SEPSIS NEONATAL
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<strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
LO VIEJO, LO NUEVO, LO FUTURO<br />
Xavier Sáez-Llorens, MD<br />
Hospital del Niño, Panamá
<strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Presentaciones Clínicas<br />
Sepsis de Inicio Temprano (30d)<br />
* Vertical (>2-3 sem)<br />
(EGB, Listeria, gérmenes de comunidad)<br />
* Nosocomial (cualquier día)<br />
(gérmenes hospitalarios)
<strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Manifestaciones tempranas<br />
Neonato que no luce bien<br />
Hipoactividad<br />
Irritabilidad<br />
Pobre succión<br />
Inestabilidad térmica<br />
Dificultad respiratoria<br />
Apnea
DIAGNÓSTICO DE <strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Marcadores Inflamatorios<br />
Leucocitosis/leucopenia: 50-70% neonatos sépticos (↓<br />
sensibidad, ↓ especificidad)<br />
Índice I/T: S: 40-80%, E: >75%; >0.2 (>72h)<br />
Plaquetopenia: 10-60% de neonatos sépticos (baja sensibilidad<br />
y especificidad, aparición tardía)<br />
Prot. C-Reactiva (S: 60-90%, E: >80%)<br />
* utilidad: >12-24h de infección (>1 mg/dL)<br />
* alto VPN, seguimiento de respuesta clínica<br />
Procalcitonina<br />
* poca adición a confiabilidad Dx (S:70-90%, E: >80%)<br />
* utilidad: 0.6 ng/ml)?
DIAGNÓSTICO DE <strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Análisis de Muestras<br />
Sospecha de sepsis: Hemocultivo + 10-25%<br />
Presencia de meningitis concomitante: 20-30%<br />
* Frotis/cultivo+ 75-80%<br />
* LCR+ asociado a 30-40% de HC negativos<br />
* Pobre utilidad en asintomáticos<br />
Aspirado bronquial:
<strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Tratamiento<br />
ANTIBIÓTICOS<br />
*POLÍTICAS DE RESTRICCIÓN Y ROTACIÓN<br />
MANEJO DE CATÉTERES INFECTADOS<br />
MEDIDAS GENERALES DE APOYO<br />
HIPERALIMENTACIÓN N PARENTERAL<br />
TERAPIAS ADYUVANTES?<br />
- Transfusiones, IVIG, FEC G-M, P-Cact<br />
PREVENCIÓN
<strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Selección de Antibióticos<br />
Edad de inicio de síntomas<br />
Adquisición en hospital o comunidad<br />
Antecedentes maternos<br />
Colonización materna por SGB<br />
Situaciones epidémicas<br />
Epidemiología y patrones de resistencia de<br />
gérmenes nosocomiales<br />
Presencia o sospecha de meningitis
<strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Terapia Empírica<br />
Inicio temprano<br />
- Ampicilina + aminoglicósido o cefotaxima<br />
Inicio tardío (durante hospitalización)<br />
- Oxacilina + aminoglicósido o ceftazidima<br />
- Vancomicina (SCN o SCP resistente)<br />
- Clindamicina o metronidazol (ECN)<br />
- Meropenem, Cefepima, Piperacilina, Ciprofloxacina<br />
(gérmenes multi-resistentes)<br />
- Anfotericina (sospecha de Candida)<br />
- Aciclovir (sospecha de infección herpética sistémica)<br />
Tardío (referido de casa)<br />
- Ampicilina + gentamicina<br />
- Ampicilina + cefotaxima
¿ES SEGURO NO PRESCRIBIR<br />
VANCOMICINA EMPÍRICA?<br />
• Bacteriemia por SCN es raramente<br />
fulminante (1%, 95% CI: 0%-4%)<br />
Karlowicz et al, Pediatrics, 2000<br />
• 0.85% letalidad en 188 bacteriemias por<br />
SCN en 3 estudios de UCIN<br />
Patrick et al; DeMann et al, Sanchez et al)<br />
• Idéntica evolución de bacteriemias por<br />
SCN en neonatos tratados con cefalotina,<br />
oxacilina o vancomicina<br />
Kredict et al, 1999
β-Lactamasas de Espectro<br />
