Rasal ® ).
En cada caso, las propiedades del sistema de liberación
dictan el lugar de liberación de la mesalazina. Los preparados
recubiertos de resina son resistentes al pH bajo
intestinal, pero se disuelven una vez expuestos a los pH
más altos de las regiones más distales del intestino; las preparaciones
con Eudragit–S se liberan a pH > 7, y las unidas
a Eudragit-L lo hacen a pH > 6. Por el contrario, la liberación
de mesalazina de los microgránulos recubiertos con
etilcelulosa es dependiente de la difusión y comienza
inmediatamente después de la ingestión. Al igual que con
la sulfasalazina, la liberación de la mesalazina a partir de
los profármacos con enlace “azo” depende de la actividad
azorreductasa de las bacterias intestinales que residen en
el colon. Por ello, la preparación ideal de 5-ASA sería
aquélla que tuviera una mínima absorción sistémica, con
permanencia de toda la dosis administrada en la luz intestinal
y, por lo tanto, con una mayor eliminación fecal.
Los patrones de liberación de mesalazina de los preparados
de liberación lenta (prolongada o retardada) son sustancialmente
diferentes y pueden ser estudiados por diferentes
métodos, tales como:
• Medición de la excreción fecal, de la urinaria y del aclaramiento
plasmático de mesalazina y su metabolito principal,
el acetil-5-ASA, para estimar la cinética y extensión de
su liberación intraluminal (11) .
• Estudios gammagráficos que analizan la dispersión y
movimiento de los preparados de 5-ASA marcados con
isótopos radiactivos en pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal y voluntarios sanos (12) .
• Análisis de la concentración de mesalazina y acetil-5-ASA
en el efluente ileal de los pacientes con ileostomía (13) .
Todos estos métodos evalúan de una forma indirecta la liberación
global de mesalazina dentro del colon; sin embargo,
la disponibilidad de la mesalazina dentro de un segmento
definido del intestino delgado, de importancia para establecer
la eficacia real de las diferentes formas de liberación de
mesalazina en los pacientes con enfermedad de Crohn a
este nivel, no pueden ser analizados por estas técnicas.
Recientemente, utilizando una técnica de sondaje oro-ileal
con un tubo que permite la absorción y perfusión en duodeno,
yeyuno medio e íleon terminal, asociada al registro de
presiones intraluminales, se ha podido analizar la biodisponibilidad
de los distintos preparados de liberación prolongada
y retardada en el intestino delgado (7) .
FARMACOCINÉTICA DE LOS PREPARADOS DE LIBERACIÓN
PROLONGADA Y RETARDADA
El estudio del perfil de los valores de pH en el tracto gastrointestinal
normal muestra un aumento progresivo desde el
duodeno (6,6) hasta el íleon terminal (7,5), mientras que a
nivel del ciego y el colon ascendente desciende de nuevo
(6,4) para experimentar después un incremento progresivo
hasta el colon izquierdo y el recto (7,0) (14) . Los factores que
influyen en las variaciones de pH en el colon son la producción
de bicarbonato y lactato de la mucosa, la fermentación
bacteriana de hidratos de carbono, la absorción mucosa de
ácidos grasos de cadena corta y, posiblemente, el tiempo de
tránsito intestinal. Las alteraciones en estos factores, como
consecuencia de la inflamación de la mucosa y de las modificaciones
de la dieta, pueden contribuir a variaciones del pH
intraluminal en los pacientes con enfermedad inflamatoria
intestinal y, por lo tanto, repercutir sobre la eficacia terapéutica
de las diferentes formas de liberación de mesalazina (15) .
Los preparados (Tabla II) de 5-ASA cubiertos por Eudragit-
S (Lixacol ® ), que se disuelven a pH > 7, inician su disolución
a nivel del íleon terminal, aunque la mayoría de la
mesalazina se libera en el colon. Por el contrario, el
Claversal ® (tamponado con Eudragit-L) inicia su proceso de
disolución a pH > 6, consiguiéndose la liberación de mesalazina
tanto a nivel ileal como cólico (15) . La mesalazina
tamponada con Eudragit-L es vaciada por el estómago tres
horas después de su ingesta, aumentando su liberación a
lo largo del intestino delgado. Así, las concentraciones de
mesalazina y acetil-5-ASA aumentan de forma progresiva
5

Revisiones
Tabla II. Preparados recubiertos de 5-ASA
Pentasa ® Microgránulos Liberación Duodeno
etilcelulosa prolongada Yeyuno
(difusión) Íleon
Colon
Claversal ® Eudragit-L pH ≥ 6 Yeyuno distal
Íleon
Colon derecho
Lixacol ® Eudragit-S pH ≥ 7 Íleon terminal
Colon
desde el duodeno al íleon distal durante las primeras 3
horas, para descender en las tres horas siguientes. La liberación
acumulativa de mesalazina en duodeno, yeyuno e
íleon es del 2%, 6% y 13% de la dosis total de mesalazina
libre; paralelamente, se observa un aumento de las
concentraciones de acetil-5-ASA en el intestino delgado
(1,5% en el duodeno, 12% en el yeyuno y 18% en el
íleon); estos datos sugieren la existencia de una retrodifusión
y generación mucosa de acetil-5-ASA en la luz intestinal,
más que una circulación entero-hepática (7,8) . Por lo
tanto, el 30% de la mesalazina total pasa a través del íleon
disuelta, el 60% lo hace en forma íntegra y el 10% es
excretada en la orina.
Por el contrario, los preparados de mesalazina protegida por
microesferas de etilcelulosa se eliminan del estómago con la
comida y aparecen en el duodeno a los 20-60 minutos después
de su administración, y la liberación acumulativa de
mesalazina libre es similar en duodeno, yeyuno e íleon
(10%), es decir, sustancialmente diferente a lo descrito con
el Claversal ® . Por otra parte, tras la administración oral de
idénticas dosis de mesalazina (500 mg), la biodisponibilidad
sistémica de mesalazina y acetil-5-ASA son menores con
Pentasa ® que con Claversal ® . Tras la administración de mesalazina
protegida con microesferas de etilcelulosa, la excreción
acumulativa en orina de acetil-5-ASA es un 5% de la
dosis total administrada, detectándose solamente trazas de
mesalazina; asimismo, el 70% de la dosis total administrada
alcanza el colon en forma de microesferas íntegras, el
20% disuelta en el jugo luminal y el 5% se absorbe y excreta
en la orina (7, 8) .
Los diferentes patrones de liberación de mesalazina con
Pentasa ® y Claversal ® son reflejo del proceso fisiológico de
vaciamiento gástrico en el hombre. Durante el periodo digestivo,
solamente las partículas sólidas con un diámetro inferior
a 1-2 mm se vacían en el duodeno junto con la comida;
durante la fase de contracción antral, la luz del canal pilórico
se reduce a 1-2 mm, por lo que las partículas no pasan el
píloro, permaneciendo en el estómago hasta que son digeridas
o hasta el final del periodo digestivo. Por lo tanto, esto
implica que solamente las formas de liberación con microesferas
pueden ser vaciadas al duodeno con la comida en el
periodo digestivo; por el contrario, la mesalazina asociada a
una resina acrílica (Eudragit L/S) se vacía del estómago 3-5
horas después de la ingesta, durante la fase III del complejo
motor interdigestivo, que facilita el vaciamiento de partículas
mayores (15) .
Los estudios isotópicos realizados para localizar los lugares
de liberación de 5-ASA unida a microesferas de etilcelulosa
(Pentasa ® ) confirman que el pico de concentración plasmático
de acetil-5-ASA ocurre cuando los microgránulos están
presentes en el intestino delgado y en el colon ascendente,
sin que el proceso de liberación se vea afectado por la dieta
y produciéndose posteriormente una disminución progresiva
de la concentración a lo largo del colon. De manera similar,
los estudios isotópicos realizados con Claversal ® demuestran
que la dispersión de la mesalazina se realiza de forma
significativa a nivel del íleon terminal y del colon ascendente,
coincidiendo con el pico medio de concentración plasmática
de mesalazina y acetil-5-ASA, disminuyendo progresivamente
en el colon descendente a concentraciones inferiores
a las observadas con las formas de liberación ligadas
a etilcelulosa (8) .
FÓRMULAS CON NUEVAS MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
La conjugación de la molécula de 5-ASA con moléculas
transportadoras inertes por medio de una unión “azo”,
degradable por la acción bacteriana, permite llevar el fármaco
al lugar inflamado, obviando los efectos secundarios
atribuidos a la sulfapiridina (Tabla III). De los preparados disponibles
(balsalazida, ipsalazida y olsalazina), solamente la
olsalazina está disponible para su uso en España. La olsalazina
llega íntegra al colon, donde la flora bacteriana libera
dos moléculas de 5-ASA; sin embargo, aunque era de esperar
que una cantidad dada de olsalazina liberase una cantidad
de mesalazina superior a la obtenida con otros aminosalicilatos,
se ha observado que la concentración de 5-ASA
y acetil-5-ASA alcanzada en la mucosa es reducida, lo que
sugiere una liberación de 5-ASA inferior a lo esperado,
aunque aparentemente ello no influya en su eficacia terapéutica
(16) .
Tabla III. Preparados con enlace azo
Rasal ® Dímero de 5-ASA Azorreducción
por bacterias cólicas
Balsalazida Transportador inerte Azorreducción
(4-aminoalanina) por bacterias cólicas
6

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
Precisamente, estos últimos aspectos sugieren que las conclusiones
extraídas de los estudios farmacocinéticos deben ser analizadas
con precaución. Aunque clásicamente se ha considerado
que las concentraciones fecales son una estimación indirecta de
la concentración del fármaco disponible para ejercer su efecto
terapéutico sobre el tejido, sería mucho más importante conocer
la cantidad de 5-ASA que penetra en el interior de las células
del epitelio (17) . En un estudio realizado sobre homogenizados
de biopsias íleo-cólicas se demuestra que las preparaciones de
liberación retardada (mesalazina unida a Eudragit-S, Eudragit-L)
presentan concentraciones de 5-ASA y de acetil-5-ASA en la
mucosa intestinal significativamente mayores que las alcanzadas
por sulfasalazina, olsalazina e incluso preparados de liberación
prolongada (microesferas de etilcelulosa) (18) (Figura 1). En este
sentido, un estudio recientemente realizado demuestra que en
los pacientes con colitis ulcerosa, y en un mismo segmento del
intestino (recto), las concentraciones elevadas de 5-ASA en la
mucosa intestinal presentan una correlación directa con la remisión
endoscópica e histológica, e inversa con los niveles de citocinas
proinflamatorias (en concreto, el receptor soluble de la
interleucina–2), sugiriendo que el mantenimiento de concentraciones
elevadas de 5-ASA en la mucosa intestinal puede contribuir
al mantenimiento de la remisión en estos pacientes (19) .
nivel de la mucosa inflamada. A la vista de las diferentes
características de biodisponibilidad y tránsito gastrointestinal
de las distintas formas de liberación de mesalazina parece
importante el poder adaptar la elección de una preparación
particular a un patrón de inflamación específico en
pacientes con EII (24) (Tabla IV).
Tabla IV. Farmacocinética / Implicaciones clínicas
* Dosis elevadas
Duodeno Pentasa ®
Yeyuno Pentasa ®
Claversal ®
Íleon Pentasa ®
Lixacol ®
Claversal ®
Colon ascendente Pentasa ®
Claversal ® / Lixacol ®
Sulfasalazina
Olsalazina
Colon descendente/ Sulfasalazina
Rectosigma Pentasa ® *
Olsalazina
Lixacol ® / Claversal ® *
Figura 1. [5-ASA] / Biopsias intestinales
Sin embargo, el hecho de que la sulfasalazina, aun siendo el
preparado que consigue menos concentraciones en la mucosa,
sea clínicamente eficaz no sólo en la inducción de la remisión
sino en su mantenimiento, sin diferencias significativas en
términos de eficacia respecto a los aminosalicilatos orales (fundamentalmente
los unidos a Eudragit L/S), como queda perfectamente
establecido en las revisiones del grupo Cochrane,
establece la necesidad de realizar estudios que correlacionen
las concentraciones mucosas con los beneficios clínicos (20, 21) .
Enfermedad de Crohn
El análisis de los resultados de los estudios que valoran la
liberación de las formas pH-dependientes y desde un punto
de vista estrictamente farmacocinético sugieren que las formas
de liberación pH-dependientes ligadas a Eudragit-L
(Claversal ® ; pH>6) estarían especialmente indicadas en el
tratamiento de la enfermedad de Crohn de localización ileal
pura (clasificación de Viena) y de colon ascendente, mientras
que el Lixacol ® (Eudragit-S; pH>7) lo estaría en la enfermedad
de Crohn de íleon terminal y de colon; evidentemente
parte de su eficacia en los pacientes con enfermedad
de Crohn de colon se compensaría por la utilización de dosis
más elevadas. Un estudio reciente, que incluye los ensayos
clínicos controlados de tratamiento de la enfermedad de
Crohn con mesalazina, en el que se ha analizado la relación
entre eficacia clínica y propiedades farmacocinéticas de los
diferentes preparados de 5-ASA confirma que se necesitan
dosis elevadas de 5-ASA (> 3 g) para inducir la remisión en
los pacientes con enfermedad de Crohn ileal, independientemente
de su forma de liberación; de manera similar, se
sugiere que las dosis más adecuadas para mantener la remisión
en estos pacientes serían 2 g de Pentasa ® (25) , 1,5 g de
Claversal ® y 2,4 de Lixacol ® .
IMPLICACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA
La eficacia terapéutica de la mesalazina en la EII depende de
la liberación de cantidades suficientes de este fármaco a
Colitis ulcerosa
Atendiendo a los estudios de farmacocinética la mesalazina en
cualquiera de sus formas de liberación prolongada (Pentasa ® ),
o retardada (Claversal ® , Lixacol ® ), sería la opción terapéutica de
7

Revisiones
elección en el tratamiento de la colitis ulcerosa seguida por la
sulfasalazina y las formas unidas por una unión azo (olsalazina)
(24) . Sin embargo, la correlación entre farmacocinética y eficacia
clínica es mala especialmente en el tratamiento de las
formas distales de colitis ulcerosa donde la superior eficacia de
las formas de liberación cólica (sulfasalazina, olsalazina) se
compensa con la utilización de dosis elevadas de las formas de
liberación prolongada (Pentasa ® ) y retardada (Claversal ® ,
Lixacol ® ). Sin embargo, la dosis óptima de estos preparados en
el mantenimiento de la remisión no está bien establecida.
La administración tópica en forma de supositorios, enemas
o espuma constituye la opción terapéutica mas adecuada
para el tratamiento de las formas distales de colitis ulcerosa
al conseguir la mayor concentración del fármaco en el lugar
afectado con una absorción mínima del mismo.
CONCLUSIONES
• Las diferencias farmacocinéticas entre los diferentes aminosalicilatos
no se asocian con diferencias en su eficacia terapéutica.
• Aunque los datos preliminares de diferentes estudios
sugieren la existencia de un asociación entre la concentración
mucosa de 5-ASA y su actividad clínica, son necesarios
estudios que correlacionen el efecto clínico de la
mesalazina con sus parámetros farmacocinéticos.
BIBLIOGRAFÍA
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of the aminosalicylates in inflammatory bowel disease. Aliment
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8

