Desarrollo de la Vacuna candidata contra S pneumoniae conjugada ...

Desarrollo de la Vacuna candidata
contra S pneumoniae conjugada con la
proteína D de H influenzae PHiD-CV
Ricardo Rüttimann
Médico Infectólogo FUNCEI-SADI
Director Médico GSK Biológicos Cono Sur
1

2
CAPSULA POLISACARIDA DEL S. pneumoniae
LA SUPERFICIE DE LA CAPSULA
DEFINE EL SEROTIPO
LA CAPSULA ES TAMBIEN EL
MAYOR FACTOR DE VIRULENCIA
Serotype 19F; Photograph by Rob Smith
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Tasas de EIN entre los niños

2
Cobertura global estimada de la enfermedad
invasiva pediátrica por neumococo con PCV-7
Adaptado de: Hausdorff, Brueggemann, Hackell and Scott “Pneumococcal Serotype Epidemiology”
Capítulo del Libro “Pneumococcal Conjugate Vaccines” (en proceso de Edición).
PCV-7v
Asumiendo protección cruzada contra ST 6A
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
80%
*pre-introducción de PCV-7v
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Perspectiva actual de la vacunación
Neumocócica en lactantes
˜ La OMS ha recomendado que los países consideren la incorporación de
vacunas conjugadas antineumocócicas en sus calendarios; especialmente
aquellos que presenten una mortalidad infantil >30/1000 (WHO 2006)
˜ Aproximadamente un 30 a 40% de las EIN en niños de América Latina están
causadas por serotipos no incluidos en PCV7 (SIREVA 2007)
˜ Prevenar® ha demostrado una alta efectividad en la reducción de la EIN y la
Neumonía luego de su introducción en el año 2000 en los EEUU (Lexau et al
JAMA 2005; Hansen et al PIDJ 2006)
˜ Su efectividad podría estar disminuida por el reemplazo de serotipos
(Barricante et al CID 2007; Eskola et al NEJM 2001; JAMA 2007)
˜ Su eficacia en la prevención de OMA ha sido limitada (Eskola et al NEJM 2001)
˜ No se han realizado estudios de impacto en nuestra región
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Vacunas Conjugadas Neumocócicas
Antígeno clave para proteger
contra las enfermedades por
S. pneumoniae
Polisacáridos
Streptococcus
pneumoniae
Vacunas de polisacáridos: por
sí solas, no son inmunogénicos
en los niños menores de 2
años.
Conjugar los polisacáridos a
una proteína transportadora
permite que sean
inmunogénicos en los niños
menores de 2 años.
Proteínas transportadoras
Provoca memoria inmune asociada al
Linfocito T
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Perspectivas de la vacunación Neumocócica II
˜ Las proteínas transportadoras utilizadas para conjugar
polisacáridos neumocócicos son similares a los de Hib y de
meningococo
˜ Una sobrecarga de proteína transportadora puede producir un
efecto de tolerancia inmunológica (Dagan R, Infect Immun 1998)
˜ Amenazando la respuesta de la vacuna per se
˜ Amenazando la respuesta de otras vacunas (TD y TT)
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Proteínas transportadoras utilizadas en
Vacunas de PS Conjugados
CRM 197
TOXOIDE TETANICO
TOXOIDE DIFTERICO
OMP
P-D
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Vacunas candidatas contra Neumococo
conjugadas con la proteína D derivada de NTHi
˜ Protótipo de la vacuna neumocóccica conjugada 11 valente (11Pn-PD)
˜ Serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
˜ Conjugada a Proteína D (proteína derivada del H. influenzae No
Tipificable)
˜ Utilizada en P.O.E.T. (Pneumococcal Otitis Efficacy Trial)
˜ Formulación 10 valente: Vacuna candidata PHiD-CV
˜ Serotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
˜ Proteína D (proteína derivada del H. influenzae No tipificable) como la
