SEPSIS NEONATAL

SEPSIS NEONATAL
LO VIEJO, LO NUEVO, LO FUTURO
Xavier Sáez-Llorens, MD
Hospital del Niño, Panamá

SEPSIS NEONATAL
Presentaciones Clínicas
Sepsis de Inicio Temprano (30d)
* Vertical (>2-3 sem)
(EGB, Listeria, gérmenes de comunidad)
* Nosocomial (cualquier día)
(gérmenes hospitalarios)

SEPSIS NEONATAL
Manifestaciones tempranas
Neonato que no luce bien
Hipoactividad
Irritabilidad
Pobre succión
Inestabilidad térmica
Dificultad respiratoria
Apnea

DIAGNÓSTICO DE SEPSIS NEONATAL
Marcadores Inflamatorios
Leucocitosis/leucopenia: 50-70% neonatos sépticos (↓
sensibidad, ↓ especificidad)
Índice I/T: S: 40-80%, E: >75%; >0.2 (>72h)
Plaquetopenia: 10-60% de neonatos sépticos (baja sensibilidad
y especificidad, aparición tardía)
Prot. C-Reactiva (S: 60-90%, E: >80%)
* utilidad: >12-24h de infección (>1 mg/dL)
* alto VPN, seguimiento de respuesta clínica
Procalcitonina
* poca adición a confiabilidad Dx (S:70-90%, E: >80%)
* utilidad: 0.6 ng/ml)?

DIAGNÓSTICO DE SEPSIS NEONATAL
Análisis de Muestras
Sospecha de sepsis: Hemocultivo + 10-25%
Presencia de meningitis concomitante: 20-30%
* Frotis/cultivo+ 75-80%
* LCR+ asociado a 30-40% de HC negativos
* Pobre utilidad en asintomáticos
Aspirado bronquial:

SEPSIS NEONATAL
Tratamiento
ANTIBIÓTICOS
*POLÍTICAS DE RESTRICCIÓN Y ROTACIÓN
MANEJO DE CATÉTERES INFECTADOS
MEDIDAS GENERALES DE APOYO
HIPERALIMENTACIÓN N PARENTERAL
TERAPIAS ADYUVANTES?
- Transfusiones, IVIG, FEC G-M, P-Cact
PREVENCIÓN

SEPSIS NEONATAL
Selección de Antibióticos
Edad de inicio de síntomas
Adquisición en hospital o comunidad
Antecedentes maternos
Colonización materna por SGB
Situaciones epidémicas
Epidemiología y patrones de resistencia de
gérmenes nosocomiales
Presencia o sospecha de meningitis

SEPSIS NEONATAL
Terapia Empírica
Inicio temprano
- Ampicilina + aminoglicósido o cefotaxima
Inicio tardío (durante hospitalización)
- Oxacilina + aminoglicósido o ceftazidima
- Vancomicina (SCN o SCP resistente)
- Clindamicina o metronidazol (ECN)
- Meropenem, Cefepima, Piperacilina, Ciprofloxacina
(gérmenes multi-resistentes)
- Anfotericina (sospecha de Candida)
- Aciclovir (sospecha de infección herpética sistémica)
Tardío (referido de casa)
- Ampicilina + gentamicina
- Ampicilina + cefotaxima

¿ES SEGURO NO PRESCRIBIR
VANCOMICINA EMPÍRICA?
• Bacteriemia por SCN es raramente
fulminante (1%, 95% CI: 0%-4%)
Karlowicz et al, Pediatrics, 2000
• 0.85% letalidad en 188 bacteriemias por
SCN en 3 estudios de UCIN
Patrick et al; DeMann et al, Sanchez et al)
• Idéntica evolución de bacteriemias por
SCN en neonatos tratados con cefalotina,
oxacilina o vancomicina
Kredict et al, 1999

