PDF Número - Nefrología

Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volumen 33 - Número 1 - 2013
RESULTADOS DEL ESTUDIO OSERCE SOBRE METABOLISMO MINERAL EN ERC 3-5
NO EN DIÁLISIS: ¿SON ADECUADOS LOS OBJETIVOS DE LAS GUÍAS K/DOQI?
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
RESISTENCIA INSULÍNICA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL
IMPLANTACIÓN DE UNA CONSULTA DE ERC DE RÁPIDA RESOLUCIÓN
Sociedad
Española de
Nefrología
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com

Revista Nefrología
Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro
Editor jefe de Nefrología: Mariano Rodríguez Portillo
Editor jefe de Nefrología digital: Roberto Alcázar Arroyo
Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López,
Víctor Lorenzo Sellares, Vicente Barrio Lucia
Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos
COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática)
Nefrología experimental
A. Ortiz*
J. Egido de los Ríos
S. Lamas
J.M. López Novoa
D. Rodríguez Puyol
J.M. Cruzado
IRC-metabolismo Ca/P
E. Fernández*
J. Cannata Andía
R. Pérez García
M. Rodríguez
J.V. Torregrosa
Diálisis peritoneal
R. Selgas*
M. Pérez Fontán
C. Remón
M.E. Rivera Gorrin
G. del Peso
Nefrología clínica
M. Praga*
J. Ara
J. Ballarín
G. Fernández Juárez
F. Rivera
A. Segarra
Hipertensión arterial
R. Marín*
J.M. Alcázar
L. Orte
R. Santamaría
A. Rodríguez Jornet
Hemodiálisis
A. Martín Malo*
P. Aljama
F. Maduell
J.A. Herrero
J.M. López Gómez
J.L. Teruel
Nefropatía diabética
F. de Álvaro*
J.L. Górriz
A. Martínez Castelao
J.F. Navarro
J.A. Sánchez Tornero
R. Romero
Nefropatía y riesgo vascular
J. Díez*
A. Cases
J. Luño
Trasplante renal
J. Pascual*
M. Arias
J.M. Campistol
J.M. Grinyó
M.A. Gentil
A. Torres
Nefropatías hereditarias
R. Torra*
X. Lens
J.C. Rodríguez Pérez
M. Navarro
E. Coto
V. García Nieto
Calidad en Nefrología
F. Álvarez-Ude*
M.D. Arenas
E. Parra Moncasi
P. Rebollo
F. Ortega
Nefrología pediátrica
I. Zamora*
N. Gallego
A.M. Sánchez Moreno
R. Vilalta
Enfermedad renal crónica
A.L. Martín de Francisco*
A. Otero
E. González Parra
I. Martínez
J. Portolés Pérez
Fracaso renal agudo
F. Liaño*
F.J. Gainza
J. Lavilla
E. Poch
Nefropatología
J. Blanco*
I.M. García
E. Vázquez Martul
A. Barat Cascante
Nefrología Basada en la Evidencia
Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino,
Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato.
Formación Continuada (revista NefroPlus)
Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo.
* Coordinadores de área temática.
COMITÉ EDITORIAL
A. Alonso
J. Arrieta
F.J. Borrego
D. del Castillo
P. Gallar
M.A. Frutos
D. Jarillo
A. Mazuecos
A. Oliet
L. Pallardo
J.J. Plaza
D. Sánchez Guisande
J. Teixidó
J. Alsina
P. Barceló
J. Bustamente
A. Darnell
P. García Cosmes
M.T. González
L. Jiménez del Cerro
J. Lloveras
B. Miranda
J. Olivares
V. Pérez Bañasco
L. Revert
A. Serra
F.A. Valdés
F. Anaya
A. Barrientos
A. Caralps
P. Errasti
F. García Martín
M. González Molina
I. Lampreabe
B. Maceira
J. Mora
J. Ortuño
A. Pérez García
J.L. Rodicio
L. Sánchez Sicilia
A. Vigil
J. Aranzábal
G. Barril
F. Caravaca
C. de Felipe
S. García de Vinuesa
A. Gonzalo
R. Lauzurica
J.F. Macías
E. Martín Escobar
J.M. Morales
R. Peces
J.M. Tabernero
A. Vallo
G. de Arriba
C. Bernis
E. Fernández Giráldez
F.J. Gómez Campderá
P. Gómez Fernández
E. Huarte
E. López de Novales
R. Marcén
J. Montenegro
A. Palma
L. Piera
J. Rodríguez Soriano
A. Tejedor
COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL
E. Burdmann (Brasil)
B. Canaud (Francia)
J. Chapman (Australia)
R. Coppo (Italia)
R. Correa-Rotter (México)
F. Cosío (EE. UU.)
G. Eknoyan (EE. UU.)
A. Felsenfeld (EE. UU.)
J.M. Fernández Cean (Uruguay)
J. Frazao (Portugal)
M. Ketteler (Alemania)
Levin, Adeera (Canadá)
Li, Philip K.T. (Hong Kong, China)
L. Macdougall (Gran Bretaña)
P. Massari (Argentina)
S. Mezzano (Chile)
B. Rodríguez Iturbe (Venezuela)
C. Ronco (Italia)
J. Silver (Israel)
P. Stevinkel (Suecia)
A. Wiecek (Polonia)
C. Zoccali (Italia)
Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.º 1.ª
Edificio Blurbis
08917 Badalona
Tel. 902 02 09 07 - Fax. 93 395 09 95
Rambla del Celler 117-119,
08190 Sant Cugat del Vallès. Barcelona
Tel. 93 589 62 64 - Fax. 93 589 50 77
Distribuido por:
EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L.
SUSCRIPCIONES, PUBLICIDAD, EDICIÓN
Información y suscripciones:
Secretaría de la S.E.N. revistanefrologia@senefro.org
Tel. 902 929 210
Consultas sobre manuscritos:
soporte@revistanefrologia.com
© Copyright 2013. Grupo Editorial Nefrología. Reservados
todos los derechos
• ISSN: 1989-2284
© Sociedad Española de Nefrología 2013. Reservados todos
los derechos mundiales. No puede reproducirse, almacenarse
en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna
por medio de cualquier procedimiento, sea éste mecánico,
electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin el
previo permiso escrito del editor.
La revista Nefrología se distribuye exclusivamente entre los
profesionales de la medicina.
JUNTA DIRECTIVA (SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA)
Presidente:
Dr. D. Alberto Martínez Castelao
Vicepresidenta:
Dra. D.ª Isabel Martínez
Secretario:
Dr. D. José Luis Górriz
Tesorera:
Dra. D.ª María Dolores del Pino
Director Grupo Editorial Nefrología:
Dr. D. Carlos Quereda Rodríguez
Coordinador del Registro de Diálisis y
Trasplante:
Dr. D. Ramón Saracho
Coordinadores de Docencia
e Investigación:
Vocales:
Dr. D. Juan Francisco Navarro
Dra. D.ª Gema Fernández Fresnedo Dr. D. Josep Maria Cruzado
Dra. D.ª Elvira Fernández Giráldez
Responsable de la selección
Dr. D. Julio Pascual
de trabajos:
Dr. D. José María Portolés
Dra. D.ª Rosa Sánchez Hernández
Direcciones de interés:
Web Nefrología:
www.revistanefrologia.com
E-mail Dirección Editorial: revistanefrologia@senefro.org
cquereda.hrc@salud.madrid.org

Sociedad
http://www.revistanefrologia.com
Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volumen 33 - Número 1 - 2013
NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO
EN NEFROLOGÍA
NEFROLOGÍA es la publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología y está
referenciada en la Web of Knowledge del Institute for Scientific Information (ISI-
WOK). Está incluida en las bases de datos bibliográficas, MEDLINE, EMBASE, IME,
IBECS y SCIELO. Los sumarios se reproducen en Current Contents-Clinical
Practice, Current Advances in Biological Sciences y en otras publicaciones del ISI.
Desde la propia Web de NEFROLOGÍA puede accederse a los textos íntegros, incluida
la versión inglesa de los números ordinarios; también los textos íntegros originales
están incluidos en SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). En Excerpta Medica y en
PubMed se encuentran los resúmenes en inglés. NEFROLOGÍA publica artículos de
investigación básica o clínica relacionados con nefrología, hipertensión arterial,
diálisis y trasplante renal. Se rige por el sistema de revisión por pares, y todos los
trabajos originales se someten a evaluación interna y a revisiones externas.
NEFROLOGÍA suscribe las normas de publicación del International Committee of
Medical Journal Editors (ICMJE).
El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores
que no son de habla hispana. Todos los contenidos de los números regulares
disponen también de su versión a texto completo en inglés, de acceso libre en la
Web de la Revista, al igual que la versión original. NEFROLOGÍA publica al año 6
números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación
Continuada (NEFROPLUS) y de una serie de suplementos y números extraordinarios
sobre temas de actualidad, incluyendo los números de NEFROLOGÍA BASADA EN LA
EVIDENCIA.
NEFROLOGÍA se encuadra en el Grupo Editorial Nefrología, órgano de la Sociedad
Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en
formato digital para transmisión de pensamiento científico nefrológico y
formación continuada en Nefrología.
Todos los contenidos y material complementario publicados en NEFROLOGÍA, NEFROPLUS
y otras ediciones de NEFROLOGÍA o del Grupo Editorial Nefrología, se incluyen en el sitio
Web de NEFROLOGÍA (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) de acceso libre y
gratuito, en el que se especifican el procedimiento de envío y las normas completas
requeridas para la publicación de un artículo en la Revista.
RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIAGÍA
NEFROLOGÍA is the official publication from the Spanish Society of Nephrology
(SEN) and is a cited reference in the Institute for Scientific Information Web of
Knowledge (ISI-WOK). It is included in the bibliographic databases MEDLINE,
EMBASE, IME, IBECS and SCIELO. The articles’ tables of contents are reproduced
in Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences
and other ISI publications. Full versions of the texts, (including English versions of
regular issues) can be accessed from the NEFROLOGÍA Web site. Some full versions
are also included in SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). The abstracts in English are
found in Excerpta Medica and PubMed. NEFROLOGÍA publishes basic or clinical
research papers associated with nephrology, arterial hypertension, dialysis and
kidney transplantation. All articles undergo a peer revision process, and all
original texts are both assessed internally and proof-read externally. NEFROLOGÍA
endorses the publication rules used by the International Committee of Medical
Journal Editors (ICMJE).
The Journal’s main language of publication is Spanish, and articles written in
English by non-Hispanic authors are accepted. All contents of the regular issues
are also available in English, and are easily accessible on the Journal's Web site,
along with the original version. NEFROLOGÍA publishes six issues per year (one every
two months). There is also a Continuing Education edition (NEFROPLUS) and a
series of special editions about topical subjects, such as EVIDENCE-BASED NEPHROLOGY
issues.
NEFROLOGÍA belongs to the Grupo Editorial Nefrología publisher, which is a SEN
member that manages printed and digital issues to publish scientific opinions
regarding nephrology and continuing education in this area.
All of the contents and additional material published in NEFROLOGÍA, NEFROPLUS
and other editions from Nefrología or Grupo Editorial Nefrología are included
on the NEFROLOGÍA Web site (http://www.revistanefrologia.com/normas.php)
(free access). Information regarding the method for sending papers and the
complete rules of publication in the journal can be easily accessed from the
site.
¡Visítanos
en Internet!
Entra en la Web
y descubre las posibilidades
de esta herramienta.
Búsqueda instantánea de la
colección completa de NEFROLOGÍA
desde 1981 hasta la actualidad.
Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
V o l u m e n 3 3 - N ú m e r o 1 - 2 0 1 3
RESULTADOS DEL ESTUDIO OSERCE SOBRE METABOLISMO MINERAL EN ERC 3-5
NO EN DIÁLISIS: ¿SON ADECUADOS LOS OBJETIVOS DE LAS GUÍAS K/DOQI?
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
RESISTENCIA INSULÍNICA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL
IMPLANTACIÓN DE UNA CONSULTA DE ERC DE RÁPIDA RESOLUCIÓN
Sociedad
Española de
Nefrología
Española de
Nefrología
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
http://www.revistanefrologia.com

sumario
Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volumen 33 - Número 1 - 2013
Volumen 33 - Número 1 - 2013
COMENTARIO EDITORIAL
1 • ¿Son inalcanzables o inadecuados los objetivos de las guías K/DOQI en las
alteraciones del metabolismo mineral en pacientes con enfermedad renal crónica 3-5?
Elvira Fernández
RESULTADOS DEL ESTUDIO OSERCE SOBRE METABOLISMO MINERAL EN ERC 3-5
NO EN DIÁLISIS: ¿SON ADECUADOS LOS OBJETIVOS DE LAS GUÍAS K/DOQI?
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
RESISTENCIA INSULÍNICA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL
IMPLANTACIÓN DE UNA CONSULTA DE ERC DE RÁPIDA RESOLUCIÓN
REVISIONES CORTAS
7 • Citomegalovirus y trasplante renal pediátrico: ¿es un problema actualmente?
Julia Fijo-López-Viota, Laura Espinosa-Román, Carlos Herrero-Hernando, María J. Sanahuja-Ibáñez,
Anna Vila-Santandreu, Juan M. Praena-Fernández
14 • ¿Ha mejorado la supervivencia del injerto tras el trasplante renal en la era de la moderna
inmunosupresión?
Francesc Moreso, Domingo Hernández
ARTÍCULO ESPECIAL
27 • Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento.
Documento de consenso
Josep M. Campistol, Manuel Arias, Gema Ariceta, Miguel Blasco, Mario Espinosa, Josep M.
Grinyó, Manuel Praga, Roser Torra, Ramón Vilalta, Santiago Rodríguez de Córdoba
ORIGINALES
46 • Características del metabolismo óseo y mineral en pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 3-5 no en
diálisis: resultados del estudio OSERCE
José L. Górriz, Pablo Molina, Jordi Bover, Guillermina Barril, Ángel L. Martín-de Francisco, Francisco Caravaca, José Hervás,
Celestino Piñera, Verónica Escudero, Luis M. Molinero, en nombre de los investigadores del estudio OSERCE
61 • Influencia de la situación clínica en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes pediátricos con
enfermedad renal crónica
Cristina Aparicio-López, Angustias Fernández-Escribano, Gregorio Garrido-Cantanero, Augusto Luque-de Pablos,
Elvira Izquierdo-García
70 • Paricalcitol reduce la proteinuria pero no modifica las pérdidas proteicas peritoneales en pacientes en diálisis peritoneal
J. Emilio Sánchez-Álvarez, Carmen Rodríguez-Suárez, Diego Coronel-Aguilar, Isabel González-Díaz, Miguel Núñez-Moral, Beatriz
Peláez-Requejo, Ana Fernández-Viña, Aurora Quintana-Fernández
77 • Tratamiento doble con calcifediol asociado a paricalcitol y biomarcadores de riesgo cardiovascular en hemodiálisis
Celestino Piñera-Haces, María J. Izquierdo-Ortiz, Ángel L. Martín-de Francisco, M. Teresa García-Unzueta, Marcos López-Hoyos,
Carmen Toyos, Natalia Allende, Estrella Quintela, Manuel Arias
85 • Análisis repetido de la resistencia insulínica estimada mediante índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en diálisis
peritoneal y su relación con la enfermedad cardiovascular y mortalidad
Rafael Sánchez-Villanueva, Patricia Estrada, Gloria del Peso, Cristina Grande, Juan J. Díez, Pedro Iglesias, Elena González, Ana
Aguilar-Rodríguez, Rafael Selgas, M. Auxiliadora Bajo, Grupo de Estudios Peritoneales de Madrid de REDINREN (Red Renal de
Investigación de la RETICS 06/0016, del Instituto de Salud Carlos III) y del IRSIN (Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica)
93 • Avanzando en el manejo de la enfermedad renal crónica: resultados de la implantación de una consulta de rápida resolución
Isidro Torregrosa-Maicas, Isabel Juan-García, Miguel Á. Solís-Salguero, Carmen Ramos-Tomás, M. Jesús Puchades-Montesa, Miguel
González-Rico, Patricia Tomás-Simó, José Ribés-Cruz, Sandra Tejedor-Alonso, Amelia Abarca-González, Alfonso Miguel-Carrasco
99 • CKD-EPI is the most reliable equation to estimate renal function in patients with systemic lupus erythematosus
Marco U. Martínez-Martínez, Peter Mandeville, Lilia Llamazares-Azuara, Carlos Abud-Mendoza
107 • Impacto de darbepoetina alfa en el manejo de la anemia precoz postrasplante renal: estudio retrospectivo exploratorio
Carlos Jiménez, Esther González, María Marqués, Cristina Galeano, Amado Andrés, Natividad Calvo, Julio Pascual
116 • Protective effect of alpha tocopherol on contrast-induced nephropathy in rats
Supranee Kongkham, Siriwan Sriwong, Adis Tasanarong
ORIGINAL BREVE
IMÁGENES DE PORTADA
Ver en página 28 de este número:
Lesiones histopatológicas renales del
síndrome hemolítico urémico.
Dra. R. Ortega (Servicio de Anatomía
Patológica del Hospital Universitario
Reina Sofía de Córdoba).
Nefrologia 2013;33(1):27-45.
La explicación de las imágenes puede
consultarse en el texto del artículo.
124 • Serologías B, C, VIH y sífilis en la primera valoración de pacientes con diabetes remitidos a consulta externa de Nefrología
Noemí Esparza-Martín, Araceli Hernández-Betancor, Santiago Suria-González, Fátima Batista-García, Pablo Braillard-Pocard,
Ana Y. Sánchez-Santana, Rita Guerra-Rodríguez, Ana Ramírez-Puga, M. Dolores Checa-Andrés
Sociedad
Española de
Nefrología
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com

sumario
Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volumen 33 - Número 1 - 2013
CASO CLÍNICO
128 • Enfermedad de Chagas y donación renal
Eva Márquez, Marta Crespo, Marisa Mir, María J. Pérez-Sáez, Salvador Quintana, Francesc Barbosa, Julio Pascual
CARTAS AL DIRECTOR
A) Comentarios a artículos publicados
134 • Correlation versus agreement; protein/creatinine ratio in spot urine and 24-hour urine protein
Donal Sexton
134 • Respuesta: Cociente proteína/creatinina en orina esporádica versus proteínas en orina de 24 horas
Nuria Montero, Sergio Mojal, Julio Pascual, María José Soler
135 • Comment on “Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated
glomerulonephritis”
Gioacchino Li Cavoli, Angelo Ferrantelli, Luisa Bono, Calogera Tortorici, Carlo Giammarresi, Rita Passantino, Ugo Rotolo
136 • Response to “Comment on 'Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil
cytoplasmic antibody associated glomerulonephritis'”
Guang-Yu Zhou, Li-Rong Bi
B) Comunicaciones breves de investigación o experiencias clínicas
137 • Laparoscopia como técnica eficaz para la colocación del catéter peritoneal
Isabel García-Méndez, Diana Faur, Ramon Farrès, Antoni Codina, Servicio de Cirugía General. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta
139 • Abordaje interdisciplinar enfermera-psicólogo en la consulta de enfermedad renal crónica avanzada: objetivos y protocolo
Helena García-Llana, Rocío Rodríguez-Rey, Olga Celadilla, Auxiliadora Bajo, Rafael Sánchez-Villanueva, Gloria del Peso, Elena
González, Filo Trocoli, Rafael Selgas
140 • Implantación de guías clínicas y cumplimiento de objetivos de hemoglobina en diálisis peritoneal
José Portolés, Ángel Gallegos-Villalobos, Juan M. López-Gómez, María de Valdenebro, Paula López-Sánchez,
Francisco Coronel. Grupo Centro de Diálisis Peritoneal, RedinRen ISCIII (red 06/0016).
142 • Ley de la voluntad anticipada en México
Guillermo Cantú, Josefina Alberú
143 • Introducción retrasada de tacrolimus en riñones subóptimos. Estudio de seguimiento a corto plazo en el Hospital
Universitario de Salamanca
Consolación Rosado-Rubio, Pilar Fraile-Gómez, Cristina Lucas-Álvarez, José L. Lerma-Márquez, Pedro García-Cosmes
144 • Enfermedad renal crónica terminal en Gambia. Estudio de un año
Mauro Cuba de la Cruz, Osmani Rojas-Téllez, Odalys Pérez-Caloto
C) Casos clínicos breves
146 • Mycophenolate mofetil induced severe, life threatening lower gastrointestinal bleeding
Goran Hauser, Ivan Bubic, Vera Vlahovic-Palcevski, Josip Spanjol, Davor Stimac
147 • A long-term follow-up of an Imerslund-Grasbeck syndrome patient with proteinuria
Zafer Ercan, Mehmet E. Demir, Turgay Ulas, Muharrem Ingec, Mehmet Horoz
148 • Reacción adversa por la administración intravenosa de hierro: ¿hipersensibilidad o efecto secundario?
Ana E. Sirvent-Pedreño, Ricardo Enríquez-Ascarza, M. Dolores Redondo-Pachón, Isabel Millán-del Valle, César González-Martínez,
Francisco Amorós-Amorós
149 • Cistitis enfisematosa
Cristina Vega-Cabrera, Olga Costero-Fernández, Begoña Rivas-Becerra, David Menéndez-González, Rafael Selgas-Gutiérrez
150 • Necrosis cutánea recidivante de origen multifactorial en paciente en hemodiálisis
Adoración Martín-Gómez, M. Eugenia Palacios, José Roig-Álvaro, José L. Martínez-Amo Gámez, Sergio A. García-Marcos
152 • De novo tacrolimus - associated hemolytic uremic syndrome after renal transplantation
Patrícia Neto, Karina Lopes, Fernando Macário, Rui Alves, Alfredo Mota, Mário Campos

contents
Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volume 33 - Number 1 - 2013
Volume 33 - Number 1 - 2013
EDITORIAL COMMENT
1 • Are the K/DOQI objectives for bone mineral alterations in stage 3-5 chronic kidney
disease patients unreachable or inadequate?
Elvira Fernández
SHORT REVIEWS
7 • Cytomegalovirus and paediatric kidney transplants: is this currently an issue?
Julia Fijo-López-Viota, Laura Espinosa-Román, Carlos Herrero-Hernando, María J. Sanahuja-Ibáñez,
Anna Vila-Santandreu, Juan M. Praena-Fernández
RESULTS OF THE OSERCE STUDY ON BONE MINERAL METABOLISM IN STAGE 3-5 CKD
PATIENTS AND NOT ON DIALYSIS: ARE THE K/DOQI GUIDELINE TARGET
VALUES ADEQUATE?
ATYPICAL HAEMOLYTIC URAEMIC SYNDROME
INSULIN RESISTANCE IN NON-DIABETIC PATIENTS ON PERITONEAL DIALYSIS
IMPLEMENTATION OF A QUICK RESOLUTION CKD CONSULTATION
14 • Has the survival of the graft improved after renal transplantation in the era of modern
immunosuppression?
Francesc Moreso, Domingo Hernández
SPECIAL ARTICLE
27 • An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A
consensus document
Josep M. Campistol, Manuel Arias, Gema Ariceta, Miguel Blasco, Mario Espinosa,
Josep M. Grinyó, Manuel Praga, Roser Torra, Ramón Vilalta, Santiago Rodríguez de Córdoba
ORIGINALS
46 • Characteristics of bone mineral metabolism in patients with stage 3-5 chronic kidney disease not on dialysis: results of
the OSERCE study
José L. Górriz, Pablo Molina, Jordi Bover, Guillermina Barril, Ángel L. Martín-de Francisco, Francisco Caravaca, José Hervás,
Celestino Piñera, Verónica Escudero, Luis M. Molinero, en nombre de los investigadores del estudio OSERCE
61 • The influence of clinical situation on health-related quality of life in paediatric chronic kidney disease patients
Cristina Aparicio-López, Angustias Fernández-Escribano, Gregorio Garrido-Cantanero, Augusto Luque-de Pablos,
Elvira Izquierdo-García
70 • Paricalcitol reduces proteinuria but does not modify peritoneal protein loss in patients on peritoneal dialysis
J. Emilio Sánchez-Álvarez, Carmen Rodríguez-Suárez, Diego Coronel-Aguilar, Isabel González-Díaz, Miguel Núñez-Moral, Beatriz
Peláez-Requejo, Ana Fernández-Viña, Aurora Quintana-Fernández
77 • Double treatment with paricalcitol-associated calcifediol and cardiovascular risk biomarkers in haemodialysis
Celestino Piñera-Haces, María J. Izquierdo-Ortiz, Ángel L. Martín-de Francisco, M. Teresa García-Unzueta, Marcos López-Hoyos,
Carmen Toyos, Natalia Allende, Estrella Quintela, Manuel Arias
85 • Repeated analysis of estimated insulin resistance using the HOMAIR index in nondiabetic patients on peritoneal
dialysis and its relationship with cardiovascular disease and mortality
Rafael Sánchez-Villanueva, Patricia Estrada, Gloria del Peso, Cristina Grande, Juan J. Díez, Pedro Iglesias, Elena González, Ana
Aguilar-Rodríguez, Rafael Selgas, M. Auxiliadora Bajo, Grupo de Estudios Peritoneales de Madrid de REDINREN (Red Renal de
Investigación de la RETICS 06/0016, del Instituto de Salud Carlos III) y del IRSIN (Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica)
93 • Advancing in the management of chronic kidney disease: the results of implementing a quick resolution consultation
Isidro Torregrosa-Maicas, Isabel Juan-García, Miguel Á. Solís-Salguero, Carmen Ramos-Tomás, M. Jesús Puchades-Montesa, Miguel
González-Rico, Patricia Tomás-Simó, José Ribés-Cruz, Sandra Tejedor-Alonso, Amelia Abarca-González, Alfonso Miguel-Carrasco
99 • CKD-EPI is the most reliable equation to estimate renal function in patients with systemic lupus erythematosus
Marco U. Martínez-Martínez, Peter Mandeville, Lilia Llamazares-Azuara, Carlos Abud-Mendoza
107 • The impact of darbepoietin alfa in early post-transplant anaemia management: retrospective exploratory study
Carlos Jiménez, Esther González, María Marqués, Cristina Galeano, Amado Andrés, Natividad Calvo, Julio Pascual
116 • Protective effect of alpha tocopherol on contrast-induced nephropathy in rats
Supranee Kongkham, Siriwan Sriwong, Adis Tasanarong
SHORT ORIGINAL
COVER IMAGES
See page 28 of this issue: Renal
histopathological lesions in haemolytic
uraemic syndrome.
Dr. R. Ortega (Histopathology
Department, Reina Sofia de Cordoba
University Hospital).
Nefrologia 2013;33(1):27-45.
Images are explained in the article text.
124 • Serology for Hepatitis B and C, HIV and syphilis in the initial evaluation of diabetes patients referred for an external
Nephrology consultation
Noemí Esparza-Martín, Araceli Hernández-Betancor, Santiago Suria-González, Fátima Batista-García, Pablo Braillard-Pocard,
Ana Y. Sánchez-Santana, Rita Guerra-Rodríguez, Ana Ramírez-Puga, M. Dolores Checa-Andrés
Sociedad
Española de
Nefrología
Official Publication of the Spanish Society of Nephrology
Full version in English and Spanish at www.revistanefrologia.com

contents
Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volume 33 - Number 1 - 2013
CASE REPORT
128 • Chagas' disease and kidney donation
Eva Márquez, Marta Crespo, Marisa Mir, María J. Pérez-Sáez, Salvador Quintana, Francesc Barbosa, Julio Pascual
LETTERS TO THE EDITOR
A) Comments on published articles
134 • Correlation versus agreement; protein/creatinine ratio in spot urine and 24-hour urine protein
Donal Sexton
134 • Response: Protein/creatinine ratio in spot urine and 24-hour urine protein
Nuria Montero, Sergio Mojal, Julio Pascual, María José Soler
135 • Comment on “Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated
glomerulonephritis”
Gioacchino Li Cavoli, Angelo Ferrantelli, Luisa Bono, Calogera Tortorici, Carlo Giammarresi, Rita Passantino, Ugo Rotolo
136 • Response to “Comment on 'Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil
cytoplasmic antibody associated glomerulonephritis'”
Guang-Yu Zhou, Li-Rong Bi
B) Brief papers on reseach and clinical experiments
137 • Laparoscopy as an effective technique for peritoneal catheter placement
Isabel García-Méndez, Diana Faur, Ramon Farrès, Antoni Codina, Servicio de Cirugía General. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta
139 • Nurse-psychologist interdisciplinary approach for advanced chronic kidney disease consultations: objectives and protocol
Helena García-Llana, Rocío Rodríguez-Rey, Olga Celadilla, Auxiliadora Bajo, Rafael Sánchez-Villanueva, Gloria del Peso, Elena
González, Filo Trocoli, Rafael Selgas
140 • Implementation of clinical guidelines and compliance with target haemoglobin levels in peritoneal dialysis
José Portolés, Ángel Gallegos-Villalobos, Juan M. López-Gómez, María de Valdenebro, Paula López-Sánchez,
Francisco Coronel. Grupo Centro de Diálisis Peritoneal, RedinRen ISCIII (red 06/0016).
142 • Law on Advance Directives in Mexico
Guillermo Cantú, Josefina Alberú
143 • Delayed introduction of tacrolimus in sub-optimal kidneys. A short-term follow-up study in the University Hospital of
Salamanca
Consolación Rosado-Rubio, Pilar Fraile-Gómez, Cristina Lucas-Álvarez, José L. Lerma-Márquez, Pedro García-Cosmes
144 • Terminal chronic kidney disease in Gambia. A one-year study
Mauro Cuba de la Cruz, Osmani Rojas-Téllez, Odalys Pérez-Caloto
C) Brief case reports
146 • Mycophenolate mofetil induced severe, life threatening lower gastrointestinal bleeding
Goran Hauser, Ivan Bubic, Vera Vlahovic-Palcevski, Josip Spanjol, Davor Stimac
147 • A long-term follow-up of an Imerslund-Grasbeck syndrome patient with proteinuria
Zafer Ercan, Mehmet E. Demir, Turgay Ulas, Muharrem Ingec, Mehmet Horoz
148 • Adverse reaction to intravenous iron: hypersensitivity or secondary side effect?
Ana E. Sirvent-Pedreño, Ricardo Enríquez-Ascarza, M. Dolores Redondo-Pachón, Isabel Millán-del Valle, César González-Martínez,
Francisco Amorós-Amorós
149 • Emphysematous cystitis
Cristina Vega-Cabrera, Olga Costero-Fernández, Begoña Rivas-Becerra, David Menéndez-González, Rafael Selgas-Gutiérrez
150 • Recurrent cutaneous necrosis of a multifactorial origin in a patient on haemodialysis
Adoración Martín-Gómez, M. Eugenia Palacios, José Roig-Álvaro, José L. Martínez-Amo Gámez, Sergio A. García-Marcos
152 • De novo tacrolimus - associated hemolytic uremic syndrome after renal transplantation
Patrícia Neto, Karina Lopes, Fernando Macário, Rui Alves, Alfredo Mota, Mário Campos

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
comentario editorial
Ver artículo original en página 46
¿Son inalcanzables o inadecuados los objetivos de las
guías K/DOQI en las alteraciones del metabolismo
mineral en pacientes con enfermedad renal crónica 3-5?
Elvira Fernández
Servicio de Nefrología. Hospital Arnau de Vilanova. Universitat de Lleida. Institut de Recerca Biomèdica de Lleida.
Nefrologia 2013;33(1):1-6
doi:10.3265/Nefrología.pre2012.Dec.11890
Desde su inicio en la década de los sesenta, la diálisis
ha permitido la supervivencia de miles de pacientes.
Algunos años más tarde, se pusieron en marcha una
serie de iniciativas para reducir la morbimortalidad y mejorar
la calidad de vida y la eficacia del manejo de los pacientes
con enfermedad renal crónica (ERC). En este contexto, en
1994, la National Kidney Foundation americana convocó una
conferencia de consenso de la que surgió la necesidad de elaborar
unas guías de práctica clínica y con este fin se constituyó,
en 1995, la Dialysis Outcomes Quality Initiative (DOQI).
En 1999, la necesidad de ampliar el espectro de estas iniciativas
hacia etapas más precoces de ERC se reflejó en el cambio
del significado de la «D»: del «Dialysis» del acrónimo
inicial, pasó a representar «Disease», denominándose a partir
de entonces la nueva iniciativa «Kidney Disease Outcomes
Quality Initiative» (K/DOKI). Pero no fue hasta el año 2003
cuando se publicaron las guías de práctica clínica para el metabolismo
y enfermedad ósea en la ERC (Guidelines for bone
metabolism and disease in chronic kidney disease), lideradas
por Massry y Coburn 1 . Esta denominación refleja su objetivo
central: la enfermedad ósea de la ERC. Este documento incluye
104 recomendaciones, pero solo el 15 % de ellas están
basadas en la evidencia; sin embargo, se sustentan en un ingente
trabajo de revisión de la literatura, debates en grupos
de trabajo constituidos por expertos internacionales y revisiones
posteriores del borrador elaborado. Su contribución fue
sustancial para la unificación de los procedimientos diagnósticos
y tratamientos recomendados, basados en la mejor evidencia
disponible hasta el momento.
Con anterioridad, en el año 2000, aparecieron las guías europeas
(Clinical algorithms on renal osteodystrophy) en for-
Correspondencia: Elvira Fernández
Servicio de Nefrología.
Hospital Arnau de Vilanova. Universitat de Lleida. Institut de Recerca
Biomèdica de Lleida.
edfernandez.lleida.ics@gencat.cat
mato de algoritmos clínicos, cuyo grupo de trabajo fue liderado
por Cannata-Andía y que se publicaron en un suplemento
de la revista Nephrology Dialysis and Transplantation
2 . En ellas se recogió, además, el conocimiento
actualizado en el área del metabolismo mineral, en una serie
de artículos firmados por reconocidos expertos. Silver 3 explica
las bases moleculares que conducen al hiperparatiroidismo
en la ERC; Cannata-Andía 4 enfatiza el aumento de
prevalencia de la enfermedad ósea de bajo turnover y el
riesgo elevado que comporta en la calcificación de tejidos
blandos; Ritz et al. 5,6 introducen el concepto de la necesidad
de corrección del déficit de vitamina D en la ERC y actualiza
el conocimiento en el tratamiento con calcitriol y el potencial
papel de los análogos activos de la vitamina D y de
los calcimiméticos; Drüeke 7 revisa los diferentes captores
de fósforo y señala el sevelamer como una herramienta prometodora,
y Cunnigham 8 hace que prestemos atención a la
importancia de la concentración de calcio del dializado. Es
necesario reconocer que esta iniciativa europea fue pionera
en el establecimiento de recomendaciones en el área del metabolismo
mineral en la ERC.
No obstante, las guías que se convirtieron en referencia
universal fueron las K/DOQI que se publicaron tres años
después 1 . El escenario en el que se elaboraron difiere del
actual en cuanto a perfil de pacientes, conocimiento de los
factores relacionados con el metabolismo mineral y posibilidades
terapéuticas. No se disponía de calcimiméticos (lo
que se refleja en un elevado índice de paratiroidectomías),
y los captores del fósforo basados en aluminio mantenían
aún presente la osteomalacia en el espectro de enfermedades
óseas 4 . La progresiva pérdida en la insuficiencia renal
de receptores de la vitamina D y de los sensores de calcio
en el tejido paratiroideo justificaba la utilización de elevadas
dosis de calcitriol («paratiroidectomía química») y de
calcio, con el objetivo de «frenar» el hiperparatiroidismo
9,10 . Por otro lado, se conocía el papel del fósforo sobre
la función y el crecimiento glandular y su asociación a mor-
1

comentario editorial
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?
talidad, pero su control se dificultó al recomendarse evitar los
compuestos de aluminio, que fueron sustituidos por compuestos
de calcio 11,12 . Estos hechos, junto con la mayoritaria utilización
de dializado con una concentración de calcio de entre
3 y 3,5 mEq/l, aumentaron el riesgo de hipercalcemia y de
calcificación de tejidos blandos. Ya se había incorporado la
determinación de la hormona paratiroidea (PTH) intacta
como una valiosa herramienta diagnóstica. En este contexto,
se elaboran las guías K/DOQI que alertaron sobre este riesgo,
estableciendo un producto calcio x fósforo > 55 mg 2 /dl 2
como límite de seguridad, limitando el aporte de calcio a
2000 mg/día y recomendando bajar la concentración de calcio
del dializado en presencia de hipercalcemia. Determinaron
un régimen de tratamiento con vitamina D que establecía
la reposición nutricional como primer escalón y el tratamiento
con vitamina D activa (calcitriol o paricalcitol) de acuerdo
con el nivel de PTH basal. A pesar de esta invitación a la prudencia,
los nefrólogos se enfrentaban a una disyuntiva de difícil
salida que conducía al fracaso del tratamiento del hiperparatiroidismo
(si eran prudentes con el calcio y la vitamina
D) o bien al incremento del riesgo de calcificaciones vasculares
y enfermedad ósea adinámica (si eran más agresivos en
el control del hiperparatiroidismo).
Con la aplicación de las guías K/DOQI, las calcificaciones
de tejidos blandos (calcifilaxis, calcinosis tumoral, etc.) empezaron
a perder relevancia y se multiplicaron las referencias
en la literatura sobre la responsabilidad de las alteraciones
del metabolismo mineral en las calcificaciones
vasculares y el impacto de estas en la morbimortalidad de
los pacientes renales 13-15 .
Afortunadamente, se amplió el arsenal terapéutico con la introducción
en España del paricalcitol i.v. (2004) y de los calcimiméticos
(2004), que lograron mejorar las expectativas en
los pacientes en diálisis. Sin embargo, estas herramientas no
permitían actuar precozmente.
La repercusión de las alteraciones del metabolismo mineral
sobre la calcificación vascular y la morbimortalidad planteó
la necesidad de incluir estas devastadoras consecuencias dentro
del espectro de las alteraciones del metabolismo mineral.
Esta visión ampliada se reflejó en el resultado de la conferencia
patrocinada por la fundación Kidney Disease: Improving
Global Outcomes (KDIGO)*, donde se consensuó una nueva
definición, evaluación y clasificación de la osteodistrofia renal,
publicada en 2006 16 , en la que se definió como una enfermedad
sistémica (chronic kidney disease-mineral and
bone disorder [CKD-MBD]) que abarcaba no solo la enfermedad
ósea, sino también las alteraciones del metabolismo
mineral y las calcificaciones vasculares. De ella surgió la necesidad
de elaborar nuevas guías a la luz de los nuevos conocimientos
y herramientas terapéuticas. Las KDIGO 2009 (lideradas
por Moe y Drueke) 17 , en contraste con las KDOQI,
tienen solo 21 recomendaciones, son menos concretas y dejan
espacio para la valoración individual. Debido a la ausencia
de ensayos acerca del beneficio de las intervenciones
sobre la mortalidad, establecen grados de
recomendación o sugerencias**, más que instrucciones
(Recomendation, Assesment, Development and Evaluation
[GRADE SYSTEM]) 18 . Introduce el concepto de valorar la tendencia
o progresión en los niveles de parámetros séricos más
que el valor puntual. Bajo los auspicios de la European renal
Best Practice (ERBP), un grupo de nefrólogos europeos que no
habían participado en las guías KDIGO fueron invitados a realizar
un análisis crítico de estas: concluyeron que las KDIGO
no pueden considerarse una verdadera guía en muchos aspectos,
y publicaron su posición respecto a estas que resumen en
18 áreas de incertezas que permanecen en la actualidad 19 .
De nuevo, la introducción de fármacos en el arsenal terapéutico
deja obsoletas las guías en algunos aspectos. La posibilidad
de disponer, en etapas de ERC previas a la diálisis,
de paricalcitol oral y captores del fósforo no cálcicos
(carbonato de sevelamer y carbonato de lantano) permite actuar
precozmente 20-22 .
La actualización de la guías de la Sociedad Española de Nefrología
(S.E.N.) de 2011 cubre este hueco y proporciona a los nefrólogos
españoles un marco de actuación razonablemente adecuado
23 . En ella se recogen 41 puntos clave, basados en el estado
del conocimiento y la evidencia actual más reciente (figura 1).
Esta introducción trata de poner en contexto el período en el
que se realizó el estudio OSERCE I (epidemiología de la enfermedad
ósea en la enfermedad renal crónica en España), cuyos
resultados se publican en este número 24 . Es importante recordar
que en el período de su elaboración no disponíamos
de paricalcitol oral, carbonato de sevelamer ni carbonato de
lantano para su uso previo a la diálisis.
* KDIGO, fundación no lucrativa e independiente, es una iniciativa internacional con la misión de «mejorar el cuidado y pronóstico
de la enfermedad renal a nivel mundial, promoviendo la coordinación, colaboración e integración de las iniciativas», mediante el
desarrollo de guías de práctica clínica en el área de la ERC.
** La fortaleza de las recomendaciones se estratifica en 2 niveles:
- Recomendación es un consejo o advertencia: implica que una acción debe aplicarse a la mayoría de los pacientes (nivel 1).
- Sugerencia: propuesta de una idea para que se tenga en consideración. Implica que existen diferentes posibilidades de elección y
que la sugerida es una acción razonable (nivel 2).
2
Nefrologia 2013;33(1):1-6

Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?
comentario editorial
Importancia
VDR y CaS
1993
Fukuda N
Brown EM
Refs. 9,10
Importancia
enf. bajo
turnover
2000
Cannata JB
Ref. 2
Importancia
déficit de
vitamina D
2000
Ritz E.
Ref. 5
Mayor
supervivencia
con
paricalcitol
2003
Teng a
Mortalidad y
metabolismo
mineral
2004
Block GA
Ref. 13
Introducción
calcitriol i.v.
1986 Clinical
algorithms
Sustitución
Aluminio
por
compuestos
calcio
1980-2000
on renal
osteodistrophy
2000
Introducción
H. Sevelamer
(uso diálisis)
2002
Introducción
análogos VD
Paricalcitol i.v.
1998 (EE.UU.)
2004 (España)
“Clinical
practice
guidelines for
bone
metabolism
and disease in
CKD”
2003
Introducción
cinacalcet
2004
Introducción
(Paricalcitol
oral)
2008
(España)
Nueva
definición
“CKD-MBD”
2006
Clinical
practice
guidelines for
the diagnosis,
evaluation.
Prevention and
treatment of
CKD-MBD
2009
Introducción
C. Lantano
2008
C. Sevelamer
(uso
prediálisis)
2010
Guías
SEN-ODR
RECOMENDACIONES
DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA
DE NEFROLOGÍA PARA EL
MANEJO DE LAS ALTERACIONES
DEL METABOLISMO
ÓSEO-MINERAL EN LOS
PACIENTES CON ENFERMEDAD
RENAL CRÓNICA
2011
Papel central
del fósforo
1996
Almaden Y
Slatopolsky E
Refs. 11,12
Importancia
calcificaciones
vasculares
2000
Goodman WG
Ref. 14
Mortalidad y
calcificaciones
vasculares
2001
Blacher J
Ref. 15
Enlentecimiento
calcificación
vascular con
Sevelamer
2002
Chertow GM b
Mejor control
del HP con
cinacalcet
2004
Block GA c
Figura 1. Gráfico cronológico de los datos publicados relevantes y de la introducción de herramientas terapéuticas que
han marcado políticas de tratamiento reflejadas en las guías de práctica clínica.
Los datos incluidos obedecen al criterio de la autora. CaS: sensor de calcio; CKD-MBD: chronic kidney disease-mineral and bone
disorder; HP: hiperparatiroidismo; VDR: receptor de Vitamina D.
a
Teng M, et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003;349(5):349-56.
b
Chertow GM, et al. Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in
hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62(1):245-52. c Block GA, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients
receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004;350:1516-25.
Son varios los trabajos en los que se comprueba el grado de
seguimiento de las K/DOQI y el impacto beneficioso sobre
el pronóstico de los pacientes en diálisis 25,26 . Sin embargo,
existen solo tres artículos diseñados con la finalidad de valorar
el grado de cumplimiento de los objetivos K/DOQI en la
población con ERC en estadios previos a la diálisis 24,27,28 . Dos
de ellos fueron realizados en nuestro país en el mismo período:
el primero, unificando los resultados procedentes de dos
centros con similar criterio de tratamiento, y el OSERCE I,
que abarca una población de pacientes procedentes de 32 Servicios
de Nefrología y, por tanto, es un buen reflejo de lo que
ocurre en España. Este estudio presenta fortalezas metodológicas
que deben resaltarse: se determina en un subgrupo de
pacientes la analítica de manera centralizada, existiendo una
buena correlación con los datos globales obtenidos de cada
Nefrologia 2013;33(1):1-6
centro. Se trata además de pacientes consecutivos que acuden
a las consultas de nefrología en un período de solo 2 meses
(abril y mayo). Este dato elimina la variabilidad en las tendencias
de las políticas de tratamiento y en los valores de vitamina
D sujetos a cambios estacionales.
El grado de cumplimiento de los objetivos establecidos en
las guías K/DOQI se muestra en la tabla 1 para los tres estudios
referidos, diferenciando por estadios. Mayoritariamente,
la proporción dentro del rango adecuado es inferior
al 50 %, reflejando una política de tratamiento basada en
compuestos cálcicos y calcitriol. Los valores bioquímicos
de calcio y fósforo deben analizarse con precaución, ya que
no reflejan la sobrecarga corporal de estos, y su normalidad
plasmática no implica ausencia de riesgo.
3

comentario editorial
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?
Tabla 1. Porcentaje de parámetros bioquímicos dentro del rango recomendado en las Guías K/DOQI-2003
Craver L et al. (ref. 27)
(2007)
PTH Ca P Calcidiol Compuestos Calcitriol
de calcio
n = 1836 a
ERC 3:856 42,4 90,7 90,9 9,2 2,5 0,6
ERC 4:354 24,6 85,6 77,1 20,4 19,8 7,9
ERC 5:111 46,8 55 70,3 3,9 51,4 27
Hoy T et al. (ref. 28)
(2007)
n = 793
424 61,3 98,7 87,6
212 78,4 96,5 88,5 - - -
157 75 80,1 72,6
OSERCE I (ref. 24)
(2013)
b
n = 634
210 37 45 24 17 10,4 17,9
287 23 52 47 20 23 31,8
135 39 57 29 19 48,5 46,2
Ca: calcio; ERC: enfermedad renal crónica; P: fósforo; PTH: hormona paratiroidea.
a
Total: incluye pacientes con enfermedad renal crónica estadios 1 y 2. b En el estudio OSERCE I, la muestra para determinación
de calcidiol y calcitriol era de 339 pacientes.
El dato más relevante es que solo el 1,8 % de los pacientes
presentan los cuatro parámetros (calcio sérico, fósforo
sérico, producto calcio x fósforo y PTH) simultáneamente
dentro del rango adecuado, comprobando que los
objetivos de las guías K/DOKI en estos estadios de ERC
no son alcanzables en la práctica clínica. Estos resultados
coinciden con la experiencia de otros países 29,30 . Por
tanto, la pregunta que cabe formularse es si los objetivos
planteados son adecuados. Teniendo en cuenta la amplia
evidencia actual sobre el riesgo que implican los valores
fuera del rango recomendado de calcio, fósforo y PTH,
caben pocas dudas sobre su adecuación en cuanto a marcador
pronóstico; sin embargo, son difíciles de conseguir
en la práctica clínica en un elevado porcentaje de pacientes.
A continuación, enumero probables causas que a mi
entender han podido contribuir a la dificultad de ajuste
de los parámetros bioquímicos a los valores recomendados
en las guías:
1. La gran mayoría de pacientes con ERC se encuentran
en estadios previos a la diálisis, donde la implantación
de las guías presenta mayores dificultades
debido a la remisión tardía de los pacientes a los
Servicios de Nefrología (difiere entre países, comu-
4
nidades autónomas e incluso entre áreas urbanas y
rurales).
2. En los Servicios de Nefrología existen nefrólogos
con diversas áreas de interés que no dominan de manera
homogénea el complejo manejo de las alteraciones
del metabolismo mineral. El grupo de trabajo del
estudio OSERCE analizó mediante encuesta el conocimiento
de dichas alteraciones entre nefrólogos españoles,
concluyendo que existe un elevado grado de
desconocimiento y que los parámetros bioquímicos
se determinan con una periodicidad inferior a la recomendada
31 .
3. No existía la posibilidad de tratamiento en estos estadios
con captores del fósforo no cálcicos ni con paricalcitol
oral.
4. Podría existir falta de motivación por parte del nefrólogo,
debida a la ausencia de estudios de intervención que impacten
en la morbimortalidad.
CONCLUSIONES
Todo ello lleva a la conclusión de que los valores recomendados
son adecuados pero inalcanzables en el momento en el
que se realizó el estudio.
Nefrologia 2013;33(1):1-6

Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?
comentario editorial
Aunque estos resultados puedan parecer desalentadores, no
invalidan el esfuerzo de las guías de práctica clínica en el área
del metabolismo mineral para establecer un marco que garantice
que estamos proporcionando a nuestros pacientes el mejor
tratamiento «posible».
No es realista pretender que los clínicos lean, procesen y
apliquen toda la información que se genera, y las guías facilitan
la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, no debe
eximirse al médico de la responsabilidad de estar actualizado
en el conocimiento de la fisiopatología, para que aplique
esos conocimientos de forma individualizada y con juicio
crítico.
De la misma manera que los legisladores son más lentos que
los cambios sociales, los avances científicos y la introducción
de nuevos fármacos dejan obsoletas las guías y no podemos
privar a nuestros pacientes de un posible beneficio en espera
de la actualización de estas.
El valor que aporta el estudio OSERCE I, aunque sale a la
luz casi una década después de publicadas las K/DOQI, tiene
interés actual porque los objetivos planteados en las K/DOQI
permanecen vigentes y son muy similares a los planteados en
las KDIGO (2009) y Guías de la S.E.N. (2011). Además,
muestra la dificultad para alcanzar los valores bioquímicos
adecuados y resalta una vez más a la necesidad de actuar precozmente.
Por ello, los retos de futuro deben ir encaminados a disponer
de marcadores más precoces (FGF23[factor de crecimiento
de fibroblastos 23], calciuria, fosfaturia, etc.), disponer de
guías en etapas más tempranas (estadios 1 y 2) y conseguir
el cumplimiento de estas desde Atención Primaria.
Conflictos de interés
La autora declara que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for
bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J
Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.
2. Cannata-Andía JB, Drüeke TB (coords.). Clinical algorithms on renal
osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:39-57.
3. Silver J. Molecular mechanisms of secondary hyperparathyroidism.
Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:2-7.
4. Cannata-Andía JB. Pathogenesis, prevention and management of
low bone turnover. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:15-7.
5. Schömig M, Ritz E. Management of disturbed calcium metabolism
in uraemic patients: 1. Use of Vitamin D metabolites. Nephrol Dial
Transplant 2000;15 Suppl 5:18-24.
Nefrologia 2013;33(1):1-6
6. Schömig M, Ritz E. Management of disturbed calcium metabolism
in uraemic patients: 3. Potential perspectives-calcimimetics. Nephrol
Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:30-1.
7. Drüeke Tilman B. Renal osteodystrophy: management of
hyperphosphataemia. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:32-3.
8. Cunnigham J. Calcium concentration in the dialysate and calcium
supplements. Nephrol Dial Transplant 2000;15 Suppl 5:34-5.
9. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y, Fukagawa M, Kurokawa K, Seino
Y. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is
associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in
chronic uremic patients. J Clin Invest 1993;92(3):1436-43.
10. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Lombardi M, Butters R, Kifor O,
et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca(2+)-
sensing receptor from bovine parathyroid. Nature
1993;366(6455):575-80.
11. Almaden Y, Canalejo A, Hernandez A, Ballesteros E, Garcia-Navarro S,
Torres A, et al. Direct effect of phosphorus on PTH secretion from
whole rat parathyroid glands in vitro. J Bone Miner Res
1996;11(7):970-6.
12. Slatopolsky E, Finch J, Denda M, Ritter C, Zhong M, Dusso A, et al.
Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High
phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest
1996;97(11):2534-40.
13. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow
GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance
hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15(8):2208-18.
14. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, et
al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage
renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med
2000;342(20):1478-83.
15. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM. Arterial
calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage
renal disease. Hypertension 2001;38(4):938-42.
16. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard
K, et al.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).
Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a
position statement from Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69(11):1945-53.
17. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD
Work Group, KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,
evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-
Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl
2009;(113):S1-130.
18. Uhlig K, MacLeod A, Craig J, Lau J, Levey AS, Levin A, et al.
Grading evidence and recommendations for clinical practice
guidelines in nephrology. A position statement from Kidney
Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int
2006;70:2058-65.
19. Goldsmith DJ, Covic A, Fouque D, Locatelli F, Olgaard K, Rodriguez
M, et al. Endorsement of the Kidney Disease Improving Global
Outcomes (KDIGO) Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone
Disorder (CKD-MBD) Guidelines: a European Renal Best Practice
(ERBP) commentary statement. Nephrol Dial Transplant
2010;25(12):3823-31.
20. Fernández E. Captores de fósforo. ¿El precio determina la elección?
No. Nefrologia 2012;32(2):240-4.
5

comentario editorial
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?
21. Negri AL. Guías K-DOQI de metabolismo fosfo-cálcico en
insuficiencia renal crónica. Objetivos de tratamiento, cumplimiento
y nuevas drogas para su manejo. Nefrologia 2007;27:670-6.
22. Lorenzo Sellarés V, Torregrosa V. Alteraciones del
metabolismo mineral en la enfermedad renal crónica estadios
III, IV y V (no en diálisis). Nefrologia 2008;Suppl 3:67-78.
23. Torregrosa JV, Bover J, Cannata Andía J, Lorenzo V, de
Francisco ALM, Martínez I, et al. Recomendaciones de la
Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las
alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes
con enfermedad renal crónica (S.E.N.-MM). Nefrologia
2011;31 Suppl 1:30-2.
24. Górriz JL, Molina P, Bover J, Barril G, Martín-de Francisco AL,
Caravaca F, et al., en nombre de los investigadores del estudio
OSERCE. Características del metabolismo óseo y mineral en pacientes
con enfermedad renal crónica en estadios 3-5 no en diálisis:
resultados del estudio OSERCE. Nefrologia 2013;33(1):46-60.
25. Moe SM, Chertow GM, Coburn JW, Quarles LD, Goodman
WG, Block GA, et al. Achieving NKF-K/DOQI bone
metabolism and disease treatment goals with cinacalcet HCl.
Kidney Int 2005;67:760-71.
26. Young EW, Akiba T, Albert JM, McCarthy JT, Kerr PG,
Mendelssohn DC, et al. Magnitude and impact of abnormal
mineral metabolism in hemodialysis patients in the Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis
2004;44(5 Suppl 2):34-8.
27. Craver L, Marco MP, Martínez I, Rue M, Borràs M, Martín ML, et
al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney
disease stages 1-5--achievement of K/DOQI target ranges.
Nephrol Dial Transplant 2007;22(4):1171-6.
28. Hoy T, Fisher M, Barber B, Borker R, Stolshek B, Goodman W.
Adherence to K/DOQI Practice Guidelines for bone metabolism
and disease. Am J Manag Care 2007;13:620-5.
29. González EA, Al-Aly Z, Martin KJ. Difficulties in achieving the
K/DOQI practice guidelines for bone and mineral metabolism.
Semin Dial 2005;18(3):171-4.
30. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA,
et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and
phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the
study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71(1):31-
8.
31. Bover J, Górriz JL, Martín de Francisco AL, Caravaca F, Barril G,
Pinera C, et al., en nombre del Grupo de Estudio OSERCE de la
Sociedad Española de Nefrología. Desconocimiento de las guías
K/DOQI TM sobre la alteración del metabolismo óseo-mineral
asociada a la enfermedad renal crónica no en diálisis: resultados
de la encuesta en el estudio multicéntrico español OSERCE.
Nefrologia 2008;28(6):637-43.
Enviado a Revisar: 24 Dic. 2012 | Aceptado el: 24 Dic. 2012
6
Nefrologia 2013;33(1):1-6

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
revisiones cortas
Citomegalovirus y trasplante renal pediátrico:
¿es un problema actualmente?
Julia Fijo-López-Viota 1 , Laura Espinosa-Román 2 , Carlos Herrero-Hernando 3 ,
María J. Sanahuja-Ibáñez 4 , Anna Vila-Santandreu 5 , Juan M. Praena-Fernández 6
1
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
2
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario La Paz. Madrid
3
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona
4
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario La Fe. Valencia
5
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Maternoinfantil Sant Joan de Déu. Barcelona
6
Unidad de Estadística, Metodología y Evaluación de la Investigación. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Nefrologia 2013;33(1):7-13
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11470
RESUMEN
Objetivo: Estudio retrospectivo observacional multicéntrico
de los pacientes trasplantados renales pediátricos, para conocer
la situación actual frente al citomegalovirus (CMV),
antes de participar en un ensayo clínico internacional de
profilaxis durante 6 meses. Material y métodos: Se incluyen
239 pacientes menores de 19 años, procedentes de 5
centros entre 2005-2009, con seguimiento de 1 año. Resultados:
La serología frente al CMV era negativa en 54 % de
los receptores y 34,7 % de los donantes. Sesenta pacientes
(25,1 %) fueron considerados de alto riesgo [Donante
(D)+/Receptor (R)-] para infección por CMV. El 80,8 % realizó
algún tipo de profilaxis, incluyendo todos los pacientes
de alto riesgo, un tiempo medio de 65,5 días. La incidencia
de positivización de CMV fue del 24,26 % (58 pacientes de
los 239 trasplantados), con una incidencia de enfermedad
del 6,7 %. La infección por CMV se asociaba con el estatus
serológico (D/R) (p < 0,001), con la seropositividad del donante
(p < 0,001) y con un tiempo de profilaxis < 20 días (p
< 0,05). No hubo ningún caso de éxitus o pérdida del injerto
secundaria a la infección, ni de resistencia al tratamiento.
Conclusiones: La principal estrategia preventiva frente al
CMV en el trasplante renal pediátrico en nuestro país es la
quimioprofilaxis (81 %), con una incidencia de CMV del 24
% y de enfermedad del 6,7%, sin graves efectos directos ni
indirectos en el primer año postrasplante. Su incidencia está
relacionada, fundamentalmente, con el estatus serológico
D/R y con la seropositividad del donante.
Palabras clave: Citomegalovirus. Trasplante renal pediátrico.
Cytomegalovirus and paediatric renal transplants: is this
a current issue?
ABSTRACT
Objective: An observational retrospective multicentre study
of kidney transplants in paediatric patients was performed
to evaluate the current situation of cytomegalovirus (CMV)
in this population, before our participation in an international
clinical trial of prophylaxis for 6 months. Material
and method: Our study included 239 patients aged

evisiones cortas
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico
trasplantado renal, siendo causa de complicaciones tanto directas
(síndrome viral agudo, enfermedad invasiva) como indirectas
(infecciones oportunistas, episodios de rechazo, afectación
cardiovascular, etc.) 1,2 . En la actualidad, en pacientes
adultos, se usan principalmente dos estrategias para la prevención
de su enfermedad: la profilaxis, utilizada los primeros
3-6 meses postrasplante fundamentalmente en los pacientes
de alto riesgo (donante+/receptor- [D+/R-]), o el
tratamiento anticipado, instaurado de forma precoz tras positivización
de la viremia detectada mediante controles periódicos
de laboratorio. La prolongación del tratamiento profiláctico
a 6 meses parece que disminuye la incidencia de
enfermedad de comienzo tardío 3 , aunque no hay consenso en
su utilización por la aparición de posibles resistencias antivirales,
toxicidad del medicamento, disminución del cumplimiento
y aumento del coste, entre otros motivos.
Aunque tanto los pacientes adultos como pediátricos comparten
factores de riesgo similares para el desarrollo de enfermedad
por CMV postrasplante, en la población pediátrica aumenta
la frecuencia de pacientes de alto riesgo, dada la mayor
proporción de parejas de receptores con serología negativa
para el CMV con donantes seropositivos y, por tanto, mayor
probabilidad de infecciones primarias por el virus 4,5 . A pesar
de ello, los estudios realizados en niños son escasos, aplicándose
medidas derivadas generalmente de los realizados en
población adulta.
En general, quizás la estrategia más utilizada actualmente
en el trasplante renal pediátrico es una mezcla de las dos
propuestas en receptores adultos: dar un período relativamente
corto de tratamiento profiláctico, seguido de monitorización
de la carga viral para realizar, en caso de positivización,
tratamiento anticipado 5,6 . Aunque hay trabajos que
recogen una reducción de la enfermedad por CMV a solo un
4 % en una cohorte de receptores pediátricos de trasplante
renal, incluyendo una reducción del 50 % en pacientes de
alto riesgo, comparados con aquellos que no recibieron profilaxis
7 , son necesarios ensayos multicéntricos, prospectivos
y aleatorizados que resuelvan la estrategia a seguir, la apropiada
duración de la profilaxis y/o la monitorización para
prevenir la enfermedad en estos pacientes.
Tras proponernos participar en un ensayo de estas características,
decidimos recoger previamente la situación de los pacientes
pediátricos trasplantados renales en nuestro país, cuál
era la proporción de alto riesgo, la incidencia de
enfermedad/infección por CMV y la práctica clínica en cuanto
a profilaxis/tratamiento anticipado.
MATERIAL Y MÉTODOS
Realizamos un estudio retrospectivo observacional mediante
una hoja de recogida de datos extraídos de las historias
clínicas y bases de datos de los distintos centros,
8
con las variables mostradas en la tabla 1, y llevado a cabo
por 5 de las 7 Unidades de Nefrología Pediátrica donde se
realizan prácticamente la totalidad de los trasplantes renales
pediátricos españoles, cuya distribución está recogida
en la figura 1. La población estudiada fueron todos
los pacientes pediátricos trasplantados en esos 5 centros
durante 5 años (entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre
de 2009). Se recogieron los datos de todos ellos
durante el primer año postrasplante. Fueron incluidos en
el estudio todos los que superaron 6 meses con injerto
funcionante.
Definiciones: La infección fue definida como la detección
de antigenemia (pp65 CMV en leucocitos) o reacción en cadena
de la polimerasa (PCR)-CMV positiva, considerándose
enfermedad cuando a la detección del virus se sumaba síndrome
viral (fiebre > 38º no explicada por otras causas, con
al menos leucopenia) con o sin sintomatología acompañante
de afectación orgánica, precisando tratamiento anti-CMV.
Diferenciamos entre CMV primario, cuando con anterioridad
el paciente era serológicamente negativo para CMV, y
reactivación de CMV, cuando su serología anterior era positiva,
sin diferenciar entre reactivación y reinfección, ya que
Tabla 1. Variables estudiadas
Identificación paciente y centro
Sexo
Fecha de nacimiento
Fecha del trasplante
Serología CMV donante
Serología CMV receptor
Tratamiento de inducción
Profilaxis CMV: sí/no
Medicamento profiláctico
Duración de profilaxis
Test diagnóstico CMV
Tratamiento anticipado: sí/no
Medicamento de tratamiento anticipado
Rechazos agudos: sí/no, n.º episodios, tiempo de aparición
postrasplante
Tratamiento de rechazos agudos, n.º dosis
Diabetes: sí/no, tiempo de aparición de diabetes
CMV primario/reactivación CMV
Infección CMV/enfermedad CMV: tiempo postrasplante
Descripción/diagnóstico de enfermedad CMV
Recaída/reinfección CMV: sí/no. Tratamiento
Pérdida del injerto/fallecimiento del paciente: momento del evento
Etiología de la pérdida/fallecimiento
CMV: citomegalovirus.
Nefrologia 2013;33(1):7-13

Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico
revisiones cortas
en ningún caso se estudió la cepa de CMV. Consideramos
infección recurrente la nueva detección de CMV al menos
4 semanas después de haberse controlado la primera infección.
Entendemos por quimioprofilaxis el uso de un agente anti-
CMV en ausencia de evidencia de infección activa, para prevenir
la adquisición de la enfermedad. Denominamos tratamiento
anticipado al uso de medicación anti-CMV de forma
precoz, en pacientes con replicación asintomática del virus
detectada mediante monitorización periódica por PCR o antigenemia.
El valor para considerar replicación positiva dependió
de la experiencia de cada centro y no fue recogido.
En aquellos pacientes que recibieron profilaxis con valganciclovir,
las dosis fueron ajustadas a su superficie corporal y
función renal 8 .
El análisis estadístico se realizó con el paquete IBM SSPS ®
Statistic, versión 19.0: para la estadística descriptiva de las
variables cualitativas del estudio, se utilizaron frecuencias absolutas
y relativas y se realizó una comprobación de los grupos
de estudio mediante test χ 2 o el test exacto de Fischer
cuando fue necesario. La variable edad, al no seguir una distribución
normal, se resume mediante la mediana [P25-P75]
(rango intercuartílico) y se comparó mediante la técnica no
paramétrica U-Mann-Whitney. El nivel de significación estadística
se estableció en p < 0,05.
RESULTADOS
53
56
Figura 1. Pacientes incluidos en el estudio por cada
hospital.
Nefrologia 2013;33(1):7-13
51
Se recogieron los datos de 257 pacientes que habían recibido
un trasplante renal en el tiempo descrito, sin distinción de donante
vivo o cadáver, 160 varones y 97 mujeres, de edades
comprendidas entre 6 meses y 19 años.
22
Hospital San Juan de Dios (Barcelona)
Hospital la Paz (Madrid)
Hospital la Fe (Valencia)
Hospital del Vall d’Hebron (Barcelona)
Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)
75
Posteriormente, fueron excluidos del análisis 18 de ellos:
- Ocho por pérdida precoz del injerto, todos ellos en las primeras
72 horas, debido a trombosis (n = 7) o complicaciones
vasculares relacionadas con la intervención quirúrgica
(pérdida intraoperatoria por complicación vascular
con hemorragia incoercible).
- Los 10 restantes por escaso tiempo de seguimiento. Los motivos
fueron: pseudoaneurisma micótico en un paciente que
obligó a realizarle trasplantectomía al mes del trasplante; 5
por pérdidas precoces debidas a rechazos (uno por rechazo
hiperagudo, uno por rechazo agudo en paciente hiperinmunizado
al cuarto día postrasplante, uno por estallido renal a la
semana del trasplante por severo rechazo celular y dos por rechazos
agudos por anticuerpos contra el antígeno A asociado
al complejo mayor de histocompatibilidad clase I (anti-
MICA) a los 10 y 15 días respectivamente); 3 casos fueron
éxitus secundarios a infecciones (uno por shock séptico de
etiología no filiada a los 19 días del trasplante, otro ocurrido
a los 3 meses por una aspergillosis cerebral y el tercero por
un fallo multiorgánico tras infección por adenovirus a los 5,5
meses del trasplante, en un paciente que había recibido un
trasplante hepatorrenal); el décimo caso excluido fue por pérdida
de seguimiento, a los 5 meses del trasplante, de una paciente
extranjera que volvió a su país.
Están incluidos en este trabajo los 239 pacientes restantes,
distribuidos por sexo en 147 varones y 92 mujeres, con una
mediana de edad de 11,92 años (rango 0,5-19 años) y
una desviación típica de 5,3 años.
En 4 de ellos el trasplante fue hepatorrenal.
La situación frente al CMV era la siguiente: 129 receptores
(54 %) y 83 donantes (34,7 %) eran seronegativos para el
CMV, 110 receptores (46 %) y 122 donantes (51 %) eran seropositivos,
siendo la situación de los 34 donantes restantes
(14,2 %) desconocida. Al estudiar las parejas D/R, 60 de ellas
(25,1 %) fueron consideradas de alto riesgo para infección
por CMV al ser D+/R-, no siendo consideradas de riesgo 57
(23,8 %) al ser D-/R- (tabla 2).
El manejo del CMV fue diferente en las distintas unidades:
En el 19,2 % de los receptores solo se hizo terapia anticipada,
no recibiendo profilaxis anti-CMV. Se realizó profilaxis en el
80,8 % restante (193 receptores) durante un tiempo medio de
65,5 días (rango de 7 a 180 días; desviación típica 50 días).
Solo 12 pacientes (5 %) recibieron profilaxis prolongada durante
6 meses. Todos los pacientes considerados de alto riesgo
estaban en el grupo que recibieron quimioprofilaxis.
Tras finalizar esta, se continuó con terapia anticipada también
en estos pacientes durante los primeros 6 meses postrasplante.
El fármaco más utilizado fue el ganciclovir por vía intravenosa
(i.v.), en el 66,3 % de los trasplantados que recibieron
9

evisiones cortas
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico
Tabla 2. Incidencia de citomegalovirus según seroestatus donante/receptor
n (%) Enfermedad (%) Infección (%) CMV (%) e
D+/R- (AR) 60 (25,1) 7 (11,6) b 16 (26,6) c 23 (41,1) d,e
D-/R- (BR) 57 (23,8) 0 b 2 (3,5) c 2 (3,6) d,e
D-/R+ 26 (10,8)
D+/R+ 62 (25,9) 7 (6,4) a,b 24 (21,8) a,c 31 (55,4) a,d,e
D desconocido/R+ 22 (9,2)
D desconocido /R- 12 (5,0) 2 (16,6) 2 (16,6) 2
Total 239 16 (6,7) 42 (17,6) 58 (100)
AR: alto riesgo; BR: bajo riesgo; CMV: citomegalovirus; D: donante; R: receptor.
ª Incidencia en receptor positivo (riesgo intermedio; n = 110, 46 % del total), independiente del estatus del donante; b p < 0,05;
c
p < 0,01; d p < 0,001; e Porcentajes calculados sobre 56 CMV positivos, excluidas las dos parejas D desc./R-, en las que
desconocemos el grado de riesgo.
profilaxis (n = 128), siendo el único tratamiento (durante un
tiempo medio de diez días) en el 36,8 % (n = 71) de estos pacientes;
le sigue en frecuencia el valganciclovir oral (en 57,5
% de los pacientes [n = 111], en 28 % [n = 54] de los que recibieron
profilaxis como única medicación y en el 29,5 % restante
tras tratamiento con ganciclovir i.v.) (figura 2). En un
5,7 % de los casos (n = 11), la profilaxis se realizó con gammaglobulina
i.v. durante 10 días, seguida de aciclovir oral durante
80 días más.
El tratamiento inmunosupresor de inducción utilizado
fue con antiCD-25 en el 75,3 % de los casos (n = 180), un
23,8 % (n = 57) recibieron timoglobulina y en 1 caso (0,4
%) se utilizó anticuerpos monoclonales dirigidos contra el
complejo CD·3 de los linfocitos maduros (OKT-3). Así, realizaron
cuádruple terapia la mayoría de los pacientes (98,3
%), con un anticalcineurínico (hasta en el 96 % tacrolimus,
n = 230, y en un 4 % ciclosporina), micofenolato mofetilo
(100 % de los pacientes) y prednisona (en el 98,7 %). No
encontramos relación significativa de ninguno de estos tratamientos
con la incidencia de CMV.
310 días (desviación típica de 73,6), siempre una vez finalizada
la profilaxis.
- En 27 pacientes fue una infección primaria por CMV,
siendo 23 de ellos (85,2 %) de alto riesgo (D+/R-), 2
D-/R- y los 2 restantes D desconocido/R-; esta relación
fue estadísticamente significativa (p < 0,001) (tabla 2).
Todos ellos habían recibido profilaxis para CMV: 14
con ganciclovir i.v. una media de 13 días (10 a 14 días),
con positivización del CMV a los 65 días de media postrasplante;
5 habían realizado profilaxis con valganciclovir
oral una media de 130 días (rango de 90 a 180
días), con positivización del CMV a los 169 días postrasplante
de media; 6 con ambos: ganciclovir i.v. seguido
de valganciclovir oral hasta completar 100 días,
y los dos últimos con gammaglobulina específica 10
días seguida de aciclovir oral hasta completar 80 días.
El diagnóstico de CMV se realizó mediante antigenemias
en el 34,3 % de los casos y PCR en el 36 %, no estando
el método recogido en el 29,7 % restante. Su periodicidad
fue con una media de 15 días los 2 primeros
meses postrasplante, una media de cada 3 semanas durante
el tercer y cuarto mes postrasplante y después mensualmente.
Ganciclovir intravenoso
66,3 %
Valganciclovir oral
57,5 %
36,8 % 29,5 % 28 %
Gammaglobulina
+ aciclovir
5,7 %
Infección y enfermedad por citomegalovirus
El CMV fue positivo en algún momento de la evolución del
paciente en 58 casos (24,26 %), siendo el diagnóstico de infección
en 42 de ellos y de enfermedad en los 16 restantes
(incidencia del 6,7 %). El tiempo medio de positivización de
CMV postrasplante fue de 92,5 días, con un rango de 20 a
10
Tratamiento
Profilaxis
anticipado
80,8 %
19,2 %
Figura 2. Esquema del tratamiento preventivo utilizado.
Nefrologia 2013;33(1):7-13

Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico
revisiones cortas
- De los 31 pacientes restantes en los que se consideró
reactivación, 21 habían realizado algún tipo de profilaxis:
12 de ellos con ganciclovir i.v. durante 10 días, 8
con valganciclovir oral una media de 72 días (rango de
14 a 90 días) y uno con gammablobulina específica (10
dosis) seguida de aciclovir hasta completar 2 meses.
- De los 16 pacientes que tuvieron una enfermedad por
CMV, 13 habían realizado profilaxis, 6 de ellos un
tiempo menor a 20 días con ganciclovir i.v., 6 con valganciclovir
oral durante 100 días y 1 con gammaglobulina
10 días seguida de aciclovir hasta completar 60
días. Los 3 restantes recibieron terapia anticipada. En
9 fue una infección primaria, considerándose reinfección
en los 7 restantes. En cuanto a la sintomatología,
7 presentaron un síndrome viral, 2 una probable enfermedad
digestiva y en los 7 restantes no fue recogida.
Cuatro de los pacientes con enfermedad habían requerido
un aumento de la inmunosupresión previo a
esta: 3 de ellos por episodio de rechazo agudo (2 recibieron
3 bolos de esteroides y 1 bolo de esteroides
más timoglobulina) y el cuarto paciente por recidiva
de vasculitis postrasplante (bolos de esteroides y ciclofosfamida).
Otros 2 de los pacientes con enfermedad
habían sido diagnosticados de diabetes de novo
postrasplante previa a la aparición de esta. No encontramos
significación estadística entre el rechazo y la
enfermedad por CMV (p = 0,15), ni entre diabetes y enfermedad
(p = 0,085).
Todos los casos de enfermedad por CMV fueron tratados con
ganciclovir i.v. con buena evolución.
- Tuvieron una infección recurrente 6 pacientes: 5 de ellos
habían realizado profilaxis con ganciclovir i.v. menos de
20 días, y el restante, tratamiento anticipado. Ninguno
había tenido episodios de rechazo, diabetes ni intensificación
de la inmunosupresión por otra causa.
- No encontramos relación significativa entre haber recibido
o no profilaxis con la aparición de CMV (p = 0,656),
ni con la enfermedad por CMV (p = 0,95), pero sí cuando
el tiempo de profilaxis era menor a 20 días postrasplante
(p < 0,05) o la profilaxis utilizada había sido solo
ganciclovir i.v. (p < 0,05).
Rechazos agudos/diabetes
Treinta y dos pacientes (13,4 % del total) tuvieron al menos
un episodio de rechazo agudo, y seis de ellos sufrieron
un segundo episodio. Once de ellos (34,3 %) presentaron,
además, infección o enfermedad por CMV: en
cuatro de ellos el CMV fue previo al rechazo (3 de alto
riesgo D+/R- y el restante D+/R+) y en los siete restantes
la aparición del CMV fue posterior a este. Estos últimos
habían recibido tratamiento antirrechazo: cuatro de ellos,
3 bolos de esteroides; uno, 7 dosis de timoglobulina, y dos,
ambos tratamientos de forma sucesiva.
Nefrologia 2013;33(1):7-13
Nueve pacientes fueron diagnosticados de diabetes de novo
postrasplante durante ese primer año de seguimiento; el
diagnóstico se hizo a los 34,3 días de media desde la intervención.
Cuatro de ellos tuvieron una positivización del
CMV, todos ellos posterior a la aparición de la diabetes.
Tampoco encontramos relación significativa entre los receptores
que presentaron rechazo agudo y los que no y la
infección por CMV, así como tampoco con la utilización o
no de timoglobulina, ni con la aparición o no de diabetes.
No se recogió ningún caso de resistencia, de enfermedad
linfoproliferativa, ni hubo ninguna pérdida de injerto relacionada
con infección por CMV.
DISCUSIÓN
Consideramos de gran valor el alto número de pacientes
pediátricos presentado en este trabajo comparado con otras
series, ya que en los últimos años ni siquiera los datos procedentes
del North American Pediatric Renal Trials and
Collaborative Studies (NAPRTCS) 9 especifican su incidencia
de CMV, y el artículo sobre la profilaxis del CMV
en el que se han basado después muchos otros, procedente
de este grupo, data ya de 1997, y se realizó solo en pacientes
hospitalizados 10 . Además, el trabajo que aquí presentamos
refleja fielmente la situación de estos pacientes en España
al basarse en los resultados de 5 Unidades de
Nefrología Pediátrica, de las 7 con actividad en trasplante
renal infantil, que realizan casi su totalidad. No obstante,
reconocemos que pierde algo de su validez al ser un estudio
retrospectivo, realizado sobre una recogida de datos
que ha tenido lugar en diferentes centros y con unas actitudes
diferentes frente al tema de estudio, el CMV.
En los escasos estudios realizados en la población pediátrica
recogidos en la literatura en los últimos años, el número
de receptores con serología negativa para CMV en
el momento del trasplante varía entre valores en torno al
55 % 11,12 hasta valores tan altos como el 87 % 13 . En nuestra
serie el 54 % de los pacientes eran CMV negativos. Estos
porcentajes en pacientes pediátricos, como era de esperar,
son mucho mayores que los recogidos en las series
de adultos: entre el 11 % 14 y el 29 % 15 .
En cuanto a la prevalencia de receptores de alto riesgo
(D+/R), 26 % en nuestra serie, es ligeramente inferior a la
de otras series pediátricas, en las que oscilan entre 27,2 % 11
y 42 % 13 , estando por el contrario en un término medio el
número de receptores de bajo riesgo (D-/R-), 24 % en
nuestra serie, comparados con los recogidos en otras que
oscilan entre el 12 % 10 y el 45 % 11 .
El valor umbral de antigenemia o ADNemia para considerar
la existencia de infección por CMV e iniciar tratamien-
11

evisiones cortas
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico
to preventivo no fue recogido, dada la no superponibilidad
de los resultados obtenidos en los distintos centros según
el método utilizado para el diagnóstico, como ya es conocido
16,17 . La periodicidad de las determinaciones, aunque
realizadas según los protocolos de cada Unidad, fue bastante
similar en todas ellas, con las medias antes recogidas.
No es difícil realizar este seguimiento en los pacientes pediátricos,
que, por protocolo, son controlados de forma frecuente
y en el mismo centro donde se realiza el trasplante.
Tampoco diferenciamos, en los casos con serología para
CMV positiva previa al trasplante, si las detecciones de CMV
fueron reinfecciones o reactivaciones, ya que no se estudiaron
las cepas del virus.
La incidencia de infección/enfermedad por CMV en nuestros
pacientes durante el primer año postrasplante fue del
24,26 % (58 casos entre los 239 trasplantes estudiados), cifra
situada en el rango inferior de la incidencia comunicada
por otros grupos pediátricos (tabla 3) 11-13,18,19 . Es difícil
sacar conclusiones sobre qué factores influyen en esta incidencia,
dada la diversidad de pautas utilizadas en los pacientes
pediátricos al enfrentarnos con el CMV, no solo entre
los distintos trabajos publicados, sino, en un mismo
estudio, entre unos pacientes y otros. Así, baja a valores del
13 % en pequeñas cohortes de pacientes pediátricos, excluidos
los de bajo riesgo, utilizando profilaxis en todos
ellos 18 . En nuestra serie, la baja incidencia de enfermedad
por CMV la consideramos debida a que todos los pacientes
realizaron o bien profilaxis o bien tratamiento anticipado,
incluso este siguió a la quimioprofilaxis al finalizar esta.
Está comprobada, tanto en adultos 4,14,16 como en población
pediátrica 11,12 –y de nuevo confirmamos con nuestra serie–
la mayor incidencia de CMV en receptores de alto riesgo,
así como también está recogido en la literatura el factor de
riesgo independiente para la infección por CMV de la seropositividad
del donante 11,12 , que también confirmamos en
este trabajo, y que quizás (habrá que revalidar en posteriores
estudios) apoyaría el uso de profilaxis en receptores
con donante positivo, independientemente de la serología
de dicho receptor. Por el contrario, no encontramos relación
con la utilización o no de profilaxis, quizás por el alto
número de pacientes que la realizaron, excepto cuando el
tiempo en que esta se usó fue corto (< 20 días). Esto coincide
con la relación significativa encontrada con la profilaxis
con ganciclovir i.v. como única medicación y utilizado
solo en las dos primeras semanas, con una incidencia
de CMV del 35,2 % dentro del grupo de pacientes que realizó
profilaxis (p < 0,05). Esta incidencia, mayor que la incidencia
general de CMV en el total de la serie, se aproxima
al mayor número de CMV (hasta el 52,4 %) reportado
en otras series de pacientes con ganciclovir i.v. como única
profilaxis 20 . Esta significación no la consideramos asociada
tanto al medicamento utilizado, sino que probablemente
guarde mayor relación con la precocidad de la
profilaxis y su corta duración. De hecho, ya hay trabajos
que apoyan retrasar su inicio hasta después de la segunda
semana postrasplante, para permitir el desarrollo de inmunidad
específica en el receptor 21 .
En resumen, el manejo actual de prevención de la enfermedad
por CMV en los receptores pediátricos de trasplante
renal, bien con tratamiento anticipado o con profilaxis,
mantiene nuestra incidencia de dicha infección en valores
similares a los de otros grupos pediátricos, sin producir
pérdidas de injerto ni enfermedad de gravedad en el primer
año postrasplante, aunque resaltando mayor incidencia
del virus cuando la profilaxis se realiza menos de 3 semanas.
Habrá que valorar si la extensión de dicha
profilaxis a 6 meses puede mejorar estos resultados, y su
influencia en los efectos indirectos tardíos.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
Tabla 3. Comparativa con otras series
Autores N.º trasplantes Incidencia CMV (%) Infección/enfermedad (%)
Kranz 11 103 23 (21,1) 13/10 (9,7)
Camacho-González 12 111 35 (31,5) 30/5 (4,5)
Renault 13 31 11 (35) 8/3 (9,6)
Lapidus-Krol 18 92 15 (16) 4/11 (11,9)
Robinson 19 73 - /9 (12,3)
Estudio actual 239 58 (24,3) 42/16 (6,7)
CMV: citomegalovirus.
12
Nefrologia 2013;33(1):7-13

Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico
revisiones cortas
CONCEPTOS CLAVE
1. El 54 % de la población pediátrica que recibe un
trasplante renal en nuestro país no tiene
anticuerpos pretrasplante anti-CMV.
2. La incidencia media de infección por CMV en los
trasplantes renales pediátricos españoles es del 24 %,
con una incidencia de enfermedad en torno al 7%.
3. Se asocia con el estado D+/R- (p

evisiones cortas
http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
¿Ha mejorado la supervivencia del injerto tras el
trasplante renal en la era de la moderna
inmunosupresión?
Francesc Moreso 1 , Domingo Hernández 2
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona
2
Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Nefrologia 2013;33(1):14-26
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11739
RESUMEN
Durante los últimos años, la introducción de nuevos fármacos
inmunosupresores ha permitido reducir la tasa de rechazo
agudo y mejorar de forma muy significativa los resultados
del trasplante renal a corto plazo. Sin embargo, esta
mejoría no se ha traducido en cambios tan significativos en
los resultados a largo plazo, de tal forma que el fracaso tardío
del injerto sigue siendo una causa frecuente de reingreso
en programas de diálisis y de reentrada en la lista de espera.
Múltiples agresiones de origen inmune y no inmune
actúan de forma conjunta y conducen a la disfunción crónica
del injerto. Las características del órgano implantado son
un determinante mayor de la supervivencia del injerto y,
aunque se han diseñado diversos algoritmos para conocer
el riesgo del órgano a trasplantar y poderlo asignar al receptor
más adecuado, su aplicación en la clínica es todavía
excepcional. Por otra parte, caracterizar en cada paciente
los factores inmunes (rechazo clínico y subclínico, reactivación
de infecciones virales latentes, adherencia al tratamiento)
y no inmunes (hipertensión, diabetes, anemia, dislipemia)
que contribuyen a la disfunción crónica del injerto
puede permitirnos intervenir de forma eficaz para retrasar
la progresión de este proceso. Por lo tanto, identificar las
causas de fracaso del injerto y sus factores de riesgo, aplicar
modelos predictivos e intervenir sobre los factores causales
pueden ser algunas de las estrategias para mejorar los resultados
de trasplante renal en términos de supervivencia.
En esta revisión se analizan algunas de las evidencias que
condicionan el fracaso del injerto, así como los aspectos terapéuticos
y pronósticos relacionados con este: 1) Magnitud
del problema y causas de fracaso del injerto; 2) Identificación
de los factores de riesgo de fracaso del injerto; 3) Estrategias
terapéuticas para disminuir el fracaso del injerto; y 4)
Predicción del fracaso del injerto.
Palabras clave: Trasplante renal. Supervivencia del injerto.
Inmunosupresión. Rechazo agudo. Rechazo crónico.
Has the survival of the graft improved after renal
transplantation in the era of modern immunosuppression?
ABSTRACT
The introduction of new immunosuppressant drugs in recent
years has allowed for a reduction in the acute rejection rate
along with highly significant improvements in short-term
renal transplantation results. Nonetheless, this improvement
has not translated into such significant changes in the longterm
results. In this way, late graft failure continues to be the
frequent cause of readmission onto dialysis programmes and
re-entry onto the waiting list. Multiple insults of immune
and non-immune origin act together and lead to chronic
graft dysfunction. The characteristics of the transplanted
organ are a greater determinant of graft survival and
although various algorithms have been designed as a way of
understanding the risk of the transplant organ and thus
assign the most adequate receptor, its clinical application still
only occurs in exceptional circumstances. Meanwhile,
characterising, for each patient, the immune factors (clinical
and subclinical rejection, reactivation of dormant viral
infections, adherence to treatment) and non-immune factors
(hypertension, diabetes, anaemia, dyslipidaemia) that
contribute to chronic graft dysfunction could allow us to
intervene more effectively as a way of delaying the progress
of such process. Therefore, identifying the causes of graft
failure and its risk factors, applying predictive models and
intervening in causal factors could constitute some of the
strategies for improving renal transplantation results in
terms of survival. This review analyses some of the evidences
conditioning graft failure as well as related therapeutic and
prognostic aspects: 1) magnitude of the problem and causes
of graft failure; 2) identification of graft failure risk factors;
3) therapeutic strategies for reducing graft failure, and; 4)
graft failure prediction.
Keywords: Renal transplantation. Graft survival.
Immunosupression. Acute rejection. Chronic rejection.
Correspondencia: Francesc Moreso
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitari Vall d'Hebron.
Passeig Vall d'Hebron, 119-129. 08035 Barcelona.
fjmoreso@vhebron.net
INTRODUCCIÓN
El trasplante renal (TX) constituye el tratamiento de elección
para los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada
14

Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
revisiones cortas
(ERCA), ya que se asocia con una mayor supervivencia del
paciente, una mejor calidad de vida y un coste menor que el
tratamiento sustitutivo con diálisis 1 . Durante las últimas décadas,
este tratamiento se ha difundido de manera progresiva
entre un mayor número de pacientes, de tal forma que en
nuestro país alrededor de la mitad de los pacientes con ERCA
son portadores de un TX funcionante 2 . Los registros existentes
en distintos países han confirmado una progresiva mejoría
de los resultados del TX a corto plazo. Actualmente, la incidencia
de rechazo agudo es < 15 % y la supervivencia del
injerto es > 90 % al año del TX. En cambio, la evaluación de
los resultados a largo plazo ha sido difícil de interpretar, ya
que se han reportado informaciones contradictorias 3,4 . La tasa
de pérdida del injerto a partir del año del trasplante se sitúa
entre 3-6 % anual y el retorno a diálisis tras el fracaso de un
injerto es una de las causas más frecuentes de ingreso en programas
de diálisis y de reentrada en la lista de espera 5 .
Durante los últimos años se ha producido un cambio en las
características demográficas y la comorbilidad de los donantes
y los receptores de un TX que sin duda ha influido en los
resultados de este 6 . Por otra parte, se han introducido en la
práctica clínica nuevos fármacos inmunosupresores que han
permitido reducir la tasa de episodios de rechazo agudo. Además,
en los pacientes con un TX se ha incrementado el uso
de tratamientos, potencialmente cardio y renoprotectores (antihipertensivos,
estatinas, antiagregantes), que pueden modificar
la progresión de la insuficiencia renal.
Para evaluar el fracaso tardío del injerto, es preciso disponer
de información adecuada sobre las causas del fracaso de este
y, para ello, tras descartar los problemas vasculares y de la
vía urinaria, va a ser imprescindible el estudio histológico del
aloinjerto. La clasificación internacional del grupo de Banff 7
ha sufrido diversas modificaciones desde 1991 para integrar
los conocimientos adquiridos 8-11 . Así, durante la década de los
noventa, la nefropatía crónica del trasplante (NCT) se convirtió
en la primera causa de fracaso del injerto 12,13 , pero la escasa
especificidad de este diagnóstico limitó el análisis de las
causas de dicho fracaso. Además, durante los últimos años,
se ha dispuesto de técnicas más sensibles para detectar anticuerpos
anti-HLA, lo que ha contribuido a caracterizar el papel
del rechazo mediado por anticuerpos 14 .
Así pues, prolongar la supervivencia del injerto tras el TX representa
en la actualidad una prioridad clínica. Por lo tanto,
conocer las causas de fracaso, identificar los factores de riesgo,
aplicar modelos predictivos e intervenir en los factores
causales pueden ser algunas de las estrategias para optimizar
los resultados del TX.
Nefrologia 2013;33(1):14-26
A lo largo de esta revisión, abordaremos las evidencias etiopatogénicas
asociadas al fracaso del injerto y los aspectos terapéuticos
y pronósticos profundizando en los siguientes puntos
clínicos: 1) Magnitud del problema y causas de fracaso
del injerto; 2) Identificación de los factores de riesgo; 3) Estrategias
terapéuticas que pueden minimizar el fracaso del injerto;
y 4) Predicción de la supervivencia del injerto.
1. MAGNITUD DEL PROBLEMA Y CAUSAS DE
FRACASO DEL INJERTO
Actualmente no disponemos de un registro español de TX
que nos ofrezca una información precisa sobre la tasa de pérdida
del injerto y sus causas. Por lo tanto, la información la
extraeremos de registros internacionales, de registros autonómicos
y de un estudio español 6,15 que evaluó las cohortes
de pacientes trasplantados en los años 1990, 1994, 1998 y
2002 y que incluyó a casi 5000 pacientes que alcanzaron el
año del trasplante con un injerto funcionante (GEENCT,
Grupo Español para el Estudio de la Nefropatía Crónica del
Trasplante) 16 . Hasta hace pocos años, el trasplante de donante
vivo ha sido una práctica clínica excepcional en nuestro
país, por lo que no disponemos a nivel nacional de resultados
a largo plazo.
La introducción en la práctica clínica de los nuevos agentes
inmunosupresores se produjo durante los últimos años de la
década de los noventa y los primeros del 2000, y se acompañó
de una disminución de la tasa de rechazo agudo desde el
40-50 % al 10-15 %. Además, el fracaso del injerto por rechazo
agudo se ha convertido en una causa infrecuente de
pérdida del injerto en los pacientes de bajo riesgo inmunológico
(1-2 %) 17,18 . En la actualidad, durante el primer año del
TX, la primera causa de fracaso del injerto se halla en relación
con complicaciones de la técnica quirúrgica, especialmente
la trombosis vascular (2-5 %) 17,18 . La utilización de donantes
en asistolia y donantes con criterios expandidos se
asocia con un porcentaje significativo de fracaso primario del
injerto que puede alcanzar hasta el 20 % en los donantes en
asistolia 19 .
Para evaluar el impacto de las nuevas pautas de inmunosupresión
sobre los resultados a partir del primer año, deben
compararse cohortes de pacientes trasplantados durante las
distintas eras de inmunosupresión. Los datos del registro australiano
20 , comparando las cohortes de pacientes trasplantados
entre 1993 y 2004, muestran una disminución de la tasa
de rechazo agudo del 40 al 23 % que se acompaña de una mejoría
en la supervivencia del injerto de donante cadáver al año
(85 vs. 90,2 %) y a los 5 años (69,9 vs. 76,7 %). Los resultados
en Europa aportados por el Collaborative Transplant
Study (CTS) 21 sugieren un aumento muy significativo en la
vida media del injerto (12,5 años en el período 1988-1990 vs.
21,8 años en el período 2003-2005). En cambio, en los
EE. UU. la mejoría en los resultados a largo plazo en el trasplante
de donante cadáver ha sido más modesta, ya que la
vida media del injerto ha aumentado de 6,6 años en 1989 a
8,8 años en 2005 para el TX de donante cadáver. De todas
formas, los datos de este registro muestran que desde 1989 a
2005 la tasa de pérdida anual del injerto ha disminuido del
15

evisiones cortas
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
6-8 % hasta el 4-7 % durante los primeros 10 años postrasplante.
Además, si se censura la muerte del paciente con injerto
funcionante, esta mejoría pasa del 4-6 % de pérdidas
anuales al 2-4 % para el donante estándar 22 .
En nuestro país, los datos del registro catalán muestran que
entre los períodos 1984-1989 y 2002-2009 se ha producido
una mejoría en los resultados a corto y medio plazo 5 . Así, la
supervivencia al año ha aumentado del 78,1 al 89,4 %, mientras
que la supervivencia a los 5 años ha aumentado del 58,1
al 76,7 %. Esto representa que entre el 2.º y el 5.º año la tasa
de pérdida anual se ha reducido del 4 al 2,5 %. En cambio, los
resultados del GEENCT 15 mostraron que la reducción de la
tasa de rechazo agudo del 46 al 15,8 % entre 1990 y 2002 se
acompañó de un aumento no significativo en la vida media del
injerto censurando la muerte del paciente (15 vs. 19 años). Finalmente,
en nuestro país, un estudio unicéntrico realizado
con más de 1400 pacientes mostró que entre los períodos
1985-1995 y 1996-2005 se ha producido un aumento significativo
en la vida media del injerto renal de casi 1 año 23 .
De todas formas, los resultados en la supervivencia del injerto
deben entenderse en conjunto con los cambios demográficos
de la población de donantes y receptores. Para intentar
superar esta limitación, el GEENCT realizó un estudio de casos
y controles pareando a la población de las 4 cohortes en
función de 6 variables de los donantes y receptores 24 . Este estudio
mostró que la reducción de la tasa de rechazo agudo se
asoció con una mejoría significativa en los resultados a largo
plazo.
Finalmente, parece que gran parte de las diferencias reportadas
entre países se relacionan con la metodología empleada, ya que
un estudio comparativo entre pacientes del GEENCT y pacientes
del registro americano, realizado con la misma metodología
y ajustando por las variables confundentes, mostró que la supervivencia
del injerto censurando la muerte del paciente a los
10 años es similar entre ambos países (75,6 vs. 76 %) 25 .
La evaluación de las causas de fracaso tardío del injerto ha
sufrido durante los últimos años un cambio significativo. La
definición de la NCT por el grupo de Banff en 1991 condujo
a que durante muchos años esta entidad inespecífica liderara
las causas de fracaso tardío del injerto 13 . La presencia de fibrosis
intersticial y atrofia tubular (FI/AT) que define la NCT
es un hallazgo muy frecuente en diversos estudios realizados
en biopsias de seguimiento y afecta a más del 60 % de los injertos
al año del trasplante 12,26 . Diversos estudios han confirmado
que la presencia de FI/AT aislada en injertos estables
no se asocia con un peor pronóstico para el injerto 27,28 , y que
debe investigarse la presencia de otras lesiones que contribuyan
a la disfunción crónica de este. En la figura 1 se proponen
distintos patrones para explicar la aparición de disfunción
crónica del injerto renal. Durante los primeros meses
postrasplante observamos una pérdida de función renal asociada
a la lesión de isquemia/reperfusión y a la presencia de
16
episodios de disfunción inmunológica celular o mediada por
anticuerpos. Posteriormente, muchos injertos van a mantener
una función renal estable durante años y se producirá un progresivo
declinar de la función renal solo si aparece algún evento
que lo desencadene (línea negra en la figura 1). Estudios recientes
sugieren que este fenómeno suele hallarse en relación
con la aparición de anticuerpos donante-específicos (ADE) de
novo en el contexto de una inmunosupresión inadecuada 29,30 . El
patrón histológico observado es el del rechazo crónico humoral
10 caracterizado por la presencia de inflamación en la microcirculación
del injerto y glomerulopatía del trasplante (con o
sin depósitos de C4d). La no adherencia al tratamiento inmunosupresor,
así como las pautas de minimización de la inmunosupresión
(por patología asociada u otras), parecen ser las
principales causas de este fenómeno. Además, un tratamiento
insuficiente puede asociarse con la aparición de episodios de
rechazo agudo tardío (celular, humoral o mixto) que presentan
una inadecuada respuesta al tratamiento. Otros mecanismos
pueden contribuir de manera menos frecuente a la aparición de
este fenotipo (glomerulonefritis recurrente o de novo, enfermedades
concomitantes graves).
Existe un segundo fenotipo de disfunción crónica del injerto
en el que la lesión producida durante los primeros meses del
trasplante se sigue de una pérdida lenta y progresiva de función
renal durante los siguientes años (línea gris oscuro en la
figura 1). Estudios realizados con biopsias de seguimiento
muestran que el rechazo agudo celular persistente puede
afectar al 5-10 % de los injertos y contribuir a una pérdida
progresiva de nefronas con glomerulosclerosis y FI/AT progresivas
31 . Además, en los pacientes con ADE preformados,
los estudios con biopsias de seguimiento han demostrado que
en un porcentaje muy elevado de casos se observa una inflamación
persistente en la microcirculación renal que se asociará
con la aparición de rechazo mediado por anticuerpos 32
y una arteriosclerosis acelerada del injerto 33 . Aparte de la lesión
inmune persistente (mediada por células T y/o anticuerpos),
otras lesiones de origen no inmunológico (enfermedades
renales recurrentes o de novo, las infecciones virales y
bacterianas de repetición y la uropatía obstructiva) pueden
contribuir a la aparición de este segundo fenotipo. Durante
muchos años se ha debatido sobre el papel que juega la nefrotoxicidad
por inhibidores de la calcineurina en la disfunción
crónica del injerto, ya que algunas de las lesiones asociadas
con este tratamiento también pueden asociarse con una
inmunosupresión insuficiente 34-38 . Aunque existe consenso en
que la nefrotoxicidad contribuye en la progresión de la enfermedad
renal crónica (ERC), estudios recientes sugieren que
esta lesión aislada es una causa excepcional de disfunción
crónica del injerto 17,30 . Finalmente, las características del injerto
implantado pueden condicionar también de manera muy
significativa su pronóstico 39,40 . Así, los receptores de órganos
con criterios expandidos (línea gris claro en la figura 1) van
a alcanzar una función renal significativamente inferior tras
los primeros meses del trasplante. En este contexto, se puede
producir una progresión de la insuficiencia renal mediada por
Nefrologia 2013;33(1):14-26

Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
El impacto de las variables postrasplante sobre la supervivencia
del injerto es diferente según las distintas series analizadas.
Las diversas comorbilidades que afectan al receptor (hipertensión
arterial, diabetes, infecciones virales, recidiva de
la enfermedad de base) se asocian con variables propias del
paciente (edad, obesidad), pero también están relacionadas
con el tipo de inmunosupresión recibida. Pautas de inmunosupresión
de mantenimiento con tacrolimus, micofenolato
mofetilo y corticoides se asocian con una mayor prevalencia
de diabetes, hipertensión arterial o infecciones virales, mientras
que las pautas basadas en la utilización de inhibidores de
mTOR (mammalian target of rapamycin) se asocian con marevisiones
cortas
FGR (ml/min)
80
70
DCS
60
Lesión I/R
RAC/RAMA
RCMA/RAMA tardío
(no adherencia/minimización)
Otros
DCE
50
40
30
20
10
Hipertrofia compensadora
Rechazo persistente
Infección (viral, bacteriana)
GN recurrente/de novo
Uropatía obstructiva
Nefrotoxicidad ICN
0
0 0,25 0,5 5 10 15 20 años
Figura 1. Distintos patrones de evolución de la función renal en los injertos renales con disfunción crónica.
DCE: donante criterios expandidos; DCS: donante criterios estándar; FGR: filtrado glomerular renal; GN: glomerulonefritis;
I/R: isquemia reperfusión; ICN: inhibidores de la calcineurina; RAC: rechazo agudo celular; RAMA: rechazo agudo mediado por
anticuerpos; RCMA: rechazo crónico mediado por anticuerpos.
mecanismos de hiperfiltración 41 y/o senescencia acelerada 42
sin que sea necesario que participen nuevas lesiones sobre el
injerto.
En la tabla 1 se resumen dos estudios recientes que han revisado
la contribución de las distintas causas anteriormente comentadas
sobre el fracaso del injerto. El diseño de los estudios
y la terminología empleada en cada uno de ellos
justifican en gran parte las diferencias observadas. Finalmente,
es posible que la combinación de varios factores sea la verdadera
causa de la disfunción crónica del injerto.
2. IDENTIFICACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
DE FRACASO DEL INJERTO
Nefrologia 2013;33(1):14-26
El análisis de los factores de riesgo de fracaso del injerto a
corto y largo plazo ha sido revisado recientemente 43,44 . Para
realizar un análisis adecuado, es necesario separar las variables
presentes en el momento del TX de las variables que aparecen
después de él, ya que en muchas ocasiones estas reflejan
el resultado de la interacción entre las características
clínicas e inmunológicas del donante y del receptor. En la tabla
2 se muestran las variables pre y postrasplante que se han
relacionado con la supervivencia del injerto renal, que incluyen
factores inmunes y no inmunes. Entre los factores no inmunes
destacan las características demográficas de los donantes
y receptores y la comorbilidad de estos. Los factores
inmunes pretrasplante tienen un peso específico en la evolución
del injerto. La presencia de sensibilización previa por
transfusiones, embarazos o trasplantes previos se asocia de
forma consistente con una peor supervivencia del injerto. En
la era de la moderna inmunosupresión, el impacto de la compatibilidad
HLA sobre la supervivencia del injerto es menor,
pero, en los estudios de registro con gran número de pacientes,
el número de compatibilidades HLA sigue asociándose
con la supervivencia del injerto 45 .
17

evisiones cortas
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
Tabla 1. Causas de fracaso del injerto renal en 2 series de casos
El Zoghby et al. 17 Sellares et al. 30
Población evaluada Trasplantes 1996-2006 Biopsias por disfunción
Centro Clínica Mayo Rochester Edmonton
Número casos 1317 315
Número pérdidas 192 (14,58 %) 60 (19,04 %)
Riñón nunca funcionante 39 (2,96 %) No aplicable
Trombosis vascular n = 33
Rechazo agudo celular/humoral 14/4 (1,37 %) 0
< 1año n = 6; > 1 año
n = 12
Glomerulonefritis recurrente/de novo 23 / 10 (2,50 %) 10 (3,17 %)
Glomerulopatía del trasplante /RCMA o mixto 23 (1,75 %)/no evaluado No evaluado/36 (11,43 %)
FI/AT 47 (3,57 %) 4 (1,27 %)
rechazo persistente n = 13 polioma virus BK n = 4
polioma virus BK n = 11
pielonefritis n = 7
nefrotoxicidad n = 1
otras n = 15
Otras/no clasificadas 25/7 (2,43 %) 6/4 (3,17 %)
Los porcentajes entre paréntesis se han calculado sobre el número total de casos evaluados.
FI/AT: fibrosis intersticial/atrofia tubular; RCMA: rechazo crónico mediado por anticuerpos.
Tabla 2. Factores de riesgo asociados con el fracaso del injerto
FACTORES PRETRASPLANTE
Factores del donante Factores del receptor Factores inmunes
Donante cadaver Sexo femenino Sensibilización previa
Donante en asistolia Desproporción tamaño Trasplante previo
Edad Obesidad Compatibilidad HLA
Sexo femenino
Comorbilidad
Comorbilidad
Tabaquismo
Tiempo de isquemia fría Polimorfismos genéticos
FACTORES POSTRASPLANTE
Comorbilidad receptor Factores morfofuncionales Factores inmunes
Hipertensión arterial Necrosis tubular aguda Tratamiento inmunosupresor
Diabtes mellitus postrasplante Función renal Rechazo agudo (grave, corticorresistente, mediado
por anticuerpos, tardío)
Anemia Proteinuria Rechazo subclínico
(celular, mediado por anticuerpos)
Recidiva enfermedad de base Índice de resistencia No adherencia al tratamiento
Infecciones
Biopsias de seguimiento
(CMV, virus BK, pielonefritis) (fibrosis intersticial/atrofia
tubular, vasculopatía del
injerto, inflamación en
áreas de fibrosis)
Uropatía obstructiva
CMV: citomegalovirus.
18
Nefrologia 2013;33(1):14-26

Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
revisiones cortas
yor prevalencia de dislipemia, pero menor prevalencia de hipertensión
arterial e infecciones virales. Existen múltiples ensayos
clínicos y metanálisis sobre los riesgos y beneficios de
la retirada de corticoides 46 , pero no debe olvidarse que algunas
glomerulonefritis pueden recurrir más frecuentemente
tras su retirada 47 y no se sabe con claridad la evolución de los
ADE con esta estrategia.
El rechazo agudo puede tener un impacto negativo de primera
magnitud sobre la evolución. Estudios recientes muestran
que los episodios de rechazo celular agudo corticosensibles
con recuperación completa de la función renal no tienen impacto
sobre la supervivencia. En cambio, los episodios de rechazo
agudo severo, con componente vascular, y el rechazo
agudo mediado por anticuerpos se asocian con una peor supervivencia
del injerto 48 . Además, los episodios de rechazo
agudo tardío se asocian con un tratamiento inmunosupresor
insuficiente y presentan una inadecuada respuesta al tratamiento
48 . Por otra parte, diversos estudios con biopsias de seguimiento
han mostrado que la presencia de episodios de rechazo
subclínico celular o mediado por anticuerpos se
asocian con un peor pronóstico para la supervivencia del injerto
31-33 . De todas formas, en la era de la moderna inmunosupresión,
la prevalencia de episodios de rechazo subclínico es
muy baja (inferior al 5 %) en los pacientes de bajo riesgo inmunológico
49,50 . Finalmente, la no adherencia al tratamiento
inmunosupresor se ha asociado tanto con la aparición de episodios
de rechazo agudo tardío como con la aparición de
ADE y rechazo crónico humoral 30 . En la actualidad, la única
herramienta disponible para evaluar la adherencia es la monitorización
de los niveles en sangre de los fármacos inmunosupresores,
aunque diversos estudios han mostrado que la
no adherencia se relaciona con diversas variables del receptor
(adolescentes, bajo nivel socioeconómico, etc.).
La presencia de necrosis tubular aguda pos-TX se asocia no
tan solo con un mayor riesgo de rechazo agudo, sino también
con un mayor riesgo de disfunción crónica de forma independiente
a la presencia de rechazo 51 . La función renal alcanzada
a los 3-6 meses del trasplante, la presencia de proteinuria (incluso
de bajo rango, entre 0,15 y 1 g/día) o la progresión de
la función renal/proteinuria entre los 3 y los 12 meses también
se han asociado con el fracaso tardío del injerto 15,52 . Otras
variables menos utilizadas para monitorizar el injerto, como
el índice de resistencia obtenido mediante ecografía doppler
del injerto 53,54 o los hallazgos en biopsias de seguimiento 26 ,
también se han relacionado con el fracaso del injerto.
3. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS QUE PUEDEN
MINIMIZAR EL FRACASO DEL INJERTO
Las estrategias terapéuticas dirigidas a disminuir la tasa de
pérdida del injerto deben incidir sobre los factores de riesgo
antes mencionados. Obviamente, no podemos incidir sobre
las variables demográficas y la comorbilidad de donantes y
Nefrologia 2013;33(1):14-26
receptores, pero estas variables deben participar en el momento
de asignar receptores para cada donante con el objetivo
de maximizar los resultados del trasplante. Una de las propuestas
más simples es utilizar los órganos de los donantes
añosos para receptores añosos 55,56 , aunque algunos estudios
sugieren que los beneficios obtenidos con este método de
asignación son escasos y limitan el acceso al trasplante a los
receptores de menor edad 57-59 . También se ha propuesto que
los órganos obtenidos de donantes con criterios expandidos
se utilicen para receptores no sensibilizados de más de 60
años (o más de 40 años para los diabéticos) o para receptores
con graves problemas de acceso vascular 60 . Alternativamente,
se han desarrollado algoritmos con el objetivo de maximizar
los resultados del trasplante teniendo en cuenta los principios
de equidad (igualdad de oportunidades para todos los
receptores incluidos en la lista de espera), eficiencia (reducir
la pérdida de injertos por muerte del paciente con injerto funcionante)
y utilidad (maximizar el número de pacientes con
injerto funcionante para reducir la reentrada de pacientes en
lista de espera). Los algoritmos necesarios para estos sistemas
de asignación son complejos y requieren de la colaboración
de estadísticos y matemáticos que tengan en cuenta las
características de la población y el impacto que tienen estas
variables sobre la supervivencia del injerto. En la figura 2 se
muestra el algoritmo propuesto por Baskin-Bey y Nyberg 61,62
teniendo en cuenta los score de riesgo para el donante y el receptor
y siguiendo el principio de que el número de donantes
y receptores en cada rango de riesgo no es homogéneo y, por
lo tanto, el número de pacientes en cada rango de riesgo para
el receptor se debe ajustar al número de órganos disponible
según el score del donante.
La lesión de isquemia-reperfusión es uno de los condicionantes
de la función renal en el postrasplante inmediato que se
traduce en la presencia de necrosis tubular aguda. Las dos estrategias
más útiles para atenuar esta lesión, especialmente en
los injertos de alto riesgo (donantes con criterios expandidos
y donantes en asistolia), son acortar el tiempo de isquemia
fría 63 y mantener el injerto en una máquina de perfusión pulsátil
en lugar del almacenamiento en frío 64 .
La pauta de inmunosupresión utilizada puede tener un papel
crucial en la supervivencia del injerto. Actualmente, la mayoría
de los centros utilizan la combinación de un inhibidor
de la calcineurina (tacrolimus o ciclosporina), un agente antiproliferativo
(micofenolato mofetilo o azatioprina) y corticoides.
El tratamiento con tacrolimus se ha asociado con menor
tasa de rechazo agudo clínico y subclínico, mejor función renal
y supervivencia del injerto que el tratamiento con ciclosporina
o sirolimus en ensayos clínicos y metanálisis 65,66 . En
cambio, los beneficios del micofenolato mofetilo en los resultados
a corto y medio plazo 67 no siempre han sido confirmados
68,69 . De todas formas, la elección de la pauta de inmunosupresión
debe balancearse con las toxicidades propias de
cada fármaco. Tacrolimus se asocia con mayor prevalencia de diabetes
postrasplante o neurotoxicidad 65 , mientras que los inhi-
19

evisiones cortas
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
bidores de mTOR presentan menor toxicidad renal y menor
prevalencia de infecciones virales y neoplasias. Se ha sugerido
que las modificaciones en la pauta de inmunosupresión a
lo largo del seguimiento deberían acompañarse de una monitorización
de la respuesta inmune mediante la determinación
de anticuerpos anti-HLA 15 .
La presencia de hipertensión arterial afecta a más del 75 %
de los receptores y se correlaciona con la función renal y el
tratamiento con diversos inmunosupresores 70 . El tratamiento
con calcioantagonistas contrarresta la vasoconstricción inducida
por los inhibidores de la calcineurina y se asocia con una
mejoría de la función renal y la supervivencia del injerto 71 .
En cambio, la utilización de los antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
que pueden reducir la fibrosis
del injerto, la proteinuria y mejorar la supervivencia del in-
jerto, ha ofrecido resultados contradictorios 72-74 . Aunque su
uso se ha asociado con un menor filtrado glomerular y un mayor
grado de anemia 75 , el análisis del GEENCT sugiere que
su empleo puede estar relacionado con una menor tasa de pérdida
del injerto cuando se introducen precozmente 76 . Finalmente,
se debe emplear el tratamiento necesario, incluyendo
diuréticos, para alcanzar una presión arterial inferior a 130/80
mmHg sin olvidar que muchos pacientes presentan un patrón
circadiano de la presión arterial alterado (non dipper o reverse
dipper), el cual también se ha relacionado con la supervivencia
del injerto 77 . No existen ensayos clínicos para valorar
si la cronoterapia puede modificar la supervivencia del paciente
o del injerto.
La diabetes pretrasplante y postrasplante se han asociado con
la supervivencia del injerto, conduciendo a una mayor tasa de
Figura 2. Algoritmo para calcular el score de riesgo de los donantes y los receptores.
Algoritmo para calcular el score de riesgo de los donantes y los receptores propuesto por Baskin-Bey et al. 61,62 . La suma de puntos
en cada una de las variables del donante y del receptor permite calcular sus scores de riesgo. Se propone que los riñones sean
ordenados en función de su riesgo (A = 0-9 puntos; B = 10-19 puntos; C = 20-29 puntos, y D = 30-39 puntos) y los receptores
sean ordenados también en función de su riesgo. El score del receptor se calcula a partir de una fórmula que tiene en cuenta las
variables indicadas en la tabla, así como las interacciones entre las distintas variables (1 < 0-2,555; 2 = 2,556-3,308; 3 = 3,309-
3,802, y 4 > 3,803). Los riñones se asignan en función del riesgo para ambos scores (donantes A para receptores 1, donantes B
para receptores 2, donantes C para receptores 3 y donantes D para receptores 4).
ACV: accidente cerebrovascular; CI: cardiopatía isquémica; ClCr: aclaramiento de creatinina en ml/min; DM: diabetes mellitus; HLA
mm: incompatibilidades HLA; HTA: hipertensión arterial.
20
Nefrologia 2013;33(1):14-26

Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
revisiones cortas
mortalidad y de fracaso del injerto 78 . Por lo tanto, alcanzar un
buen control glicémico modificando la dieta, el estilo de vida
y utilizando antidiabéticos por vía oral y/o insulina puede incrementar
la supervivencia del injerto. Algunos estudios sugieren
que los cambios de nefropatía diabética aparecen más
precozmente en el injerto que en el riñón nativo 79 .
La presencia de dislipemia afecta a más del 50 % de los receptores
y su tratamiento puede reducir la tasa de eventos cardiovasculares.
Sin embargo, aunque un ensayo clínico mostró
una menor progresión de la vasculopatía del injerto a los
6 meses 80 , la utilización de estatinas no parece modificar la
supervivencia del injerto en ensayos clínicos ni en distintos
análisis de registro, incluyendo el del GEENCT 81,82 .
La anemia es una complicación frecuente en la población
sometida a trasplante renal (35-40 %) que tiene un fuerte
impacto en la supervivencia del paciente y del injerto. Su
tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis en
los pacientes con disfunción crónica del injerto disminuye
el requerimiento de transfusiones y mejora la calidad de
vida de los pacientes 83 . Está por definir el nivel de hemoglobina
diana en el paciente sometido a trasplante renal con
disfunción crónica y, aunque puede asumirse la misma que
en la población no sometida a trasplante (10-12 g/dl), un ensayo
clínico reciente sugiere que la normalización de la hemoglobina
(13-15 g/dl) es segura y se asocia con una menor
progresión de la insuficiencia renal a los 2 años (2,4
ml/min/1,73 m 2 en el grupo de normalización vs. 5,9
ml/min/1,73 m 2 en el grupo de corrección parcial) 84 .
4. PREDICCIÓN DE LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO
La disfunción crónica del injerto se caracteriza por un progresivo
deterioro del filtrado glomerular renal (FGR) a lo largo
del tiempo que se puede modelizar de distintas maneras.
Se ha utilizado ampliamente el modelo exponencial para estimar
la vida media del injerto, definido como el tiempo
transcurrido hasta el fracaso del 50 % de los injertos. Desgraciadamente,
en el contexto del TX, este tipo de modelización
comporta una sobrestimación de la vida media para las cohortes
con seguimiento corto 3,4,15 . En efecto, utilizando los datos
del GEENCT, Serón et al. 15 evaluaron la bondad de 5 modelos
(exponencial, Weibull, gamma, lognormal y loglineal)
para estimar la vida media del injerto y concluyeron que el
modelo exponencial sobrestima la vida media del injerto (entre
1990 y 2002 aumentaba desde 14 a 52 años), mientras que
el resto de los modelos tenían una bondad de ajuste parecida
y confirmaban un aumento no significativo en la vida media
del injerto de entre 3 y 4 años. En la figura 3 se representa a
modo de ejemplo la función de distribución loglineal que presentó
el mejor ajuste.
Para monitorizar la pérdida de función renal, también se puede
utilizar la pérdida de FGR a lo largo del tiempo. Utilizando
los datos del registro americano, Srinivas et al. 85 demostraron
que entre 2003 y 2008 se ha producido un cambio en
la evolución de la función renal durante los 2 primeros años
postrasplante, Así, durante este período el FGR a los 6 meses
ha aumentado de 53,1 ml/min a 56,5 ml/min, y la tasa de pérdida
de FGR entre los 6 y los 12 meses ha disminuido de
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 5 10 15 20 25
Figura 3. Función de supervivencia lognormal.
Función de supervivencia lognormal, que es la que consigue el mejor ajuste con los datos en el estudio realizado por Serón et al. 15 .
Dado que se estudiaron los pacientes que habían alcanzado el primer año postrasplante con injerto funcionante, se observa que la
probabilidad de fracaso del injerto no es lineal a lo largo del tiempo.
Nefrologia 2013;33(1):14-26
21

evisiones cortas
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
–1,18 ml/min a +0,09 ml/min y entre los 12 y 24 meses ha
pasado de –4,29 ml/min a 0 ml/min. Con este tipo de aproximación,
se puede también modelizar la progresión de la ERC,
bien mediante modelos lineales 86 o mediante modelos más
complejos que tienen en cuenta que se va a producir una progresión
más acelerada en los estadios más avanzados de la
ERC. En este sentido, Khalkhali 87 desarrolló un modelo en
una cohorte de 214 pacientes con ERC progresiva de los 1534
seguidos en su centro durante el período 1997-2005. En su
estudio muestra que el tiempo que se halla cada paciente en
cada estadio es menor tal como progresa la ERC (estadio 1:
26,4 meses; estadio 2: 24,7 meses; estadio 3: 22,0 meses, y
estadio 4: 18,5 meses).
Por otra parte, también se han analizado los factores de riesgo
que se asocian con dicho fracaso o progresión. En algunos
modelos se incluyen solo las variables pretrasplante 68,86-91
y en otros también se incluyen variables postrasplante 92 (tabla
3). Se ha comparado la bondad de ajuste de estos diversos
scores en algunos trabajos. El donor risk score definido
por Schold et al. 90 es uno de los que presenta mejor ajuste con
el desarrollo de ERCA estadio 4 al año del trasplante 93 . En
otros estudios se han añadido, a las variables clínicas, variables
histológicas. Anglicheau et al. 40 mostraron el valor predictivo
sobre alcanzar un FGR < 25 ml/min de un score compuesto
por el porcentaje de glomérulos esclerosados en la
biopsia del donante, la presencia de hipertensión en el donante
y una creatinina sérica > 1,5 mg/dl antes de la extracción
(área bajo la curva ROC [Receiver Operating Characteristic]
de 0,84).
Finalmente, aunque los datos clínicos (rechazo agudo, creatinina,
proteinuria) e histológicos de las biopsias de seguimiento
se asocien con la supervivencia del injerto a largo plazo,
su capacidad predictiva a largo plazo es insuficiente 26,94,95 . Por
ejemplo, aunque el riesgo relativo de fracaso del injerto aumenta
2,2 veces por cada mg/dl de la creatinina sérica al año,
su valor predictivo analizado mediante curvas ROC sobre el
fracaso del injerto a los 7 años solo arroja un área bajo la curva
de 0,62. Lo mismo sucede con la progresión de la ERC:
medida mediante el inverso de la creatinina, ofrece un área
bajo la curva de 0,55. De hecho, se ha propuesto que ni el rechazo
agudo ni la creatinina sérica son buenas medidas subordinadas
de la supervivencia del injerto a largo plazo 96 .
Tabla 3. Scores de riesgo sobre la pérdida del injerto
Nombre Referencia Variables
ECD (expanded criteria donor) Metzger RA et al. 88 Edad donante > 60 años o > 50 años con 2 de los
siguientes criterios en el donante: Creatinina > 1,5
mg/dl, historia de HTA, muerte por ACV
DDS (donor deceased score) Nyberg SL et al. 89 Variables del donante: edad, HTA y duración,
muerte por ACV, aclaramiento creatinina.
Incompatibilidades HLA
DRS (donor risk score) Schold JD et al. 90 Variables del donante: edad, raza, historia de
HTA, muerte por ACV.
Incompatibilidades HLA. Tiempo isquemia fría.
Serología CMV donante/receptor
KDRI (kidney donor risk index) Rao PS et al. 91 Variables del donante: edad, raza, historia de
HTA, historia de diabetes, creatinina sérica,
muerte por ACV, altura, peso, donante en
asistolia, serología virus hepatitis C.
Incompatibilidades B y DR. Tiempo de isquemia fría.
Trasplante renal dual o en bloque
Delayed graft function nomogram Irish WD et al. 92 Variables del donante: edad, HTA, asistolia,
ACV o anoxia.
Incompatibilidades HLA. Tiempo isquemia fría
Variables del receptor: edad, raza, diabetes,
trasplante previo, transfusión, diálisis, PRA pico
RRS (recipient risk score) Baskin-Bey ES et al. 62 Variables receptor: edad, historia de diabetes
mellitus, cardiopatía isquémica, tiempo en diálisis
ACV: accidente cerebrovascular; HTA: hipertensión arterial; PRA: porcentaje de anticuerpos reactivos frente al panel de linfocitos.
22
Nefrologia 2013;33(1):14-26

Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
revisiones cortas
CONCEPTOS CLAVE
1. El fracaso del aloinjerto renal es un problema
de primera magnitud en el tratamiento de la
insuficiencia renal crónica, ya que es una de
las causas más frecuentes de reingreso en
programa de diálisis y de reentrada en la lista
de espera.
2. La introducción de los nuevos fármacos
inmunosupresores ha permitido reducir la tasa
de rechazo agudo y mejorar la supervivencia
del injerto a largo plazo. Al mismo tiempo, la
combinación de estos fármacos ha contribuido
a disminuir la tasa de fracaso tardío del
injerto.
3. El conocimiento de las causas y los factores de
riesgo que conducen a la pérdida del
aloinjerto deben dirigir a una intervención
precoz sobre los factores de progresión tanto
inmunes como no inmunes para prevenir
dicho fracaso.
4. Los factores relacionados con el donante son
determinantes mayores de la supervivencia
del injerto renal. Los algoritmos desarrollados
para asignar los órganos al receptor
adecuado para maximizar los resultados son
complejos y difíciles de implementar en la
práctica clínica.
5. La continua modificación en las características
demográficas y la comorbilidad de los
donantes y receptores obliga a monitorizar de
forma continuada los resultados del
trasplante. Hasta la actualidad no disponemos
de modelos predictivos con suficiente
precisión para determinar la supervivencia del
injerto a largo plazo.
Agradecimientos
Este estudio ha sido financiado en parte por el Ministerio Español de
Ciencia e Innovación (Instituto de Salud Carlos III, FIS PI10/0185
y PI10/01020), REDINREN RD12/0021/0015, por la I Beca Novartis-SET y
por la Consejería de Salud del Gobierno de Andalucía (PI-0499/2009).
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE,
Agodoa LY, et al. Comparison of mortality in all patients on
dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and
recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med
1999;341:1725-30.
2. Registro Español de Enfermos Renales. Informe 2006 de diálisis y
trasplante renal en España. Nefrología 2009;29(6):525-33.
3. Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIntosh
MJ, Stablein D. Improved graft survival after renal transplantation
in the United States, 1988 to 1996. N Engl J Med 2000;342:605-
12.
4. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Kaplan D. Long-term renal
allograft survival: have we made significant progress or it is time
to rethink our analytic and therapeutic strategies? Am J
Transplant 2004;4:1289-95.
Nefrologia 2013;33(1):14-26
5. Registre de malalts renals de Catalunya. Informe estadístic 2010.
Barcelona: Servei Català de la Salut. Organització Catalana de
Trasplantaments (OCATT); mayo 2012.
6. Serón D, Arias M, Campistol JM, Morales JM. Late renal allograft
failure between 1990 and 1998 in Spain: a changing scenario.
Transplantation 2003;76:1588-93.
7. Solez K, Axelsen RA, Beneditksson H, Burdick JF, Cohen AH, Colvin
RB, et al. International standardization of criteria for the histologic
diagnosis of renal allograft rejection: The Banff working classification
of kidney transplant pathology. Kidney Int 1993;44:411-22.
8. Racusen LC, Solez K, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, Cavallo
T, et al. The Banff working classification of renal allograft
pathology. Kidney Int 1999;55:713-23.
9. Racusen LC, Halloran PF, Solez K. Banff 2003 meeting report:
new diagnostic insights and standards. Am J Transplant
2004;4(10):1562-6.
10. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Sis B, Halloran PF, Birk PE, et al.
Banff ‘05 Meeting Report:differential diagnosis of chronic
allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy
(‘CAN’). Am J Transplant 2007;7(3):518-26.
11. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Haas M, Sis B, Mengel M, et al.
Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and
future directions. Am J Transplant 2008;8:753-60.
12. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Allen RD,
Chapman JR. The natural history of chronic allograft
nephropathy. N Engl J Med 2003;349(24):2326-33.
13. Chapman J, O’Connell PJ, Nankivell BJ. Chronic renal allograft
dysfunction. J Am Soc Nephrol 2005;16:3015-26.
14. Ferrari-Lacraz S, Tiercy JM, Villard J. Detection of anti-HLA
antibodies by solid-phase assay in kidney transplantation: friend
or foe? Tissue Antigens 2012;79:315-25.
23

evisiones cortas
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
15. Serón D, Moreso F, Arias M, Campistol JM, Curto J, Hernandez D,
et al. Estimation of renal allograft half life:fact or fiction? Nephrol
Dial Transplant 2011;26(9):3013-8. Erratum in: Nephrol Dial
Transplant 2011;26(12):4153-4.
16. Hernández D, Sánchez Fructuoso A, Serón D, Arias M, Campistol
JM, Morales JM, et al. Chronic transplant nephropathy. Nefrologia
2006;26 Suppl 1:1-38.
17. El-Zoghby ZM, Stegall MD, Lager DJ, Kremers WK, Amer H, Gloor
JM, et al. Identifying specific causes of kidney allograft loss. Am J
Transplant 2009;9:527-35.
18. ANZDATA Registry Report 2004. Edited by McDonald S, Excell L.
Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry,
Adelaide, Australia.
19. Hoogland ER, Snoeijs MG, Winkens B, Christaans MH, van Heurn
LW. Kidney transplantation from donors after cardiac death:
uncontrolled versus controlled donation. Am J Transplant
2011;11:1427-34.
20. Chang SH, Russ GR, Chadban SJ, Campbell SB, McDonald SP.
Trends in kidney transplantation in Australia and New Zealand,
1993–2004. Transplantation 2007;84:611-8.
21. Collaborative Transplant Study. CTS Outcome Graphs. 2011; Graph
K-14103E-0711. Available at: http://www.ctstransplant.org/public/
introduction.shtml
22. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Long-term renal allograft
survival in the United States: a critical reappraisal. Am J Transplant
2011;11:450.
23. Sola E, Gonzalez-Molina M, Cabello M, Burgos D, Ramos J,
Gutierrez C, et al. Long-term improvement of deceased donor renal
allograft survival since 1996: a single transplant center study.
Transplantation 2010;89(6):714-20.
24. Moreso F, Alonso A, Gentil MA, González-Molina M, Capdevila L,
Marcén R, et al. Improvement in late renal allograft survival
between 1990 and 2002 in Spain: results from a multicentre casecontrol
study. Transpl Int 2010;23(9):907-13.
25. Ojo AO, Morales JM, González-Molina M, Steffick DE, Luan FL,
Merion RM, et al. Comparison of the long-term outcomes of
kidney transplantation: USA versus Spain. Nephrol Dial Transplant
2012. doi:10.1093/ndt/gfs287 [Epub ahead of print].
26. Seron D, Moreso F. Protocol biopsies in renal transplantation:
Prognostic value of structural monitoring. Kidney Int
2007;72:690-7.
27. Cosio FG, Grande JP, Wadei H, Larson TS, Griffin MD, Stegall MD.
Predicting subsequent decline in kidney allograft function from
early surveillance biopsies. Am J Transplant 2005;5:2464-72.
28. Moreso F, Ibernon M, Gomà M, Carrera M, Fulladosa X, Hueso M,
et al. Subclinical rejection associated with chronic allograft
nephropathy in protocol biopsies as a risk factor for late graft loss.
Am J Transplant 2006;6(4):747-52.
29. Gaston RS, Cecka JM, Kasiske BL, Fieberg AM, Leduc R, Cosio FC,
et al. Evidence for antibody-mediated rejection injury as a major
determinant of late kidney allograft failure. Transplantation
2010;90:68-74.
30. Sellares J, de Freitas DG, Mengel M, Reeve J, Einecke G, Sis B, et al.
Understanding the causes of kidney transplant failure:the dominant
role of antibody-mediated rejection and nonadherence. Am J
Transplant 2012;12:388-99.
24
31. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CLS, O’Connell PJ, Allen RDM,
Chapman JR. Natural history, risk factors, and impact of subclinical
rejection in kidney transplantation. Transplantation 2004;78:242.
32. Loupy A, Souberbille-Boissel C, Hill GS, Lefaucheur C, Anglicheau
D, Zuber J, et al. Outcome of subclinical antibody-mediated
rejection in kidney transplant recipients with preformed donorspecific
antibodies. Am J Transplant 2009;9:2561-70.
33. Hill GS, Nochy D, Bruneval P, Duong van Huyen JP, Glotz D,
Suberbielle C, et al. Donor-specific antibodies accelerate
arteriosclerosis after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol
2011;22:975-83.
34. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Chapman JR, Allen
RD. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity:longitudinal assessment by
protocol histology. Transplantation 2004;78:557-65.
35. Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor
nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:481-508.
36. Gaston RS. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections
on an evolving paradigm. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:2029-34.
37. Krejci K, Tichy T, Hruby M, Horak P, Ciferska H, Horcicka V, et al.
Subclinical toxicity of calcineurin inhibitors in repeated protocol
biopsies: an independent risk factor for chronic kidney allograft
damage. Transpl Int 2010;23(4):364-73.
38. Arias M, Seron D, Moreso F, Bestrard O, Praga M. Chronic renal
allograft damage: Existing challenges. Transplantation 2011;91(9
Suppl):S4-S25.
39. Cosio FG, Qiu W, Henry ML, Falkenhain ME, Elkhammas EA, Davies
EA, et al. Factors related to the donor organ are major
determinants of renal allograft function and survival.
Transplantation 1996;62(11):1571-76.
40. Anglicheau D, Loupy A, Lefaucheur C, Pessione F, Létourneau I,
Côté I, et al. A simple clinico-histopathological composite scoring
system is highly predictive of graft outcomes in marginal donors.
Am J Transplant 2008;8(11):2325-34.
41. Brenner BD, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intake and
the progressive nature of kidney disease: The role of
hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis
of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and
intrinsic renal disease. N Engl J Med 1982;309:652-9.
42. Halloran PF, Melk A, Barth C. Rethinking chronic allograft
nephropathy:the concept of accelerated senescence. J Am Soc
Nephrol 1999;10:167-81.
43. Nankivell BJ, Kuypers DRJ. Diagnosis and prevention of chronic
kidney allograft loss. Lancet 2011;378:1428-37.
44. Ekberg H, Johansson ME. Challenges and considerations in
diagnosing the kidney disease in deteriorating graft function.
Transpl Int 2012;25(11):1119-28.
45. Opelz G, Döhler B. Effect of human leukocyte antigen compatibility
on kidney graft survival: comparative analysis of two decades.
Transplantation 2007;84:137-43.
46. Pascual J, Royuela A, Galeano C, Crespo M, Zamora J. Very early
steroid withdrawal or complete avoidance for kidney transplant
recipients: a systematic review. Nephrol Dial Transplant
2012;27:825-32.
47. Clayton P, McDonald S, Chadban S. Steroids and recurrent IgA
nephropathy after kidney transplantation. Am J Transplant
2011;11:1645-49.
Nefrologia 2013;33(1):14-26

Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
revisiones cortas
48. McDonald S, Russ G, Campbell S, Chadban S. Kidney transplant
rejection in Australia and New Zealand: relationships between
rejection and graft outcome. Am J Transplant 2007;7:1201-8.
49. Moreso F, Seron D, Carrera M, Gil-Vernet S, Cruzado JM, Hueso M,
et al. Baseline immnosuppression is associated with histological
findings in early protocol biopsies. Transplantation
2004;78(7):1064-8.
50. Rush D, Arlen D, Boucher A, Busque S, Cockfield SM, Girardin C, et
al. Lack of benefit of early protocol biopsies in renal transplant
patients receiving TAC and MMF: a randomized study. Am J
Transplant 2007;7:2538-45.
51. Hernández D, Pérez G, Marrero D, Porrini E, Rufino M, González-
Posada JM, et al. Early association of low-grade albuminuria and
allograft dysfunction predicts renal transplant outcomes.
Transplantation 2012;93:297-303.
52. Moreso F, Seron D, Gil-Vernet S, Riera L, Fulladosa X, Ramos R, et
al. Donor age and delayed graft function as predictors of renal
allograft survival in rejection-free patients. Nephrol Dial Transplant
1999;14:930-5.
53. Radermacher J, Mengel M, Ellis S, Stuht S, Hiss M, Schwarz A, et al.
The renal arterial resistance index and renal allograft survival. N
Engl J Med 2003;349:115-24.
54. Vallejos A, Alperovich G, Moreso F, Cañas C, de Lama ME, Gomà
M, et al. Resistive index and chronic allograft nephropathy
evaluated in protocol biopsies as predictors of graft outcome.
Nephrol Dial Transplant 2005;20:2511-6.
55. Donnelly PK, Simpson AR, Milner AD, Nicholson ML, Horsburgh T,
Veitch PS, et al. Age-matching improves the results of renal
transplantation with older donors. Nephrol Dial Transplant
1990;5:808-11.
56. Waiser J, Schreiber M, Budde K, Fritsche L, Bohler T, Hauser I, et al.
Age-matching in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant
2000;15:696-700.
57. Kasiske BL, Snyder J. Matching older kidneys with older patients
does not improve allograft survival. J Am Soc Nephrol
2002;13:1067-72.
58. Sola R, Guirado L, Lopez-Navidad A, Bonfill X, Diaz JM, Puig T, et al.
Is it appropriate to implant kidneys from elderly donors in young
recipients? Transplantation 2010;90:286-91.
59. Textor S, Nyberg S. Recipient and donor age in deceased donor
transplantation: how should older donor kidneys be allocated?
Transplantation 2010;90:246-7.
60. Danovitch GM, Cohen B, Smits JM. Waiting time or wasted time?
The case for using time on dialysis to determine the waiting time in
the allocation of cadaveric donors. Am J Transplant 2002;2:891-3.
61. Baskin-Bey ES, Kremers W, Nyberg SL. A recipient risk score for
deceased donor renal allocation. Am J Kidney Dis 2007;49:284-93.
62. Baskin-Bey ES, Nyberg SL. Matching graft to recipient by predicted
survival: can this be an acceptable strategy to improve utilization of
deceased donor kidneys? Transplant Rev (Orlando) 2008;22:167-70.
63. Terasaki PI. Cold ischemia time—time to rethink the risk for
kidneys. Am J Transplant 2011;11:2551-2.
64. Dikdan GS, Mora-Esteves C, Koneru B. Review of randomized
clinical trials of donor management and organ preservation in
deceased donors: opportunities and issues. Transplantation
2012;94:425-41.
Nefrologia 2013;33(1):14-26
65. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vítko S, Nashan B, Gürkan
A, et al. ELITE-Symphony Study. Reduced exposure to calcineurin
inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007;357:2562-
75.
66. Webster A, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC.
Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for
kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev
2005;(4):CD003961.
67. Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker
C. Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled
efficacy analysis of three randomized, double-blind, clinical studies
in prevention of rejection. The International Mycophenolate Mofetil
Renal Transplant Study Groups. Transplantation 1997;63:39-47.
Erratum in: Transplantation 1997;63:618.
68. Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi
G, et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention
of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: The MYSS
follow-up, randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol
2007;18:1973-85.
69. Clayton PA, McDonald SP, Chapman JR, Chadban SJ.
Mycophenolate versus azathioprine for kidney transplantation: a
15-year follow-up of a randomized trial. Transplantation
2012;94:152-8.
70. Moreso F, Algre R, Bernis C, Beneyto I, Crespo JF, Delgado P, et al.
Riesgo cardiovascular e hipertensión arterial postrasplante renal.
Nefrologia 2009;29(Suppl 3):11-5.
71. Cross NB, Webster AC, Masson P, O’Connell PJ, Craig JC.
Antihypertensive treatment for kidney transplant recipients:
systematic review and meta-analysis of randomized controlled
trials. Transplantation 2009;88:7-18.
72. Heinze G, Mitterbauer C, Regele H, Kramar R, Winkelmayer WC,
Curhan GC, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor or
angiotensin II receptor antagonist therapy is associated with
prolonged patient and graft survival after renal transplantation. J
Am Soc Nephrol 2006;17:889-99.
73. Opelz G, Zeier M, Laux G, Morath C, Döhler B. No improvement of
patient or graft survival in transplant recipients treated with
angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II type 1
receptor blockers:a collaborative transplant study report. J Am Soc
Nephrol 2006;17:3257-62.
74. Hernández D, Muriel A, Abraira V, Pérez G, Porrini E, Marrero D, et
al. Renin-angiotensin system blockade and kidney transplantation:
a longitudinal cohort study. Nephrol Dial Transplant 2012;27:417-
22.
75. Hiremath S, Fergusson D, Doucette S, Mulay AV, Knoll GA. Reninangiotensin
system blockade in kidney transplantation: a systematic
review of the evidence. Am J Transplant 2007;7:2350-60.
76. Hernández AA, Moreso F, Bayés B, Lauzurica R, Sanz-Guajardo D,
Gómez-Huertas E, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors
and angiotensin receptor blockers in renal transplantation
between 1990 and 2002 in Spain. NDT Plus 2010;(Suppl 2):ii21-
ii25.
77. Ibernon M, Moreso F, Sarrias X, Sarrias M, Grinyó JM, Fernandez-
Real JM, et al. Reverse dipper pattern of blood pressure at 3
months is associated with inflammation and outcome after renal
transplantation. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2089-95.
25

evisiones cortas
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal
78. Moreso F, Alegre R, Beneyto I, Bernis C, Calvo N, Crespo JF, et al.
Consecuencias clínicas de la diabetes mellitus posterior al trasplante
renal. Nefrologia Supl Ext 2010;1(2):15-20.
79. Bhalla V, Nast CC, Stollenwer N, Tran S, Barba L, Kamil ES, et al.
Recurrent and de novo diabetic nephropathy in renal allografts.
Transplantation 2003;75:66-71.
80. Seron D, Oppenheimer F, Pallardo LM, Lauzurica R, Errasti P,
Gomez-Huertas E, et al. Fluvastatin in the prevention of renal
transplant vasculopathy: results of a prospective, randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Transplantation
2008;86:82-7.
81. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG, Holme I, Nyberg G, Fauchald P,
et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant
recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial.
Lancet 2003;361(9374):2024-31.
82. Moreso F, Calvo N, Pascual J, Anaya F, Jiménez C, Del Castillo D, et
al. Early statin use is an independent predictor of long-term graft
survival. NDT Plus 2010;(Suppl 2):ii26-ii31.
83. Moreso F, Alegre R, Ariceta G, Beneyto I, Bernis C, Calvo N, et al.
Tratamiento de la anemia postrasplante renal. Nefrologia Supl Ext
2011;2(2):16-24.
84. Choukroun G, Kamar N, Dussol B, Etienne I, Cassuto-Viguier E,
Toupance O, et al. Correction of postkidney transplant anemia
reduces progression of allograft nephropathy. J Am Soc Nephrol
2012;23:360-8.
85. Srinivas TR, Flechner SM, Poggio ED, Askar M, Goldfarb DA,
Navaneethan SD, et al. Glomerular filtration rate slopes have
significantly improved among renal transplants in the United States.
Transplantation 2010;90:1499-505.
86. Gill JS, Tonelli M, Mix CH, Pereira BJG. The change in allograft
function among long-term kidney transplant recipients. J Am Soc
Nephrol 2003;14:1636-42.
87. Khalkhali HR, Ghafari A. Prediction of long-term kidney failure in renal
transplant with chronic dysfunction using stage-specific hazar rates.
Exp Clin Transplant 2012;10:8-13.
88. Metzger RA, Delmonico FL, Feng S, Port FK, Wynn JJ, Merion RM.
Expanded criteria donors for kidney transplantation. Am J Transplant
2003;(3 suppl 4):114.
89. Nyberg SL, Matas AJ, Kremers WK, Thostenson JD, Larson TS, Prieto
M, et al. Improved scoreing sytem to assess adult donors for cadaver
renal transplantation. Am J Transplant 2003;3:715-21.
90. Schold JD, Kaplan B, Baliga RS, Meier-Kriesche HU. The broad
spectrum of quality in deceased donors kidneys. Am J Transplant
2005;(4 pt 1):757-65.
91. Rao PS, Schaubel DE, Guidinger MK, Andreoni KA, Wolfe RA, Merion
RM, et al. A comprehensive risk quantification score for deceased
donor kidneys: The Kidney Donor Risk Index. Transplantation
2009;88:231-6.
92. Irish WD, McCollum DA, Tesi RJ, Owen AB, Brennan DC, Bailly JE, et
al. Nomogram for prediciting the likelihood of delayed graft function
in cadaveric renal transplant recipients independent of acute rejection.
J Am Soc Nephrol 2003;14:2967-74.
93. Moore J, Ramakrishna S, Tan K, Cockwell P, Eardley K, Little MA, et al.
Identification of the optimal donor quality scoring system and
measure of early renal function in kidney transplantation.
Transplantation 2009;87:578-86.
94. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. Poor predictive value of serum
creatinine for renal allograft loss. Am J Transplant 2003;3:1560-5.
95. Schold JD, Kaplan B. AZA/tacrolimus is associated with similar
outcomes as MMF/tacrolimus among renal transplant recipients. Am J
Transplant 2009;9:2067-74.
96. Schold JD, Kaplan B. The elephant in the room: failings of current
clinical endpoints in kidney transplantation. Am J Transplant
2010;10:1163-6.
Enviado a Revisar: 19 Sep. 2012 | Aceptado el: 23 Oct. 2012
26
Nefrologia 2013;33(1):14-26