principal proteína transportadora
˜ Constituye la formulación para la licencia
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Proteína D derivada del H. influenzae
No Tipificable
˜ La Proteína D está expuesta en la
superficie 1 .
NTHi Membrana Externa
˜ Expresada en todas las cepas
testeadas de H. influenzae no
tipificables 2
˜ También en cepas capsuladas
˜ La Proteína D desempeña un papel
importante en la patogénesis de las
infecciones por NTHi 1,3,4,5 .
Proteína D
Pili
1- Janson H et al. Infect Immun 1994; 62: 4848%54; 2- Akkoyunlu M et al. Inf Immun. 1991; 3-Janson H et al. J Infect Dis.
1999; 4- Bakaletz Infect Immun 1999; 5- Poolman Vaccine 2001
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Haemophilus influenzae
Cocobacilo aeróbico
Gram-negativo 1
Dos formas 2 :
Capsulado (Expresa seis
polisacáridos capsulares
diferentes) a, b, c, d, e, f
No capsulado, definido por su
incapacidad de reaccionar con el
antisuero específico a
polisacáridos del Hi, por lo tanto
considerado No Tipificable (NTHi)
Haemophilus influenzae
Hi Tipificable
(Hi)
Serotipos
a al f (Ej.:Hib)
Hi No Tipificable
(NTHi)
Cepas
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1. CDC, Libro rosa, 9ª ed, Capítulo 9, 2005; 2. Foxwell Micobiol. Mol. Biol. Rev., 1998;
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Morbilidad por Streptococcus pneumoniae
Casos anuales de enfermedad por Streptococcus pneumoniae < 5 años
previo a Prevenar en US (CDC, MMWR 2000)
1 400 casos de meningitis
17 000 casos de bacteriemia
80 000 casos de neumonia
5-7 million casos de otitis media
Un número similar de casos de
otitis media causados por
Haemophilus influenzae no tipable
?
Neumonia por
Haemophilus influenzae no tipable?
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Prevnar is a trademark of Wyeth Lederle Vaccines (Pearl River, NY)
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Cobertura global estimada de la vacuna
candidata PHiD-CV de la EIN en pediatría
Adaptado de Hausdorff, Brueggemann, Hackell, Scott “Pneumococcal Serotype Epidemiology”
Capítulo del libro “ Pneumococcal Conjugate Vaccines” (Edición en proceso).
Vacuna candidata PHiD-CV _
sumiendo protección cruzada contra ST 6A
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
1, 5,
7F
80%
*pre-introducción de PCV-7v
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Criterios para el registro de
Enfermedad Neumocócica Invasiva
˜ Criterios para registro propuestos por la OMS :
˜ No-inferioridad de las respuestas de anticuerpos ELISA postprimarios
en comparación con Prevenar (con base en % $ 0.2
µg/ml utilizando 22F-ELISA de GSK)
˜ Demostración de capacidad funcional de anticuerpos mediante
ensayo de actividad opsonofagocítica (OPA)
˜ Inducción de memoria inmunológica (vacuna conjugada y refuerzo
PS simple)
˜ La OMS y la EMEA indican que el criterio de noinferioridad
no debe observarse como un pre-requisito
absoluto para cada serotipo
Serie de Reportes Técnicos de la OMS, No. 927, 2005, Anexo 2
Jodar y colaboradores. Vaccine 2003; 21: 3265-72
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Inmunogenicidad de la vacuna candidata
de GSK PHiD-CV en niños Chilenos
Diseño del estudio PHiD-CV-005
Randomization
(1:1)
PHiD-CV + Infanrix hexa (N=120)
Havrix + Infanrix hexa (N=120)
Study Visit:Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4
Study Month: Month 0 Month 2 Month 4 Month 5
Age: 2 months 4 months 6 months 7 months
Blood sampling Blood sampling
Lagos R y col, ISPPD 08
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15