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
TRATAMIENTO EN EL BROTE AGUDO. ¿CUÁNDO Y A QUÉ DOSIS SON ÚTILES
LOS SALICILATOS?
P. Nos
Hospital La Fe. Valencia.
INTRODUCCIÓN
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica intestinal que
afecta a la mucosa del colon. Habitualmente cursa con
periodos de actividad inflamatoria alternando con periodos
de quiescencia. Durante los periodos de actividad, el síntoma
más frecuente es la rectorragia, aunque habitualmente
se presenta con dolor abdominal, diarrea, fiebre y, en ocasiones,
manifestaciones extraintestinales. En las formas de
localización distal, sobre todo en las proctitis y proctosigmoiditis,
predomina el síndrome rectal y a la rectorragia se
añaden con frecuencia el tenesmo y la mucorrea.
En un esquema muy simple podemos indicar que los corticoides
son los fármacos de elección en los periodos de
recrudecimiento de los síntomas, y los aminosalicilatos se
utilizan en el tratamiento de mantenimiento (Figura 1). Los
corticoides pueden ser pautados por vía intravenosa, oral y
tópica (administración intrarrectal). Los aminosalicilatos,
además de para el mantenimiento de la remisión, también
se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad leve o
moderada. Estos fármacos pueden administrarse por vía
oral y por vía rectal, en forma de supositorios, espuma,
enema o gel. Su mecanismo de acción se ejerce de forma
local en la mucosa intestinal afecta.
Menor agresividad
Salicilatos
Mayor agresividad
Corticoides
Leve Moderado Grave
destacar que en las formas de afectación distal el tratamiento
con 5-ASA intrarrectal es de elección (1) y que el tratamiento
combinado (oral más tópico) es también eficaz (2) .
Con respecto a la actividad inflamatoria, conviene destacar
que los corticoides intravenosos son de elección en los brotes
graves de actividad.
El otro aspecto a considerar en el tratamiento son las características
propias del paciente, sus antecedentes terapéuticos, las
respuestas previas a los fármacos administrados y los efectos
secundarios acontecidos con ellos, el grado de cumplimiento,
las preferencias y el estilo de vida. Es conveniente señalar que
el efecto de los corticoides es más rápido que el de los aminosalicilatos,
lo que es habitualmente más satisfactorio para el
paciente, especialmente en los brotes moderados. El síndrome
rectal que acompaña con frecuencia a todo brote, independientemente
de la localización de la enfermedad, suele mejorar
con la administración del tratamiento por vía rectal, aunque
la tolerancia a éste por parte del paciente es variable.
SULFASALAZINA
La sulfasalazina es un fármaco utilizado desde hace más de
60 años en la artritis reumatoide. La observación de la mejoría
de los síntomas intestinales cuando se administraba a
pacientes con colitis asociada a la enfermedad articular estimuló
su uso en la colitis ulcerosa. A principios de la década
de los 60 se realizaron los primeros ensayos clínicos controlados
que comparaban la sulfasalazina frente al placebo en
los brotes leves y moderados de la enfermedad, y se estableció
su utilidad en los mismos a la dosis de 4 g/día y administrados
al menos durante tres semanas (3) . El porcentaje de
efectos adversos con el fármaco era del 15 al 40%, destacando
entre ellos los gastrointestinales (náuseas, vómitos,
dolor epigástrico).
Figura 1. Esquema simplificado del tratamiento de la colitis ulcerosa en los
brotes de actividad.
En el plan terapéutico de la enfermedad, es importante
tener en cuenta determinados aspectos referentes a la propia
colitis ulcerosa, entre los que destacan su localización y
su actividad. Con respecto a la localización, es importante
Estos efectos secundarios se relacionaron con la fracción sulfapiridina
de la molécula de salazopirina que actúa como
transportadora del 5-ASA, que es el principio activo (antiinflamatorio)
del fármaco. Ello motivó la investigación de fármacos
alternativos que liberaran este compuesto activo en el
íleon y el colon, y que fueran transportados allí protegidos
por una cubierta entérica. El nombre genérico de estos fármacos
es el de mesalazina o mesalamina. También existen
preparados que utilizan como transportador una molécula
9

Revisiones
inerte (balsalazida) y otros que consisten en dos moléculas de
5-ASA (olsalazina). En estos últimos, el 5-ASA se libera en el
colon merced a la acción de las bacterias presentes, capaces
de romper el enlace azo presente. Los resultados de los estudios
de estos nuevos preparados en los pacientes afectos de
colitis ulcerosa con reacciones adversas previas a la sulfasalazina
demostraron que la mayoría de las veces, aunque no
siempre, el fármaco se toleraba sin dificultad (4, 5) .
NUEVOS AMINOSALICILATOS
Las nuevas formulaciones de 5-ASA se han comparado frente
a la sulfasalazina y frente al placebo en varios ensayos clínicos.
En la Tabla I se detallan aquéllos en los que la duración
del tratamiento ha sido de al menos 4 semanas. Es de
destacar la importante variabilidad de los estudios incluidos
en lo referente tanto al tipo de formulación utilizado como
a la dosis, la duración del tratamiento, el concepto de gravedad
o la actividad y el outcome del estudio.
En 10 estudios el 5-ASA ha sido comparado con la sulfasalazina
y en 9 lo ha sido frente al placebo.
VARIABILIDAD EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
En lo que respecta a la duración del tratamiento, arbitrariamente
se ha establecido que ésta debe ser de al menos 4
semanas, por similitud con los resultados obtenidos con la
salazopirina. En los estudios realizados, la duración del tratamiento
oscila entre las 4 y las 12 semanas. Cuando el tratamiento
se prolonga en el tiempo, los resultados son superiores,
aunque no está definida cuál debe ser la duración
concreta del mismo.
En estos estudios, la proporción de formas distales, entendiendo
como tales las proctitis y proctosigmoiditis y, en ocasiones,
la colitis izquierda, oscila entre el 20 y el 80%. En
esta localización, el tratamiento administrado por vía intrarrectal
podría ofrecer resultados superiores. La medicación
concomitante que reciben los pacientes también es variable;
en algunos estudios no se admite la prescripción de ningún
preparado intrarrectal, y en otros el paciente recibe corticoides
por vía rectal, siendo difícil dilucidar si el beneficio terapéutico
obtenido, sobre todo en las formas distales, es por
el 5-ASA ensayado o por la medicación concomitante administrada.
Uno de los principales problemas metodológicos para analizar
conjuntamente este tipo de estudios es la diferente
medida de la actividad sintomática o clínica, de la actividad
endoscópica y, por lo tanto, de la respuesta terapéutica. No
Tabla I. Ensayos clínicos controlados realizados
para valorar el efecto del 5-ASA en la inducción
de la remisión en la colitis ulcerosa activa.
Autor, año Duración Preparado Grupo
tratamiento
control
Andreoli, 1987 2 meses Mesasal 1,5 g SZ 3 g
Fleig, 1988 6 sem Bensalazine 2,16 g SZ 3 g
Good, 1992 8 sem Rowasa 1, 2 y 4 g SZ 4 g
Green 1993 12 sem Balsalazide 6,75 g SZ 3 g
Munaka, 1995 4 sem Pentasa ® 1,5 g SZ 3 g
Rachmilewitz, 1989 8 sem Claversal ® 2 g SZ 3 g
Rao, 1989 4 sem Olsalazine 2 g SZ 3 g
Rijk, 1991 12 sem Olslazine 3 g SZ 6 g
Riley 1988 4 sem Asacol 0,8 y 2,4 g SZ 2 g
Willoughby, 1988 5 sem Olsalazine 3 g SZ 3 g
Feurle, 1989 4 sem Olsalazina 2 g Placebo
Hanauer, 1993 8 sem Pentasa ® 1, 2 y 4 g Placebo
Hanauer, 1996 12 sem Olsalazine 2 y 3 g Placebo
Hetzel, 1986 6 sem Olsalazine 2 g Placebo
Robinson, 1988 28 días Olsalazine 2 g Placebo
Schoroeder, 1987 6 sem Asacol 1,6 y 4,8 g Placebo
Sinisky, 1991 6 sem Asacol 1,6 y 2,4 g Placebo
Sutherland, 1990 6 sem Rowasa 2 y 4 g Placebo
Zingberg 1990 4 sem Olsalazine 3 g Placebo
existe un acuerdo general sobre cómo cuantificar la actividad
en la enfermedad (6) . El índice clínico-biológico más
conocido es el de Truelove y Witts (7) . Es un índice cualitativo
que establece una gradación de la enfermedad en leve,
moderada y severa, y fue diseñado para evaluar la respuesta
al tratamiento esteroideo en el brote grave. Ha sido utilizado
en alguno de los estudios comentados, pero no de
forma universal. En ocasiones, la actividad se ha establecido
mediante un índice diseñado para el estudio sin un criterio
definido. También se incluyen en la valoración índices
endoscópicos que intentan establecer una gradación de las
lesiones morfológicas. En estos índices habitualmente se utilizan
escalas de puntuación.
El concepto de remisión parcial es arbitrario, e incluso también
el de remisión completa; así, algunos autores consideran
como tal la presencia de síntomas leves y otros exigen la
ausencia completa de síntomas. La misma situación se repite
con el concepto de remisión endoscópica.
ANÁLISIS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS
Con las limitaciones comentadas, el análisis y revisión sistemáticos
de los ensayos clínicos que valoran los aminosalicilatos
en el brote leve y moderado de la colitis ulcerosa han
sido realizados por Sutherland y cols. (8) para la Cochrane
mediante la técnica del meta-análisis (evidencia tipo A).
Previamente se habían publicado parte de los resultados (9) .
10

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
0,52 (0,35-0,77)
0.2 0.5 1.0 2.0 5.0
Mejor 5-ASA
Hanauer, 1996
Hanauer, 1993
Sninsky, 1991
Schroeder, 1986
Pooled odds ratio (n=892)
Mejor Placebo
OR
IC 95%
Figura 2. Metaanálisis de los ensayos clínicos que comparan 5-ASA vs placebo
en la inducción de la remisión clínica completa en la colitis ulcerosa. Los resultados
se expresan en OR (odds ratio) con su IC (intervalo de confianza) al 95%.
De este análisis, en el que se valoran distintos aspectos de
4.373 pacientes incluidos en ensayos clínicos, se desprenden
los datos expresados a continuación.
Mesalazina vs placebo
La mesalazina es superior al placebo en la obtención de la remisión
clínica completa (Figura 2), con diferencias estadísticamente
significativas. También se demuestra su eficacia en la obtención
de la remisión parcial o mejoría clínica y en la remisión
endoscópica. Se observa una tendencia a un mayor beneficio
terapéutico dependiente de la dosis; esta tendencia es clara
cuando se valora la mejoría clínica, pero sólo marginal cuando
se valora la remisión completa. En general, los efectos adversos
no son superiores a los obtenidos con placebo. Dentro de los
distintos preparados de 5-ASA, la olsalazina causa una elevada
proporción de retiradas de los estudios con respecto al placebo,
siendo especialmente destacable la presencia de diarrea secretora
secundaria a la administración del fármaco.
En el meta-análisis comentado ya se refería la tendencia
a la obtención de mejores resultados en los estudios que
habían utilizado dosis altas de 5-ASA; este hecho también
ha sido sugerido cuando se han valorado distintas
dosis del mismo preparado, aunque su relevancia clínica
está por dilucidar. El estudio con mayor número de
pacientes incluidos al respecto es el publicado por
Hanauer y cols. (10) , donde 374 pacientes fueron aleatorizados
para recibir placebo o 1, 2, ó 4 g de Pentasa ® al
día. En este preparado, la liberación de 5-ASA se realiza
de forma controlada a lo largo de todo el tracto intestinal,
ya que el principio activo es transportado envuelto
en microgránulos de etilcelulosa. En el estudio, se detectaron
diferencias significativas entre cada una de las
dosis con respecto al placebo en lo referente a mejoría
clínica, aunque no parece que la diferencia fuera sustancial
ni significativa en todas las variables analizadas al
comparar las dosis de 2 y 4 g/día.
Un reciente artículo de opinión sugiere que la dosis adecuada
de mesalazina en el brote leve-moderado de colitis ulcerosa
es de 3-4 g/día (11) . La mayoría de los pacientes con
enfermedad activa precisarán tratamiento adicional con
5-ASA rectal o corticoides orales o rectales, antes que dosis
superiores de 5-ASA oral.
DISTINTAS FORMULACIONES DE MESALAZINA
Aunque teóricamente no deberían existir diferencias en
cuanto a la efectividad clínica de las distintas formulaciones
de 5-ASA, se han publicado recientemente dos estudios
que contradicen esta idea. El primero de ellos es un
estudio multicéntrico que valora eficacia de la balsalazida
(6,75 g/día) frente a la de la mesalamina (2,4 g/día) en 90
pacientes afectos de colitis ulcerosa con brotes levesmoderados
(12) . En los resultados se demostraba que la bal-
Mesalazina vs sulfasalazina
La eficacia de la mesalazina es similar a la de la sulfasalazina en
la obtención de la remisión tanto clínica como endoscópica. En
la Figura 3 se representan los estudios valorados en el metaanálisis,
con los resultados individuales y el resultado global. Los
efectos adversos acontecidos, aunque no son especialmente
graves, sí son significativamente superiores en los pacientes tratados
con sulfasalazina (OR: 0,39 e IC: 0,26-0,60).
0,75 (0,50-1,13)
Green, 1993
Rijk., 1991
Ratchmilewitz, 1989
Riley, 1988
Andreoli, 1987
Pooled odds ratio (n=404)
0.2 0.5 1.0 2.0 5.0
Mejor 5-ASA Mejor sulfasalazina
OR
IC 95%
DOSIS DE 5-ASA
Figura 3. Metaanálisis de los ensayos clínicos que comparan 5-ASA vs sulfasalazina
en la inducción de la remisión clínica completa en la colitis ulcerosa.
Los resultados se expresan en OR (odds ratio) con su IC (intervalo de
confianza) al 95%.
11

Revisiones
salazida era más eficaz en la obtención de la remisión sintomática
y endoscópica. El estudio ha sido criticado por
cuestiones metodológicas, entre ellas el elevado porcentaje
de pacientes con formas distales incluidos, la medicación
intrarrectal corticoidea concomitante y la dosis utilizada
(13, 14) .
La olsalazina ha sido comparada con la mesalazina en un
estudio prospectivo que incluía 172 pacientes con brotes
leves-moderados (15) . Los beneficios terapéuticos de la administración
de 3 g/día de olsalazina en la inducción de la
remisión endoscópica y la tolerancia eran similares a los de
3 g/día de mesalazina.
CONCLUSIONES
La sulfasalazina y los nuevos salicilatos son eficaces en el brote
leve-moderado de colitis ulcerosa. La tasa de remisión es muy
variable en los distintos ensayos clínicos realizados y oscila entre el
10 y el 80%. La eficacia clínica y endoscópica de las formulaciones
con 5-ASA es similar a la de la salazopirina, con menos efectos
secundarios. Existe una tendencia a una mayor respuesta terapéutica
al aumentar la dosis en los estudios comparativos de 5-
ASA frente a placebo. Probablemente no existan diferencias entre
los distintos preparados de 5-ASA, aunque se ha sugerido una
mayor eficacia de las formulaciones de liberación colónica (por fármacos
con anillo azo), especialmente en las formas distales.
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Revisión sistemática de la literatura que realiza un metaanálisis de los
ensayos clínicos controlados metodológicamente correctos realizados
sobre la eficacia y efectos adversos de las formulaciones con 5-ASA en la
inducción de la remisión de la actividad en la colitis ulcerosa. El estudio
incluye 14 gráficas con la representación gráfica de los resultados del
metaanálisis.
9. * Sutherland L, Roth DE, Beck PL. Alternatives to sulfasalazine: a metaanalysis
of 5-ASA in the treatment of ulcerative colitis. Inflamm Bowel
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Estudio que sirvió de base al anterior en el que se analizan los preparados
con 5-ASA en la inducción y en el mantenimiento de la remisión en
la colitis ulcerosa.
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12