Extendido (ESBL) en UCIN de USA<br />
• USA: >1980, mayor prevalencia (∼12-40%)<br />
• Enzimas que hidrolizan cefalosporinas de<br />
amplio espectro: ceftazidima, cefotaxima y<br />
ceftriaxona, cefepima<br />
• Más comunes en Klebsiella pneumoniae, E.<br />
coli, Enterobacter sp., Serratia marcescens,<br />
Proteus mirabilis, Citrobacter sp., Salmonella<br />
enteritidis y Pseudomonas aeruginosa<br />
• Difícil detección in vitro (CIM >2 mcg/ml)<br />
• ATB de elección: meropenem, piper/tazo*
BETA-LACTAMASAS DE<br />
ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)<br />
• Uso rutinario de cefalosporinas de amplio espectro propicia<br />
aparición de coliformes BLEE+ (PIDJ 2008; 27:314)<br />
• Fallas clínicas reportadas con uso de cefalosporinas de<br />
tercera y cuarta generación<br />
• In vitro, bacterias BLEE+ parecen susceptibles a inhibidores<br />
de B-L (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam). No<br />
obstante, inconsistente efectividad clínica<br />
• Terapia de elección: meropenem, imipenem
GÉRMENES NOSOCOMIALES AISLADOS<br />
EN EL HN (1975-2007)<br />
Etiología 1975-1992<br />
(n=577)<br />
NE0<br />
1982-1993<br />
(n=216)<br />
UTI<br />
1995-1998<br />
(n=1350)<br />
HN<br />
1996-2002<br />
(n=2236)<br />
HN<br />
Gram+ 37% 40% 35% 33% 50%<br />
2006-jun07<br />
(n=234)<br />
NEO<br />
BGN<br />
61% 57% 55%<br />
56%<br />
35%<br />
%R-cef<br />
15-40%<br />
20-50%<br />
25-60%*<br />
Candida 2% 3% 10% 11% 15%<br />
*~31% BLEE+<br />
COMITÉ DE INFECCIONES NOSOCOMIALES, HOSPITAL DEL NIÑO, PANAMÁ
PLAN PARA REDUCIR<br />
INFECCIÓN POR BGN BLEE+<br />
RESTRINGIR USO DE CEFALOSPORINAS DE AMPLIO<br />
ESPECTRO EN LA UNIDAD DE NEONATOLOGÍA<br />
(CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFEPIMA), A PARTIR DE<br />
JULIO 2007<br />
PROMOVER TERAPIA EMPÍRICA CON AMPICILINA +<br />
GENTAMICINA. ESQUEMA SECUENCIAL CON<br />
PIPERACILINA/TAZOBACTAM + AMIKACINA<br />
USO DE MEROPENEM PARA CEPAS BLEE+<br />
VIGILANCIA MICROBIOLÓGICA DIARIA DE AISLAMIENTOS Y<br />
SUSCEPTIBILIDADES
CAMBIO DE ESQUEMA ATB EN<br />
NEONATOLOGÍA (no CEF)<br />
CORTE PRELIMINAR (JUN 06-JUN 07 vs JUL 07-JUL 08)<br />
REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA (31% vs 12%) EN AISLAMIENTOS DE<br />
ACINETOBACTER<br />
REDUCCIÓN NO SIGNIFICATIVA EN TASA DE INFECCIÓN NOSOCOMIAL<br />
POR BGN (57% vs 46%)<br />
REDUCCIÓN NO SIGNIFICATIVA EN % DE LETALIDAD POR INFECCIÓN<br />
NOSOCOMIAL (15% vs 10%)<br />
REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA DE COLIFORMES BLEE+ (21% vs 6%)<br />
AUMENTO NO SIGNIFICATIVO EN AISLAMIENTOS DE CANDIDA (15% vs<br />
20%), A FAVOR DE ESPECIES NO ALBICANS (66% vs 73%)
DECISIÓN DE REMOCIÓN<br />
DE CATÉTER<br />
• ¿Se necesita todavía el catéter?<br />
• Deterioro clínico o persistencia de síntomas<br />
(fiebre) a pesar de terapia antibiótica apropiada<br />
por 24-48h<br />
• Hemocultivos positivos (central y/o periférico) por<br />
> 48-72 h después de terapia antibiótica<br />
apropiada<br />
• Infección repetida por mismo germen<br />
• Hemocultivo positivo por hongos
¿CUÁNDO REMOVER EL CATÉTER?<br />
Benjamin et al. Pediatrics, 2001<br />
• Cohorte retrospectiva: 7/95 – 7/99, neonatos con<br />
bacteriemias sintomáticas<br />
• Peor pronóstico: Catéter no removido dentro de<br />
24 h de inicio de crecimiento (OR 9.8)<br />
• S. aureus, bacilos Gram-neg no entéricos:<br />
demora asociada con osteomielitis, abscesos,<br />