2
% ELISA $ 0.2 µg/ml
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PHiD-CV + Infanrix hexa
Havrix control + Infanrix hexa
Lagos R y col, ISPPD 08 16

100
90
IPD impact estimate in internationalPhiD-CV
should have a greater impact than PCV-7 regardless of the country or
the correlate of protection used
7v IPD impact 10v IPD impact (ELISA 0.2) 10v IPD impact (ELISA 0.35) 10v IPD impact (OPA 1:8)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Based on immune responses in study 10PN-PD-DIT-001
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2
Ensayo de eficacia en OMA (POET)
Lancet. 2006; 367:740-8.
˜ Repúblicas Checa y Eslovaca
˜ Estudio doble ciego, randomizado (1:1) controlado
˜ Vacuna conjugada (11Pn-PD) vs Havrix TM (Hep.A—vacuna control)
˜ Co-administrada con una vacuna combinada con componente pertussis
acelular (Infanrix hexa TM )
Período de seguimiento para evaluar eficacia
345 12-15 24-27
meses
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Bacteriología de los episodios de OMA en
POET
S.aureus
9%
GAS
2%
500 episodios clínicos de OMA
306 episodios bacterianos
M.catarrhalis
10%
VT pneumococcus
43%
H.influenzae
21%
Non-VT/Non-CR
pneumococcus
8%
CR pneumococcus
7%
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Eficacia de la Vacuna en el estudio
POET
-80 -60 -40 -20 0 20 40 60%
Eficacia de la vacuna
con IC del 95%
57,6%
Episodio de OMA
por tipos de S.pn
presentes en la vacuna
51,5%
Episodio de OMA
por cualquier tipo de S.pn
35,6%
Episodio de OMA
por H. influenzae
33,6%
Cualquier episodio
clínico de OMA
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Ref: Prymula et al Lancet 2006
n: 4968
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Serotipos de Neumococos vacunales
6%
Tiempo hasta llegar al primer episodio de OMA por serotipos vacunales
5%
4%
Control
3%
2%
1%
11Pn-PD
0%
0 6 12 18
Time since entry in the protocol defined efficacy follow-up (months)
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Eficacia en Neumonía para las Vacunas
Neumocócicas conjugadas
Eficacia (95%CI)
1
California, US (7vCRM)
Cualquier episodio clínicode Neumon ía 4.3% (-3.5 to 11.5)
Con Rx tórax anormal 20.5% (4.4 to 34.0)
4
Con imagen de consolidación OMS 30.3% (10.7to 45.7)
2
Soweto, South Africa (9vCRM)
Neumoniaconfirmada Rx en HIV-neg 20% (2 to 35)
NeumoniaconfirmadaRx en HIV-pos 13% (-7 to 29)
3
Gambia (9vCRM)
Cualquier episodio clínico 7% (1 to 12)
Neumoníasevera 12% ( -9 to 29)
Con imagen de consolidación 37% (27 to 45)
1 Black Set al. PIDJ 2002;21: 810-5 2 Klugman Ket al. NEJM 2003 ; 349: 1341 -8
3 Cutts Fet al. Lancet 2005 ; 365: 1139 -46 4 HansenJ et al. PIDJ2006; 25: 779-81
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Concepto de Neumonía Adquirida en la
Comunidad (NAC) probablemente Bacteriana
Basado en el análisis del impacto vacunal en
Sudáfrica con 9VPnc-CRM
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Independiente del hallazgo en la
Rx de tórax
N N VE
9vCRMCtrl%(95%CI)VRA *
IRB c/PCR 7347522.4(-7.8 - 11.7)97
WHO severa c/PCR4254679.0(-3.6 - 20.1)225
PCR $40 mg/l15721326.3(9.5 - 40)301
PCR $120 mg/l498341.0(16 - 58.5)182
Ref: Shabir et al
*Variación del riesgo atribuible, casas por 100 000 child-years observation in HIV uninfected
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Concepto de Neumonía Adquirida en la
Comunidad (NAC) probablemente Bacteriana
Con sospecha clínica de
Neumonía…
“Neumonía
probablemente
bacteriana”
Radiología de Tórax con
consolidación alveolar
(similar a def de OMS)
PCR $ 40
mg/L
Cualquier imagen
anormal en la Rx de
tórax
PCR < 40
mg/L
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2
COMPAS
Panamá
Clinical
Otitis
Media and
PneumoniA
Study
Colombia
Argentina
- Mendoza
- S del Estero
- San Juan
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Conclusiones
˜ Necesitamos vacunas neumocócicas conjugadas que representen a
serotipos de nuestra región.
˜ La vacuna candidata 10 PHiD-CV es una formulación global que
incluye 3 serotipos adicionales del S pneumoniae (1, 5 y 7F) a los ya
incluidos en la vacuna conjugada actualmente licenciada.
˜ La conjugación de los serotipos de neumococo a la proteína D
derivada del H influenzae potencialmente amplía la protección
ofrecida por la vacuna, sobretodo para la Otitis Media.
˜ Los estudios de impacto para la Neumonía permitirán desarrollar
mejores herramientas para la toma de decisión sobre estas vacunas
conjugadas
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