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
SALICILATOS COMO TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DE LA REMISIÓN EN LA
COLITIS ULCEROSA
E. Domènech
Hospital Universitari Germans Trías i Pujol. Badalona
INTRODUCCIÓN
La colitis ulcerosa (CU) se caracteriza por presentar una evolución
en forma de brotes recurrentes de actividad inflamatoria
del colon afecto, entre los que se interponen períodos de
inactividad inflamatoria de la mucosa. El único tratamiento
curativo de la CU es la proctocolectomía. Aproximadamente,
dos tercios de los pacientes con CU presentan un curso intermitente
de la enfermedad, que logra controlarse gracias al
tratamiento médico (salicilatos, corticosteroides, ciclosporina),
habiéndose demostrado su eficacia para inducir la remisión
de los brotes.
Bajo estas premisas, es razonable pensar en la posibilidad de
disponer de un tratamiento médico que, administrado a
largo plazo en pacientes en fase de remisión, evitase o redujese
la probabilidad de aparición de nuevos brotes de actividad.
El fármaco ideal debería ser eficaz, seguro (especialmente
a largo plazo) y de bajo coste económico. De todos
los fármacos evaluados como tratamiento de mantenimiento
de la remisión, únicamente los salicilatos y la azatioprina/6-mercaptopurina
han demostrado ser eficaces en distintos
estudios.
En el presente capítulo, se intenta poner al día los datos disponibles
acerca de la eficacia, necesidad y seguridad de la
administración de salicilatos (incluyendo salazopirina -SZP- y
los nuevos preparados de 5-ASA) como tratamiento de
mantenimiento de la remisión en la CU.
EFICACIA DE LOS SALICILATOS EN EL MANTENIMIENTO DE LA
REMISIÓN
La irrupción de la SZP representó, muy probablemente, el
primer gran avance en el tratamiento de la CU. Diversos
estudios demostraron, inicialmente, su eficacia en el tratamiento
de los brotes agudos de CU y, posteriormente, en el
mantenimiento de la remisión de la enfermedad. De hecho,
un meta-análisis reciente, donde se incluyeron únicamente
los estudios controlados con placebo, demostró un beneficio
del 22% y 42% de SZP sobre placebo cuando se evaluaba
el mantenimiento de la remisión a los 6 meses y 1
año, respectivamente (1) . Sin embargo, la considerable incidencia
de efectos adversos asociada a la administración de
SZP (estimada en aproximadamente el 30% de pacientes) y
la demostración de que el 5-ASA constituía la porción terapéuticamente
activa de la SZP (2), condujeron al desarrollo
de los nuevos preparados de 5-ASA (mesalazina -MSZ-,
olsalazina -OSZ- y, más recientemente, balsalazida -BSZ-).
Existen numerosos estudios controlados, abiertos e incluso
retrospectivos, que han evaluado la eficacia de los
diferentes salicilatos en el mantenimiento de la remisión
de la CU. Sin embargo, las diferencias metodológicas y
de diseño de los mismos (especialmente en lo que se
refiere a dosis empleadas, definición de remisión, valoración
y definición de recidiva, y tiempo de seguimiento), y
el escaso número de pacientes incluidos en algunos estudios,
han dificultado la obtención de resultados concluyentes.
Este hecho ha obligado a la realización de metaanálisis
de los estudios publicados para conocer realmente
qué papel juegan tanto SZP como los distintos preparados
de 5-ASA en esta indicación.
El primer meta-análisis publicado incluyó aquellos estudios
aleatorizados y controlados, publicados hasta diciembre
de 1990, en los que se comparaba SZP y alguno de los
preparados de 5-ASA en el mantenimiento de la remisión
de la CU, representando un total de 671 pacientes tratados
(330 con SZP, 341 con 5-ASA) (3) . La heterogeneidad
de los estudios quedó demostrada en los distintos períodos
de seguimiento (entre 4 y 12 meses) o las dosis de fármaco
utilizadas (entre 1,5 y 4 g/día para SZP y entre 0,8 y
4,4 g/día para 5-ASA). Globalmente, el 28% (16-55%) de
los pacientes tratados con SZP y el 30% (20-50%) de los
pacientes tratados con 5-ASA, presentaron recidiva. La
proporción global de retiradas y abandonos del estudio
(no evaluable en todos los estudios) fue del 6% para los
pacientes tratados con SZP y del 4% para 5-ASA. Tanto en
términos de eficacia (POR 0,02 -IC 95% -0,08 a 0,05-)
como en términos de seguridad evaluada a través de las
retiradas y abandonos debidos a efectos adversos (POR
0,03 -IC 95% -0,03 a 0,08-), ambos grupos de tratamiento
no evidenciaron diferencias.
El segundo meta-análisis, más exhaustivo, fue el publicado
en 1993 por Sutherland y colaboradores (4) , en el que se
incluyeron todos los estudios aleatorizados y controlados
que utilizaban aminosalicilatos, tanto para el tratamiento de
los brotes agudos como para el mantenimiento de la remisión
de la CU (si su duración era de un mínimo de 6 meses),
publicados hasta mayo de 1992. En cuanto al manteni-
13

Revisiones
miento de la remisión, de los 12 estudios incluidos (que
representaron un total de 1.259 pacientes tratados) sólo 1
comparaba 5-ASA con placebo, correspondiendo el resto a
estudios comparativos entre SZP y diferentes preparados de
5-ASA. Al igual que ocurría en el meta-análisis previo, la
heterogeneidad de dosis y preparados de 5-ASA fue considerable;
en este último aspecto, cabe destacar que, de los
12 estudios, 3 correspondieron a 5-ASA de liberación continuada,
2 a 5-ASA/Eudagrit-S, 3 a 5-ASA/Eudagrit-L, 1a BSZ
y 3 a OSZ. El análisis en términos de eficacia (mantenimiento
de la remisión) no demostró diferencias entre SZP y 5-
ASA (POR 0,85 -IC 95% 0,64 a 1,15-); estos resultados no
se modificaron cuando se excluyeron los cuatro estudios
publicados únicamente en forma de abstract, ni cuando se
estratificaron los pacientes según la dosis de 5-ASA recibida
(superior o inferior a 1 g/día). Por último, el análisis de los
datos en términos de eficacia tampoco halló diferencia alguna
entre SZP y 5-ASA.
Muy recientemente acaba de publicarse el tercer meta-análisis
al respecto que, de hecho, constituye la actualización
del comentado anteriormente (5) . Realizado por el mismo
grupo, ha incluido todos los estudios prospectivos, aleatorizados,
controlados y a doble ciego, publicados entre enero
de 1981 y mayo de 1998, que comparasen alguno de los
preparados de 5-ASA con SZP o placebo en el mantenimiento
de la remisión. Un total de 16 estudios, representando
casi 2.500 pacientes tratados, han sido incluidos en el
análisis; de éstos, 5 estudios compararon 5-ASA con placebo,
correspondiendo el resto a estudios comparativos entre
5-ASA y SZP. El análisis de eficacia demostró que 5-ASA es
claramente superior al placebo (Peto odds ratio 0,47 -IC
95% 0,36 a 0,62-), incluso cuando se evaluó estratificando
los datos según la dosis de 5-ASA utilizada (< 1 g/día, 1-1,9
g/día ó ≥ 2 g /día), con un número necesario de tratamientos
para obtener beneficio terapéutico de 6. La significación
estadística no se modificó cuando sólo se incluyeron en el
análisis los estudios que evaluaban la eficacia a los 12 meses
de tratamiento.
Los resultados no fueron tan claros al comparar la eficacia
de 5-ASA y SZP. El análisis de los 11 estudios incluidos fue,
globalmente, favorable a SZP (Peto odds ratio 1,29 -IC 95%
1,05 a 1,57-); sin embargo, al incluir únicamente los estudios
realizados a 12 meses, se perdía la significación estadística
(POR 1,15 -IC 95% 0,89 a 1,5-). Por otra parte, cuando
se analizaban los estudios agrupados según el preparado
de 5-ASA utilizado, se constató que no existían diferencias
entre 5-ASA/Eudagrit L y SZP (POR 1,31 -IC 95% 0,9 a
1,91-), pero sí entre OSZ y SZP (POR 1,4 -IC 95% 1,07 a
1,84-), lo cual apuntaba hacia un posible sesgo en el resultado
global de los preparados de 5-ASA, ya que 5 de los 11
estudios utilizaron OSZ (Figura 1).
0.1
Mejor 5-ASA
POR 1.15 (0.89-1.5) si se excluyen
3 estudios de peor calidad metodológica
POR 1.14 (1.07-1.91) de los 5 estudios
que comparaban OSZ vs. SZP
Peto odds ratio 1.29 (1.05-1.57)
0.1 0.1 1 2 5 10
Peor 5-ASA
Figura 1. Meta-análisis de eficacia de 5-ASA versus SZP. Variación de los
resultados dependiendo de los estudios incluidos y los preparados de
5-ASA utilizados (Sutherland L, et al. The Cochrane Library, 2000).
En cuanto a la seguridad de 5-ASA, no se hallaron diferencias
de forma global respecto al placebo. Una vez más, al
analizar los datos comparativos con SZP, OSZ evidenció diferencias
significativas en lo que a retiradas por efectos adversos
se refiere (POR 1,66 -IC 95% 1,02 a 2,72-), hecho que
no ocurrió al analizar otros preparados de 5-ASA.
Los propios autores apuntaron en la discusión del meta-análisis
la posibilidad de que la elevada incidencia de efectos
adversos asociada a la administración de OSZ representase
un sesgo importante en la interpretación global de los resultados;
en este sentido, no se publicaron los datos obtenidos
al analizar la eficacia de 5-ASA cuando sólo se consideraban
como “fracasos de tratamiento” los casos de recidiva (excluyendo
cualquier otra causa), caso en el que no existieron
diferencias de eficacia entre SZP y OSZ.
SEGURIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN DE SALICILATOS A LARGO
PLAZO
Aunque en los meta-análisis comentados se incluye la evaluación
de la toxicidad, son pocos los estudios que detallan
este aspecto. Por otra parte, la mayoría de estudios controlados
que evalúan la eficacia de 5-ASA en el mantenimiento
de la remisión de la CU constan de períodos de seguimiento
cortos (entre 6 y 12 meses en su mayoría) si se evalúan
en cuanto a la seguridad del fármaco a largo plazo.
Además, la mayoría de efectos adversos a los que se hace
referencia en estudios de este tipo corresponden a aquéllos
que aparecen al inicio del tratamiento (fundamentalmente
diarrea) y que, por tanto, limitan el uso del fármaco desde
su inicio. Sin embargo, la mayor preocupación en relación al
uso de salicilatos a largo plazo se centra en la posibilidad de
nefrotoxicidad. Aunque se han descrito diversos casos de
14

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
afectación renal por salicilatos (tubulopatía, nefropatía
intersticial, síndrome nefrótico...), se desconoce de forma
detallada cuál es el riesgo de alteración renal por el uso crónico
de estos fármacos. Aunque disponemos de pocos
datos al respecto, cabe mencionar dos estudios publicados
recientemente que aportan resultados interesantes.
El primero de ellos (6) evaluó de forma detallada la existencia
de alteraciones de la función glomerular y tubular renal de
forma prospectiva en 127 pacientes afectos de CU en remisión,
que siguieron tratamiento con SZP, MSZ u OSZ a dosis
estables durante un mínimo de 12 meses. Se excluyeron
aquellos pacientes con patologías potencialmente asociadas
a afecciones renales (HTA, diabetes, cardiopatía...) o con
consumo de fármacos potencialmente nefrotóxicos (antihipertensivos,
AINE, diuréticos...).
A pesar de que llevaban un tiempo de tratamiento bajo este
fármaco muy superior al de los pacientes tratados con MSZ
u OSZ, los pacientes tratados con SZP presentaron un porcentaje
de alteraciones renales muy inferior al de los dos
grupos restantes (SZP 3%, OSZ 13% y MSZ 20%). Sin
embargo, debemos matizar que ninguna de las alteraciones
halladas se consideró clínicamente significativa, y correspondieron
en su totalidad a mínimas alteraciones en los
parámetros que evaluaban la función tubular.
50
40
30
20
10
0
MII
activa
p < 0,01
MII
inactiva
Figura 2. Incidencia de alteraciones renales en la EII según la actividad o
inactividad de la misma (Herlinger KR, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001).
El segundo estudio tuvo por objetivo evaluar la existencia de
alteraciones de la función renal (alfa1-microglobulinuria
como marcador de la función tubular y albuminuria como
marcador de la función glomerular) y su relación con el tratamiento
con salicilatos o con la actividad de la enfermedad
inflamatoria intestinal (EII) subyacente (7) . Para ello, se incluyeron
95 pacientes con EII (51 con enfermedad de Crohn -
EC- y 44 con CU). Las únicas alteraciones renales halladas
correspondieron a una alfa1-microglobulinuria aumentada.
Al intentar correlacionar dichas alteraciones con el tratamiento
recibido, no se hallaron diferencias entre aquellos
pacientes tratados con salicilatos y aquellos que no los utilizaban.
Tampoco se hallaron diferencias entre ambos tipos
de EII (EC o CU). Sin embargo, cuando se estratificó a los
pacientes según la EII estuviese activa o inactiva (mediante
el cálculo de CDAI en la EC y el cálculo del índice de
Truelove en la CU), se constató que los niveles medios de
alfa1-microglobulinuria fueron significativamente superiores
en los pacientes con EII activa, especialmente en el caso de
la EC (Figura 2).
Por tanto, a tenor de los escasos datos disponibles, la utilización
de salicilatos a largo plazo no parece asociarse a un
riesgo especialmente elevado de nefrotoxicidad.
¿A QUIÉN Y HASTA CUÁNDO DEBEMOS PRESCRIBIR UN
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO?
Como ya se ha comentado, aproximadamente dos tercios
de los pacientes con CU presentan un curso intermitente de
la enfermedad y, por tanto, son a priori candidatos a un tratamiento
de mantenimiento una vez ha quedado demostrada
su eficacia y seguridad. Sin embargo, cabe preguntarse
si existen subgrupos de pacientes en los que la probabilidad
de recidiva sea más o menos elevada; por otra parte, también
debemos cuestionarnos si, tras un período determinado,
los pacientes siguen beneficiándose de seguir bajo tratamiento
farmacológico de mantenimiento.
Al igual que ocurría con el riesgo de nefropatía a largo
plazo, disponemos de pocos estudios que evalúen estos
aspectos. Aunque no existen estudios que hayan tenido
como objetivo principal la evaluación de estos aspectos,
algunos estudios controlados que evaluaban la eficacia de
SZP o 5-ASA en el tratamiento de mantenimiento de la CU
intentaron hallar subgrupos de pacientes con mayor riesgo
de recidiva. Los resultados disponibles parecen indicar que
ni la extensión de la CU (pancolitis, CU extensa, CU distal,
proctitis), ni la gravedad de los brotes previos se relacionan
con una mayor o menor probabilidad de recidiva.
Únicamente existen tres estudios (dos de ellos de la década
de los 70) que han intentado relacionar el riesgo de
recidiva con el tiempo previo en remisión. En el primero
de ellos, Riis y colaboradores (8) estudiaron 49 pacientes
con CU en remisión durante un mínimo de 1 año bajo
tratamiento con SZP, que fueron aleatorizados para recibir
SZP a la misma dosis o placebo; tras 6 meses en el
estudio, no se hallaron diferencias en el índice de recidivas,
incluso cuando se estratificaron los pacientes según
que llevasen entre 1 y 2 años o más años en remisión
antes de la inclusión en el estudio.
15