β-Lactamasas de Espectro
Extendido (ESBL) en UCIN de USA
• USA: >1980, mayor prevalencia (∼12-40%)
• Enzimas que hidrolizan cefalosporinas de
amplio espectro: ceftazidima, cefotaxima y
ceftriaxona, cefepima
• Más comunes en Klebsiella pneumoniae, E.
coli, Enterobacter sp., Serratia marcescens,
Proteus mirabilis, Citrobacter sp., Salmonella
enteritidis y Pseudomonas aeruginosa
• Difícil detección in vitro (CIM >2 mcg/ml)
• ATB de elección: meropenem, piper/tazo*

BETA-LACTAMASAS DE
ESPECTRO EXTENDIDO (BLEE)
• Uso rutinario de cefalosporinas de amplio espectro propicia
aparición de coliformes BLEE+ (PIDJ 2008; 27:314)
• Fallas clínicas reportadas con uso de cefalosporinas de
tercera y cuarta generación
• In vitro, bacterias BLEE+ parecen susceptibles a inhibidores
de B-L (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam). No
obstante, inconsistente efectividad clínica
• Terapia de elección: meropenem, imipenem

GÉRMENES NOSOCOMIALES AISLADOS
EN EL HN (1975-2007)
Etiología 1975-1992
(n=577)
NE0
1982-1993
(n=216)
UTI
1995-1998
(n=1350)
HN
1996-2002
(n=2236)
HN
Gram+ 37% 40% 35% 33% 50%
2006-jun07
(n=234)
NEO
BGN
61% 57% 55%
56%
35%
%R-cef
15-40%
20-50%
25-60%*
Candida 2% 3% 10% 11% 15%
*~31% BLEE+
COMITÉ DE INFECCIONES NOSOCOMIALES, HOSPITAL DEL NIÑO, PANAMÁ

PLAN PARA REDUCIR
INFECCIÓN POR BGN BLEE+
RESTRINGIR USO DE CEFALOSPORINAS DE AMPLIO
ESPECTRO EN LA UNIDAD DE NEONATOLOGÍA
(CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFEPIMA), A PARTIR DE
JULIO 2007
PROMOVER TERAPIA EMPÍRICA CON AMPICILINA +
GENTAMICINA. ESQUEMA SECUENCIAL CON
PIPERACILINA/TAZOBACTAM + AMIKACINA
USO DE MEROPENEM PARA CEPAS BLEE+
VIGILANCIA MICROBIOLÓGICA DIARIA DE AISLAMIENTOS Y
SUSCEPTIBILIDADES

CAMBIO DE ESQUEMA ATB EN
NEONATOLOGÍA (no CEF)
CORTE PRELIMINAR (JUN 06-JUN 07 vs JUL 07-JUL 08)
REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA (31% vs 12%) EN AISLAMIENTOS DE
ACINETOBACTER
REDUCCIÓN NO SIGNIFICATIVA EN TASA DE INFECCIÓN NOSOCOMIAL
POR BGN (57% vs 46%)
REDUCCIÓN NO SIGNIFICATIVA EN % DE LETALIDAD POR INFECCIÓN
NOSOCOMIAL (15% vs 10%)
REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA DE COLIFORMES BLEE+ (21% vs 6%)
AUMENTO NO SIGNIFICATIVO EN AISLAMIENTOS DE CANDIDA (15% vs
20%), A FAVOR DE ESPECIES NO ALBICANS (66% vs 73%)

DECISIÓN DE REMOCIÓN
DE CATÉTER
• ¿Se necesita todavía el catéter?
• Deterioro clínico o persistencia de síntomas
(fiebre) a pesar de terapia antibiótica apropiada
por 24-48h
• Hemocultivos positivos (central y/o periférico) por
> 48-72 h después de terapia antibiótica
apropiada
• Infección repetida por mismo germen
• Hemocultivo positivo por hongos

¿CUÁNDO REMOVER EL CATÉTER?
Benjamin et al. Pediatrics, 2001
• Cohorte retrospectiva: 7/95 – 7/99, neonatos con
bacteriemias sintomáticas
• Peor pronóstico: Catéter no removido dentro de
24 h de inicio de crecimiento (OR 9.8)
• S. aureus, bacilos Gram-neg no entéricos:
demora asociada con osteomielitis, abscesos,
endocarditis, meningitis, hemocultivos persist.
positivos o muerte
• Bacilos Gram-neg entéricos: 10/27 esterilizaron
sin complicaciones