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
artículo especial
Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico:
diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso
Josep M. Campistol 1 , Manuel Arias 2 , Gema Ariceta 3 , Miguel Blasco 1 , Mario Espinosa 4 ,
Josep M. Grinyó 5 , Manuel Praga 6 , Roser Torra 7 , Ramón Vilalta 3 , Santiago Rodríguez de Córdoba 8
1
Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona
2
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
3
Servicio de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitari Materno-Infantil Vall d'Hebrón. Barcelona
4
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
5
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona
6
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
7
Enfermedades Renales Hereditarias. Fundació Puigvert. Barcelona
8
Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid
Nefrologia 2013;33(1):27-45
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11781
RESUMEN
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica
definida por la tríada anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia
e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones
subyacentes están mediadas por un proceso de microangiopatía
trombótica (MAT) sistémica. El SHU atípico (SHUa)
es un subtipo de SHU en el que los fenómenos de MAT son
consecuencia de la pérdida de regulación de la vía alternativa
del complemento sobre las superficies celulares de causa
genética. El SHUa es una enfermedad ultra-rara que, pese al
tratamiento estándar con terapia plasmática, frecuentemente
evoluciona a la insuficiencia renal crónica terminal, con
elevada mortalidad. En los últimos años, se ha establecido el
papel clave que desempeña el sistema del complemento en
la inducción de daño endotelial en los pacientes con SHUa,
mediante la caracterización de múltiples mutaciones y polimorfismos
en los genes que codifican determinados factores
del complemento. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal
que inhibe la fracción terminal del complemento bloqueando
la formación del complejo de ataque de membrana. En
estudios prospectivos en pacientes con SHUa su administración
ha demostrado la interrupción rápida y sostenida del
proceso de MAT, con mejorías significativas de la función renal
a largo plazo y con una reducción importante de la necesidad
de diálisis o terapia plasmática. En el presente documento
se revisan y actualizan los diversos aspectos de interés
de esta enfermedad, con especial atención a cómo los recientes
avances diagnósticos y terapéuticos pueden modificar el
tratamiento de los pacientes con SHUa.
Palabras clave: Síndrome hemolítico urémico atípico.
Eculizumab. Complemento. Microangiopatía trombótica.
Correspondencia: Josep M. Campistol
Servicio de Nefrología.
Hospital Clínic.
C/ Villarroel, 170. 08036 Barcelona.
JMCAMPIS@clinic.ub.es
An update for atypical haemolytic uraemic syndrome:
diagnosis and treatment. A consensus document
ABSTRACT
Haemolytic uraemic syndrome (HUS) is a clinical entity
defined as the triad of nonimmune haemolytic anaemia,
thrombocytopenia, and acute renal failure, in which the
underlying lesions are mediated by systemic thrombotic
microangiopathy (TMA). Atypical HUS (aHUS) is a sub-type
of HUS in which the TMA phenomena are the consequence
of decreased regulation of the alternative complement
pathway on cell surfaces due to a genetic cause. aHUS is an
extremely rare disease that, despite the administration of
standard treatment with plasma therapy, often progresses
to terminal chronic renal failure with a high associated rate
of mortality. In recent years, research has established the
key role that the complement system plays in the induction
of endothelial damage in patients with aHUS, through the
characterisation of multiple mutations and polymorphisms
in the genes that code for certain complement factors.
Eculizumab is a monoclonal antibody that inhibits the
terminal fraction of the complement protein, blocking the
formation of a cell membrane attack complex. In
prospective studies in patients with aHUS, administering
eculizumab produces a rapid and sustained interruption in
the TMA process, with significant improvements in longterm
renal function and an important decrease in the need
for dialysis or plasma therapy. In this document, we review
and bring up to date the important aspects of this disease,
with special emphasis on how recent advancements in
diagnostic and therapeutic processes can modify the
treatment of patients with aHUS.
Keywords: Atypical hemolytic uremic syndrome.
Eculizumab. Complement. Thrombotic microangiopathy.
INTRODUCCIÓN
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica
que se define por la tríada anemia hemolítica microangio-
27

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
pática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda
1 . Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la
aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica,
que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose
engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz
vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por
una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina
Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes
productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo
que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así
mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras
enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes
o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como
consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del
sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas,
lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos
de MAT sistémica 2 . Este tipo de SHU se denomina
SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de
mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del
SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado
con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más
del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis
o presentan daño renal permanente durante el año siguiente
al diagnóstico 3 .
Los recientes avances en la caracterización del componente
genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples
mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas
proteínas del complemento) han permitido establecer que
el daño endotelial producido por el complemento es un factor
crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la
inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos
pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en
Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris
® ; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos) 4 ,
un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo
la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina
proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante
de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa 5 . En estudios
prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha
demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus
consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas
y de la función renal significativas 6-9 .
Con el objetivo de elaborar pautas actualizadas para el diagnóstico
y el tratamiento del SHUa, los días 2 y 3 de febrero
de 2012 se realizó una conferencia de consenso en Barcelona,
que reunió a expertos clínicos e investigadores en el
campo de las MAT. Tomando como base las evidencias
científicas publicadas y la experiencia clínica, se abordaron
diversos aspectos de interés de la enfermedad, como la clasificación
etiológica de las MAT, la fisiopatología del SHUa
y el diagnóstico diferencial, y se realizaron recomendaciones
para el tratamiento del paciente con SHUa. En el presente
documento se recogen las principales conclusiones de
dicha reunión.
28
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS
MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y
capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación
de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales,
ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y
material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios
ocluyendo las luces vasculares 1 (figura 1). Existen dos
entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria,
de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica
trombocitopénica (PTT) y el SHU.
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una
deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de
ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a
ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática
encargada de fragmentar los multímeros ultralargos
del factor de von Willebrand 10 . Dicha deficiencia puede ser
de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de
tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes
en tratamiento con antiagregantes plaquetarios) 11 .
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección
entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU
típico/STEC [VTEC]-SHU) 2 . La toxina Shiga ejerce un efecto
lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando
diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo
de MAT 2 . Clínicamente suele debutar con dolor abdo-
A
C
Figura 1. Lesiones histopatológicas renales del síndrome
hemolítico urémico.
A) Glomérulos isquémicos y retraídos; B) Mesangiolisis;
C) Trombos en los capilares glomerulares (flecha); D) Arteriola
ocluida por trombos plaquetarios.
Fotos por cortesía de la Dra. R. Ortega (Servicio de Anatomía
Patológica del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba).
B
D
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
minal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal
agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es
< 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el
80 % de los pacientes 12, 13 .
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos
de MAT son consecuencia de la desregulación de la
vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares.
Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos
que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras
del complemento o que aumenten la función de
proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema
del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes)
no se controla adecuadamente y provoca daño
endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes
con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones
en una o más proteínas del complemento en un 50 %
de ellos 14-21 , aunque no se descarta que en el resto exista también
un componente genético o ambiental que determine la
alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable
el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del
complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa 22 .
A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único,
el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de
la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio
de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de
los pacientes no recuperan la función renal 3,14,15 .
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética
del complemento, existen otras muchas entidades clínicas
y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU
o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian
con aciduria metilmalónica 23 o, más frecuentemente (5 % de
los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos
de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima
neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie
celular y originan el fenómeno de MAT 24 , o bien por
infección por virus H1N1 25 . En adultos se han descrito casos
de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos,
inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus],
inhibidores de la mTOR [mammalian target of
rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de
crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o
anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna,
el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo
o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico,
esclerodermia y síndrome antifosfolípido) 26 .
Nefrologia 2013;33(1):27-45
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica
de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más
de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT,
dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha
descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU
y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo
pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento
27,28 , pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad
subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido,
la figura 2 representa el potencial solapamiento que
puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo
de discusión principal de este documento es la actualización
del SHUa mediado por alteraciones en la regulación
del complemento, en los siguientes apartados únicamente
se hace referencia a esta entidad.
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO:
ENTIDAD CLÍNICA
Epidemiología
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen
muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo
limitados los conocimientos de la epidemiología real de la
enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene
una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes 29 . En
Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se
ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes
de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la
EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede
ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores
de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes,
aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida 14,15 . El inicio
de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años
(60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con
cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece
en la edad adulta) 14,16 .
Clínica
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 %
de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con
anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal
conservada 14 . El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia
hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia
y fracaso renal agudo 1 . Los niveles altos de lactato
deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina
y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de
hemólisis intravascular 3 . Se observa hematuria, proteinuria
y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia
de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión
vascular, es frecuente 1 .
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a
los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce
a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro,
corazón, intestinos, páncreas y pulmones) 1 , lo que explica
la aparición frecuente de síntomas extrarrenales 14,15 . Los más frecuentes
son los de tipo neurológico (48 %) 30 , incluyendo irrita-
29

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
Tabla 1. Clasificación etiológica de las microangiopatías
trombóticas
Síndrome hemolítico urémico
PTT asociada a alteraciones genéticas o inmunes del
ADAMTS13 (actividad

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
jos y cuando se activa el complemento su depósito se limita
a las estructuras responsables de esa activación.
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes
con SHUa son portadores de mutaciones en genes del
complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen
de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I
del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD],
gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) 37-46
que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa
(tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis
del complemento y sobre superficies celulares evitando el
daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas
con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo
la protección de las superficies celulares al daño accidental
producido por la activación del complemento, pero no
afectan la regulación del complemento en plasma 47 . La conclusión
de estos estudios funcionales en mutantes de FH es
que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el
complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad
del complemento sobre las superficies celulares propias.
El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con
SHUa encontradas en otros genes del complemento, como
MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipa-
Vía clásica y
de las lectinas
Vía alternativa
C3
C3-convertasa
(C4b2a)
+ +
C3-convertasa
(C3bBb)
++
C3b
–
Eculizumab
–
–
Factor H
MCP
factor I
Mutaciones
SHUa
–
MAC (formación)
C5-9
C5
(activación)
C3b
(C5-convertasa)
Membrana
celular
Vía lítica
Figura 3. La desregulación del complemento en el síndrome hemolítico urémico atípico.
La activación del complemento por cualquiera de las tres vías (reconocimiento de antígenos extraños, vía alternativa; de anticuerpos,
vía clásica; o de polisacáridos de manano, vía de las lectinas) lleva a que se depositen grandes cantidades de C3b sobre la membrana
celular del activador, lo que conduce a su opsonización y a la activación del C5 (vía lítica), que conduce a la formación del complejo
de ataque a la membrana y la lisis celular. La activación del complemento produce inflamación y reclutamiento de leucocitos. El
proceso central y mejor regulado en la activación del complemento es la generación de C3b. Su formación depende de complejos
enzimáticos inestables llamados C3-convertasas, que catalizan la rotura de C3 para generar C3b. C3b, a su vez, es capaz de formar
más C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb), amplificando así la activación inicial. La generación de C3b está regulada a dos
niveles: disociación de las C3-convertasas e inactivación proteolítica del C3b y C4b. Varias proteínas reguladoras en plasma y en la
membrana celular llevan a cabo esta regulación. Entre ellas, factor H, MCP y factor I desempeñan un papel fundamental en la
disociación de la C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb) y en la degradación proteolítica de C3b. Las mutaciones en estas
proteínas encontradas en pacientes con SHUa interfieren esta función reguladora de la activación de la vía alternativa.
MAC: membrane attack complex (complejo de ataque a la membrana); MCP: proteína cofactor de membrana; SHUa: síndrome
hemolítico urémico atípico.
Nefrologia 2013;33(1):27-45
31

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
Tabla 2. Factores de riesgo en el síndrome hemolítico
urémico atípico a
Mutaciones
- Pérdida de función
CFH (~13 %)
MCP (~11 %)
CFI (~10 %)
THBD (~4 %)
- Ganancia de función
C3 (~4 %)
CFB (~3 %)
Polimorfismos
- Aumentan riesgo
CFH: c.-332C>T; c.2016A>G (p.Gln672Gln); c.2808G>T
(p.Glu936Asp)
MCP: c.-652A>G; c.-366A>G; c.989-78G>A; *897T>C
- Confieren protección
CFH: c.184G>A (p.Val62Ile)
Autoanticuerpos
- Anti-FH (~5 %)
Factores ambientales
- Infecciones
- Fármacos inmunosupresores
- Anticonceptivos orales
- Fármacos anticancerosos
Anti-FH: anticuerpos antifactor H del complemento; CFB: gen del
factor B del complemento; CFH: gen del factor H del
complemento; CFI: gen del factor I del complemento; MCP: gen
de la proteína cofactor de membrana; SHUa: síndrome
hemolítico urémico atípico; THBD: gen de la trombomodulina.
a
Teoría de los multiple hits. El SHUa es una enfermedad compleja
en la que normalmente se combinan diferentes factores de
riesgo, genéticos y ambientales. No es raro que los pacientes sean
portadores de más de una mutación en genes del complemento,
o que combinen mutaciones con polimorfismos de riesgo.
Además, son necesarios también factores ambientales que
contribuyan a poner de manifiesto la predisposición genética que
aportan las mutaciones o los polimorfismos. La concurrencia de
una mutación con otras mutaciones, con polimorfismos de
riesgo, con autoanticuerpos o con factores ambientales
desencadenantes, explica la penetrancia incompleta del SHUa, así
como las diferencias en su presentación y evolución, entre
portadores de mutaciones en genes del complemento.
das en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación
de la activación del complemento sobre las superficies
celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución
en la actividad de las proteínas reguladoras o a una
actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así,
mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina
(THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su
función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento
(FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
32
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos
anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias
similares a las de las mutaciones en FH 48,49 . Su papel
en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido,
pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias
de la enfermedad. El título de anticuerpos puede
disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al
inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones
en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente,
siendo habitual que en familias con mutaciones
identificadas solo algunos de los portadores desarrollen
SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también
una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados
portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere
que deben de existir factores adicionales (genéticos y
ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la
enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento
en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación
casos-controles utilizando polimorfismos genéticos
en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a
lo largo del genoma humano han identificado que algunas
variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan
la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla
2) 41,50,51 . Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta
un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en
más de un gen del complemento, indican que la coincidencia
de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante
para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits) 51 .
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas,
en el inicio del SHUa participan también factores ambientales
desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente
predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada
del complemento sobre las superficies celulares ante una
situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura.
Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el
50-80 % de los pacientes 14,15,33 , especialmente los del tracto respiratorio
superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por
gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de
los casos 15 (incluyendo diarrea por STEC 14,15,22 ). En mujeres, el
embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa 15,28 .
Pronóstico
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con
SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general,
los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un
peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes,
con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal
crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del
50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los
pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a
IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo,
3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen
o presentan IRCT 1 .
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
Tabla 3. Características clínicas de los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico según la alteración del
complemento
Gen Riesgo de muerte Riesgo de recaída Riesgo de muerte Riesgo de recaída
o IRCT al primer episodio o IRCT a 3-5 años tras el trasplante renal
o en el año siguiente
CFH 50-70 % 50 % 75 % 75-90 %
CFI 50 % 10-30 % 50-60 % 45-80 %
MCP 0-6 % 70-90 % 6-38 % a < 20 %
C3 60 % 50 % 75 % 40-70 %
CFB 50 % 3/3 no en IRCT 75 % 100 %
THBD 50 % 30 % 54 % a 1 paciente
Anti-FH 30-40 % 40-60 % 35-60 % a Mayor con títulos
elevados de anticuerpos
Anti-FH: anticuerpos antifactor H del complemento; CFB: gen del factor B del complemento; CFH: gen del factor H del
complemento; CFI: gen del factor I del complemento; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; MCP: gen de la proteína cofactor de
membrana; THBD: gen de la trombomodulina.
a
Datos sobre IRCT.
Adaptado de Loirat 1 .
Recurrencia del síndrome hemolítico urémico
atípico tras el trasplante renal
Los resultados del trasplante renal (TR) en los pacientes con
IRCT por SHUa se han visto limitados históricamente por el elevado
porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante
(~50 %; tasa de pérdida del injerto: 80-90 % 52,53 ), aunque los resultados
varían en función de la mutación existente. Las mutaciones
en FH se asocian con un mayor riesgo de recurrencia o
pérdida del injerto tras el TR (75-90 %), siendo el riesgo elevado
también con las mutaciones en C3 y FI (40-80 %; tabla 3) 15,35,40,54 .
Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes
con mutaciones en FB, pero en todos los casos publicados se
observó recurrencia del SHUa y pérdida del injerto 41,55 . En general,
los factores plasmáticos del complemento involucrados en el
SHUa son de síntesis principalmente hepática, por lo que los pacientes
con mutaciones en los genes del complemento que codifican
estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el
TR, porque continúan produciendo factores disfuncionales. El
MCP, por su parte, es una proteína transmembrana altamente expresada
en el riñón y, consecuentemente, el TR puede corregir el
defecto aportando MCP no alterado en el injerto. Más del 80 %
de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia
del SHUa tras el TR, siendo la tasa de supervivencia a largo
plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas
33,52,53 . El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con
mutaciones en THBD 56 o con anticuerpos anti-FH no está bien
establecido, aunque en estos últimos parece que la recurrencia se
relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos 22,57 .
DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO
URÉMICO ATÍPICO
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo
para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas
Nefrologia 2013;33(1):27-45
biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica
de SHUa 2 . Debido a la rápida evolución y gravedad
de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico
un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como
objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de
medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico
etiológico.
En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia
de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm 3 o descenso > 25 %
desde el inicio 3 ) y hemólisis microangiopática (hemoglobina
< 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos
pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden
presentar un test de Coombs directo positivo] 24 , LDH elevada,
descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos
3,56 ). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en
la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia
o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es
diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida 58 .
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica,
un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o
hematuria 3,14,54 son indicativos de la disfunción renal. En pacientes
pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico.
En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse
ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar
otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación
de biopsia debe valorarse individualizadamente en los
pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia
familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así
como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo
que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que
los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son
específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial 1 .
33

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
Figura 4. Algoritmo para el diagnóstico diferencial de la microangiopatía trombótica primaria.
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; LDH: lactato deshidrogenasa;
MAT: microangiopatía trombótica; PTT: púrputa trombótica trombocitopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome
hemolítico urémico atípico; STEC: Escherichia coli productor de toxina Shiga.
a
Test de Coombs directo negativo; b La prueba de la toxina Shiga/STEC está indicada cuando existen antecedentes de afectación
digestiva o síntomas gastrointestinales; c Excepcionalmente, en algunos pacientes con SHUa la infección por STEC puede ser el
desencadenante de la actividad de la enfermedad de base.
Tabla 4. Pruebas recomendadas para el diagnóstico del síndrome hemolítico urémico atípico
Infección por STEC
Muestra fecal si diarrea o frotis rectal: cultivo de STEC (MacConkey para E. coli O157:H7); PCR para
genes Stx O157:H7 y otros serotipos, y otras características virulentas; ELISA y/o ensayo de cultivo de
tejido celular Vero para suero Stx: anticuerpos anti-LPS contra serotipos prevalentes
Infección por neumococos Cultivo bacteriano (generalmente) de fluidos corporales estériles; DAT (test de Coombs), prueba viral
(respiratoria), radiografía de tórax (derrame pleural asociado de modo característico en casi todos los
casos), citoquimia y cultivo de LCR en los casos secundarios a meningitis por neumococo
Alteraciones de la regulación C3, C4 (plasma/suero), AH50
del complemento
FH, FI, FB (plasma/suero)
Autoanticuerpos anti-FH
Expresión de MCP superficial en leucocitos (leucocitos poli o mononucleares mediante prueba FACS)
Análisis de mutación en el FH, FI, MCP, C3, FB ± THBD
Deficiencia ADAMTS13
Actividad plasmática de ADAMTS13 o cuantificación (ELISA) ± inhibidor
(adquirida o hereditaria)
Metabolismo de la cobalamina: Cromatografía de aminoácidos en plasma/orina (hiperhomocisteinemia, hipometioninemia;
aciduria metilmalónica homocistinuria); cromatografía de ácidos orgánicos en orina (aciduria metilmalónica)
Análisis de mutación en el gen MMACHC
VIH
Serología, carga viral (PCR)
Virus H1N1
Cultivo y PCR
Embarazo, síndrome HELLP Test de embarazo, enzimas hepáticas. Analizar como en las líneas 3 y 4
Otros
Anticuerpos antinucleares, anticoagulantes lúpicos, anticuerpos antifosfolípidos
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; LPS: lipopolisacárido de
membrana externa; DAT: prueba de antiglobulina directa; ELISA: ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas; FACS: separador
celular activado por fluorescencia; FB: factor B del complemento; FH: factor H del complemento; FI: factor I del complemento;
HELLP: hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, recuento bajo de plaquetas; LCR: líquido cefalorraquídeo; MCP: proteína cofactor de
membrana; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; STEC: Escherichia coli productor de toxina Shiga; THBD: trombomodulina;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Adaptado de Loirat 2 .
34
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en
criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba
la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación
neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 %
de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un
50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas
30,59 . Tampoco la clínica permite diferenciar entre
STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de
SHUa se inician tras una gastroenteritis 15 o presentan diarrea 35
(síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC
en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU 27 , mientras
que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de
que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 % 60 . En el
resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia
SHUa 60 , siendo necesario realizar pruebas adicionales para
descartar MAT secundarias.
TRATAMIENTOS FRENTE AL SÍNDROME HEMOLÍTICO
URÉMICO ATÍPICO
Terapia plasmática
Las dos modalidades de TP son la infusión de plasma (IP) y el
recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma
fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma)
con reguladores del complemento funcionales 61 . En el RP
se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo
que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras
del complemento funcionales, sino que también se eliminan
los inhibidores solubles del complemento disfuncionales
endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen.
Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH
y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan
en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria.
Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los
episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva
de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según
la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser
ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo
de FH 62 . En general, la TP no se considera eficaz en pacientes
con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no
circulante anclada a la membrana celular, observándose que
prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un
episodio de SHUa independientemente del uso de TP 15 .
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP
ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el
SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas
que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU. La
tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional
de TP en pacientes con SHUa (International Registry of
Recurrent and Familial HUS/TTP), que incluye a 273 pacientes
diagnosticados entre 1996 y 2007 15 . En dicho registro se
Nefrologia 2013;33(1):27-45
observa que con la TP las tasas de recuperación completa hematológica
y renal son en general inferiores al 50 % (con la
excepción de los pacientes con mutaciones en THBD y
MCP), siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes
con mutaciones en FH y FI (5 % y 12,5 %) 15 . La mortalidad/evolución
a IRCT es globalmente elevada, observándose
en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI. Ciertas observaciones
indican que el RP intensivo precoz es crucial para
el rescate del SHUa y que su mantenimiento puede prevenir
la recurrencia de la enfermedad y la IRCT 14,61 , pero se desconoce
el esquema de manejo más eficaz y su impacto a largo
plazo sobre la función renal.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado
que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede
mejorar los resultados 22,63,64 . En estos casos, un título elevado
de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de
recaída y de secuelas renales 22 .
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia,
la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia
son complicaciones potenciales de la IP. Las principales
complicaciones del RP son la obstrucción de la vía
venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %) 65 , cuya frecuencia
es más elevada en los pacientes pediátricos 65 .
Eculizumab
Eculizumab es un anticuerpo IgG 2/4κ
monoclonal humanizado
que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad,
bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación
del complejo C5b-9 del complemento terminal
(complejo de ataque de membrana) (figura 3) 5 . En el SHUa
la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva
una activación incontrolada de este que provoca daño
en estructuras propias mediante la formación del complejo de
ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento
terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente
el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes
con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al
fármaco (tabla 6) 31,35,54,66-84 .
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido
evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos,
multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de
duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o
recurrente tras el TR 85,86 . Uno incluyó 17 pacientes resistentes
a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) 85 y el otro 20 pacientes
en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio
C08-003) 86 . Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones
fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI 8 .
Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y
uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en
10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios
la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacien-
35

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
Tabla 5. Pronóstico de los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico tratados con infusión de plasma o
recambio plasmático
Remisión
Muerte o insuficiencia renal terminal
CFH 63 % 37 %
(completa: 5 %; parcial: 58 %)
CFI 25 % 75 %
(completa: 12,5 %; parcial: 12,5 %)
C3 57 % 43 %
(completa: 43 %; parcial: 14 %)
THBD 88 % 13 %
(completa: 62 %; parcial: 25 %)
Anticuerpos anti-FH 75 % nd
(completa: 25 %; parcial: 50 %)
MCP 97 % de los tratados nd
(completa: 90 %; parcial: 7 %)
y 100 % no tratados
Remisión completa: normalización hematológica y de la función renal. Remisión parcial: normalización hematológica y secuelas
renales.
Anti-FH: anticuerpos antifactor H del complemento; CFH: gen del factor H del complemento; CFI: gen del factor I del complemento;
MCP: gen de la proteína cofactor de membrana; nd: no disponible; THBD: gen de la trombomodulina.
Adaptado de Noris 15 .
tes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-
FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta
fue también similar independientemente del tipo de mutaciones
identificadas. A los 6 meses de tratamiento con
eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones
consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del
76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos.
Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución
de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones
de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una
reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para
MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6
y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001).
Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente
en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m 2 ,
p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m 2 , p = 0,0003) y el 80
% de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio
del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este.
Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los
primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un
mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses
(+59 ml/min/1,73 m 2 vs. +7 ml/min/1,73 m 2 , p = 0,03). En
los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas)
la mejoría de la función renal se mantuvo 6-9 . En relación con los
niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron
significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron
efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos
adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno
venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de
acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria
meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados
contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el
tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse
36
ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en
ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos
tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab
durante 28 semanas de media 4,11 . En dicho estudio, el 89 %
de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se
mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones
para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El
FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 en el 47 % de los pacientes y
en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos
más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e
infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug
Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y
Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el
tratamiento del SHUa 4 . La reciente disponibilidad del fármaco
en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente
el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación
aprobada autoriza su uso en primera línea. A
continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento
del SHUa realizadas por los autores del presente documento
a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.
RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO
Recomendaciones de tratamiento
Considerando las dificultades técnicas de la realización de
TP en pacientes pediátricos (por el tamaño corporal), así
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
Tabla 6. Casos publicados de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico que recibieron eculizumab
PACIENTES CON SHUa EN RIÑONES NATIVOS
Referencia Mutación Respuesta a terapia Nivel basal de Evolución del Último nivel
plasmática creatinina sérica, de paciente creatinina sérica,
µmol/l
µmol/l
(66, 76) Ninguna Resistente al 265 Remisión a los 3 años 35
identificada recambio plasmático
(77) Parcialmente 80 Remisión a las 26
CFH sensible al recambio 10 semanas
plasmático
(78) a Ninguna Resistente al 690 Recaída a las Insuficiencia renal
identificada recambio plasmático 2 semanas terminal
(79) a Ninguna Resistente al ~310 Recaída a las Insuficiencia renal
identificada recambio plasmático 2 semanas terminal
(80) CFH Resistente a 108 Remisión a los 44
S1191L la infusión 15 meses
V1197A de plasma
(81) CFI Resistente al 610 Remisión a los 230
p.A258T recambio plasmático 7 meses
(31, 82) b Ninguna No recibió 600 Remisión a los 125
identificada terapia plasmática 6 meses
(67) CFH Intolerancia al ~230 Remisión a ~100
C611Y recambio plasmático los 24 meses
(99) Ninguna Resistente al ~325 (diálisis) Remisión a los ~80
identificada recambio plasmático 9 meses
(100) CFH Resistente al recambio ~310 (diálisis) Remisión a los 18 meses ~75
plasmático
(101) MCP Resistente al Diálisis Normalización hematológica. Insuficiencia renal
c.286+ 1G>C recambio plasmático La existencia de daño renal terminal
irreversible impidió la
recuperación de la función renal
(102) Ninguna Resistente a la Hemodiafiltración Remisión al año 18
identificada infusión de plasma continua
(84) CFH Resistente al (diálisis) Remisión > 2,5 años 26,5
3355 G>a; recambio plasmático
Asp1119Asn;
SCR19
PACIENTES TRASPLANTADOS RENALES
Uso preventivo de eculizumab
Referencia Mutación Trasplantes Respuesta a la Nivel basal de Evolución Último nivel de
previos (número) terapia plasmática creatinina sérica, del paciente creatinina
µmol/l
sérica, µmol/l
(72) CFH W1183C No Sensible al recambio ~45 Sin recurrencia 44
plasmático
(73) CFH E1198stop No No recibió terapia Diálisis Sin recurrencia Normal
plasmática
(74) CFH::CFHR1 No Sensible al recambio Diálisis Sin recurrencia 80
gen híbrido
plasmático
(89) CFH:: CFHR1 No Sensible al recambio
gen híbrido plasmático Diálisis Sin recurrencia Normal
Uso de eculizumab para tratar la recurrencia del SHUa tras el trasplante
(68) a CFH Y475S Sí (1) Resistente al recambio 132 Pérdida injerto ne
plasmático
(69, 83) C3 R570Q Sí (1) Sensible al recambio 320 2 recurrencias 230
plasmático
cuando hubo retraso
en la administración
de eculizumab
Continúa en página siguiente >>
Nefrologia 2013;33(1):27-45
37

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
Continuación tabla 6. Casos publicados de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico que recibieron eculizumab
(70) ne No Resistente al recambio 323 Remisión 238
plasmático
(71) CFH S1191L Sí (2) Intolerancia 131 Remisión 130
al recambio plasmático
(103) a Ninguna Resistente al recambio
identificada No plasmático 415 Pérdida injerto ne
(35) CFH Sí (1) Resistente al recambio 500 Remisión 62
plasmático
(54) C3 R570W Sí (2) Parcialmente sensible 220 Remisión 115
al recambio plasmático
(75) CFH E3514Stop No Parcialmente sensible 565 (diálisis) Remisión 229
al recambio plasmático
(104) Ninguna identificada Sí (1) Resistente al recambio 449 (diálisis) Recurrencia a los 5 ne
plasmático
meses de la suspensión
de eculizumab.
Pérdida del injerto
a
Recibieron una sola dosis de eculizumab. b Administración de niveles reducidos de eculizumab.
CFH: gen del factor H del complemento; CFHR1: gen de la proteína 1 relacionada con el factor H del complemento; CFI: gen del
factor I del complemento; ne: no especificado; MCP: gen de la proteína cofactor de membranaSHU: síndrome hemolítico urémico;
SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.
como sus potenciales complicaciones, el uso precoz de
eculizumab en esta población está especialmente indicado,
evitando la realización de RP. En consecuencia, ante la
sospecha fundada de SHUa en un paciente pediátrico, se
recomienda iniciar precozmente la administración de eculizumab
como tratamiento de elección en primera línea (figura
5). En los pacientes adultos con sospecha de SHUa,
se recomienda iniciar precozmente eculizumab. En caso de
que el inicio del fármaco pudiera demorarse, deberán realizarse
RP precoces e intensos hasta su introducción 62 .
Previamente, es necesario vacunar a todos los pacientes
frente a Neisseria meningitidis (preferentemente con vacunas
tetravalentes conjugadas frente a los serotipos A, C,
Y y W135). En el supuesto de que la administración de
eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respues-
Figura 5. Tratamiento del síndrome hemolítico urémico atípico.
RP: recambio plasmático; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.
38
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
ta vacunal, podrá iniciarse el tratamiento con eculizumab
e instaurar profilaxis antibiótica 4 frente a Neisseria meningitidis
según el protocolo del hospital. Considerando
la frecuencia más elevada de infección invasiva por meningococo
en pacientes pediátricos, y la ausencia de protección
contra el serotipo B (que es el más prevalente en
la actualidad tras la vacunación sistemática de la población
contra otros serotipos), se recomienda mantener a
este grupo de edad con profilaxis antibiótica con penicilina
o amoxicilina asociada al tratamiento con eculizumab
2 . En pacientes adultos, se recomienda mantener profilaxis
antibiótica mientras se administre eculizumab
según criterio médico y valoración individualizada del
paciente. En pacientes pediátricos la vacunación frente
Haemophilus influenzae y neumococo es también necesaria,
así como seguir estrictamente las recomendaciones
locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para
cada grupo de edad.
En caso de respuesta positiva al eculizumab, se recomienda
continuar el tratamiento de forma crónica, tal y como
aconseja la ficha técnica del fármaco 4 . Actualmente no es
posible realizar recomendaciones sobre la duración más
adecuada del tratamiento, aunque a medida que aumente
la experiencia con el fármaco es posible que en el futuro
pueda valorarse en algún caso su retirada en pacientes de
bajo riesgo de forma individualizada. En los pacientes en
los que se retire el fármaco por indicación clínica, deberá
realizarse una estrecha monitorización durante un mínimo
de 12 semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas
de MAT 4 . En estos casos deberá valorarse la reintroducción
de eculizumab y/o la realización de RP 4 .
Figura 6. Diagnóstico y tratamiento de la microangiopatía trombótica en el trasplante renal.
a
Habitualmente deterioro de la función renal sin manifestaciones hematológicas.
CMV: citomegalovirus; ICN: inhibidores de la calcineurina; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; MAT: microangiopatía
trombótica; RAH: rechazo agudo humoral; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.
Nefrologia 2013;33(1):27-45
39

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
Cuando se considere la realización de TP en un paciente con
SHUa, deberá valorarse preferiblemente el RP con reposición
de FFP (1,5 por volumen de plasma [60-75 ml/kg] por
sesión). Deberían realizarse sesiones hasta la normalización
de las plaquetas, cese de la hemólisis y mejoría sostenida de
la función renal durante varios días. Posteriormente, se
aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las dos semanas
siguientes y 3 sesiones semanales durante dos semanas
más, debiéndose valorar individualizadamente la continuación
del tratamiento 2,62 .
En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento
con TP, se recomienda el uso concomitante de inmunosupresión
22,57,63,64 . La respuesta al tratamiento en estos casos debería
monitorizarse con la evolución del título de anticuerpos 57 .
En caso necesario, se instaurarán medidas de soporte para
controlar la hipertensión y la volemia del paciente. Para el
tratamiento de la anemia se valorarán transfusiones de
concentrados de hematíes y/o el uso de factores estimulantes
de la eritropoyesis. Las transfusiones de plaquetas deberán
limitarse a plaquetopenias severas (< 30.000/mm 3 )
o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave o
previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado,
ya que pueden empeorar el fenómeno de MAT. Se deberá
además intentar identificar y tratar los posibles agentes
desencadenantes del SHUa. Se recomienda que los pacientes
pediátricos con SHUa sean transferidos a centros especializados
de nefrología pediátrica, con personal experimentado
y Unidad de Cuidados Intensivos pediátricos,
para garantizar su tratamiento adecuado.
Recomendaciones para el trasplante en pacientes
con síndrome hemolítico urémico atípico
Valoración previa
En un paciente con IRCT por SHUa candidato a TR, es necesario
realizar un exhaustivo estudio para determinar los niveles
plasmáticos de C3, C4, FH, FI y FB, así como la expresión
de MCP en leucocitos periféricos 35 . Deberá realizarse
además un estudio genético completo para detectar mutaciones
del complemento conocidas (y polimorfismos de riesgo),
junto con un cribado para anticuerpos anti-FH 35 . Basándose
en todo ello, deberá valorarse individualizadamente la indicación
de un TR y el tratamiento concomitante asociado al
TR, según el riesgo de recurrencia del SHUa.
Clásicamente, se ha considerado contraindicada la donación
de vivo en los pacientes con SHUa (especialmente en
pacientes con mutaciones de riesgo) debido a las elevadas
tasas de recurrencia de la enfermedad y de pérdida del injerto,
así como por el riesgo de que el donante tenga mutaciones
en el complemento no detectadas que le condicionen
el desarrollo de un SHUa 1,53,87 . Actualmente, los
40
avances realizados en el campo del diagnóstico genético
y la introducción de eculizumab probablemente permitan
considerar individualizadamente la donación de vivo en
casos seleccionados. En los donantes relacionados deberá
realizarse un estudio genético-molecular completo. Como
regla general, solo debe considerarse llevar a cabo el trasplante
si se han identificado mutaciones en el receptor,
documentadas como mutaciones SHUa, y que estas mutaciones
no estén presentes en el potencial donante.
Tratamiento y profilaxis de la recurrencia del síndrome
hemolítico urémico atípico tras el trasplante
El tratamiento de la recurrencia de la enfermedad en un paciente
trasplantado renal por SHUa deberá realizarse en los
mismos términos que en el SHUa de riñones nativos, mediante
la instauración precoz de eculizumab 6-9,35,54,70,71,75,88 , valorando
siempre la utilidad y conveniencia de los RP. En la figura
6 se presenta un algoritmo de manejo de las principales causas
de MAT en el TR.
Antes de la existencia de eculizumab, no se podía recomendar
la realización de un TR aislado en pacientes con IRCT secundaria
a SHUa en diálisis que presentaban un alto riesgo
de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante (pacientes
con mutaciones de riesgo y/o con episodios recidivantes de
SHUa). En los últimos años, se han publicado algunas experiencias
iniciales positivas con el uso de eculizumab profiláctico
en pacientes pediátricos con mutación en FH previo a un
TR de donante cadáver 72-74,89 , sugiriendo que el TR asociado
con el uso preventivo de eculizumab representa una opción
terapéutica indicada en estos pacientes. Recientemente, se ha
publicado una serie de 9 pacientes tratados de forma profiláctica
con eculizumab para prevenir la recurrencia del SHUa en
el pos-TR 88 . Se trata de 6 casos pediátricos y 3 adultos con diferentes
mutaciones en la vía alternativa del complemento (5
en FH, 1 en C3 y 3 pacientes con reorganización genómica
no homóloga entre los genes de CFH y CFHR1). Dos pacientes
recibieron RP pos-TR y posteriormente se transfirieron a
eculizumab, 2 pacientes recibieron eculizumab desde la semana
previa al trasplante (donante vivo no relacionado, urgencia
en donante cadáver) y los 5 restantes recibieron eculizumab
desde el postrasplante inmediato. Excepto un caso en
que una trombosis temprana llevó a la pérdida del injerto, los
8 casos restantes han presentado una evolución favorable sin
recurrencias tras un seguimiento medio de 14,5 meses (creatinina
media: 71,6 ± 44,8 µmol/l). En este sentido, las recientes
guías del grupo de estudio francés del SHUa presentan recomendaciones
sobre el uso profiláctico de eculizumab en
pacientes con IRCT secundaria a SHUa candidatos a TR 90 .
Por otra parte, en niños con SHUa con ciertas mutaciones en
factores del complemento de síntesis hepática (FH, FB o FI)
se ha realizado trasplante hepatorrenal o hepático aislado, con
objeto de corregir las consecuencias del defecto genético y
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
prevenir la recurrencia de la enfermedad. Esta estrategia,
combinada con la administración perioperatoria de plasma
(para aportar suficiente factor del complemento funcional
hasta que el injerto hepático recupera su función de síntesis)
o de eculizumab, ha resultado exitosa en varios casos
publicados, observándose una buena función hepática y la
ausencia de recurrencia del SHUa hasta el seguimiento actual
91-95 . No obstante, es preciso evaluar el riesgo y la potencial
morbimortalidad relacionada con estos procedimientos,
así como los posibles efectos secundarios de la
inmunosupresión a largo plazo en los pacientes trasplantados.
Por otra parte, se desconoce aún si la minoritaria síntesis
extrahepática de FH (en tejido adiposo, renal y en células
monocíticas) puede inducir la recurrencia del SHUa
en el postrasplante 2 .
En relación con la inmunosupresión, teniendo en cuenta que
los inhibidores de la calcineurina pueden relacionarse con
el desarrollo de MAT postrasplante debido a su efecto nefrotóxico,
se recomienda hacer un uso cauteloso de estos
fármacos en los pacientes trasplantados por SHUa. Para
ello, puede valorarse la instauración de un pauta libre de inhibidores
de la calcineurina basada en belatacept y/o inhibidores
de mTOR, según el riesgo inmunológico del paciente,
aunque no existen datos concluyentes en la literatura
sobre la mejor estrategia inmunosupresora en la población
de riesgo.
CONCLUSIONES
• El SHUa está causado por una desregulación de origen
genético de la activación de la vía alternativa del sistema
del complemento sobre superficies celulares, que condiciona
el desarrollo de MAT sistémica. En los últimos años
se han caracterizado múltiples mutaciones y polimorfismos
en los genes de ciertos factores del complemento que
se relacionan con dicha desregulación.
• Clínicamente se caracteriza por la tríada anemia hemolítica
microangiopática no inmune, trombocitopenia y disfunción
renal aguda, asociada con manifestaciones extrarrenales
frecuentemente. El pronóstico varía en función de la
mutación presente, aunque en general se suele asociar con
una elevada mortalidad o con la evolución a IRCT, pese al
tratamiento estándar con TP. La recurrencia del SHUa tras
el TR es elevada.
• Ante un cuadro clínico sugestivo de MAT, el diagnóstico deberá
orientarse hacia SHUa si la prueba de toxina Shiga/STEC
es negativa, la actividad plasmática de ADAMTS13 > 5 % y
se descartan formas secundarias de SHU.
• Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la
activación del C5 y la formación del complejo de ataque
de membrana, responsable del desarrollo de daño en estructuras
propias en el SHUa. En estudios prospectivos en
pacientes con SHUa, eculizumab interrumpió eficazmente
el proceso de MAT, asociándose a largo plazo con me-
Nefrologia 2013;33(1):27-45
jorías significativas hematológicas y de la función renal.
• La FDA, la EMA y la Agencia Española del Medicamento
han aprobado eculizumab para el tratamiento del
SHUa, autorizándose su uso en primera línea. Los autores
del presente documento recomiendan su uso precoz
tanto en pacientes con sospecha clínica de SHUa en riñones
nativos como en pacientes con recurrencia del SHUa
tras el TR.
ANEXO 1. RECOMENDACIONES PARA EL
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIAS
DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO
El manejo de las formas secundarias deberá basarse en el tratamiento
de la etiología primaria del SHU y en la realización
de RP. En caso de resistencia al tratamiento, se valorará la administración
de eculizumab (probablemente temporal) como
terapia de rescate en pacientes graves seleccionados 96-98 , si
bien existen pocos datos disponibles que permitan establecer
una recomendación al respecto.
Tabla 7. Protocolo de recogida de muestras para la
realización de estudios del complemento en pacientes
con síndrome hemolítico urémico atípico
Si las muestras van a enviarse a un laboratorio de referencia,
lo mejor es contactar con el laboratorio antes y seguir sus
instrucciones sobre las muestras que necesitan para realizar
los ensayos.
Si no se dispone de un laboratorio de referencia y lo que se
pretende es disponer de muestras almacenadas para su
análisis posterior, las muestras que se obtendrán son:
- 10 ml de sangre con EDTA
- 10 ml de sangre coagulada, para suero.
- En caso de que el paciente sea un niño pequeño y no se le
pueda extraer 20 ml de sangre, se puede obtener 2-3 ml
de cada una de las muestras (6-9 ml en total).
- La sangre con EDTA se debe centrifugar inmediatamente a
3000 rpm durante 10 minutos a 4 ºC, tras lo cual se recogerá
el plasma en un tubo limpio procurando no arrastrar células
rojas. Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente,
la fecha y una indicación de que se trata de plasma EDTA,
distribuir el plasma obtenido en esos tubos, congelándolos
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.
- Después de retirar el plasma, guardar también el pellet celular
congelado a -80ºC para una futura extracción de DNA.
- La sangre coagulada durante una hora a temperatura
ambiente se debe centrifugar a 3000 rpm durante 10
minutos a 4 ºC e inmediatamente separar el suero
procurando no arrastrar células rojas en un tubo limpio.
Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente, la
fecha y una indicación de que se trata de suero, distribuir
el suero obtenido en esos tubos, congelándolos
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.
EDTA: ácido etilendiaminotetraacético.
41

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
ANEXO 2. RECOMENDACIONES DE INTERÉS PARA
EL DIAGNÓSTICO DE LA ALTERACIÓN GENÉTICA
Aunque no es necesario para el diagnóstico clínico del
SHUa, se recomienda realizar una investigación del complemento
que incluya los niveles plasmáticos de todos los
factores y un estudio genético completo de los pacientes
afectos. La recogida de muestras debe realizarse previamente
al inicio del tratamiento y enviarse a un laboratorio de referencia
(tabla 7). Teniendo en cuenta que se han encontrado
mutaciones del complemento en pacientes con
STEC-SHU y SHU secundarios, se recomienda también en
estos pacientes la realización de estudios genéticos de forma
individualizada para investigar la posible asociación con
alteraciones del complemento/SHUa 2 .
Sin embargo, el diagnóstico genético de los genes del complemento
permite estimar de forma individualizada el pronóstico y
el riesgo de recurrencia de la enfermedad, por lo que se recomienda
de modo general. En el caso de que el paciente sea un
potencial candidato a TR, el estudio genético es indispensable.
Para la recogida de los datos y la realización de futuros estudios,
está disponible en nuestro país un registro online de mutaciones
del complemento en pacientes con SHUa en
https://www.tmaddd.es.
Se recomienda la recogida de muestras de los injertos de los pacientes
trasplantados renales por SHUa para futuros estudios.
Fuentes de financiación y agradecimientos
La actividad investigadora del Dr. Rodríguez de Córdoba está financiada
por el Ministerio de Economía y Competitividad
(SAF2010–26583), la Comunidad de Madrid (S2010/BMD–2316)
y la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo.
Los autores desean agradecer a Alexion Pharmaceuticals el soporte
logístico para la realización de la reunión de consenso,
así como el soporte editorial por parte de Ogilvy Healthworld.
Aval
Documento avalado por la Sociedad Española de Trasplante
(S.E.T.), la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) y la
Asociación Española de Nefrología Pediátrica (A.E.N.P.).
Conflictos de interés
La Dra. Ariceta, el Dr. Blasco, el Dr. Campistol, el Dr.
Praga, el Dr. Rodríguez de Córdoba y el Dr. Vilalta han
desarrollado actividades de consultoría y docencia para
Alexion Pharmaceuticals. La Dra. Torra ha formado parte
de comités de expertos en SHUa esponsorizados por
42
Alexion Pharmaceuticals. El Dr. Espinosa ha participado
en estudios clínicos esponsorizados por Alexion
Pharmaceuticals.
Ninguna de las actividades mencionadas ha influido en la elaboración
e interpretación de este manuscrito, siendo sus autores
los únicos responsables de los contenidos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome.
Orphanet J Rare Dis 2011;6:60.
2. Loirat C, Saland J, Bitzan M. Management of hemolytic uremic
syndrome. Presse Med 2012;41(3 Pt 2):e115-35.
3. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P,
et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations
on clinical presentation, response to treatment, and outcome.
Blood 2006;108(4):1267-79.
4. Alexion Pharmaceuticals I. Soliris (eculizumab). Ficha técnica 2012.
5. Rother RP, Rollins SA, Mojcik CF, Brodsky RA, Bell L. Discovery and
development of the complement inhibitor eculizumab for the
treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol
2007;25(11):1256-64.
6. Licht C, Muus P, Legendre C, Douglas KW, Hourmant M, Delmas Y,
et al. Eculizumab Is An Effective Long-Term Treatment In Patients
with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Previously
Receiving Chronic Plasma Exchange/Infusion (PE/PI): Extension
Study Results. Blood 2011;118(21):abstr 3303.
7. Greenbaum L, Babu S, Furman RR, Sheerin N, Cohen D, Gaber O,
et al. Eculizumab Is An Effective Long-Term Treatment In Patients
with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) Resistant to
Plasma Exchange/Infusion (PE/PI): Results of An Extension Study.
Blood 2011;118(21):abstr 193.
8. Greenbaum LA, Babu S, Furman R, Sheerin N, Cohen D, Gaber O,
et al. Continued improvements in renal function with sustained
eculizumab (ECU) in patients (PTS) with atypical hemolytic uremic
syndrome (aHUS) resistant to plasma exchange/infusion (PE/PI). J
Am Soc Nephrol 2011;22(suppl):197A abstr TH PO367.
9. Licht C, Muus P, Legendre CM, Douglas K, Hourmant M, Delmas Y,
et al. Ph II study of eculizumab (ECU) in patients (PTS) with atypical
hemolytic uremic syndrome (aHUS) receiving chronic plasma
exchange/infusion (PE/PI). J Am Soc Nephrol 2011;22(suppl):197A
abstr TH PO366.
10. Furlan M, Robles N, Lammle B. Partial purificatiion and
characterization of a protease from human plasma cleaving von
Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis.
Blood 1996;87:4223-34.
11. Pisoni R, Ruggenenti P, Remuzzi G. Drug-induced thrombotic
microangiopathy: incidence, prevention and management. Drug
Saf 2001;24(7):491-501.
12. Siegler R, Oakes R. Hemolytic uremic syndrome; pathogenesis,
treatment, and outcome. Curr Opin Pediatr 2005;17(2):200-4.
13. Oakes RS, Siegler RL, McReynolds MA, Pysher T, Pavia AT. Predictors
of fatality in postdiarrheal hemolytic uremic syndrome. Pediatrics
2006;117(5):1656-62.
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
14. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher
MA, Niaudet P, Guest G, et al. Differential impact of complement
mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic
syndrome. J Am Soc Nephrol 2007;18(8):2392-400.
15. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et al.
Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and
familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc
Nephrol 2010;5(10):1844-59.
16. Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM, Arbeiter K, Patzer L, Budde K, et
al. Epidemiological approach to identifying genetic predispositions
for atypical hemolytic uremic syndrome. Ann Hum Genet
2010;74(1):17-26.
17. Westra D, Volokhina E, van der Heijden E, Vos A, Huigen M, Jansen
J, et al. Genetic disorders in complement (regulating) genes in
patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS).
Nephrol Dial Transplant 2010;25(7):2195-202.
18. Esparza-Gordillo J, Goicoechea de Jorge E, Buil A, Carreras Berges
L, López-Trascasa M, Sánchez-Corral P, et al. Predisposition to
atypical hemolytic uremic syndrome involves the concurrence of
different susceptibility alleles in the regulators of complement
activation gene cluster in 1q32. Hum Mol Genet 2005;14(5):703-
12.
19. Dragon-Durey MA, Blanc C, Marliot F, Loirat C, Blouin J, Sautes-
Fridman C, et al. The high frequency of complement factor H
related CFHR1 gene deletion is restricted to specific subgroups of
patients with atypical haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet
2009;46(7):447-50.
20. Bienaime F, Dragon-Durey MA, Regnier CH, Nilsson SC, Kwan WH,
Blouin J, et al. Mutations in components of complement influence
the outcome of Factor I-associated atypical hemolytic uremic
syndrome. Kidney Int 2010;77(4):339-49.
21. Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ. Mutations
in alternative pathway complement proteins in American patients
with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat
2010;31(6):E1445-60.
22. Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A, Blanc C, Blouin J, Ranchin B,
et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated
hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010;21(12):
2180-7.
23. Sharma AP, Greenberg CR, Prasad AN, Prasad C. Hemolytic uremic
syndrome (HUS) secondary to cobalamin C (cblC) disorder. Pediatr
Nephrol 2007;22(12):2097-103.
24. Waters AM, Kerecuk L, Luk D, Haq MR, Fitzpatrick MM, Gilbert RD,
et al. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive
pneumococcal disease: the United kingdom experience. J Pediatr
2007;151(2):140-4.
25. Allen U, Licht C. Pandemic H1N1 influenza A infection and
(atypical) HUS—more than just another trigger? Pediatr Nephrol
2011;26(1):3-5.
26. Besbas N, Karpman D, Landau D, Loirat C, Proesmans W, Remuzzi
G, et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and
thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders.
Kidney Int 2006;70(3):423-31.
27. Bitzan M, Schaefer F, Reymond D. Treatment of typical
(enteropathic) hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost
2010;36(6):594-610.
Nefrologia 2013;33(1):27-45
28. Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, Sallée M, Caillard S, Couzi L, et
al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the
era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol
2010;21(5):859-67.
29. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS, Christen E, Kaplan BS,
Cnaan A, et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome:
causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43(6):976-82.
30. Neuhaus TJ, Calonder S, Leumann EP. Heterogeneity of atypical
haemolytic uraemic syndromes. Arch Dis Child 1997;76(6):518-21.
31. Ohanian M, Cable C, Halka K. Eculizumab safely reverses
neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe
atypical hemolytic uremic syndrome. Clin Pharmacol 2011;3:5-12.
32. Sallee M, Daniel L, Piercecchi MD, Jaubert D, Fremeaux-Bacchi V,
Berland Y, et al. Myocardial infarction is a complication of factor H-
associated atypical HUS. Nephrol Dial Transplant 2010;25(6):2028-
32.
33. Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical
hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol
2008;23(11):1957-72.
34. Kaplan BS, Garcia CD, Chesney RW, Segar WE, Giugno K, Chem
R. Peripheral gangrene complicating idiopathic and recessive
hemolytic uremic syndromes. Pediatr Nephrol 2000;14(10-
11):985-9.
35. Zuber J, Le Quintrec M, Sberro-Soussan R, Loirat C, Fremeaux-
Bacchi V, Legendre C. New insights into postrenal transplant
hemolytic uremic syndrome. Nat Rev Nephrol 2011;7(1):23-35.
36. Law SKA, Reid KBM. Complement. 2nd ed. Oxford: IRL Press; 1995.
37. Caprioli J, Bettinaglio P, Zipfel PF, Amadei B, Daina E, Gamba S, et
al. The molecular basis of familial hemolytic uremic syndrome:
mutation analysis of factor H gene reveals a hot spot in short
consensus repeat 20. J Am Soc Nephrol 2001;12(2):297-307.
38. Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, Vigneau C,
Kuypers D, Boudailliez B, et al. Complement factor I: a susceptibility
gene for atypical haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet
2004;41:e84.
39. Fremeaux-Bacchi V, Moulton EA, Kavanagh D, Dragon-Durey MA,
Blouin J, Caudy A, et al. Genetic and functional analyses of
membrane cofactor protein (CD46) mutations in atypical hemolytic
uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2006;17(7):2017-25.
40. Fremeaux-Bacchi V, Miller EC, Liszewski MK, Strain L, Blouin J,
Brown AL, et al. Mutations in complement C3 predispose to
development of atypical hemolytic uremic syndrome. Blood
2008;112(13):4948-52.
41. Goicoechea de Jorge E, Harris CL, Esparza-Gordillo J, Carreras L,
Arranz EA, Garrido CA, et al. Gain-of-function mutations in
complement factor B are associated with atypical hemolytic uremic
syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(1):240-5.
42. Kavanagh D, Kemp EJ, Mayland E, Winney RJ, Duffield JS, Warwick
G, et al. Mutations in complement factor I predispose to
development of atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc
Nephrol 2005;16(7):2150-5.
43. Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Bresin E, Porrati F, et
al. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation.
Lancet 2003;362(9395):1542-7.
44. Pérez-Caballero D, González-Rubio C, Gallardo ME, Vera M, López-
Trascasa M, Rodríguez de Córdoba S, et al. Clustering of missense
43

artículo especial
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
mutations in the C-terminal region of factor H in atypical hemolytic
uremic syndrome. Am J Hum Genet 2001;68(2):478-84.
45. Richards A, Buddles MR, Donne RL, Kaplan BS, Kirk E, Venning MC,
et al. Factor H mutations in hemolytic uremic syndrome cluster in
exons 18-20, a domain important for host cell recognition. Am J
Hum Genet 2001;68(2):485-90.
46. Richards A, Kemp EJ, Liszewski MK, Goodship JA, Lampe AK,
Decorte R, et al. Mutations in human complement regulator,
membrane cofactor protein (CD46), predispose to development of
familial hemolytic uremic syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A
2003;100(22):12966-71.
47. de Córdoba SR, de Jorge EG. Translational mini-review series on
complement factor H: genetics and disease associations of human
complement factor H. Clin Exp Immunol 2008;151(1):1-13.
48. Dragon-Durey M-A, Loirat C, Cloarec S, Macher MA, Blouin J, Nivet
H, et al. Anti-Factor H autoantibodies associated with atypical
hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005;16(2):555-63.
49. Jozsi M, Strobel S, Dahse H-M, Liu WS, Hoyer PF, Oppermann M, et
al. Anti factor H autoantibodies block C-terminal recognition
function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood
2007;110(5):1516-8.
50. Caprioli J, Castelletti F, Bucchioni S, Bettinaglio P, Bresin E, Pianetti
G, et al. Complement factor H mutations and gene polymorphisms
in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the
G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease.
Hum Mol Genet 2003;12(24):3385-95.
51. Esparza-Gordillo J, Jorge EGd, Garrido CA, Carreras L, López-Trascasa
M, Sánchez-Corral P, et al. Insights into hemolytic uremic syndrome:
Segregation of three independent predisposition factors in a large,
multiple affected pedigree. Mol Immunol 2006;43(11):1769-75.
52. Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, et al.
Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxinassociated
hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of
genetic background. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(1):88-9.
53. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurrence
after renal transplantation. Pediatr Transplant 2008;12(6):619-29.
54. Al-Akash SI, Almond PS, Savell VH, Jr., Gharaybeh SI, Hogue C.
Eculizumab induces long-term remission in recurrent posttransplant
HUS associated with C3 gene mutation. Pediatr Nephrol
2011;26(4):613-9.
55. Roumenina LT, Jablonski M, Hue C, Blouin J, Dimitrov JD, Dragon-
Durey MA, et al. Hyperfunctional C3 convertase leads to
complement deposition on endothelial cells and contributes to
atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2009;114(13):2837-45.
56. Delvaeye M, Noris M, De Vriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G,
et al. Thrombomodulin mutations in atypical hemolytic-uremic
syndrome. N Engl J Med 2009;361(4):345-57.
57. Le Quintrec M, Zuber J, Noel LH, Thervet E, Frémeaux-Bacchi V,
Niaudet P, et al. Anti-Factor H autoantibodies in a fifth renal
transplant recipient with atypical hemolytic and uremic syndrome.
Am J Transplant 2009;9(5):1223-9.
58. Burns ER, Lou Y, Pathak A. Morphologic diagnosis of thrombotic
thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2004;75(1):18-21.
59. Mannucci PM. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the
hemolytic uremic syndrome: much progress and many remaining
issues. Haematologica 2007;92(7):878-80.
44
60. Tsai HM. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic
purpura. Int J Hematol 2010;91(1):1-19.
61. Loirat C, Garnier A, Sellier-Leclerc AL, Kwon T. Plasmatherapy in
atypical hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost
2010;36(6):673-81.
62. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, et
al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrheanegative
hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol
2009;24(4):687-96.
63. Boyer O, Balzamo E, Charbit M, Biebuyck-Gougé N, Salomon R,
Dragon-Durey MA, et al. Pulse cyclophosphamide therapy and
clinical remission in atypical hemolytic uremic syndrome with anticomplement
factor H autoantibodies. Am J Kidney Dis
2010;55(5):923-7.
64. Lionet A, Provôt F, Glowacki F, Frémeaux-Bacchi V, Hazzan M. A
case of adult atypical haemolytic uraemic syndrome related to antifactor
H autoantibodies successfully treated by plasma exchange,
corticosteroids and rituximab. NDT Plus 2009;2:458.
65. Michon B, Moghrabi A, Winikoff R, Barrette S, Bernstein ML,
Champagne J, et al. Complications of apheresis in children.
Transfusion 2007;47(10):1837-42.
66. Gruppo RA, Rother RP. Eculizumab for congenital atypical
hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009;360(5):544-6.
67. Tschumi S, Gugger M, Bucher BS, Riedl M, Simonetti GD.
Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome: long-term
clinical course and histological findings. Pediatr Nephrol
2011;26(11):2085-8.
68. Nürnberger J, Philipp T, Witzke O, Opazo Saez A, Vester U, Baba
HA, et al. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome. N
Engl J Med 2009;360(5):542-4.
69. Chatelet V, Lobbedez T, Fremeaux-Bacchi V, Ficheux M, Ryckelynck
JP, Hurault de Ligny B. Eculizumab: safety and efficacy after 17
months of treatment in a renal transplant patient with recurrent
atypical hemolytic-uremic syndrome: case report. Transplant Proc
2010;42(10):4353-5.
70. Legault DJ, Boelkins MR. Successful Treatment of aHUS Recurrence
and Arrest of Plasma Exchange Resistant TMA Post-Renal
Transplantation with the Terminal Complement Inhibitor
Eculizumab. Blood 2009;114(22):abstr 2421.
71. Davin JC, Gracchi V, Bouts A, Groothoff J, Strain L, Goodship T.
Maintenance of kidney function following treatment with
eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third
kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated
with a CFH mutation. Am J Kidney Dis 2010;55(4):708-11.
72. Zimmerhackl LB, Hofer J, Cortina G, Mark W, Würzner R,
Jungraithmayr TC, et al. Prophylactic eculizumab after renal
transplantation in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med
2010;362(18):1746-8.
73. Weitz M, Amon O, Bassler D, Koenigsrainer A, Nadalin S.
Prophylactic eculizumab prior to kidney transplantation for
atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol
2011;26(8):1325-9.
74. Nester C, Stewart Z, Myers D, Jetton J, Nair R, Reed A, et al. Preemptive
eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in
atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol
2011;6(6):1488-94.
Nefrologia 2013;33(1):27-45

Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico
artículo especial
75. Durán CE, Blasco M, Maduell F, Campistol JM. Rescue therapy with
eculizumab in a transplant recipient with atypical haemolytic uremic
syndrome. Clin Kidney J 2012;5(1):28-30.
76. Gruppo RA, Dixon BP. Long-Term Outcome in a Pediatric Patient
with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (aHUS) with Sustained
Eculizumab (ECU) Treatment. Blood 2011;118(21):abstr 4682.
77. Fremont OT, Gordon CA, Hand MM. Eculizumab Treatment for
aHUS in a Child with Positive Family History. J Am Soc Nephrol
2009;20(suppl):988A abstr PUB715.
78. Mache CJ, Acham-Roschitz B, Fremeaux-Bacchi V, Kirschfink M, Zipfel
PF, Roedl S, et al. Complement inhibitor eculizumab in atypical
hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(8):1312-6.
79. Kose O, Zimmerhackl LB, Jungraithmayr T, Mache C, Nurnberger J.
New treatment options for atypical hemolytic uremic syndrome
with the complement inhibitor eculizumab. Semin Thromb Hemost
2010;36(6):669-72.
80. Lapeyraque AL, Fremeaux-Bacchi V, Robitaille P. Efficacy of
eculizumab in a patient with factor-H-associated atypical hemolytic
uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2011;26(4):621-4.
81. Prescott HC, Wu HM, Cataland SR, Baiocchi RA. Eculizumab
therapy in an adult with plasma exchange-refractory atypical
hemolytic uremic syndrome. Am J Hematol 2010;85(12):976-7.
82. Ohanian M, Cable C, Halka K. Reduced dose maintenance
eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): an
update on a previous case report. Clin Pharmacol 2011;3:45-50.
83. Chatelet V, Fremeaux-Bacchi V, Lobbedez T, Ficheux M, Hurault de
Ligny B. Safety and long-term efficacy of eculizumab in a renal
transplant patient with recurrent atypical hemolytic-uremic
syndrome. Am J Transplant 2009;9(11):2644-5.
84. Vilalta R, Lara E, Madrid A, Chocron S, Muñoz M, Casquero A, et
al. Long-term eculizumab improves clinical outcomes in atypical
hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2012;27(12):2323-6.
85. Legendre CM, Babu S, Furman R, Sheerin N, Cohen D, Gaber Oå,
et al. Safety and efficacy of eculizumab in aHUS patients resistant
to plasma therapy: interim analysis from a phase II trial. J Am Soc
Nephrol 2010;21(suppl):93A abstr SA FC406.
86. Muus P, Legendre CM, Douglas K, Hourmant M, Delmas Y, Herthelius
B, et al. Safety and efficacy of eculizumab in aHUS patients on chronic
plasma therapy: interim analysis of a phase II trial. J Am Soc Nephrol
2010;21(suppl):402A abstr FH PO1274.
87. Donne RL, Abbs I, Barany P, Elinder CG, Little M, Conlon P, et al.
Recurrence of hemolytic uremic syndrome after live related renal
transplantation associated with subsequent de novo disease in the
donor. Am J Kidney Dis 2002;40(6):E22.
88. Zuber J, Quintrec ML, Krid S, Bertoye C, Gueutin V, Lahoche A, et
al. Eculizumab for Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Recurrence
in Renal Transplantation. Am J Transplant 2012 Sep 7. doi:
10.1111/j.1600-6143.2012.04252.x. [Epub ahead of print].
89. Krid S, Roumenina L, Beury D, Charbit M, Boyer O, Fremeaux-Bacchi
V, et al. Renal Transplantation Under Prophylactic Eculizumab in
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome with CFH/CFHR1 Hybrid
Protein. Am J Transplant 2012;12(7):1938-44.
90. Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Use
of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3
glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8(11):643-57.
91. Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G; Consensus Study G. Liverkidney
transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome.
J Am Soc Nephrol 2009;20(5):940-9.
92. Jalanko H, Peltonen S, Koskinen A, Puntila J, Isoniemi H, Holmberg
C, et al. Successful liver-kidney transplantation in two children with
aHUS caused by a mutation in complement factor H. Am J
Transplant 2008;8(1):216-21.
93. Saland JM, Shneider BL, Bromberg JS, Shi PA, Ward SC, Magid MS, et
al. Successful split liver-kidney transplant for factor H associated
hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(1):201-6.
94. Haller W, Milford DV, Goodship TH, Sharif K, Mirza DF, McKiernan
PJ. Successful isolated liver transplantation in a child with atypical
hemolytic uremic syndrome and a mutation in complement factor
H. Am J Transplant 2010;10(9):2142-7.
95. Wilson C, Torpey N, Jaques B, Strain L, Talbot D, Manas D, et al.
Successful simultaneous liver-kidney transplant in an adult with
atypical hemolytic uremic syndrome associated with a mutation in
complement factor H. Am J Kidney Dis 2011;58(1):109-12.
96. Murphy T, Maw D, Besser M, Sureda S. The successful treatment of
transplant-associated thrombotic microangiopathy with eculuzimab
[P632]. Bone Marrow Transplant 2012;47(Suppl 1):S1-527.
97. Wilson CH, Brown AL, White SA, Goodship TH, Sheerin NS, Manas
DM. Successful treatment of de novo posttransplant thrombotic
microangiopathy with eculizumab. Transplantation 2011;92(8):e42-
3.
98. Chandran S, Baxter-Lowe L, Olson JL, Tomlanovich SJ, Webber A.
Eculizumab for the treatment of de novo thrombotic
microangiopathy post simultaneous pancreas-kidney
transplantation—a case report. Transplant Proc 2011;43(5):2097-
101.
99. Dorresteijn EM, van de Kar NC, Cransberg K. Eculizumab as rescue
therapy for atypical hemolytic uremic syndrome with normal
platelet count. Pediatr Nephrol 2012;27(7):1193-5.
100. Kim JJ, Waller SC, Reid CJ. Eculizumab in atypical
haemolytic–uraemic syndrome allows cessation of plasma exchange
and dialysis. Clin Kidney J 2012;5(1):34-6.
101. Garjau M, Azancot M, Ramos R, Sánchez-Corral P, Montero MA,
Serón D. Early treatment with eculizumab in atypical haemolytic
uraemic syndrome. Clin Kidney J 2012;5(1):31-3.
102. Ariceta G, Arrizabalaga B, Aguirre M, Morteruel E, Lopez-Trascasa
M. Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic
syndrome in infants. Am J Kidney Dis 2012;59(5):707-10.
103. Larrea CF, Cofan F, Oppenheimer F, Campistol JM, Escolar G,
Lozano M. Efficacy of eculizumab in the treatment of recurrent
atypical hemolytic-uremic syndrome after renal transplantation.
Transplantation 2010;89(7):903-4.
104.Alachkar N, Bagnasco SM, Montgomery RA. Eculizumab for the
treatment of two recurrences of atypical hemolytic uremic
syndrome in a kidney allograft. Transpl Int 2012;25(8):e93-5.
Enviado a Revisar: 16 Oct. 2012 | Aceptado el: 1 Nov. 2012
Nefrologia 2013;33(1):27-45
45

originales
http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Ver comentario editorial en página 1
Características del metabolismo óseo y mineral en
pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 3-5
no en diálisis: resultados del estudio OSERCE
José L. Górriz 1 , Pablo Molina 1,2 , Jordi Bover 3 , Guillermina Barril 4 ,
Ángel L. Martín-de Francisco 5 , Francisco Caravaca 6 , José Hervás 7 , Celestino Piñera 5 ,
Verónica Escudero 1 , Luis M. Molinero 8 , en nombre de los investigadores
del estudio OSERCE
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia
2
Departamento de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona
3
Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert. Barcelona
4
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid
5
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
6
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz
7
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario San Cecilio. Granada
8
Departamento de Estadística. Alce Ingeniería. Madrid
Nefrologia 2013;33(1):46-60
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11703
RESUMEN
OSERCE es un estudio multicéntrico y transversal cuyo objetivo
es conocer las características bioquímicas, clínicas y el
manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral,
así como el grado de cumplimiento de las guías K/DOQI en
pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) no en diálisis.
Se incluyeron 634 pacientes procedentes de 32 Unidades de
Nefrología de España con ERC no en diálisis y filtrado glomerular
< 60 ml/min/1,73 m 2 (estadios K/DOQI: 33 % estadio
3 , 46 % estadio 4 y 21 % estadio 5 no en diálisis). En
409 pacientes se realizó además analítica en un laboratorio
centralizado determinando creatinina, calcio, fósforo,
hormona paratiroidea (PTH) intacta, 25 OH vitamina D y
1,25 OH2 vitamina D. El porcentaje de incumplimiento en
los objetivos establecidos por las guías K/DOQI para niveles
de calcio, fósforo, PTH intacta y producto calcio x fósforo
fue 45 %, 22 %, 70 % y 4 % respectivamente. El 70%
de los pacientes presentaban los niveles de PTH intacta
fuera del rango establecido por las guías K/DOQI (55,5 %
con valores por encima del límite superior y 14,5 % por debajo
del límite inferior). El 45 % de los pacientes presentaban
niveles de calcio fuera de rango (40 % por encima y 5
Correspondencia: José L. Górriz
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Dr. Peset. Consulta Externa de Nefrología.
C/ Juan de Garay, 21. 46017 Valencia.
jlgorriz@senefro.org
% por debajo del rango), mientras que el 22 % presentaron
niveles inadecuados de fósforo (3 % por debajo del
objetivo y 19 % por encima). El 4 % de los pacientes presentaron
niveles de producto calcio x fósforo fuera de rango.
Solo el 1,8 % de los pacientes cumplieron los cuatro
objetivos K/DOQI. Los valores detectados en la analítica
centralizada no mostraron diferencia respecto a los de la
analítica general. El 81,5 % de los pacientes presentaba deficiencia
de calcidiol (25 OH D3) (< 30 ng/ml). El 35 % presentaron
insuficiencia moderada-grave (< 15 ng/ml), y el
47 % insuficiencia leve (15-30 ng/ml). El 64,7 % presentaron
insuficiencia de calcitriol (1,25 OH2 D3 < 22 pg/ml).
Mientras que el déficit de calcidiol no se relacionó con los
estadios de ERC, la deficiencia de calcitriol fue más pronunciada
conforme avanzó el estadio de ERC. Los resultados
del estudio OSERCE confirman la dificultad de conseguir
los niveles objetivo establecidos por las guías K/DOQI en la
ERC no en diálisis, fundamentalmente en el pobre control
del hiperparatiroidismo secundario y del déficit de vitamina
D. Por ello es necesario revisar las estrategias de abordaje
del tratamiento de las alteraciones del metabolismo
óseo-mineral en estos pacientes, y quizá una revisión de
los parámetros objetivo de las guías actuales.
Palabras clave: Guías K/DOQI. Colecalciferol. Enfermedad
renal crónica. Hormona paratiroidea. Metabolismo óseomineral.
Fósforo. Calcitriol. Vitamina D.
46