Revisiones
% recidivas
100
80
60
40
20
0
Pacientes en remisión 12-24 meses (n=61)
ns
6 meses
p=0,035
12 meses
MSZ
placebo
Figura 3. Recidiva tras 12 meses en pacientes con tiempo previo en remisión
de 1 a 2 años (Ardizzone S, et al. Aliment Pharmacol Ther 1999).
El segundo estudio, publicado el mismo año por el grupo de
Truelove (9) , incluyó 64 pacientes con CU en remisión clínica,
endoscópica e histológica bajo tratamiento con 2 g/día de
SZP, que fueron aleatorizados para seguir con la misma dosis
de SZP o placebo durante 6 meses. Los resultados obtenidos
fueron diametralmente opuestos a los publicados por Riis;
los pacientes tratados con placebo presentaron un riesgo de
recidiva cuatro veces superior al de los tratados con SZP,
independientemente del tiempo previo (más o menos de 3
años) en remisión.
El último estudio al respecto ha sido publicado muy
recientemente (10) . Un total de 112 pacientes afectos de
CU y en remisión clínica, endoscópica e histológica
durante un mínimo de 12 meses bajo tratamiento con
SZP o MSZ, fueron incluidos en el estudio. Tras ser
estratificados según el tiempo previo en remisión (de 1
a 2 años o más de 2 años), fueron aleatorizados para
recibir MSZ 1,2 g/día o placebo durante 12 meses.
Aunque a los 6 meses de tratamiento no existieron diferencias
entre ambos grupos, a los 12 meses los pacientes
tratados con placebo presentaron una incidencia de
recidivas significativamente mayor (MSZ 23% vs placebo
49% - p = 0,035 -), pero sólo en el grupo con menor
tiempo en remisión (< 2 años) antes de la inclusión en
el estudio (Figura 3). Dado que el número de pacientes
incluido en cada grupo fue escaso (alrededor de 50), los
autores únicamente concluyeron que el tratamiento de
mantenimiento con salicilatos beneficiaba a aquellos
pacientes con un tiempo en remisión inferior a 2 años,
sin poder afirmar lo contrario en aquéllos con pacientes
con periodos de remisión superiores.
BIBLIOGRAFÍA
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of current drug therapy of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol
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Porro G. Is maintenance therapy always necessary for patients
with ulcerative colitis in remission? Aliment Pharmacol Ther 1999;
13: 373-379.
16

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
SALICILATOS TÓPICOS
F. Casellas
Hospital General Vall d’Hebron. Barcelona
INTRODUCCIÓN
Los salicilatos actúan de forma tópica sobre la mucosa del
tubo digestivo, por lo que deben administrarse por vía
oral, mediante formulaciones que impidan su absorción
intestinal, o por vía tópica. Acerca de esta última va a tratar
este capítulo.
La colitis ulcerosa es una enfermedad cada vez más prevalente
en nuestro medio (1) , lo que estimula la investigación
de nuevos fármacos o nuevas formas de administración
de los mismos que sean capaces de conseguir su
control. La colitis ulcerosa no es una enfermedad clínicamente
homogénea sino que pueden distinguirse subgrupos,
lo que diversifica sus modalidades terapéuticas. Uno
de los subgrupos de colitis ulcerosa que, en base a datos
epidemiológicos y clínicos, podría considerarse de forma
individualizada es la afectación rectal o proctitis ulcerosa
(2) . En España, la proctitis ulcerosa es frecuente, cifrándose
en alrededor del 25% de los casos de colitis (3-7) . La
proctitis ulcerosa suele comportarse como una forma
“benigna” de colitis ulcerosa, puesto que tiene una
expresión clínica menos grave y con menos complicaciones
que las formas pancolónicas de la enfermedad (4, 8) . El
hecho de que las proctitis ulcerosas sean formas menos
graves que las pancolónicas, y que se puedan tratar de
forma tópica, no les resta importancia, puesto que las
proctitis pueden evolucionar de forma crónica, con brotes
repetidos de actividad inflamatoria, que pueden llegar
a extenderse proximalmente y generalizarse al resto
del colon (9-12) . Estas formas distales de colitis pueden
beneficiarse de un tratamiento tópico, ya sea en forma
de enemas, supositorios o espuma rectal.
TRATAMIENTO TÓPICO. ¿SALICILATOS O ESTEROIDES?
La menor severidad de las formas distales de colitis ulcerosa
sugiere, a priori, que el tratamiento con salicilatos podría ser
el tratamiento inicial, dejando los fármacos más tóxicos para
las formas más graves o resistentes de colitis. Estudios iniciales,
administrando enemas de 4 g de 5-ASA o enemas de
hidrocortisona a doble-ciego a pacientes con proctitis activa,
demostraron que el 5-ASA a las 2 semanas consigue una
respuesta tanto clínica como endoscópica e histológica significativamente
mejor que la hidrocortisona (13) . Posteriores
investigaciones con dosis más bajas de 5-ASA confirmaron
los buenos resultados. Así, con enemas de 1-2 g de mesalazina
durante 3-4 semanas se consiguen tasas de remisiones
clínicas y endoscópicas similares a las logradas con enemas
de corticoides en las proctitis activas (14, 15, 16) .
La experiencia con supositorios de mesalazina también
sugiere que la administración de dos supositorios diarios
de 500 mg de mesalazina durante 2-4 semanas es más eficaz
clínica y endoscópicamente que la espuma de hidrocortisona
(17, 18) . Todos estos resultados demuestran que el
tratamiento tópico con salicilatos es eficaz en el tratamiento
de las proctitis y proctosigmoiditis activas, y que
puede recomendarse como tratamiento inicial en estas
formas de colitis ulcerosa.
Un número no despreciable de pacientes con proctitis
ulcerosa reciben de entrada tratamiento esteroideo tópico
y/o oral sin mostrar mejoría. En estos pacientes refractarios
al tratamiento esteroideo también está indicado el
tratamiento tópico con salicilatos. Existen diversas evidencias
en ensayos clínicos controlados que demuestran que
alrededor del 75% de los pacientes con proctosigmoiditis
leve-moderada, refractaria a esteroides tópicos, entran en
remisión clínica a las 3-5 semanas de tratamiento con
enemas de 4 g de 5-ASA (19, 20) . Estos resultados demuestran
la eficacia del tratamiento con salicilatos en las formas
distales de colitis ulcerosa, incluso en las formas
rebeldes al tratamiento esteroideo.
SALICILATOS EN LA COLITIS DISTAL ACTIVA. ¿ORALES O TÓPICOS?
Dado que la inflamación mucosa de la proctitis y la proctosigmoiditis
ulcerosa afecta básicamente al segmento rectosigmoideo,
parece lógico pensar que la administración tópica
del tratamiento debería conseguir mayores concentraciones
locales del fármaco con menores efectos sistémicos y
una mejor eficacia. En este sentido, se ha confirmado que la
concentración de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) en la
mucosa rectal se correlaciona de forma inversa con los síntomas
medidos según un índice de actividad estandarizado,
y que la administración de 5-ASA de forma tópica consigue
una concentración de 5-ASA en la mucosa rectosigmodea
más elevada que si se administra por vía oral (21, 22) . Además,
en la colitis ulcerosa los salicilatos orales con cubierta entérica
tienen un tiempo de permanencia en el colon acortado,
17

Revisiones
junto a una distribución cólica asimétrica (el 91% de la dosis
se distribuye en el colon proximal), lo que provoca una
exposición reducida del colon distal a los salicilatos (23) .
Por todo ello, no es de extrañar que el tratamiento con
supositorios de mesalazina cada 8 horas durante 4 semanas
sea más eficaz clínica e histológicamente que la mesalazina
oral en los pacientes con proctitis activa (24) . También la
mesalazina en espuma rectal, a dosis de 1 g diario, consigue
a las 6 semanas una respuesta clínica mejor que la mesalazina
oral (73,5% vs 50%) (25) . Del mismo modo, los salicilatos
en enemas de 4 g consiguen una respuesta clínica, en
los pacientes con colitis distal activa, más rápida y con
menos efectos secundarios que la sulfasalazina oral (26) .
Probablemente, la menor aparición de efectos indeseables
con 5-ASA tópico que con 5-ASA oral esté en relación con
una menor absorción del fármaco administrado por vía tópica.
Así, el porcentaje medio de absorción de 5-ASA administrado
en tabletas con cubierta entérica es del 35%, mientras
que su absorción, si se administra como supositorios, es
sólo de alrededor del 10% (27, 28) .
A priori, podría pensarse que la asociación de salicilatos por
vía oral y tópica es más eficaz que cuando se administran
ambos tipos de salicilatos por separado en la inducción de
la remisión de las colitis distales. Sin embargo, recientes evidencias
de diversos grupos de investigadores no apoyan
esta teoría. El estudio del Grupo Español de Trabajo en
Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) ha
comparado la espuma de mesalazina (1 g diaro) sola con la
combinada con tabletas de mesalazina oral (3 g al día) en
pacientes con colitis ulcerosa distal moderadamente activa,
obteniendo una tasa de remisiones a las 6 semanas similar
para ambas estrategias (73,5% y 65,6%, respectivamente,
p = n.s). Del mismo modo, Vecchi y colaboradores han comparado
las tabletas de mesalazina (4 g al día) con la combinación
de tabletas (2 g al día) y enemas de mesalazina (2 g
diarios) durante 6 semanas en pacientes con colitis ulcerosa
distal moderadamente activa, obteniendo una tasa de remisiones
del 82% para el tratamiento individual y del 87%
para el tratamiento combinado. Estas experiencias demuestran
que el tratamiento combinado con mesalazina oral y
tópica no es más eficaz que el tratamiento sólo tópico en la
inducción de la remisión de la colitis distal (25, 29) .
¿Es más eficaz usar dosis elevadas de salicilatos tópicos?
La eficacia de los salicilatos tópicos en el tratamiento de la
proctitis activa no parece relacionada con la dosis. La tasa de
inducción de remisiones con enemas de mesalazina en la
colitis activa distal es del 65-80%, y dicho porcentaje no
difiere si se han administrado 1, 2 ó 4 g de mesalazina (30, 31) .
La respuesta a los supositorios de mesalazina tampoco parece
aumentar incrementando la dosis. Un estudio del grupo
de Campieri y colaboradores demostró que en las proctitis
activas la administración de 1 g ó 1,5 g diarios de mesalazina
en forma de supositorios consigue a las 4 semanas un
porcentaje de remisiones clínicas del 69 y el 74%, respectivamente,
y de remisiones endoscópicas del 59 y 55%, respectivamente
(32) . Incluso aumentando a 2 g diarios, tampoco
se consigue mejorar de forma significativa el resultado
obtenido con 1,2 g (87,5% vs 89% de remisiones a las 4
semanas respectivamente) (33) .
¿Son útiles los salicilatos tópicos en el mantenimiento de la remisión?
La mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa siguen
un curso crónico intermitente, alternando brotes de
aparición impredecible con fases de remisión (34) . Es por
ello muy importante conocer si los salicilatos tópicos
son capaces de modificar el curso natural de la colitis
ulcerosa, previniendo la reaparición de brotes de la
misma. La administración de 800-1.000 mg de mesalazina
en forma de supositorios durante 1 año mantiene
la remisión en el 90% de los pacientes con proctosigmoiditis,
mientras que sólo el 21% de los pacientes que
reciben placebo se mantienen en remisión (35, 36) . Dosis
menores de mesalazina (500 mg diarios), también en
forma de supositorios, consiguen mantener la remisión
al cabo de un año en el 75% de los pacientes, con un
elevado grado de tolerancia y confort (37) . Los enemas de
mesalazina administrados a dosis de 1 g al día durante
1 año consiguen mantener la colitis distal inactiva en el
86% de pacientes, lo que contrasta con el placebo, que
sólo lo consigue en el 12% (38) .
Un problema potencial del tratamiento tópico a largo
plazo es su cumplimiento. Para determinar si el tratamiento
intermitente mantiene la misma eficacia a largo plazo
que el tratamiento continuado, Marteau y colaboradores
han utilizado supositorios de mesalazina en días alternos
(1 g de Pentasa ® en supositorios, 3 días a la semana), consiguiendo
mantener la remisión en el 61% de los pacientes,
lo que contrasta con el 28% de remisiones que presentaron
los controles tratados con placebo (39) . Por lo
tanto, la administración de salicilatos tópicos a largo plazo
es eficaz en el mantenimiento de la remisión de las colitis
distales, sobre todo si se utilizan dosis elevadas de mesalazina,
aunque se realice de forma intermitente.
La respuesta al tratamiento tópico con salicilatos en el
mantenimiento de la remisión a plazo mayor de 1 año es
poco conocida, pero parece que sigue manteniendo su eficacia.
Un estudio reciente de Hanauer y colaboradores (40)
ha determinado la eficacia de los supositorios de 500 mg
de mesalazina en monodosis por la noche, durante dos
18

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
años, en la prevención de la recidiva de la proctitis inactiva.
El 86% y 89% de los pacientes tratados con supositorios
de mesalazina permanecían en remisión al cabo de 1
año y 2 años, respectivamente, lo que contrasta con sólo
el 32% y 46% de los que habían recibido supositorios de
placebo (40) . Esta experiencia sugiere que el tratamiento
tópico para el mantenimiento de la colitis distal inactiva
está justificado incluso a muy largo plazo.
Al igual que sucede con la inducción de la remisión, la asociación
de salicilatos tópicos y orales no mejora la eficacia a
largo plazo del tratamiento. Los resultados del grupo
GETECCU demuestran que, al año de tratamiento, la espuma
rectal de mesalazina mantiene la remisión de la colitis
distal en el 85% de los pacientes, en tanto que el tratamiento
combinado con 1,5 g de mesalazina oral mantiene
la remisión en el 83% de los pacientes (41) .
¿HASTA QUÉ EXTENSIÓN PUEDE TRATARSE LA COLITIS ULCEROSA
POR VÍA TÓPICA?
Para conseguir el efecto completo por vía tópica, el preparado
debe distribuirse por toda la superficie de colon afectada.
Por este motivo, los salicilatos tópicos sólo están indicados
en la colitis ulcerosa distal. La distancia que alcance el
preparado depende de factores como el tipo de presentación
(enema, supositorio o espuma), el volumen administrado
o la existencia de actividad inflamatoria. Una vez ha llegado
el preparado a la zona afectada, su absorción por la
mucosa debe ser lo más baja posible, para permitir el mayor
tiempo de permanencia del salicilato. Los estudios que han
cuantificado la absorción de 2 g de Pentasa ® administrados
por vía tópica en controles sanos demuestran que ésta es
muy baja, oscilando entre el 10%, cuando se administra en
forma de supositorios, y el 15% en forma de enemas de
100 ml (42) . La absorción del mismo tipo de enemas (2 g de
5-ASA en 100 ml) en pacientes con colitis ulcerosa inactiva
es muy similar a la descrita en los individuos sanos (17%) y
no aumenta aunque la mucosa esté activamente inflamada
(12%), tal como sugieren los estudios del grupo de
Campieri (43) . El mismo estudio demuestra que, en la colitis
ulcerosa, la administración de dosis mayores de 5-ASA (4 g
en 100 ml y en 200 ml) no aumenta la absorción del 5-ASA
si la colitis está en fase de remisión, e incluso que la absorción
del 5-ASA disminuye a la mitad cuando la mucosa está
inflamada (43) . Estudios posteriores de Schmassmann y colaboradores,
instilando en el ciego enemas de 4 g de 5-ASA a
pacientes con colitis ulcerosa grave, han confirmado la baja
absorción local de los salicilatos (44) , lo que indica que los salicilatos
tópicos, al ser escasamente absorbidos, especialmente
en las colitis activas, facilitan una larga permanencia para
llevar a cabo su efecto terapéutico.
Para comprobar hasta dónde alcanza la progresión retrógrada
de los salicilatos administrados por vía tópica, la técnica
más utilizada es la gammagrafía abdominal secuencial
consecutiva a la administración del substrato marcado con
un radiotrazador. Con esta técnica se ha evidenciado que en
la proctitis ulcerosa los supositorios de 5-ASA marcados con
Tc 99m se retienen al menos 3 horas y liberan su contenido de
forma limitada al recto y sigma (45) .
La dispersión retrógrada de los enemas en el colon es mayor.
Así, los enemas de 1 g de Pentasa ® o 100 ml con 4 g de 5-ASA
alcanzan en la práctica totalidad de los pacientes hasta el
ángulo esplénico (46, 47) , lo que permite la adecuación tópica del
enema en 21 de cada 22 pacientes con colitis ulcerosa activa
distal al ángulo esplénico (47) . Un aspecto práctico importante
en el uso de los enemas es conocer si la defecación antes de
su administración modifica la dispersión del fármaco. Las
investigaciones acerca de dicha relación no han demostrado
ninguna relación entre la extensión de la dispersión retrógrada
del enema y el momento en que tuvo lugar la defecación (47) .
El tiempo de permanencia de los enemas de mesalazina en el
colon izquierdo, en 4 de 5 pacientes con colitis ulcerosa distal
en los que el enema progresó de forma proximal a la unión
rectosigmoidea, fue superior a 4 horas (48) .
Los salicilatos tópicos en espuma también se distribuyen
proximalmente tras su administración rectal. En la colitis
ulcerosa inactiva, la administración de 2 g de mesalazina en
120 ml de espuma marcada con Tc 99m alcanzan el colon descendente
en 9 de cada 10 pacientes, permaneciendo en
dicha localización al menos durante 4 horas (49) . Estos resultados
permiten concluir que el tratamiento tópico con salicilatos
permite cubrir de forma adecuada la superficie afectada
en la mayoría de pacientes con colitis ulcerosa distal,
consiguiendo los supositorios la liberación de los salicilatos
en el recto y la espuma o los enemas, su liberación en rectosigma
y colon descendente respectivamente (Figura 1).
SUPOSITORIOS
extensión
tiempo permanencia
> 3 h
ESPUMA
extensión
tiempo permanencia
> 4 h
ENEMAS
extensión
tiempo permanencia
> 4 h
FIigura 1: Distribución y tiempo de permanencia en el colon de las diferentes
presentaciones de los salicilatos tópicos.
19