endocarditis, meningitis, hemocultivos persist.<br />
positivos o muerte<br />
• Bacilos Gram-neg entéricos: 10/27 esterilizaron<br />
sin complicaciones
¿CUÁNDO REMOVER EL CATÉTER?<br />
Benjamin et al. Pediatrics, 2001<br />
• Staphylococcus coagulasa-negativa: 4<br />
hemocultivos consecutivos positivos<br />
asociados con peor pronóstico (OR 30)<br />
• RECOMENDACIONES:<br />
– Remover catéter si:<br />
• Hemocultivo positivo por S. aureus o<br />
bacilos gram-negativos<br />
• 3 hemocultivos consecutivos positivos<br />
por SCN
CANDIDEMIA y CATÉTERES<br />
• Eppes et al, 1989: Mantener catéter asociado<br />
con persistente candidemia (6/8 neonatos vs<br />
2/13, p=0.02), más complicaciones (3/8 vs 2/13) y<br />
muertes (2/8 vs 0/13)<br />
• Dato, Dajani, 1990: Remoción temprana de<br />
catéter (dentro de 1 día de HC+) asociada con<br />
menos complicaciones y letalidad vs remoción<br />
>2 días (0/6 vs 12/25, 5 muertes)<br />
• Stamos, Rowley, 1995: 36% letalidad cuando<br />
catéter no removido dentro de 3 días de HC+ (vs.<br />
no muertes)
IMPACTO DE REMOVER CATÉTER CENTRAL<br />
EN PRONÓSTICO DE CANDIDEMIA <strong>NEONATAL</strong><br />
Candidemia<br />
Estancia (d)<br />
Días de<br />
candidemia<br />
Días de<br />
anfotericina<br />
Temp - R<br />
(n = 50)<br />
109(34 -322)<br />
3 (1 - 14)<br />
18 (5 - 60)<br />
Tarde - R<br />
(n = 54)<br />
112(28-454)<br />
6 (1 - 24)<br />
21 (5 - 51)<br />
P<br />
0.34<br />
0.002<br />
0.14<br />
Letalidad<br />
1 (2%)<br />
10 (19%)<br />
0.008<br />
PEDIATRICS 2000; 106:e63
CANDIDEMIA NOSOCOMIAL: FRECUENCIA<br />
DE CANDIDA SP Y SUSCEPTIBILIDAD<br />
Típica CIM 90<br />
Especie (%) Fluco Itra AnfB Vori Caspo*<br />
C. albicans 45 0.5 0.12 0.5 0.06 0.06<br />
C. tropicalis 13 1–8 0.06 0.5 0.25 0.06<br />
C. parapsilo. 12 1–4 0.12 0.5 0.03 0.5<br />
C. glabrata 21 8–32 0.25 1 2 0.06<br />
C. krusei 2 >64 0.5 0.5 1 0.5<br />
J Chemother. 1999;11:504. Clin Infect Dis 2003;36:1221. J Clin Microbiol 2006; 44:760
TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS<br />
• Anfotericina B (deoxicolato, formas lipídicas):<br />
duración depende de severidad y tipo de<br />
infección:<br />
– Catéter-asociada: 7-10 mg/kg (total)<br />
– Diseminada: mínimo 20 mg/kg<br />
• Meningitis: 30 mg/kg<br />
• Endocarditis: 40 mg/kg<br />
• Azoles: fluconazol (6 mg/kg/day), voriconazol<br />
(PO/IV)<br />
• Equinocandinas: caspofungina*, micafungina<br />
*Sáez-Llorens et al. Caspofungina 25mg/m2/d (AAC 2008, in press)
NEURODESARROLLO POST<br />
CANDIDIASIS <strong>NEONATAL</strong><br />
Benjamin et al, Pediatrics 2006<br />
• Estudio prospectivo en USA (1998-2001)<br />
• 4579 neonatos (peso 401-1000 g) vivos >72 hrs;<br />
7% tuvo candidiasis<br />
• 73% de infectados murió o padeció secuelas en<br />
neurodesarrollo a 18-22 meses de edad<br />
(seguimiento 84%):<br />
– Bayley
<strong>SEPSIS</strong> <strong>NEONATAL</strong><br />
Prevención<br />
Profilaxis materna para mujeres colonizadas y<br />
factores de riesgo por EGB<br />
Tapia I JL et al. Rev Chilena Infectol 2007; 24:111<br />
↓2.5 → 1.0 x1000 nv (antes vs después de cribado<br />
universal en Hospital Clínico, U. Católica)<br />
Prevención y control de Infecciones<br />
nosocomiales (lavado de manos)<br />
Prevención de infección de catéteres vasculares<br />
Profilaxis con fluconazol en prematuros<br />
Probióticos para evitar enterocolitis
Sepsis temprana vs tardía por EGB<br />
2,5<br />