¿CUÁNDO REMOVER EL CATÉTER?
Benjamin et al. Pediatrics, 2001
• Staphylococcus coagulasa-negativa: 4
hemocultivos consecutivos positivos
asociados con peor pronóstico (OR 30)
• RECOMENDACIONES:
– Remover catéter si:
• Hemocultivo positivo por S. aureus o
bacilos gram-negativos
• 3 hemocultivos consecutivos positivos
por SCN

CANDIDEMIA y CATÉTERES
• Eppes et al, 1989: Mantener catéter asociado
con persistente candidemia (6/8 neonatos vs
2/13, p=0.02), más complicaciones (3/8 vs 2/13) y
muertes (2/8 vs 0/13)
• Dato, Dajani, 1990: Remoción temprana de
catéter (dentro de 1 día de HC+) asociada con
menos complicaciones y letalidad vs remoción
>2 días (0/6 vs 12/25, 5 muertes)
• Stamos, Rowley, 1995: 36% letalidad cuando
catéter no removido dentro de 3 días de HC+ (vs.
no muertes)

IMPACTO DE REMOVER CATÉTER CENTRAL
EN PRONÓSTICO DE CANDIDEMIA NEONATAL
Candidemia
Estancia (d)
Días de
candidemia
Días de
anfotericina
Temp - R
(n = 50)
109(34 -322)
3 (1 - 14)
18 (5 - 60)
Tarde - R
(n = 54)
112(28-454)
6 (1 - 24)
21 (5 - 51)
P
0.34
0.002
0.14
Letalidad
1 (2%)
10 (19%)
0.008
PEDIATRICS 2000; 106:e63

CANDIDEMIA NOSOCOMIAL: FRECUENCIA
DE CANDIDA SP Y SUSCEPTIBILIDAD
Típica CIM 90
Especie (%) Fluco Itra AnfB Vori Caspo*
C. albicans 45 0.5 0.12 0.5 0.06 0.06
C. tropicalis 13 1–8 0.06 0.5 0.25 0.06
C. parapsilo. 12 1–4 0.12 0.5 0.03 0.5
C. glabrata 21 8–32 0.25 1 2 0.06
C. krusei 2 >64 0.5 0.5 1 0.5
J Chemother. 1999;11:504. Clin Infect Dis 2003;36:1221. J Clin Microbiol 2006; 44:760

TRATAMIENTO DE CANDIDIASIS
• Anfotericina B (deoxicolato, formas lipídicas):
duración depende de severidad y tipo de
infección:
– Catéter-asociada: 7-10 mg/kg (total)
– Diseminada: mínimo 20 mg/kg
• Meningitis: 30 mg/kg
• Endocarditis: 40 mg/kg
• Azoles: fluconazol (6 mg/kg/day), voriconazol
(PO/IV)
• Equinocandinas: caspofungina*, micafungina
*Sáez-Llorens et al. Caspofungina 25mg/m2/d (AAC 2008, in press)

NEURODESARROLLO POST
CANDIDIASIS NEONATAL
Benjamin et al, Pediatrics 2006
• Estudio prospectivo en USA (1998-2001)
• 4579 neonatos (peso 401-1000 g) vivos >72 hrs;
7% tuvo candidiasis
• 73% de infectados murió o padeció secuelas en
neurodesarrollo a 18-22 meses de edad
(seguimiento 84%):
– Bayley

SEPSIS NEONATAL
Prevención
Profilaxis materna para mujeres colonizadas y
factores de riesgo por EGB
Tapia I JL et al. Rev Chilena Infectol 2007; 24:111
↓2.5 → 1.0 x1000 nv (antes vs después de cribado
universal en Hospital Clínico, U. Católica)
Prevención y control de Infecciones
nosocomiales (lavado de manos)
Prevención de infección de catéteres vasculares
Profilaxis con fluconazol en prematuros
Probióticos para evitar enterocolitis