José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
originales
Characteristics of bone mineral metabolism in patients
with stage 3-5 chronic kidney disease not on dialysis:
results of the OSERCE study
ABSTRACT
OSERCE is a multi-centre and cross-sectional study with the
aim of analysing the biochemical, clinical, and management
characteristics of bone mineral metabolism alterations and
the level of compliance with K/DOQI guideline recommendations
in patients with chronic kidney disease (CKD) not on
dialysis. The study included a total of 634 patients from 32
different Spanish nephrology units, all with CKD, estimated
glomerular filtration rates

originales
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
Obviamente, las alteraciones del metabolismo óseo-mineral
se inician en los primeros estadios de la ERC, mucho antes
de la necesidad de terapia renal sustitutiva; progresan según
avanza la disminución de la función renal y pueden verse influidas
positiva o negativamente según el manejo terapéutico
empleado, por lo que siempre se ha recomendado un control precoz
de los parámetros bioquímicos ya en estadios de ERC 3-5 antes
del inicio de diálisis 25,27,29 .
Dada la necesidad de diagnóstico e intervención precoz en la
ERC para prevenir las complicaciones cardiovasculares
y mortalidad asociada al trastorno del metabolismo mineral y
óseo, y teniendo en cuenta la carencia de datos acerca de la
implementación de las guías K/DOQI en los estadios previos
al fallo renal 21-24 , nos planteamos la realización del estudio
OSERCE (acrónimo de Epidemiología de la Enfermedad
OSea en la Enfermedad Renal Crónica Ambulatoria en España).
Su objetivo fue conocer el grado de cumplimiento de
las guías K/DOQI y la situación clínica y metabólica de los
pacientes con ERC que no han iniciado tratamiento sustitutivo,
utilizando por primera vez analíticas centralizadas para
evitar la conocida variabilidad de las determinaciones del metabolismo
mineral 30,31 .
El estudio OSERCE se realizó en dos etapas simultáneas. En
la primera de ellas (Encuesta OSERCE) se llevó a cabo una
encuesta a los investigadores para estudiar el grado de conocimiento
de las guías K/DOQI en el diagnóstico y seguimiento
de los pacientes con ERC en estadios anteriores a diálisis.
Los resultados de esta encuesta se han publicado previamente
32 . En la segunda etapa del estudio (Estudio OSERCE I) se
recogieron datos de pacientes con ERC que no habían iniciado
diálisis, para conocer el grado de cumplimiento de estas
guías. A continuación se presentan los resultados de esta segunda
etapa, el estudio OSERCE I, y que preceden al estudio
que se está llevando a cabo en este momento sobre la evolución
y las complicaciones posteriores (OSERCE II).
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño y población del estudio
El estudio OSERCE es un estudio observacional, transversal, en
el cual participaron 32 hospitales en España. La inclusión de pacientes
se realizó de forma consecutiva en las consultas de Nefrología
durante los meses de abril y mayo de 2006. La población
en estudio incluía pacientes mayores de 18 años, con ERC
y filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m 2 que no hubieran iniciado
tratamiento sustitutivo. Se incluían, por tanto, pacientes
con ERC en estadio 3 (59-30 ml/min/1,73 m 2 ), estadio 4 (29-15
ml/min/1,73 m 2 ) o estadio 5 (< 15 ml/min/1,73 m 2 ) no en diálisis,
según la clasificación K/DOQI (NKF 2003). Se excluyeron
pacientes con insuficiencia renal aguda, que hubieran recibido
trasplante previo, con enfermedad grave que dificultase el seguimiento
o con menos de 12 meses de esperanza de vida, así como
48
los ingresados en el último mes. De acuerdo con la Declaración
de Helsinki, los pacientes debían haber otorgado previamente
consentimiento informado. Asimismo, en cumplimiento con la
Declaración de Helsinki, el protocolo del estudio fue aprobado
por un Comité Ético de Investigación Clínica.
El objetivo principal del estudio fue determinar el grado de
cumplimiento de las recomendaciones K/DOQI en cuanto al
control de los niveles de PTH. Como se ha mencionado, estas
guías son esencialmente similares a las guías S.E.N.
2011 27 . Los objetivos secundarios fueron conocer otros indicadores
bioquímicos del trastorno del metabolismo óseo y
mineral asociado a ERC (calcio, fósforo, producto calcio x
fósforo, niveles de 25 OH vitamina D y de 1,25 [OH] 2
vitamina
D), analizar el grado de cumplimiento de las guías
K/DOQI, describir los tratamientos que reciben los pacientes
(vitamina D, quelantes, bicarbonato) y valorar si se asocian
algunas condiciones de comorbilidad (etiología de la ERC,
presencia de diabetes, hipertensión, anemia, estado nutricional
y grado de función renal y estadio DOQI) con los resultados
obtenidos en las CKD-MBD.
Evaluaciones
La recogida de datos se realizó a través de un cuaderno específico
para ello on-line. Se recogieron datos acerca de las características
demográficas y clínicas de los pacientes (sexo,
edad, etiología de la ERC, comorbilidad y tratamiento recibido
en los últimos seis meses para la ERC). Los parámetros
de laboratorio se determinaron de forma local en cada centro
y adicionalmente de forma centralizada en el Laboratorio de
Análisis Dr. Echevarne, de Barcelona. Los resultados se mostrarán
en dos tablas, de forma que en una columna se reflejen
los datos con la analítica del laboratorio local de cada centro
(n = 634) y en otra columna, los datos de la analítica centralizada
(n = 409). De los 634 pacientes incluidos procedentes
de 32 centros, se pudo enviar muestra de sangre para analítica
centralizada en 409, de 21 centros (64,5 %).
En el laboratorio central se utilizó la metodología habitual
para la determinación de calcio total en plasma, fósforo, proteínas
totales, albúmina y creatinina. La determinación de creatinina
se realizó con trazabilidad respecto al método de referencia
de espectrometría de masas por dilución isotópica.
Dado que la forma activa del calcio es la ionizada, el calcio
total medido en plasma se corrigió utilizando la formula de
Orrell: Calcio corregido [mg/dl] = Calcio medido [mg/dl] +
0,0176 (34 – albúmina sérica [g/l]) 33 . La determinación de
PTHi se realizó por quimioluminiscencia (Immulite ® 2000).
La determinación de calcitriol (1,25 [OH] 2
vitamina D), por
radioinmunoensayo (Diasorin ® ), y la de calcidiol (25 OH vitamina
D), por quimioluminiscencia (Diasorin ® ).
Para el análisis de la prevalencia de déficit de calcidiol se excluyeron
22 pacientes con proteinuria nefrótica (> 3,5 g/24 h).
Nefrologia 2013;33(1):46-60

José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
originales
Estos pacientes tienen unas concentraciones disminuidas de
calcidiol debido a una mayor pérdida por orina de la proteína
que se une al receptor de la vitamina D (vitamin-D-binding
protein) 34,35 . Para dicho análisis también se excluyeron 51 pacientes
por no disponer de orina de 24 h y por tanto no poder
descartar proteinuria nefrótica, quedando finalmente 336 pacientes
para el análisis de déficit de calcidiol. En el análisis de
la correlación de los niveles de vitamina D con distintos parámetros
se incluyeron todos los pacientes.
Análisis estadístico
La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes
con ERC y filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m 2 no
incluidos en diálisis con los niveles de PTHi fuera del rango
establecido por las guías K/DOQI (niveles PTHi distintos de
35-70 pg/ml, 70-110 pg/ml y 150-300 pg/ml, para los estadios
3, 4 y 5, respectivamente) 13 . Adicionalmente, también se
ha calculado el porcentaje de pacientes a los que se determinó
la PTHi según la frecuencia recomendada por dichas guías
(anualmente para los pacientes en estadio 3, y cada 3 meses
para aquellos que estén en estadio 4 o 5) 13 .
De la misma forma, para la descripción de los niveles de calcio,
fósforo y producto de calcio x fósforo, se utilizaron los
puntos de corte de las guías K/DOQI. Los niveles de fósforo
sérico objetivo fueron entre 2,7-4,6 mg/dl para los estadios 3
y 4, y entre 3,5-5,5 mg/dl para el estadio 5. Para los niveles
de calcio, las guías K/DOQI solo recomiendan un rango de
calcio corregido entre 8,4 y 9,5 mg/dl cuando hay ERC estadio
5, sugiriendo en el resto de los estadios mantener la calcemia
en el rango normal según la referencia del laboratorio
utilizado. El producto calcio x fósforo en los estadios 3, 4 y
5 debe permanecer por debajo de 55 mg 2 /dl 2 .
Los puntos de corte para la vitamina D fueron: < 30 ng/ml
para insuficiencia de calcidiol y < 15 ng/ml para deficiencia
moderada de calcidiol, tal y como establecen las guías
K/DOQI, y < 7 ng/ml para la deficiencia grave. Dado que no
hay ninguna recomendación con respecto a la deficiencia de
calcitriol, esta se definió como niveles inferiores a 22 pg/ml,
basándose en los datos publicados en la literatura 22,36 .
Teniendo en cuenta los resultados publicados en una cohorte
de pacientes con ERC en estadios 3 y 4 37 , estimamos que el
porcentaje de pacientes que cumple las recomendaciones
K/DOQI con respecto a los niveles de PTHi estaría en torno
al 25 %. Por tanto, para poder determinar una proporción del
25 %, con una precisión de 0,0375, un error alfa de 0,05, y
teniendo en cuenta un porcentaje de pérdidas del 15 %, el tamaño
muestral debía ser de 600 pacientes.
Nefrologia 2013;33(1):46-60
Para la descripción de la muestra se han calculado los porcentajes
para las variables categóricas, y la media y desviación
estándar para las variables continuas. La variable principal
se presenta como la prevalencia de pacientes con niveles
fuera del rango K/DOQI, para la muestra global y por estadio,
con el correspondiente el intervalo de confianza del 95 %. La
comparación entre subgrupos se realizó utilizando la prueba
χ 2 , para las variables categóricas, y la prueba t-Student o test
de Wilcoxon, según proceda, para variables continuas. Se ha
determinado el coeficiente de determinación entre los distintos
parámetros bioquímicos para evaluar el grado de correlación
que existe entre ellos. Se consideró estadísticamente significativo
el p-valor < 0,05. Para el análisis de correlación de
variables se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson y
para el análisis multivariante, la regresión logística.
Todos los análisis se han realizado utilizando los siguientes
programas estadísticos: paquete estadístico SPSS versión
13.0 para Windows, «R», versión 2 (Languaje and Environment
for Statistical Computing y AlcEst, software para análisis
estadístico).
RESULTADOS
Características de los pacientes
Se incluyeron en el estudio un total de 634 pacientes con ERC
y filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m 2 que no habían iniciado
tratamiento con diálisis. Se enviaron muestras al laboratorio
central de 409 pacientes (64,5 %).
En la tabla 1 se describen las características demográficas,
clínicas y los parámetros bioquímicos de los pacientes
incluidos tanto en la muestra global (n = 634) como
en la muestra analizada en el laboratorio central (n =
409) (n = 336 para el análisis de déficit de calcidiol). La
edad media de los pacientes de la muestra global fue similar
en ambos grupos. El 33 % de los pacientes eran
diabéticos y cerca de la mitad de la muestra global estaban
en estadio 4 de ERC. Los parámetros bioquímicos
fueron similares, sin encontrar ninguna diferencia estadísticamente
significativa entre los parámetros de la
muestra global y en la muestra analizada en el laboratorio
central. La correlación entre ambas mediciones fue
significativa, con coeficiente de correlación de Pearson
de 0,59 para el calcio, 0,71 para el fósforo y 0,74 para
la PTHi.
Parámetros bioquímicos según estadio de
enfermedad renal crónica
En la tabla 2 se presentan los niveles medios de los distintos
parámetros analíticos y clínicos, así como tratamientos recibidos
según estadios de ERC. Conforme aumentó el grado de
insuficiencia renal, los pacientes presentaron niveles significativamente
menores de calcio, calcitriol, hemoglobina, albúmina
y bicarbonato, y mayor grado de hiperparatirodisimo,
49

originales
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes del estudio
Muestra global
Analítica centralizada
(n = 634) (n = 409)
Sexo (%) (varón/mujer) 60/40 60/40
Edad (media ± desviación estándar) 68 ± 14 69 ± 14
Estadio ERC (%) 20/46/33 20/44/34
(Estadio 3/4/5 K/DOQI)
Diabetes mellitus (%) 33 33
Creatinina (mg/dl) 2,9 ± 1,3 2,8 ± 1,2
ClCr est. Cockcroft-Gault (ml/min) 27,6 ± 11,4 27 ± 11
FGe MDRD (ml/min/1,73 m 2 ) 26,0 ± 11,9 26,2 ± 12,0
Proteinuria (g/24 h) 1,3 ± 1,7 1,2 ± 1,5
Calcio (mg/dl) 9,4 ± 0,6 9,4 ± 0,5
Calcio corregido (mg/dl) 9,2 ± 0,6 9,2 ± 0,6
Fósforo (mg/dl) 4,0 ± 0,9 3,9 ± 0,9
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 37,0 ± 8,6 36,3 ± 8,3
PTHi (pg/ml) 177 ± 145 152 ± 135
25 OH vitamina D (ng/ml) No realizado 21,6 ± 12,5
1,25 OH vitamina D (pg/ml) No realizado 19,2 ± 9,5
Sin diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros de la muestra global y en la muestra analizada en el laboratorio.
Ca x P: producto calcio x fósforo; ClCr est.: aclaramiento de creatinina estimado; ERC: enfermedad renal crónica; FGe: filtrado
glomerular estimado; PTHi: hormona paratiroidea intacta.
hipertensión arterial, proteinuria, fosfatemia y mayores niveles
de producto calcio-fósforo. Los niveles disminuidos de calcidiol
fueron constantes independientemente del estadio de
ERC, mientras que el déficit de calcitriol aumentó conforme
disminuyó el filtrado glomerular. En la figura 1 se representa
la progresión de los niveles de vitamina D, PTHi, calcio y fósforo
según la función renal en la muestra de pacientes con analítica
centralizada (n = 405). La disminución del filtrado glomerular
se asoció con disminución de los niveles de calcitriol
(coeficiente de correlación r = 0,456, p < 0,001) y aumento de
los niveles de PTH (r = –0,429, p < 0,001), mientras que no
existió correlación alguna entre los niveles de calcidiol y la
función renal (r = –0,018, p = 0,778).
Tratamiento de los pacientes
50
La tabla 2 también muestra los tratamientos de los pacientes. A
medida que disminuye la función renal, el porcentaje de pacientes
que recibe quelantes, vitamina D, bicarbonato y agentes estimulantes
de la eritropoyesis es mayor (p < 0,001). El 34 % de
los pacientes estaban en tratamiento con captores de fósforo
(57,5 % carbonato cálcico, 27,6 % acetato cálcico, 14 % clorhidrato
de sevelamer y 4,7 % hidróxido de aluminio). Alrededor
del 29 % recibían la forma activa de la vitamina D (calcitriol
en el 98 %, alfacalcidol 2 % y ninguno recibía paricalcitol)
y el 0,8 % estaban en tratamiento con calcimiméticos. El
37 % de los pacientes que tomaban quelantes con calcio recibían
calcitriol, y el 10,6 % de los pacientes del estudio recibían
simultáneamente quelantes cálcicos y calcitriol.
Grado de incumplimiento de las guías K/DOQI
Tanto en la muestra global como en el grupo con analítica
centralizada, alrededor del 70 % de los pacientes presentaban
los niveles de PTHi fuera del rango establecido por las guías
K/DOQI, más de la mitad con valores por encima del límite
superior (figura 2 A). Un porcentaje significativo aunque menor
presentaba también niveles de PTH por debajo del límite
inferior recomendado. El grado de incumplimiento de los niveles
de PTHi fue similar en cada estadio de ERC (63 %,
77 % y 61 % en estadios 3, 4 y 5, respectivamente, figura 2
B), siendo más frecuente el rango por exceso que por niveles
por debajo de las recomendaciones de las guías. El porcentaje
de pacientes cuyos niveles de calcio, fósforo y calcio x fós-
Nefrologia 2013;33(1):46-60

José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
originales
Tabla 2. Parámetros clínicos, bioquímicos y tratamientos en cada estadio de enfermedad renal crónica
Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5 p a
(n = 210, 33 %) (n = 287, 46 %) (n = 135, 21 %)
Calcio corregido (mg/dl) 9,3 ± 0,5 9,2 ± 0,5 9,1 ± 0,7 0,007
Fósforo (mg/dl) 3,5 ± 1,0 3,9 ± 0,8 4,95 ± 1,0 < 0,001
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 32,9 ± 6,0 36,3 ± 7,1 45,4 ± 9,6 < 0,001
PTHi (pg/ml) 88 ± 66 160 ± 120 251 ± 186 < 0,001
Calcidiol (25 OH Vit D) (ng/ml) b 20,6 ± 13,7 22,5 ± 12,7 21,2 ± 11,2 0,427
Calcitriol (1,25 OH Vit D) (pg/ml) b 24,3 ± 9,2 21,1 ± 9,0 12,7 ± 6,7 < 0,001
Cumple PTH-i DOQI 37 % 23 % 39 % 0,001
Cumple calcio DOQI (8,4-9,5) (%) 45 % 52 % 57 % 0,162
Cumple fósforo DOQI (2,7-4,6) (%) 24 % 47 % 29 % 30 17 % 20 % 19 % 0,35
Hemoglobina (g/l) 13,4 ± 1,6 12,7 ± 1,4 12,1 ± 1,3 < 0,001
Bicarbonato (mmol/l) 25,4 ± 3,5 24,7 ± 3,2 22,2 ± 3,6 < 0,001
Albúmina (g/dl) 4,3 ± 0,4 4,2 ± 0,4 4,1 ± 0,4 0,008
Proteinuria (g/24 h) 0,6 ± 1,0 1,3 ± 1,6 2,0 ± 2,2 < 0,001
PA sistólica (mmHg) 137,6 ± 18,0 140,1 ± 18,7 144,7 ± 19,1 0,002
PA diastólica (mmHg) 75,3 ± 11,4 77,1 ± 10,0 78,0 ± 12,1 0,057
Quelantes del fósforo (todos) 10,8 % 37,0 % 63,8 % < 0,001
Quelantes con calcio 10,4 % 23,0 % 48,5 % < 0,001
Vitamina D activa 17,9 % 31,8 % 46,2 % < 0,001
Calcimiméticos 0,0 % 0,3 % 3,1 % 0,71
Bicarbonato sódico 7,1 % 22,9 % 40,0 % < 0,001
Agentes eritropoyéticos 17,0 % 41,1 % 71,5 % < 0,001
Antihipertensivos 90,6 % 93,2 % 93,1 % 0,16
a
ANOVA test. b Resultados de una muestra de 405 pacientes con analítica centralizada.
Ca x P: producto calcio x fósforo; PA: presión arterial; PTHi: hormona paratiroidea intacta.
foro estaban fuera de rango según las guías K/DOQI se muestra
en la figura 2 C, tanto para la muestra global como para
la muestra analizada en el laboratorio central. Las recomendaciones
no se cumplieron en más de un tercio de los pacientes
en el caso del calcio y en menos de la quinta parte en el
caso del fósforo. El producto calcio x fósforo no supuso un
problema de incumplimiento en estos pacientes con ERC.
Globalmente, la mayoría de los pacientes (75-77 %) incumplieron
2 o 3 criterios K/DOQI, mientras que tan solo un 15
% de los pacientes presentaban todos los parámetros en objetivo
K/DOQI (figura 2 D).
Factores asociados al no cumplimiento de los
objetivos K/DOQI
Ninguna de las variables analizadas (edad, sexo, presencia de
diabetes, tiempo de seguimiento en consulta, etiología, tratamiento,
comorbilidad asociada, datos analíticos) se asociaron
significativamente al no cumplimiento de los objetivos
Nefrologia 2013;33(1):46-60
K/DOQI. Como en otros estudios, el análisis multivariante mediante
regresión logística mostró que el tratamiento con quelantes
(odds ratio [OR] 2,39; intervalo de confianza al 95 %
[IC 95 %] 1,15-4,97; p < 0,05), los niveles de fósforo (OR 1,77;
IC 95 % 1,22-1,55; p < 0,01), niveles de calcidiol (OR 0,35;
IC 95 % 0,17-0,71; p < 0,01) y calcio (OR 0,41; IC 95 % 0,21-
0,83; p < 0,05) fueron los únicos factores independientes asociados
con la presencia de niveles de PTHi superiores a 300
pg/ml. En el modelo, además de las variables anteriores se incluyeron
la edad, el sexo, la presencia de diabetes y otras enfermedades
asociadas, la etiología de la ERC, el tiempo de
seguimiento en consulta, el tratamiento y los niveles de calcitriol.
Aplicando el mismo modelo, los niveles de fósforo
(OR 0,70; IC 95 % 0,51-0,95; p = 0,023) y los de PTH (OR
0,50; IC 95 % 0,35-0,72; p < 0,001) se asociaron a niveles de
calcio superiores a 9,5 mg/dl, mientras que los niveles de PTH
(OR 1,9; IC 95 % 1,22-3,05; p = 0,005), calcitriol (OR 0,13;
IC 95 %, 0,07-0,24; p < 0,001) y el uso de quelantes (OR
0,44; IC 95 % 0,22-0,87; p = 0,018) se asociaron a niveles de
fósforo superiores a 4,6 mg/dl.
51

originales
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
PTHi (pg/ml)
250
200
150
100
50
0
1,25 (OH) 2
vit D
25 OH vit D
Calcio
PTHi
Fósforo
40-59 30-39 20-29 15-19 < 15
30
25
20
15
10
5
0
Niveles de 25 OH vit D y niveles de 1,25 (OH) 2
vit D
Calcio y fósforo (mg/dl)
10
9
8
5
4
3
Filtrado glomerular estimado (ml/min/1,73 m 2 ) (MDRD)
PTHi (pg/ml) 25 OH vit D (ng/ml) 1,25 (OH) 2
vit D (pg/ml)
Figura 1. Niveles de calcidiol, calcitriol, hormona paratiroidea intacta, calcio y fósforo según la función renal (analítica
centralizada).
Calcio: p < 0,05 entre FGe 40-49 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos de FGe.
Fósforo: p < 0,05 entre FGe < 30 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos.
25 OH vitamina D: p = ns entre grupos de FGe.
1,25 (OH) 2
vitamina D: p < 0,05 entre FGe < 30 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos, y p < 0,05 entre FGe = 30-39 ml/min/1,73
m 2 y FGe < 30 ml/min/1,73 m 2 .
PTH: p < 0,05 entre FGe = 40-49 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos de FGe.
1,25 [OH] 2
vitamina D: calcitriol; 25 OH vitamina D: calcidiol; FGe: filtrado glomerular estimada; ns: no significativo; PTH: hormona
paratiroidea; PTHi: hormona paratiroidea intacta.
Porcentaje de pacientes en los que habitualmente
se determina niveles de hormona paratiroidea
intacta
Al analizar la última analítica realizada en la consulta, se observó
que al 36 % de los pacientes no se le habían determinado
los niveles de PTH en el último control, habiendo transcurrido
una media de 4,5 ± 3,6 meses desde la penúltima
visita. Cuando se analizaron los datos analíticos del último
año previo, se observó que al 18 % de los pacientes (todos
ellos en seguimiento mínimo en consulta de seis meses) no
se les habían analizado los niveles de PTH en dicho período.
Déficit de vitamina D
52
El 82 % de las 336 muestras analizadas en el laboratorio central
presentaron niveles inadecuados de calcidiol (figura 3 A).
El 47 % presentaba insuficiencia (15-30 ng/ml), el 32 % deficiencia
moderada (7-15 ng/ml) y el 3 % deficiencia grave (< 7
ng/ml). La proporción de pacientes con niveles inadecuados de
calcidiol no variaba de forma significativa entre pacientes tratados
o no con vitamina D activa, ni, como se ha mencionado antes,
entre los estadios de ERC (figura 3 A). Se observaron niveles
inadecuados de calcitriol (< 22 pg/ml) en el 64,7 % de los
pacientes (figura 3 A y B). Curiosamente, no se observó una relación
significativa entre la latitud y distribución geográfica por
las Comunidades Autónomas y los niveles de vitamina D (datos
no mostrados). Los niveles medios de calcidiol y calcitriol
más elevados se observaron en las Islas Canarias, Comunidad
de Murcia, Comunidad Valenciana y Galicia, por orden decreciente.
Y los más bajos se detectaron en Extremadura, seguidos
de Castilla-La Mancha, Cantabria y País Vasco.
Como era de esperar, a medida que los pacientes presentaron
menor filtrado glomerular aumentaba de forma significativa
el porcentaje de pacientes con déficit de calcitriol (figura 3 B).
Además de la asociación entre los niveles de calcitriol con el
Nefrologia 2013;33(1):46-60

José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
originales
A
% de pacientes
B
60
50
40
30
20
10
0
14,5 17,7 30 31,5
Inferior
Cumple
■ Datos CRD ■ Analítica centralizada
n = 634 n = 409
■ CRD
55,5 50,7
80
70
60
50 45 44
40
30
20
Superior
10
0
C
% de pacientes que no
cumplen guías
D
■ Centralizada
n = 634 n = 409
22 25 4 4
70 68
Calcio Fósforo Ca x P PTHi
%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Estadio 3
n = 145
Estadio 4
n = 179
■ Fuera de rango por exceso
■ Fuera de rango por defecto
Estadio 5
n = 82
% de pacientes con
incumplimientos
60
50
40
30
20
10
0
43,9
52,5
31,5
25
15,3
15
7,5
5,9
1,8
0,7
CRD on line Analítica centralizada
■ 0 criterios ■ 1 criterio ■ 2 criterios
■ 3 criterios ■ 4 criterios
Figura 2. Incumplimiento de las guías K/DOQI en la hormona paratiroidea intacta.
A) Porcentaje de pacientes con PTHi fuera del rango K/DOQI; B) Porcentaje de pacientes con PTHi fuera del rango K/DOQI según
estadios; C) Incumplimiento de los distintos parámetros de las guías K/DOQI. En cada barra se expresan los pacientes con
incumplimientos por encima de los niveles objetivo (número en parte superior, dentro de la barra) y los incumplimientos por debajo
del rango inferior (número en parte inferior, dentro de la barra); D) Número de incumplimientos de criterios de las guías K/DOQI
Ca x P: producto calcio x fósforo; Centralizada: pacientes y datos con analítica centralizada; CRD: grupo total de pacientes del
cuaderno de recogida de datos on-line (datos de cada centro); PTHi: hormona paratiroidea intacta.
filtrado glomerular, se observaron otras correlaciones más débiles
pero significativas con los niveles de calcio, fósforo,
PTHi, proteinuria y presión arterial (tabla 3). Dichas asociaciones
no se observaron en el caso de los niveles de calcidiol,
excepto para los niveles de PTHi (r = –0,152, p = 0,015) y
de proteinuria (r = –0,134, p = 0,031). Al estudiar dichas
asociaciones mediante regresión lineal, se confirmaron ambas
correlaciones entre los niveles de calcidiol con los de
PTHi y proteinuria, que fueron significativas aunque débiles
(R 2 = 0,024 y R 2 = 0,018 para los niveles de PTHi y proteinuria,
respectivamente).
(tabla 4). El análisis multivariante mediante regresión logística
mostró que solo la disminución de los niveles de calcidiol
(OR = 0,946; IC 95 % = 0,922-0,971, p < 0,001) y el descenso
del filtrado glomerular estimado (OR = 0,916; IC 95 % =
0,879-0,954, p < 0,001) predijeron niveles bajos de calcitriol.
Las variables incluidas en el modelo fueron el sexo, la edad,
la presencia de diabetes mellitus, los niveles de calcio, fósforo,
PTH y calcidiol, el filtrado glomerular estimado y la proteinuria.
Todos los parámetros analíticos (incluidos los niveles
de calcidiol) se introdujeron en el modelo como variables
independientes cuantitativas, tras comprobar su linealidad.
Diferencias entre los pacientes según los niveles de
calcitriol
El análisis univariante entre los pacientes con niveles normales
y niveles disminuidos de calcitriol mostró diferencias significativas
en todos los parámetros del metabolismo óseomineral,
incluyendo los de calcidiol, en el filtrado glomerular,
la proteinuria, la presión arterial sistólica y parámetros
nutricionales como la albúmina y el índice de masa corporal
Nefrologia 2013;33(1):46-60
DISCUSIÓN
El estudio OSERCE I es, hasta el momento, el mayor estudio
observacional multicéntrico con analítica centralizada y limitación
del tiempo de colección realizado en España sobre la
prevalencia de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral
en pacientes con distintos grados de ERC no sometidos a
diálisis. Sus resultados nos ofrecen datos clave para entender
y mejorar el manejo de estos pacientes, especialmente en el
53

originales
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
A
50
40
30
20
10
0
Niveles de calcidiol
3
32
< 7 ng/ml < 7 a 15 ng/ml 15-30 ng/ml > 30 ng/ml
47
■ Concentración sérica de calcidiol
18
% de pacientes
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5
■ 30 ng/ml
p = ns
B
% de pacientes
Niveles de calcitriol
75
64,7
60
45
35,3
30
15
0
< 22 pg/ml >_ 22 pg/ml
% de pacientes
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
48
52
Estadio 3
p < 0,001
94
68
32
6
Estadio 4 Estadio 5
■ < 22 pg/ml ■ >_ 22 pg/ml
Figura 3. Deficiencia y niveles inadecuados de vitamina D (excluidos proteinuria nefrótica y tratamiento con vitamina D; n = 334).
A) Deficiencia y niveles inadecuados de calcidiol por estadios; B) Deficiencia y niveles inadecuados de calcitriol por estadios.
ns: no significativa.
momento de la realización del estudio en el que no se disponían
de algunos tratamientos como paricalcitol. Algunos de
estos resultados corroboran estudios previos, pero otros son
novedosos. El estudio nos alerta acerca de la alta tasa de incumplimiento
de las guías K/DOQI en todos los estadios de
ERC, donde tan solo el 15 % de pacientes cumplían los cuatro
criterios de las guías (PTH, calcio, fósforo, calcio x fósforo)
aun antes de precisar tratamiento renal sustitutivo.
El 70 % de los pacientes de nuestra muestra presentaron niveles
de PTH fuera de rango, y más del 50 % estaban por encima
del límite superior recomendado por las guías K/DOQI,
siendo el porcentaje de incumplimiento superior al 60 % en
los tres estadios, con una ligera tendencia a un mayor incumplimiento
en el estadio 4 (77 %).
Estos resultados están en consonancia con el porcentaje observado
en estudios previos que incluían pacientes con ERC no sometidos
a diálisis, en los cuales estaba en torno al 62-69 % 21,24 .
Así Craver et al. 21 publicaron previamente una tasa de incumplimiento
heterogénea del 57,6%, 75,4% y 53,2 % en estadios
3, 4 y 5 respectivamente en la referencia más amplia realizada
en este contexto con datos de pacientes en todos los estadios,
que reflejaba la práctica clínica de tan solo dos hospitales, sin
analíticas centralizadas, lo que puede explicar en parte las diferencias
observadas entre ambos estudios. En un pequeño estudio
unicéntrico realizado en España 23 con 125 pacientes, se utilizó
un punto de corte discretamente más restrictivo en el
estadio 3 (PTH > 65 mg/dl según guías de la S.E.N., en lugar
de PTH > 70 mg/dl recomendado por K/DOQI), lo cual podría
explicar en parte el hecho de que el porcentaje de pacientes con
54
Nefrologia 2013;33(1):46-60

José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
originales
Tabla 3. Asociaciones entre niveles de vitamina D y parámetros clínicos y analíticos
Ca ALB
P Ca x P PTHi FGe Proteinuria PA sist PA diast
Calcitriol r = 0,288 r = –0,333 r = –0,297 r = –0,252 r = 0,456 r = -0,226 r = –0,199 r = –0,25
p = 0,002 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,001 p = 0,685
Calcidiol r = 0,033 r = –0,043 r = –0,033 r = –0,152 r = –0,018 r = –0,134 r = –0,075 r = –0,015
p = 0,597 p = 0,489 p = 0,593 p = 0,015 p = 0,778 p = 0,031 p = 0,230 p = 0,813
Ca ALB
: calcio corregido con albúmina; Ca x P: producto calcio-fósforo; FGe: filtrado glomerular estimado; P: fósforo; PA diast: presión
arterial diastólica; PA sist: presión arterial sistólica; PTHi: hormona paratiroidea intacta.
Tabla 4. Diferencias entre los pacientes según los niveles de calcitriol
Calcitriol < 22 pg/ml Calcitriol >_ 22 pg/ml p
n (%) 271 (67 %) 135 (33 %)
Sexo (% mujeres) 41,3 % 34,1 % 0,096
Diabetes mellius (%) 35,1 % 30,4 % 0,203
Edad (años) 67,8 ± 13,8 69,8 ± 12,5 0,146
PA sistólica (mmHg) 142,2 ± 18,7 137,8 ± 18,3 0,027
PA diastólica (mmHg) 76,8 ± 12,0 76,3 ± 11,2 0,674
IMC (kg/m 2 ) 28,7 ± 4,6 27,0 ± 4,1 0,001
PTHi (pg/ml) 170 ± 150 117 ± 90 < 0,001
Calcio (mg/dl) 9,3 ± 0,5 9,5 ± 0,5 0,010
Fósforo (mg/dl) 4,1 ± 1,0 3,6 ± 0,7 < 0,001
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 40,2 ± 9,6 36,2 ± 6,7 < 0,001
FGe (ml/min/1,73 m 2 ) 19,7 ± 10,0 26,5 ± 9,2 < 0,001
Proteinuria (g/24 h) 1,4 ± 1,5 0,9 ± 1,3 0,018
Hemoglobina (g/l) 12,6 ± 1,5 13,3 ± 1,5 < 0,001
Albúmina (g/dl) 4,1 ± 0,4 4,2 ± 0,3 < 0,001
Bicarbonato (mmol/l) 23,8 ± 3,6 26,1 ± 3,3 < 0,001
Ca x P: producto calcio x fósforo; FGe: filtrado glomerular estimado; IMC: índice de masa corporal; PA: presión arterial; PTHi:
hormona paratiroidea intacta.
niveles de PTH fuera de rango (79 %) fuera ligeramente superior
al observado en nuestro estudio, además de las posibles diferencias
en el manejo clínico de los pacientes y los distintos
kits de medición utilizados. Las características de los pacientes
eran similares en los diferentes estudios 21,23,24 .
El porcentaje de pacientes con niveles de calcio fuera del
rango recomendado, alrededor del 40 % en nuestro estudio,
fue superior al observado en estudios previos de pacientes
Nefrologia 2013;33(1):46-60
con ERC no en diálisis (5-14 %) 21,24 , mientras que respecto
al fósforo menos del 20 % de los pacientes estaban fuera de
rango, similar a otros 21,22,24 , y claramente inferior si lo comparamos
con pacientes en diálisis en los cuales se llega a superar
el 60 % 14 . El producto calcio x fósforo es el parámetro
mejor controlado.
Es de destacar la elevada correlación entre las muestras analizadas
en la analítica centralizada y los controles de cada
55

originales
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
centro hospitalario, aun no obteniéndose ambas muestras en
el mismo día. Esta correlación es especialmente elevada en los
niveles de calcio, fósforo y PTHi.
Entre otros factores fisiopatológicos del desarrollo de HPTS,
la deficiencia de calcidiol es un aspecto desatendido en los
pacientes con ERC, a la vez que controvertido en cuanto a su
protagonismo patogénico y en relación con los niveles objetivo
en la ERC. Sin embargo, la determinación de niveles de
calcidiol se considera como el mejor índice para evaluar la
reserva de vitamina D en el organismo y, por tanto, para evaluar
el componente no renal del HPTS.
La mayoría de los pacientes del estudio OSERCE (82 %)
presentaban niveles inadecuados de calcidiol, con importante
deficiencia en más de un tercio de ellos, no existiendo
tampoco diferencias entre los pacientes que habían recibido
o no vitamina D activa. Quizá, sorprendentemente, tampoco
se observan diferencias entre las distintas Comunidades Autónomas,
inesperado en el caso de algunas, al menos considerando
este período de recolección corto, homogéneo y o
posinvernal (abril-mayo). Es poco conocido que el déficit de
vitamina D resulta incluso frecuente en países próximos al
ecuador, con indiscutible exposición solar. Distintos argumentos,
especialmente nutricionales y de exposición solar
corporal respecto a nuestros antepasados, han sido propuestos
para explicar esta deficiencia generalizada que afecta incluso
a la población general 38 .
Como en otros estudios 22 , no observamos diferencias en los niveles
de calcidiol en los diferentes estadios de la ERC, no existiendo
diferencias según el estadio del paciente ni si habían recibido
o no tratamiento con vitamina D. Ello parece indicar que
los niveles de calcidiol dependen fundamentalmente del sustrato
nutricional o la exposición solar, y no de la función renal
propiamente dicha, aunque se hayan descrito recientemente
efectos directos de la uremia sobre la fotoconversión de la vitamina
D 39 y/o hidroxilación hepática 40 . En este sentido, el corto
período de tiempo en el que se recogen las muestras en este
estudio permite descartar diferencias de exposición solar que
pudieran afectar a los pacientes del estudio. Los niveles reducidos
de calcidiol se asociaron de forma independiente con el
déficit de calcitriol y a una mayor gravedad del HPTS, como
otros autores han mostrado 41,42 . Otro aspecto puede ser el establecer
el método de medición y el nivel a partir del cual se considera
deficiencia de calcidiol, motivos de continua controversia.
Aunque las guías 25,27,43 sugieren unos niveles superiores a
30 ng/ml, los Institutes of Medicine han recomendado recientemente
niveles > 20 ng/ml para la población general americana
44 . Por otra parte, otros estudios han mostrado que unos niveles
superiores a 15 ng/ml no se asocian a mejoría en la
mortalidad 45 , y en otros estudios niveles mayores de 40 ng/ml
se asocian a un bajo turnover óseo 46 .
Por otra parte, el estudio OSERCE muestra que los niveles
de calcidiol son un factor predictivo independiente para el
56
desarrollo de déficit de calcitriol y del HPTS, tal y como
ya ha sido sugerido previamente 41,42 . Estos datos justifican
la reposición de los niveles de calcidiol como primera medida
del abordaje de las CKD-MBD tal y como las guías
actuales recomiendan 13,25,27 . El tratamiento con vitamina D
nativa (colecalciferol y calcifediol) se ha asociado a una
discreta disminución en los niveles de PTHi, pero no lo suficiente
como para constituir el tratamiento único del
HPTS 47 . En estos casos se requerirá vitamina D activa (calcitriol,
alfacalcidol o especialmente análogos selectivos del
receptor de la vitamina D, como paricalcitol), utilizando
aquellos compuestos que ofrezcan un mayor valor con relación
a efectividad, efectos secundarios, especialmente hipercalcemia,
hiperfosforemia, desarrollo de calcificaciones
vasculares. El estudio OSERCE analiza además los niveles
de calcitriol, a pesar de que su monitorización no está contemplada
en las guías K/DOQI y ninguna guía establece los
niveles adecuados de calcitriol para los distintos valores de
fósforo, PTHi, conocidos inhibidores y estimuladores, respectivamente,
de la 1-α hidroxilasa. En este sentido, el estudio
amplía los escasos datos publicados acerca del déficit
de calcitriol en pacientes con ERC, considerando para
ello el punto de corte utilizado previamente en la literatura
para establecer el déficit de calcitriol (< 22 pg/ml) 22,36 . De
acuerdo con estos rangos, el 64,7 % de los pacientes de
nuestra muestra presentaban déficit de calcitriol, acentuándose
de forma significativa a medida que disminuye el filtrado
glomerular. El déficit de calcitriol parece ser el factor
desencadenante del incremento de los PTH en los pacientes
con estadio 3 48 . Estudios previos sugieren que el descenso
de calcitriol se produce antes que el aumento de PTH 22 , y el
estudio OSERCE refuerza la evidencia al respecto. Por ello,
dadas las implicaciones de este metabolito en el desarrollo
del HPTS, parece lógico incluir en futuras revisiones de las
guías clínicas recomendaciones para el seguimiento y tratamiento
precoz del déficit de la vitamina D.
Los niveles de calcidiol solo se correlacionaron de forma significativa
con la proteinuria (R 2 = 0,018) (p = 0,031), y no
con otros factores renales como la presión arterial y el filtrado
glomerular que, sin duda alguna, influyen en la proteinuria.
Este hallazgo es consistente con estudios recientes, donde
se ha descrito una correlación inversa entre albuminuria y
niveles de calcidiol 49 . Pese a que la naturaleza transversal del
presente estudio no permite demostrar si la relación entre vitamina
D y albuminuria es causal, experiencias recientes sí
han demostrado el efecto antiproteinúrico que se produce tras
la reposición de los niveles de calcidiol 50,51 .
Los niveles de calcitriol también se correlacionaron de forma
significativa, aunque débil, con la proteinuria (R 2 = 0,005) (p
= 0,001). Sin embargo, a diferencia de los niveles de calcidiol,
también se correlacionaron con el resto de los parámetros
de función renal, como la presión arterial y el filtrado
glomerular, que pueden actuar como factor de confusión para
el desarrollo de proteinuria.
Nefrologia 2013;33(1):46-60

José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
originales
Globalmente, los resultados del estudio OSERCE ponen de
manifiesto una importante falta de adherencia a las guías
K/DOQI, que son muy similares a las actuales guías de la
S.E.N. Por qué se incumplen las guías sigue siendo un tema
de debate, pudiendo deberse a una combinación de varios factores,
entre los que se encuentra el desconocimiento de estas,
quizá la actitud del nefrólogo en el sentido de inercia terapéutica,
la menor frecuencia de monitorización de los parámetros
de la CKD-MBD, especialmente PTHi, y, por qué no, el
escepticismo, cada vez más creciente, con el que muchos asocian
estas guías, cuestionando su aplicación en la práctica clínica
debido a que la mayor parte de las recomendaciones se
basan en la opinión de expertos, especialmente por la simplificación
que supone tratar un proceso tan complejo a base
de intentar mantener algunos parámetros bioquímicos dentro
de unos rangos.
El desconocimiento de estas, especialmente en estadios
anteriores a la diálisis, se demostraba en la primera etapa
de este estudio 32 . Si bien es parcialmente justificable la elevadísima
prevalencia de niveles inadecuados de calcidiol,
poco conocida en el momento de realizar el estudio por
tratarse de un reciente cambio en el paradigma del diagnóstico
y tratamiento del complejo CKD-MBD, y aun no
resuelto completamente a día de hoy 25,27 , el desconocimiento
e incumplimiento de los objetivos de PTHi y el fósforo
en estadios precoces de la ERC, aun en ausencia de evidencias
más allá de la opinión, parece poco justificable.
En este sentido, las guías actuales de la S.E.N. 2011 27 abogan
claramente por la prevención de la sobrecarga de fósforo
e HPTS, entre otros motivos por la conocida tendencia
evolutiva de las alteraciones del metabolismo mineral
y sus complicaciones sistémicas asociadas, así como la posibilidad
de que el retraso de actuación haga cada vez más
difícil el control de estas alteraciones y sus complicaciones,
requiriendo en muchos casos la adición de tratamientos
que encarecerán de forma sustancial el tratamiento de
la CKD-MBD.
En el estudio OSERCE se comprueba que, además de incumplirse
en los objetivos, se incumple también en la
frecuencia de las determinaciones de los parámetros bioquímicos.
A pesar de que las guías recomiendan realizar
seguimiento de los niveles de PTH anualmente en el estadio
3 y cada 3 meses en los estadios 4 y 5, en nuestra
muestra no se realizó determinación de la PTH durante
el último año en un 18 % de los pacientes. Si no se miden
los parámetros para monitorizar las CKD-MBD, especialmente
PTHi, no se puede realizar un correcto abordaje
en fases iniciales de la enfermedad, cuando la
glándula paratiroidea puede responder. En fases tardías
la glándula se hipertrofia y disminuye el número de receptores
de la vitamina D, lo que hará cada vez más difícil
el tratamiento, requiriendo en muchos casos la adición
de tratamientos que encarecerán de forma sustancial
el de la CKD-MBD.
Nefrologia 2013;33(1):46-60
Por otro lado, la estrategia terapéutica puede influir también
en la dificultad para cumplir los criterios K/DOQI. El tratamiento
con los captores de fósforo tradicionales que contienen
calcio controla los niveles de fósforo, pero puede alterar
los niveles de calcio. Aproximadamente un tercio de los
pacientes estaba en tratamiento con captores de fósforo, la
mayoría de ellos de contenido cálcico. Esto podría explicar
los buenos resultados obtenidos en el control del fósforo, y
no tan buenos en el control de la calcemia, especialmente
por presentar niveles por encima de los recomendados por
las guías en el 40 % de los pacientes del estudio. Por otro
lado, un tercio de los pacientes incluidos en el OSERCE estaban
en tratamiento con calcitriol y ninguno recibía paricalcitol,
ya que en el momento de la recogida de datos del
estudio no estaba comercializado en nuestro país. El uso de
calcitriol junto a quelantes del calcio podría explicar esa
elevada tasa de niveles altos de calcio. La disponibilidad actual
de quelantes sin calcio antes de diálisis puede contribuir
a mejorar estos parámetros en el futuro. Además, la utilización
en la actualidad de activadores selectivos de los
receptores de la vitamina D (paricalcitol) quizá pueda mejorar
el grado de cumplimiento de las guías, especialmente
en cuanto a niveles de calcio y PTHi.
La interpretación de los resultados del OSERCE no debe realizarse
sin valorar las limitaciones del estudio. En este sentido,
la limitación más importante y que comparte con la mayor
parte de los estudios publicados con posterioridad a las
guías K/DOQI es su diseño transversal. El diseño transversal
permite describir la situación clínica y metabólica de los
pacientes en un momento determinado en el tiempo, pero limita
la capacidad del estudio para establecer relaciones causaefecto
entre las alteraciones metabólicas y posibles complicaciones,
así como la evolución en el tiempo de las
variaciones de los distintos parámetros. Por otro lado, a diferencia
de la mayoría de los estudios previamente publicados
acerca del cumplimiento de guías K/DOQI, el estudio
OSERCE recoge sus parámetros en un corto período de tiempo
(importante para evitar la variabilidad de la exposición
solar a los niveles de vitamina D) y contó con un laboratorio
central para la determinación de los niveles de los parámetros
bioquímicos, lo cual aporta validez interna a los resultados
y subraya la importancia de usar laboratorios centralizados,
especialmente si no se usan creatininas traceables o
distintas técnicas de medición de PTHi 27,31,52 . Por último, a pesar
de no realizarse un muestreo probabilístico y de contar
con un número discreto de centros, la mayor parte de las Comunidades
Autónomas de España están representadas en el
estudio, lo cual contribuye a aportar validez externa al estudio,
al igual que lo hace su similitud con otras cohortes nacionales
de menor extensión. No obstante, a la hora de generalizar
los resultados del OSERCE, es importante matizar
el ámbito en el que se llevó a cabo el estudio (esto es, las
consultas de Nefrología), dado que cada vez es más frecuente
que el control y seguimiento de los pacientes con ERC se
inicie en Atención Primaria.
57

originales
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
CONCLUSIÓN
Los resultados del estudio OSERCE confirman el elevado
porcentaje de pacientes con ERC no en diálisis con niveles
fuera del rango sugerido por las guías K/DOQI y las actuales
guías S.E.N. 2011, fundamentalmente en el pobre control del
HPTS y el déficit de calcidiol. Por ello puede ser de interés
la necesidad de revisión de estas.
En este sentido, tratamientos introducidos en los últimos
años, como quelantes no cálcicos o activadores selectivos de
los receptores de la vitamina D, así como la disponibilidad
futura de nuevos parámetros bioquímicos como la fosfaturia
o el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), pueden
ayudar a mejorar el tratamiento precoz recomendado del
complejo CKD-MBD. Por otro lado, se destaca la importancia
de determinar y corregir los niveles de calcidiol por su influencia
en la aparición y desarrollo del déficit de calcitriol y
del HPTS. Además, se aportan datos novedosos acerca del déficit
precoz de calcitriol, cuyo seguimiento no forma parte de
las recomendaciones K/DOQI a pesar de que su descenso parece
ser previo al aumento de la PTHi. Todo, en espera de resultados
de estudios prospectivos que nos informen sobre los
cambios en el grado de cumplimentación de los parámetros
de las alteraciones del CKD-MBD, así como de la influencia
del control de estas sobre acontecimientos cardiovasculares,
hospitalizaciones o supervivencia, que se analizarán en la
continuación de este estudio (estudio OSERCE II).
Agradecimientos
Este estudio ha sido promovido por la Sociedad Española de Nefrología
con la ayuda logística de Laboratorios Abbott.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of
chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult
US population: Third National Health and Nutrition Examination
Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1-12.
2. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al.
Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA
2007;298:2038-47.
3. Furuhashi T, Moroi M, Joki N, Hase H, Masai H, Kunimasa T, et al.
The impact of chronic kidney disease as a predictor of major cardiac
events in patients with no evidence of coronary artery disease. J
Cardiol 2010;55:328-36.
58
4. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH.
Longitudinal follow-up and outcomes among a population with
chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch
Intern Med 2004;164:659-63.
5. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard
K, et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).
Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy:a
position statement from Kidney Disease:Improving Global
Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2006;69:1945-53.
6. Danese MD, Belozeroff V, Smirnakis K, Rothman KJ. Consistent
control of mineral and bone disorder in incident hemodialysis
patients. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-9.
7. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow
GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance
hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-18.
8. Russo D, Corrao S, Battaglia Y, Andreucci M, Caiazza A,
Carlomagno A, et al. Progression of coronary artery calcification
and cardiac events in patients with chronic renal disease not
receiving dialysis. Kidney Int 2011;80:112-8.
9. Mizobuchi M, Towler D, Slatopolsky E. Vascular calcification:the
killer of patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol
2009;20:1453-64.
10. Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD,
Shinaberger CS, et al. Survival predictability of time-varying
indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients.
Kidney Int 2006;70:771-80.
11. Young EW, Albert JM, Satayathum S, Goodkin DA, Pisoni RL, Akiba
T, et al. Predictors and consequences of altered mineral
metabolism: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study.
Kidney Int 2005;67:1179-87.
12. Wald R, Tentori F, Tighiouart H, Zager PG, Miskulin DC. Impact of
the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Clinical
Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in a large
dialysis network. Am J Kidney Dis 2007;49:257-66.
13. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for
bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J
Kidney Dis 2003;42 Suppl 3:S1-201.
14. Al Aly Z, González EA, Martin KJ, Gellens ME. Achieving K/DOQI
laboratory target values for bone and mineral metabolism: an uphill
battle. Am J Nephrol 2004;24:422-6.
15. Wald R, Tentori F, Tighiouart H, Zager PG, Miskulin DC. Impact of
the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Clinical
Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in a large
dialysis network. Am J Kidney Dis 2007;49:257-66.
16. Wazny LD, Raymond CB, Lesperance EM, Bernstein KN. Are CSN
and NKF-K/DOQI mineral metabolism guidelines for hemodialysis
patients achievable? Results from a provincial renal program.
CANNT J 2008;18(2):36-41.
17. Maduell F, Gorriz JL, Pallardo LM, Pons R, Santiago C; Multicentric
group for the study of the phosphocalcic metabolism in the
community of Valencia. Assessment of phosphorus and calcium
metabolism and its clinical management in hemodialysis patients in
the community of Valencia. J Nephrol 2005;18:739-48.
18. Rivera F, Sánchez de la Nieta MD, Echarri R, Anaya S, Carreño A,
Vozmediano MC, et al. CA-P control in haemodialysis and K/DOQI
guidelines. Nefrologia 2006;26:351-7.
Nefrologia 2013;33(1):46-60

José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
originales
19. Arenas MD, Alvarez-Ude F, Gil MT, Soriano A, Egea JJ, Millán I, et
al. Application of NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone
Metabolism and Disease:changes of clinical practices and their
effects on outcomes and quality standards in three haemodialysis
units. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1663-8.
20. Molina P, Sánchez-Pérez P, Peris A, Górriz JL, Pallardó LM. Treatment
Protocol for Controlling Bone Metabolism Parameters in Hemodialysis
Patients. In: Goretti Penido M (ed.). Special Problems in Hemodialysis
Patients. Available at: http://www.intechopen.com/articles/
show/title/treatment-protocol-for-controlling-bone-metabolismparameters-in-hemodialysis-patients.
21. Craver L, Martínez I, Rue M, Borràs M, Martín ML, Sarró F, et al.
Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease
stages 1-5: Achievement of K/DOQI target ranges. Nephrol Dial
Transplant 2007;22:1171-6.
22. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA,
et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium,
and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results
of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int
2007;71:31-8.
23. Ramos AM, Albalate M, Vázquez S, Caramelo C, Egido J, Ortiz
A. Hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in incident chronic
kidney disease patients. Kidney Int Suppl 2008;(111):S88-93.
24. Hoy T, Fisher M, Barber B, Borker R, Stolshek B, Goodman W.
Adherence to K/DOQI practice guidelines for bone metabolism and
disease. Am J Manag Care 2007;13:620-5.
25. Moe SM, Drüeke TB, Block GA, Cannata-Andía JB, Elder GJ,
Fukagawa, et al., on behalf of Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice
guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment
of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD).
Kidney Int Suppl 2009;(113):S1-130.
26. Torregrosa JV, Cannata-Andia J, Bover J, Caravaca F, Lorenzo V,
Martín de Francisco AL, et al. SEN Guidelines. Recommendations of
the Spanish Society of Nephrology for managing bone-mineral
metabolic alterations in chronic renal disease patients. Nefrologia
2008;28 Suppl 1:1-22.
27. Torregrosa JV, Bover J, Cannata-Andía J, Lorenzo V, de Francisco AL,
Martínez I, et al. Spanish Society of Nephrology recommendations
for controlling mineral and bone disorder in chronic kidney disease
patients (S.E.N.M.B.D.). Nefrologia 2011;31 (Suppl 1):3-32.
28. Floege J, Kim J, Ireland E, Chazot C, Drueke T, Francisco ALM, et al.
Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a
European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant
2011;26:1948-55.
29. Llach F, Bover J. Renal osteodystrophies. In: Brenner BM (ed.). The
Kidney, ed. 6. Philadelphia: Saunders; 2000. p. 2103-86.
30. Souberbielle JC, Boutten A, Carlier MC, Chevenne D, Coumaros G,
Lawson-Body E, et al. Inter-method variability in PTH measurement:
Implication for the care of CKD patients. Kidney Int 2006;70:345-
50.
31. De La Piedra C, Fernández E, González Casaus ML, González Parra
E. Diferencias en la función de los péptidos paratiroideos. ¿Qué
estamos midiendo? Nefrología 2008;2:123-8.
32. Bover J, Górriz JL, Martín de Francisco AL, Caravaca F, Barril G,
Molinero LM, et al., en nombre del grupo de investigadores del
Nefrologia 2013;33(1):46-60
estudio OSERCE. Desconocimiento de las guías K/DOQI sobre la
alteración del metabolismo óseo-mineral asociada a la enfermedad
renal crónica no en diálisis: resultados de la encuesta en el estudio
multicéntrico español OSERCE. Nefrologia 2008;28:637-43.
33. Clase CM, Norman GL, Beecroft ML, Churchill DN. Albumincorrected
calcium and ionized calcium in stable haemodialysis
patients. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1841-6.
34. Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK,Cushner HM,
Copley JB. Free and total 1,25-dihydroxyvitamin D levels in subjects
with renal disease. Kidney Int 1992;41:161-5.
35. Saha H. Calcium and vitamin D homeostasis in patients with heavy
proteinuria. Clin Nephrol 1994;41:290-6.
36. Wu-Wong JR, Tian J, Goltzman D. Vitamin D analogs as therapeutic
agents: a clinical study update. Curr Opin Investig Drugs
2004;5:320-6.
37. Gorriz JL, Castelao AM, De Alvaro F, Cases A, Portoles J, Luño J, et
al. Morbidity and mortality factors in chronic renal disease: Diabetic
and non-diabetic patients (MERENA Study). Baseline data (abstract).
Nephrol Dial Transplant 2005;20 Suppl 5:v 17.
38. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-81.
39. Rojas-Rivera J, De La PC, Ramos A, Ortiz A, Egido J. The expanding
spectrum of biological actions of vitamin D. Nephrol Dial Transplant
2010;25:2850-65.
40. Michaud J, Naud J, Ouimet D, Demers C, Petit JL, Leblond FA, et
al. Reduced hepatic synthesis of calcidiol in uremia. J Am Soc
Nephrol 2010;21:1488-97.
41. Cannata-Andia J, Gómez-Alonso C. Vitamin D deficiency: a
neglected aspect of disturbed calcium metabolism in renal failure.
Nephrol Dial Transplant 2002;17:1875-8.
42. Ghazali A, Fardellone P, Pruna A, Atik A, Achard JM, Oprisiu R, et
al. Is low plasma 25-(OH)vitamin D a major risk factor for
hyperparathyroidism and Looser’s zones independent of calcitriol?
Kidney Int 1999;55:2169-77.
43. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA,
Heaney RP. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D
deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin
Endocrinol Metab 2011;96:1911-30.
44. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK,
et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and
vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to
know. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:53-8.
45. Navaneethan SD, Schold JD, Arrigain S, Jolly SE, Jain A, Schreiber
MJ Jr, et al. Low 25-hydroxyvitamin D levels and mortality in nondialysis-dependent
CKD. Am J Kidney Dis 2011;58:536-43.
46. Coen G, Mantella D, Manni M, Balducci A, Nofroni I, Sardella D, et
al. 25-hydroxyvitamin D levels and bone histomorphometry in
hemodialysis renal osteodystrophy. Kidney Int 2005;68:1840-8.
47. Qunibi WY, Abdellatif A, Sankar S, Hamdan Z, Lin FY, Ingle J, et al.
Treatment of vitamin D deficiency in CKD patients with
ergocalciferol: are current K/DOQI treatment guidelines adequate?
Clin Nephrol 2010;73:276-85.
48. Raggi P, Kleerekoper M. Contribution of bone and mineral
abnormalities to cardiovascular disease in patients with chronic
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:836-43.
49. de Boer IH, Ioannou GN, Kestenbaum B, Brunzell JD, Weiss NS. 25-
Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in the Third National
59

originales
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Kidney
Dis 2007;50:69-77.
50. Kim MJ, Frankel AH, Donaldson M, Darch SJ, Pusey CD, Hill PD, et
al. Oral cholecalciferol decreases albuminuria and urinary TGF-β1 in
patients with type 2 diabetic nephropathy on established
renin–angiotensin–aldosterone system inhibition. Kidney Int
2011;80:851-60.
51. Molina P, Górriz JL, Beltrán S, Ávila A, Romero R, Pallardó LM. Oral
cholecalciferol decreases albuminuria and improves secondary
hyperparathyroidism in non-dialysis chronic kidney disease patients.
(abs) Congress of the American Journal of Nephrology Renal Week
2012. Available at: http://www.asn-online.org/scripts
/download.aspx?file=/education/kidneyweek/archives/KW12Abstrac
ts.pdf
52. Gracia S, Montañés R, Bover J, Cases A, Deulofeu R, Martín de
Francisco AL, et al. Documento de consenso: Recomendaciones
sobre la utilización de ecuaciones para la estimación del filtrado
glomerular en adultos. Nefrologia 2006;26:658-65.
Listado de investigadores participantes: M.ª Dolores Albero Molina (Hospital Virgen de los Lirios, Alcoi), Roberto Alcázar Arroyo
(Hospital de Fuenlabrada, Madrid), Ana Almoguera (Hospital Reina Sofía, Córdoba), Guillermina Barril (Hospital de La Princesa, Madrid),
Jordi Bover (Fundació Puigvert, Barcelona), Jorge Cannata (Hospital General de Asturias), Jesús Calviño Varela (Hospital Juan Canalejo, A
Coruña), Olga Costero (Hospital Universitario La Paz, Madrid), Verónica Escudero Quesada (Hospital Dr. Peset, Valencia), José Enrique
Fernández Nájera (Hospital Dr. Peset, Valencia), Elvira Fernández (Hospital Arnau de Vilanova, Lleida), S. Garcia Euraskin (Hospital de
Cruces, Vizcaya), Soledad García de Vinuesa y Rojas (Hospital Gregorio Marañón, Madrid), María Galicia Basart (Hospital Vall d’Hebron,
Barcelona), Alicia Genovés Alexandre (Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia), J.M. Gil (Complejo Hospitalario de Jaén), Teresa González
Álvarez (Hospital de Bellvitge, Barcelona), José Luis Górriz (Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia), Enrique Gruss Vergara (Fundación
Alcorcón), M.ª Ángeles Guerrero Riscos (Hospital Virgen del Rocío, Sevilla), José Gregorio Hervás Sánchez (Hospital San Cecilio,
Granada), E. López Guillén (Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia), Víctor Lorenzo (Hospital Universitario de Canarias, Tenerife),
M.ª Dolores Lorenzo Aguilar (Hospital Juan Canalejo, A Coruña), José M.ª Martínez García (Hospital de Cruces, Vizcaya), María Pilar
Marco (Hospital Arnau de Vilanova, Lleida), Ángel Luis Martín de Francisco (Hospital Marqués de Valdecilla, Santander), Guillermo
Martín Reyes (Hospital Carlos Haya, Málaga), Isabel Martínez Fernández (Hospital de Galdakao, Vizcaya), Pablo Molina Vila (Hospital Dr.
Peset, Valencia), Enrique Morales Ruiz (Hospital 12 de Octubre, Madrid), M.ª Antonia Munar Vila (Hospital Son Dureta, Palma de
Mallorca), Javier Nieto (Hospital General de Ciudad Real), Enrique Novoa (Complejo Hospitalario de Ourense), Luis Orte Martínez
(Hospital Ramón y Cajal, Madrid), M.ª del Castillo Páez Antúnez (Hospital Virgen Macarena, Sevilla), Vicente Pérez Bañasco (Complejo
Hospitalario de Jaén), Jesús Pérez Pérez (Hospital Miguel Servet, Zaragoza), M.ª Dolores Prados Garrido (Hospital San Cecilio, Granada),
Celestino Piñera Haces (Hospital Marqués de Valdecilla), Carmen Ramos Tomás (Hospital Clínico Universitario de Valencia), Ángel
Rodríguez Jornet (Corporació Parc Taulí, Sabadell), Rosa Ruiz-Calero (Hospital Infanta Cristina, Badajoz), Amparo Soldevilla (Hospital La
Fe, Valencia), José Vicent Torregrosa (Hospital Clínic, Barcelona), Pedro Vidau Argüelles (Hospital General de Asturias, Oviedo).
Enviado a Revisar: 8 Sep. 2012 | Aceptado el: 21 Nov. 2012
60
Nefrologia 2013;33(1):46-60

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
originales
Influencia de la situación clínica en la calidad de vida
relacionada con la salud de los pacientes pediátricos
con enfermedad renal crónica
Cristina Aparicio-López 1 , Angustias Fernández-Escribano 2 , Gregorio Garrido-Cantanero 3 ,
Augusto Luque-de Pablos 2 , Elvira Izquierdo-García 2
1
Servicio de Pediatría. Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario de Getafe, Madrid
2
Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid
3
ONT (Organización Nacional de Trasplantes)
Nefrologia 2013;33(1):61-9
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11484
RESUMEN
Antecedentes: Estudios sobre la calidad de vida relacionada
con la salud (CVRS) en adultos con enfermedad renal
crónica (ERC) han demostrado que situaciones clínicas
como el número de ingresos o la anemia afectan a su
calidad de vida. Existen muy pocos estudios similares en
niños. Objetivo: Analizar el impacto de variables analíticas
y de la situación clínica en la CVRS de los pacientes
pediátricos con ERC. Pacientes y métodos: Estudio transversal
utilizando el cuestionario TECAVNER en 71 niños
con ERC y en sus padres (33 trasplantados, 11 en diálisis
peritoneal, 5 en hemodiálisis, 22 en tratamiento conservador).
Se analizaron variables analíticas (nitrógeno ureico
en sangre, creatinina, hematocrito, albúmina) y situación
clínica (talla baja, hipertensión arterial [HTA],
deformidades óseas), número de ingresos y días de ingreso
en los seis meses previos a la realización del estudio,
así como número de fármacos administrados, restricción
de líquidos o dieta. Resultados: uno de los factores que
más distorsiona la calidad de vida de nuestros pacientes
es la restricción hídrica. La HTA afecta a la función cognitiva
de los niños. El hematocrito superior a un 35 % mejora
la función y la actividad física. No encontramos relación
entre valores de albúmina y CVRS. Conclusiones:
Estos resultados confirman las hipótesis previas y contribuyen
a dar validez al cuestionario TECAVNER.
Palabras clave: Calidad de vida relacionada con la salud.
Niños. Enfermedad renal crónica. Anemia. Hipertensión
arterial. Cuestionario específico.
The influence of clinical situation on health-related quality
of life in paediatric chronic kidney disease patients
ABSTRACT
Background: Studies examining health-related quality of
life (HRQOL) in adults with chronic kidney disease (CKD)
have demonstrated that certain clinical situations such as
number of hospitalisations and anaemia can affect patient
quality of life. Very few such studies have been carried out
in children. Objective: To analyse the impact of laboratory
variables and various clinical situations on HRQOL of paediatric
CKD patients. Patients and Method: We carried out
a cross-sectional study using the TECAVNER questionnaire
in 71 children with CKD and their parents (33 transplanted
patients, 11 on peritoneal dialysis, 5 on haemodialysis, and
22 on conservative treatment). We analysed laboratory variables
(blood urea nitrogen, creatinine, haematocrit, and
albumin), clinical situation (short stature, arterial hypertension
[AHT], and bone deformities), number of hospitalisations,
and days spent in the hospital in the previous 6
months, as well as number of drugs administered and
fluids/diet restrictions. Results: The factor that most heavily
affected the quality of life of our patients was water
restrictions. In addition, AHT affected cognitive function
in these children. A haematocrit value >35% improved
physical activity and functionality. We observed no association
between albumin and HRQOL. Conclusions: These results
confirm previous hypotheses and contribute to the
validity of the TECAVNER questionnaire.
Keywords: Health related quality of life. Children. Chronic
kidney disease. Short height. Arterial hypertension.
Specific questionnarie.
Correspondencia: Cristina Aparicio López
Servicio de Pediatría.
Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario de Getafe.
Carretera de Toledo km 12,5. Getafe, Madrid.
caparicio.hugf@salud.madrid.org
crisapa5@yahoo.es
INTRODUCCIÓN
La medida de la calidad de vida relacionada con la salud
(CVRS) nos permite conocer el efecto funcional de una enfermedad
en el paciente tal y como es percibido por él mis-
61

originales
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
mo y los aspectos de la vida que pueden verse afectados por la
enfermedad y su terapéutica 1,2 . El estado funcional sería la consecuencia
objetiva del estado de la salud, mientras que la
CVRA sería su consecuencia subjetiva 3,4 . La CVRS se preocupa
de cómo se siente el paciente y en ella influyen numerosos
factores personales, sociales y ambientales, además de la situación
médica del individuo.
En la enfermedad renal crónica (ERC) se producen numerosas
alteraciones metabólicas que contribuyen a producir hiperparatiroidismo,
malnutrición, anemia y aceleración de la
arterioesclerosis 5 . Por otra parte, el tratamiento de la ERC
conlleva limitación de la dieta, evitando algunos alimentos y
disminuyendo otros, restricción de líquidos y tratamiento farmacológico
(generalmente múltiple y con diversos horarios).
Los pacientes acuden de forma frecuente a controles clínicos
hospitalarios e incluso ingresan con cierta periodicidad, lo
que dificulta su vida cotidiana y empeora su calidad de vida
(CV). Además, la infancia, al ser una etapa de desarrollo y
crecimiento, presenta aspectos clínicos diferentes, como las
deformidades óseas y la talla baja, que pueden influir en la
CV de los niños. Es importante considerar que a mayor complejidad
del tratamiento más difícil será su cumplimiento, sobre
todo en adolescentes, siendo la falta de adherencia al mismo
uno de los factores que más influyen en el empeoramiento
clínico, pudiendo ocasionar en los trasplantados la pérdida
del injerto renal e inestabilidad del paciente, lo que a su vez
distorsiona más su CVRS.
Aunque el interés por esta materia es creciente, existen pocos
trabajos de CVRS en niños con ERC por la dificultad que entrañan
estos estudios, dada la menor prevalencia de la ERC
respecto a los adultos, lo que dificulta reunir grupos amplios.
A esta dificultad se suma la falta de cuestionarios específicos
y validados para niños con esta enfermedad, lo que origina
que los resultados obtenidos a veces sean discordantes 6 . Por
ello diseñamos el cuestionario específico de CV para niños
con ERC (TECAVNER), el único en español 7 . El grupo de
Goldstein 6-8 publicó en 2008 el primer cuestionario en inglés,
también específico para ERC en niños, sin que desde entonces,
en nuestro conocimiento, hayan comunicado más aportaciones,
lo que refleja la complejidad del tema. El grupo español
de Riaño et al. 9 también estudió la CVRS en esta
enfermedad, pero limitándose a adolescentes y con enfermedad
renal terminal. Al haber utilizado un cuestionario genérico
de CV y no uno específico de enfermedad renal, no se han
podido recoger las características propias diferenciales de la
enfermedad. Lo mismo ocurre en el estudio más amplio que
conocemos, con 400 niños con ERC, en el que se incluyen
pacientes con edades desde los dos años y en fases tempranas
de enfermedad renal, pero estudiados con un cuestionario
genérico 10 .
La mayoría de los estudios sobre CVRS en adultos y niños
con ERC la han analizado en relación con la modalidad terapéutica,
concluyendo que la mejor opción sustitutiva es el
62
trasplante renal, existiendo algunas discrepancias sobre hemodiálisis
(HD) y diálisis peritoneal (DP) 11 , aunque en general
muestran mejor CV los pacientes en DP 12,13 . Nuestros niños
también refieren mejor CV en relación con el trasplante seguido
de DP y por último HD 14 . De los pocos estudios en niños
destaca el de Varni et al. 15 , que compara la CVRS en 10 enfermedades
crónicas con la CVRS de niños sanos, mediante un
cuestionario genérico. Este concluye que globalmente los niños
con ERC tienen peor CV que los sanos, y los sometidos
a HD muestran de forma significativa peor CV en general y
también peor salud física que los trasplantados. Los padres
de los pacientes en HD tienen la misma peor percepción, añadiendo
además diferencias en salud psicosocial y emocional
respecto a los padres de los niños trasplantados, mientras que
los padres de los niños en DP solo refieren peores efectos
emocionales respecto a los trasplantados. Riaño destaca menor
satisfacción con su salud en adolescentes dializados que
en los sanos, pero no encuentra diferencias entre trasplantados
y sanos. Esto puede deberse a la utilización de un cuestionario
genérico poco sensible a las características propias
de la enfermedad. Goldstein, en el único estudio con cuestionario
específico en niños con enfermedad renal terminal, también
describe que los padres de los niños trasplantados perciben
en sus hijos mejor CV que los dializados en todos los
aspectos, excepto en apariencia física (quizás debido al efecto
de inmunosupresores y corticoides). Sin embargo, sus niños
no reflejan diferencias en cuanto a la modalidad terapéutica
(trasplante frente a diálisis), a excepción del campo de la
interacción familiar y con amigos, que es mejor en trasplantados
que en dializados 8 . Este autor publicó resultados discordantes
en un estudio previo en la misma población pero utilizando
un cuestionario genérico 16 , lo que suele ser el motivo
de las diferencias entre la mayoría de las publicaciones. Por
ello, algunos autores preconizan el empleo de ambos cuestionarios
(genéricos y específicos) de forma conjunta y tener en
cuenta la opinión tanto de los niños como de sus allegados
para el estudio de esta población tan heterogénea y de baja
prevalencia.
Al estudiar la CVRS de nuestros pacientes, consideramos de
interés analizar no solo la modalidad terapéutica, sino determinar
de qué manera influye la situación clínica, las variables
analíticas y los tratamientos seguidos en la misma, para
poder incidir sobre ellos y mejorar en lo posible su CV, lo que
a su vez se puede traducir en un mejor cumplimiento terapéutico
y, por tanto, en una supervivencia más larga y de mayor
calidad.
PACIENTES Y MÉTODOS
Realizamos un estudio transversal en niños con ERC para determinar
la influencia que tienen sobre la CVRS, las variables
clínicas y analíticas. La población accesible fueron los
niños atendidos en el Hospital Universitario Gregorio Marañón
(Madrid) durante cinco años. Se incluyeron 71 pacientes
Nefrologia 2013;33(1):61-9

Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
originales
con ERC (más de tres meses de evolución). De ellos, 33 eran
portadores de injerto renal (TX), 16 recibían terapia sustitutiva,
11 DP, 5 HD y 22 seguían tratamiento conservador. Cuarenta
y dos eran mayores de 9 años (11 en tratamiento conservador,
4 DP, 2 HD y 25 TX). Los datos sociodemográficos
y la situación clínica se muestran en las tablas 1 y 2.
Todos los pacientes participaron de forma voluntaria en el estudio,
se les explicaba de forma verbal en qué consistía y daban
su consentimiento para ser incluidos en el mismo.
Utilizamos el cuestionario TECAVNER (test específico de
CV para pacientes pediátricos con enfermedad renal), desarrollado
para este trabajo 7 . Fue contestado por los niños mayores
de 9 años y por los padres de estos mismos niños, y en
los menores de 9 años, solo por sus padres.
Se recogieron: a) variables analíticas (nitrógeno ureico en
sangre, creatinina, hematocrito, albúmina, filtrado glomerular);
b) datos clínicos: hipertensión arterial (HTA), talla baja,
deformidades óseas, número de ingresos y días de ingreso en
los seis meses previos al estudio; c) tratamiento farmacológico,
dietético (restricción de proteínas y/o sal de la dieta), restricción
de líquidos.
Análisis estadístico: en el estudio descriptivo hemos expresado
los resultados como media y desviación estándar en el
caso de variables cuantitativas, y como porcentaje o frecuencias
en el caso de variables cualitativas. Posteriormente hemos
llevado a cabo un análisis simple o bivariante para demostrar
asociaciones, empleando el test de Chi cuadrado para
variables cualitativas y el test exacto de Fisher cuando no se
pudo realizar el test de Chi cuadrado. Hemos empleado el
ANOVA cuando hubo que comparar medias de dos grupos independientes.
Para el análisis estadístico se empleó el programa
SPSS. Se considera la existencia de diferencia estadísticamente
significativa (p ≤ 0,05).
RESULTADOS
En la tabla 3 se muestran los valores analíticos. En la tabla
4, la existencia de HTA, talla baja, deformidades óseas, tratamiento
farmacológico, dietético o restricción hídrica. Del
8,4 % (6 pacientes) que tienen restricción hídrica, la realizan
el 100 % y es molesta para el 50 %. En cuanto a la dieta (bien
exenta de sal o limitada en proteínas), se le prescribe al
77,4 % y, de ellos, la realizan el 96,3 %, siendo molesto para
el 58 %. Sigue tratamiento farmacológico el 98,6 %, lo cumplen
el 100 % y ocasiona molestias al 30 %. En las figuras 1
y 2 se muestra la distribución de los pacientes según el número
de ingresos y días de ingreso en los seis meses previos
a la realización del estudio. En la tabla 5 se muestran los resultados
del cuestionario TECAVNER contestado por los niños
y por sus padres (TECAVNERCP), con significación estadística.
Tabla 1. Datos sociodemográficos
Distribución por sexo n = 71
Varón 39 (55 %)
Mujer 32 (45 %)
Edad niño en años n = 71 (DS) 12,8 (6,48)
Edad de inicio enfermedad en años n = 71 (DS) 3,05 (3,6)
Edad inicio insuficiencia renal crónica n = 65 (DS) 4,4 (4,3)
Edad madre en años n = 71 (DS) 41,6 (7,8)
Edad padre en años n = 71 (DS) 44,5 (8,1)
Número de hermanos n = 71 1,5 (1,1)
Nivel social n = 71
Medio 51 (71,8 %)
Alto 8 (11,2 %)
Bajo 12 (17 %)
Estado civil padres
Casado 66 (93 %)
Separado 4 (5,6 %)
Soltero 1 (1,4 %)
Nivel de estudios
Madre n = 71
Primaria 40 (56,3 %)
Secundaria 14 (19,7 %)
Formación Profesional 9 (12,7 %)
Universitarios 8 (11,3 %)
Padre n = 71
Primaria 37 (52,2 %)
Secundaria 11 (15,5 %)
Formación Profesional 5 (7 %)
Universitarios 18 (25,3 %)
Niño (> 36 meses) n = 65
Preescolar 7 (10,8 %)
Primaria 25 (38,4 %)
Secundaria 23 (35,4 %)
Formación Profesional 7 (10,8 %)
Universitarios 3 (4,6 %)
Retraso escolar niños n = 65
Sí 23 (35,4)
No 42 (64,6 %)
Retraso escolar debido a la enfermedad n = 23
Sí 18 (78,3 %)
No 5 (21,7 %)
Trabajo
Madre n = 71
Trabaja 27 (38 %)
No trabaja 43 (60,6 %)
Paro 1 (1,4 %)
Padre n = 71
Trabaja 64 (90,1 %)
No trabaja 4 (5,6 %)
Paro 1 (1,4 %)
No contesta 2 (3,9 %)
Niño > 16 años n = 26
Trabaja 4 (15,4 %)
No trabaja 22 (84,6 %)
Paro 0
DS: desviación estándar.
Nefrologia 2013;33(1):61-9
63

originales
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
Tabla 2. Situación clínica
Modalidad de tratamiento n = 71
Hemodiálisis 5 (7 %)
Diálisis peritoneal 11 (15,5 %)
Trasplante renal 33 (46,5 %)
Conservador 22 (31 %)
Enfermedad de base
Uropatías 31 (44 %)
Glomerulopatías 3 (4 %)
Enfermedades quísticas 8 (11 %)
Síndrome nefrótico 12 (17 %)
Otras 17 (24 %)
DISCUSIÓN
En adultos se ha comprobado que existen, además de la modalidad
terapéutica, otros factores clínicos que influyen de
manera considerable en la CVRS. Uno de los más estudiados
ha sido la anemia, pero consideramos que existen numerosas
condiciones que también podrían afectar la CV en los niños,
como la HTA, los días de ingreso o la talla baja.
Puesto que la prescripción de la dieta es una parte fundamental
del tratamiento de la ERC y habitualmente limitamos la
ingesta de muchos alimentos, evitamos otros y restringimos
Tabla 3. Valores analíticos
N Media (DS) UI
Potasio 71 4,3 (0,6) mmol/l
Sodio 71 138,4 (2,4) mmol/l
Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m 2 )
trasplantados + conservador
55 64,2 (4,7)
Trasplantados 33 71,7 (28,0)
Conservador 22 53,0 (36,6)
Ktv diálisis peritoneal 11 3,2 (0,5)
Ktv hemodiálisis 5 1,4 (0,2)
Hematocrito 71 0,35 (0,047)
Bicarbonato 71 22,8 (2,8) mmol/l
BUN 71 14,57 (9,17) mmol/l
Glucosa 71 4,68 (0,57) mmol/l
Calcio iónico 71 1,3 (6,6) mmol/l
Fósforo (mg/dl) 71 1,62 (0,61) mmol/l
Proteínas (g/dl) 71 65 (13) g/l
Albúmina (g/dl) 71 43 (17) g/l
Colesterol (mg/dl) 71 5,02 (1,75) mmol/l
Triglicéridos (mg/dl) 71 0,26 (0,03) mmol/l
Filtrado glomerular, n = 55. No incluidos los niños en diálisis
peritoneal ni hemodiálisis (n = 16).
BUN: nitrógeno ureico en sangre; DS: desviación estándar.
los líquidos, hemos tratado de determinar si las normas de
vida y tratamiento indicados influyen en la CV de nuestros
pacientes pediátricos, principalmente la restricción hídrica y
dietética y el tratamiento farmacológico. Todos los pacientes
siguen nuestras recomendaciones de líquidos y fármacos y
casi todos la dieta, aunque les moleste hacerlo a la mitad de
ellos, sobre todo la restricción en la dieta y líquidos. Estos
datos de tan alto cumplimiento pueden deberse a que son las
madres las que están pendientes del tratamiento, ya que en la
práctica clínica diaria nos encontramos con casos de inadecuado
seguimiento del tratamiento, sobre todo en adolescentes
mayores que están fuera del control de sus padres. Destacamos
el hecho conocido de que un 60 % de las madres de
nuestros pacientes no trabajan para cuidar de sus hijos.
No encontramos ninguna diferencia significativa en la CV dependiendo
de la restricción dietética, que tienen el 77 % de
los niños. No pudimos determinar diferencias significativas
respecto a la toma de fármacos, ya que, excepto un paciente,
el resto recibía tratamiento farmacológico múltiple. Sin embargo,
cuando preguntábamos a los niños y a sus responsables,
sí consideraban muy importante que los horarios de los
fármacos se ajustaran a su vida cotidiana y preferían los de
una única administración diaria o como mucho dos veces al
día. Esto evita tener que tomar la medicación en el colegio o
fuera del domicilio, disminuyendo olvidos o la necesidad de
tener personal adicional responsable del niño para que la dosificación
sea la correcta.
La restricción hídrica sí reflejó alteraciones para los niños
(TECAVNER) en el campo de la función social y salud general.
También se vio afectado el dominio de actividad física,
tanto según la opinión de los niños como de los padres,
encontrándose mejor los que no realizan restricción
de líquidos.
Por tanto, parece que la restricción de líquidos afecta más a
la CV de nuestros pacientes que la restricción dietética, y este
puede ser uno de los factores que contribuye a la peor CV de
los pacientes sometidos a HD, ya que todos ellos tienen restricción
hídrica. No hemos encontrado ningún estudio en niños
que haya analizado estas variables.
Tabla 4. Hipertensión arterial, talla baja, deformidades
óseas, restricción de líquidos, dieta y tratamiento
farmacológico
Sí (%) No (%)
Hipertensión arterial 30 (42 %) 41 (58 %)
Talla baja 38 (53 %) 33 (47 %)
Deformidades óseas 3 (4,2 %) 68 (95,8 %)
Restricción líquidos 6 (8,4 %) 65 (90,84 %)
Restricción dieta 55 (77,4 %) 16 (22,6 %)
Tratamiento farmacológico 70 (98,6 %) 1 (1,4 %)
64
Nefrologia 2013;33(1):61-9

Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
originales
50
40
30
20
46
■ N
10
0
Ningún
ingreso
9 6 5 4 1
1 ingreso 2 ingresos 3 ingresos 4 ingresos 5 ingresos
Figura 1. Distribución de los pacientes (n = 71) según el número de ingresos en seis meses.
La HTA también influye en la CV de nuestros pacientes.
Afecta al dominio de la función cognitiva en los cuestionarios
contestados por los niños y a los dominios de actividad
física, efectos de la enfermedad renal y CV global
contestado por los padres (TECAVNERCP). No existen
otros trabajos realizados en niños que estudien la influencia
de la HTA en la CV.
No encontramos diferencias significativas relacionadas con
la talla baja, a pesar de que, según la literatura, parece que
uno de los factores que más podría afectar la autoestima y el
bienestar de los niños con ERC sería esta cuestión 9 . Nuestros
resultados concuerdan con los obtenidos por otros autores
que han estudiado los cambios en la CV en niños con talla
baja idiopática tratados con hormona de crecimiento, comparándolos
con un grupo control no tratado. En ese trabajo,
mientras el pediatra considera que la CV mejora en el grupo
tratado, los padres no aprecian esta mejoría y los niños en el
grupo de tratamiento se sentían igual o a veces peor que el grupo
control. Por tanto, la suposición de que el tratamiento con
hormona de crecimiento mejora la CV de estos niños no se
puede sostener en este estudio 17 . Otro estudio que describe la
evolución médica y social de adolescentes con enfermedad
renal, en la época anterior al uso de hormona de crecimiento,
refiere un retraso importante del crecimiento por debajo del
tercer percentil en el 35,6 % de estos adolescentes y, sorprendentemente,
tampoco encuentran relación entre la talla baja y
el estado funcional, entendido este como estado de independencia
social, económica, autonomía personal, relaciones sociales
e interpersonales adecuadas 18 . Sin embargo, en el estu-
6
5
4
■ N
3
2
1
0
5 4 5
2
1 1
1 1
1-7 días 8-14 días 15-21 días 22-28 días 29-35 días 36-42 días 43-49 días 50-56 días 57-64 días > 64 días
2
3
Figura 2. Distribución de los pacientes que ingresan (n = 25) según el número de días de hospitalización en seis meses.
Nefrologia 2013;33(1):61-9
65

originales
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
Tabla 5. Resultados TECAVNER-TECAVNERCP con significación estadística
RESTRICCIÓN LÍQUIDOS SÍ NO p
TECAVNER relación social 58,33 (28,86) 89,10 (16,01) < 0,01
TECAVNER salud general 75,00 (50,00) 127,56 (41,67) 0,044
TECAVNER actividad física 133,33 (57,73) 484,61 (132,86) < 0,01
TECAVNERCP actividad física 133,33 (103,27) 425,80 (170,76) < 0,01
HIPERTENSIÓN ARTERIAL SÍ NO p
TECAVNER función cognitiva 221,00 (59,99) 268,18 (41,70) < 0,01
TECAVNERCP actividad física 320,68 (178,04) 458,97 (169,70) < 0,01
TECAVNERCP efectos de enfermedad renal 997,11 (227,41) 1126,31 (181,30) 0,014
TECAVNERCP total 4143,40 (615,70) 4555,50 (660,09) 0,019
DEFORMIDADES ÓSEAS SÍ NO p
TECAVNER autonomía 75,00 (0,00) 85,00 (16,79) < 0,01
TECAVNERCP autonomía 41,66 (38,18) 74,61 (24,40) 0,029
HEMATOCRITO < 35 % > 35 % p
TECAVNER actividad física 377,77 (166,47) 520,83 (121,50) < 0,01
TECAVNER asistencia escolar 52,77 (22,50) 75,00 (18,05) < 0,01
TECAVNER función cognitiva 224,44 (60,80) 261,66 (47,15) 0,031
TECAVNER efectos de enfermedad renal 988,88 (215,43) 1189,13 (163,03) < 0,01
TECAVNER total 4254,85 (714,24) 4856,43 (582,34) < 0,01
TECAVNERCP actividad física 319,35 (188,71) 467,56 (154,65) < 0,01
TECAVNERCP asistencia escolar 50,86 (30,23) 70,27 (25,57) < 0,01
Número de ingresos en seis meses < 1 ingreso > 1 ingreso p
TECAVNER tiempo niño 466,91 (43,10) 413,82 (93,00) 0,023
TECAVNERCP tiempo 459,29 (60,37) 378,52 (113,62) 0,017
dio de Riaño, los pacientes con talla baja muestran peor autoestima
y menor satisfacción con su salud, quizás porque son
todos adolescentes en los que esta cuestión es un factor de
impacto psicológico importante 9 . Nuestra muestra también
incluye niños pequeños y estos quizá todavía no dan importancia
al aspecto físico. Gerson, que también incluye pacientes
desde los 2 años de edad 10 , encuentra asociación entre talla
baja y peor CV en los dominios de función física,
emocional, social y escolarización. Por tanto, vemos resultados
discordantes según la población estudiada, cuestionario
empleado (genérico frente a específico) y opinión del paciente
o allegados.
Respecto a la existencia de deformidades óseas, encontramos
diferencias únicamente en el dominio autonomía tanto
en opinión de los niños como de sus padres (p = 0,001
y p = 0,0029, respectivamente). Esto traduce una mayor
dependencia física de los pacientes con deformidades de
sus cuidadores, por lo que un tratamiento precoz y adecuado
desde el inicio de las alteraciones del metabolismo
óseo y mineral de estos pacientes es fundamental.
66
Algunos estudios en adultos 19 refieren que un mayor número
y días de ingreso se correlacionan con peor estado
físico y, aunque no se alcanzan diferencias significativas
en nuestro estudio, sí se observa una tendencia a un peor
estado en relación con el número de ingresos.
En la población infantil es importante determinar si existe
relación entre mayor número de ingresos con mayor retraso
escolar y peor socialización o bienestar emocional,
así como con el aprendizaje o autonomía, que consideramos
que son los factores que más se pueden afectar con
las hospitalizaciones prolongadas y frecuentes.
No encontramos diferencias significativas en los dominios
de escolarización o aprendizaje con el número o días
de ingreso. Como era de esperar, sí existe relación con el
estado de salud general, que es peor en los niños con más
ingresos, así como con el tiempo dedicado a la asistencia
médica. Gerson refiere que la escolarización es peor en
niños enfermos, aun en fases tempranas de la enfermedad,
que en los niños sanos, lo que relaciona con las frecuen-
Nefrologia 2013;33(1):61-9

Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
originales
tes visitas al hospital con pérdidas de escolarización o alteración
cognitiva asociada a la enfermedad renal.
Los médicos encargados de los pacientes con enfermedades
crónicas debemos ser conscientes de la repercusión de
los ingresos frecuentes y prolongados, y realizar el menor
número de ingresos posibles y disminuir su duración para
que los niños y sus familias puedan llevar una vida lo más
normal posible y compatible con sus actividades cotidianas.
Esto se puede conseguir reduciendo las visitas a consultas,
ajustándolas a los horarios familiares, e incluso favoreciendo
las consultas telefónicas de resultados.
De las variables analíticas, la albúmina y el hematocrito
son las que más influyen en la CV en adultos, al estar relacionadas
con el estado nutricional y la capacidad física.
Se ha encontrado que el estado físico es mejor en pacientes
con hematocrito superior a 35 % 19 . También se ha demostrado
una mejoría de la capacidad funcional y bienestar tras
tratamiento con eritropoyetina, independientemente del
tratamiento sustitutivo renal del paciente, lo que refleja el
aumento de energía de estos pacientes 20 . En general, los
pacientes tratados con eritropoyetina refieren una mejoría
en su CV 21-23 . En nuestros pacientes también encontramos
que la actividad física, según la opinión de niños y padres,
es mejor cuando el hematocrito es superior a 35 %, mejora
el estado cognitivo, los efectos de la enfermedad renal
y la asistencia escolar en opinión de los niños, y la asistencia
escolar según los padres. Tanto la opinión de los niños
como la de los padres concuerdan con lo descrito en
adultos con enfermedad renal respecto a la actividad física
y el hematocrito. El hecho de que la asistencia escolar
también mejore en los pacientes con hematocrito superior
puede estar relacionado con la mejor actividad física y la
existencia de menos efectos ocasionados por la enfermedad
renal, mejorando el estado cognitivo de los niños. La
influencia de la anemia en la CVRS sí se ha estudiado por
otros autores, que refieren peor CV percibida por los padres
cuyos hijos adolescentes tenían anemia, independientemente
del grado de enfermedad renal, afectando sobre
todo al área de función física 24 . Riaño 9 y Eijseimans 25 encuentran
mayor disconfort físico y peor función física,
respectivamente, en los pacientes anémicos.
Junto al hematocrito, la albúmina sérica es uno de los mayores
indicadores del estado físico en adultos, lo que podría
explicarse por ser un marcador de malnutrición e inflamación
26,27 . Los pacientes hipoalbuminémicos presentan
en general una peor CV 19 . En nuestra población no encontramos
diferencias significativas con la CV y los niveles
de albúmina. Nuestros resultados concuerdan con los obtenidos
por Morton et al. 28 en 60 pacientes adultos estables
en DP con el test MOS-SF-20, en los que la albúmina
parece tener más relación como indicador del estado
de nutrición y fallo de la técnica que como indicador de
bienestar y CV.
Nefrologia 2013;33(1):61-9
Así, de los factores analizados vemos que, al margen de
la modalidad terapéutica, la restricción hídrica, la HTA y
el hematocrito tienen gran influencia en la CV de los niños
con ERC, y la mayoría pueden mejorarse con las actuaciones
médicas incidiendo en su CV. Uno de los factores
terapéuticos que más afectan a nuestros pacientes es
la restricción hídrica y no la dietética, quizás porque en
adolescentes implica no poder relacionarse socialmente,
siendo este el aspecto más valorado a esa edad. Por ello,
a la hora de elegir una modalidad terapéutica (HD o DP),
debemos hablar no solo con los padres, sino también con
los niños, y tener en cuenta sus actividades sociales y extraescolares
y su opinión. En HD van a tener más dificultades
con la restricción hídrica y la dieta y, por tanto, el
cumplimiento terapéutico será menos adecuado, favoreciendo
las complicaciones médicas. También debemos
prestar especial atención a la HTA, ya que, además del
riesgo cardiovascular que conlleva, afecta a su situación
cognitiva intentando administrar el menor número de fármacos
posible y de única toma diaria para asegurarnos el
cumplimiento y la mejoría clínica de los pacientes. En
cuanto a la talla, quizás habría que tener en cuenta, además
de la insuficiencia renal crónica, la talla familiar y
atender a las opiniones de padres, niños y pediatras. Estas
opiniones a veces son discordantes pero complementarias,
porque lo que piensa un niño de 9 años no es lo
mismo que lo que opinará en la adolescencia, y es en esas
etapas de desarrollo donde hay que obtener la información
de los allegados y compararla, explicando muy bien a los
pacientes más pequeños que lo que en un momento de su
vida puedan sentir como agresiones (punción diaria de
hormona de crecimiento) en un futuro les reportará mayores
beneficios psicológicos y sociales, al haber conseguido
una talla adulta aceptable.
Si tratamos de comprender y escuchamos a nuestros pacientes,
quizás mejoremos su CV y con ello el cumplimiento terapéutico,
que es uno de los problemas principales en el seguimiento
de estos pacientes. Es conocido que el no
cumplimiento del tratamiento es un factor muy importante
que contribuye a la pérdida del injerto, sobre todo en adolescentes,
con pobre soporte familiar, baja autoestima o complejos.
La existencia de tratamientos médicos diversos, con horarios
variables, sexo femenino e historia previa de rechazo
son factores de riesgo. Algunos estudios muestran que la falta
de adherencia al tratamiento se asocia a problemas con la
autonomía o razones emocionales, como sería el «derecho a
ser o sentirse normal» y creencias de salud personal, a menudo
basadas en intenciones inconscientes de resolver conflictos
emocionales 29 . Un hecho que serviría de ayuda para el correcto
cumplimiento del mismo sería que los niños tuvieran
la suficiente confianza con su médico o enfermera habitual y
que pudieran hablar tranquilamente con ellos acerca de su tratamiento,
sin miedo ni culpa acerca de las dificultades que les
supone realizar de forma correcta el tratamiento (medicación
y dieta).
67

originales
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
El objetivo de nuestro estudio ha sido determinar cómo
podíamos mejorar con nuestra actividad clínica las áreas de
CV que nuestros pacientes sentían más deterioradas. Mientras
llega el TX renal que ofrece la mejor CV, nuestro objetivo
debe ser atender otros aspectos importantes, como controlar
la HTA y la anemia, evitar las deformidades óseas y la
talla baja con un estricto control del metabolismo mineral y
óseo desde el inicio de la enfermedad, optimizar el número
de ingresos y/o visitas hospitalarias, minimizar la complejidad
del tratamiento farmacológico buscando fármacos de
toma única y unificar horarios para su administración que faciliten
su cumplimiento.
Por tanto, podemos concluir que la CV de vida en niños
con ERC se ve influida por factores analíticos o terapéuticos
sobre los que podemos trabajar y por tanto mejorarla,
y con ello probablemente consigamos una supervivencia
más prolongada y sobre todo de mejor calidad. Queremos
reseñar las limitaciones del estudio derivadas de la no
existencia previa de un cuestionario específico validado,
por lo que hemos empleado el TECAVNER, creado para
este estudio con un coeficiente alfa de Cronbach adecuado.
El pequeño número de pacientes en cada modalidad terapéutica
es otra limitación, debido a la baja prevalencia
de la enfermedad y la alta dispersión geográfica. La realización
de un estudio multicéntrico para confirmar nuestros
resultados permitiría que los niños con ERC puedan beneficiarse
de los resultados obtenidos y sobre todo se escuche
y tenga en cuenta su opinión.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gill TM, Feinstein AR. A critical appraisal of the quality of life
measurements. JAMA 1994;272:619-26.
2. Rylander A. Impacto del tratamiento antipsicótico en la evaluación
de la calidad de vida. Consideraciones metodológicas,
comunicación presentada en el Sexto Congreso Europeo de la
Asociación Europea de Psiquiatría, Nov 1992, Barcelona, España.
3. Schipper H, Clinch J, Powell V. Definitions and conceptual issues. In:
Spilker B (ed.). Quality of life assessment in clinical trials. New York:
Raven Press; 1990. p. 11-25.
4. Bobes García J, Bousoño García M, Iglesias García C, González
García-Portilla MP. Calidad de vida: Concepto. In: Bobes García J,
González G Portilla MP, Bousoño García, eds. Calidad de vida en las
esquizofrenias. Barcelona: Prous; 1995. p. 1-11.
5. Cibulka R, Racek J. Metabolic disorders in patients with chronic
kidney failure. Physiol Res 2007;56:697-705.
6. Goldstein Stuart L, Rosburg Nicole M, Warady Bradley A, Seikaly
Mouin, McDonald R, Limbers C, et al. Pediatric end stage renal
68
disease health-related quality of life differs by modality: a PedsQL
ESRD analysis. Pediatr Nephrol 2009;24(8):1553-60.
7. Aparicio López C, Fernández Escribano A, Garrido Cantanero G,
Luque A, Izquierdo E. Desarrollo de un cuestionario en español de
medida de calidad de vida relacionada con la salud en pacientes
pediátricos con enfermedad renal crónica. Nefrologia 2010;30:168-
76.
8. Goldstein SL, Grahan N, Warady BA, Seikaly M, McDonald R,
Burwinkle TM, et al. Measuring health-related quality of life in
children with ESRD: performance of the generic and ESRD-specific
instrument of the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL). Am J
Kidney Dis 2008;51:285-97.
9. Riaño-Galán I, Málaga S, Rajmil L, Ariceta G, Navarro M, Loris C, et
al. Quality of life en adolescents with end-stage renal disease and
kidney transplant. Pediatr Nephrol 2009;24(8):1561-8.
10. Gerson AC, Wentz A, Abraham AG, Mendly S, Hooper SR, Butler
RW, et al. Health-related quality of life of children with mild to
moderate chronic kidney disease. Pediatrics 2010;125:e349-57.
11. Park CH, Kim DY, Cho WH, Park SB, Kim HC. Clinical and
psychosocial consequences of renal transplantation in children.
Trasplant Proc 1996;28:1604-6.
12. Lock P. Stressors, coping mechanism and quality of life among
dialysis patients in Australia. J Adv Nurs 1996;23:873-81.
13. Nissenson AR. Measuring, managing, and improving quality of life
in the end-stage renal disease treatment setting: peritoneal dialysis.
Am J Kidney Dis 1994;24:368-75.
14. Aparicio López C, Fernández Escribano A, Izquierdo E, Luque A,
Garrido Cantanero G. Medida mediante un test específico de la
calidad de vida relacionada con la salud en niños con enfermedad
renal crónica. Influencia del tratamiento. Nefrologia 2010;30:177-84.
15. Varni JW, Limbers CA, Burwinkle TM. Impaired health-related
quality of life in children and adolescents with chronic conditions: a
comparative analysis of 10 diseases clusters and 33 diseases
categories/severities utilizing the PedsQl 4.0 Generic Core Scales.
Health Qual Life Outcomes 2007;5:43.
16. Goldstein SL, Grahan N, Burwinkle T, Waarady B, Farrah R, Varni
JW. Health related quality of life in pediatric patients with ESRD.
Pediatr Nephrol 2006;21:846-50.
17. Theunissen NC, Kamp GA, Koopman HM, Zwinderman KA, Vogels
T, Wit JM. Quality of life and self-esteem in children treated for
idiopatic short stature. J Pediatr 2002;140:493-5.
18. Roscoe J, Smith L, Williams A, Stein M, Morton R, Balfe JW, et al.
Medical and social outcome in adolescents with end-stage renal
failure. Kidney Int 1991;40:948-53.
19. Kurtin PS, Davis AR, Meyers KB, DeGiacomo JM, Kantz ME. Patientbased
health status measures in outcome dialysis: early experiences
in developing an outcome assessment program. Med Care
1992:30:MS136-49.
20. Roger W, Evans D. Recombinant human erythropoietin and the
quality of life of end-stage renal disease patients: a comparative
analysis. Am J Kidney Dis 1991;4 (Suppl 1):62-70.
21. Lundin AP, Akerman MJ, Chester RM, Delano BG, Golberg N, Stein
RA, et al. Exercise in hemodialysis patients after recombinant
human erythropoietin. Nephron 1991;58(3):315-9.
22. Canadian Erythropoietin Study Group. Association between
recombinant human erythropoietin and quality of life and exercise
Nefrologia 2013;33(1):61-9

Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal
originales
capacity of patients receiving dialysis. BMJ 1990;300(6724):573-8.
23. Kawaguchi T, Moriyama T, Suzuki K, Hatori M, Ttanaka T, Takahara
S, et al. Pilot study of the optimun hematocrit for patients in the
predialysis stage after renal trasnplantation. Transplant Proc
2004;36:1293-6.
24. Gerson A, Hwang W, Fiorenza J, Barth K, Kaskel F, Weiss L, et al.
Anemia and health-related quality of life in adolescents with
chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004;44:1017-23.
25. Eijsermans RM, Creemers DG, Heldees PJ, Schroder CH. Motor
performance, exercise tolerance and health related quality of life in
children on dialysis. Pediatr Nephrol 2004;19:1262-6.
26. Blake PG, Flowerdew G, Blake R, Oreopolous DG. Serum albumin in
patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis-predictors
and correlations with outcomes. J Am Soc Nephrol 1993;3:1501-7.
27. Speigel DM, Breyer JA. Serum albumin: a predictor of long-term
outcome in peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis
1994;23:283-5.
28. Morton AR, Singer MA, Meers C, Lang J, McMurray M, Hopman
WM, et al. Assessment of health status in peritoneal dialysis
patients: a potential outcome measure. Clin Nephrol
1996;45(3):199-204.
29. Balzar E, Leixnering W, Perl M. Conference report of the 27th
Annual Conference of the European Working group on
Psychosocial Aspects of Children with Chronic Renal Failure. May
29-June 1, 1996, Vienna, Austria. Pediatr Nephrol 1997;11:5252-
523.
Enviado a Revisar: 13 Jun. 2012 | Aceptado el: 30 Jul. 2012
Nefrologia 2013;33(1):61-9
69

originales
http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Paricalcitol reduce la proteinuria pero no modifica
las pérdidas proteicas peritoneales en pacientes
en diálisis peritoneal
J. Emilio Sánchez-Álvarez, Carmen Rodríguez-Suárez, Diego Coronel-Aguilar,
Isabel González-Díaz, Miguel Núñez-Moral, Beatriz Peláez-Requejo, Ana Fernández-Viña,
Aurora Quintana-Fernández
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo
Nefrologia 2013;33(1):70-6
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11635
RESUMEN
Introducción: Paricalcitol, un activador selectivo de los
receptores de la vitamina D, se usa con éxito en el
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a la
enfermedad renal crónica (ERC). Además, se ha propuesto
que reduce la proteinuria en pacientes con ERC. Sin
embargo, poco se sabe de su efecto sobre las pérdidas
proteicas peritoneales en pacientes en diálisis peritoneal
(DP). Objetivos: Analizar la eficacia de paricalcitol en
formulación oral en el control del hiperparatiroidismo
secundario en pacientes en DP y comprobar su efecto
sobre las pérdidas proteicas urinarias y en el efluente
peritoneal. Material y métodos: Estudio prospectivo, de
12 meses de seguimiento, sobre una cohorte de pacientes
en DP. La intervención fue la introducción de paricalcitol
para el tratamiento de su hiperparatiroidismo secundario.
Paricalcitol se dosificó en función de la hormona
paratiroidea (PTH); así, si la PTH era menor de 500 pg/ml,
cada paciente recibió una cápsula de 1 mg/día; si la PTH
era mayor de esa cifra, recibieron la dosis de 2 mg/día. Se
analizaron datos epidemiológicos, clínicos y analíticos.
Resultados: 38 pacientes (edad 56 ± 19 años, 55 %
mujeres, 16 % diabéticos, tiempo en técnica 14 ± 10 meses)
fueron incluidos en el estudio. Treinta y tres de ellos
recibieron 1 mg/día de paricalcitol; el resto, 2 mg/día. El
empleo de paricalcitol se asoció a un descenso de la PTH
del 30,7 ± 6,8 % (p < 0,001) tras los 12 meses de
tratamiento, sin cambios en los niveles de calcio (8,82 ± 0,96
vs. 9,02 ± 0,91; p = 0,153) y fósforo (4,78 ± 0,63 vs. 4,93 ±
0,77; p = 0,693). Los pacientes no modificaron el
tratamiento concomitante con captores del fósforo a lo
largo del período de estudio; tampoco cambió la dosis de
cinacalcet, aunque menos pacientes precisaron su uso a la
finalización del estudio. Los niveles basales de PTH fueron
predictores independientes de su descenso (b = 0,689,
Correspondencia: J. Emilio Sánchez Álvarez
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.
jesastur@hotmail.com
p = 0,018), no influyendo el resto de los parámetros
analizados. A lo largo del período de estudio se produjo
un descenso de la proteinuria (0,79 ± 0,41 vs. 0,64 ± 0,36
g/día, p = 0,034) sin cambios en la función renal (7,2 ± 1,1
vs. 6,3 ± 0,9 ml/min, p = 0,104), en el porcentaje de
pacientes que tomaba inhibidores del sistema renina
angiotensina (71 vs. 68 %, p = 0,472) ni en las dosis
pautadas. No hubo modificación en las pérdidas proteicas
peritoneales (5,8 ± 1,9 vs. 6,0 ± 2,2 g/24 h, p = 0,731) ni
en los niveles de albúmina sérica (3,7 ± 1,1 vs. 3,7 ± 1,2
g/dl, p = 0,697). Conclusiones: El uso de paricalcitol oral
reduce de forma sustancial y segura los niveles de PTH en
pacientes en DP. Su uso se asocia a un descenso de la
proteinuria no relacionado con el descenso del filtrado
glomerular ni con cambios en la medicación que pudiera
modificarla. No encontramos una modificación en la
cuantificación de las pérdidas proteicas peritoneales.
Palabras clave: Diálisis peritoneal. Hiperparatiroidismo secundario.
Paricalcitol. Proteinuria. Función renal residual.
Pérdidas proteicas peritoneales.
Paricalcitol reduces proteinuria but does not modify
peritoneal protein loss in patients on peritoneal dialysis
ABSTRACT
Introduction: Paricalcitol, a selective activator of Vitamin D
receptors, is successfully used as a treatment of hyperparathyroidism
secondary to chronic kidney disease (CKD). In
addition, it has been proposed for reducing proteinuria in
patients with CKD. Nonetheless, little is known about its effect
on peritoneal protein loss in patients on peritoneal
dialysis (PD). Objectives: To analyse the efficiency of oral paricalcitol
in secondary hyperparathyroidism control in PD patients
and to verify its effect on urinary and peritoneal effluent
protein loss. Material and method: Prospective study
with a 12-month follow-up on a cohort of PD patients. Invention
consisted of the introduction of paricalcitol for the
70

J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal
originales
treatment of secondary hyperparathyroidism. Paricalcitol
was dosed according to parathyroid hormone (PTH); therefore,
if PTH was lower than 500pg/ml, each patient was given
a capsule of 1mg/day; if the PTH was higher than this
amount, a dose of 2mg/day was administered. Epidemiological,
clinical and analytical data were analysed. Results: 38
patients (56±19 years, 55% women, 16% diabetics, technique
time (14±10 months) were included in the study. Thirtythree
of them received 1mg/day of paricalcitol; the rest received
2mg/day. The use of paricalcitol was associated with
a PTH decrease of 30.7±6.8% (P

originales
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal
PACIENTES Y MÉTODOS
Selección de pacientes
Se valoraron todos los pacientes en programa de DP en el
Hospital Universitario Central de Asturias, tanto en modalidad
continua como automatizada.
Se consideraron criterios de inclusión: 1) pacientes de ambos
sexos, mayores de 18 años, 2) clínicamente estables, definido
como ausencia de complicaciones que requirieran ingreso
hospitalario las 8 semanas previas, 3) en programa de DP al
menos 3 meses, 4) con ausencia de reacción conocida o eventual
intolerancia al fármaco en estudio y 5) que estuvieran
diagnosticados de HPTS, definido como un valor de PTH superior
a 300 pg/ml 18 . Fueron excluidos aquellos pacientes con
niveles de Ca superiores a 9,5 mg/dl o de P por encima de
5 mg/dl o con conocida mala adherencia al tratamiento.
Los pacientes participantes firmaron un consentimiento informado
para incorporarse al estudio.
Procedimientos
La intervención consistió en la administración de paricalcitol
oral durante 12 meses. La dosis inicial se determinó en función
de la concentración basal de PTH, según lo descrito en
la literatura 19 . Se eligió una pauta de administración diaria, de
forma que aquellos pacientes con niveles de PTH inferiores a
500 pg/ml recibieron 1 mg una vez al día, mientras que aquellos
individuos con PTH por encima de 500 pg/ml recibieron
2 mg diarios. Las variaciones posteriores en la dosificación
se basaron en la evolución de los valores de PTH y Ca. Si el
descenso en los niveles de PTH era menor del 15 %, se doblaba
la dosis; si la reducción oscilaba entre el 15 y el 60 %,
se mantenía, y si era mayor del 60 %, se reducía la dosis a la
mitad. Por otro lado, si la calcemia superaba los 10,2 mg/dl,
se reducía la dosis a la mitad y, si superaba los 10,5 mg/dl, se
suspendía la administración de paricalcitol. A los pacientes
que previamente estaban recibiendo calcitriol se les sometió
a un período de lavado de 4 semanas para evitar interferencias
que pudieran alterar los resultados. Aquellos pacientes
que por cualquier razón no concluyeron el período de estudio
se analizaron por intención de tratar.
Determinaciones bioquímicas
72
La analítica general, incluyendo los niveles séricos de Ca total
y de P, se midió con autoanalizador siguiendo los procedimientos
del laboratorio del hospital. Los valores de Ca referidos
en el presente estudio se expresan como Ca total sin
corregir con los niveles de proteínas o albúmina séricas. La
determinación de la PTH se llevó a cabo mediante electroquimioluminiscencia
(EQL Elecsys ® PTH, de Roche) y se corrigieron
los resultados con el coeficiente 0,97 para expresarlos
como IRMA NICHOLS según las guías K/DOQI 20 . La función
renal se determinó mediante el aclaramiento de creatinina
con recogida de orina de 24 horas.
Cronograma
Antes del inicio se realizaron una anamnesis y un examen físico,
junto a una analítica general. Se hizo además un registro
de la medicación prescrita al paciente, con especial énfasis
en aquellos fármacos comúnmente utilizados en el control
del metabolismo óseo y mineral y en los ISRAA. Mensualmente
fueron registradas las posibles incidencias y efectos
adversos que pudieran estar relacionados con la medicación
a estudio. Al inicio del estudio y al 1. er , 3. er , 6.° y 12.° mes se
determinaron los niveles séricos de PTH, proteinuria y las
pérdidas proteicas peritoneales, y se registraron los cambios
en la medicación.
Análisis estadístico
Las variables continuas se expresaron como media y desviación
típica si seguían una distribución normal y como
mediana y rango intercuartílico cuando no la tenían; previamente
se había empleado el test de Kolmogorov-
Smirnov para ver si seguían una distribución normal. Las
variables categóricas se expresaron como porcentaje. Para
analizar la evolución de los parámetros del estudio durante
el período de estudio, se utilizó el modelo lineal general
con medidas repetidas. Los cambios porcentuales se
compararon mediante t Test o U de Mann-Whitney, según
procediera. Para las correlaciones univariadas, se empleó
la r de Pearson. Para conocer los mejores predictores
de respuesta al tratamiento, se aplicó un modelo de
regresión lineal. Se utilizó el paquete estadístico SPSS ®
15.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL) para el análisis
de los resultados.
RESULTADOS
Del total de pacientes valorados para el estudio, 38 cumplieron
los criterios de inclusión y exclusión, y fueron los
finalmente incluidos. En la tabla 1 se exponen las características
basales de la población. La dosificación inicial fue
la siguiente: 33 pacientes recibieron 1 mg diario de paricalcitol,
mientras que los 5 pacientes restantes recibieron 2 mg
diarios. Trece pacientes estaban tomando previamente calcitriol
oral, que fue suspendido para iniciar la administración
de paricalcitol; los 25 restantes fueron considerados
naïve. El período de seguimiento medio fue de 10,8 ± 0,9
meses. Dos pacientes fallecieron y otros dos recibieron trasplante,
por lo que abandonaron el estudio de forma prematura.
Ningún paciente abandonó el estudio por efectos ad-
Nefrologia 2013;33(1):70-6

J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal
Respecto al resto de los tratamientos implicados en el control
de los parámetros relacionados con el metabolismo óseo y mioriginales
Tabla 1. Características basales de la población
n 38
Edad (años) 56 ± 19
Sexo (% mujeres) 55
Enfermedad de base (%)
Glomerulonefritis crónica 24
Nefropatía diabética 16
Nefroesclerosis 16
Poliquistosis renal 13
Nefropatía intersticial 11
Otros 21
Tiempo en diálisis peritoneal (meses) 14 ± 10
versos asociados a la toma de paricalcitol; uno de ellos precisó
la asociación de un inhibidor de la bomba de protones
por molestias gástricas.
Efectividad del tratamiento
El empleo de paricalcitol oral se asoció a un descenso de los
niveles de PTH (figura 1). Porcentualmente, el mayor descenso
se produjo en las primeras 4 semanas del tratamiento
(22,1 ± 2,4 %, p < 0,001), mientras que a continuación se
produjo una reducción menor en los niveles, para acabar a los
12 meses con un descenso de 30,7 ± 6,8 %. No encontramos
variaciones significativas en cuanto a los niveles séricos de
Ca ni P a lo largo del período de estudio ni tampoco episodios
de hipercalcemia o hiperfosforemia que motivaran descensos
y suspensión de la medicación a estudio (tabla 2). No
encontramos diferencias en el descenso de PTH al analizar
por separado a aquellos pacientes que recibían previamente
calcitriol oral y los que fueron naïve (29,6 ± 2,5 vs. 30,8 ±
pg/ml
800
600
400
200
0
Basal
p < 0,001
1 3 6 12 Meses
Figura 1. Evolución de los valores de hormona
paratiroidea (expresados como mediana y rango
intercuartílico).
3,2 % a los 12 meses de tratamiento). Mediante regresión lineal
analizamos los posibles predictores independientes del
descenso de la PTH y encontramos que únicamente los valores
basales de PTH influían en la respuesta al tratamiento (b
= 0,689 [intervalo de confianza –IC– 95 % = 0,067-0,223],
p = 0,018).
La eficacia en el descenso de la PTH permitió un descenso
de la dosis de paricalcitol, que pasó de una media de 8,03
mg/semana al inicio del estudio a 5,94 mg/semana a los 6 meses
y 5,32 mg/semana a los 12 meses.
Tabla 2. Evolución de los parámetros analíticos y la dosis de paricalcitol administrada
Basal 1. er mes 3. er mes 6.º mes 12.º mes p
PTH (pg/ml) 439 ± 401 346 ± 364 284 ± 266 259 ± 248 252 ± 234 < 0,001
Calcio (mg/dl) 8,82 ± 0,96 8,84 ± 0,92 8,85 ± 0,88 9,08 ± 0,92 9,02 ± 0,91 0,153
Fósforo (mg/dl) 4,78 ± 0,63 5,06 ± 0,81 5,01 ± 0,78 4,89 ± 0,76 4,93 ± 0,77 0,693
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 41,8 ± 10,6 46,2 ± 12,8 44,4 ± 12,4 44,6 ± 12,4 44,5 ± 12,3 0,194
FA (U/l) 104 ± 23 108 ± 26 91 ± 19 94 ± 21 96 ± 22 0,682
PCR (mg/ml) 0,85 ± 0,91 0,96 ± 0,99 0,77 ± 0,81 0,83 ± 0,86 0,554
Proteinuria (g/24 h) 0,79 ± 0,41 0,70 ± 0,39 0,65 ± 0,38 0,64 ± 0,36 0,034
FRR (ml/min) 7,1 ± 1,1 7,3 ± 1,1 6,5 ± 0,9 6,4 ± 0,9 0,104
PPP (g/24 h) 5,8 ± 1,9 6,2 ± 2,4 5,9 ± 2,1 6,0 ± 2,2 0,751
Dosis (µg/sem) 7,78 ± 1,34 7,31 ± 1,13 6,43 ± 0,92 6,17 ± 0,81 < 0,001
Ca x P: producto calcio-fósforo; FA: fosfatasa alcalina; FRR: función renal residual; PCR: proteína C reactiva; PPP: pérdidas proteicas
peritoneales; Protein: proteinuria; PTH: hormona paratiroidea.
Nefrologia 2013;33(1):70-6
73

originales
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal
neral, apenas hubo diferencias en cuanto al porcentaje de pacientes
que recibían quelantes, tanto cálcicos (30 vs. 28 %)
como no cálcicos (lantano 32 vs. 29 %, sevelamer 38 vs. 39
%) entre el inicio y la finalización del estudio. Sí que apreciamos
una discreta disminución en la dosis de Ca administrada
(1664 ± 346 vs. 1571 ± 333 mg/día) y aumento en la dosificación
de lantano (1575 ± 325 vs. 1875 ± 425 mg/día) y sevelamer
(2222 ± 245 vs. 2455 ± 238 mg/día). Respecto al empleo
de cinacalcet, se redujo su uso, del 21 al 16 % de los pacientes,
con un mantenimiento de la dosis media (30 vs. 28
mg/día). No hubo modificaciones en cuanto a la concentración
de Ca en el líquido de diálisis a lo largo del seguimiento.
Evolución de la función renal y la proteinuria
Durante el año de seguimiento a estos pacientes, se produjo
un descenso del 19 % en la proteinuria (0,79 ± 0,41 vs. 0,64
± 0,36 g/24 horas; p = 0,034) sin cambios en la función renal
(7,1 ± 1,1 vs. 6,3 ± 0,9 ml/min; p = 0,104) (tabla 2). No
hubo modificación en cuanto a la dosis de fármacos ISRAA
ni el porcentaje de pacientes que los tomaban (71 vs. 68 %;
p = 0,472), que pudieran haber influido en la reducción de la
proteinuria. No encontramos diferencias en los cambios en
la proteinuria al analizar por separado a aquellos pacientes que
recibían previamente ISRAA o no (18,83 vs. 19,62; p =
0,622). Al analizar los predictores independientes de dicho
descenso, encontramos una correlación entre los descensos
de la proteinuria y de la PTH (b = 0,454 [IC 95 % = 0,326-
0,823], p = 0,007), no viéndose influenciada por la variación
en la función renal.
Evolución de las pérdidas proteicas peritoneales
A lo largo del período de seguimiento, no se modificaron las
pérdidas proteicas peritoneales (5,8 ± 1,9 vs. 6,0 ± 2,2 g/día;
p = 0,731) por el efluente, así como tampoco observamos variación
en cuanto a los niveles séricos de albúmina (3,7 ± 1,1
vs. 3,7 ± 1,2 g/dl; 0 = 0,697). No encontramos diferencias
al analizar por separado a aquellos pacientes que recibían fármacos
ISRAA o no.
DISCUSIÓN
Presentamos los datos de este estudio, donde se confirma la
eficacia de paricalcitol en el tratamiento del HPTS en pacientes
en DP. Además, se comprueba su capacidad de reducir la
proteinuria, incluso en pacientes bajo tratamiento renal sustitutivo,
aunque no se observa que sea capaz de disminuir las
pérdidas proteicas peritoneales.
Ross 16 describió, por primera vez, el efecto de paricalcitol
oral sobre el control del hiperparatiroidismo en una cohorte
de 26 pacientes (y otros 62 en hemodiálisis), a los que siguió
74
durante 26 semanas. Comprobó un descenso de en torno al
30 % en la PTH con solo 3 semanas de tratamiento, con una
leve disminución desde entonces hasta el fin del estudio. No
se apreciaron cambios en los niveles de Ca ni P ni tampoco
en la toma de quelantes del P. De este estudio, llama la atención
las dosis elevadas de paricalcitol que recibieron los pacientes.
Recientemente, Coronel 21 comunicó un descenso aún
más llamativo (en torno al 60 % al mes de tratamiento y al
70 % a los 3 meses) con unas dosis similares a las nuestras.
Nuestro estudio representa el de mayor número de pacientes
incluidos hasta ahora y con un mayor tiempo de seguimiento.
Parece claro el efecto de paricalcitol sobre el control de la
PTH, con un descenso superior al 30 %. Una de las limitaciones
a la activación de los receptores de la vitamina D para el
control del hiperparatiroidismo es el incremento en los niveles
séricos de Ca y P por el aumento de su absorción intestinal
mediante el tránsito citosólico de la célula intestinal tras
la síntesis de proteínas transportadoras de Ca y calbindinas.
Paricalcitol ha demostrado tener una menor capacidad de promover
la expresión de dichas proteínas 22 . En nuestro estudio
(tampoco en los anteriormente referidos en pacientes en DP),
ningún paciente tuvo que suspender la medicación del estudio
por episodios de hipercalcemia.
La proteinuria es un factor de progresión independiente de
deterioro del filtrado glomerular 23 . Además, sabemos que
aquellos tratamientos capaces de reducir la proteinuria tienen
un efecto nefroprotector, enlenteciendo la progresión del
daño renal 24 . En los pacientes en DP, el mantenimiento de la
función renal residual no solo contribuye de forma decisiva a
conseguir un adecuado aclaramiento de moléculas 25 , sino que
parece que también influye en la supervivencia de la técnica
y del paciente 26,27 . Por ello, toda estrategia encaminada a su
preservación debería ser bienvenida. Los ISRAA son fármacos
comúnmente utilizados en el tratamiento de los pacientes
nefrológicos no solo por su eficacia en el control de la presión
arterial, sino por otros efectos coadyuvantes, como la reducción
de la proteinuria y su efecto nefroprotector 8-10,24 .
Fishbane 28 y de Zeeuw 29 demostraron que paricalcitol tenía
un efecto antiproteinúrico en pacientes con distintos estadios
de ERC, tanto diabéticos como no. En una población en DP 21 , la
administración de paricalcitol se asoció a un descenso de la
proteinuria de alrededor del 15 %. En nuestro estudio, pudimos
comprobar como la administración de paricalcitol se
asoció a un descenso en la proteinuria cercana al 20 % a los
6 meses de tratamiento, sin cambios destacados posteriormente,
hasta la finalización del estudio. Esta reducción podría
ser una de las justificaciones del mantenimiento de la
función renal residual, que no se modificó de forma significativa
durante el estudio. Una posible explicación al efecto
antiproteinúrico de paricalcitol es que se piensa que tiene un
efecto inhibidor del sistema renina-anigiotensina-aldosterona.
Deb 17 comprobó como la administración de paricalcitol a
una cohorte de ratas que recibían losartán inducía una reducción
en la expresión de renina y angiotensinógeno, y concluyó
que el activador selectivo de los receptores de la vitamina
Nefrologia 2013;33(1):70-6

J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal
originales
D tenía un efecto inhibidor del sistema, actuando en los escalones
superiores de esta cascada enzimática. De esta probable
actuación se podrían desprender otros efectos beneficiosos
que se están otorgando a paricalcitol, como son la
reducción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo 30 o del
proceso aterogénico 31 .
Existe una controversia en cuanto al papel de los inhibidores
del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la reducción
de las pérdidas proteicas peritoneales en pacientes en DP.
Hoy en día, consideramos que la disfunción endotelial juega
un papel fundamental en la iniciación del proceso aterosclerótico
32 , tanto en sujetos sanos 33 como en aquellos con hipertensión
34 o diabetes 35 . Dado que es el endotelio el que regula
la permeabilidad vascular, se ha propuesto que la pérdida de
proteínas por la orina sea debida a la presencia de un endotelio
dañado a nivel glomerular 36 . Algo parecido se ha sugerido
a la hora de explicar la pérdida proteica a nivel del peritoneo
11 . Son interesantes las asociaciones que se han encontrado
entre las pérdidas proteicas peritoneales y el mayor riesgo
de desarrollar enfermedad vascular periférica 11 , eventos cardiovasculares
o una mayor mortalidad 37 . Se ha demostrado la
capacidad de los inhibidores del sistema renina-angiotensinaaldosterona
de mejorar la disfunción endotelial y por ello reducir
la microalbuminuria y la morbimortalidad de origen
cardiovascular 38 . Respecto a su capacidad de reducir las pérdidas
proteicas peritoneales, irbesartán 13 y candesartán 14 han
demostrado ser capaces de reducirlas, en pequeñas series de
pacientes. Sin embargo, Zhuo 15 no encontró dicha capacidad
al analizar la evolución de 156 pacientes tratados con inhibidores
del sistema, aunque se achacó, en parte, a las bajas dosis
farmacológicas que recibían. En nuestro estudio, valoramos
la capacidad de paricalcitol para reducir las pérdidas
proteicas por el peritoneo. A pesar de que a paricalcitol se le
han otorgado propiedades antiinflamatorias 39 e inhibidoras
del sistema renina-angiotensina-aldosterona 17 , no evidenciamos
cambios en las pérdidas proteicas. Nuestros datos no están
en consonancia con los recientemente publicados por Coronel
40 , quien analiza las pérdidas proteicas peritoneales en
23 pacientes en DP tratados con paricalcitol, encontrándose
un descenso en ellas de en torno al 15 %. Alguna explicación
a los hallazgos encontrados por nosotros podría ser que las
dosis utilizadas no son elevadas (como en el caso de Zhou o
de Coronel), que las poblaciones estudiadas son bastante diferentes
(nuestros pacientes son más jóvenes y el porcentaje
de diabéticos es muy significativamente menor, menor tiempo
en programa de DP), que el estudio no estuviera específicamente
dirigido a analizar este aspecto o que los pacientes
ya estuvieran recibiendo de forma mayoritaria otro inhibidor
del sistema renina-angiotensina que hubiera ya saturado el
efecto reductor de las pérdidas peritoneales.
Nefrologia 2013;33(1):70-6
En conclusión, la utilización de paricalcitol en pacientes de
DP es eficaz en el control del HPTS y seguro, al no condicionar
hipercalcemia ni hiperfosforemia, ni producir efectos adversos
que conlleven al abandono del tratamiento. Se consigue
además una reducción en la proteinuria, no relacionada
con variaciones en la función renal ni con cambios en el empleo
de fármacos que pudieran modificarla, que podría tener
un efecto beneficioso sobre la función renal residual. Que
este descenso en la proteinuria tenga alguna influencia sobre
la función renal residual o sobre el riesgo cardiovascular necesitará
de estudios prospectivos controlados que exploren
esta hipótesis, de la misma forma que nuevos estudios con
mayor número de pacientes y especialmente diseñados para
ello nos ayudarán a conocer el efecto real del uso de paricalcitol
sobre las pérdidas proteicas peritoneales.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD
Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,
evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral
and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl
2009;(113):S1-130.
2. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow
GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance
hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-21.
3. Gutierrez O, Isakowa T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et
al. Fibroblast Growth Factor-23 mitigates hyperphosphatemia but
accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc
Nephrol 2005;16:2205-15.
4. Barreto FC, Oliveira RA, Oliveira RB, Jorgetti V. Pharmacotherapy of
chronic kidney disease and mineral bone disorder. Expert Opin Pharmacother
2011;12:2627-40.
5. Cunningham J, Locatelli F, Rodriguez M. Secondary hyperparathyroidism:
pathogenesis, disease progression, and therapeutic options.
Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:913-21.
6. Sedlacek M, Dimaano F, Uribarri J. Relationship between phosphorus
and creatinine clearance in peritoneal dialysis: clinical implications.
Am J Kidney Dis 2000;36:1020-4.
7. Couttenye MM, D’Haese PC, Deng JT, Van Hoof VO, Verpooten GA,
De Broe ME. High prevalence of adynamic bone disease diagnosed
by biochemical markers in a wide sample of the European CAPD
population. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2144-50.
8. Anderson S, Rennke HG, Garcia DL, Brenner BM. Short and long
term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat. Kidney
Int 1989;36:526-36.
9. Satoh M, Fujimoto S, Arakawa S, Yada T, Namikoshi T, Haruna Y,
et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker ameliorates uncoupled
endothelial nitric oxide synthase in rats with experimental diabetic
nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3806-13.
10. Onozato ML, Tojo A, Goto A, Fujita T, Wilcox CS. Oxidative stress
and nitric oxide synthase in rat diabetic nephropathy: effects of ACEI
and ARB. Kidney Int 2002;61:186-94.
75

originales
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal
11. Sánchez-Villanueva R, Bajo A, Del Peso G, Fernandez-Reyes MJ,
González E, Romero S, et al. Higher daily peritoneal protein clearance
when initiating peritoneal dialysis is independently associated with peripheral
arterial disease (PAD): a possible new marker of systemic endothelial
dysfunction? Nephrol Dial Transplant 2009;24:1009-14.
12. Perl J, Huckvale K, Chellar M, John B, Davies SJ. Peritoneal protein
clearance and not peritoneal membrane transport status predicts
survival in a contemporary cohort of peritoneal dialysis patients. Clin
J Am Soc Nephrol 2009;4:1201-6.
13. Coronel F, Berni A, Cigarrán S, Calvo N, Herrero JA. Effects of angiotensin
II receptor blocker (irbesartan) on peritoneal membrane
functions. Adv Perit Dial 2004;20:27-30.
14. Jearnsujitwimol V, Eiam-Ong S, Kanjanabuch T, Wathanavaha A,
Pansin P. The effect of angiotensin II receptor blocker on peritoneal
membrane transports in continuous ambulatory peritoneal dialysis
patients. J Med Assoc Thai 2006;89 Suppl 2:S188-95.
15. Zhuo M, Dong J, Zheng Y, Zuo L. Are ACEI/ARBs associated with the
decreased peritoneal protein clearance in long-term PD patients?
Nephrol Dial Transplant 2011;26:2684-90.
16. Ross EA, Tian J, Abboud H, Hippensteel R, Melnick JZ, Pradhan RS,
et al. Oral paricalcitol for the treatment of secondary hyperparathyroidism
in patients on hemodialysis or peritoneal dialysis. Am J
Nephrol 2008;28:97-106.
17. Deb DK, Sun T, Wong KE, Zhang Z, Ning G, Zhang Y, et al. Combined
vitamin D analog and AT1 receptor antagonist synergistically
block the development of kidney disease in a model of type 2 diabetes.
Kidney Int 2010;77:1000-9.
18. Torregrosa JV, Bover J, Cannata Andía J, Lorenzo V, de Francisco
AL, Martínez I, et al. Recomendaciones de la Sociedad Española de
Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseomineral
en los pacientes con enfermedad renal crónica (SEN-MM).
Nefrologia 2011;31 (Suppl 1):3-32.
19. Coyne D, Acharya M, Qiu P, Abboud H, Batlle D, Rosansky S, et
al. Paricalcitol capsule for the treatment of secondary hyperparathyroidism
in stages 3 and 4 CKD. Am J Kidney Dis 2006;47:263-76.
20. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines:
bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney
Dis 2003;42 Suppl 4:S1-201.
21. Coronel F, Rodríguez-Cubillo B, Cigarrán S, Gomis A. Effects of oral
paricalcitol on hyperparathyroidism and proteinuria in peritoneal
dialysis patients. Adv Perit Dial 2011;27:130-3.
22. Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E. Differential effects of 19-nor-1,25-
dihydroxyvitamin D(2) and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on intestinal
calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med 2002;139:279-84.
23. Lorenzo V, Saracho R, Zamora J, Rufino M, Torres A. Similar renal
decline in diabetic and non-diabetic patients with comparable levels
of albuminuria. Nephrol Dial Transplant 2010;25:835-41.
24. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving
HH, et al.; RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on
renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes
and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.
25. Bammens B, Evenepoel P, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Removal
of middle molecules and protein-bound solutes by peritoneal dialy-
sis and relation with uremic symptoms. Kidney Int 2003;64:2238-
43.
26. Wang AY, Woo J, Wang M, Sea MM, Sanderson JE, Lui SF, et al. Important
differentiation of factors that predict outcome in peritoneal
dialysis patients with different degrees of residual renal
function. Nephrol Dial Transplant 2005;20:396-403.
27. Rocco M, Soucie JM, Pastan S, McClellan WM. Peritoneal dialysis
adequacy and risk of death. Kidney Int 2000;58:446-57.
28. Fishbane S, Chittineni H, Packman M, Dutka P, Ali N, Durie N. Oral
paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria:
a randomized trial. Am J Kidney Dis 2009;54:647-52.
29. de Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, Audhya P, Coyne D, Garimella
T, et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for
reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes (VITAL
study): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1543-51.
30. Bodyak N, Ayus JC, Achinger S, Shivalingappa V, Ke Q, Chen YS, et
al. Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced
by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Proc Natl
Acad Sci U S A 2007;104:16810-5.
31. Husain K, Suarez E, Isidro A, Ferder L. Effects of paricalcitol and enalapril
on atherosclerotic injury in mouse aortas. Am J Nephrol
2010;32:296-304.
32. Ochodnicky P, Henning RH, van Dokkum RP, de Zeeuw D. Microalbuminuria
and endothelial dysfunction: emerging targets for primary
prevention of end-organ damage. J Cardiovasc Pharmacol
2006;47 Suppl 2:S151-62.
33. Jensen JS, Borch-Johnsen K, Jensen G, Feldt-Rasmussen B. Microalbuminuria
reflects a generalized transvascular albumin leakiness in
clinically healthy subjects. Clin Sci (Lond) 1995;88:629-33.
34. Pedrinelli R, Penno G, Dell’Omo G, Bandinelli S, Giorgi D, Di Bello V,
et al. Microalbuminuria and transcapillary albumin leakage in essential
hypertension. Hypertension 1999;34:491-5.
35. Nannipieri M, Rizzo L, Rapuano A, Pilo A, Penno G, Navalesi R. Increased
transcapillary escape rate of albumin in microalbuminuric
type II diabetic patients. Diabetes Care 1995;18:1-9.
36. Weir MR. Microalbuminuria and cardiovascular disease. Clin J Am
Soc Nephrol 2007;2:581-90.
37. Szeto CC, Chow KM, Lam CW, Cheung R, Kwan BC, Chung KY, et
al. Peritoneal albumin excretion is a strong predictor of cardiovascular
events in peritoneal dialysis patients: a prospective cohort study.
Perit Dial Int 2005;25:445-52.
38. Satoh M, Fujimoto S, Arakawa S, Yada T, Namikoshi T, Haruna Y, et
al. Angiotensin II type 1 receptor blocker ameliorates uncoupled endothelial
nitric oxide synthase in rats with experimental diabetic
nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3806-13.
39. Tan X, Wen X, Liu Y. Paricalcitol inhibits renal inflammation by promoting
vitamin D receptor-mediated sequestration of NF-kappaB
signaling. J Am Soc Nephrol 2008;19:1741-52.
40. Coronel F, Cigarran S, Gomis A, Rodríguez-Cubillo B, Herrero
JA, Delgado P, et al. Changes in peritoneal membrane permeability
and proteinuria in patients on peritoneal dialysis after treatment
with paricalcitol - a preliminary study. Clin Nephrol
2012;78:93-9.
Enviado a Revisar: 12 Jul. 2012 | Aceptado el: 14 Oct. 2012
76
Nefrologia 2013;33(1):70-6