Revisiones
¿QUÉ FORMA DE ADMINISTRACIÓN DEL TRATAMIENTO TÓPICO ES
MEJOR?
La disponibilidad de diferentes formas de presentación de
los salicilatos tópicos (supositorios, enemas, espuma o
gel) ha estimulado la investigación de cuál es la más eficaz
y mejor tolerada. Campieri y colaboradores compararon
el resultado del tratamiento de la proctosigmoiditis
leve o moderada durante 4 semanas, con 2 g de 5-ASA,
según se administraran en forma de supositorios o
enema (50) . Dichos autores constataron que la eficacia en la
consecución de la remisión clínica o endoscópica fue la
misma para ambos tratamientos, pero la tolerabilidad y
practicabilidad para la auto-administración del tratamiento
fue mucho mejor con los supositorios que con los enemas
(50) . Estos resultados sugieren que sería preferible el
uso de supositorios para aquellas formas de colitis ulcerosa
limitadas al recto, y el de los enemas para las formas
más extensas.
Dos estudios italianos han comparado la eficacia de los salicilatos
en enema o espuma en el tratamiento de la proctosigmoiditis
aguda (51, 52) . Ambos ensayos clínicos compararon
4 g diarios de mesalazina en enema o espuma en el tratamiento
de la colitis ulcerosa distal activa, durante 3 semanas,
en un número importante de pacientes (233 y 195, respectivamente).
Ambos estudios concluyen que la eficacia
clínica y endoscópica del enema y la espuma es la misma (51,
52)
, aunque la espuma parece conseguir la respuesta de
forma más rápida. La tolerancia fue igualmente similar para
ambas formas de presentación (51, 52) .
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO TÓPICO
Los salicilatos tópicos son fármacos muy seguros. El U.S.
PENTASA ® Enema Study Group ha establecido que el perfil de
seguridad de los enemas de mesalazina en la proctosigmoiditis
activa es similar al del placebo (31) . En Italia, Campieri y colaboradores,
en un ensayo clínico a doble ciego comparando
supositorios de 5-ASA con placebo en 94 pacientes con proctosigmoiditis
activa, refirieron un único caso de efecto adverso
(eritema facial y fiebre, autolimitados sin retirar el tratamiento)
relacionado con el uso de los supositorios (54) . Diversos
ensayos clínicos multicéntricos que han comparado diferentes
dosis de mesalazina en supositorios con el placebo en la proctitis
en remisión, durante 1 ó 2 años (36, 40) , han confirmado
también que la aparición de efectos adversos a largo plazo es
la misma con la mesalazina que con el placebo.
Sin embargo, el tratamiento con salicilatos tópicos tampoco
es completamente inocuo. La administración de supositorios
o enemas por sí misma puede provocar complicaciones
locales anorrectales, ya sea por el principio activo, el excipiente
o la inserción de la cánula (55) . Los enemas de 5-ASA
pueden producir síntomas de exacerbación de la colitis, que
se atribuyen a conservantes como el metabisulfito sódico,
que pueden provocar irritación local (56) . En excepcionales
ocasiones se ha comunicado la aparición de reacciones alérgicas
a enemas de mesalazina (57) , o leucopenia y trombopenia
por supositorios de 5-ASA (58) .
CONCLUSIONES
La presentación de los salicilatos tópicos en forma de gel
ha sido comparada con la espuma rectal. Un estudio
multicéntrico llevado a cabo en Italia con 103 pacientes
con colitis ulcerosa distal activa, que fueron aleatorizados
para recibir 2 g diarios de mesalazina gel o 2 g diarios
de mesalazina en espuma durante 4 semanas, ha
demostrado que se consigue la remisión clínica o endoscópica
de igual forma con ambas presentaciones (53) . Sin
embargo, la tolerancia, expresada en términos de facilidad
de retención, hinchazón abdominal o sensación de
malestar, fue significativamente mejor con el gel que
con el enema (53) .
La experiencia existente hasta la actualidad, recogida en
estudios de meta-análisis (59, 60) , demuestra que los salicilatos
tópicos, en el tratamiento de la colitis ulcerosa distal
activa y en remisión, son más eficaces y tienen menos
efectos adversos que los salicilatos orales y que el tratamiento
esteroideo, y que su efecto no es dependiente de
la dosis. Por este motivo, las guías de práctica clínica (61)
recomiendan tratar las colitis ulcerosas distales activas con
1 g de mesalazina en supositorios o 1-4 g de mesalazina
en enemas, en función de las preferencias del paciente y
de la extensión de la colitis, y seguir con el tratamiento
tópico para mantener la remisión.
20

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
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23

PUBLICACIONES ESPAÑOLAS
EN REVISTAS INTERNACIONALES
F. Gomollón
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
Prevalence of appendectomy among ulcerative colitis patients and their relatives
Prevalencias de la apendicectomía en pacientes con colitis ulcerosa y en sus familiares
López-Ramos D, Gabriel R, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R, Anthony-Jones E, Maté-Jiménez J.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:1231-1233.
Se trata de un estudio de casos y controles que trata de confirmar o no la relación entre la apendicectomía y la colitis ulcerosa.
Para ello se estudia una población de 153 pacientes con colitis ulcerosa, 106 familiares directos de los pacientes y 306 controles
sanos (2 por caso), equiparados en sexo, edad y nivel educativo con los pacientes. Se observa una tasa de apendicectomía
del 6% en los pacientes con colitis ulcerosa, frente a un 20% en los controles (p < 0,0001, OR = 0,27) y, curiosamente,
una tasa del 6,3% en los familiares, también diferente significativamente de la de los controles (p < 0,001).
COMENTARIO
En 1987 Gilat y cols. publicaron un trabajo en Scand J
Gastroenterol (1987;22:1009) que sugería por primera vez
una relación entre la apendicectomía y la colitis ulcerosa.
Curiosamente, una apendicectomía parecía proteger frente al
riesgo de padecer una colitis ulcerosa. Este hallazgo fue confirmado
en estudios posteriores, algunos considerablemente
mejores que el primer estudio desde el punto de vista metodológico,
aunque no todos los estudios mostraban resultados
uniformes, ni estaban adecuadamente controlados en cuanto
al efecto del tabaco u otros factores (por ejemplo) (Véase
Judge T, Lichtenstein G; Gastroenterology 2001;121:730-731
para una revisión más exhaustiva del problema). Sin embargo,
el mayor impacto lo alcanzó probablemente el trabajo de Paul
Rutgeers (Gastroenterology 1994; 106:1251-1253). En este
estudio la OR, cuando se comparaban pacientes con colitis
ulcerosa con pacientes ingresados en una clínica de cirugía
ortopédica, llegó a ser de 59,1. Esta cifra, y el hecho de que
el artículo apareciera en una revista del prestigio y difusión de
Gastroenterology, llevaron a que se aceptara con carácter
general que la apendicectomía podía proteger del desarrollo
de colitis. Es más, la aparición de publicaciones de modelos
experimentales, en los que la apendicectomía ejercía un efecto
beneficioso sobre la evolución de la colitis ulcerosa (J Exp
Med 1996;184:707-715), aumentó el peso de la evidencia.
Ante ello, se sugirió la hipótesis de que la apendicectomía
podía desplazar la respuesta inmune Th1 hacia una respuesta
Th2, favoreciendo la aparición de la colitis, además de otras
hipótesis diferentes; incluso se ha llegado a sugerir utilizar la
apendicectomía como tratamiento de la colitis (Okazaki K et
al, Gastroenterology 2000; 119:502-506). Sin embargo, no
todos los estudios proporcionan resultados uniformes. La eficacia
terapéutica ha sido comprobada y no ha parecido
espectacular (Järnerot G et al; Gastroenterology 2001;
120:1562-1563); en algunos estudios controlados por otros
factores, la apendicectomía no llega a mostrar odds ratios significativos
en el análisis multivariado (Gomollón F: datos no
publicados); y, sobre todo, los resultados de un gran estudio
epidemiológico sueco parecen limitar y matizar los hallazgos
anteriores. Aprovechando los magníficos registros disponibles
en los países escandinavos, el grupo de A. Ekbom ha llevado
a cabo un amplísimo estudio de casos y controles (N Engl J
Med 2001; 344:808-814). En este estudio, que se refiere a
una población total de casi 500.000 personas, se confirma la
relación, puesto que los casos incidentes de colitis son menos
frecuentes entre los pacientes apendicectomizados, pero:
a) El riesgo relativo es más bajo (0,74).
b) Sólo persiste cuando en el apéndice había inflamación o se
encontraba linfadenitis mesentérica.
c) Se limitaba a aquellos pacientes en los que la apendicectomía
se había realizado antes de los 20 años. Los resultados
de este estudio son particularmente importantes, puesto
que demuestran con qué precaución se deben interpretar
los datos publicados en un primer estudio epidemiológico;
pero, aunque se hayan obtenido con una población tan
grande, no son definitivos. Es en este contexto tan complejo
en el que el grupo del Prof. Maté todavía da una vuelta
de tuerca más al problema. En el interesantísimo estudio
publicado en el European Journal of Gastroenterology and
Hepatology, hay un enfoque que proporciona una eviden-
24

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
cia muy interesante. Aunque las conclusiones están limitadas
por no controlarse otros factores (tabaco, por ejemplo),
las diferencias son tan amplias que probablemente persistirían
en un análisis multivariado. Y, lo que es mucho más
interesante, la diferencia con la población control no se da
sólo en los pacientes con colitis ulcerosa, sino también en
sus familiares y con cifras prácticamente idénticas. Este
hecho sugiere que podría haber un factor genético que
simultáneamente hiciera más probable una colitis ulcerosa
y menos probable una apendicitis. Quizás los genetistas
deberían tratar de aprovechar esta pista para, con los adecuados
estudios de segregación, localizar genes asociados
a la colitis ulcerosa. El guante está echado por los estudios
epidemiológicos. Sería interesante que alguien lo recogiera.
F. G.
Allelic variants of the thiopurine S-methyltransferase deficiency in patients with
ulcerative colitis and in healthy controls
Variantes alélicas del déficit de tiopurina-S-metiltransferasa en pacientes con colitis
ulcerosa y controles sanos
Corominas H, Domenech M, González D, Díaz C, Roca M, García-González MA, Peña S, Baiget M.
Am J Gastroenterol 2000; 9:2133-2317.
Se estudian los polimorfismos de la enzima TPMT en una población de pacientes con colitis ulcerosa, comparándola con un
grupo de controles (donantes de sangre) en una población holandesa y española. Se incluyen 213 personas sanas y 146
pacientes con CU, estudiando las zonas polimórficas del gen de la TPMT. No se observaron diferencias entre las dos poblaciones,
aunque algunos de los alelos estudiados fueron diferentes en frecuencia a otros estudios, lo que se atribuye por los
autores a la diversa procedencia genética de las poblaciones. En ambos grupos se encontraron aproximadamente un 10% de
pacientes con alelos mutantes heterocigotos, tanto en la población con colitis como en los controles. Los autores concluyen
que el genotipado de TPMT puede ser útil clínicamente, y debería practicarse antes de iniciar la terapia con azatioprina.
COMENTARIO
La TPMT (tiopurina-S-metiltransferasa) es una enzima
citosólica clave en la inactivación de la mercaptopurina.
Al intentar encontrar explicación a las diferencias
inter-individuales tanto de eficacia como de toxicidad
de la azatioprina, en los últimos años han aparecido un
considerable número de estudios sobre esta enzima,
tanto en la población general como en los pacientes
con trasplante renal, esclerosis múltiple, enfermedades
dermatológicas y también colitis ulcerosa o enfermedad
de Crohn (Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 149-54,
Gut 1996; 39: 401-6, Eur J Clin Chem Clin Biochem
1996; 34: 199-205, Gastroenterology 2000;118:705-
713). Esta enzima ha sido estudiada de dos maneras
diferentes:
a)Estudiando su expresión en estudios de actividad que
se han denominado genéricamente fenotípicos;
b)Estudiando directamente el gen, para definir las
variantes alélicas (Ann Intern Med 1997; 126: 608-
14). La experiencia práctica ha llevado a clasificar la
expresión fenotípica en tres grandes grupos:
a) un pequeño número de personas, en todos
los estudios inferior al 2% de la población, con una
actividad biológica muy débil de la TPMT;
b) un número algo mayor de personas con
actividad intermedia, que en la mayoría de los estudios
se sitúa en torno al 10%
c) El resto de la población, que tendría una actividad
considerada normal o incluso alta. Estos subgrupos
corresponderían a diferentes variantes genotípicas, aunque
la correspondencia no es perfecta, puesto que se
han descrito al menos 11 variantes alélicas. Se ha sugerido
que los pacientes con actividad baja son más susceptibles
a la toxicidad hematológica, y en ellos no se debería
utilizar azatioprina/6MP, o, en todo caso, se deberían
utilizar dosis muy bajas y con precaución extrema. En los
grupos con actividad intermedia se utilizarían dosis bajas,
y en los grupos con actividad alta se utilizarían dosis más
altas. Si se realiza el estudio genotípico, los enfermos
también pueden ser clasificados en cuanto al uso adecuado
de azatioprina/6MP. En este estudio —los autores
previamente habían analizado las posibles repercusiones
clínicas (Med Clin (Barc) 2000; 115: 299-301)— se confirma
que la distribución de la CU es la misma que en la
población normal, lo que supone que algo menos del
25