Sepsis temprana vs tardía por EGB
2,5
2
1,5
ACOG & AAP
recomendación 1
guías CDC
guías de
consenso
1
0,5
0
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Año
temprana
tardía
*70% New Engl J Med 2000 342: 15-20

Lavado de manos en NICU
Hospital del Niño, Panamá
Estudio prospectivo de 1.5 meses
2387 ocasiones (412 al entrar, 1028 antes
de primer contacto, 947 después)
38.8% del personal no se lavó las manos
(10% al entrar, 46% antes, 43% después)
Personal: Enfermería 25%
Neonatólogos 36%
Residentes 46%
Otros >50%
Gallardo P, Barrantes A, de Owens C. Rev Hosp Niño 1993; 12:4

SALA DE NEONATOLOGÍA, HOSPITAL DEL NIÑO, PANAMÁ
Veeeeeeeee…………………………
SI NO TE LAVAS LAS MANOS, NO ME TOQUES

PROFILAXIS CON FLUCONAZOL
FLU vs PLA: 100 neonatos

PROFILAXIS CON FLUCONAZOL EN PREMATUROS
MBP (META-ANALISIS)
• Kaufman et al, PAS 2006:
– CANDIDIASIS INVASORA:
• OR 0.08 (95% CI: 0.03, 0.23, p

PROBIÓTICOS EN PREVENCIÓN DE
ENTEROCOLITIS
Inicio durante primeros 10d por > 7d (6sem*)
Prevención de ECN estadío > 2 en
prematuros

TERAPIA ADYUVANTE
EXANGUINO-TRANSFUSIÓN
TRANSFUSIÓN DE GRANULOCITOS
INMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA
NO
NO
Cochrane Library (issue 4, 2001)
Reducción en mortalidad
(11 estudios)
Sepsis clínica (n=318), RR 0.63 (0.4-1.0)
Sepsis probada (n=262), RR 0.55 (0.3-0.98)
FACTORES ESTIMULANTES DE PMN: AUMENTA CUENTA Y
FUNCIÓN DE NEUTRÓFILOS PERO BENEFICIO MARGINAL EN MORBILIDAD Y
DUDOSO EN LETALIDAD
Semin Neonatol 2002; 7:335; Curr Opin Pediatr 2002; 14:91; Pediatrics 2001; 1078:30
PROTEINA C-ACTIVADA (DOTRECOGIN ALFA)

PROTEINA C ACTIVADA
NIÑOS CON SEPSIS
Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a
multicentre phase III randomised controlled trial.
LANCET 2007; 369:836.
Nadel S et al (RESOLVE study group). St Mary's Hospital and Imperial College,
London, UK.
FINDINGS: 477 patients were enrolled; 237 received placebo, and 240 DrotAA. Our results showed no significant
difference between groups in CTCOFR score (p=0.72) or in 28-day mortality (placebo 17.5%; DrotAA, 17.2%; p=0.93).
Although there was no difference in overall serious bleeding events during the 28-day study period (placebo 6.8%;
DrotAA 6.7%; p=0.97), there were numerically more instances of CNS bleeding in the DrotAA group (11 [4.6%], vs 5
[2.1%] in placebo, p=0.13), particularly in children younger than 60 days. For CTCOFR score days 1-14, correlation
coefficient was -0.016 (95% CI -0.106 to 0.74); relative risk for 28-day mortality was 1.06 (95% CI 0.66 to 1.46) for
DrotAA compared with placebo.
INTERPRETATION: Although we did not record any efficacy of DrotAA in children with severe sepsis, serious
bleeding events were similar between groups and the overall safety profile acceptable, except in children
younger than 60 days. However, we gained important insights into clinical and laboratory characteristics of
childhood severe sepsis, and have identified issues that need to be addressed in future trials in critically ill
children.

DECEPCIONES TERAPÉUTICAS
EN SEPSIS
PCA PCA
En En niñosos