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
originales
Tratamiento doble con calcifediol asociado a
paricalcitol y biomarcadores de riesgo cardiovascular
en hemodiálisis
Celestino Piñera-Haces 1 , María J. Izquierdo-Ortiz 2 , Ángel L. Martín-de Francisco 1 ,
M. Teresa García-Unzueta 3 , Marcos López-Hoyos 4 , Carmen Toyos 1 , Natalia Allende 1 ,
Estrella Quintela 1 , Manuel Arias 1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander
2
Servicio de Nefrología. Complejo Asistencial de Burgos
3
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander
4
Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander
Nefrologia 2013;33(1):77-84
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11533
RESUMEN
Introducción: El déficit de 25-hidroxivitamina D (25OHD)
asociado a un hiperparatiroidismo secundario son hallazgos
frecuentes en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)
en hemodiálisis (HD). Estos hechos se asocian con un incremento
de la morbimortalidad de origen cardiovascular (CV).
Niveles séricos adecuados de 25OHD, así como el uso de activadores
selectivos del receptor de vitamina D (AsRVD), han
demostrado tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo
óseo-mineral y el riesgo CV de manera independiente.
Actualmente aún existe controversia respecto al tipo de suplementación
que precisan los pacientes con ERC en HD.
Objetivo: El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si existe
beneficio alguno en el tratamiento combinado de 25OHD,
calcifediol oral y AsRVD, paricalcitol oral sobre el metabolismo
óseo-mineral y marcadores inflamatorios, respecto al tratamiento
único con cada uno de ellos, en un grupo de pacientes
de HD. Material y métodos: Realizamos un estudio
prospectivo de 6 meses de duración sobre 26 pacientes de
nuestra unidad en HD. Aleatorizamos a los pacientes en dos
grupos; el grupo 1 (G1) recibió tratamiento con paricalcitol
oral a dosis de 1 µg/día. El grupo 2 (G2) fue tratado con calcifediol
1 ampolla/sem (0,266 mg/sem = 16.000 U) por vía
oral. Trascurridos 3 meses de tratamiento, al G1 se le añadió
calcifediol y al G2, paricalcitol a las mismas dosis, manteniendo
dichos tratamientos durante 3 meses más, hasta completar
los 6 meses de seguimiento. Las determinaciones analíticas
se llevaron a cabo en los meses 0, 3 y 6, midiéndose en
todos los pacientes los marcadores séricos de 25OHD, calcio,
Correspondencia: María J. Izquierdo Ortiz
Servicio de Nefrología.
Complejo Asistencial de Burgos. Fuenteovejuna, 138. 09006 Burgos.
mjizquierdo3@hotmail.com
maridetrespa@hotmail.com
fósforo y hormona paratiroidea (PTH); como marcadores de
remodelado óseo se midió la fosfatasa alcalina, propéptido
aminoterminal del procolágeno tipo 1 (Pinp1) y el telopéptido
carboxilo-terminal del colágeno tipo I (Cross Laps); marcadores
inflamatorios (interleuquina 8 [IL-8]). Asimismo se recogieron
datos de niveles de insulina, glucosa, hemoglobina,
agentes eritropoyéticos (AEE) e índices de resistencia a la eritropoyetina
y HOMA (homeostasis model assessment). Resultados:
Se detecta un déficit de 25OHD en todos los pacientes
a estudio, con una media de 13,67 ± 4,81 ng/ml. La
suplementación con calcifediol oral aislado corrige este déficit
sin evidencia de toxicidad (35,36 ± 33,68 ng/ml en el G1 a
los 6 meses y 59,21 ± 26,50 ng/ml en el G2 a los 3 meses). El
tratamiento con paricalcitol reduce de forma significativa los
niveles de PTH en el G1 a los 3 meses (p < 0,039) no observándose
esta significación, aunque sí descenso de la PTH, en
el G2 tras su introducción a partir del tercer mes. Asimismo,
observamos una disminución del marcador óseo Pinp1, con
paricalcitol sin otros cambios, apuntando a un posible efecto
directo sobre las células óseas (p < 0,001). Tanto el tratamiento
con calcifediol como con paricalcitol producen una
significativa disminución en los niveles de IL-8 (p < 0,001), conocido
marcador inflamatorio, llamando la atención una
tendencia a mejor respuesta a los AEE, en posible relación
con este descenso de la inflamación. El índice HOMA no cambió
de forma significativa. Conclusión: Con nuestros resultados,
no podemos concluir que la asociación calcifediol-paricalcitol
produzca ventajas sobre el efecto de cada uno de
ellos por separado en los marcadores medidos. Paricalcitol
además, por sí solo, parece tener efecto directo sobre la remodelación
ósea.
Palabras clave: 25-hidroxivitamina D. Paricalcitol.
Inflamación. Metabolismo óseo-mineral.
77

originales
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol
Double treatment with paricalcitol-associated calcifediol
and cardiovascular risk biomarkers in haemodialysis
ABSTRACT
Background: The deficit of 25-hydroxyvitamin D (25OHD) associated
with secondary hyperparathyroidism (SHPT) are frequent
findings in patients with chronic kidney disease (CKD)
on hemodialysis (HD). These events are associated with increased
morbidity and mortality of cardiovascular (CV).
25OHD adequate serum levels as well as the use of selective
activators of the vitamin D receptor (AsRVD) have been shown
to have beneficial effects on bone metabolism and mineral
and cardiovascular risk independently. Currently there is still
controversy regarding the type of supplementation needed
by patients with CKD on HD. Aims: The aim of our study was
to evaluate whether there is benefit in combination therapy
with 25OHD, calcifediol and a AsRVD, oral paricalcitol on
bone-mineral metabolism and inflammatory markers, compared
to single treatment with each of them in a group HD
patients. Material and methods: A prospective study of 6
months, over 26 patients in our HD unit. We randomized patients
into two groups: group 1 (G1) received oral paricalcitol
treatment at doses of 1mcg/day. Group 2 (G2) was treated
with 1 ampoule calcifediol/wk (0.266mg/wk=16.000U) orally.
After 3 months of treatment, was added to the G1 and G2 calcifediol
and paricalcitol respectively at the same doses, keeping
these treatments together for 3 months to complete the
6 months follow up. Laboratory tests were performed at
months 0, 3 and 6, measuring in all patients serum markers of
25OHD, calcium (Ca), phosphorus (P) and PTH Bone turnover
markers were: alkaline phosphatase (FA), aminoterminal
propeptide of procollagen type 1 (Pinp1) and carboxyl-terminal
telopeptide of type I collagen (CrossLaps) and inflammatory
markers : IL-8. WE also collected data on levels of insulin,
glucose, hemoglobin, erythropoietic agents (ESAs) and rates
of resistance to EPO and HOMA (homeostasis model assessment).
Results: We detected a deficit of 25-hydroxyvitamin
D in all patients studied, with a mean of 13.67±4.81ng/ml.
Supplementation with oral calcifediol significantly corrects
this deficit without evidence of toxicity (35.36±33.68ng/ml in
G1 at 6 months and 59.21±26.50ng/ml in G2 at 3 months). Paricalcitol
treatment significantly reduces PTH levels in G1 at 3
months (P

Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol
originales
tuvo este tratamiento durante 16 meses, respetando un período
de lavado de 1 mes, antes del inicio del estudio. Las determinaciones
analíticas se llevaron a cabo a los 0, 3 y 6 meses
del estudio.
Pacientes
De los 26 pacientes estudiados, el 77 % eran hombres, con
edad media de 62,3 ± 10,1 años. El 72 % de los pacientes del
G1 eran varones, con edad media de 73,6 ± 9,8 años, frente
al 73 % del G2, con edad media de 67,9 ± 13,5 años. Todos
los pacientes se encontraban en programa crónico de HD,
tres veces por semana, 4 horas/día. El 54 y el 66 % de los
pacientes del G1 y G2, respectivamente, se encontraban en
tratamiento con quelantes cálcicos, frente al 46 y el 34 % de
los pacientes, respectivamente, que lo hacían con no cálcicos.
A lo largo del estudio no se modificaron las dosis de
quelantes en ningún momento. Tan solo uno y tres pacientes
del G1 y G2 estaban tomando calcimiméticos. Nueve pacientes
del G1 (81 %) se trataban con antihipertensivos,
frente a doce (80 %) del G2. En cuanto a los agentes estimuladores
de la eritropoyesis (AEE), el 81 y el 73 % del G1
y G2 los tenían prescritos, respectivamente. Ninguno mostró
inestabilidad clínica y/o analítica los 6 meses previos a
inclusión del estudio, no existiendo ningún proceso intercurrente
durante el seguimiento que pudiese alterar los resultados.
Como criterios de inclusión, se valoraron hormona
paratiroidea (PTH) > 300 ng/ml, Calcio < 10 mg/dl, no existiendo
criterio para los niveles de fósforo. Ambos grupos
incluían pacientes diabéticos (G1, 1 paciente; G2, 2 pacientes),
no estableciéndose ningún criterio de exclusión, salvo
la estabilidad clínica y analítica ya mencionada.
Análisis de laboratorio
Extracción de muestras
La toma de sangre se realizó de manera sistemática en todos
los pacientes en ayunas entre las 08.00 y 09.00 horas de la
mañana. A cada paciente se le extrajeron 10 ml de sangre en
tubos de vacío siliconados con filtro de gel de sílice sin anticoagulante
para la obtención de suero, así como una muestra
de 5 ml en tubo con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA)
(1 mg/ml), para la obtención de plasma. Los tubos de vacío
fueron tubos Vacutainer ® (Becton-Dickinson, Meylan, Cedex-France).
Todas las muestras se procesaron antes de que transcurriera
una hora desde la extracción. Los tubos para la obtención de
suero se dejaron coagular durante 20-30 minutos y posteriormente
se centrifugaron a 2000 g a temperatura ambiente. El
plasma obtenido del tubo EDTA se alicuotó en tubos Eppendorf
® debidamente identificados y se congeló a –80 ºC hasta
su posterior procesamiento.
Nefrologia 2013;33(1):77-84
Parámetros bioquímicos
A todos los pacientes se les midió los niveles séricos de
25OHD mediante inmunoensayo específico quimioluminiscente
automatizado en un iSYS ® (IDS-iSYS Multi-Discipline
Automated Analyser, Pouilly-en Auxois, France); la extracción
del metabolito 25OHD se realizó con acetonitrilo intraequipo
y posteriormente se detectó la vitamina D libre por quimioluminiscencia.
La sensibilidad fue de 5 ng/ml con una
reproductibilidad intraensayo menor de 10 % e interensayo
menor del 15 %. La normalidad en suero de vitamina D se
consideró entre 20-60 ng/ml. Las últimas guías americanas
marcan como valor de insuficiencia 20 ng/ml.
El calcio y el fósforo séricos se midieron de manera automatizada
en un ADVIA 1650 Analyzer ® (Siemens HealthCare
Diagnostics, Mannheim, Germany), rango de normalidad entre
8,1-10,7 mg/dl y 2,7-4,5 mg/dl, respectivamente.
Medimos la PTH mediante ensayo inmunológico específico
tipo sándwich automatizado en un analizador Liaison de Dia-
Sorin ® (Deutschland, Dietzenbach) con la utilización de 2 anticuerpos
monoclonales específicos: uno contra el fragmento
39-84 y otro contra el fragmento amino terminal 1-34 (Ensayo
LIAISON ® N-TACT ® PTH, DiaSorin). Este ensayo reconoce
la PTH intacta 1-84, pero tiene reacción cruzada con el
fragmento 7-84 de reciente identificación y de significado clínico
desconocido. Sensibilidad: 1 pg/ml. La reproductibilidad
intraensayo e interensayo es de 2,6 y 5,8 %, respectivamente.
Los valores normales en nuestra población son
< 45 pg/ml.
La hemoglobina se cuantificó en un Gen-S Analyzer ® (Beckman
Coulter TM, Hialeah, FL USA), Coulter S+ Counter ®
(Coulter, Hialeah, FL USA). La insulina fue analizada mediante
ensayo inmunológico específico tipo sándwich automatizado
en un analizador Liaison de DiaSorin ® (Deutschland,
Dietzenbach) con la utilización de 2 anticuerpos
monoclonales específicos. La sensibilidad de la prueba es de
0,2 mU/ml. Los coeficientes de variación intra e interensayo
de la técnica son menores de un 4 y un 10 % respectivamente,
asignándole como valores normales los comprendidos entre
2 y 17 mU/ml. La glucosa fue determinada de la misma
manera que el calcio y el fósforo séricos.
También se tuvieron en cuenta los agentes eritropoyéticos, el
índice de resistencia a los agentes estimuladores de la eritropoyesis
(Hb/AEE) y el índice HOMA (homeostasis model assessment)
como marcador de resistencia a la insulina.
Marcadores de remodelado óseo
La fosfatasa alcalina ósea se determinó mediante inmunoensayo
en placa (EIA ® ) (Alkphase B kit, Metra Biosystems,
Mountain View, CA, USA). La sensibilidad fue de 0,7 U/l.
79

originales
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol
Las variaciones intra e interensayo fueron de 3,5 y 6,2 %. Especificidad:
ósea 100 %; hepática 3-8 %; placentaria: 0 %;
intestinal: 0,4 %. Valores normales: 12-23 U/l.
El análisis del Pinp1 tuvo lugar mediante inmunoensayo específico
quimioluminiscente automatizado en un iSYS ®
(IDS-iSYS ® Multi-Discipline Automated Analyser, Pouillyen
Auxois, France); sensibilidad de 2 µg/l y reproductibilidad
intraensayo e interensayo menor de 5 y 8 %, respectivamente.
Los Cross Laps se determinaron mediante ELISA (Nordic
Bioscience Diagnostics, Herlev Hovedgade, Demark). Sensibilidad
de 0,010 ng/ml; variabilidad intra e interensayo de
5,1 y 6,6 %, respectivamente. Los rangos de normalidad se
estiman entre 0,142-0,522 ng/ml en hombre y 0,166-0,567
en mujer premenopáusica, encontrándose entre 0,251-0,761 en
mujer posmenopáusica, aunque este último valor es más discutible.
Marcador de inflamación
A todos los pacientes se les midieron los niveles séricos de
interleuquina 8 (IL-8) como marcador inflamatorio; se analizó
usando un Kit R&D Systems ® (Minneapolis, MN, USA).
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico
IBM SPSS ® Statistics 19. Se realizó un estudió descriptivo
y comparativo de los fármacos de las variables de la muestra
aportando la media y la desviación típica. Se evaluaron las
posibles diferencias estadísticas entre ambos fármacos en
cada intervalo de tiempo, y también se estudió la evolución
en el tiempo de cada uno de los fármacos; todo ello mediante
la prueba t de Student. El nivel de significación a utilizar
fue de 0,05.
RESULTADOS
La determinación de los niveles séricos de 25OHD en los pacientes
a estudio, tanto en el G1 como en el G2, reflejan un
déficit marcado de esta vitamina con una media de 13,67 ±
4,81 ng/ml en situación basal (G1: 12,27 ± 4,45 ng/ml, rango
10,50-21,34; G2: 15,07 ± 5,18 ng/ml, rango 9,45-24,90). La
suplementación con calcifediol aislado permite corregir este
déficit. El G1, tratado con paricalcitol hasta los 3 meses,
muestra niveles de 25OHD de 12,27 ± 4,45 ng/ml inicial y
16,27 ± 12,73 ng/ml a los 3 meses, P no significativa. Tras
suplementar durante los 3 meses siguientes con calcifediol
oral a dosis de 16.000 U/sem, se consiguieron niveles de
35,36 ± 33,68 ng/ml en el sexto mes de su determinación. El
G2, tratado con calcifediol desde el inicio, mostró niveles de
80
25OHD de 15,07 ± 5,18 ng/ml inicial, con ascenso marcado
al tercer mes de tratamiento, siendo estos de 59,21 ± 26,50
ng/ml; p < 0,05. No se observó continuidad en la elevación
de estos niveles cuando al tercer mes se añadió al tratamiento
paricalcitol (41,35 ± 28,28 ng/ml) P no significativa. No se
evidenció toxicidad ni efectos adversos tras recibir suplementos
de vitamina D en ningún paciente a lo largo del estudio.
El G1 mostró diferencias significativas en los valores basales
de PTH con respecto al G2 (566,15 ± 113,89 pg/ml frente a
389,20 pg/ml; p < 0,003). El G1, tratado con paricalcitol desde
el inicio y hasta los tres meses, mostró un descenso significativo
en los valores de PTH (566,15 ± 113,89 pg/ml inicial
vs. 466,30 ± 159,94 pg/ml a los tres meses; p < 0,039) frente
al G2, tratado durante este período con calcifediol, en el cual
también se mostró descenso en los niveles de PTH, aunque
de forma no significativa (389,20 pg/ml inicial frente a
366,60 ± 183,60 pg/ml a los tres meses; p < 0,607). A partir
del tercer mes, cuando al G1 se le añade tratamiento con calcifediol,
no se ve una continuidad en el descenso de la PTH
(466,30 ± 159,94 pg/ml a los tres meses vs. 497,30 ± 253,36
pg/ml al sexto mes). El G2, tras incorporar tratamiento con
paricalcitol a partir del tercer mes, no mostró cambios en los
niveles de PTH (tabla 1).
Cuando se comparan los niveles de calcio sérico, en ambos
grupos se observa un ascenso de estos a lo largo de todo el
estudio. El G1 parte de niveles séricos de calcio de 8,65 ±
0,85 mg/dl siendo a los tres meses de 8,94 ± 0,72 mg/dl;
p < 0,003. El G2 muestra niveles séricos basales de calcio
de 8,73 ± 0,61 mg/dl y a los 3 meses de 8,94 ± 0,67 mg/dl;
p < 0,004. A los 6 meses ambos muestran un ascenso en los
niveles de calcio sérico, con respecto a los valores del tercer
mes, aunque de forma no significativa (G1: 8,83 ± 0,79
mg/dl; p < 0,55 y G2: 9,12 ± 0,70 mg/dl; p < 0,15). Ninguno
de los dos grupos mostró incrementos en los niveles de
fósforo sérico al cabo de tres meses de tratamiento, con las
dosis de fármaco usadas; G1: 6,35 ± 2,14 mg/dl; p < 0,39
inicial frente a 5,81 ± 0,87 mg/dl; p < 0,39 a los tres meses
y G2: 4,72 ± 1,17 mg/dl; p < 0,93 inicial frente a 4,71 ± 1,09
mg/dl; p < 0,93 a los tres meses; sin embargo, sí se produjo
un incremento en sus niveles tras asociar los dos fármacos,
al sexto mes de tratamiento, de forma significativa en el G2
(4,71 ± 1,09 mg/dl al tercer mes, frente a 5,45 ± 1,15 mg/dl;
p < 0,05 a sexto mes) y de forma no significativa en el G1
(5,81 ± 0,87 mg/dl al tercer mes, frente a 5,91 ± 0,82 mg/dl;
p < 0,98 a sexto mes).
En cuanto a los marcadores de remodelado óseo, se midieron
el Pinp 1, Cross Laps y fosfatasa alcalina (FA). Se observó
una tendencia hacia una disminución en los marcadores óseos
en el grupo del paricalcitol. El G1 muestra un descenso del
Pinp 1 de 108 ± 56 µg/l al inicio, frente a 70 ± 40 µg/l al final
del seguimiento; p < 0,001. El Cross Laps mostró un descenso
no significativo, al igual que con la FA. En el G2, tratados
inicialmente con calcifediol, solo se observa descenso
Nefrologia 2013;33(1):77-84

Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol
originales
en el marcador Pinp de forma no significativa, no observándose
cambios en el Cross Laps (1,63 ± 0,69 pg/ml inicial
frente a 1,77 ± 0,91 pg/ml, ni en la FA (126,86 ± 67,46 U/l
inicial frente a 126,26 ± 93,07 U/l) (tabla 1).
En la figura 1 queda reflejado el descenso muy significativo
(p < 0,0001), tanto con paricalcitol como con calcifediol,
del marcador inflamatorio IL-8, conocido biomarcador de
riesgo cardiovascular. La asociación de ambos no mejora el
descenso producido con cada fármaco aisladamente.
No encontramos diferencias significativas con la administración
de paricalcitol ni calcifediol ni ambos asociados, en
los valores de hemoglobina y en la dosis de eritropoyetina
(EPO), si bien, y especialmente en el grupo que inicia tratamiento
con paricalcitol, hay una mejoría de la sensibilidad
a la EPO con un descenso en el índice de resistencia
(figura 2). Una serie de pacientes más amplia probablemente
hubiera encontrado diferencias significativas, quizás debidas
a una mejoría de los parámetros inflamatorios.
El índice HOMA permite realizar estimaciones de resistencia
insulínica y función de las células beta mediante las concentraciones
de la glucosa y la insulina plasmáticas en ayunas
13-15 . Tras analizar este índice, vemos un descenso no
significativo en los pacientes tratados con paricalcitol; no se
ve este descenso, sin embargo, cuando el tratamiento es con
calcifediol.
DISCUSIÓN
Como ya es sabido, los pacientes sometidos a terapia renal
sustitutiva presentan frecuentemente niveles deficientes de
25OHD en sangre. Bajos aportes en la dieta, sumados a la
disminución en la absorción intestinal y una situación de uremia,
entre otros, contribuyen a este déficit 13,14,16,17 . Las últimas
recomendaciones de la S.E.N. para el manejo de las alteraciones
del metabolismo óseo-mineral en pacientes con enfermedad
renal crónica aconsejan la medición de niveles de vitamina
D (calcidiol) para prevenir y tratar su frecuente
insuficiencia o deficiencia. Marcan como niveles deficientes
valores séricos por debajo de 15 ng/l; insuficientes, < 30 ng/l,
y no está demostrado que valores por encima de 40 ng/l aporten
algún beneficio.
En el presente estudio, nuestros pacientes reflejan esta situación.
Los resultados descritos anteriormente muestran
valores medios séricos de 25OHD de 13,67 ± 4,81 ng/ml.
La falta de esta vitamina contribuye a una mayor progresión
del HPTS 18,19 y trastornos de la mineralización, por lo
que su suplementación parece estar justificada, no existiendo
consenso en la actualidad sobre su aporte a pacientes en
programa crónico de diálisis, carentes en un alto porcentaje
de esta vitamina. Los pacientes de nuestro estudio recibieron
1 ampolla/sem (16.000 U/sem) por vía oral de calcifediol;
con esto, los niveles de vitamina D en el G1,
tratado desde el tercer mes hasta el sexto, alcanzan niveles
Tabla 1. Modificación de las distintas variables a estudio en ambos grupos de tratamiento a lo largo del estudio
Grupo 1 (Pc)
Grupo 2 (C)
Mes 0 Mes 3 Mes 6 Mes 0 Mes 3 Mes6
(solo Pc) (Pc + C) (solo C) (Pc + C)
Ca 8,65 ± 0,85 8,94 ± 0,72 a 8,83 ± 0,79 8,73 ± 0,61 8,94 ± 0,67 a 9,12 ± 0,70
P 6,35 ± 2,14 5,81 ± 0,87 5,91 ± 0,82 4,72 ± 1,17 4,71 ± 1,09 5,45 ± 1,15 a
PTH 566,15 ± 113,89 466,30 ± 159,94 a 497 ± 253,36 389,20 ± 118,20 366,20 ± 183,60 349,61 ± 257,91
25OHD 12,27 ± 4,45 16,27 ± 12,73 35,36 ± 33,68 15,07 ± 5,18 59,21 ± 26,50 a,c 41,35 ± 28,28 a,c
Pinp1 108 ± 56 83 ± 48 a 70 ± 40 b 118 ± 94 128 ± 112 103 ± 102
Crosslap 2,00 ± 0,44 1,62 ± 0,63 1,63 ± 0,60 1,63 ± 0,69 1,61 ± 0,83 1,77 ± 0,91
Fosfatasa alcalina 126,72 ± 46,26 130,90 ± 79,96 124,63 ± 56,52 126,86 ± 67,46 120,80 ± 80,91 126,26 ± 93,07
HOMA 2699 ± 2558 1839 ± 1505 1779 ± 1204 2604 ± 3924 3411 ± 3235 2489 ± 2519
IL-8 856 ± 2,10 73,74 ± 85,0 b 77,42 ± 93,8 b 1,168 ± 2,42 43,83 ± 36,39 b 42,77 ± 66,81 b
Hb 11,77 ± 0,96 12,27 ± 1,12 11,77 ± 0,91 11,58 ± 1,21 11,79 ± 1,57 12,05 ± 1,28
AEE 128 ± 150 116 ± 127 99,09 ± 95,75 114 ± 118 102 ± 111 111,07 ± 119,19
Hb/AEE 11,10 ± 12,87 9,73 ± 10,35 8,76 ± 8,50 9,95 ± 10,49 9,66 ± 11,26 9,66 ± 11,09
a
p < 0,05. b p < 0,001. c 3 meses vs. 6 meses P, no significativa.
25OHD: 25-hidroxi-vitamina D; AEE: agentes estimuladores de eritropoyesis; Hb/AEE: índice de resistencia a los agentes
estimuladores de la eritropoyesis; C: calcifediol; Ca: calcio; Hb: hemoglobina; HOMA: homeostasis model assessment; IL-8:
interleuquina 8; P: fósforo; Pc: paricalcitol; Pinp1: propéptido aminoterminal del procolágeno tipo 1; PTH: hormona paratiroidea.
Nefrologia 2013;33(1):77-84
81

originales
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol
Niveles de interleuquina 8
1200
1000
800
600
400
Paricalcitol
Calcifediol
200
0
Mes 0 Mes 3 Mes 6
Figura 1. Variación en los niveles de interleuquina 8 a lo largo del estudio en el grupo paricalcitol con respecto al grupo
tratado con calcifediol.
adecuados (35,36 ± 33,68 ng/ml), y el G2, tratado desde el
inicio con calcifediol al tercer mes, ya muestra niveles de
59,21 ± 26,50 ng/ml. Ninguno presentó toxicidad o efectos
adversos por esta suplementación.
Sin embargo, la 25OHD no deja de ser una vitamina inactiva,
precisando de la 25-hidroxilación y α hidroxilación a nivel
hepático y renal respectivamente para poder ser activa,
ambas deficientes en el enfermo renal, como es sabido. Este
Niveles de hemoglobina
14
12
10
Paricalcitol
Calcifediol
Paricalcitol
Calcifediol
8
Mes 0 Mes 3
Mes 6
Hb/AEE
Figura 2. Correlación entre los niveles de hemoglobina e índice de resistencia a los agentes estimuladores de la
eritropoyesis en el grupo tratado con paricalcitol y calcifediol a lo largo del estudio.
Hb/AEE: índice de resistencia a los agentes estimuladores de la eritropoyesis.
82
Nefrologia 2013;33(1):77-84

Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol
originales
hecho hace que el planteamiento de suplementar con una vitamina
D activa a nuestros pacientes quede justificado. Estudios
experimentales han demostrado que la combinación
calcidiol con paricalcitol proporciona mejores resultados
antiinflamatorios y antifibróticos 19 . Valores bajos de 25OHD
se han relacionado con una mayor mortalidad en pacientes
incidentes de HD, describiéndose que el uso de derivados
activos de la vitamina D parece hacer desaparecer dicha
asociación 3-5,13,14,16 .
Con los planteamientos descritos anteriormente, se realiza el
presente estudio, cuyo objetivo fue determinar el posible
efecto sobre el metabolismo óseo-mineral y marcadores inflamatorios
que podía ejercer la asociación calcifediol, paricalcitol
en pacientes de HD.
Nuestros pacientes reflejan un descenso en los niveles de
PTH sérica tras tres meses de tratamiento con paricalcitol, si
bien en nuestro estudio, al igual que en otros, se observa un
ascenso en los niveles de calcio sérico en ambos grupos, siendo
este más llamativo en el G2 a partir de la incorporación
del paricalcitol. El descenso de PTH y P sérico fue más llamativo
en el G1 al iniciar tratamiento con paricalcitol, diferencia
que se puede explicar con respecto al G2 quizás por
partir de un aparente grado más avanzado de HPTS. Es difícil
separar, por lo tanto, a raíz de nuestros resultados el efecto
directo que ejerce el paricalcitol sobre el control directo
del HPTS de manera independiente a los niveles de calcio.
Sin embargo, basándonos en las distintas publicaciones y a
tenor de nuestros resultados, sí podemos decir que en nuestros
pacientes el paricalcitol parece reducir los niveles de
PTH. En ninguno de los grupos se produjeron niveles excesivamente
altos de P, aunque sí se vio un ligero incremento en
ambos grupos a partir del tercer mes de tratamiento.
Nefrologia 2013;33(1):77-84
Muchos son los estudios que asocian la enfermedad renal crónica
con el aumento de riesgo cardiovascular. Addabbo et al. 20
demostraron una estrecha relación entre el incremento del grosor
íntima-media, el número de placas y el diámetro interior
de las arterias carotídeas con respecto a la elevación de los
marcadores inflamatorios interleuquina 6 (IL-6), matrix metalloproteinase-9
(MMP-9), total plasminogen activator inhibitor-1
(tPAI) y vascular endothelial growth factor (VEGF). Actualmente
contamos con distintos biomarcadores que pueden
medir dicho riesgo en este tipo de pacientes, considerados a
su vez como posibles mediadores directos en la patogénesis
de la aterosclerosis; tal es el caso de IL-8, IL-6 y factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα) como marcadores inflamatorios, o
la interleuquina 10 como antiinflamatoria 8,11 . Asimismo, alteraciones
en los monocitos y citoquinas derivadas de estos han
sido implicadas en la patología inflamatoria existente en esta
enfermedad. Múltiples estudios sugieren que la elevación de
la IL-8, IL-6 y los niveles de TNFα se asocian con una mayor
morbilidad y mortalidad en estos. Reducciones observadas en
los perfiles de citoquinas séricas, que se producen tras la reposición
con 25OHD en estos pacientes, apoyan nuestra hipótesis
de que la corrección de la deficiencia de vitamina D nutricional
puede mejorar el fenotipo inflamatorio de los pacientes
con enfermedad renal terminal a través de efectos no clásicos
en los monocitos circulantes y posiblemente otros
tejidos. Este hecho queda reflejado en un trabajo de Stubbs et
al. 15 , donde tras suplementar con colecalciferol a siete pacientes
en HD con niveles deficientes de 25OHD, además de incrementar
en suero los niveles de esta hormona, los monocitos
mostraron un aumento en la expresión del receptor para la
vitamina D, disminución en las niveles de 1 alfa hidroxilasa y
reducción en los niveles circulantes de citoquinas inflamatorias
(IL-8, IL-6, TNF). Estos datos sugieren que la terapia con
vitamina D tiene un efecto biológico en los monocitos circulantes
y marcadores inflamatorios sobreañadidos, en los pacientes
sometidos a terapia renal sustitutiva. Nuestros pacientes
mostraron un descenso en los valores de la IL-8 con ambos
tratamientos, marcador inflamatorio conocido y relacionado
con un incremento de la calcificación vascular y morbimortalidad,
como ya se ha mencionado. Asimismo, estos resultados
también parecen asociarse a una mejor respuesta a los AEE y
al índice de resistencia a la EPO, en probable relación con el
descenso de la inflamación.
En una revisión sistemática y metanálisis, llevado a cabo por
George et al. 21 , sobre el efecto de la suplementación con vitamina
D sobre la glucemia, resistencia a la insulina, progresión
de la diabetes y sus complicaciones, no se vio una mejoría
significativa en la glucosa en ayunas, la hemoglobina
glicosilada o resistencia a la insulina en los pacientes tratados
con vitamina D, en comparación con el placebo. Estos resultados
son superponibles a nuestros hallazgos en cuanto al
beneficio de tratar con 25OHD o paricalcitol en ambos grupos
y la resistencia a la insulina e índice HOMA 22,23 .
Varias son las debilidades del presente trabajo. En primer lugar,
el número de pacientes estudiados (11 + 15) es escaso y
probablemente con series más amplias algunos resultados que
no alcanzan significación estadística podrían ser significativos.
La población, si bien es homogénea en cuanto a pertenecer
a un solo centro y de edades similares, presenta sin embargo
diferencias con desviaciones estándar elevadas en
algunos parámetros. Como ventaja de este trabajo, hallamos
que, después de observar el efecto aislado de cada fármaco
durante tres meses, se incluye el mismo esquema de tratamiento
en los tres meses finales del estudio. Por otra parte,
no hay ningún trabajo clínico en la literatura que asocie ambos
tratamientos midiendo los efectos sobre marcadores del
metabolismo mineral, inflamación y anemia.
A tenor de nuestros resultados, concluimos por lo tanto que
los suplementos orales de calcifediol en pacientes en HD parecen
ser una medida segura que permite reducir el déficit de
vitamina D. El aporte suplementario de un activador selectivo
del receptor de la vitamina D, en este caso el paricalcitol,
parece lograr un mejor control del HPTS en comparación con
el calcifediol, reduciendo por sí solo los marcadores de remo-
83

originales
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol
delado óseo. No podemos concluir con esta serie que la asociación
de calcifediol a activador selectivo de la vitamina D
mejore los resultados que cada producto tiene por separado.
Es evidente que un estudio prospectivo, con más número de
pacientes, es necesario para responder a esta pregunta.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Baeke F, Takiishi T, Korf H, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D:
modulator of the immune system. Curr Opin Pharmacol
2010;10:482-96.
2. Tanaka M, Tokunaga K, Komaba H, Itoh K, Matsushita K, Watanabe
H, et al. Vitamin D receptor activator reduces oxidative stress in
hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Ther
Apher Dial 2011;15(2):161-8.
3. Levin A, Li YC. Vitamin D and analogues: do they protect against
cardiovascular disease in patients with kidney disease? Kidney Int
2005;68:1973-81.
4. Mathew S, Lund RJ, Chaudhary LR, Geurs T, Hruska KA. Vitamin
D receptor activators can protect against vascular calcification. J Am
Soc Nephrol 2008;19:1509-19.
5. Wolf M, Shah A, Gutierrez O, Ankers E, Monroy M, Tamez H, et
al. Vitamin D levels and early mortality among incident
hemodialysis patients. Kidney Int 2007;72(8):1004-13.
6. Gómez-Alonso C, Naves-Díaz ML, Fernández-Martín JL, Díaz-
López JB, Fernández-Coto MT, Cannata-Andía JB. Vitamin D
status and secondary hyperparathyroidism: the importance of
25-hydroxyvitamin D cut-off levels. Kidney Int Suppl
2003;(85):S44-8.
7. Torregrosa JV, Bover J, Cannata J. Guías S.E.N. Recomendaciones de
la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las
alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con
enfermedad renal crónica (S.E.N.-MM). Nefrologia 2011;31 Suppl
1:3-32.
8. Eleftheriadis T, Antoniadi G, Liakopoulos V, Kartsios C, Stefanidis I,
Galaktidou G. Paricalcitol reduces basal and lipopolysaccharideinduced
(LPS) TNF-α and IL-8 production by human peripheral
blood mononuclear cells. Int Urol Nephrol 2010;42:181-5.
9. Husain K, Suarez E, Isiadro A, Ferder L. Effects of paricalcitol and
enalapril on atherosclerotic injury in mouse aortas. Am J Nephrol
2010;32:296-304.
10. Kovesdy CP, Lu JL, Malakauskas SM, Andress DL, Kalantar-Zadeh K,
Ahmadzadeh S. Paricalcitol versus ergocalciferol for secondary
hyperparathyroidism in CKD stages 3 and 4: a randomized
controlled trial. Am J Kidney Dis 2012;59(1):58-66.
11. Panichi V, Maggiore U, Taccola D, Migliori M, Rizza GM, Consani
C, et al. Interleukin-6 a stronger predictor of total and
cardiovascular mortality than C-reactive protein in haemodialysis.
Nephrol Dial Transplant 2004;19:1154-60.
12. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, et al.
Paricalcitol reduces albuminuria and inflammation in chronic kidney
disease: a randomized double-blind pilot trial. Hypertension
2008;52(2):249-55.
13. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-Hydroxyvitamin D
levels and the risk of mortality in the general population. Arch
Intern Med 2008;168:1629-37.
14. Zittermann A, Gummert JF, Börgermann JB. Vitamin D deficiency
and mortality. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009;12(6):634-9.
15. Stubbs JR, Idiculla A, Slusser J, Menard R, Quarles LD.
Cholecalciferol supplementation alters calcitriol-responsive
monocyte proteins and decreases inflammatory cytokines in ESRD. J
Am Soc Nephrol 2010;21(2):353-61.
16. Andress DL. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for
selective vitamin D receptor activation. Kidney Int 2006;69(1):33-43.
17. Mehrotra R, Kermah D, Salusky IB, Wolg MS, Thadhani RI, Chiu
YW, et al. Chronic kidney disease, hypovitaminosis D and mortality
in the United States. Kidney Int 2009;76:977-83.
18. Sprague SM, Coyne D. Control of secondary hyperparathyroidism
by vitamin D receptor agonists in chronic kidney disease. Clin J Am
Soc Nephrol 2010;5:512-8.
19. Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Vitamin D
inhibition of TACE and prevention of renal osteodystrophy and
cardiovascular mortality. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121(1-
2):193-8.
20. Addabbo F, Mallamaci F, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G,
Goligorsky MS, et al. Searching for biomarker patterns
characterizing carotid atherosclerotic burden in patients with
reduced renal function. Nephrol Dial Transplant
2007;22(12):3521-6.
21. George PS, Pearson ER, Witham MD. Effect of vitamin D
supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a
systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2012;29(8):e142-50.
22. Matthews D, Hosker J, Rudenski A, Naylor B, Treacher D, Turner R.
Homeostasis model assessment: insulin resistance and B-cell
function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in
man. Diabetologia 1985;28:412-9.
23. Haffner S, González C, Miettinen H, Kennedy E, Stern M. A
prospective analysis of the HOMA model. The Mexico City Diabetes
Study. Diabetes Care 1996;10:1138- 41.
Enviado a Revisar: 25 May. 2012 | Aceptado el: 13 Sep. 2012
84
Nefrologia 2013;33(1):77-84

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
originales
Análisis repetido de la resistencia insulínica estimada
mediante índice HOMAIR en pacientes no diabéticos
en diálisis peritoneal y su relación con la enfermedad
cardiovascular y mortalidad
Rafael Sánchez-Villanueva 1 , Patricia Estrada 1 , Gloria del Peso 1 , Cristina Grande 2 , Juan J. Díez 3 ,
Pedro Iglesias 3 , Elena González 1 , Ana Aguilar-Rodríguez 1 , Rafael Selgas 1 , M. Auxiliadora Bajo 1 ,
Grupo de Estudios Peritoneales de Madrid de REDINREN (Red Renal de Investigación de la
RETICS 06/0016, del Instituto de Salud Carlos III) y del IRSIN (Instituto Reina Sofía de
Investigación Nefrológica)
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid
2
Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario La Paz. Madrid
3
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Nefrologia 2013;33(1):85-92
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11430
RESUMEN
Los pacientes con enfermedad renal crónica terminal
muestran precozmente resistencia insulínica (RI), caracterizada
por alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado
e hiperinsulinemia generalmente asociada a dislipemia
y a un patrón pro inflamatorio. La enfermedad cardiovascular
(CV) constituye la principal causa de mortalidad en
los pacientes en diálisis. Existe una fuerte asociación entre
RI, hiperinsulinismo y enfermedad CV. El objetivo del
presente estudio fue evaluar el efecto de la diálisis peritoneal
(DP) sobre la RI y sus efectos sobre la morbimortalidad
CV subsiguiente en pacientes urémicos no diabéticos.
Se incluyeron 69 pacientes no diabéticos en DP, 35
incidentes (≤ 3 meses en DP) y 34 prevalentes (> 3 meses
en DP), con 2 mediciones de resistencia insulínica estimada
mediante el índice de resistencia a la insulina (HO-
MAIR), separadas entre sí por 12 meses. El valor medio
de HOMAIR en pacientes incidentes fue 1,8 ± 1,3 y 2,2 ±
2,1 en situación basal y a los 12 meses, respectivamente
(no significativa [ns]). En pacientes prevalentes estos valores
fueron 2,3 ± 1,3 y 2,5 ± 2,2 (ns). En nuestro estudio,
las concentraciones medias de glucosa, insulina y RI medida
por el HOMAIR y QUICKI (índice cuantitativo de
control de la sensibilidad a la insulina) fueron similares
Correspondencia: Rafael Sánchez Villanueva
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz.
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid.
rjsanchez.hulp@salud.madrid.org
en situación basal y al año de seguimiento, tanto en incidentes
como en prevalentes. No objetivamos diferencias
significativas en relación con la comorbilidad CV, cardiopatía
isquémica, insuficiencia cardíaca o comorbilidad
vascular cerebral o periférica, ni en función del índice
HOMAIR, ni en el de los niveles de insulina. En conclusión,
los pacientes no diabéticos en DP no presentan elevación
significativa de los niveles de HOMAIR, ni se modifica
con paso del tiempo en diálisis, lo que sugiere que
la DP no es un factor de riesgo de RI. El hecho de que los
índices de RI no se asocien a morbilidad o mortalidad CV
parece sugerir el menor peso de este factor en el ámbito
de la DP.
Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Diálisis peritoneal.
Resistencia a la insulina. Índice HOMAIR. Índice QUIKI.
Enfermedad cardiovascular. Mortalidad.
Repeated analysis of estimated insulin resistance using the
HOMAIR index in nondiabetic patients on peritoneal dialysis
and its relationship with cardiovascular disease and mortality
ABSTRACT
Terminal chronic renal failure patients show early insulin
resistance (IR), characterised by alterations in the hydrocarbon
metabolism and hyperinsulinaemia generally associated
with dyslipidaemia and a proinflammatory condition.
Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of
85

originales
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP
mortality in patients on dialysis. There is a strong association
between IR, hyperinsulinism and CV disease. The objective
of this study was to evaluate the effect of peritoneal
dialysis (PD) on IR and its effects on the subsequent
CVD morbidity and mortality in nondiabetic uraemic patients.
It involved 69 nondiabetic patients on PD, 35 incident
patients (3 months on PD), with 2 estimated insulin resistance
measurements 12 months apart using the insulin resistance
index (HOMAIR). The mean HOMAIR value in incident patients
was 1.8±1.3 and 2.2±2.1 at baseline situation and at
12 months respectively (not significant [NS]). In prevalent
patients these values were 2.3±1.3 and 2.5±2.2 (NS). In our
study, the mean glucose, insulin and IR concentrations
measured by the HOMAIR and QUICKI indexes (the latter
being a quantitative control for insulin sensitivity control)
were similar at baseline situation and the following year,
in both incident and prevalent patients. We did not find
any significant differences in relation to CVD comorbidity,
ischaemic heart disease, heart failure or cerebrovascular or
peripheral comorbidity neither in the HOMAIR index or insulin
levels. To conclude, nondiabetic patients on PD do
not display a significant increase in HOMAIR levels and this
remains the case over time when on dialysis.
Keywords: Chronic kidney disease. Peritoneal dialysis. Insulin
resistance. HOMAIR Index. QUIKI Index. Cardiovascular
disease. Mortality.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad cardiovascular (CV) constituye la principal
causa de mortalidad en los pacientes en diálisis 1,2 . La asociación
entre resistencia periférica a la insulina (RI), hiperinsulinismo
y enfermedad CV se conoce por numerosos estudios
transversales y prospectivos 1-4 .
De hecho, el hiperinsulinismo
se considera un buen marcador de RI en sujetos sin hiperglucemia
significativa. Además, la RI se asocia a varios factores
de riesgo de enfermedad CV como dislipemia 2 , hipertensión
arterial 5 e hipercoagulabilidad 2 .
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) terminal
muestran precozmente RI, caracterizada por alteraciones
en el metabolismo hidrocarbonado con hiperinsulinemia
que, generalmente, se asocia a dislipemia y a un
patrón pro inflamatorio con niveles séricos alterados de
adipocitoquinas 6 . Numerosos estudios han demostrado que
la RI se asocia posiblemente a un proceso inflamatorio sistémico
silente y a un proceso microinflamatorio caracterizado
por la activación de células periféricas como polimorfonucleares
o monocitos 7 . La consecuencia final es una
elevada prevalencia de ateroesclerosis con alta morbimortalidad
de origen CV 8 .
Nuestra hipótesis de trabajo se basa en la posibilidad de que
la glucosa de las soluciones de diálisis peritoneal (DP) pueda
86
incrementar la RI, a través de un efecto mediado por adipocitoquinas,
y contribuir a acelerar el proceso de ateroesclerosis
del estado urémico. Por lo tanto, los objetivos del presente
estudio fueron:
1. Evaluar la presencia de RI en pacientes incidentes y prevalentes
no diabéticos tratados con DP.
2. Analizar la evolución de los índices de RI tras 1 año de
tratamiento con DP.
3. Evaluar el efecto de la RI sobre la morbimortalidad CV
subsiguiente.
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes
El diseño del estudio es prospectivo y observacional sobre
una cohorte de pacientes incidentes y prevalentes tratados
con DP. Se incluyeron 69 pacientes no diabéticos en DP, 35
incidentes (≤ 3 meses en DP) y 34 prevalentes (> 3 meses en
DP), 58 % con diálisis peritoneal automatizada y 42 % con
diálisis peritoneal continua ambulatoria, con 2 mediciones de
resistencia insulínica estimada mediante el índice de resistencia
a la insulina (HOMAIR), separadas entre sí 12 meses.
El propósito de esta doble observación fue comprobar la
reproducibilidad, potenciales cambios de situación derivados
de la propia DP y la influencia de todo ello sobre la aparición de
eventos CV y mortalidad.
Se excluyeron pacientes con neoplasia activa, infecciones
agudas, enfermedad inflamatoria crónica no controlada o sintomática,
o glucemia basal > 140 mg/dl.
Las causas de enfermedad renal fueron glomerulonefritis en 21
(30,4 %), nefroangioesclerosis o vascular en 8 (11,6 %), otras
causas en 8 (11,6 %), enfermedad poliquística en 7 (10,1 %),
enfermedad sistémica en 7 (10,1 %), causa no conocida en 7
(10,1 %), pielonefritis crónica en 5 (7,2 %), nefropatía intersticial
en 5 (7,2 %) y hereditaria en 1 (1,4 %).
En el momento de la primera medición de RI se consideró el
tiempo basal y el comienzo del seguimiento para el análisis
de supervivencia.
La comorbilidad fue evaluada según el índice de Charlson
modificado por Beddhu 9 .
PROCEDIMIENTOS DE LABORATORIO
Las determinaciones analíticas se realizaron basalmente y al
año de evolución, tras 12 horas de ayuno y manteniendo su
pauta habitual de DP. También se recogieron parámetros dia-
Nefrologia 2013;33(1):85-92

Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP
originales
Cuando se clasificaron los pacientes en función de la mediana
del HOMAIR basal (HOMAIR, 1,7, rango: 6,29),
observamos que los pacientes incidentes con el HOMAIR
más elevado tenían niveles de calcio total y calcio iónico
significativamente más altos, comparados con los que
presentaban valores de HOMAIR más bajos. En los pacientes
prevalentes no se encontraron diferencias significativas
(tabla 3). Al distribuir los pacientes según la melíticos,
como Kt/V de urea semanal e índice de catabolismo
proteico (nPNA).
La insulina se cuantificó por un método enzimoinmunométrico
doble en el autoanalizador AIA 360 (Tosoh Bioscience).
El coeficiente de variación intra e interensayo fue de
1,7 y 3,3 %, respectivamente. La sensibilidad del ensayo fue
1 µU /ml. El rango normal de insulina en nuestro laboratorio
fue de 2 a 17 µU /ml
Con los datos de glucemia e insulinemia basales se calculó
el índice HOMAIR, según la fórmula de Matthews et al. 10 :
HOMAIR = glucosa (mmol/l) x insulina (µU/ml)/22,5. Además
se calculó el índice cuantitativo de control de la sensibilidad
a la insulina (QUICKI) de acuerdo con Hrebicek et al. 11 :
QUICKI = 1/[log de insulina en ayunas (mU/l) – log de glucemia
en ayunas (mg/dl)].
Definiciones
Enfermedad coronaria: antecedentes de angor, infarto de
miocardio, evidencia coronariográfica, intervención percutánea
o by-pass coronario.
Insuficiencia cardíaca congestiva: clasificación de la New
York Heart Association (NYHA) 12 :
- Clase funcional I: actividad habitual sin síntomas. No hay
limitación de la actividad física.
- Clase funcional II: el paciente tolera la actividad habitual,
pero existe una ligera limitación de la actividad física,
apareciendo disnea con esfuerzos intensos.
- Clase funcional III: la actividad física que el paciente puede
realizar es inferior a la habitual, está notablemente limitado
por la disnea.
- Clase funcional IV: el paciente tiene disnea al menor esfuerzo
o en reposo, y es incapaz de realizar cualquier actividad
física.
Enfermedad arterial periférica: pacientes con claudicación
intermitente, by-pass arterial, amputación, gangrena o
insuficiencia arterial aguda, aneurismas de aorta torácica
o abdominal no reparados mayores de 5 cm.
Enfermedad vascular cerebral: pacientes con antecedentes
de accidentes cerebrovasculares o accidentes isquémicos
transitorios (con mediana o nula secuela).
Dislipidemia: presencia de uno o más de los siguientes criterios
13 : 1) colesterol LDL (colesterol ligado a lipoproteínas de
densidad baja) ≥ 100 mg/dl; 2) colesterol no-HDL (colesterol
no ligado a lipoproteínas de densidad alta) ≥ 130 mg/dl; 3)
Nefrologia 2013;33(1):85-92
triglicéridos ≥ 150 mg/dl; 4) colesterol-HDL ≤ 40 mg/dl; y
5) uso de uno o más hipolipemiantes.
Hipertensión: la presión arterial (PA) fue medida con el monitor
digital (HEM-907) con manguitos adaptados a la circunferencia
del brazo después de que el sujeto reposara en posición
supina durante al menos 5 minutos. El diagnóstico de hipertensión
se realizaba cuando un sujeto presentaba uno o más de los
siguientes criterios 14 : 1) PA sistólica ≥ 135 mmHg; 2) PA diastólica
≥ 85 mmHg; y 3) uso de uno o más antihipertensivos.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los valores se expresan como media (± desviación estándar)
y porcentajes. Las proporciones se compararon con el test χ 2 y
las medias con la t de distribución normal y U de Mann-
Whitney y Wilcoxon para las variables cuantitativas no paramétricas.
El análisis de regresión lineal se realizó con los coeficientes
de correlación de Pearson y Spearman. Para el
análisis de supervivencia se empleó el método de Kaplan-
Meier, y las curvas se compararon con el método log-rank. Un
valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
RESULTADOS
En la tabla 1 se exponen las características clínicas basales
de los dos grupos de pacientes, clasificados según tiempo
previo en DP (incidentes y prevalentes). No se encontraron
diferencias significativas entre ambos grupos.
El tiempo medio de seguimiento en DP fue de 32,1 ± 16,0
meses (rango: 11-87).
En la tabla 2 se reflejan los parámetros de diálisis, datos analíticos
e índices de resistencia a la insulina (HOMAIR y
QUICKI), en situación basal y a los 12 meses de seguimiento.
Solo se observaron diferencias estadísticamente significativas
en la función renal residual, colesterol total y colesterol LDL.
El porcentaje de utilización de icodextrina en pacientes incidentes
al inicio fue de 60 % y a los 12 meses de 57,1 %, mientras
que en pacientes prevalentes fue de 73,5 % en ambos casos.
HOMAIR e insulina basal
87

originales
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP
Tabla 1. Características basales de los pacientes en diálisis peritoneal incidentes y prevalentes
Pacientes incidentes Pacientes prevalentes p
(≤ 3 meses) (n = 35) (> 3 meses) (n = 34)
Edad (años) 52,7 ± 16,7 a 47,9 ± 18,3 a ns
Sexo (V/M) 19/16 17/17 ns
Peso (kg) 66,3 ± 11,7 a 65,5 ± 11,3 a ns
IMC (kg/m 2 ) 24,5 ± 4,4 a 24,7 ± 4,3 a ns
Tiempo previo en diálisis peritoneal (meses) 1,7 ± 0,5 a 24,7 ± 27,4 a 0,0001
Índice de Charlson sin edad 3,5 ± 1,6 a 3,1 ± 1,4 a ns
Hipertensión arterial 34 (97,1 %) 29 (85,3 %) ns
Hipercolesterolemia 18 (51,4 %) 18 (52,9 %) ns
Hipertrigliceridemia 3 (8,6 %) 5 (14,7 %) ns
Enfermedad cardiovascular 13 (37,2 %) 8 (23,5 %) ns
Cardiopatía isquémica 6 (17,1 %) 2 (5,8 %) ns
Insuficiencia cardíaca 8 (22,8 %) 6 (17,6 %) ns
Enfermedad vascular cerebral 3 (8,6 %) 2 (5,9 %) ns
Enfermedad vascular periférica 5 (14,3 %) 2 (5,9 %) ns
IMC: índice de masa corporal; ns: no significativa; M: mujer; V: varón.
Valores expresados como número absoluto y porcentaje. a Valores expresados como media ± desviación estándar.
diana de la insulinemia (7,0, rango: 2-25), los hallazgos
fueron similares a los anteriores.
No encontramos diferencias en el índice HOMAIR ni en
el QUICKI en función de las diferentes concentraciones
de glucosa de las soluciones de diálisis peritoneal, tanto
basalmente como al año (datos no mostrados).
Análisis de comorbilidad
Cuando analizamos los pacientes con HOMAIR basal según
el valor de la mediana, no encontramos diferencias estadísticamente
significativas en relación con la comorbilidad CV,
cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o comorbilidad
vascular cerebral y periférica. Estos resultados se repi-
Tabla 2. Parámetros de diálisis, datos analíticos e índices de resistencia periférica a la insulina en pacientes en diálisis
peritoneal, basal y al año de seguimiento
Pacientes Basal 12 meses p
Kt/V urea 2,4 ± 0,6 2,3 ± 0,56 ns
nPNA (g/kg/d) 1,2 ± 0,4 1,1 ± 0,3 ns
Función renal residual (ml/min/1,73 m 2 ) 3,7 ± 3,9 2,1 ± 2,8 0,000
Hemoglobina (g/dl) 11,6 ± 1,5 11,8 ± 1,5 ns
Fibrinógeno (mg/dl) 364,5 ± 323,3 351,5 ± 363,1 ns
Colesterol total (mg/dl) 194,2 ± 60,3 169,9 ± 52,2 0,000
Colesterol HDL (mg/dl) 48,2 ± 15,31 46,3 ± 13,7 ns
Colesterol LDL (mg/dl) 94,8 ± 37,2 65,1 ± 33,0 0,023
Triglicéridos (mg/dl) 124,5 ± 58,7 123,01 ± 56,3 ns
Glucemia basal (mg/dl) 93,7 ± 14,3 95,01 ± 19,2 ns
Insulina (µU/ml) 8,5 ± 5,0 9,7 ± 7,9 ns
HOMAIR 2,0 ± 1,3 2,4 ± 2,1 ns
QUICKI 0,3 ± 0,0 0,3 ± 0,0 ns
Valores expresados como media ± desviación estándar.
HDL: lipoproteínas de alta densidad; HOMAIR: índice de resistencia a la insulina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; nPNA: índice de
catabolismo proteico; QUICKI: índice cuantitativo de control de la sensibilidad a la insulina.
88
Nefrologia 2013;33(1):85-92

Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP
originales
Tabla 3. Comparación de los datos analíticos basales según los valores de la mediana del HOMAIR (mediana: 1,7, rango:
6-29)
Parámetros basales Pacientes incidentes Pacientes prevalentes
(n = 35) (n = 34)
HOMAIR HOMAIR p HOMAIR HOMAIR p
< mediana > mediana < mediana > mediana
Tensión arterial sistólica (mmHg) 126,5 ± 16,4 141,9 ± 30,7 ns 130,8 ± 13,7 136,7 ± 12,2 ns
Triglicéridos (mg/dl) 104 ± 51,3 119,5 ± 41,3 ns 123,47 ± 43,7 154,1 ± 50,7 ns
Fibrinógeno (mg/dl) 473,8 ± 301,2 276,5 ± 304,4 ns 357,2 ± 354,3 385,1 ± 313,3 ns
Calcio total (mg/dl) 8,9 ± 1,2 10,2 ± 1,2 0,005 9,9 ± 1,1 9,8 ± 0,7 ns
Calcio iónico (mmol/l) 1,2 ± 0,1 1,3 ± 0,2 0,020 1,3 ± 0,1 1,3 ± 0,1 ns
Fósforo (mg/dl) 5,5 ± 1,4 5,3 ± 1,3 ns 5,7 ± 1,6 5,2 ± 0,9 ns
PTH intacta (pg/ml) 311,1 ± 468,7 150 ± 150,6 ns 358,1 ± 533,1 147,9 ± 139,2 ns
Valores expresados como media ± desviación estándar.
HOMAIR: índice de resistencia a la insuliNa; PTH: hormona paratiroidea.
ten cuando realizamos el análisis en función de la mediana
de la insulina basal.
En relación con el índice de Charlson sin edad, la comorbilidad
de los pacientes con HOMAIR por encima y por debajo
de la mediana fue similar (3,2 ± 1,6 vs. 3,4 ± 1,3, no
significativa).
La existencia de enfermedad CV previa no influyó de manera
significativa en los niveles de HOMAIR.
Análisis de supervivencia
Dieciocho pacientes (26 %) murieron durante el seguimiento,
siendo el origen vascular la causa más frecuente de mortalidad
(n = 5, 27,8 %), seguida por la causa cardíaca (n = 4,
22,2 %), infecciosa (n = 4, 22,2 %), deterioro (n = 2, 11,1 %),
tumoral (n = 1,5, 6 %) y otras (n = 2, 11,1 %).
La comparación entre los pacientes que fallecieron y los
que sobrevivieron mostró que los primeros eran preferentemente
varones (11 vs. 7, p = 0,001), más ancianos (63,6
± 12,3 vs. 45,7 ± 16,8 años, p = 0,000) y con un mayor índice
de Charlson sin edad (4,5 ± 1,1 vs. 2,9 ± 1,3, p =
0,000). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas
en los índices de medición de la RI (datos no
mostrados).
El análisis de supervivencia global de Kaplan-Meier no reveló
diferencias significativas en la mortalidad entre los pacientes
con niveles de índice HOMAIR por encima y por debajo
de la mediana (figura 1). De igual forma, no se evidenciaron
diferencias en mortalidad CV y evento CV fatal y no fatal a
lo largo del estudio (datos no mostrados).
Nefrologia 2013;33(1):85-92
DISCUSIÓN
En el presente estudio analizamos los efectos de la DP sobre
parámetros de resistencia insulínica (HOMAIR y QUICKI) y
su influencia sobre la aparición de eventos CV y mortalidad
en un grupo de pacientes en DP no diabéticos.
En pacientes urémicos, la RI se presenta de manera muy frecuente,
ocurriendo incluso en fases tempranas 15 . Se han descrito
varias hipótesis que tratan de explicar la RI: 1) hiperproducción
de factores proinflamatorios endógenos, como la
homocisteína 16 , el estrés oxidativo 17 o los niveles elevados de
lipoproteína (a) 18 ; y exógenos, como las infecciones crónicas,
a veces silentes, por Helicobacter pylori 19 , prótesis vasculares
infectadas o administración de hierro intravenoso entre
otras 20 ; y 2) aumento del tejido graso 21 por sobrealimentación,
que conlleva la formación de un círculo vicioso con aumento
de la producción de adipocitoquinas (leptina, resistina) y otros
mediadores proinflamatorios, como el factor nuclear kappa
beta, factor de necrosis tumoral alfa e interleuquina 6 22 . Estas
quimoquinas actúan como proteínas quimiotácticas de monocitos
y macrófagos (MCP-1) 23,24 perpetuando la RI.
En pacientes en DP, el desarrollo de IR se atribuye a la gran
cantidad de glucosa absorbida desde los líquidos de diálisis,
lo que contribuye a otras alteraciones metabólicas, como la
obesidad central, hipertrigliceridemia, y diabetes de novo 25 .
Además se induciría la hipersecreción de adipocitoquinas que
perpetuarían el hiperinsulinismo y sus efectos metabólicos y
sistémicos deletéreos. Según un estudio de Fortes et al. 26 , los
pacientes en DP tienen mayores niveles de glucosa en ayunas,
HbA 1c
e índice HOMAIR que los pacientes en hemodiálisis.
Por otro lado, los pacientes con líquidos de diálisis libres
de glucosa demostraron menor absorción de glucosa,
menor ganancia de peso y acumulación de grasa, además de
89

originales
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP
disminución de niveles de leptina en plasma y aumento del
nivel plasmático de adiponectina, mejoría en la RI y la dislipidemia
27,28 . En nuestro estudio, las concentraciones medias
de glucosa, insulina y RI medida por el HOMAIR y QUICKI
fueron similares en situación basal y al año de seguimiento
tanto en pacientes incidentes como en prevalentes.
Bonora et al. 29 encontraron en una gran muestra de pacientes
diabéticos tipo 2 que la RI, estimada por HOMAIR, era un
fuerte predictor de enfermedad CV, tanto al inicio del estudio
como durante el seguimiento. Este hecho ocurrió con independencia
de los factores de riesgo CV clásicos y las variables
más estrictamente relacionadas con la IR, como el índice
de masa corporal. Asimismo, a pesar de que varios
estudios mostraron que la hiperinsulinemia era capaz de predecir
las enfermedades CV 4,30 , otros, sin embargo, no encontraron
una asociación significativa entre niveles plasmáticos
de insulina y enfermedades CV 31 . En nuestro estudio no evidenciamos
diferencias significativas en relación con la comorbilidad
CV, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca
o comorbilidad vascular cerebral, ni en función del índice
HOMAIR, ni en los niveles de insulina. Asimismo, el índice
de Charlson sin edad fue similar en los pacientes. Tampoco
encontramos relación entre la presencia de enfermedad CV
previa y el valor de HOMAIR.
La glucosa de las soluciones de DP podría tener un efecto sobre
el adipocito abdominal que, a través de un incremento en
la secreción de adipocitoquinas, incrementara la RI favoreciendo
el desarrollo de un síndrome metabólico y acelerando
el proceso de ateroesclerosis del estado urémico. Al analizar
nuestros datos, no encontramos diferencias en el índice
HOMAIR ni en el QUICKI en función de las diferentes concentraciones
de glucosa de las soluciones de DP utilizadas.
90
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00
Tiempo de seguimiento
Figura 1. Curva de Kaplan-Meier, mediana HOMAIR
frente a éxitus.
HOMA BASAL según
mediana (1,7702)
Bajo mediana
Encima mediana
Bajo medianacensurado
Encima medianacensurado
En la población general, la RI se considera un factor de riesgo
CV y de mortalidad 32,33 , mientras que este comportamiento
parece diferir en los estudios realizados con pacientes con
ERC. Un estudio de Shinohara et al. 34 mostró que el índice
HOMAIR predecía la mortalidad en pacientes no diabéticos
con ERC. Otros estudios, sin embargo, no han demostrado
esta asociación 35 . En nuestro análisis de supervivencia no encontramos
diferencias estadísticamente significativas en los
índices de RI, ni tampoco al clasificar los pacientes en función
de los valores medianos de HOMAIR analizados por Kaplan-Meier.
Probablemente, otros aspectos característicos de
estos pacientes, como la edad o la comorbilidad, tengan más
peso en la supervivencia que la resistencia a la insulina. Además,
los valores de HOMAIR encontrados en nuestro estudio
se hallan dentro de los límites normales, lo cual dificulta aún
más la existencia de diferencias significativas en la supervivencia.
Bonora et al. 36 encontraron valores de HOMAIR de 2,06
(2,06 ± 0,14) en una población de 62 sujetos sanos, utilizando
un radioinmunoanálisis de doble anticuerpo para la medición
de la insulina plasmática. En un estudio realizado en 490
voluntarios no diabéticos, 77 % caucásicos, de ambos sexos,
edad entre 19 y 79 años e índice de masa corporal entre 18 y
42,2, los investigadores hallaron un índice de HOMAIR de
2,7 ± 0,1 37 . El valor de HOMAIR en sujetos normales (sin alteración
del metabolismo de la glucosa) en un trabajo previo
nuestro fue de 2,22 ± 0,26 38 . Los valores de HOMAIR que encontramos
en nuestra población de estudio, tanto en pacientes
incidentes como en prevalentes, se situaron entre el
P50-P75 de la población general española según un estudio
reciente 39 . Caravaca et al. 40 encontraron en pacientes con
ERC no diabéticos niveles medios de HOMAIR más elevados
que los de nuestro estudio (4,28 ± 2,07). Estos datos apoyan
los resultados obtenidos demostrando que los pacientes
no diabéticos en DP no presentan elevación significativa de
los niveles de HOMAIR, con respecto a la población general,
y que este hecho no se modifica con el tiempo en diálisis,
al menos en un año.
Reconocemos como una limitación de nuestro estudio el hecho
de haber incluido solo aquellos pacientes con glucemia basal
> 140 mg/dl en lugar del corte diagnóstico de diabetes en
la población general de ≥ 126 mg/dl, pero, al tratarse de pacientes
en DP con un aporte continuo de glucosa, pretendíamos
conseguir una cohorte de pacientes con una glucemia basal
próxima a la normalidad, aunque excluyendo los casos de
diabetes. Es posible que mediante este umbral más permisivo
se hayan incluido pacientes con grados menores de alteración
del metabolismo de la glucosa, como la intolerancia hidrocarbonada,
pero nuestra intención fue solo excluir aquellos pacientes
con diabetes franca. El hecho de que todos los pacientes,
para poder ser incluidos en el estudio, tuvieran que tener
al menos un año de evolución en DP supone un sesgo en el
estudio de supervivencia. Además, este estudio está limitado
por el corto número de pacientes estudiados, pero ofrece un
Nefrologia 2013;33(1):85-92

Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP
originales
doble abordaje sobre diferentes etapas de tratamiento en DP,
inicial y tardía, con consistencia de los resultados en ambas.
Asimismo, su carácter prospectivo avala de forma considerable
los resultados obtenidos.
En conclusión, los pacientes no diabéticos en DP no presentan
elevación significativa de los niveles de HOMAIR, ni modificación
de dicho índice tras un año de tratamiento en DP,
lo que sugiere que la DP no es causa de aumento del riesgo
de RI. El hecho de que los índices de RI no se asocien a morbilidad
o mortalidad CV parece sugerir el menor peso de este
factor en el ámbito de la DP.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Foley RN. Clinical epidemiology of cardiac disease in dialysis
patients: left ventricular hypertrophy, ischemic heart disease, and
cardiac failure. Semin Dial 2003;16(2):111-7.
2. Lowrie EG, Lazarus JM, Mocelin AJ, Bailey GL, Hampers CL,
Wilson RE, et al. Survival of patients undergoing chronic
hemodialysis and renal transplantation. N Engl J Med
1973;288(17):863-7.
3. Ducimetiere P, Eschwege E, Papoz L, Richard JL, Claude JR, Rosselin
G. Relationship of plasma insulin levels to the incidence of
myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a
middle-aged population. Diabetologia 1980;19(3):205-10.
4. Welborn TA, Wearne K. Coronary heart disease incidence and
cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and
insulin concentrations. Diabetes Care 1979;2(2):154-60.
5. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated
metabolic abnormalities—the role of insulin resistance and the
sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334(6):374-81.
6. Kobayashi S, Maesato K, Moriya H, Ohtake T, Ikeda T. Insulin
resistance in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis
2005;45(2):275-80.
7. Merino A, Nogueras S, Buendía P, Ojeda R, Carracedo J, Ramirez-
Chamond R, et al. Microinflammation and endothelial damage in
hemodialysis. Contrib Nephrol 2008;161:83-8.
8. García-López E, Carrero JJ, Suliman ME, Lindholm B, Stenvinkel P.
Risk factors for cardiovascular disease in patients undergoing
peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2007;27 Suppl 2:S205-S209.
9. Beddhu S, Bruns FJ, Saul M, Seddon P, Zeidel ML. A simple
comorbidity scale predicts clinical outcomes and costs in dialysis
patients. Am J Med 2000;108(8):609-13.
10. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF,
Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and
beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin
concentrations in man. Diabetologia 1985;28(7):412-9.
11. Hrebicek J, Janout V, Malincikova J, Horakova D, Cizek L. Detection
Nefrologia 2013;33(1):85-92
of insulin resistance by simple quantitative insulin sensitivity check
index QUICKI for epidemiological assessment and prevention. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87(1):144-7.
12. Hurst JW, Morris DC, Alexander RW. The use of the New York Heart
Association’s classification of cardiovascular disease as part of the
patient’s complete Problem List. Clin Cardiol 1999;22(6):385-90.
13. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,
And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19):2486-97.
14. The sixth report of the Joint National Committee on prevention,
detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch
Intern Med 1997;157(21):2413-46.
15. Fliser D, Pacini G, Engelleiter R, Kautzky-Willer A, Prager R, Franek
E, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are already present
in patients with incipient renal disease. Kidney Int
1998;53(5):1343-7.
16. Gillum R. Distribution of serum total homocysteine and its
association with diabetes and cardiovascular risk factors of the
insulin resistance syndrome in Mexican American men: the Third
National Health and Nutrition Examination Survey. Nutr J 2003;2:6.
17. Rosen P, Nawroth PP, King G, Moller W, Tritschler HJ, Packer L. The
role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes
and its complications: a summary of a Congress Series sponsored
by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the
German Diabetes Society. Diabetes Metab Res Rev 2001;17(3):189-
212.
18. Reaven GM, Chen YD, Jeppesen J, Maheux P, Krauss RM. Insulin
resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense
low density lipoprotein particles. J Clin Invest 1993;92(1):141-6.
19. Aguilera A, Gonzalez-Espinoza L, Codoceo R, Jara Mdel C, Pavone
M, Bajo MA, et al. Bowel bacterial overgrowth as another cause
of malnutrition, inflammation, and atherosclerosis syndrome in
peritoneal dialysis patients. Adv Perit Dial 2010;26:130-6.
20. Amore A, Coppo R. Immunological basis of inflammation in
dialysis. Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 8:16-24.
21. Krotkiewski M, Bjorntorp P, Sjostrom L, Smith U. Impact of obesity
on metabolism in men and women. Importance of regional adipose
tissue distribution. J Clin Invest 1983;72(3):1150-62.
22. Shoelson SE, Lee J, Yuan M. Inflammation and the IKK beta/I kappa
B/NF-kappa B axis in obesity- and diet-induced insulin resistance.
Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27 Suppl 3:S49-S52.
23. Sartipy P, Loskutoff DJ. Monocyte chemoattractant protein 1 in
obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A
2003;100(12):7265-70.
24. Takahashi K, Mizuarai S, Araki H, Mashiko S, Ishihara A, Kanatani
A, et al. Adiposity elevates plasma MCP-1 levels leading to the
increased CD11b-positive monocytes in mice. J Biol Chem
2003;278(47):46654-60.
25. Szeto CC, Chow KM, Kwan BC, Chung KY, Leung CB, Li PK.
New-onset hyperglycemia in nondiabetic chinese patients
started on peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 2007;49(4):524-
32.
26. Fortes PC, Mendes JG, Riella MC, Pecoits-Filho R. Carbohydrate
metabolism disturbances in non-diabetic patients on peritoneal
dialysis. Perit Dial Int 2006;26 Suppl 2:Abstract.
91

originales
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP
27. Furuya R, Odamaki M, Kumagai H, Hishida A. Beneficial effects of
icodextrin on plasma level of adipocytokines in peritoneal dialysis
patients. Nephrol Dial Transplant 2006;21(2):494-8.
28. Cho KH, Do JY, Park JW, Yoon KW. Effect of icodextrin dialysis
solution on body weight and fat accumulation over time in CAPD
patients. Nephrol Dial Transplant 2010;25(2):593-9.
29. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F,
Zenere MB, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors
the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity:
studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and
insulin sensitivity. Diabetes Care 2000;23(1):57-63.
30. Després JP, Lamarche B, Mauriège P, Cantin B, Dagenais GR,
Moorjani S, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor
for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;334(15):952-7.
31. Hargreaves AD, Logan RL, Elton RA, Buchanan KD, Oliver MF,
Riemersma RA. Glucose tolerance, plasma insulin, HDL cholesterol
and obesity: 12-year follow-up and development of coronary heart
disease in Edinburgh men. Atherosclerosis 1992;94(1):61-9.
32. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin
Invest 2000;106(4):453-8.
33. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and
cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):713-8.
34. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, Tahara H, Koyama H, Ishimura E,
et al. Insulin resistance as an independent predictor of
cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease. J
Am Soc Nephrol 2002;13(7):1894-900.
35. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, Haller H, Morath C, Ritz E,
et al. Renal insulin resistance syndrome, adiponectin and
cardiovascular events in patients with kidney disease: the mild and
moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol
2005;16(4):1091-8.
36. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F,
Zenere MB, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors
the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity:
studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and
insulin sensitivity. Diabetes Care 2000;23(1):57-63.
37. Yeni-Komshian H, Carantoni M, Abbasi F, Reaven GM. Relationship
between several surrogate estimates of insulin resistance and
quantification of insulin-mediated glucose disposal in 490 healthy
nondiabetic volunteers. Diabetes Care 2000;23(2):171-5.
38. Díez JJ, Grande C, Méndez J, González-Gancedo P, Iglesias P.
Growth hormone and insulin-like growth factor binding protein-1
responses to oral glucose in patients with primary
hyperparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65(1):27-34.
39. Gayoso-Diz P, Otero-Gonzalez A, Rodriguez-Alvarez MX, Gude F,
Cadarso-Suarez C, García F, et al. Insulin resistance index (HOMA-IR)
levels in a general adult population: curves percentile by gender and
age. The EPIRCE study. Diabetes Res Clin Pract 2011;94(1):146-55.
40. Caravaca F, Cerezo I, Macías R, García de Vinuesa E, Martínez del
Viejo C, Villa J, et al. [Insulin resistance in chronic kidney disease:
its clinical characteristics and prognosis significance]. Nefrologia
2010;30(6):661-8.
Enviado a Revisar: 9 Mar. 2012 | Aceptado el: 2 Nov. 2012
92
Nefrologia 2013;33(1):85-92