Publicaciones españolas en revistas internacionales
15% de los pacientes podrían tener una actividad muy
baja o baja de la enzima (dependiendo del subtipo de
alteración, la actividad enzimática es muy diferente,
como se refleja en el artículo) y, por tanto, sería prudente
determinar el genotipo antes de iniciar el tratamiento
para orientar la dosificación y tal vez un mayor control
del fármaco. Si bien parece muy razonable el estudio de
la TPMT antes de iniciar el tratamiento, la evidencia disponible
no es concluyente para decidir entre el estudio
fenotípico y el genotípico (dependerá la elección sobre
todo de la disponibilidad local). Por otra parte, la realidad
biológica es más compleja. Una actividad de TPMT normal
no garantiza la ausencia de toxicidad hematológica,
por lo que los pacientes deben ser controlados de todas
formas (Gastroenterology 2000; 118: 1025-30). Y en el
metabolismo del fármaco influyen, sin duda, otros
muchos factores biológicos, por lo que la investigación
debe continuar en esta área con el objeto de optimizar el
uso de un fármaco (Gisbert JP, Gomollón F: en prensa)
que, contrariamente a lo comúnmente referido, podría
ser incluso más útil en la colitis ulcerosa que en la enfermedad
de Crohn (Gut 2002;50:485-489).
F. G.
Comparison of heparin and steroids in the treatment of moderate and severe
ulcerative colitis
Comparación entre heparina y esteroides en el tratamiento de la colitis ulcerosa
moderada y grave
Panés J, Esteve M, Cabré E, Hinojosa J, Andreu M, Sans M, Fernández-Bañares F, Feu F, Gassull MA,
Piqué JM.
Gastroenterology 2000; 119:903-908.
Se trata de un ensayo clínico controlado, aleatorizado y multicéntrico en el que pacientes con un brote grave de colitis ulcerosa
son distribuidos en dos grupos: tratamiento con metilprednisolona intravenosa (grupo de referencia) y tratamiento con
heparina intravenosa (grupo de estudio). En el grupo de referencia, que recibe el tratamiento estándar, la tasa de respuesta
es del 69%, mientras que ninguno de los 12 pacientes tratados con heparina responde. Además, 3 de estos pacientes han de
ser retirados del estudio por presentar efectos secundarios significativos.
COMENTARIO
Antes de los años 50, la mortalidad de un brote grave de
colitis ulcerosa superaba el 30%. La introducción de los
corticoides, gracias en gran parte al estudio clásico de
Truelove y Witss, redujo la mortalidad a menos del 10%
y, en muchas series, a menos del 5%. Todavía más, la
aplicación de protocolos clínicos que obligaban a la
colectomía en un día fijo si había un fallo del tratamiento
esteroideo (un antecedente interesante de las actuales
vías clínicas), preconizado también por el grupo de
Oxford años después, redujo la mortalidad al 1%. Sin
embargo, el tratamiento con esteroides del brote grave
de colitis tiene muchas limitaciones: la toxicidad evidente
de los fármacos, a veces muy grave; la necesidad de
cirugía en un porcentaje significativo de los pacientes, y
la incertidumbre inicial sobre el resultado son algunos de
los más importantes desde el punto de vista clínico. La
ciclosporina se ha convertido en una alternativa cuando
los esteroides fracasan (N Engl J Med 1994;330:1841-5)
o tal vez incluso inicialmente (Gastroenterology 2001;
120:1323-1329). Sin embargo, no está exenta de toxicidad,
potencialmente muy grave, y no evita todas las
colectomías. En una serie de estudios abiertos (ver
Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1403) que se habían
comunicado en años recientes en la DDW, despertando
muchísima expectación, se había sugerido que la administración
de heparina de forma prolongada podría
hacer remitir finalmente brotes de CU refractarios al tratamiento
estándar. Llamaba la atención lo prolongado
del tratamiento en dichos estudios, lo que sugería que,
en lugar de brotes verdaderamente graves, se incluían
pacientes en situación de brote leve/moderado refractario.
En este contexto, ya hace algunos años que Julián
Panés propuso a los miembros de GETECCU la realización
de este estudio controlado que comentamos. Se
trata de un estudio controlado y aleatorizado que compara
la heparina como tratamiento único frente a la
26

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
metilprednisolona. El resultado es muy claro: la heparina
no funcionó. El estudio ha sido criticado porque a) la
heparina se administraba como terapia única
(Gastroenterology 2001;120:1306) o b) porque parece
no coincidir con los resultados de otro estudio publicado
casi simultáneamente (Ang JS, Aliment Pharmacol
Ther;200;14:1015). Sin embargo, el estudio de Ang
resulta no interpretable puesto que: a)incluye pacientes
con enfermedad de Crohn y con colitis ulcerosa; b)
incluye brotes moderados y graves; y c) permite el tratamiento
simultáneo con otros fármacos. Si observamos el
estudio de GETECCU con detenimiento, vemos lo similares
que son los resultados a los estudios con ciclosporina
(ver NEJM 1994; 330: 1841; Gastro 2001; 120:
1323). Además, los resultados clínicos (que podrían ser
interpretados subjetivamente en un estudio no completamente
ciego) son confirmados de forma completa por
el paralelismo de los resultados de laboratorio, plenamente
objetivos. Si el estudio de Lichtiger tuvo que ser
interrumpido por motivos éticos (prolongar los corticoides
no mejoraba en absoluto la evolución de los brotes
graves), el estudio de GETECCU descarta el uso de heparina
como tratamiento único o preferente de los brotes
graves de colitis ulcerosa, puesto que la alternativa tradicional
es más efectiva y menos arriesgada. Es curioso,
no obstante, cómo revistas de gran impacto siguen
aceptando trabajos no controlados, de una relevancia
clínica más que discutible (Scand J Gastroenterol 2001;
Supp 234: 41-47; Dig Dis Sciences, 2001; 46: 2239-44),
probablemente porque la hipótesis de que la heparina
funciona es atractiva. La utilidad actual de la heparina se
limita a prevenir la trombosis venosa profunda, e incluso
en este punto carecemos de evidencia sólida en la
colitis ulcerosa.
F. G.
27

RESUMEN ARTÍCULOS RELEVANTES
J. Hinojosa
Hospital de Sagunto. Valencia
TUBERCULOSIS ASSOCIATED WITH INFLIXIMAB,A TUMOR NECROSIS FAC-
TOR α-NEUTRALIZING AGENT
TUBERCULOSIS ASOCIADA A INFLIXIMAB, UN AGENTE NEUTRALIZADOR DEL FACTOR
DE NECROSIS TUMORAL ALFA
Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD et al.
New Engl J Med 2001; 345:1098-1104
El infliximab es un anticuerpo humanizado contra el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) utilizado en el tratamiento de la
enfermedad de Crohn y de la artritis reumatoide. Aproximadamente, 147.000 pacientes de todo el mundo han recibido tratamiento
con este fármaco (121.000 en Estados Unidos: 45.000 pacientes con artritis reumatoide y 76.000 con enfermedad
de Crohn). Los autores analizan la totalidad de casos de tuberculosis (TBC) registrados en los pacientes tratados con infliximab
hasta el 29 de mayo de 2001 a partir de los datos del sistema de registros de reacciones adversas de la FDA. Hay 70 casos de
TBC registrados hasta esa fecha. En 48 pacientes la infección se desarrolla con ± 3 infusiones, con una mediana de intervalo
de tiempo entre la primera infusión y el diagnóstico de 12 semanas. Cuarenta pacientes tienen enfermedad de localización
extrapulmonar, preferentemente ganglionar, siendo necesaria la realización de una biopsia para confirmar el diagnóstico en
33 de los casos. De los 70 casos referidos, 17 son de Estados Unidos y 45 de Europa (10 en España, 8 en Italia y 7 en Francia).
La frecuencia de infección por Mycobacterium tuberculosis es superior a la frecuencia de otras infecciones oportunistas
(Pneumocystis carinii, histoplasma, cándida) relacionadas con el tratamiento con infliximab. De manera similar, los datos disponibles
en Estados Unidos sobre la incidencia de TBC en los pacientes con artritis reumatoide confirman que ésta es superior
en el grupo de pacientes tratados con infliximab (24,4 casos/100.000 habitantes-año frente a 6,2 casos/100.000 habitantes-año).
Los autores especulan sobre los posibles mecanismos implicados en el desarrollo de la infección y sugieren que
el TNF-α desempeña un papel importante en el control de la tuberculosis latente, incluyendo la formación de granulomas y
la apoptosis de los macrófagos. La conclusión del estudio es que, antes de prescribir el tratamiento con infliximab, todos los
pacientes deben de ser sometidos a una evaluación para descartar una TBC activa o latente.
El infliximab es un anticuerpo humanizado contra el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α) utilizado en el tratamiento
de la enfermedad de Crohn y de la artritis reumatoide. En la
enfermedad de Crohn, las indicaciones aprobadas en la
actualidad son los pacientes con enfermedad crónica activa
que no han respondido a un tratamiento adecuado con corticoides
(a dosis plenas) o inmunosupresores, y los pacientes
con enfermedad de Crohn fistulizante que no han respondido
a un curso de tratamiento completo convencional (antibióticos,
drenaje de las colecciones e inmunosupresores). Las
infusiones de infliximab pueden administrarse en dosis única
en la EC activa refractaria, y en una dosis inicial seguida de
dosis adicionales a las 2 y 6 semanas en la EC fistulizante. Si
reaparecen los signos de actividad de la enfermedad, el infliximab
puede readministrarse 14 semanas después de la primera
infusión, manteniendo las infusiones a intervalos de 8
semanas durante un periodo máximo de un año en el caso
de obtener respuesta al mismo. En los estudios clínicos con
infliximab, las reacciones adversas medicamentosas se observaron
en el 57% de los pacientes tratados con el fármaco,
frente al 36% de los que recibieron placebo, siendo las relacionadas
con la infusión las comunicadas con mayor frecuencia
(19%) (fiebre, escalofríos, prurito, urticaria, cefalea,
hipotensión, hipertensión, dolor torácico, disnea). Otros
efectos secundarios relacionados con el tratamiento han sido
el desarrollo de anticuerpos frente al infliximab (HACAS) (24-
37%, dependiendo de que lleven tratamiento inmunosupresor
asociado o no), la aparición de auto-anticuerpos (ANA, 9-
14%) sin claro significado en el seguimiento posterior respecto
al desarrollo de anticuerpos frente al DNA bicatenario,
anticuerpos anti-dsDNA, (17% del total de positividades
frente a ANA) y síndrome lupoide. De manera similar, al
menos en la actualidad, no se ha demostrado que el riesgo
de desarrollo de tumores sólidos y de enfermedades inmu-
28

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
noproliferativas (linfomas) sea significativamente superior en
los pacientes tratados con infliximab que en los controles.
Mientras que en los estudios clínicos la incidencia de infecciones
fue superior en los pacientes tratados con infliximab
(32%) que en los tratados con placebo (22%), la mayoría
fueron leves (herpes, cuadros virales) y solamente en un 5%
fueron graves (neumonía, celulitis, abscesos intrabdominal,
sepsis, infección fúngica y un sólo caso de tuberculosis). Sin
embargo, en las notificaciones espontáneas post-comercialización
las infecciones han sido los acontecimientos más
graves notificados (tuberculosis, infecciones sistémicas por
hongos y otros agentes oportunistas como el histoplasma,
Pneumocystis y la listeria).
En el trabajo del NEJM se describen 70 casos de TBC en
147.000 pacientes tratados en todo el mundo hasta mayo
de 2001, aunque en una notificación posterior, en junio del
año pasado, el número de casos referido era de 84 (3 en los
ensayos clínicos y 81 en el seguimiento post-comercialización)
con 14 muertes descritas, 10 de ellas atribuibles a la
TBC. De ellos, el 71% se han producido en Europa y el 29%
restante en Estados Unidos, siendo la indicación del tratamiento
en el 26% de los casos pacientes con EC y en el
67,5% pacientes con artritis reumatoide. Los autores sugieren
que hay una asociación entre el tratamiento con infliximab
y el desarrollo de TBC ante el gran número de casos de
TBC referidos en un intervalo de tiempo limitado y coincidiendo
con el inicio del tratamiento. Como se describe en el
estudio del NEJM, la infección presenta una serie de características
peculiares:
a) La edad de presentación está por encima de los 35 años
(edad media 53,5 años) con un pico discreto entre los 50
y 65 años (29%)
b)El 75% de los casos se presentan durante las tres primeras
infusiones (12 semanas), y el 97% dentro de las primeras
seis infusiones
c) El 57% de los casos descritos son extrapulmonares (24%
del total diseminados), formas de TBC que están asociadas
a inmunosupresión marcada, y solamente un 31% son
pulmonares
d)Solamente un 3% de los casos referían una exposición
reciente a la infección, lo que sugiere que los casos descritos
podrían ser expresión más de reactivaciones de enfermedades
latentes que de infecciones nuevas
e) 33 de los 70 pacientes precisaron una biopsia (pulmón,
ganglios, peritoneo, intestino, pleura, médula ósea, hígado,
vejiga) para confirmar el diagnóstico
f) El 79% de los pacientes llevaban tratamiento inmunosupresor,
siendo la asociación de metotrexato y corticoides la
más frecuente (40%), seguida de los corticoides (20%) y
la azatioprina con corticoides (4%)
g)El 64% de los casos descritos se han producido en Europa,
y de ellos 10 en España (aunque actualmente el número
de casos en nuestro país es de 14)
h)Los pacientes que sobreviven se recuperan de forma adecuada
tras la supresión del fármaco y un tratamiento médico
específico correcto. Aunque se han descrito otras enfermedades
oportunistas en los pacientes tratados con infliximab,
la frecuencia de la TBC supera a la de otras infecciones
(en la serie del NEJM se han descrito 12 casos de listeriasis,
9 de neumonía por Pneumocystis carinii, 7 de histoplasmosis,
6 de aspergilosis y 7 de candidiasis).
El TNF-α es un mediador de la inflamación y modula la respuesta
inmune celular, siendo esencial para la eliminación
de infecciones intracelulares. La respuesta biológica inducida
por el TNF-α está mediada por dos tipos de receptores
(TNFR1 y TNFR2), cuya activación media la apoptosis y
la activación del factor intracelular kB, que influye sobre la
producción de citocinas y la expresión de las moléculas de
adhesión. El TNF-α, de manera similar al interferón-g y a la
interleucina-12, juega un papel prioritario en la respuesta
inmune innata a la tuberculosis, y su bloqueo con anticuerpos
anti-TNF puede afectar a la función apoptótica de
los macrófagos. La apoptosis de los macrófagos es una
característica de los granulomas asociados a la tuberculosis
y ayuda a mantener la integridad de los mismos. En los
pacientes con TBC asociada a tratamiento con infliximab,
la apoptosis de los macrófagos es rara en las muestras de
biopsias y la formación de granulomas excepcional. Por lo
tanto, la interrupción de la actividad del TNF-α puede facilitar
la proliferación local de los bacilos de la tuberculosis
y, sin el efecto contenedor del granuloma, favorecer la
diseminación de los mismos en el pulmón y en el resto del
cuerpo.
Las implicaciones que en la práctica clínica tienen estas
observaciones son importantes, en especial en España,
donde la prevalencia de la enfermedad es de 240.000 enfermos
tuberculosos y la incidencia de 40-45 casos nuevos por
100.000 habitantes/año, el doble de las descritas para el
resto de la Unión Europea. Se estima que en la actualidad
alrededor del 25-29% de la población española está infectada
por M. tuberculosis, incrementándose la prevalencia a
medida que aumenta la edad de la población (entre el 18 y
el 56% en la población de 20-49 años, que coincide con la
edad de mayor prevalencia de casos descritos en pacientes
tratados con infliximab). Por lo tanto, este aspecto adquiere
especial relevancia en nuestro medio y debe tenerse en
cuenta a la hora de plantear un tratamiento médico no sólo
con el infliximab, sino con cualquier otro inmunosupresor
(metotrexato, azatioprina). Antes de iniciar el tratamiento
médico debe descartarse la existencia de TBC activa y realizarse
un cribado de la TBC latente en todos los pacientes.
29