2<br />
1,5<br />
ACOG & AAP<br />
recomendación 1<br />
guías CDC<br />
guías de<br />
consenso<br />
1<br />
0,5<br />
0<br />
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000<br />
Año<br />
temprana<br />
tardía<br />
*70% New Engl J Med 2000 342: 15-20
Lavado de manos en NICU<br />
Hospital del Niño, Panamá<br />
Estudio prospectivo de 1.5 meses<br />
2387 ocasiones (412 al entrar, 1028 antes<br />
de primer contacto, 947 después)<br />
38.8% del personal no se lavó las manos<br />
(10% al entrar, 46% antes, 43% después)<br />
Personal: Enfermería 25%<br />
Neonatólogos 36%<br />
Residentes 46%<br />
Otros >50%<br />
Gallardo P, Barrantes A, de Owens C. Rev Hosp Niño 1993; 12:4
SALA DE NEONATOLOGÍA, HOSPITAL DEL NIÑO, PANAMÁ<br />
Veeeeeeeee…………………………<br />
SI NO TE LAVAS LAS MANOS, NO ME TOQUES
PROFILAXIS CON FLUCONAZOL<br />
FLU vs PLA: 100 neonatos
PROFILAXIS CON FLUCONAZOL EN PREMATUROS<br />
MBP (META-ANALISIS)<br />
• Kaufman et al, PAS 2006:<br />
– CANDIDIASIS INVASORA:<br />
• OR 0.08 (95% CI: 0.03, 0.23, p
PROBIÓTICOS EN PREVENCIÓN DE<br />
ENTEROCOLITIS<br />
Inicio durante primeros 10d por > 7d (6sem*)<br />
Prevención de ECN estadío > 2 en<br />
prematuros
TERAPIA ADYUVANTE<br />
EXANGUINO-TRANSFUSIÓN<br />
TRANSFUSIÓN DE GRANULOCITOS<br />
INMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA<br />
NO<br />
NO<br />
Cochrane Library (issue 4, 2001)<br />
Reducción en mortalidad<br />
(11 estudios)<br />
Sepsis clínica (n=318), RR 0.63 (0.4-1.0)<br />
Sepsis probada (n=262), RR 0.55 (0.3-0.98)<br />
FACTORES ESTIMULANTES DE PMN: AUMENTA CUENTA Y<br />
FUNCIÓN DE NEUTRÓFILOS PERO BENEFICIO MARGINAL EN MORBILIDAD Y<br />
DUDOSO EN LETALIDAD<br />
Semin Neonatol 2002; 7:335; Curr Opin Pediatr 2002; 14:91; Pediatrics 2001; 1078:30<br />
PROTEINA C-ACTIVADA (DOTRECOGIN ALFA)
PROTEINA C ACTIVADA<br />
NIÑOS CON <strong>SEPSIS</strong><br />
Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a<br />
multicentre phase III randomised controlled trial.<br />
LANCET 2007; 369:836.<br />
Nadel S et al (RESOLVE study group). St Mary's Hospital and Imperial College,<br />
London, UK.<br />
FINDINGS: 477 patients were enrolled; 237 received placebo, and 240 DrotAA. Our results showed no significant<br />
difference between groups in CTCOFR score (p=0.72) or in 28-day mortality (placebo 17.5%; DrotAA, 17.2%; p=0.93).<br />
Although there was no difference in overall serious bleeding events during the 28-day study period (placebo 6.8%;<br />
DrotAA 6.7%; p=0.97), there were numerically more instances of CNS bleeding in the DrotAA group (11 [4.6%], vs 5<br />
[2.1%] in placebo, p=0.13), particularly in children younger than 60 days. For CTCOFR score days 1-14, correlation<br />
coefficient was -0.016 (95% CI -0.106 to 0.74); relative risk for 28-day mortality was 1.06 (95% CI 0.66 to 1.46) for<br />
DrotAA compared with placebo.<br />
INTERPRETATION: Although we did not record any efficacy of DrotAA in children with severe sepsis, serious<br />
bleeding events were similar between groups and the overall safety profile acceptable, except in children<br />
younger than 60 days. However, we gained important insights into clinical and laboratory characteristics of<br />
childhood severe sepsis, and have identified issues that need to be addressed in future trials in critically ill<br />
children.
DECEPCIONES TERAPÉUTICAS<br />
EN <strong>SEPSIS</strong><br />
PCA PCA<br />
En En niñosos