Resumen artículos relevantes
Es obligatorio realizar una anamnesis en la que se insista en
los posibles antecedentes personales de TBC y los contactos
previos con la enfermedad, realizar una radiografía de tórax
para evaluar posibles secuelas previas, una prueba de tuberculina
y, en caso de duda, un examen de esputo. Sin embargo,
hay que tener en cuenta que pueden aparecer falsos
negativos con la prueba de la tuberculina en los pacientes
con brotes graves refractarios, mal estado nutricional o
inmunodepresión (situación relativamente frecuente en los
pacientes con enfermedad de Crohn, al estar recibiendo tratamiento
inmunosupresor previo la mayoría de ellos); en
estos casos debe repetirse la prueba a la semana (booster) y,
en caso de positividad, debería ser obligado el estudio de la
posibilidad de infección latente; en estos casos el paciente
debe recibir tratamiento específico (isoniazida 300 mg/día,
9 meses; rifampicina 600 mg/día + piracinamida 20
mg/Kg/día durante 2 meses; rifampicina 300 mg/día durante
4 meses) y se debe sopesar el riesgo/beneficio del tratamiento
con infliximab. GETECCU está elaborando una guía
de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad
inflamatoria intestinal con infliximab en la que se
expresarán las pautas de actuación.
Creemos que estas observaciones, junto con las notificaciones
recientes de agravamiento de una insuficiencia cardiaca (incluidas
en la ficha técnica del fármaco), la descripción de desmielinización
en pacientes con artritis reumatoide y tratamiento con
infliximab, y un caso aislado de meningitis aséptica, no hacen
más que establecer un punto de precaución a la hora de utilizar
los tratamiento biológicos. Desconocemos las consecuencias
que a largo plazo pueden tener sobre el organismo las
modificaciones de las respuestas inmunológicas; pero, mientras
tanto, la prudencia y el sentido común deben regular el uso de
los nuevos tratamientos, incluyendo en la balanza las implicaciones
que para la calidad de vida de los pacientes han tenido,
tienen y pueden tener los mismos.
J.H.
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PERIANAL FISTULAS IN CROHN´S DISEASE.
DIAGNOSIS Y TRATAMIENTO DE LAS FÍSTULAS PERIANALES EN LA ENFERMEDAD DE CROHN
Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ.
Ann Intern Med 2001; 135:906-918
La frecuencia de las fístulas perianales en los pacientes con enfermedad de Crohn varía entre el 17% - 43%, estando en relación
con el patrón clínico de la enfermedad (más frecuentes en la EC del colon que en la de intestino delgado) y siendo la forma de
inicio de la enfermedad en el 5%-9% de los casos. Es importante el realizar un diagnóstico correcto con la finalidad de definir
la localización y tipo de las fístulas así como la de establecer la presencia o ausencia de inflamación rectal. La combinación del
tratamiento médico y quirúrgico es la aproximación más adecuada para el manejo de los pacientes con fístulas perianales.
Mientras que los abscesos deben de drenarse siempre, la actitud ante las fístulas dependerá del tipo y localización de las mismas.
Las fístulas bajas trans e interesfinterianas se pueden tratar con fistulotomía y antibióticos (metronidazol, ciprofloxacino),
mientras que las fístulas altas, complejas (trans, supra y extraesfinterianas) son controladas habitualmente con sedales, antibióticos
e inmunosupresores (azatioprina / 6-mercaptopurina) y, en los pacientes no respondedores, con infliximab.
El artículo de Schwatz es una revisión excelente del diagnóstico
y tratamiento de las fístulas perianales en la
enfermedad de Crohn. En la revisión se analizan los
aspectos epidemiológicos, el diagnóstico, la valoración
de la actividad de la enfermedad perianal y la aproximación
al tratamiento médico y quirúrgico de la misma. Un
aspecto importante de la revisión es que incide en la
necesidad de clasificar adecuadamente las fístulas e
insiste en la utilización de la clasificación de Parks como
el sistema de clasificación anatómica de las fístulas más
preciso. Así mismo, considera que el índice de actividad
de la enfermedad perianal (PDAI) elaborado por Jan
Irvine (1) proporciona la mejor medida de la morbilidad
causada por la enfermedad de Crohn perianal, siendo la
referencia como índice de actividad funcional en esta
afectación.
Sin embargo, la revisión dedica la mayor parte de la exposición
a los aspectos terapéuticos mientras que adolece de una
evaluación crítica de los métodos diagnósticos, especialmente
de las técnicas de imagen. En este sentido los resultados de
un artículo recientemente publicado en Gastroenterology (2)
por el mismo grupo confirma que la seguridad diagnóstica
de la exploración bajo anestesia, la resonancia magnética
nuclear (RMN) y la ecografía endoanal en la evaluación de la
fístulas en los pacientes con enfermedad de Crohn perianal
30

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
es similar (87%-91% con IC95% de 69%-98%), sugiriendo
que en la correcta evaluación de esta patología la asociación
de la exploración bajo anestesia con cualquiera de las dos
técnicas de imagen es suficiente para establecer una clasificación
adecuada de las lesiones perianales. La reciente introducción
de la terapia biológica en el tratamiento de las fístulas
perianales en los pacientes con enfermedad de Crohn
puede ayudar a establecer el papel que las técnicas de imagen
pueden tener en la valoración de la respuesta terapéutica
e incluso ayudar a establecer factores predictivos de la
misma. Así, la RMN tiene una sensibilidad y especificidad
para establecer la existencia de inflamación activa del trayecto
fistuloso, definida por la hiperintensidad T2 y la presencia
de cavidades, abscesos y burbujas en el trayecto de las fístulas,
del 90% y 100%, respectivamente; en general, las técnicas
de imagen (ecografía endoanal, RMN, ultrasonografía
endoscópica) son métodos sensibles y específicos para evaluar
la actividad de la enfermedad perianal / perineal en los
pacientes con enfermedad de Crohn presentando una mala
correlación con la respuesta clínica valorada por el número
de orificios externos que supuran.
Los autores hacen una revisión completa de las diferentes
opciones de tratamiento médico en la enfermedad de
Crohn perianal estableciendo como “probable” la eficacia
del tratamiento con el metronidazol y el ciprofloxacino (nivel
de evidencia III, categoría B), la azatioprina y la 6-mercaptopurina
(nivel de evidencia I, categoría B), la ciclosporina
(nivel de evidencia III, categoría A) y el tacrolimus (nivel de
evidencia III, categoría A), y como “probada” la eficacia del
infliximab (nivel de evidencia I, categoría A). Por último, la
revisión del tratamiento quirúrgico es clara y sencilla insistiendo
en la importancia de controlar la actividad de la
enfermedad rectal antes de plantear cualquier acto quirúrgico,
y distinguiendo entre el manejo de las fístulas simples
y las complejas, haciendo especial referencia a la utilización
de los sedales (seton), al colgajo de avance, a la derivación
transitoria del contenido intestinal y a la protectomía, para
concluir con un algoritmo que reúne las distintas opciones
de tratamiento de las fístulas perianales en los pacientes con
enfermedad de Crohn.
J. H.
BIBLIOGRAFÍA
1. Irvine EJ. Usual therapy improves perianal Crohn´s disease as measured
by new disease activity index. McMaster IBD Study Group. J Clin
Gastroenterol 1995; 20:27-32.
2. Schwartz DA, Wiersema MJ, Dudiak KM, Fletcher JG, Clain JE, Tremaine
WJ et al. A comparison of Endoscopic Ultrasound, Magnetic Resonance
Imaging and exam under Anesthesia for evaluation of Crohn´s perianal
fistulas. Gastroenterology 2001; 121:1064-1072.
31

TERAPÉUTICA BREVE
F. Gomollón, B. Sicilia
Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
ANTICONCEPTIVOS Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Una pregunta frecuente en la práctica diaria con pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal es: ¿Puedo utilizar (o
seguir utilizando) anticonceptivos? Nuestro objetivo es repasar
brevemente la evidencia sobre este punto.
Hace ya más de 30 años empezaron a aparecer en la literatura
médica algunos casos clínicos aislados en los que se
sugería una relación entre la toma de anticonceptivos y la
aparición de brotes o complicaciones de la EII, particularmente
de la enfermedad de Crohn. En los años siguientes se
llevaron a cabo diversos estudios epidemiológicos, con metodología
sobre todo de casos y controles —aunque también
de cohortes en algunos casos—. Para tratar de responder a
la pregunta: ¿se asocian los anticonceptivos a la EII?, análisis
que se complicaba porque prácticamente en los mismos
años se describieron otras asociaciones que dificultaban la
atribución independiente de riesgos, como con el tabaco o la
apendicectomía, Godet y cols. (1) resumieron en un magnífico
meta-análisis las evidencias disponibles. En resumen, tras
seleccionar los estudios mejor realizados, parecía confirmarse
una asociación epidemiológica independiente entre el uso
de anticonceptivos orales y la EII, algo más intensa en la
enfermedad de Crohn (riesgo relativo de 1,44) que en la colitis
ulcerosa (riesgo relativo de 1,29). Si bien la asociación
parecía claramente significativa, desde luego no era muy
intensa y había que interpretarla con precaución, porque el
número de pacientes incluido era relativamente pequeño, a
pesar de tratarse de un meta-análisis. Las conclusiones de
este estudio se vieron reforzadas en un trabajo multicéntrico
italiano publicado posteriormente (2) , que confirmó de forma
independiente prácticamente todos los datos del estudio de
Godet, demostrando además que el riesgo era significativamente
mayor en las pacientes que los continuaban utilizando
frente a las que ya habían abandonado su uso; y de forma
más modesta corresponden también a lo observado en nuestra
área (3) . Parece, por tanto, que la asociación se confirma
en los estudios independientes, si bien no sólo es débil, sino
que además es inferior claramente a la demostrada con el
tabaco. La interpretación de todos estos estudios es más difícil,
si cabe, ya que durante los últimos treinta años se han
utilizado diferentes generaciones de anticonceptivos con
cantidades diferentes de estrógenos y progestágenos, muy
distintos molecularmente, algo que en el terreno de la trombosis
venosa profunda es motivo de grandes controversias
actualmente (4) . Por otra parte, si bien se había sugerido que
los anticonceptivos podrían afectar a la evolución de la EII a
través de mecanismos trombogénicos, no se pueden descartar
otros efectos inmunomoduladores, como algunos que
están empezando a describirse actualmente (5) , que también
podrían variar según el tipo y dosificación del fármaco. Estos
efectos inmunomoduladores podrían producirse, además,
con dosis inferiores o ser específicos de determinadas formas
moleculares.
Por otra parte, la evidencia epidemiológica siempre sería
indirecta y de difícil traducción práctica. ¿Cuál es la evidencia
clínica real? Timmer y cols. realizaron un subanálisis de las
pacientes tratadas con placebo en un ensayo clínico de tratamiento
de la enfermedad de Crohn con mesalazina (6) . En
este estudio, el uso de anticonceptivos se asoció a un mayor
riesgo de recaída de la EC, asociación que persistía en el análisis
multivariado. Sin embargo, el riesgo era igual para las
pacientes que habían usado previamente anticonceptivos
que para las pacientes que los seguían usando (o incluso
mayor), lo que realmente es de muy difícil interpretación.
Además, a pesar de ser un estudio publicado en
Gastroenterology, llama la atención que no son análisis previstos
al inicio del estudio, ya que era un trabajo para demostrar
si la mesalazina era o no superior al placebo. El sesgo es
evidente: se publicó el estudio porque se encontraron estos
hallazgos. Resulta difícil creer que se hubiera publicado si en
este grupo con placebo no se hubieran encontrado estas
diferencias. Sería interesante disponer de análisis similares
sobre otros estudios controlados en estas poblaciones.
Más riguroso parece el estudio de Cosnes y cols. (7) , recientemente
publicado en Gut, puesto que estaba específicamente
diseñado para comprobar el efecto del tabaco y los anticonceptivos
en una población no seleccionada de pacientes
con enfermedad de Crohn. En este estudio, que confirma
una vez más los resultados deletéreos del tabaco sobre la
evolución de la EC, la toma de anticonceptivos no se asocia
a aumento de las recidivas, ni a ningún otro parámetro clínico
de la enfermedad. Es más, la consistencia interna del estu-
32

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
dio parece fuerte porque las recaídas se asocian no sólo al
tabaco, sino además a una importante actividad basal de la
enfermedad, a la presencia de enfermedad perineal y a la
cercanía del brote inicial (7) , como cabría esperar. Al tratarse
de un estudio prospectivo, específicamente diseñado para
detectar estos posibles efectos, sus conclusiones parecen
mucho más valorables, en nuestra opinión.
Conclusión
Si bien es posible que los anticonceptivos orales puedan
contribuir a la aparición de una enfermedad inflamatoria
intestinal, particularmente una EC, su influencia no
parece de gran peso, y probablemente sea menor con
los nuevos anticonceptivos. No parece que haya que
limitar su uso en pacientes con EII, en ausencia de contraindicaciones
ya conocidas. La pregunta de la paciente
puede ser aprovechada para recordar, una vez más, lo
nocivo que es el tabaco para la evolución de la EC, y que
la combinación de tabaco y anticonceptivos no es saludable.
F. G., B. S.
BIBLIOGRAFÌA
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contraceptive agents in inflammatory bowel disease. Gut 1995;
37:668-673.
2. Corrao G, Tragnone A, Caprilli R, Trallori G, Papi C, Andreoli A, Di
Paolo M et al Risk of inflammatory bowel disease attributable to
smoking, oral contraception and breastfeeding in Italy: a nationwide
case-control study. International Journal of Epidemiology; 1998;
27:397-404.
3. Sicilia B, López-Miguel C, Arribas F, López-Zaborras J, Sierra E, Gomollón
F. Environmental risk factors and Crohn´s disease: a population based,
case-control study in Spain. Dig Liver Dis 2001; 33:762-767.
4. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee D. Third generation oral contraceptives
and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001; 323:1-9.
5. Evans MJ, Eckert A, Lai K, Adelman SJ, Harnish DC. Reciprocal antagonism
between estrogen receptor and NF-kB activity in vivo. Cir Res
2001;89:823-830.
6. Timmer A, Sutherland L, Martin F and The Canadian Mesalamine For
Remission of Crohn’s disease Study Group. Gastroenterology 1998;
114:1143-1150.
7. Cosnes J, Carbonnel F, Carrat F, Beaugerie L, Gendre JP. Oral contraceptive
use and the clinical course of Crohn´s disease: a prospective cohort
study. Gut 1999; 45:218-222.
33

NOTICIARIO
CONVOCATORIAS
• II INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON TREATMENT OF
DIGESTIVE DISEASES
May 2-3, 2002. Auditorio Palacio Príncipe de Asturias.
Oviedo. (SPAIN)
May 3, 2002. 6 th session
Symposium “Inflammatory Bowel Disease (IBD)”
Chairman: Miguel A. Gassull
11:30-12:00 h IMMUNOPATHOGENESIS
Miguel A. Gassull
12:00-12:30 h AZATHIOPRINE
Luis Rodrigo
12:30-13:00 h ACUTE AND SEVERE FORMS
Fernando Gomollón
13:00-13:30 h BIOLOGICAL TREATMENTS
Juliá Panés
Secretaría Técnica: Acción Médica.
C/Fernández de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 Madrid, Spain.
Tel: (34) 91 536 08 14 - Fax: (34) 91 536 06 07
E-mail: congresosmadrid@accionmedica.es
• DIGESTIVE DISEASE WEEK
AMERICAN GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION (AGA)
May 19-22, 2002. The Moscone Center. San Francisco.
(EE.UU.)
Digestive Disease Week (DDW) Administration. 7910 Woodmont
Avenue, Suite 700 Bethesda,
MD 20814-3015. United States.
Tel.: +301 272 0022 - Fax: +301 654 3978.
www.ddw.org
• LXI CONGRESO NACIONAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA
DE PATOLOGÍA DIGESTIVA
Symposium “Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
Progresos en su tratamiento”
12 de junio, 2002. San Sebastián.
Presidente:
Moderador:
Dr. César Chantar Barrios.
Dr. Julio García Paredes.
Objetivos:
• Discutir y actualizar:
- Las bases biológicas y farmacológicas
del tratamiento
- El empleo racional de los medicamentos
de nuestro arsenal terapéutico
- Las nuevas terapias en desarrollo
- Relación tratamiento / calidad de vida
Secretaría Técnica: Unicongress
Calvet, 56 - 08021 Barcelona. Tel.: 93 200 70 88 - Fax: 93 414 68 17
www.unicongress.com/sepd2002
E-mail: sepd2002@unicongress.com - j.traveset@atlantaviajes.es
• FALK SYMPOSIUM: “GI INFLAMMATION AND DISTURBED
GUT FUNCTION: THE CHALLENGE OF NEW CONCEPTS”
October 4 - 6, 2002. Freiburg, Germany
Falk Foundation e.V..Falk Foundation. Congress Division. P.O. Box 6529.
79041 Freiburg, Germany
www.falkfoundation.de
E-mail: symposia@falkfoundation.de
• FALK SYMPOSIUM: ”TARGETS FOR TREATMENT
OF IBD”
October 7 - 8, 2002. Freiburg, Germany
Falk Foundation e.V. Falk Foundation. Congress Division. P.O. Box 6529.
79041. Freiburg, Germany
www.falkfoundation.de
E-mail: symposia@falkfoundation.de
• 10 TH UNITED EUROPEAN GASTROENTEROLOGY WEEK
October 19-23, 2002. Geneve. Switzerland
c/o MCI Congress. Rue de Lyon 75.CH-1211 Geneve 13 – Switzerland
Tel: +41 22 33 99 587 – Fax: +41 22 33 99 621
Scientific Secretariat: Mrs. Carita Frei. División of Gastroenterology.
University Hospital.
CH – 4031 Bases – Switzerland
Tel: +41 61 265 38 46 – Fax: 41 61 265 38 47
www.uegf.org/uegw2002
ACTIVIDADES GETECCU
IV CURSO MONOGRÁFICO SOBRE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL PARA MÉDICOS RESIDENTES DE APARATO DIGESTIVO
13-14 de abril, 2002. Hotel Meliá Avenida de América. Madrid
REUNIÓN ANUAL DE GETECCU
25- 26 de octubre, 2002. Madrid
V CURSO MONOGRÁFICO SOBRE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL PARA MÉDICOS RESIDENTES DE APARATO DIGESTIVO
27- 28 de octubre, 2002. Madrid
I CURSO MONOGRÁFICO SOBRE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL PARA MÉDICOS RESIDENTES DE CIRUGÍA GENERAL Y DIGESTIVA
Diciembre 2002. Madrid
34

Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día
BECAS
V BECA GETECCU-GSK
Convocada por el Grupo Español de Trabajo sobre Crohn y Colitis
Ulcerosa (GETECCU) para un Proyecto de Investigación sobre
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
BASES DE LA CONVOCATORIA
1. Títulados superiores menores de 35 años vinculados a centros
hospitalarios, universidad u otros centros oficiales de investigación
españoles.
2. Los proyectos que opten a esta beca deberán ser clínicos, experimentales,
epidemiológicos o de ciencias básicas, relacionados con
la enfermedad inflamatoria intestinal.
3. El proyecto deberá contener: a) antecedentes del tema; b) bibliografía
más relevante comentada; c) experiencia del investigador y
del centro sobre el tema; d) hipótesis de trabajo; e) material y métodos
detallado con explicación razonada de los métodos estadísticos
a utilizar y cálculo de la muestra a estudiar si procede; f) calendario
de trabajo; g) disponibilidades instrumentales y de instalaciones de
que dispone.
Se adjuntará un resumen en inglés de 500 palabras.
4. Informe del responsable del centro o servicio donde se proponga
realizar la investigación.
5. Curriculum Vitae del investigador y breve memoria de la experiencia
del grupo de trabajo en donde el investigador ejerce su
actividad en relación con el tema propuesto.
6. La cuantía de la beca se dividirá en dos partes. 500.000 pesetas al
serle concedida, y las restantes 500.000 a los seis meses previa presentación
de un informe sobre la situación de la investigación. El
Grupo de Trabajo, de acuerdo con el jurado de la Beca, establecerá
una comisión de seguimiento para valorar la evolución de la investigación
financiada. En caso de evaluación negativa se suspenderá la
aportación económica y el recipiendario no podrá mencionar en su
curriculum la concesión de la misma.
7. Esta Beca no es excluyente de que el equipo en donde trabaje el
investigador disponga de una ayuda Oficial en el mismo proyecto.
Sin embargo, este aspecto deberá hacerse constar en la solicitud.
8. Las publicaciones que se deriven del proyecto que disfrute de
la beca deberán hacer constar que ha sido financiado por
GETECCU- GSK.
9. Tres meses después de finalizar el plazo de disfrute de la beca el
investigador deberá presentar un informe detallado en el que
conste: 1) Introducción; 2) Material y métodos; 3) Resultados; 4)
Discusión; 5) Bibliografía
10. GSK y el Grupo Español de Trabajo sobre Crohn y Colitis Ulcerosa
(GETECCU) no serán propietarios del trabajo de la investigación.
El investigador podrá publicar los resultados libremente.
11. El jurado, nombrado por el Grupo de Trabajo (GETECCU), estará
constituido por profesionales de reconocido prestigio en el
campo, no involucrados directa o indirectamente en los proyectos
que opten a esta Beca.
12. En el caso de que ninguno de los proyectos que opten a la Beca
reúna los criterios de calidad exigibles según el criterio del Jurado,
esta Beca podrá ser declarada desierta.
13. Los investigadores que presenten los proyectos aceptan las bases
de esta convocatoria y se faculta al Jurado para que interprete las
circunstancias no previstas en ellas.
14. El plazo para presentar los proyectos termina el 28 de junio del
año 2002. El Fallo del jurado se dará a conocer durante la reunión
de GETECCU, que tendrá lugar el 25 y 26 de octubre del
mismo año.
15. Los trabajos se remitirán a la Secretaría de GETECCU: A la Atención
de Maribel Mondéjar. GLAXO SMITHKLINE, Parque Tecnológico de
Madrid, C/ Severo Ochoa 2, 28760 TRES CANTOS (Madrid).
Dirección de correo electrónico: Maribel.Mondejar-Siguero@gsk.com
PREMIO CÁNDIDA MEDRANO DE MERLO
Tema: “Inmunosupresores e inmunomoduladores en la enfermedad
inflamatoria intestinal”
Se pretende premiar los trabajos que signifiquen una aportación
importante para la prevención, tratamiento o curación de
las enfermedades del hígado o gastrointestinales.
Concursantes: médicos, biólogos o investigadores de distinta
nacionalidad.
Dotación: 6.010
Plazos: los trabajos de este Premio deberán llegar a la
Secretaría de la Fundación de Investigación Médica “Cándida
de Merlo” antes del 31 de octubre de 2003.
C/ Castelló, 124,6º D.28006 Madrid
Tel: 91 562 74 57
En los próximos números se ampliará esta información
CARTAS AL DIRECTOR
• Con la intención de que “Enfermedad Inflamatoria Intestinal al día” sirva para difundir entre el amplio colectivo de profesionales
interesados, los conocimientos más actuales sobre la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha creado la sección “Cartas al
Director”, a través de la cual los lectores pueden exponer las dudas, sugerencias o comentarios relacionados con el contenido de
la publicación, a fin de que el Comité Editorial pueda valorar la aceptación de la misma y adaptar la estructura de los contenidos
para cubrir todas las necesidades de Formación Continuada de los profesionales interesados en esta patología.
• Pueden remitir sus cartas a Adalia farma. Avda. de Filipinas nº 1 bis, 7º. Madrid 28003. E-mail: adaliafarma@adaliafarma.com.
Referencia: EII al día. Cartas al director
35

PENTASA ® SOBRES Granulado de liberación prolongada 1 g, envase de dosis única NOMBRE
DEL MEDICAMENTO PENTASA ® Sobres 1 g. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATI-
VA Un sobre contiene 1 g de mesalazina. FORMA FARMACÉUTICA Granulado de liberación prolongada.
DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas: Colitis ulcerosa leve a moderada.
Posología y forma de administración. Colitis ulcerosa: Enfermedad aguda Dosis ajustada individualmente,
hasta 4 g de mesalazina/día dividida en 2-4 dosis. Tratamiento de mantenimiento. Dosis
ajustada individualmente, la dosis recomendada es de 2 g de mesalazina/día dividida en 2 dosis.
No se presenta ninguna recomendación acerca de la posología en los niños debido a que existen
pocos datos clínicos. No se deben masticar los gránulos de Pentasa. Se debe vaciar el contenido
del sobre en la lengua, e ingerirlo con agua ó zumo de naranja. Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier otro componente del producto, ó a los salicilatos.
Pacientes con insuficiencia renal ó hepática grave. Contraindicado en niños menores de 12 años.
Advertencias y precauciones especiales de empleo. Debe tenerse especial precaución en el tratamiento
de pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse precauciones
especiales en pacientes con la función hepática ó renal deteriorada, y en pacientes con
diátesis hemorrágica. No se recomienda el uso del fármaco en pacientes con insuficiencia renal. Se
debe monitorizar la función renal a intervalos regulares (por ej, creatinina sérica), especialmente al
inicio del tratamiento. En los pacientes que desarrollen una alteración renal durante el tratamiento
se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por la mesalazina. Debe tenerse precaución en pacientes
con úlcera péptica activa. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad
cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y pericarditis). Se han descrito muy pocos casos de
discrasias sanguíneas graves. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia
de la aparición de dichas reacciones. Interacción con otros medicamentos y otras formas
de interacción. No existen datos sobre interacciones entre Pentasa ® Sobres y otros fármacos.
Embarazo y lactancia. No se debe utilizar Pentasa ® Sobres durante el embarazo y la lactancia,
excepto cuando según la opinión del médico especialista el beneficio potencial supere al riesgo.
Embarazo: Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria, pero los pocos datos disponibles
respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten la evaluación de
posibles efectos adversos. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales,
y en un estudio controlado en humanos. Lactancia: La mesalazina pasa a la leche materna. La
concentración de mesalazina en la leche materna es mucho menor que en la sangre materna, mientras
que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares o superiores. No
se conocen efectos adversos en lactantes de madres tratadas con Pentasa ® Sobres, aunque existen
pocos datos. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. No se ha
descrito que el tratamiento con PENTASA ® SOBRES ejerza alguna influencia sobre la capacidad
de conducir y utilizar maquinaria. Reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas más
frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea (3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%),
dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%). Ocasionalmente pueden aparecer
reacciones de hipersensibilidad. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las
reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:
Ocasional (≥1% y < 10%)
General: dolor de cabeza
Gastrointestinal: diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos
Alteraciones dérmicas: erupciones tales como urticaria, exantema
Raras (≥ 0,01% y < 0,1%)
Alteraciones cardíacas: mio*- y pericarditis*
Gastrointestinales: aumento de la amilasa, pancreatitis*
Muy raras (< 0,01%)
Alteraciones dérmicas: alopecia reversible
Alteraciones del colágeno: casos aislados de reacciones semejantes al lupus eritematoso
Hepáticas: aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis*
Urogenital: alteración de la función renal (incluida nefritis intersticial*,síndrome nefrítico)
Respiratorias: reacciones pulmonares alérgicas
Musculoesqueléticas: mialgia, artralgia
Alteraciones sanguíneas: anemia, anemia aplásica, leucopenia (incluida granulocitopenia),
trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia
(*) No se conoce el mecanismo de la mesalazina para inducir mio- y pericarditis, pancreatitis, nefritis
y hepatitis, pero puede tener un origen alérgico. Es importante resaltar que varias de estas alteraciones
pueden también atribuirse a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí misma. Sobredosifica-ción
Experiencia en animales: La administración de una dosis única intravenosa de mesalazina de 920
mg/kg en ratas ó de dosis orales únicas de mesalazina de hasta 5 g/kg en cerdos no dieron lugar a
mortalidad. Experiencia en humanos: No se han comunicado casos de sobredosis. Tratamiento en
caso de sobredosis en humanos: Tratamiento sintomático en el hospital. Monitorización cuidadosa de
la función renal. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Etilcelulosa, celulosa microcristalina.
Incompatibilidades. No se han descrito. Período de validez: 2 años. Se deben utilizar los gránulos
inmediatamente después de la apertura del sobre. Instrucciones de uso /manipulación. No procede.
NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR
DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZA-
CIÓN: FERRING S.A. C/ Saturno, 1. Edificio
Saturno. 28224 Pozuelo de Alarcón. Madrid -
España. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL)
DEL TEXTO. Mayo 2001. PRESENTACIÓN Y
PVP: Pentasa ® Sobres 1 G, envase con 50
sobres monodosis. Con receta médica y tratamiento
de larga duración. PVP.: 61,49 Euros PVP
IVA: 63,95 Euros. Aportación reducida. TLD.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO PENTASA ® SUSPENSION RECTAL 1 g 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Por envase (100 ml): Principio activo:
Mesalazina (D.C.I.) 1 g o ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) 3. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión rectal 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la colitis ulcerosa localizada en recto y colon sigmoideo. 4.2. Posología y forma de administración Dosis recomendada: Adultos: Se recomienda
una dosis de 1 g de 5-ASA (un envase de suspensión rectal de 100 ml) al acostarse durante 2-3 semanas. Se puede reducir la dosis según el peso corporal del paciente.
La administración se realizará de acuerdo con las instrucciones de uso que se adjuntan. 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier
otro componente del producto, ó a los salicilatos Pacientes con insuficiencia renal ó hepática severa. Contraindicado en niños. 4.4. Advertencias y precauciones
especiales de empleo Se puede administrar Pentasa a la mayoría de los pacientes que presentan intolerancia ó hipersensibilidad a la sulfasalazina sin riesgo de que
aparezcan reacciones similares. Sin embargo, debe tenerse especial precaución en pacientes alérgicos a la sulfasalazina (riesgo de alergia a salicilatos). Deben tomarse
precauciones especiales en pacientes con la función hepática deteriorada. No se recomienda el uso de Pentasa en pacientes con insuficiencia renal. La aparición
de una insuficiencia renal durante el tratamiento puede atribuirse al efecto nefrotóxico de la mesalazina. Debe monitorizarse regularmente la función renal (creatinina
sérica), especialmente al inicio del tratamiento. Se han comunicado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina (mio- y
pericarditis) y discrasias sanguíneas graves. Debe interrumpirse el tratamiento cuando exista sospecha ó evidencia de la aparición de dichas reacciones. Uso en ancianos:
se debe utilizar con cuidado en ancianos y solamente en pacientes con la función renal normal. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas
de interacción No existen datos sobre interacciones entre Pentasa y otros fármacos. 4.6. Embarazo y lactancia Debe utilizarse con precaución durante el embarazo
y la lactancia y únicamente si el beneficio potencial supera al riesgo según la opinión del médico especialista. Se sabe que la mesalazina atraviesa la barrera placentaria,
pero los pocos datos disponibles respecto al uso de este producto en mujeres embarazadas no permiten evaluar sus posibles efectos nocivos. No se han
observado efectos teratogénicos en los estudios en animales. La mesalazina pasa a la leche materna. La concentración es mucho menor que en la sangre materna,
mientras que su metabolito, acetil mesalazina, aparece en concentraciones similares. No se conocen efectos adversos en lactantes de madres tratadas con Pentasa,
aunque son pocos los datos disponibles. 4.7. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria El tratamiento con PENTASA ® SUSPEN-
SION RECTAL no ejerce ninguna influencia sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. 4.8. Reacciones adversas Las reacciones adversas observadas más
frecuentemente en los ensayos clínicos son diarrea(3%), náuseas (3%), dolor abdominal (3%), dolor de cabeza (3%), vómitos (1%), y erupciones cutáneas (1%).
Ocasionalmente pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad. Tras la administración rectal pueden aparecer reacciones locales tales como prurito, molestias rectales
y urgencia de defecar. A continuación se incluye una tabla con la frecuencia de las reacciones adversas, basada en los ensayos clínicos e informes de farmacovigilancia:
COMÚN (≥ 1% y

Pentasa ® sobres 1g (1,2) :
18-20% Intestino delgado
± 80% Colon
Toda la eficacia de
mesalazina con un sistema
de liberación único
Ángulo esplénico
Pentasa ® Suspensión Rectal 1g (3) :
Hasta el ángulo esplénico
1.- Clemett D, Markham A. Mesazalina de liberación prolongada. Revisión de su potencial terapéutico en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Drugs 2000
Apr; 59(4):929-958 2.- De Vos M. Clinical Pharmacokinetics of Slow Release Mesalazine. Clin Pharmacokinet 2000 Aug; 39(2):85-97 3.- Marshall JK, Irvine EJ.
Putting Rectal 5-Aminosalicylic Acid in Its Place: The Role in Distal Ulcerative Colitis. Am J Gastroenterol 2000 Jul; 95(7):1628-36

PS05-II-2002
Al servicio de la
Enfermedad
Inflamatoria
Intestinal