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
originales
Avanzando en el manejo de la enfermedad renal
crónica: resultados de la implantación de una consulta
de rápida resolución
Isidro Torregrosa-Maicas, Isabel Juan-García, Miguel Á. Solís-Salguero,
Carmen Ramos-Tomás, M. Jesús Puchades-Montesa, Miguel González-Rico,
Patricia Tomás-Simó, José Ribés-Cruz, Sandra Tejedor-Alonso, Amelia Abarca-González,
Alfonso Miguel-Carrasco
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
Nefrologia 2013;33(1):93-8
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11560
RESUMEN
Antecedentes: La enfermedad renal crónica (ERC) se entiende actualmente
como un importante problema de salud pública global,
que requiere una nueva aproximación. Objetivos: Mostrar los resultados
de la implantación de una consulta de rápida resolución
para el manejo de la ERC. Métodos: Se han analizado de manera
retrospectiva los resultados obtenidos durante un período de seis
meses, entre septiembre de 2011 y febrero de 2012. Las variables
estudiadas han sido la edad de los pacientes, el origen de las propuestas,
la causa de las remisiones, el destino inicial dado a estas y
el destino final de los pacientes. Resultados: Un 9,61 % de las propuestas
recibidas se ha remitido a Atención Primaria sin consulta
presencial. Un 28,05 % de los pacientes han sido evaluados inicialmente
en la consulta de alta resolución y un 62,33 % se ha citado
directamente para el resto de las consultas. Del 28,05 % inicial, tras
el proceso de evaluación, ajuste e información acerca de la enfermedad
un 70 % ha sido remitido nuevamente a Primaria para seguimiento,
y el otro 30 % se ha citado para su seguimiento en
consultas. Por tanto, del total de propuestas se ha seleccionado
un 70,65 % de pacientes para seguimiento por Nefrología y un
29,35 % para seguimiento por Atención Primaria. Por otro lado, se
ha disminuido la demora para primeras visitas a menos de la mitad.
Conclusiones: La consulta de alta resolución se ha mostrado como
un instrumento eficiente en el manejo de la ERC. Su implantación
ha permitido, consumiendo un mínimo de los recursos asistenciales,
seleccionar para seguimiento a largo plazo a aquellos pacientes
de mayor riesgo de progresión y cardiovascular pero ofreciendo
también una evaluación inicial, ajuste de tratamiento e
información a los que serán seguidos por Atención Primaria, y disminuir
la demora en primeras visitas de manera significativa.
Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Atención
Primaria. Consulta rápida.
Correspondencia: Isidro Torregrosa Maicas
Servicio de Nefrología.
Hospital Clínico Universitario de Valencia.
Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia.
isist67@gmail.com
Advancing in the management of chronic kidney disease: the
results of implementing a quick resolution consultation
ABSTRACT
Background: Nowadays, chronic kidney disease (CKD) is understood
as global important public health problem, a situation
which requires a new approach. Objectives: To show the
results obtained after implanting a quick resolution consult to
CKD management. Methods: Results were analyzed during 6
month time period. Results: 9.61% percent of received proposals
were referred to primary care without presential consulting.
28.05% percent of patients were initially evaluated
through high resolution consult and 62.33% were directly referred
to other consults. From the initial 28.05% mentioned,
once evaluated the process, adjusted and informed about the
disease, a 70% was referred over to primary care for monitoring
and, the remaining 30% was cited for monitoring in consult.
As a consequence, 70.65% of patients were selected for
monitoring by nephrology from whole proposals received and
29.35% for primary care monitoring. It was observed a significant
decrease in delayed first medical citation. Conclusions:
Quick resolution consult demonstrated to be an efficient tool
to CKD management. Its implantation allowed in one side low
assistant resources consumption, select patients with high progression
risk and cardiovascular disease for long term monitoring
in other side it offered not only an initial evaluation,
adjustment of treatment and information to those who would
be monitored by primary care but diminish primary care delay
significantly.
Keywords: Chronic kidney disease. Primary health care.
Quick consult.
INTRODUCCIÓN
Han pasado diez años desde la publicación de la definición y
clasificación de la enfermedad renal crónica (ERC) por el
93

originales
Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC
grupo KDOQI 1 , que supuso una revolución en el mundo de
la nefrología. Durante estos años se ha tomado conciencia de la
importancia de la ERC por su elevada prevalencia 2,3 , riesgo
cardiovascular asociado 4-10 y coste económico 11-13 . Además, la
incidencia y prevalencia de pacientes en tratamiento sustitutivo
no ha dejado de crecer 14 . Se reconoce así, en la actualidad,
la ERC como un importante problema de salud pública
global 15,16 , que requiere una nueva aproximación 17-21 . Hemos
aprendido también en estos años que es posible frenar la progresión
y disminuir el riesgo cardiovascular si se actúa precozmente
16 .
La difusión y aplicación de esta clasificación ha producido,
por tanto, un beneficio claro porque ha permitido detectar
a los pacientes con ERC en estadios más iniciales que
en el pasado. Por otro lado, esta mejor detección de la ERC
requiere un cambio en su manejo que implica necesariamente
la coordinación con Atención Primaria. Así, se han
comunicado diversas experiencias y protocolos 22-25 . En 2007
publicamos los resultados preliminares de la implantación
de un protocolo de manejo conjunto de la ERC entre Atención
Primaria y Nefrología en el departamento 5 de la
Agencia Valenciana de Salud 22 . En el presente artículo presentamos
los resultados de una segunda iniciativa llevada
a cabo para abordar el problema de la ERC: la consulta de
rápida resolución.
METODOLOGÍA
En el Hospital Clínico Universitario de Valencia el Servicio
de Nefrología dispone de tres consultas, cinco mañanas
por semana (en total, 15 consultas semanales) y, dada la situación
económica actual y la falta de espacio físico en el
hospital, parece improbable que dicho número pueda aumentar
en el medio plazo. En enero de 2011, coincidiendo
con una reorganización parcial de las consultas, empezó a
funcionar la consulta de rápida resolución de Nefrología,
a la que se llamó «consulta rápida». De modo resumido, se
puede decir que el objetivo fundamental de la consulta rápida
es seleccionar todos aquellos pacientes que, por su
bajo riesgo de progresión, pueden ser seguidos por Atención
Primaria tras un proceso rápido de evaluación por Nefrología,
información acerca de la enfermedad y ajuste del
tratamiento. La consulta rápida comenzó a funcionar «a
modo de prueba» en septiembre de 2010 y de manera reglada
desde enero de 2011.
Se han revisado de manera retrospectiva los resultados obtenidos
durante un período de seis meses, entre septiembre de
2011 y febrero de 2012, una vez ya consolidada la consulta.
Las variables estudiadas han sido la edad de los pacientes, el
origen de las propuestas, la causa de las remisiones, el destino
inicial dado a estas y el destino final de los pacientes (remisión
a Atención Primaria o citación en Nefrología para seguimiento).
94
RESULTADOS
Se han recibido durante estos seis meses 385 propuestas
para la consulta de Nefrología. En la tabla 1 se muestran las
principales características de los pacientes remitidos, el destino
inicial dado a las propuestas, la demora hasta la primera
visita y el destino final de los pacientes. Como se puede apreciar,
la mayoría de las propuestas provienen de Atención Primaria,
y el motivo de consulta es ERC (bien estable, bien tras
haberse detectado un deterioro de la función renal) en tres
cuartas partes de los casos.
El 31,95 % de los pacientes remitidos tenían una edad igual
o superior a 80 años. Comparando los pacientes citados para
la consulta rápida con el resto, se aprecia que los primeros
son mayores: 53 % de mayores de 80 años frente a 18 %.
En función del destino dado a la propuesta, un 9,61 % han
sido contestadas sin presencia del paciente por considerarse
innecesaria la consulta nefrológica. Se trata fundamentalmente
de pacientes que no cumplen los criterios de remisión consensuados
en el protocolo de manejo conjunto de la ERC y
de pacientes con patologías cuyo estudio y seguimiento corresponde
a otras especialidades, sobre todo Urología. Un
28,05 % de las propuestas han sido citadas como primeras visitas
para la consulta rápida y el restante 62,33 % para las
otras consultas. Del total de las 108 primeras visitas realizadas
en la consulta rápida, 76 (70,4 %) se han remitido
nuevamente a Primaria y 32 (29,6 %) se han pasado a las
distintas consultas de Nefrología, por considerarse que podrían
beneficiarse de un seguimiento a corto-medio plazo.
Así pues, del total de propuestas iniciales, al final un
29,35 % ha sido remitido nuevamente para seguimiento por
Primaria y el 70,65 % restante ha sido citado para seguimiento
por Nefrología.
Respecto al tiempo de demora medido como días desde la
llegada de la propuesta al Hospital y la primera visita, ha
sido de 25,5 (intervalo de confianza [IC] 95 % 22,7-28,3)
días, siendo en un 78 % de los casos inferior a 31 días. Podemos
comparar estos datos con los facilitados por el Hospital
durante distintos períodos anteriores a la implantación de
la consulta, si bien debe tenerse en cuenta que en estos la recogida
de datos no se ha realizado exactamente de la misma
manera y por tanto no son totalmente comparables. Así, el
tiempo medio en espera en 2008 fue de 76,5 días, en 2009 de
59 días y durante los nueve meses previos a la implantación
de la consulta rápida (2010) fue de 52,1 días.
DISCUSIÓN
Como ya se ha dicho, en 2007 publicamos los resultados preliminares
de la implantación de un protocolo de manejo conjunto
de la ERC entre Atención Primaria y Nefrología en el
departamento 5 de la Agencia Valenciana de Salud 22 . Este de-
Nefrologia 2013;33(1):93-8

Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC
originales
Tabla 1. Resumen de los resultados
Total pacientes remitidos 385
Características pacientes
Edad (media, IC 95 %) 69,5 (67,7-71,3)
>_ 80 años (total/%) 123/31,95 %
Origen de consulta AP (total/%) 235/61,04 %
Motivo de consulta = ERC (total/%) 290/75,32 %
Destino inicial propuesta (total/%)
Contestadas no presencial 37/9,61 %
Citadas consulta rápida 108/28,05 %
Citadas resto de consulta 240/62,33 %
Días demora hasta primera visita
(media, IC 95 %) 25,5 (22,7-28,3)
Destino final de los pacientes (total/%)
Remitidos a AP 113/29,35 %
Queda en consultas 272/70,65 %
AP: Atención Primaria; ERC: enfermedad renal crónica; IC:
intervalo de confianza.
partamento incluye dos hospitales, un centro de especialidades
y 16 zonas básicas de salud y atiende un total de 357.225
habitantes 26 . La población está bastante concentrada y no
existen núcleos de población lejanos. El protocolo fue revisado
y modificado posteriormente en función de dichos resultados,
en especial los criterios de remisión a Nefrología
tras haberse objetivado que se incluían demasiados pacientes
con muy bajo riesgo de progresión. En 2010 se volvió a actualizar
para incluir novedades en el campo del tratamiento
de la ERC (objetivos de presión arterial, nuevos antidiabéticos,
etc.) y periódicamente se realizan reuniones entre los nefrólogos
y los médicos de Atención Primaria en los centros
de salud para difundir y mantener activo el protocolo y resolver
los problemas que hayan podido surgir. La aplicación del
protocolo ha permitido ordenar el flujo de pacientes entre Nefrología
y Atención Primaria, unificar y coordinar el tratamiento
de la ERC y establecer una comunicación entre las
dos especialidades. Sin embargo, a pesar de estar razonablemente
satisfechos con su funcionamiento, entendemos, al
igual que numerosos autores 27-36 , que la clasificación KDOQI
en la que se basa tiene un importante defecto, que es su insuficiente
capacidad pronóstica. Este problema se acentúa en la
población de más edad 37,38 . Para intentar subsanarlo, se creó a
finales de 2010 la consulta de rápida resolución en Nefrología
o consulta rápida, con los objetivos específicos y organización
que a continuación se exponen.
Justificación y objetivos de la consulta rápida de
Nefrología
La definición y clasificación actual de la ERC, pese a haber
mejorado claramente la detección y la atención de esta
Nefrologia 2013;33(1):93-8
patología, no permite, en estadios iniciales y en personas de
edad avanzada, discriminar aquellos pacientes con mayor
riesgo cardiovascular y de progresión. Muchos pacientes
mayores con daño renal leve y bajo riesgo de progresión se
clasifican en el mismo estadio que individuos de mucho mayor
riesgo. Esta tendencia al sobrediagnóstico provoca, por
un lado, ansiedad en el paciente y su familia, ya que se da un
diagnóstico de enfermo renal a una persona en la que en realidad
la repercusión del problema va a ser escasa, y, por
otro, origina remisiones a la consulta de Nefrología de pacientes
que, pese a cumplir los criterios de remisión establecidos
de manera general en el protocolo, no se van a beneficiar
del seguimiento hospitalario y podrían
perfectamente ser atendidos en Atención Primaria. A ello
se une un problema añadido, que es la tendencia a la retención
de pacientes en las consultas. Muchos pacientes, una
vez incorporados a la consulta, permanecen en seguimiento
sine die aunque por su estabilidad y escasa gravedad podrían
ser remitidos para seguimiento por Atención Primaria.
Para intentar dar solución a estos problemas, se ha
puesto en marcha una nueva iniciativa: la consulta «rápida»
de Nefrología, cuyos objetivos son:
1. Organización general de las consultas de Nefrología, siguiendo
criterios uniformes y objetivos.
2. Disminución de la presión asistencial en el resto de las
consultas: al seleccionar para pasar a las consultas solo a
aquellos pacientes subsidiarios de seguimiento a mediolargo
plazo, disminuye la carga asistencial, lo que permite,
por tanto, dedicar más tiempo y atención a cada paciente.
3. Disminución de la demora para las primeras visitas.
4. En los pacientes que no van a ser seguidos por Nefrología
(pero sí por Atención Primaria):
1. Detección y corrección de aquellos aspectos del tratamiento
que se puedan mejorar.
2. Disminución de la ansiedad asociada al diagnóstico de
enfermedad renal crónica, evitando esperas largas hasta
la primera visita e informando acerca de la naturaleza
y pronóstico de la enfermedad y, por tanto, aumento
de la satisfacción del paciente.
3. Evitar la multiplicación de especialistas para atender
a unos pacientes que en la mayoría de los casos no se
van a beneficiar (sino todo lo contrario) de ello.
5. Aumento de la satisfacción de los profesionales, tanto de
los nefrólogos, que soportan una menor carga, como de los
médicos de Atención Primaria, que disponen de una evaluación
rápida de estos pacientes y pueden volver a remitirlos
en cualquier momento si surgen problemas.
6. Disminución del gasto.
Funcionamiento de la consulta rápida
La consulta rápida se pasa un día a la semana (consume, por
tanto, una quinceava parte de los recursos destinados a consultas
de Nefrología en el departamento) y tiene una doble
función:
95

originales
Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC
- Organización general de las consultas. Se reciben todas
las propuestas, se evalúan una a una, se seleccionan
aquellas que van a ser devueltas por improcedentes y
aquellas que son susceptibles de ser atendidas en la consulta
rápida, y se distribuye el resto entre las demás consultas.
También se resuelven los problemas de citación
que aparezcan, se registra toda la actividad y se monitoriza
la demora.
- Asistencia. En esta consulta se citan pacientes que probablemente
van a poder ser seguidos por Atención Primaria
tras una evaluación inicial. Se trata de pacientes con patología
renal no grave, estables y que no requieren tratamientos
de administración hospitalaria o pacientes cuya edad y
comorbilidad hacen preferible un seguimiento por Atención
Primaria, evitándose así desplazamientos. Por tanto,
la población a la que atiende la consulta rápida está compuesta
fundamentalmente por pacientes, a menudo mayores,
que han recibido un diagnóstico de ERC, pero que tienen
un bajo riesgo de progresión. Este bajo riesgo se estima
a partir de la edad, la comorbilidad y las analíticas previas
disponibles a través del sistema informático. Son datos sugestivos
de bajo riesgo la estabilidad del filtrado glomerular
y la ausencia de diabetes y de proteinuria significativa.
Hemos constatado, además, que este diagnóstico
conlleva a menudo una gran carga de ansiedad tanto para
el paciente como para la familia, incluso preocupación por
una posible inclusión en programa de diálisis.
Los pacientes se citan en un plazo máximo de dos semanas
desde la recepción de la petición, aunque la mayoría son citados
en la semana siguiente; de ahí el nombre de consulta
rápida. Tras esta primera evaluación, el paciente puede:
- Ser remitido nuevamente a Atención Primaria para ser seguido
allí. El paciente dispone de una evaluación inicial
y, si en el futuro aparecen nuevos problemas, puede ser
remitido nuevamente.
- Ser citado de nuevo en la consulta rápida para una segunda
o incluso tercera evaluación, tras solicitar pruebas
diagnósticas o introducir cambios en el tratamiento, para
decidir el destino definitivo.
- Ser transferido a alguna de las otras consultas por considerarse,
tras la primera o las primeras evaluaciones, que
el paciente puede beneficiarse de un seguimiento en consultas
a largo plazo.
CONSIDERACIONES FINALES Y CONCLUSIONES
Consideramos, con respecto a los objetivos perseguidos, que se
han cumplido en un alto porcentaje. Se ha mejorado la organización
general de las consultas. Todas las propuestas y todos los
problemas que aparecen se canalizan a través de la consulta rápida.
Se ha conseguido una mejor asignación de los pacientes a
las distintas consultas temáticas (prediálisis, glomerulares, nefrología
general), agrupando además ciertas patologías como la
poliquistosis o la patología renal asociada a la oncohematología
96
en determinadas consultas dentro de la consulta general, lo que
permite una mayor profundización de los profesionales en temas
específicos, así como la producción científica al estar agrupados
los pacientes. También se ha distribuido la carga de trabajo de
manera equitativa, evitando la mayor sobrecarga de unos profesionales
respecto a otros. Se ha disminuido (o se ha evitado aumentar)
la presión asistencial en el resto de las consultas y se
ha disminuido la demora para las primeras visitas de manera
muy significativa. Aproximadamente, 7 de cada 10 pacientes
evaluados han sido remitidos nuevamente a Atención Primaria
tras revisión de su patología renal, ajuste de tratamiento e información
respecto a su enfermedad y pronóstico. Los restantes
han pasado para seguimiento a las otras consultas, pero ya con
una primera visita y el estudio inicial. No se han realizado encuestas,
pero la gran mayoría de los pacientes han expresado su
satisfacción por la escasa demora y la atención e información recibidas.
En todo caso, esto es una apreciación totalmente subjetiva.
Respecto al gasto, tampoco disponemos de datos, pero,
lógicamente, debe disminuir, ya que desciende el número de pacientes
en seguimiento.
Destaca la importante proporción de pacientes remitidos a la
consulta con una edad mayor de 80 años. Se ha demostrado
que muchos de estos pacientes tienen un bajo riesgo de progresión
37,38 . En nuestro protocolo de manejo conjunto de la
ERC, son criterios de remisión a Nefrología desde Atención
Primaria el filtrado glomerular estimado y la proteinuria, pero
no la edad. En la figura 1 se reproduce la parte del protocolo
concerniente a los criterios de remisión. Esto es así porque
consideramos que una parte de esos pacientes sí se pueden
Criterios de derivación a Nefrología
FG > 45 ml/min: solo si albuminuria progresiva o cociente
albúmina/creatinina > 1000 mg/g o complicaciones (anemia:
Hb < 11 g/dl tras la corrección de ferropenia o imposibilidad de
controlar factores de riesgo CV como HTA a pesar de asociación de
más de 3 fármacos). Seguimiento por AP y Nefrología según casos.
FG < 45 ml/min: (2 determinaciones en al menos tres meses): remisión
a Nefrología. Seguimiento conjunto o, en casos seleccionados, por AP.
En los pacientes menores de 50 años con FG < 60 ml/min/1,73 m 2
valorar la posibilidad de otras patologías que requieren estudio
nefrológico.
Si se presentan signos de alarma a o dudas de vasculitis,
glomerulonefritis o enfermedad sistémica, remitir a Nefrología.
a
Signos de alarma: hematuria asociada a proteinuria, incremento de
la creatinina > 1 mg/dl en menos de un mes.
En la remisión: incluir edad, antecedentes (tiempo de evolución,
HTA, DM, dislipemia, tabaquismo), estadio, FG (MDRD) y
albuminuria al menos. Conviene además copia de la analítica.
Figura 1. Criterios de remisión a Nefrología desde
Atención Primaria.
AP: Asistencia Primaria; CV: cardiovascular; DM: diabetes
mellitus; FG: filtrado glomerular; Hb: hemoglobina; HTA:
hipertensión arterial.
Nefrologia 2013;33(1):93-8

Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC
originales
beneficiar de una consulta por Nefrología, tal y como nos ha
confirmado la experiencia. En todo caso, la mayoría de estos
pacientes son vistos en la consulta rápida y una gran parte de
ellos vuelven para seguimiento por Atención Primaria.
Entendemos que no es esta la única solución posible al problema,
pero de lo que sí estamos convencidos es de que la
ERC constituye hoy en día un importante problema de salud
pública que supone un reto para los profesionales y para
el sistema sanitario, que precisa una aproximación distinta
a la tradicional y cuyo abordaje pasa necesariamente por la
coordinación entre Atención Primaria y Nefrología. Otra interesante
posibilidad es la consulta no presencial en la que,
con los datos suministrados por el medico de Atención Primaria
a través de un sistema informático común, el nefrólogo
puede dar solución a problemas o dudas puntuales. Este
sistema tiene la ventaja de evitar desplazamientos a los pacientes
y disminuir la demora y el gasto 25 , pero, por otro lado,
el nefrólogo no obtiene la misma información ni es capaz de
realizar una valoración igual a la que se obtiene en una visita
presencial. Tampoco con este sistema es posible la labor de
información por parte del nefrólogo, que habrá de ser asumida
por el médico de Atención Primaria. La elección de un sistema
u otro (o de una combinación de estos) debe ser individualizada
y adaptada a la realidad de cada departamento o
área de salud, siendo los principales condicionantes los recursos
disponibles, la población total atendida y su dispersión,
y la disponibilidad de un sistema informatizado único y
común en Atención Primaria y especializada. En cualquier
caso, consideramos que es fundamental detectar aquellos pacientes
con bajo riesgo de progresión, seleccionándolos para
su seguimiento por Atención Primaria pero asegurando a su
vez un correcto tratamiento y el suministro de una adecuada
información acerca de su enfermedad.
En conclusión, podemos afirmar que la consulta de rápida
resolución de Nefrología se ha mostrado como un instrumento
eficiente para abordar el problema de la ERC.
Su implantación ha permitido, consumiendo un mínimo
de los recursos asistenciales, filtrar una parte considerable
de los pacientes remitidos, seleccionando para seguimiento
a largo plazo a aquellos de mayor riesgo de progresión
y cardiovascular, pero ofreciendo también una evaluación
inicial, ajuste de tratamiento e información a los que serán
seguidos por Atención Primaria y además disminuir la
demora en primeras consultas de manera significativa. Por
supuesto, pueden existir otras aproximaciones válidas
para conseguir el mismo objetivo, pero esta solución ha
demostrado funcionar y adaptarse bien a la realidad de
nuestro departamento.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Nefrologia 2013;33(1):93-8
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Kidney Disease Outcome
Quality Initiative. Am J Kidney Dis 2002;39:S1-S246.
2. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al.
Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA
2007;298:2038-47.
3. Otero A, De Francisco A, Gayoso P, García F; EPIRCE Study Group.
Prevalencia de la insuficiencia renal crónica en España: Resultados
del estudio EPIRCE. Nefrologia 2010;30:78-86.
4. Henry RM, Kostense PJ, Bos G, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, et
al. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular
mortality: The Hoorn Study. Kidney Int 2002;62:1402-07.
5. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Longitudinal
follow-up and outcomes among a population with chronic kidney
disease in a large managed care organization. Arch Intern Med
2004;164:659-63.
6. Foley RN, Murray AM, Li S, Herzog CA, McBean AM, Eggers PW, et
al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease,
renal replacement, and death in the United States Medicare population,
1998 to 1999. J Am Soc Nephrol 2005;16:489-95.
7. Astor BC, Hallan SI, Miller ER, 3rd, Yeung E, Coresh J. Glomerular
filtration rate, albuminuria, and risk of cardiovascular and all-cause
mortality in the US population. Am J Epidemiol 2008;167:1226-34.
8. Wen CP, Cheng TY, Tsai MK, Chang YC, Chan HT, Tsai SP, et al. All-cause
mortality attributable to chronic kidney disease: a prospective cohort
study based on 462293 adults in Taiwan. Lancet 2008;371:2173-82.
9. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated
glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and
cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative
meta-analysis. Lancet 2010;375:2073-81.
10. Martínez-Castelao A, Górriz JL, Portolés JM, De Alvaro F, Cases A,
Luño J, et al. Baseline characteristics of patients with chronic kidney
disease stage 3 and stage 4 in Spain: the MERENA observational cohort
study. BMC Nephrology 2011;12:53.
11. Arrieta J. Evaluación económica del tratamiento sustitutivo renal (hemodiálisis,
diálisis peritoneal y trasplante) en España. Nefrologia
2010;1 (Suppl Ext 1):37-47.
12. Vekeman F, Yameogo ND, Lefebvre P, Bailey RA, McKenzie RS, Piech
CT. Healthcare costs associated with nephrology care in pre-dialysis
chronic kidney disease patients. J Med Econ 2010;13:673-80.
13. de Francisco AL. Sostenibilidad y equidad del tratamiento sustitutivo
de la función renal en España. Nefrologia 2011;31:241-6.
14. http://www.senefro.org/modules/webstructure/files/informe_preliminar_reer_2007_sen_2008.pdf?check_idfile=3558
15. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et
al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches
and initiatives-a position statement from Kidney Disease Improving
Global Outcomes. Kidney Int 2007;72:247-59.
16. Levey AS, Andreoli SP, DuBose T, Provenzano R, Collins AJ. CKD: common,
harmful, and treatable-World Kidney Day 2007. Am J Kidney Dis
2007;49:175-9.
17. Shahinian VB, Saran R. The role of primary care in the management
of the chronic kidney disease population. Adv Chronic Kidney Dis
2010;17:246-53.
97

originales
Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC
18. Black C, Sharma P, Scotland G, McCullough K, McGurn D, Stephenson
I, et al. Early referral strategies for management of people with
markers of renal disease: a systematic review of the evidence of clinical
effectiveness, cost-effectiveness an economic analysis. Health Technol
Assess 2010;14:1-184.
19. Trivedi H. Cost implications of caring for chronic kidney disease: are
interventions cost-effective? Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:265-70.
20. Hopkins RB, Garg AX, Levin A, Molzahn A, Rigatto C, Singer J, et al. Costeffectiveness
analysis of a randomized trial comparing care models for
chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1248-57.
21. Menzin J, Lines LM, Weiner DE, Neumann PJ, Nichols C, Rodriguez L,
et al. A review of the costs and cost effectiveness of interventions in
chronic kidney diseases: implications for policy. Pharmacoeconomics
2011;29:839-61.
22. Torregrosa I, Solís M, Pascual B, Ramos B, González M, Ramos C, et
al. Resultados preliminares de la implantación de un protocolo conjunto
de manejo de la enfermedad renal crónica entre atención primaria
y nefrología. Nefrologia 2007;27:162-7.
23. Alcázar R, Egocheaga MI, Orte L, Lobos JM, González Parra E, Alvarez
Guisasola F, et al. Documento de consenso SEN-semFYC sobre la
enfermedad renal crónica. Nefrología 2008;28:273-82.
24. García M, Valenzuela MP, Martínez JC, Otero M del S, Ponz E, López
T, et al. Resultados de un programa de coordinación y de información
clínica compartida entre nefrología y atención primaria. Nefrologia
2011;31:84-90.
25. Garrigós E, Peris A, Antolín A, Mascarós V, Molina P. Consulta no presencial
en Nefrología. Un año de experiencia. Abstract. Nefrología
2011;31 Suppl 2:166.
26. Agència Valenciana de Salut, Generalitat Valenciana. Memoria 09. Departament
de Salut de València - Clínic - La Malva-Rosa. Available at:
http://publicaciones.san.gva.es/publicaciones/documentos/Mem_DS_
Clinic_MR_09.pdf [Accesed: March 23, 2012].
27. Halbesma N, Kuiken DS, Brantsma AH, Bakker SJ, Wetzels JF, De
Zeeuw D, et al. Macroalbuminuria is a better risk marker than
low estimated GFR to identify individuals at risk for accelerated
GFR loss in population screening. J Am Soc Nephrol
2006;17:2582-90.
28. Glassock RJ, Winearls C. An epidemic of chronic kidney disease: fact
or fiction? Nephrol Dial Transplant 2008;23:1117-21.
29. de Jong PE, Gansevoort RT. Fact or fiction of the epidemic of chronic
kidney disease-let us not squabble about estimated GFR only, but also
focus on albuminuria. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1092-95.
30. Gansevoort RT, de Jong PE. The case for using albuminuria in staging
chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:465-8.
31. Eckardt KU, Berns JS, Rocco MV, Kasiske BL. Definition and classification
of CKD: the debate should be about patient prognosis-A position
statement from KDOQI and KDIGO. Am J Kidney Dis
2009;53:915-20.
32. Hallan SI, Ritz E, Lydersen S, Romundstad S, Kvenild K, Orth SR. Combining
GFR and albuminuria to classify CKD improves prediction of
ESRD. J Am Soc Nephrol 2009;20:1069-77.
33. Winearls CG, Glassock RJ. Dissecting and refining the staging of
chronic kidney disease. Kidney Int 2009;75:1009-14.
34. Hallan SI, Orth SR. The KDOQI 2002 classification of chronic kidney
disease: for whom the bell tolls. Nephrol Dial Transplant
2010;25:2832-6.
35. Winearls CG, Haynes R, Glassock R. CKD Staging-evolution not revolution.
Nefrologia 2010;30:493-500.
36. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, James MT, Klarenbach S, Quinn
RR, et al. Relation between kidney function, proteinuria, and adverse
outcomes. JAMA 2010;3:423-9.
37. Heras M, Fernández-Reyes MJ, Sánchez R. Implicaciones pronósticas
de la enfermedad renal crónica en el anciano. Nefrologia
2010;30:151-7.
38. Heras M, Fernández-Reyes MJ, Sánchez R, Guerrero MT, Molina
A, Rodríguez MA, et al. Ancianos con enfermedad renal crónica:
¿qué ocurre a los cinco años de seguimiento? Nefrologia
2012;32(3):300-5.
Enviado a Revisar: 14 Jun. 2012 | Aceptado el: 29 Oct. 2012
98
Nefrologia 2013;33(1):93-8

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
originales
CKD-EPI is the most reliable equation to estimate
renal function in patients with systemic lupus
erythematosus
Marco U. Martínez-Martínez 1 , Peter Mandeville 2 , Lilia Llamazares-Azuara 3 ,
Carlos Abud-Mendoza 1
1
Regional Unit of Rheumatology and Osteoporosis. Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto and Faculty of Medicine,
Universidad Autónoma de San Luis Potosí. San Luis Potosí (México)
2
Statistics and Epidemiology. Universidad Autónoma de San Luis Potosí. San Luis Potosí (México)
3
Department of Nephrology and Renal Diseases. Universidad Autónoma de San Luis Potosí. San Luis Potosí (México)
Nefrologia 2013;33(1):99-106
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11101
ABSTRACT
Background: No study has determined the best equation
for estimating renal function in patients with systemic
lupus erythematosus (SLE), starting from a gold standard
test. Objective: To evaluate the performance of
cistatin/creatinine based equations for estimating renal
function in patients with SLE. Methods: We conducted
two phases: the first phase included 14 patients in which
iothalamate clearance was used to determine the
glomerular filtration rate (GFR) and compared with
different equations based on cystatin C and/or creatinine.
In the second phase, we used the best equation (a
cystatin and creatinine-based equation) as “reference
standard” to compare 5 creatinine-based equations in 55
patients with SLE. Results: In the first phase the equation
developed by Stevens and colleagues (based on
creatinine and cystatin C), was the best equation. In
phase 2, the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration) equation was the best
equation with bias of -2.1ml/min/1.73, accuracy (P30) of
94.5% and precision (interquartile range of differences)
of -2.1 ml/min/1.73. Conclusions: Our data suggest that
CKD-EPI is the best creatinine-based equation to estimate
GFR in patients with SLE.
Keywords: Glomerular filtration rate. Systemic
erythematosus lupus. Equations.
La ecuación CKD-EPI es la más fiable para estimar la
función renal en pacientes con lupus eritematoso sistémico
RESUMEN
Antecedentes: Ningún estudio ha podido determinar cuál es
la mejor ecuación para calcular la función renal en pacientes
con lupus eritematoso sistémico (LES) partiendo del análisis
de una evaluación de referencia. Objetivo: Evaluar el rendimiento
de las ecuaciones basadas en cistatina/creatinina en
la estimación de la función renal en pacientes con LES. Métodos:
Realizamos el estudio en dos fases: la primera incluía
14 pacientes en los que el aclaramiento de yotalamato se utilizó
para determinar la tasa de filtración glomerular (FG) y
se comparó con diferentes ecuaciones basadas en cistatina C
y/o creatinina. En la segunda fase, utilizamos la mejor ecuación
(basada en cistatina y creatinina) como «estándar de referencia»
para comparar 5 ecuaciones basadas en creatinina
en 55 pacientes con LES. Resultados: En la primera fase, la
ecuación desarrollada por Stevens et al. (basada en creatinina
y cistatina C) fue considerada la mejor. En la fase dos, la
ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
fue considerada la mejor con una desviación de
–2,1 ml/min/1,73, exactitud (P30 %) del 94,5 % y precisión
(rango intercuartílico de las diferencias) de –2,1 ml/min/1,73.
Conclusiones: Nuestros datos sugieren que la ecuación CKD-
EPI es la mejor ecuación basada en creatinina para estimar
la FG en pacientes con LES.
Palabras clave: Tasa de filtración glomerular. Lupus eritematoso
sistémico. Ecuaciones de estimación del filtrado glomerular.
Correspondence: Marco U. Martínez Martínez
Regional Unit of Rheumatology and Osteoporosis.
Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto and Faculty of Medicine,
Universidad Autónoma de San Luis Potosí. Av. Venustiano Carranza
2395, Zona Universitaria. 78240 San Luis Potosí. México.
marcomtzmtz@hotmail.com
c_abud@hotmail.com
INTRODUCTION
Renal damage is an important factor of both morbidity and
mortality in patients with lupus erythematosus (SLE). 1
Determination of renal function has an important bearing on
99

originales
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE
the clinical management, risk stratification and medication
dosage adjustment. 2
Measurement of urine clearance markers (like inulin) are
the gold standard to calculate glomerular filtration rate
(GFR); these methods are complex, expensive and
cumbersome to perform; 3,4 the GFR predictive creatininebased
equations offer a rapid method for assessing kidney
function by reliance on serum creatinine and
anthropometric data; these equations include: Cockcroft-
Gault equation (CG), the Modification of Diet in Renal
Disease study (MDRD) equation, the Mayo Clinic
Quadratic (MCQ) equation and the CKD-EPI equation. 5-7
Creatinine clearance (CrCl) is one other method,
commonly used by rheumatologists. 8
Performance of creatinine-based equations is known to
vary among populations. For example, the MDRD study
equation performs well in patients with chronic kidney
disease, but is less accurate in potential kidney donors,
young people with type-1 diabetes, and patients with
substantially reduced muscle mass; 9-11 moreover, CG is an
estimate of CrCl originally developed in a predominantly
male, Caucasian population. 12 Conclusions of these and
other studies about equations may not be appropriate in
SLE, a predominantly female disease, 13 encompassing
many ethnicities, 13 reduced muscle mass, 14 and with a wide
range of renal function. 15 However, there is a paucity of
data regarding the equations for estimating renal function
in patients with SLE. 15-17 Moreover, almost half of the
rheumatologists use CrCl in all of their patients in order to
estimate GFR, a method with a high rate of inappropriate
collection and more expensive than the creatinine based
equations. 18
To our knowledge, no study has determined the best
equation for estimating renal function in patients with SLE,
starting from iothalamate urinary clearance as gold standard.
Therefore, we performed this study to evaluate which is the
best equation, based on serum creatinine, to assess renal
function in patients with SLE.
PATIENTS AND METHODS
We included, in consecutive selection, all patients with SLE
according to the American College of Rheumatology (ACR)
criteria. 19,20
Exclusion criteria: patients under 18 years old, asthma,
hypothyroidism, current smoking, malignancy, prednisone
doses ≥30mg/d (or the equivalent dose of another
glucocorticoid), pregnancy and severe disease activity
(MEX-SLEDAI≥8). 21 All patients signed informed consent
and our study was approved by the Central Hospital
Institutional Review Board.
100
Ideal body weight (IBW) was calculated (Robinson
equation). 22 Body surface index (BSI) was calculated in
accordance with the Dubois equation. 23
We divided this study into 2 phases.
Phase 1: We measured GFR with iothalamate urinary
clearance in 14 patients with SLE. GFR calculated through
iothalamate was compared with the GFR estimated through
cystatin and/or creatinine based equations. The main
objective in this phase was to validate the best
cystatin/creatinine-based equation to use at the second phase
as our reference standard (Table 1). 11,24-27 We selected
cystatin-based equations for this study from equations
developed in other studies taking into account: studies were
developed from adult patients, with more than 100 patients,
and the measurement of cystatin C had been made by the
same method used in our study (immunonephelometry,
PENIA).
Phase 2: The best cystatin/creatinine-based equation found
in phase I was taken as the reference standard (measured
GFR) to assess CrCl and creatinine-based equations (Table
1) in 55 patients (estimated GFR). 5,7,28
Laboratory tests
We recalibrated serum creatinine values to standardized
creatinine measurements by using the Roche enzymatic
method as described elsewhere. 10,29
Serum cystatin C was measured using a particle-enhanced
immunonephelometric assay (N Latex Cystatin C, Dade
Behring, IL). The between-day assay coefficient of variation
was 3.5%.
In phase 1, all patients had a non-radiolabeled
iothalamate clearance using a previously described
standard laboratory method. 30 In brief, after oral
hydration with 4–6 glasses of water, patients received a
subcutaneous injection of non-radiolabeled iothalamate
(Conray ® ). Following a 1-h equilibrium period, the
patient voided, the first serum sample was drawn and a
timed urine collection was begun. A sonographic scanner
assessed bladder emptying and a bladder catheter was
placed in patients with urinary retention. Following the
timed urine collection (approximately 45–60min), a
second serum sample was obtained. GFR was calculated
by the clearance equation (UIoV/Pio where UIo and PIo
are the urine and plasma concentrations of iothalamate,
and V is the urine flow) using the mean of two serum
samples and one urine sample assayed for iothalamate
via capillary electrophoresis. All GFR measurements
were standardized for BSI (per 1.73m 2 ) by multiplying by
1.73 and dividing by BSI.
Nefrologia 2013;33(1):99-106

Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE
originales
Table 1. Equations for estimating GFR
Author
Cystatin C based equations
Rule, et al. 66.8 * Cys C -1.3
MacIsaac, et al. (84.6/Cys C) -3.2
Larsson, et al. 77.24 * (Cys C) -1.2623
Stevens, et al.
177.6 * (Scr) -0.65 * (Cys C) -0.57 * (age) -0.20 * (0.82 if woman)
Stevens 2 76.7 * Cys C -1.19
Ma et al.
169 * Scr -0.608 * Cys C -0.63 * edad -0.157 * 0.83 if woman)
Equation
Creatinine-based equations
CKD-EPI a) For female, Scr 0.7: 144 * (Scr/0.7) -1.209 * (0.993) Age
c) For male, Scr 0.9: 141 * (Scr/0.9) -1.209 * (0.993) Age
sMDRD
175*Scr -1.154 * age (year) -0.203 * (0.742 if female).
None of our patients were Afro-American.
CG
[140-age (year)] * weight (kilogram)/(72 * Scr] * (0.85, if female).
The CG was then normalized to a standard BSI of 1.73m 2 .
CGi
[140-age (year)] * (ideal body weight)/[72 * Scr] * (0.85, if female).
The CG was then normalized to a standard BSI of 1.73m 2 .
MCQ
exp[ 1.911 + (5.249/Scr) - (2.114/Scr2) - 0.00686 x Age (- 0.205 (if female))],
if Scr

originales
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE
RESULTS
In the first phase we included 14 patients; their median
age was 32.5 years old, and 61.5 months of mean SLE
evolution time (Table 2). Table 3 shows the results of the
first phase which highlights the fact that the equation
based on creatinine and cystatin C developed by Stevens
and colleagues 11 (Stevens’ equation) had the best bias and
the most accuracy.
Because our patients were selected for their low disease
activity and drug doses, and because of the interference
of these factors may have on cystatin C levels, for the
clinician, the better setting is to have a creatinine-based
equation than a cystatin-based equation, so we performed
a second phase with more patients to determine the best
creatinine-based equation to estimate GFR in patients
with SLE (Table 1).
Table 4 shows how the bias, precision and accuracy are
better with the CKD-EPI equation than with the others.
In this phase, 55 patients were included; median age was
36 years old and SLE evolution time was 60 months
(Table 2).
Figure 1 shows the difference between measured and
estimated versus estimated GFR in phase 2. A smoothed
regression line is shown with the 95% CI, using quantile
regression. Notice how the CKD-EPI equation has a good
performance both at high and low GFR.
Table 5 shows sensitivity and specificity of each
equations to detect GFR less than 60ml/min/1.73. Eleven
patients had GFR less than 60ml/min/1.73 according to
Stevens’ equation, CKD-EPI misclassified 1 patient
(1.8%), sMDRD 2 (3.6%), CG 4 (7.3%), CGi 6 (10.9%),
MCQ 5 (9.1) and CrCl 4 (7.3%).
DISCUSSION
The GFR should be determined as accurately as possible,
ideally with an accessible and inexpensive method which
does not cause harm to the patient. Several factors affect
serum creatinine level other than GFR, including its
generation from muscle metabolism; these factors
compromise the generalization of the equations in patients
with SLE. Cystatin-based equations has no dependence on
muscle mass, but previous studies showed evidence for non-
GFR determinants of cystatin C (inflammation,
glucocorticoids, thyroid disease and cytotoxic drugs);
variation in these factors can restrict the use of this protein
for measuring GFR in patients with SLE. 31 Even though we
reported previously that Cystatin C does not correlate with
disease activity and drug doses, 32 we selected our patients
avoiding these factors.
Because there are multiple equations to estimate GFR,
the management guidelines of patients with SLE are
based on studies in other different diseases from SLE
and we think that the results on these diseases cannot be
extrapolated to SLE. 8 National Kidney Foundation
(NKF) guidelines suggest using the GFR estimating
equations (not the CrCl) to achieve a better assessment
of renal function. 6,7 In spite of these recommendations,
24 h urine collection to determine CrCl is a widely used
method for assessing GRF in patients with SLE
(including clinical trials). 16,33-35
Our study identifies several important findings: 1) The
equation developed by Stevens and colleagues based on
creatinine and cystatin C is the best equation to estimate
renal function for our specifically selected SLE patients
(with low disease activity, low doses of glucocorticoids,
no smoking, no hypothyroidism). 2) Because of all those
factors that the clinicians must take into account when
Table 2. Clinical and demographic characteristics
Phase 1 Phase 2
n 14 55
Female (%) 100 94.5
Age a 32.5 (21-61) 36 (18-67)
SLE evolution (months) 61.5 (9-216) 60 (0-300)
Weight (kg) 60.3 (45-95) 62.5 (39.5-95)
BMI 23.6 (16.9-34.4) 24.6 (16.9-36.4)
MEX-SLEDAI 4 (0-8) 2 (0-8)
a
: mean ± standard deviation; BMI: body mass index (kg/m 2 ); MEX-SLEDAI: Mexican systemic lupus erythematosus disease activity
index; SLE: Systemic lupus erythematosus.
102
Nefrologia 2013;33(1):99-106

Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE
originales
Table 3. Phase 1. Precision, bias, and accuracy
Equation P30 Bias dIQR
Rule 57.1 20.4407 61.4
MacIsaac 50.0 7.4671 59.3
Larsson 42.9 7.0065 63.6
Stevens 78.6 -0.6402 42.1
Stevens 2 42.9 9.6249 61.8
Ma 57.1 -13.7871 46
CKD-EPI 64.3 2.0918 25.4
sMDRD 64.3 14.2569 24.8
CG 64.3 -3.6681 42.4
CGi 71.4 2.5279 31.3
MCQ 71.4 1.3316 41.9
CG: Cockcroft-Gault equation; CGi: Cockcroft-Gault equation (calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration equation; dIQR: Interquartile range; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation; P30: Percentage of
estimated GFR within 30% of mGFR; sMDRD: simplified MDRD study equation.
using cystatin C in a patient with SLE (smoking,
hypothyroidism, etc.), we looked for an equation based
only on serum creatinine in which there is not the
influence of these factors and our results were: the
CKD-EPI equation should be used in patients with SLE.
The importance of our results is that we do not need a
24h urine collection to evaluate renal function in SLE
patients as was done in several clinical trials. 33-35
Moreover, CKD-EPI is more reliable than CrCl and the
other equations, as our study describes. Rheumatologists
can estimate renal function easily with the demographic
data, standardized creatinine and with the help of
internet or a smart phone (using CKD-EPI).
There are several limitations to this analysis. First, the
study population was composed only of Mexican
patients; however, the main objective of the current
work was to find the best available creatinine-based
equation, and, in this way, our results can be
generalized. Finally, these equations were not tested for
assessment of change in GFR over time, but this is a
diagnostic study in which we wanted to clarify the best
equation and not the change over time.
With our results, we suggest that the initial classification
of patients with SLE should be with CKD-EPI, because
of its reproducibility, ability to predict GFR in patients
with low or high GFR, and ease of performance.
Table 4. Phase 2. Precision, bias, and accuracy
Equation P30 CI 95% Bias CI 95% dIQR CI 95%
1. CKD-EPI 94.5 87.5, 100 -2.1 -4.4, 1.8 -2.1 -4.4, 1.8
2. sMDRD 91.0 82.1, 98.2 4.2 1.4, 9.0 4.2 1.4, 9.0
3. CG 75.1 64.3, 85.7 -12.2 -14.1, -5.5 -12.2 -14.1, -5.5
4. CGi 87.5 78.6, 94.6 4.3 -1.2, 9.5 4.3 -1.2, 9.5
5. MCQ 68.1 55.4, 80.4 -13.8 -17.6, -10.0 -13.8 -17.5, -10.0
6. CrCl 80.4 69.6, 91.1 4.6 -0.3,19.0 4.6 -0.3, 19.0
CG: Cockcroft-Gault equation; CGi: Cockcroft-Gault equation (calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration equation; CrCl: Creatinine clearance; dIQR: Interquartile range; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation;
P30: Percentage of estimated GFR within 30% of mGFR; sMDRD: simplified MDRD study equation.
Nefrologia 2013;33(1):99-106
103

originales
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE
CKD-EPI
sMDRD
Stevens-CKD-EPI (ml/min/1.73)
100
50
0
-50
Regression line
No difference
95 % CI
Stevens-sMDRD (ml/min/1.73)
100
50
0
-50
Regression line
No difference
95 % CI
-100
0 50 100 150 200
CKD-EPI (ml/min/1.73)
-100
50 100 150 200
sMDRD (ml/min/1.73)
CG
CGI
100
Regression line
No difference
95 % CI
100
Regression line
No difference
95 % CI
Stevens-CG (ml/min/1.73)
50
0
-50
Stevens-CGI (ml/min/1.73)
50
0
-50
-100
-100
50 100 150 200
CG (ml/min/1.73)
50 100 150 200
CGI (ml/min/1.73)
MCQ
CrCI
100
Regression line
No difference
95 % CI
100
Regression line
No difference
95 % CI
Stevens-MCQ (ml/min/1.73)
50
0
-50
Stevens-CrCl (ml/min/1.73)
50
0
-50
-100
0 50 100 150 200
MCQ (ml/min/1.73)
Figure 1. Difference between measured and estimated versus estimated GFR.
All panels show the difference between measured and estimated versus estimated GFR. A smoothed regression line is shown with the 95% CI (computed by
using the lowest smoothing function in R), using quantile regression, excluding the lowest and highest 2.5% of estimated GFR.
CG: Cockcroft-Gault equation; CGI: Cockcroft-Gault equation (calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
equation; CrCl: Creatinine clearance; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation; sMDRD: simplified MDRD study equation.
-100
0 50 100 150 200
CrCl (ml/min/1.73)
104
Nefrologia 2013;33(1):99-106

Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE
originales
Table 5. Sensitivity and specificity of each equation
to classify patients as having or not GFR less than
60ml/min/1.73
Equation Sensitivity Specificity
CKD 97.8 100
sMDRD 100 84.6
CG 93.8 100
CGi 95.3 69.2
MCQ 90 100
CrCl 95.6 81.8
CG: Cockcroft-Gault equation; CGi: Cockcroft-Gault equation
(calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration equation; CrCl: Creatinine
clearance; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation; sMDRD:
simplified MDRD study equation.
Acknowledgements
We are very grateful to Mr. John W Covey for his suggestions in
manuscript preparation, and with Juan Ramón Torres Anguiano and
Carlos Alberto Hernández Nieto for their participation in selection of
patients.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict of interest
associated with this manuscript.
REFERENCES
1. Rahman A. Management of cardiovascular risk factors in patients
with systemic lupus erythematosus. Acta Reumatol Port
2008;33(1):13-5.
2. Manjunath G, Sarnak MJ, Levey AS. Prediction equations to
estimate glomerular filtration rate: an update. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2001;10(6):785-92.
3. Fawaz A, Badr KF. Measuring filtration function in clinical practice.
Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15(6):643-7.
4. Coresh J, Stevens LA. Kidney function estimating equations: where
do we stand? Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15(3):276-84.
5. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd,
Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration
rate. Ann Intern Med 2009;150(9):604-12.
6. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:
evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis
2002;39(2 Suppl 1):S1-266.
7. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, et al.
National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney
disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern
Med 2003;139(2):137-47.
Nefrologia 2013;33(1):99-106
8. Gordon C, Jayne D, Pusey C, Adu D, Amoura Z, Aringer M, et al.
European consensus statement on the terminology used in the
management of lupus glomerulonephritis. Lupus 2009;18(3):257-
63.
9. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney
function—measured and estimated glomerular filtration rate. N
Engl J Med 2006;354(23):2473-83.
10. Stevens LA, Manzi J, Levey AS, Chen J, Deysher AE, Greene T. et al.
Impact of creatinine calibration on performance of GFR estimating
equations in a pooled individual patient database. Am J Kidney Dis
2007;50(1):21-35.
11. Stevens LA, Coresh J, Schmid CH, Feldman HI, Froissart M, Kusek J,
et al. Estimating GFR using serum cystatin C alone and in
combination with serum creatinine: a pooled analysis of 3,418
individuals with CKD. Am J Kidney Dis 2008;51(3):395-406.
12. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31-41.
13. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Engl J
Med 2008;358(9):929-39.
14. Bravo Ramírez A, Martínez-Martínez MU, Hurtado Torres GF, Abud-
Mendoza C. Bioelectrical impedance vector analysis in an adult
female Mexican population with systemic lupus erythematosus Nutr
Clin Pract 2011;26(1):Abstract N17.
15. Martinez-Martinez MU, Borjas-Garcia JA, Magana-Aquino M,
Cuevas-Orta E, Llamazares-Azuara L, Abud-Mendoza C. Renal
function assessment in patients with systemic lupus erythematosus.
Rheumatol Int 2012;32(8):2293-9.
16. Kasitanon N, Fine DM, Haas M, Magder LS, Petri M. Estimating
renal function in lupus nephritis: comparison of the Modification of
Diet in Renal Disease and Cockcroft Gault equations. Lupus
2007;16(11):887-95.
17. Leung YY, Lo KM, Tam LS, Szeto CC, Li EK, Kun EW. Estimation of
glomerular filtration rate in patients with systemic lupus
erythematosus. Lupus 2006;15(5):276-81.
18. Martínez-Martínez MU, Abud-Mendoza C. Economic impact of
estimating renal function in patients with systemic lupus
erythematosus. Nefrologia 2012;32(1):122-3.
19. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et
al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25(11):1271-7.
20. Hochberg MC. Updating the American College of
Rheumatology revised criteria for the classification of
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum
1997;40(9):1725.
21. Uribe AG, Vila LM, McGwin G, Jr., Sanchez ML, Reveille JD,
Alarcon GS. The Systemic Lupus Activity Measure-revised,
the Mexican Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index (SLEDAI), and a modified SLEDAI-2K are adequate
instruments to measure disease activity in systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol 2004;31(10):1934-40.
22. Robinson JD, Lupkiewicz SM, Palenik L, Lopez LM, Ariet M.
Determination of ideal body weight for drug dosage
calculations. Am J Hosp Pharm 1983;40(6):1016-9.
23. Verbraecken J, Van de Heyning P, De Backer W, Van Gaal L.
Body surface area in normal-weight, overweight, and obese
adults. A comparison study. Metabolism 2006;55(4):515-24.
105

originales
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE
24. Rule AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS.
Glomerular filtration rate estimated by cystatin C among different
clinical presentations. Kidney Int 2006;69(2):399-405.
25. Macisaac RJ, Tsalamandris C, Thomas MC, Premaratne E,
Panagiotopoulos S, Smith TJ, et al. Estimating glomerular
filtration rate in diabetes: a comparison of cystatin-C- and
creatinine-based methods. Diabetologia 2006;49(7):1686-9.
26. Larsson A, Malm J, Grubb A, Hansson LO. Calculation of
glomerular filtration rate expressed in mL/min from plasma
cystatin C values in mg/L. Scand J Clin Lab Invest 2004;64(1):25-
30.
27. Ma YC, Zuo L, Chen JH, Luo Q, Yu XQ, Li Y, et al. Improved GFR
estimation by combined creatinine and cystatin C measurements.
Kidney Int 2007;72(12):1535-42.
28. Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ, Slezak JM, Jacobsen SJ, Cosio
FG. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate:
accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern
Med 2004;141(12):929-37.
29. Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, Stevens LA, Kusek JW, et
al. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study
equation for estimating glomerular filtration rate with
standardized serum creatinine values. Clin Chem 2007;53(4):766-
72.
30. Wilson DM, Bergert JH, Larson TS, Liedtke RR. GFR determined by
nonradiolabeled iothalamate using capillary electrophoresis. Am J
Kidney Dis 1997;30(5):646-52.
31. Caravaca F. [Cystatin C: yes, but...]. Nefrologia 2006;26(4):421-5.
32. Martínez-Martínez MU, Abud-Mendoza C. Serum cystatin C as a
marker of renal function in patients with systemic lupus
erythematosus. Reumatol Clin 2012;8(3):158-9.
33. Mak A, Mok CC, Chu WP, To CH, Wong SN, Au TC. Renal
damage in systemic lupus erythematosus: a comparative analysis
of different age groups. Lupus 2007;16(1):28-34.
34. Mak SK, Lo KY, Lo MW, Chan SF, Tong GM, Wong PN, et al.
Efficacy of enteric-coated mycophenolate sodium in patients with
active lupus nephritis. Nephrology (Carlton) 2008;13(4):331-6.
35. F L, Y T, X P, L W, H W, Z S, et al. A prospective multicentre study
of mycophenolate mofetil combined with prednisolone as
induction therapy in 213 patients with active lupus nephritis.
Lupus 2008;17(7):622-9.
Enviado a Revisar: 23 Jul. 2011 | Aceptado el: 24 Jun. 2012
106
Nefrologia 2013;33(1):99-106

http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
originales
Impacto de darbepoetina alfa en el manejo de la
anemia precoz postrasplante renal: estudio
retrospectivo exploratorio
Carlos Jiménez 1 , Esther González 2 , María Marqués 3 , Cristina Galeano 4 , Amado Andrés 2 ,
Natividad Calvo 2 , Julio Pascual 5
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid
2
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
3
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
4
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
5
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal/Hospital del Mar. Madrid/Barcelona
Nefrologia 2013;33(1):107-15
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11473
RESUMEN
Antecedentes y objetivos: Se ha evaluado el uso de darbepoetina
alfa en la primera semana postrasplante renal
(TR). Métodos: Estudio observacional, retrospectivo, realizado
en cuatro hospitales, que incluyó todos los pacientes
adultos que fueron sometidos a TR durante un período
de 9 meses con los datos de hemoglobina (Hb) durante
los primeros 6 meses postrasplante (n = 129). Darbepoetina
alfa fue administrada de acuerdo con la práctica clínica.
Resultados: Se administró darbepoetina alfa en la primera
semana a 60 individuos (46,5 %), los cuales
presentaban una Hb media (± desviación estándar) basal
de 12,7 ± 1,6 g/dl. La incidencia de anemia (Hb < 11 g/dl)
durante el primer mes fue superior en los pacientes que no
recibieron darbepoetina alfa (40,6 % vs. 25,0 % en los pacientes
tratados, p = 0,045). No se observaron diferencias
en la incidencia de la anemia entre los meses +2 a +6. Hubo
una tendencia hacia la disminución de transfusiones en los
pacientes que recibieron darbepoetina alfa (13,3 % vs.
20,3 %, p = 0,295). El tiempo de recuperación renal fue similar,
pero, en el subgrupo que recibió injertos procedentes
de donantes en asistolia, hubo una tendencia hacia una
recuperación más rápida con darbepoetina alfa (15,1 ± 7,7
vs. 20,1 ± 8,8 días, p = 0,157). El aclaramiento de creatinina
a los 3 y 6 meses fue similar. Catorce pacientes (10,9 %)
sufrieron un evento cardiovascular, sin relación con darbepoetina
alfa (p = 0,772). Conclusiones: La administración
de la darbepoetina alfa en la primera semana tras el trasplante
renal reduce la incidencia de anemia durante el primer
mes, sin aumentar los eventos cardiovasculares.
Palabras clave: Darbepoetina alfa. Anemia. Trasplante
renal. Función renal.
Correspondencia: Carlos Jiménez
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz.
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid.
cjimenezm.hulp@salud.madrid.org
The impact of darbepoietin alfa in early post-transplant
anaemia management: retrospective exploratory study
ABSTRACT
Background and objectives: The use of darbepoetin alfa in the
first week of post-renal transplant (RT). Methods:
Retrospective observational study carried out in four hospitals,
which included all adult patients that underwent RT for 9
months with haemoglobin data during the first 6 months of
post-transplant (n = 129). Darbepoetina alfa was administered
in accordance with the clinical practice. Results: darbepoetin
alfa was administered in the first week to 60 individuals
(46.5%), who had a mean baseline Hb (± standard deviation)
of 12.7g/dl±1.6g/dl. Anaemia incidence (Hb < 11g/dl) during
the first month was higher in patients who did not receive
darbepoetin alfa (40.6% vs. 25.0% in patients treated with
darbepoetin alfa, P=.045). No anaemia incidence differences
were observed during months +2 to +6. There was a tendency
towards transfusion decrease in patients who received
darbepoetin alfa (13.3% vs. 20.3%, P=.295). Renal recovery
time was similar but in the subgroup which received grafts
from donors with asystole there was a tendency towards a
faster recovery with darbepoetin alfa (15.1±7.7 vs. 20.1±8.8
days, P=.157). The creatinine clearance rate at 3 and 6 months
was similar. Fourteen patients (10.9%) suffered from
cardiovascular events with no relation to darbepoetin alfa
(P=.772). Conclusions: Administering darbepoetin alfa in the
first week following renal transplant reduces anaemia
incidence during the first month without increase
cardiovascular events.
Keywords: Darbepoetin alfa. Anemia. Renal transplant.
Renal function.
INTRODUCCIÓN
La anemia postrasplante (APT) es una complicación frecuente
en los primeros meses después del trasplante. La Encuesta
107

originales
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
Europea sobre el Manejo de la Anemia tras el Trasplante (TRE-
SAM) encontró una prevalencia de anemia del 38,6 % en los
primeros 5 años postrasplante 1 , similar a la observada en otros
estudios 2 . La etiología de la APT no está bien definida. Los
principales factores descritos en la literatura son un bajo nivel
de eritropoyetina en suero, la insuficiencia renal y el déficit de
hierro 3 . El injerto no comienza a sintetizar eritropoyetina hasta
que se logra una función renal adecuada 4-6 . Este retraso puede
causar anemia y requerir transfusión de hematíes. Además, el
déficit de eritropoyetina se asocia con un retraso en la recuperación
celular tras una necrosis tubular aguda 7,8 .
Las consecuencias a largo plazo de la APT y de la función retardada
del injerto sobre la evolución del injerto cobran cada
vez mayor importancia en los receptores de trasplante renal.
La anemia se ha asociado con hipertrofia ventricular izquierda
en pacientes en diálisis 9 , y constituye un predictor independiente
de mortalidad cardiovascular en pacientes con trasplante
renal 10 . Los pacientes incluidos en la lista de espera son
cada vez mayores y presentan peor perfil de riesgo cardiovascular,
por lo que tienen peor tolerancia a los niveles bajos de
hemoglobina (Hb). Además, el uso más frecuente de injertos
renales de donantes con criterios expandidos aumenta la probabilidad
de función retardada del injerto y de una recuperación
más lenta de la función renal. Un reciente metaanálisis
ha demostrado que la función retardada del injerto se asocia
con una peor supervivencia del injerto a los 3 años 11 .
En la actualidad, no existen pautas establecidas sobre el manejo
de la APT. La cuestión de si los pacientes deben recibir
los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en el período
postrasplante inmediato sigue sin resolverse. La administración
de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO)
en receptores renales durante las primeras semanas ha demostrado
beneficios en la corrección del hematocrito en el posoperatorio
inmediato, a pesar de la relativa resistencia a AEE 12 .
También existe controversia acerca de la necesidad de suplementación
con hierro como tratamiento concomitante a los
AEE. Los pacientes con trasplante reciente presentan niveles
elevados de ferritina y/o elevación del índice de saturación
de la transferrina (IST). Algunos médicos interpretan estos
hallazgos como reactivos de fase aguda debido a la inflamación
posquirúrgica, lo que implicaría la no necesidad de administrar
hierro. Por otro lado, el amplio uso de los inhibidores
de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o
bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARA II) en
el trasplante renal puede inducir resistencia a AEE, ya que
ambos tratamientos inhiben la eritropoyesis.
Pocos estudios han evaluado la eficacia de la darbepoetina
alfa en el tratamiento de la anemia en receptores de trasplante
renal 13-16 , y solo uno de ellos en el período postrasplante inmediato
16 . El objetivo principal del presente estudio observacional,
retrospectivo fue describir la recuperación de la
anemia postrasplante en función del uso de darbepoetina alfa
en la primera semana.
108
MÉTODOS
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo,
en cuatro hospitales españoles.
Pacientes
Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes que se
sometieron a un trasplante renal entre abril y diciembre de 2004,
y se incluyeron todos los individuos mayores de 18 años que disponían
de datos sobre los niveles de Hb durante los primeros
6 meses postrasplante. Los pacientes fueron excluidos si habían
presentado déficit de hierro (definido como ferritina sérica < 100
µg/l e IST < 20 %) durante el período de observación (primeros
6 meses postrasplante). Darbepoetina alfa fue administrada en
cada centro de acuerdo con la práctica clínica. Los pacientes fueron
divididos retrospectivamente en dos grupos según el uso de
darbepoetina alfa en la primera semana postrasplante.
Variables
Se recogieron las siguientes variables: variables sociodemográficas,
variables del trasplante, datos postrasplante (función
retardada del injerto, definida como necesidad de diálisis durante
la primera semana postrasplante, pérdida de injerto, episodios
de rechazo, tratamientos administrados, incluyendo:
darbepoetina alfa, IECA , ARA II, diuréticos, hierro, agentes
inmunosupresores) y parámetros de laboratorio (de acuerdo
con los procedimientos habituales en el centro, determinados
aproximadamente al inicio del estudio [momento del trasplante],
y a las 1, 2, 3 y 4 semanas, 2, 3 y 6 meses).
Criterios de valoración
El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes
con Hb < 11 g/dl durante el primer mes (al menos 2 valores por
debajo de 11 g/dl en las semanas 3 o 4). Los criterios de valoración
secundarios fueron: porcentaje de pacientes con Hb < 11 g/dl
(al menos un valor por debajo de 11 g/dl) en el período de +2 a 6
meses postrasplante, número de transfusiones en los primeros
6 meses tras el trasplante, tiempo hasta recuperación de la función
renal (definida como una disminución de la creatinina sérica de al
menos 0,1 mg/dl en comparación con la primera medida postrasplante
y ningún incremento posterior y en ausencia de diálisis);
tasa de filtración glomerular (TFG) a los 3 y 6 meses después del
trasplante (calculada mediante la ecuación Cockcroft-Gault 17 );
porcentaje de pacientes con eventos cardiovasculares.
Análisis estadístico
Se calcularon estadísticos de resumen para las variables continuas
y categóricas. Los análisis se basaron únicamente en
Nefrologia 2013;33(1):107-15

Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
originales
los datos observados. Las diferencias entre subgrupos en variables
cualitativas se evaluaron mediante pruebas de χ 2 o con
respecto a los valores basales se evaluaron mediante pruebas
t de Student o t de Student para datos pareados, respectivamente.
Todas las pruebas fueron bilaterales con un nivel de
significación del 5 %. Todos los cálculos se realizaron con
SPSS ® 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.).
Consideraciones éticas
El protocolo del estudio fue aprobado por todos los Comités
de Ética de los centros donde se requirió, de acuerdo con la
legislación sobre estudios observacionales retrospectivos.
Toda la información que podía identificar a los pacientes fue
disociada para mantener la confidencialidad.
RESULTADOS
Características de la población de estudio y
tratamientos administrados
De los 162 pacientes adultos trasplantados en los centros participantes
entre abril y diciembre de 2004, 129 cumplieron los criterios
de selección y fueron incluidos en el estudio (33 casos fueron
excluidos, 2 por falta de seguimiento de Hb y 31 por niveles
bajos de ferritina o TSAT [tasa o porcentaje de saturacion de la
transferrina]). No se observaron diferencias significativas entre
los pacientes incluidos y excluidos (datos no mostrados). Se administró
darbepoetina alfa (por vía subcutánea) a 60 individuos
(46,5 %) durante la primera semana postrasplante. De ellos, 19
pacientes solo recibieron el fármaco durante la primera semana,
15 durante un mes, 7 durante 3 meses y 19 durante todo el período
de 6 meses del estudio. Treinta y tres pacientes no tratados
durante la primera semana recibieron darbepoetina alfa en algún
momento entre la semana 2 y los 6 meses (de los cuales 12 la
iniciaron entre los meses 1-2 y continuaron tratados hasta el mes
6). La figura 1 muestra la distribución de la población de estudio
según la administración de darbepoetina alfa.
La dosis media (± desviación estándar) en la primera semana fue
de 56,0 ± 21,3 µg (rango: 20 a 120), con todos los pacientes tratados
una vez por semana. A los 6 meses, el 34,6 % de los pacientes
tratados con darbepoetina alfa (n = 27) había cambiado a una administración
quincenal, y el 7,7 % a una administración mensual.
La tabla 1 resume las características de los pacientes y los parámetros
de laboratorio en el momento basal según el uso de
darbepoetina alfa en la primera semana. No se observaron diferencias
significativas para ninguna variable, ni siquiera la
Hb pretrasplante (13,1 ± 1,8 vs. 12,7 ± 1,6 g/dl para pacientes
no tratados y tratados, respectivamente, p = 0,187).
Un pequeño porcentaje de pacientes fueron tratados con
IECA a lo largo del estudio (9,3 % al inicio del estudio,
Nefrologia 2013;33(1):107-15
7,0 % a las 2 semanas, 7,0 % al mes, 11,6 % a los 3 meses
y 14,0 % a los 6 meses), siendo el más utilizado enalapril.
El uso de ARA II fue del 7,8 % al inicio del estudio,
2,3 % a las 2 semanas, 6,2 % al mes, 16,3 % a los 3
meses y 20,9 % a los 6 meses. Pocos pacientes recibieron
diuréticos (10,1 % al inicio del estudio, 17,8 % a las
2 semanas, 13,2 % al mes, 12,4 % a los 3 meses y 14,7 %
a los 6 meses).
Al inicio del estudio se administraron suplementos de hierro
al 18,6 % de pacientes, pero solo un paciente continuó en tratamiento
hasta la semana 3. A los 2 meses, tres pacientes iniciaron
de nuevo suplementación con hierro, y a los 6 meses
solo dos pacientes recibían hierro.
En cuanto a tratamiento inmunosupresor, se administraron
tratamientos de inducción con anticuerpos en el 49,6 % de
los casos (OKT3 [n = 5], timoglobulina [n = 1] o anticuerpos
anti-CD25 [n = 58]). Durante el estudio, todos los pacientes
fueron tratados con un triple régimen que incluía un
inhibidor de la calcineurina (81,6 % tacrolimus y 18,4 % ciclosporina),
un antimetabolito (99,1 % micofenolato mofetilo
y 0,9 % ácido micofenólico con recubrimiento entérico)
y corticoides.
Incidencia de anemia y requerimientos
transfusionales
En el conjunto de la muestra, el 12,7 % de los pacientes
tenían anemia (Hb < 11 g/dl) al inicio del estudio, y este
porcentaje aumentó a un 74,8 % al cabo de una semana
tras el trasplante. La prevalencia de anemia a los 6 meses
fue del 14,5 %.
El porcentaje de pacientes con anemia (Hb < 11 g/dl) durante
el primer mes fue significativamente mayor en el
subgrupo de pacientes que no recibieron darbepoetina alfa
(40,6 % frente a 25,0 % en los pacientes tratados, p =
0,045, figura 2). No se observaron diferencias en el
período de +2 a +6 meses postrasplante (datos no mostrados).
La figura 3 muestra la evolución de los niveles medios
de Hb según el uso de darbepoetina alfa. Se encontraron
diferencias estadísticamente significativas entre los
dos grupos en la semana 4 (nivel medio de 12,0 g/dl en
los pacientes tratados en comparación con 11,2 g/dl en los
no tratados, p = 0,016) y a los 2 meses (12,7 g/dl en los
pacientes tratados en comparación con 11,9 g/dl en los no
tratados, p = 0,016), reflejando una recuperación más rápida
de la anemia en los pacientes tratados con darbepoetina
alfa durante la primera semana postrasplante.
El subgrupo tratado con darbepoetina alfa requirió menor número
de transfusiones en los 6 meses después del trasplante
(13,3 % de pacientes con al menos una transfusión, número
medio de transfusiones de 0,77 ± 1,11) en comparación con
109

originales
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
Tabla 1. Características basales de los pacientes según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana postrasplante
renal
Sin darbepoetina alfa Con darbepoetina alfa p
(n = 69) (n = 60)
Edad, años - media (DE) 54,3 (13,9) 51,4 (13,7) ns
Sexo (n, % varones) 43 (62,3 %) 37 (61,7 %) ns
Peso, kg - media (DE) 71,7 (12,7) 67,9 (13,3) ns
Edad del donante, años - media (DE)
< 40 años 27,8 (10,0) 27,5 (9,6) ns
40-59 años 46,9 (5,8) 48,6 (5,0) ns
> 59 años 69,3 (5,6) 68,7 (5,9) ns
Tipo de donante (n, %)
Asistolia 16 (23,2 %) 11 (18,6 %)
Muerte cerebral 39 (56,5 %) 39 (66,1 %)
Edad avanzada y muerte cerebral 8 (11,6 %) 6 (10,2 %) ns
Otros 6 (8,7 %) 3 (5,1 %)
Etiología de la enfermedad renal crónica (n, %)
Nefropatía diabética 5 (7,2 %) 3 (5,1 %)
Nefropatía vascular 8 (11,6 %) 3 (5,1 %)
Glomerulonefritis 14 (20,3 %) 17 (28,8 %)
Pielonefritis crónica 14 (20,3 %) 6 (10,2 %)
Enfermedad renal poliquística 9 (13,0 %) 12 (20,3 %) ns
Enfermedad sistémica 6 (8,7 %) 2 (3,4 %)
Hereditaria -- 4 (6,8 %)
Indeterminada 12 (17,5 %) 12 (20,3 %)
Nefropatía diabética + pielonefritis crónica 1 (1,4 %) --
Número de trasplantes previos (n, %)
0 64 (92,8 %) 55 (91,7 %)
1 4 (5,8 %) 5 (8,3 %) ns
2 -- --
3 1 (1,4 %) --
Uso de IECA (n, % sí) 7 (10,1 %) 5 (8,3 %) ns
Uso de ARA II (n, % sí) 6 (8,7 %) 4 (6,7 %) ns
Presión arterial sistólica, mmHg - media (DE) 139,0 (22,3) 137,5 (26,8) ns
Presión arterial diastólica, mmHg - media (DE) 80,2 (11,8) 78,2 (13,6) ns
Hemoglobina, g/dl - media (DE) 13,1 (1,8) 12,7 (1,6) ns
Volumen corpuscular medio, fL - media (DE) 93,9 (5,5) 93,9 (5,4) ns
Ferritina, ng/ml - media (DE) 468,5 (330,4) 502,6 (412,3) ns
Índice de saturación de transferrina, % - media (DE) 40,3 (21,9) 46,7 (19,2) ns
Hormona paratiroidea, pg/ml - media (DE) 190,4 (277,2) 219,6 (230,6) ns
Creatinina sérica, mg/dl - media (DE) 8,2 (2,8) 8,1 (2,7) ns
Urea en suero, mg/dl - media (DE) 116,8 (38,6) 105,8 (38,3) ns
Volumen de orina de 24 h, ml - media (DE) 483,3 (459,3) 566,7 (497,1) ns
ARA II: bloqueadores del receptor de la angiotensina II; DE: desviación estándar; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la
angiotensina; ns: no significativa.
los pacientes no tratados (20,3 % con al menos una transfusión,
número medio de transfusiones de 0,85 ± 1,28), aunque
la diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0,295,
figura 4).
110
Función renal
En el total de la muestra, el 43,4 % de los pacientes presentaron
función retardada del injerto. El tiempo medio hasta la
Nefrologia 2013;33(1):107-15

Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
originales
Pacientes incluidos
n = 129
Sin darbepoetina alfa en la
primera semana
postrasplante
n = 69 (53,5 %)
Con darbepoetina alfa en
la primera semana
postrasplante
n = 60 (46,5 %)
Sin darbepoetin alfa
entre la semana 2 y el
mes 6
n = 36 (52,2 %)
Con darbepoetina alfa
entre la semana 2 y el
mes 6
(al menos en 1 visita)
n = 33 (47,8 %)
Con darbepoetina alfa
entre la semana 2 y al
menos hasta el mes 3
n = 26 (43,3 %)
Sin darbepoetina alfa de la
semana 2 a al mes 6
n = 34 (56,7 %)
a
15 discontinuaron a las
semanas 3 o 4
Figura 1. Administración de darbepoetina alfa en la población de estudio durante los primeros seis meses postrasplante.
recuperación de la función renal fue de 12,1 ± 7,4 días (mediana:
8 días, rango: 3 a 34 días). No se observaron diferencias
estadísticamente significativas entre pacientes con o sin
darbepoetina alfa: el 45 % de los pacientes tratados presentaron
función retardada del injerto frente al 42 % de los no tratados
(p = 0,734).
% pacientes con anemia en el primer mes
(al menos dos determinaciones con Hb < 11 g/dl en las
semanas 3 o 4)
100
80
60
40
20
0
40,6 % (n = 28)
Sin darbepoetina alfa
en la primera semana
(n = 69)
Figura 2. Porcentaje de pacientes con anemia en el mes 1
según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana.
Hubo una disminución en el riesgo de anemia en el mes 1 en
el subgrupo tratado con darbepoetina alfa (25,0 %) en
comparación con pacientes no tratados (40,6 %) (p = 0,045).
Nefrologia 2013;33(1):107-15
p = 0,045
25,0 % (n = 15)
Con darbepoetina alfa
en la primera semana
(n = 60)
En el subgrupo que recibió injertos de donantes en asistolia
(n = 24, no hubo casos de donantes marginales) hubo una tendencia
hacia un menor tiempo de recuperación de la función
renal en los pacientes tratados con darbepoetina alfa en la primera
semana (15,1 ± 7,7 días frente a 20,1 ± 8,8 días para los
pacientes no tratados, p = 0,157), tanto en pacientes con anemia
(17,3 ± 4,0 días frente a 20,2 ± 9,3 días, p = 0,623) como
en pacientes no anémicos (14,1 ± 8,9 días frente a 19,5 ± 7,8
días, p = 0,471). No se observaron diferencias en función del
uso de darbepoetina alfa en los pacientes que recibieron injertos
de donantes con muerte cerebral (n = 66) (datos no
mostrados).
Independientemente del uso de darbepoetina alfa, se observó
una tendencia hacia una recuperación más rápida de la función
renal en los pacientes no anémicos en el mes 1, tanto en
el subgrupo con donantes en asistolia como en el de donantes
con muerte cerebral: 15,3 ± 8,5 días en los pacientes no
anémicos frente a 19,6 ± 8,5 días en los pacientes anémicos
(p = 0,246), y 9,2 ± 4,0 días frente a 12,5 ± 7,9 días en los
pacientes anémicos (p = 0,080), respectivamente.
La TFG a los 3 y 6 meses después del trasplante fue similar
en pacientes con o sin darbepoetina alfa en la primera semana:
52,0 ± 24,3 y 51,9 ± 18,7 ml/min, respectivamente, a los
3 meses, y 52,0 ± 22,9 y 51,9 ± 17,5 ml/min a los 6 meses.
Supervivencia del paciente y del injerto y episodios
de rechazo agudo
Solo hubo una muerte (0,8 %) a los 6 meses (en un paciente
sin darbepoetina alfa), debido a sepsis tras un episodio de rechazo
agudo. Hubo 8 pérdidas de injerto precoces debidas a
complicaciones quirúrgicas (3 en el subgrupo que recibió dar-
111

originales
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
Hemoglobina media (g/dl)
bepoetina alfa y 5 en pacientes no tratados). Otros 3 pacientes
perdieron el injerto posteriormente: uno en la semana 4,
debido a necrosis cortical (en un paciente con darbepoetina
alfa), uno en el mes 2 debido a infección de la herida quirúrgica
y fístula urinaria (en un paciente sin darbepoetina alfa) y
uno en el mes 3, sin causa especificada (en un paciente con
darbepoetina alfa). Hubo 42 episodios de rechazo agudo en
36 pacientes (27,9 %), de los cuales 23 habían recibido darbepoetina
alfa en la primera semana postrasplante. No se encontraron
diferencias significativas en la incidencia de rechazo
agudo entre los pacientes con o sin darbepoetina alfa (21,7 %
frente a 33,3 %, respectivamente, p = 0,141).
Eventos cardiovasculares
112
14
13
12
11
10
9
8
Basal
Semana 1
Semana 2
Semana 3
Con darbepoetina alfa
Sin darbepoetina alfa
Semana 4
2 meses
3 meses
6 meses
Figura 3. Evolución de los niveles medios de hemoglobina
entre el momento basal y los seis meses según el uso de
darbepoetina alfa en la primera semana.
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre
los dos grupos en la semana 4 (12,0 g/dl en los pacientes
tratados frente a 11,2 g/dl en los no tratados, p = 0,016) y a
los 2 meses (12,7 g/dl frente a 11,9 g/dl, p = 0,016), lo que
refleja una recuperación más rápida de la anemia en los
pacientes tratados con darbepoetina alfa durante la primera
semana postrasplante. a p < 0,05.
a
a
Catorce pacientes (10,9 %) sufrieron un evento cardiovascular
durante los primeros 6 meses postrasplante (9 arritmias [4
en pacientes con darbepoetina alfa y 5 en pacientes no tratados],
2 accidentes cerebrovasculares [uno en la semana 1 en
un paciente sin darbepoetina alfa y uno en el mes 2 en un paciente
con darbepoetina alfa], un infarto de miocardio, al inicio
del estudio, en un paciente sin darbepoetina alfa, un accidente
isquémico transitorio en los 6 meses, en un paciente sin
darbepoetina alfa, y una angina de pecho con arritmia [en la
semana 1, en un paciente con darbepoetina alfa]). No se observó
relación entre los eventos cardiovasculares y la administración
de darbepoetina alfa (8 eventos en los pacientes sin
darbepoetina alfa y 6 eventos en los pacientes con darbepoetina
alfa, p = 0,772).
DISCUSIÓN
En el presente estudio observacional se administró darbepoetina
alfa a casi la mitad de los pacientes (46,5 %) en la primera
semana postrasplante, lo cual se asoció a una menor incidencia
de anemia al final del primer mes. El uso de AEE
durante las primeras semanas después del trasplante varía ampliamente
entre los centros. Los datos del estudio TRESAM
revelan que, del 8,5 % de los pacientes que presentaron anemia
severa, únicamente fueron tratados con eritropoyetina
el 17,8 % 1 . Curiosamente, el uso de darbepoetina alfa en
nuestro estudio no se relacionó con la presencia de anemia
pretrasplante. No se encontraron diferencias significativas
en ninguna de las otras variables recogidas (incluyendo las
características del donante y parámetros relacionados con el
hierro) entre los pacientes tratados y no tratados con darbepoetina
alfa, y por lo tanto es difícil determinar cuáles fueron
los criterios de prescripción. A pesar de esta limitación,
nuestros datos demuestran que el uso de darbepoetina alfa
en el postrasplante inmediato reduce a la mitad el riesgo de
anemia en el primer mes, sin efectos adversos clínicamente
relevantes.
En un ensayo clínico aleatorizado previo con rHuEPO 18 , en
el que 40 pacientes con trasplante renal fueron aleatorizados
% pacientes con transfusión entre la
semana +2 y el mes +6
25
20
15
10
5
0
20,3 % (n = 14)
Sin darbepoetina alfa
en la primera semana
(n = 69)
p = 0,295
13,3 % (n = 8)
Con darbepoetina alfa
en la primera semana
(n = 60)
Figura 4. Porcentaje de pacientes con transfusión entre la
semana +2 y el mes +6 según el uso de darbepoetina alfa en la
primera semana.
Hubo una menor necesidad de transfusiones entre la semana
+2 y el mes +6 en el subgrupo tratado con darbepoetina alfa
(13,3 %) en comparación con pacientes no tratados (20,3 %),
pero la diferencia no alcanzó significación estadística.
Nefrologia 2013;33(1):107-15

Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
originales
a recibir o no 100 UI/kg de rHuEPO tres veces por semana si
su nivel de Hb disminuía por debajo de 12,5 g/dl, el tiempo
para alcanzar un nivel > 12,5 g/dl fue más corto en el grupo
de rHuEPO, pero no se encontraron diferencias significativas
en la proporción de pacientes que alcanzaron un nivel > 12,5
g/dl. Los autores concluyeron que el uso de rHuEPO, a dosis
equivalentes a las utilizadas en nuestro estudio con darbepoetina
alfa, presenta beneficios limitados en la corrección de
la anemia. La principal diferencia entre ambos estudios es el
nivel de Hb al inicio, mucho más elevado en nuestro estudio.
Los niveles basales de ferritina y creatinina sérica también
fueron considerablemente más altos en nuestra cohorte, lo
que indica peor estado inicial del injerto. Otro estudio 16 tampoco
pudo demostrar un beneficio significativo de la administración
de darbepoetina alfa en los primeros meses. Es posible
que los beneficios de los AEE en el período
postrasplante inmediato dependan de la situación inicial del
receptor. Nampoory et al. 19 analizaron los niveles de eritropoyetina
endógena (EPO) en receptores renales estables no
anémicos y anémicos, y observaron que los primeros presentaban
niveles séricos de EPO normales o anormalmente elevados
(«resistencia a EPO»), mientras que casi todos los pacientes
con anemia tenían déficit de EPO y respondían
rápidamente a dosis bajas de rHuEPO.
La prevalencia de anemia en nuestra cohorte fue muy elevada.
Es remarcable que, a la semana postrasplante, los niveles
de Hb habían descendido por debajo de 11 g/dl en la gran mayoría
de los pacientes (74,8 %). Esta cifra es mayor que la
encontrada en un estudio observacional similar al presente
llevado a cabo en Francia (prevalencia acumulada de anemia
del 66 %) 20 . Los elevados niveles basales de creatinina y el
uso de micofenolato mofetilo en casi todos los pacientes podrían
ayudar a explicar la elevada tasa de anemia 21 .
En el subgrupo con darbepoetina alfa, al final del primer mes
el 25 % de los pacientes se mantuvo anémico, lo que sugiere
la presencia de no respondedores en esta población. Este hallazgo
podría estar relacionado con el estado de inflamación
aguda de los pacientes 22 , como se refleja en los niveles de ferritina
elevados. Un estudio reciente que comparó la expresión
génica en receptores renales tratados con AEE en comparación
con controles no anémicos demostró que, en
pacientes anémicos, existe sobreexpresión de moléculas relacionadas
con la respuesta inmune, lo que sugiere que la cascada
de inflamación está involucrada en el desarrollo de anemia
tras el trasplante renal 23 . Otras explicaciones podrían ser
el uso de IECA o ARA II en aproximadamente el 15 % de los
pacientes 24 . La prevalencia de anemia al mes en el subgrupo
sin tratamiento (40,6 %) es similar a la reportada en el estudio
TRESAM (38,6 %), aunque a los 6 meses disminuyó considerablemente
(14,5 % de toda la muestra).
Se observó una tendencia hacia un menor requerimiento de
transfusiones con darbepoetina alfa, pero nuestros datos no
alcanzaron significación estadística, quizá debido al bajo nú-
Nefrologia 2013;33(1):107-15
mero de pacientes con anemia severa (dependiente de transfusión)
al inicio del tratamiento. Las dosis administradas (56
µg/semana) fueron superiores a las recomendadas en las guía
clínicas para la fase de corrección (31,5 a 42 mg/semana para
un paciente de 70 kg de peso) 25 , pero comparables a las reportadas
en estudios observacionales similares 20 .
En cuanto a la relación entre el uso de darbepoetina alfa y la
recuperación de la función renal, no se observó una influencia
significativa en el conjunto de la muestra. Sin embargo,
cuando se consideraron únicamente los pacientes que recibieron
riñones de donantes con corazón parado, se observó una
tendencia hacia un menor tiempo de recuperación de la función
renal en los pacientes tratados con darbepoetina alfa,
tanto en pacientes anémicos como en los no anémicos. A pesar
del pequeño tamaño de este subgrupo, nuestros hallazgos
estarían en línea con los estudios que demuestran un efecto
independiente de los AEE en una recuperación más rápida de
la necrosis tubular aguda 7,8 . Los datos de estudios animales
in vitro sugieren que la administración de eritropoyetina antes
o durante el daño isquémico en células epiteliales tubulares
renales protege contra la muerte celular a través de la vía
de señalización JAK2/Y343/STAT5 26 .
Nuestros resultados también sugieren que la presencia de
anemia al mes se asocia a la presencia de función retardada
del injerto. Esta relación había sido reportada anteriormente
27 , y se explicaría por el efecto causal de la insuficiencia renal
sobre la anemia 12 .
El uso de darbepoetina alfa en nuestra cohorte no implicó un
aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares, y la
función renal a los 3 y 6 meses fue similar a la de pacientes
no tratados. La supervivencia del paciente y del injerto fue
buena. En el estudio TREAT (The Trial to Reduce Cardiovascular
Events with Aranesp Therapy) se observó un aumento
en el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes en
prediálisis con diabetes tratados con AEE para alcanzar un
objetivo de Hb de 13 g/dl 28 . Para evitar el sobretratamiento y
la presencia de efectos adversos innecesarios en los pacientes
tratados con AEE dentro de los primeros meses postrasplante,
es necesario llevar a cabo un estrecho seguimiento de
estos, con frecuentes evaluaciones clínicas y bioquímicas,
para interrumpir el tratamiento lo antes posible.
Las principales limitaciones del trabajo están marcadas por
ser un estudio observacional retrospectivo, el carácter multicéntrico
que acentúa la probable heterogeneidad en la práctica
clínica, la falta de información sobre los motivos de administración
de darbepoetina alfa y las dosis utilizadas, y el
tamaño limitado de la muestra. Por lo tanto, el estudio es de
carácter exploratorio y sus resultados deben ser interpretados
con cautela.
En conclusión, la administración de dosis medias de darbepoetina
alfa en el período postrasplante inmediato con-
113

originales
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
tribuye a la normalización del nivel de Hb hacia finales del
primer mes en receptores de trasplante renal, y podría estar
relacionada con una recuperación más rápida de la función
renal en pacientes con riesgo de función retardada del injerto,
sin efectos adversos clínicamente relevantes. En vista de
la mayor mortalidad y morbilidad que diversos estudios han
observado en receptores renales con anemia 29-32 , se puede considerar
el uso de AEE en las primeras semanas después del
trasplante. Se necesitan más estudios para investigar los factores
predictivos de respuesta con el fin de mejorar la relación
coste-efectividad de la terapia con AEE, tal vez en función
de los niveles endógenos de EPO o de otros parámetros de la
función renal.
Autoría y conflictos de interés
CJ, MM, AA y JP diseñaron el estudio y coordinaron el grupo;
CJ participó en el análisis de datos y escribió el manuscrito;
los otros autores contribuyeron a la recopilación de datos
clínicos y revisaron el manuscrito. Este estudio fue
financiado por Amgen SA. Amgen SA también proporcionó
soporte financiero para la redacción científica. Los autores
declaran no tener otros conflictos de interés relacionados con
los contenidos de este artículo.
Agradecimientos
Este estudio fue financiado en parte por una beca de Amgen, SA. Neus
Valveny, de Trial Form Support, proporcionó asistencia en la redacción
científica del manuscrito.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, Abramowicz D, Baboolal
K, Eklund B, et al. Prevalence and management of anemia in renal
transplant recipients: a European survey. Am J Transplant
2003;3(7):835-45.
2. Yorgin PD, Scandling JD, Belson A, Sanchez J, Alexander SR, Andreoni
KA. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients.
An under-recognized problem? Am J Transplant
2002;2(5):429-35.
3. Lorenz M, Winkelmayer WC, Horl WH, Sunder-Plassmann G. Anaemia
after renal transplantation. Eur J Clin Invest 2005;35 Suppl 3:89-
94.
4. Besarab A, Caro J, Jarrell BE, Francos G, Erslev AJ. Dynamics of erythropoiesis
following renal transplantation. Kidney Int
1987;32(4):526-36.
5. Brown JH, Lappin TR, Elder GE, Taylor TN, Bridges JM, McGeown
MG. The initiation of erythropoiesis following renal transplantation.
Nephrol Dial Transplant 1989;4(12):1076-9.
6. Sun CH, Ward HJ, Paul WL, Koyle MA, Yanagawa N, Lee DB. Serum
erythropoietin levels after renal transplantation. N Engl J Med
1989;321(3):151-7.
114
7. Vesey DA, Cheung C, Pat B, Endre Z, Gobe G, Johnson DW. Erythropoietin
protects against ischaemic acute renal injury. Nephrol Dial
Transplant 2004;19(2):348-55.
8. Bagnis C, Beaufils H, Jacquiaud C, Adabra Y, Jouanneau C, Le Nahour
G, et al. Erythropoietin enhances recovery after cisplatin-induced
acute renal failure in the rat. Nephrol Dial Transplant
2001;16(5):932-8.
9. Levin A. Anemia and left ventricular hypertrophy in chronic kidney
disease populations: a review of the current state of knowledge.
Kidney Int Suppl 2002;(80):35-8.
10. Ojo AO. Cardiovascular complications after renal transplantation
and their prevention. Transplantation 2006;82(5):603-11.
11. Yarlagadda SG, Coca SG, Formica RN Jr., Poggio ED, Parikh CR. Association
between delayed graft function and allograft and patient
survival: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant
2009;24(3):1039-47.
12. Afzali B, Al-Khoury S, Shah N, Mikhail A, Covic A, Goldsmith D.
Anemia after renal transplantation. Am J Kidney Dis
2006;48(4):519-36.
13. Ribes D, Kamar N, Guitard J, Esposito L, Rostaing L. Darbepoetinalfa
in renal-transplant patients: an observational monocentric study.
Clin Nephrol 2008;69(2):102-6.
14. McDevitt LM, Smith LD, Somerville KT, Corbett JL, Shihab FS. A retrospective
assessment of pre-treatment variables on the response
to darbepoetin alfa after renal transplantation. Am J Transplant
2005;5(8):1948-56.
15. El Haggan W, Vallet L, Hurault de Ligny B, Pujo M, Corne B, Lobbedez
T, et al. Darbepoetin alfa in the treatment of anemia in renal
transplant patients: a single-center report. Transplantation
2004;77(12):1914-5.
16. Mohiuddin MK, El-Asir L, Gupta A, Brown A, Torpey N, Ward M, et
al. Perioperative erythropoietin efficacy in renal transplantation.
Transplant Proc 2007;39(1):132-4.
17. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31-41.
18. Van Biesen W, Vanholder R, Veys N, Verbeke F, Lameire N. Efficacy of
erythropoietin administration in the treatment of anemia immediately
after renal transplantation. Transplantation 2005;79(3):367-8.
19. Nampoory MR, Johny KV, al-Hilali N, Seshadri MS, Kanagasabhapathy
AS. Erythropoietin deficiency and relative resistance cause
anaemia in post-renal transplant recipients with normal renal function.
Nephrol Dial Transplant 1996;11(1):177-81.
20. Choukroun G, Deray G, Glotz D, Lebranchu Y, Dussol B, Bourbigot
B, et al. Incidence et prise en charge de l’anémie en transplantation
rénale: une étude observationnelle francaise. Nephrol Ther
2008;4(7):575-83.
21. Shah N, Al-Khoury S, Afzali B, Covic A, Roche A, Marsh J, et al. Posttransplantation
anemia in adult renal allograft recipients: prevalence
and predictors. Transplantation 2006;81(8):1112-8.
22. López-Gómez JM, Pérez-Flores I, Jofré R, Carretero D, Rodríguez-Benitez
P, Villaverde M, et al. Presence of a failed kidney transplant in
patients who are on hemodialysis is associated with chronic inflammatory
state and erythropoietin resistance. J Am Soc Nephrol
2004;15(9):2494-501.
23. Wilflingseder J, Kainz A, Perco P, Korbely R, Mayer B, Oberbauer R.
Molecular predictors for anaemia after kidney transplantation.
Nefrologia 2013;33(1):107-15

Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal
originales
Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):1015-23.
24. Macdougall IC. The role of ACE inhibitors and angiotensin II receptor
blockers in the response to epoetin. Nephrol Dial Transplant
1999;14(8):1836-41.
25. López Oliva MO, Del Castillo Caba D, Fernández Fresnedo G. Manejo
de la anemia en la enfermedad renal cronica del paciente trasplantado
renal. Nefrologia 2009;29 Suppl 1:25-30.
26. Breggia AC, Wojchowski DM, Himmelfarb J. JAK2/Y343/STAT5 signaling
axis is required for erythropoietin-mediated protection
against ischemic injury in primary renal tubular epithelial cells. Am J
Physiol Renal Physiol 2008;295(6):F1689-95.
27. Fernández Fresnedo G, Palomar R, Rodrigo E, Ruiz JC, de Francisco
AL, Cotorruelo JG, et al. Prevalence of anemia in renal transplant
patients: results from MOST, an observational trial. Transplant Proc
2005;37(9):3821-2.
28. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, Cooper ME, de Zeeuw D,
Eckardt KU, et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes
and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009;361(21):2019-
32.
29. Molnar MZ, Czira M, Ambrus C, Szeifert L, Szentkiralyi A, Beko G,
et al. Anemia is associated with mortality in kidney-transplanted patients—a
prospective cohort study. Am J Transplant 2007;7(4):818-
24.
30. Winkelmayer WC, Chandraker A, Alan Brookhart M, Kramar R, Sunder-Plassmann
G. A prospective study of anaemia and long-term
outcomes in kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant
2006;21(12):3559-66.
31. Chhabra D, Grafals M, Skaro AI, Parker M, Gallon L. Impact of anemia
after renal transplantation on patient and graft survival and on
rate of acute rejection. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(4):1168-74.
32. Kamar N, Rostaing L. Negative impact of one-year anemia on longterm
patient and graft survival in kidney transplant patients receiving
calcineurin inhibitors and mycophenolate mofetil. Transplantation
2008;85(8):1120-4.
Enviado a Revisar: 10 Abr. 2012 | Aceptado el: 24 Oct. 2012
Nefrologia 2013;33(1):107-15
115

originales
http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Protective effect of alpha tocopherol
on contrast-induced nephropathy in rats
Supranee Kongkham 1 , Siriwan Sriwong 2 , Adis Tasanarong 3
1
Department of Preclinical Sciences. Faculty of Medicine. Thammasat University. Khlong Luang, Pathumthani (Thailand)
2
Reserch Office. Faculty of Medicine. Thammasat University. Khlong Luang, Pathumthani (Thailand)
3
Nephrology Unit. Department of Medicine. Faculty of Medicine.Thammasat University. Khlong Luang, Pathumthani (Thailand)
Nefrologia 2013;33(1):116-23
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11736
ABSTRACT
Background: Contrast-induced nephropathy (CIN) is a
prominent cause of in-hospital acute kidney injury
occurring after the administration of intravenous
radiocontrast medium. Oxidative stress has been proposed
as one of the more important mechanisms in the
pathogenesis of CIN. The aim of the present study has
been to determine the effect of alpha tocopherol on the
reduction of renal damage in a rat model of CIN. Methods:
Male Sprague Dawley rats were subjected into six groups
pretreated with alpha-tocopherol (250 or 500mg/kg/day)
or the vehicle tweeen80 for 5 days before the induction
of CIN. Renal function and oxidative stress markers; level
of malondialdehyde (MDA), total antioxidant capacity
(TAC), superoxide dismutase (SOD) activity were
determined. Kidney tissues were sectioned for
pathohistological examination. Results: In the contrast
media (CM) group, an increase in serum urea and
creatinine was found. Tubular necrosis and peritubular
capillary congestion were demonstrated in this group.
Also, an imbalance of oxidative stress markers; an increase
in MDA and a decreased SOD activity in kidney were
shown. On the contrary, in CIN-induced rats administrated
with alpha-tocopherol group, a significant reduction of
renal function and renal MDA, together with a significant
increase of renal SOD, were observed. Interestingly, a
reduction in MDA and an increase of TAC in serum, along
with prevention of tubular injury, were demonstrated in
this group, as compared to the CM group. Conclusion: This
present study demonstrated that alpha tocopherol
showed protective effect on the rat renal damage induced
CIN. Therefore, this vitamin could be used as an
antioxidant to attenuate the radiocontrast oxidative
damage.
Keywords: Contrast-induced nephrophathy (CIN).
Oxidative stress. Alpha tocopherol.
Correspondence: Adis Tasanarong
Faculty of Medicine.
Thammasat University. 12121, Khlong Luang, Pathumthani, Thailand,
adis_tasanarong@hotmail.com
Efecto protector del alfa-tocoferol en nefropatía inducida
por contraste en ratas
RESUMEN
Antecedentes: La nefropatía inducida por contraste (NIC)
constituye una causa importante del fracaso renal agudo en
pacientes hospitalizados. Esta tiene lugar tras la administración
de un medio de radiocontraste intravenoso. El estrés oxidativo
se ha presentado como uno de los mecanismos más
importantes de la patogénesis de la NIC. El objetivo de este
estudio es determinar el efecto del alfa-tocoferol sobre la reducción
del fracaso renal en un modelo de rata de NIC. Métodos:
Las ratas Sprague Dawley machos, tratadas previamente
con alfa-tocoferol (250 o 500 mg/kg/día) o con tween80
durante los 5 días anteriores a la inducción de CIN, fueron divididas
en 6 grupos. Se determinaron los marcadores de la
función renal y del estrés oxidativo, el nivel de malondialdehído
(MDA), la capacidad antioxidante total (CAT) y la actividad
de la superóxido dismutasa (SOD). Se seccionaron los tejidos
de los riñones para el examen histopatológico.
Resultados: En el grupo de medio de contraste (MC), se detectó
un aumento de la urea sérica y de la creatinina. Asimismo,
se demostró la presencia de necrosis tubular y de congestión
capilar peritubular en este grupo. También se detectó un
desequilibrio de los marcadores de estrés oxidativo, un aumento
de MDA y una disminución de la actividad de la SOD
en el riñón. Por el contrario, en el grupo de ratas con NIC inducida
a las que se les administró alfa-tocoferol, se observó
una reducción importante de la función renal y de la MDA
renal, junto con un aumento significativo de la SOD renal. Curiosamente,
en comparación con el grupo MC, en este grupo
se demostró una reducción de MDA y un aumento de la CAT
sérica, así como la prevención de la lesión tubular. Conclusión:
Este estudio ha demostrado que el alfa-tocoferol posee un
efecto protector del daño renal en ratas con NIC inducida. Por
lo tanto, esta vitamina podría utilizarse como antioxidante
para atenuar el daño oxidativo del radiocontraste.
Palabras clave: Nefropatía inducida por contraste. Estrés
oxidativo. Alfa-tocoferol.
INTRODUCTION
Contrast-induced nephropathy (CIN) remains the third most
common cause of hospital-acquired acute renal failure, fol-
116

Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats
originales
lowing radiographic procedures. It has been reported that the
prevalence of CIN may occur in 1 to 6% of hospitalized patients.
1 It is especially the case that incidences of this condition
may rise as high as 50% in patients at high-risk for such
disorders as renal impairment and dehydration, diabetic
nephropathy, volume depletion, hypercholesterolemia and
congestive heart failure. This 50% incidence rate has also
been seen in elderly patients, as well. 2,3 Also, high-volume administration
of contrast exposure, contrast osmolarity and the
concomitant use of medication have been indicated as risk
factors of CIN. 4,5
The pathophysiological cellular mechanism of the development
of CIN remains unclear. The hypothesis has been proposed that
the radiocontrast agents can generate reactive oxygen species
and cause a decreased renal blood flow and induced renal arterial
vasoconstriction. Such disorders would lead to ischemic tubular
injury and can be the cause of direct tubular toxicity. 6 A
number of animal-model investigations have suggested that oxidative
tubular stress plays a substantial role, as supported by
contrast agents-induced lipid peroxidation. 7
In clinical examinations, many types of prophylaxis have been
used in an attempt to prevent CIN. While hydration with isotonic
saline before and after exposure to contrast agents is the
standard practice, a substantial proportion of patients at risk
continue nonetheless to be CIN. 8,9 Other agents such as
dopamine, captopril, theophylline, atrial natriuretic peptide
and calcium channel blockers are also ineffective. 10 An additional
regimen such as the N-acetylcysteine (NAC) was used. 11
Its properties are antioxidant and have the effect of a reactive
oxygen radical scavenger; however, many clinical studies that
assess the prevention of CIN have reported mixed results.
Vitamin E, particularly in the form of alpha tocopherol, has
been proposed for the prevention or treatment of numerous
health problems 12 by reliance on the vitamin’s lipophilic antioxidant
and anti-inflammatory properties. 13 In particular, it
has been found to be the most efficient in scavenging peroxyl
radicals for the protection of lipid peroxidation in cell
membranes against oxidative damage. Vitamin E supplementation
has been found to be protective against oxidative stress
as, for example, in preventing cisplatin-induced acute renal
failure 14 and in protecting aging kidneys for ischemic ARF 15 .
Therefore, alpha tocopherol may assist in the treatment of
CIN by scavenging oxygen-free radicals. A recent report in
the clinical pilot study by Tasanarong and colleagues 16 has
shown that the administration of vitamin E in CKD patients
before coronary angiograph procedure provides a protective
effect against CIN. In this clinical study, subjects in a
prospective, randomized, double-blind placebo-controlled trial
were randomized for supplementation with 525IU of Vitamin
E or placebo, at 48h, 24h and in the morning before the
coronary procedures. It has been found that 23.08% of CKD
patients were given the placebo, while, quite interestingly,
only 5.88% of CKD patients supplemented with vitamin E
Nefrologia 2013;33(1):116-23
had developed CIN, respectively. However, studies on the potential
effects of vitamin E in CIN are not sufficient in either
aspect of functional and histological changes in the kidneys.
The purpose of this study was to investigate the benefit of antioxidant
vitamin E in its preventive effect on CIN in rat models
and to examine the preventive effect of difference doses
of vitamin E on CIN.
MATERIAL AND METHODS
Chemicals
Thiobarbituric acid (TBA), 2, 2’-azinobis (3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic
acid) diammonium salt (ABTS), Trolox and
all other chemical reagents were purchased from Sigma-
Aldrich (Singapore). The low-osmolar, nonionic contrast.-
media agent (Iopromide) was obtained from Schering AG
(Germany). Vitamin E (alpha-tocopherol) was provided by
Pharma Nord Aps (Vejle, Denmark).
Animals
Adult male Sprague Dawley rats obtained from the National
Animal Center were used. All experiments were approved by
the Animal Ethics Committee of the Faculty of Medicine,
Thammasat University. All rats were housed in a temperaturecontrolled
room (24 o C±1 o C) and were given standard food pellets
and tap water until they weighed 250-300g, prior to the induction
of CIN. The doses of vitamin E used in this study were
determined on the basis of the several published studies that
demonstrated these concentrations to be effective dose levels
for the decrease in lipid peroxidation and oxidative renal injury
in experimental animal models. 17,18 Vitamin E was reconstituted
in 1% Tween80 in PBS. Rats were divided into six groups
of 6-8 animals to each group as follows: Group1, control rat
administered 1 ml of 1% Tween80 in PBS (control); Group2,
contrast media (CM), 250 or 500mg/kg/day of vitamin E given
to rats in group3 (250 mg Vit E) and in group4 (500mg Vit
E), respectively. Rats administrated with 250 or 500mg/kg/day
of vitamin E followed by CM injection were defined as group
5 (250 mg Vit E+CM) and as group6 (500mg Vit E+CM), respectively.
The animals were orally administered with antioxidant
for 5 days, and then rats in Group2, Group5 and Group6
received contrast medium on the next day. At the end of the
study (24h after CIN induction), all animal test subjects were
euthanized by inhalation of ether anesthesia.
Induction of CIN in Rats
CIN-induced rats were subjected to CIN protocol as described
by Agmon et al. 19 Briefly, pentobarbital sodium
(60mg/kg) anesthesia by intraperitoneal injection was fol-
117

originales
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats
lowed by CIN induction, which was performed with drug administration
into the tail vein. Drugs administered consisted
of Indomethacin at a dose of 10 mg/kg, followed at 15min
and at 30min later with N w -nitro-L-Arginine methyl ester
(L-NAME) at a dose of 10mg/kg and with the low-osmolar,
nonionic contrast medium agent (Iopromide, Schering AG,
Germany) at a dose of 1600mg I/kg. This quantity is the dose
of contrast medium that is standard for clinical use and for
other relevant experiments in rat models. 20 As controls, rats
were injected with PBS alone at each time.
Histopathologic examination of renal tissues
Both kidneys were excised immediately and cut into four
equatorial sections; they were then washed twice with cold
PBS. Two pieces of kidney were placed in 10% formaldehyde
for histopathological examination. The other pieces were
flash-frozen in liquid nitrogen, and stored at -70 o C until used
for subsequent tissue analysis. Histological slides of the formalin-maintained
samples were prepared and then counterstained
with hematoxylin, eosin (H&E) and periodic acid
schiff staining (PAS) using standard procedure. These steps
were then followed by semi-quantitative analysis of the kidney
sections by a pathologist functioning in a blind manner.
Tubular necrosis and proteinaceous casts were graded according
to a previous methodology 21 as follows: 0=no damage;
1=mild (unicellular, patchy isolated damage); 2=moderate
(damage 50% damage). The degree of medullary
congestion was defined as: 0=no congestion; 1=mild (vascular
congestion with identification of erythrocytes by x400
magnification); 2=moderate (vascular congestion with identification
of erythrocytes by x200 magnification); 3=severe
(vascular congestion with identification of erythrocytes by
x100 magnification) and 4=very severe (vascular congestion
with identification of erythrocytes by x40 magnification).
Moreover, interstitial edema was graded as follows: 0=no
damage; 1=mild (unicellular, patchy isolated damage);
2=moderate (damage 50% damage).
Biochemical assay
In order to measure the oxidative stress markers including the
oxidation of lipids, the antioxidant enzyme, total antioxidant
capacity (TAC) and the renal function test, the serum was separated
from the blood that had been obtained from the heart
and was kept at -20 o C until used. Renal function was investigated
in serum blood urea nitrogen (BUN), and serum creatinine
levels were determined using an automatic analyzer.
Also, oxidative stress markers were measured in the kidneys.
Renal tissue samples were prepared from 0.1g of frozen renal
tissue which were homogenized in 1 ml of PBS (pH 7.2), and
centrifuged at 10,000g for 10 min at 4 o C; supernatant was
118
then taken and kept at -80 o C until used. Protein contents in
tissue homogenates were estimated by the Bradford method
using bovine serum albumin as a standard.
Lipid peroxidation, in term of malondialdehyde (MDA), was
measured in the serum and in the renal tissue using thiobarbituric
acid reactive substances (TBARS) assay, a method modified
from that of Wong et al. 22 Briefly, 100ml of serum or renal
tissue samples were subjected to 0.75ml of phosphoric
acid solution (0.44M) and incubated at room temperature for
10min; 0.5ml of TBA solution was then added. The mixtures
were heated at 100 o C for 30 min. The samples were centrifuged
at 4000g for 10 min. The absorbance of the supernatant
was read at 532nm. The concentration of MDA was calculated
from the 0–20µM of standard MDA using 1,1,3,3
tetraethoxypropane. The results of the serum or renal MDA
were expressed as µM or µM per mg of protein, respectively.
TAC in serum and in renal tissue samples was determined by
modified ABTS decolorization method as described by Re et
al. 23 ABTS (7mM in final concentration), with potassium persulfate
added (2.45mM final concentration), was kept
overnight in the dark at room temperature. The initial absorbance
of diluted ABTS radical cation solution was approximately
0.7±0.02 at 734nm. After addition of 10 ml of sample
or Trolox standard to 1ml of diluted ABTS, the absorbance
was measured at 734nm at 1min after initial mixing. The TAC
value was estimated by the reduction of the absorbance at
734nm and calculated against a standard curve of the Trolox
(0–10µM). The values of TAC were expressed in an equivalence
of µM Trolox or µM Trolox/mg of protein, when measured
in the serum or renal tissue samples, respectively.
Renal SOD activity was also determined using the SOD kit
(Sigma), following the manufacturing protocol. The SOD activity
was measured and expressed as units per mg protein.
Statistical analysis
Results were presented as the means±SE. Student’s t-test
(when two groups were considered) and one-way ANOVA
were used to determine the significance of differences in
group comparisons using SPSS software. A p value of less
than 0.05 was considered to be as statistical significance.
RESULTS
Effect of vitamin E on the attenuation of renal
dysfunction on CIN in rats
All rats in the CM group exhibited a significant increase in
BUN concentrations when compared to controls, and also the
increase of BUN in this group was higher than that in the other
four groups, as shown in (Table 1). No significant change
Nefrologia 2013;33(1):116-23

Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats
To the best of our knowledge, the present study is the first report
to investigate vitamin E effects in both renal function and
structure on oxidative stress in radiocontrast-induced nephrooriginales
in the serum creatinine level was observed between groups.
However, a 25% increase in serum creatinine levels from
baseline in the CM group (0.46±0.08) was demonstrated,
when compared to control group (0.37±0.19), and thus indicated
that rats in CM group were characterized as CIN. 24 In
addition, a decrease in serum creatinine in 500mg Vit E+CM
group (0.39±0.07) was shown.
Effect of vitamin E on attenuation of oxidative
stress on CIN in rats
Serum MDA and renal MDA of all rats in the CM group
were significantly increased when compared with those of
the control group, whereas those MDA levels were significantly
decreased in the 500mg Vit E+CM group when
compared with CM group, (Tables 1 and 2). The serum
TAC levels in the CM group were significantly lower than
those in control rats and all rats administered with vitamin
E. The increase in serum TAC levels in the 500mg Vit
E+CM group was observed and TAC levels were significantly
higher than those in the CM group. However, there
was no significant difference in renal TAC levels among
groups, as shown in Table 2. The renal SOD levels were
significantly decreased in the CM group when compared
with the all other groups. Also the increase in renal SOD
levels in a dose-dependent manner of vitamin E was presented,
as shown in Table 2.
Effect of vitamin E on attenuation of tubular injury
and medullary congestion on CIN in rats
In the CM group, severe damage consisting of tubular necrosis
and proteinaceous cast scored as high as 1.9±0.57. Damage was
observed in the proximal tubular epithelial cells (TEC) in the outer
stripe of the outer medulla (OSOM) and cortex (Table 3 and
Figure 1). The marked structural damage, which included the
widespread loss of brush border, a denudation of tubular cells,
tubule dilatation and intratubular obstruction by granular casts,
was presented. Moreover, the mean score of PTC congestion and
interstitial edema in the OSOM and cortex were 2.4±0.52 and
2.5±0.53, respectively. These lesions were markedly different
from those in the control kidney (p

originales
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats
Table 3. Histological analysis of tubular necrosis, PTC congestion and interstitial edema in the four experimental groups
Control CM 250mg Vit E+CM 500mg Vit E+CM
(n=6) (n=8) (n=8) (n=8)
Tubular necrosis and proteinaceous casts 0.2±0.42 1.9±0.57 a 1.2±0.42 b 0.4±0.52 b
PTC congestion 0.4±0.52 2.4±0.52 a 1.5±0.53 b 0.7±0.48 b
Interstitial edema and infiltration 0.3±0.48 2.5±0.53 a 1.6±0.52 b 0.6±0.52 b
The score of histopathological changes, such as scores of tubular necrosis and proteinaceous cast, PTC congestion, interstitial edema
and infiltration, are presented as means ± SE. a p

Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats
originales
useful for treatment in many nephropathy, such as cisplatininduced
acute renal failure 32 or cadmium. 33 These components
consist of renal toxicity with their pathogenic effects on oxidative
stress. In the present study, the increased lipid peroxidation
caused by the increased oxidative stress in the kidneys
induced by radio-contrast media was assessed and
investigated. It was found that the lipid peroxidation products,
in terms of MDA, increased in both renal tissue and
serum. A consistency in the decrease of serum TAC and renal
SOD activity was observed in CIN-induced rats. These
results are in agreement with the observation of many studies.
26 SOD, an enzymatic antioxidant, can act to scavenge superoxide
ions. This present study shows the significantly lower
levels of SOD activity in CIN-induced rats, as compared
with those of the control group. The decreased activity of
SOD in renal tissue of CIN-induced rats may be the result of
oxidative stress induced by inactivation and/or excessive antioxidant
consumption, 34 and is a causative factor in oxidative
damage. In the current study, vitamin E supplements, particularly
in high doses, significantly attenuated the increase of
MDA concentration in renal tissue and serum and significantly
increased renal SOD activity. Nevertheless, the unaltered
TAC level in renal tissues exposed to contrast media was observed,
whereas the TAC level in the plasma of this group significantly
decreased, when compared with the control group.
From these findings, it was hypothesized that the compensatory
mechanism of a tissue antioxidant state that develops in
response to local oxidative stress by recycling of endogenous
non-enzymatic antioxidant vitamins may have involved
and/or associated a lesser sensitivity in the estimation of total
antioxidant capacity value in tissue samples. 35,36 However, the
antioxidant property of vitamin E is not only to scavenge
ROS, but also to up-regulate antioxidant enzymes through
regulation of the gene expression or activity of antioxidant
enzymes. 37-39 In this study, the supplements of vitamin E exhibited
the elevated renal SOD activity which indicates an elevated
antioxidant status. These data were similar to a number
of reports which have shown that the increased activity
of intracellular antioxidant enzymes can also be correlated
with a decrease in lipid peroxidation increases. 40,41
Nefrologia 2013;33(1):116-23
Taken together, the evidence presented in this study has
shown that imbalance in antioxidative scavenger-promoted
generation of MDA, resulting in appearance of renal tubular
injury, is consistent with histological assessment. This study
showed that outer medullary congestion of renal cells, one of
the vascular hallmarks of CIN, 42 was significantly higher in
the CIN-induced rats. After vitamin E supplementation, we
found that medullary congestion significantly decreased, in
comparison with the CM group. Furthermore, high incidence
of tubular necrosis in the CM group was presented, whereas
a low score of tubular necrosis in both of the CM groups administrated
with vitamin E was found. These results support
the fact that vitamin E treatment has a preventive effect in the
improvement of histopathological changes, and that these observations
have paralleled the decrease in MDA levels and increase
in SOD activity. Moreover, all of the oxidative stress
marker concentrations found in this experiment are likewise
related to the pathogenesis of CIN and its pathologic markers,
including BUN and serum creatinine. The increase in
BUN and serum creatinine have been found in CIN-induced
rats, but not in CIN-induced rats supplemented with vitamin
E. It implied that vitamin E treatment can reduce the renal
dysfunction caused by radio-contrast media.
In this study, an effective dose of vitamin E also has been
investigated at dosages of 250 and 500mg/kg/day. It was
found that a low dose cannot reduce the MDA level, but a
higher dose can reduce, in particular, the serum MDA and
the renal MDA; increase the renal SOD activity; and attenuate
renal dysfunction. In present results, supplementation
with vitamin E 250mg/kg/day exhibited the increasing
MDA and SOD activity in renal tissue were demonstrated
when compared to control group. In our opinions, it is possible
to assume that low dose of vitamin E can have pro-oxidant
effects on renal tissue and accompany an inappropriate
dose to generate antioxidant effect. It has been reported
that vitamin E acts as a pro-oxidant by activation of enzymatic
antioxidant (SOD and GPx), leading to increase lipid
peroxidation 43 and also its capacity of free radical scavenger
is a dose dependent manner. 39 The high dosages of vitamin
E found to be effectively protective of the renal function
from oxidative damage in rat models have been demonstrated
in several studies. 44 Results of the present study imply
that high doses of vitamin E provide a beneficial effect
against CIN. However, the high dosage used in this study
(approximately equivalent to human doses at 2500mg in an
adult of 60kg body weight) was found to be higher than that
of a tolerable upper intake level (UL) of vitamin E
(1000mg/day), as recommended by the food and Nutrition
Board of the U.S. Institute of Medicine. Non-toxic intake of
vitamin E in the highest dosage of 3200mg/day also has
been shown. 45 Therefore, in further study, the short-term administration
of an adjusted dosage of vitamin E (1000mg/d)
prior to radio-contrast procedures in high-risk patients
should be considered. Indeed, in CKD patients, several clinical
studies have reported that the imbalance of oxidative
stress and anti-oxidant levels are a common feature of CKD.
Factors contributing to increased oxidative stress in CKD
patients, such as diabetes, chronic inflammation and uremia,
have also been reported. 46,47 For example, the uremic patients
had higher levels of plasma oxidative markers and decreased
antioxidant activities, as correlated with their levels
of renal dysfunction. 48,49 Thus, as a means of preventing
CIN, these patient groups should have the benefit of pretreatment
with antioxidant vitamin E in cases of radio-contrast
administration.
In conclusion, the present study has emphasized the protective
role of vitamin-E supplementation, which improves the
renal dysfunction and morphological tubular injury in rats
caused by CIN induction through its antioxidant activity.
121

originales
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats
These results were associated with a significant decrease in
lipid peroxidation and a significant increase in the antioxidant
enzyme, particularly SOD activity in renal tissue. Therefore,
based on our results, we could suggest that vitamin-E
administration prior to radio-cardiography may have the potential
of protecting CIN in patients. However, further clinical
trials need to be optimized in order to produce a better
protection.
Acknowledgement
This work was supported by a research grant by the Faculty of Medicine,
Thammasat University, Thailand.
Conflict of interest
The authors have no conflict of interest.
REFERENCES
1. Gruberg L, Mintz GS, Mehran R, Gangas G, Lansky AJ, Kent KM, et
al. The prognostic implications of further renal function deterioration
within 48 h of interventional coronary procedures in patients
with pre-existent chronic renal insufficiency. J Am Coll Cardiol
2000;36(5):1542-8.
2. Manske CL, Sprafka JM, Strony JT, Wang Y. Contrast nephropathy
in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. Am
J Med 1990;89(5):615-20.
3. Goldenberg I, Matetzky S. Nephropathy induced by contrast media:
pathogenesis, risk factors and preventive strategies. CMAJ
2005;172(11):1461-71.
4. Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, Strasser R, Willenbrock R, Berg KJ.
Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N
Engl J Med 2003;348(6):491-9.
5. Barrett BJ, Parfrey PS. Clinical practice. Preventing nephropathy induced
by contrast medium. N Engl J Med 2006;354(4):379-86.
6. Detrenis S, Meschi M, Musini S, Savazzi G. Lights and shadows on
the pathogenesis of contrast-induced nephropathy: state of the art.
Nephrol Dial Transplant 2005;20(8):1542-50.
7. Yoshioka T, Fogo A, Beckman JK. Reduced activity of antioxidant
enzymes underlies contrast media-induced renal injury in volume depletion.
Kidney Int 1992;41(4):1008-15.
8. Wong GT, Irwin MG. Contrast-induced nephropathy. Br J Anaesth
2007;99(4):474-83.
9. Stacul F, Adam A, Becker CR, Davidson C, Lameire N, McCullough
PA, et al. Strategies to reduce the risk of contrast-induced nephropathy.
Am J Cardiol 2006;98(6A):59K-77K.
10. Pannu N, Wiebe N, Tonelli M. Prophylaxis strategies for contrast-induced
nephropathy. JAMA 2006;295(23):2765-79.
11. Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek
W. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions
in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med
2000;343(3):180-4.
122
12. Tucker JM, Townsend DM. Alpha-tocopherol: roles in prevention
and therapy of human disease. Biomed Pharmacother
2005;59(7):380-7.
13. Singh U, Devaraj S, Jialal I. Vitamin E, oxidative stress, and inflammation.
Annu Rev Nutr 2005;25:151-74.
14. Durak I, Ozbek H, Karaayvaz M, Ozturk HS. Cisplatin induces acute
renal failure by impairing antioxidant system in guinea pigs: effects
of antioxidant supplementation on the cisplatin nephrotoxicity.
Drug Chem Toxicol 2002;25(1):1-8.
15. Shimizu MH, Araujo M, Borges SM, de Tolosa EM, Seguro AC. Influence
of age and vitamin E on post-ischemic acute renal failure.
Exp Gerontol 2004;39(5):825-30.
16. Tasanarong A, Khositseth S, Thitiarchakul S. The mechanism of increased
vascular permeability in renal ischemic reperfusion injury:
potential role of angiopoietin-1 and hyaluronan. J Med Assoc Thai
2009;92(9):1150-8.
17. Ajith TA, Usha S, Nivitha V. Ascorbic acid and alpha-tocopherol protect
anticancer drug cisplatin induced nephrotoxicity in mice: a
comparative study. Clin Chim Acta 2007;375(1-2):82-6.
18. Karabulut-Bulan O, Bolkent S, Yanardag R, Bilgin-Sokmen B. The
role of vitamin C, vitamin E, and selenium on cadmium-induced renal
toxicity of rats. Drug Chem Toxicol 2008;31(4):413-26.
19. Agmon Y, Peleg H, Greenfeld Z, Rosen S, Brezis M. Nitric oxide and
prostanoids protect the renal outer medulla from radiocontrast toxicity
in the rat. J Clin Invest 1994;94(3):1069-75.
20. Lancelot E, Idee JM, Couturier V, Vazin V, Corot C. Influence of the
viscosity of iodixanol on medullary and cortical blood flow in the
rat kidney: a potential cause of Nephrotoxicity. J Appl Toxicol
1999;19(5):341-6.
21. Toprak O, Cirit M, Tanrisev M, Yazici C, Canoz O, Sipahioglu M, et
al. Preventive effect of nebivolol on contrast-induced nephropathy
in rats. Nephrol Dial Transplant 2008;23(3):853-9.
22. Wong SH, Knight JA, Hopfer SM, Zaharia O, Leach CN, Jr., Sunderman
FW, Jr. Lipoperoxides in plasma as measured by liquidchromatographic
separation of malondialdehyde-thiobarbituric
acid adduct. Clin Chem 1987;33(2 Pt 1):214-20.
23. Re R, Pellegrini N, Proteggente A, Pannala A, Yang M, Rice-Evans
C. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation
decolorization assay. Free Radic Biol Med 1999;26(9-10):1231-7.
24. Thomsen HS. Guidelines for contrast media from the European Society
of Urogenital Radiology. AJR Am J Roentgenol
2003;181(6):1463-71.
25. Baliga R, Ueda N, Walker PD, Shah SV. Oxidant mechanisms in toxic
acute renal failure. Am J Kidney Dis 1997;29(3):465-77.
26. Nordmann R. Alcohol and antioxidant systems. Alcohol Alcohol
1994;29(5):513-22.
27. Cox CD, Tsikouris JP. Preventing contrast nephropathy: what is the
best strategy? A review of the literature. J Clin Pharmacol
2004;44(4):327-37.
28. Yesilyurt A, Aydın Erden I·, Bilgiç I·, Erden G, Albayrak A. The protective
effect of erdosteine on radiocontrast induced nephrotoxicity
in rats. Environmental Toxicology.n/a-n/a.
29. Yeh SL, Chang KY, Huang PC, Chen WJ. Effects of n-3 and n-6
fatty acids on plasma eicosanoids and liver antioxidant enzymes
in rats receiving total parenteral nutrition. Nutrition
1997;13(1):32-6.
Nefrologia 2013;33(1):116-23

Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats
originales
30. Begum AN, Terao J. Protective effect of alpha-tocotrienol against
free radical-induced impairment of erythrocyte deformability. Biosci
Biotechnol Biochem 2002;66(2):398-403.
31. Weber SU, Thiele JJ, Han N, Luu C, Valacchi G, Weber S, et al. Topical
alpha-tocotrienol supplementation inhibits lipid peroxidation
but fails to mitigate increased transepidermal water loss after benzoyl
peroxide treatment of human skin. Free Radic Biol Med
2003;34(2):170-6.
32. Ajith TA, Abhishek G, Roshny D, Sudheesh NP. Co-supplementation
of single and multi doses of vitamins C and E ameliorates cisplatin-induced
acute renal failure in mice. Exp Toxicol Pathol
2009;61(6):565-71.
33. Karabulut-Bulan O, Bolkent S, Yanardag R, Bilgin-Sokmen B. The
role of vitamin C, vitamin E, and selenium on cadmium-induced
renal toxicity of rats. Drug Chem Toxicol 2008;31(4):413-26.
34. Wohaieb SA, Godin DV. Starvation-related alterations in free radical
tissue defense mechanisms in rats. Diabetes 1987;36(2):169-
73.
35. Young IS. Measurement of total antioxidant capacity. J Clin Pathol
2001;54(5):339.
36. Koch TR, Telford GL, Walgenbach-Telford S, Kendall WF, Jr., Opara
EC. Total antioxidant capacity following extrinsic denervation and
small intestinal transplantation in the rat. Neurosci Lett
2003;342(1-2):135-7.
37. Hajiani M, Golestani A, Shariftabrizi A, Rastegar R, Payabvash S,
Salmasi AH, et al. Dose-dependent modulation of systemic lipid
peroxidation and activity of anti-oxidant enzymes by vitamin E in
the rat. Redox Rep 2008;13(2):60-6.
38. Huang W, Chan P, Chen Y, Chen C, Liao S, Chin W, et al. Changes
of superoxide dismutase in cultured rat aortic smooth muscle
cells (A7r5) by an incubation of vitamin E. Pharmacology
1999;59(5):275-82.
39. Wagner BA, Buettner GR, Burns CP. Vitamin E slows the rate of
free radical-mediated lipid peroxidation in cells. Arch Biochem
Biophys 1996;334(2):261-7.
40. Hussein AE-AM, Shokeir AA, Sarhan ME, El-Menabawy FR, Abd-
Elmoneim HA, El-Nashar EM, et al. Effects of combined erythropoietin
and epidermal growth factor on renal ischaemia/reperfusion
injury: a randomized experimental controlled study. BJU
International 2011;107(2):323-8.
41. Diplock AT, Rice-Evans CA, Burdon RH. Is there a significant role
for lipid peroxidation in the causation of malignancy and for antioxidants
in cancer prevention? Cancer Res 1994;54(7
Suppl):1952s-6s.
42. Schrier RW, Wang W, Poole B, Mitra A. Acute renal failure: definitions,
diagnosis, pathogenesis, and therapy. J Clin Invest
2004;114(1):5-14.
43. Bowry VW, Ingold KU, Stocker R. Vitamin E in human low-density
lipoprotein. When and how this antioxidant becomes a pro-oxidant.
Biochem J 1992;288(Pt 2):341-4.
44. Naziroglu M, Karaoglu A, Aksoy AO. Selenium and high dose vitamin
E administration protects cisplatin-induced oxidative damage
to renal, liver and lens tissues in rats. Toxicology 2004;195(2-
3):221-30.
45. Bendich A, Machlin LJ. Safety of oral intake of vitamin E. Am J Clin
Nutr 1988;48(3):612-9.
46. Hopps E, Noto D, Caimi G, Averna MR. A novel component of the
metabolic syndrome: the oxidative stress. Nutr Metab Cardiovasc
Dis 2010;20(1):72-7.
47. Vaziri ND. Oxidative stress in uremia: nature, mechanisms, and potential
consequences. Semin Nephrol 2004;24(5):469-73.
48. Vaziri ND, Dicus M, Ho ND, Boroujerdi-Rad L, Sindhu RK. Oxidative
stress and dysregulation of superoxide dismutase and NADPH
oxidase in renal insufficiency. Kidney Int 2003;63(1):179-85.
49. Terawaki H, Yoshimura K, Hasegawa T, Matsuyama Y, Negawa T,
Yamada K, et al. Oxidative stress is enhanced in correlation with
renal dysfunction: examination with the redox state of albumin.
Kidney Int 2004;66(5):1988-93.
Enviado a Revisar: 18 Sep. 2012 | Aceptado el: 2 Nov. 2012
Nefrologia 2013;33(1):116-23
123

original breve
http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Serologías B, C, VIH y sífilis en la primera valoración
de pacientes con diabetes remitidos a consulta
externa de Nefrología
Noemí Esparza-Martín 1 , Araceli Hernández-Betancor 2 , Santiago Suria-González 1 ,
Fátima Batista-García 1 , Pablo Braillard-Pocard 1 , Ana Y. Sánchez-Santana 1 ,
Rita Guerra-Rodríguez 1 , Ana Ramírez-Puga 1 , M. Dolores Checa-Andrés 1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria
2
Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria
Nefrologia 2013;33(1):124-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11331
RESUMEN
Antecedentes: En España hay datos sobre prevalencia e
incidencia de serologías microbiológicas positivas tanto en
la población general como en pacientes en hemodiálisis.
Sin embargo, se conocen pocos datos sobre los pacientes
con diabetes atendidos en consulta externa de Nefrología.
Objetivo: Valorar el porcentaje de pacientes con serologías
positivas para hepatitis B y C, virus de inmunodeficiencia
humana (VIH) y sífilis en la valoración inicial de
los pacientes remitidos para estudio a la consulta externa
de nefropatía diabética. Pacientes y métodos: Estudio retrospectivo
de las serologías solicitadas con el diagnóstico
de nefropatía diabética con origen en consultas externas
de 500 pacientes valorados durante 5 años a los que se les
había solicitado serologías de la hepatitis B, C, VIH y sífilis.
Resultados: Respecto al virus de la hepatitis B, el 0,4 % de
los pacientes tenían hepatitis B crónica, el 10,2 % había pasado
la hepatitis y estaban curados y el 4,2 % había recibido
la vacuna de la hepatitis B. En cuanto a la hepatitis C,
el 2,4 % de los pacientes estudiados tenían anticuerpos
frente hepatitis C. Respecto a la sífilis, el 0,8 % de los pacientes
tenían serologías positivas. Ningún paciente presentó
serologías positivas para VIH. Conclusiones: Si bien
con grandes limitaciones metodológicas, este sería el primer
estudio donde se revisan las serologías microbiológicas
de pacientes con nefropatía diabética atendidos en
consulta externa.
Palabras clave: Nefropatía diabética. Hepatitis B. Hepatitis
C. VIH. Sífilis.
Serology for Hepatitis B and C, HIV and syphilis in the
initial evaluation of diabetes patients referred for an
external Nephrology consultation
ABSTRACT
Introduction: Information is available regarding the
prevalence and incidence of positive microbiological
serology results both in the general population and in
patients on haemodialysis in Spain. Nevertheless, little
information is known regarding patients with diabetes
attended in external nephrology consultations. Objective: To
evaluate the percentage of patients with positive serology
results for hepatitis B and C, Human Immunodeficiency Virus
(HIV), and syphilis in the initial assessment of patients
referred to diabetic nephropathy external consultations.
Patients and method: Retrospective study of 500 patients
assessed over the course of 5 years with the diagnosis of
diabetic nephropathy originating in external consultations
and for which hepatitis B, C, HIV, and syphilis serology had
been requested. Results: With regard to hepatitis B virus,
0.4% of patients had chronic hepatitis B, 10.2% had
overcome the hepatitis and were in recovery, and 4.2% had
received the hepatitis B vaccine. As for hepatitis C, 2.4% of
the patients studied had antibodies against hepatitis C. With
regard to syphilis, 0.8% of patients had positive serological
results. No patients had positive HIV serology results.
Conclusions: Despite major methodological limitations, this
would be the first study to evaluate the microbiological
serology of diabetic nephropathy patients treated in
external consultations.
Keywords: Diabetic nephropathy. Hepatitis B. Hepatitis C.
HIV. Syphilis.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Noemí Esparza Martín
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria,
Avda. Marítima del Sur, s/n. 35260 Las Palmas de Gran Canaria.
noemiesparza@telefonica.net
En España, en la población general, la prevalencia de anticuerpos
frente al virus de la hepatitis C (VHC) se sitúa en torno
al 1,6 y el 2,6 % 1 y entre el 2-7 % para el virus B 2 . La tasa
124

Noemí Esparza-Martín et al. Serología viral y diabetes
original breve
de incidencia de sífilis en 2010 era de 6,39/100.000 habitantes,
siendo Canarias la comunidad con mayor tasa de incidencia
de sífilis en España (12,71/100.000) 3 .
La prevalencia de la infección crónica por VHC en pacientes
con enfermedad renal crónica estadio 5 es mayor que en la población
general. En hemodiálisis, se estima una prevalencia
del 13 %, con una amplia variabilidad geográfica (1-70 %) 4 y
entre las unidades de un mismo país. En España, la prevalencia
de la infección por el VHC en hemodiálisis en 1997-2001
se estimó en el 22 % 5 .
En Grecia, un 5 % de los pacientes en hemodiálisis presentan
antígeno de superficie de hepatitis B positivo 6 . Además, recientemente
ha sido publicado que todos los pacientes diabéticos
entre los 19 y los 59 años de edad deben recibir la vacuna
de la hepatitis B, dejando a la consideración del médico
la vacunación de los pacientes mayores de 60 años 7 .
En la literatura revisada, no hemos encontrado datos sobre la
incidencia de sífilis en los pacientes con insuficiencia renal
crónica.
Por todo ello, el objetivo de este trabajo fue valorar el porcentaje
de pacientes con serologías positivas para hepatitis B
y C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y sífilis en
la valoración inicial de los pacientes remitidos para estudio a
la consulta externa de nefropatía diabética.
PACIENTES Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo de las serologías solicitadas a pacientes
diabéticos remitidos para valoración de patología nefrológica
en su primera visita a consultas externas de Nefrología (Área
Sur de la isla de Gran Canaria). Se recogieron los datos serológicos
aportados por el Servicio de Microbiología de nuestro
hospital (5 de julio de 2007) hasta el día del estudio (10
de noviembre de 2011). En total, se había solicitado serología
a 500 pacientes (297 hombres y 203 mujeres). Cabe señalar
que el estudio no incluía a todos los pacientes valorados
por primera vez en consultas externas de nefropatía
diabética durante ese período, sino solo las solicitadas a nombre
de su responsable, dado que muchas peticiones son solicitadas
por residentes rotantes de varias especialidades. También
se recogieron los datos bioquímicos en sangre y orina de
la misma fecha en que se extrajo la serología de todos los pacientes.
En cuanto a la hepatitis B, se estudió el antígeno de
superficie de la hepatitis B (HBsAg), los anticuerpos totales
frente al antígeno core (anti-HBc), los anticuerpos IgM frente
al antígeno core (anti-HBcIgM), el antígeno e (HBeAg),
los anticuerpos frente al antígeno e (anti-HBe) y los anticuerpos
frente al antígeno de superficie de hepatitis B (anti-HBs).
En aquellos casos donde el valor del HBsAg era muy bajo y
se requería descartar un falso positivo se realizaba el confirmatorio
del antígeno de superficie (neutralización). Respecto
Nefrologia 2013;33(1):124-7
a la hepatitis C, se estudiaron los anticuerpos frente a hepatitis
C (anti-VHC) y, si la prueba era positiva, y para descartar
falsos positivos, se realizaba el confirmatorio de hepatitis
C mediante inmunoensayo en tira LIA ® . Respecto al
VIH, hay pacientes a los que solo se les hicieron pruebas
para anticuerpos (anti-VIH) y en las determinaciones más
recientes se han hecho pruebas tanto para los anti-VIH
como para el antígeno p24, que permite detectar precozmente
los casos en los que todavía los anticuerpos no son detectables.
Según el protocolo del laboratorio, en los casos de
anti-VIH positivo se realiza un confirmatorio mediante inmunoensayo
en tira LIA ® . En cuanto a la sífilis, se realizaba
la prueba de reagina plasmática rápida (RPR) y la de anticuerpos
antitreponémicos fluorescentes (FTA), y para
descartar falsos positivos se hacía un confirmatorio mediante
inmunoensayo en tira LIA ® .
Según sus serologías de hepatitis B, los pacientes fueron subdivididos
en tres categorías: hepatitis B crónica (HBsAg y
anti-HBc positivos, con o sin HBeAg), hepatitis B resuelta o
pasada (HBsAg negativo y anti-HBc positivos) y vacunados
de la hepatitis B (anti-HBs positivos con seronegatividad del
HBsAg y anti-HBc).
Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes con
serologías positivas (transaminasas, si habían recibido tratamiento
[o no] y su respuesta y ecografía con o sin signos de
hipertensión portal).
Para la realización de los estudios estadísticos se utilizó el
SPSS 15.0.
RESULTADOS
Se estudiaron las serologías solicitadas en la primera valoración
en consultas externas de Nefrología de 500 pacientes
(297 hombres y 203 mujeres) (edad media: 61,58 +
13,97 años; rango de edad: 15-87 años) con diabetes mellitus
(95 % tipo 2) remitidos para estudio de patología nefrológica.
Desde el punto de vista nefrológico, 137 (27,4
%) pacientes tenían una tasa de filtrado glomerular (GFR)
MDRD4 mayor de 60 ml/min y el resto tenían GFR MDRD4
menor de 60 ml/min (39,17 + 12,99 ml/min) (57 % con insuficiencia
renal crónica [IRC] estadio 3; 14,6 % con IRC
estadio 4, y un 1 % con estadio 5); su media de creatinina
sérica era 1,56 + 0 ,67 mg/dl, y de proteinuria, 1,20 + 2,13
g/24 horas.
Diecisiete pacientes presentaban anti-VHC positivos, pero
solo 12 tuvieron un confirmatorio positivo. Desde el punto de
vista clínico, los 12 pacientes (7 hombres y 5 mujeres) con
anti-VHC y confirmatorio positivos tenían una edad media
de 60,44 + 15,52 años; solo un paciente presentó aumento de
transaminasas, 2 pacientes presentaron signos de hipertensión
portal en la ecografía y solo 2 pacientes recibieron tratamien-
125

original breve
Noemí Esparza-Martín et al. Serología viral y diabetes
to antiviral con negativización posterior del ARN del VHC.
Un paciente fue tratado con interferón alfa y ribavirina, y el
otro con interferón pegilado y ribavirina.
Tenían RPR y FTA positivos 5 pacientes (3 hombres y 2 mujeres;
edad media: 61,80 + 10,52 años). Los cinco pacientes
recibieron tratamiento.
Dos pacientes tenían hepatitis B crónica (un hombre y una
mujer), 51 pacientes (34 hombres y 17 mujeres, edad media:
61,70 + 13,26 años) tenían una hepatitis B pasada y resuelta
y 21 pacientes (15 hombres y 16 mujeres, edad media: 60,20
+ 16,58 años) habían sido vacunados. Los dos pacientes con
hepatitis B crónica presentaban transaminasas normales.
Un paciente que desapareció para seguimiento tenía a la vez
HBsAg y anti-VHC positivos. Ningún paciente presentó serología
anti-VIH positiva.
DISCUSIÓN
En un estudio reciente en Estados Unidos, de 29 casos diagnosticados
de hepatitis B aguda, 25 eran diabéticos 7 , lo que
llevó al estudio del riesgo de infección por virus de hepatitis
B (VHB) entre los pacientes con diabetes. Se encontró que,
en personas sin comportamientos de riesgo para el VHB y entre
los 23 y los 59 años, los pacientes diabéticos tenían 1,2
veces más posibilidades de infectarse que los pacientes sin
diabetes 7 . Así, el 25 de octubre de 2011, el Hepatitis Vaccines
Work Group del Advisory Committee on Immunization Practices
(ACIP) de Estados Unidos recomendó que todos los pacientes
con diabetes mellitus (tipo 1 y 2) entre los 19 y los 59 años
recibieran la vacuna de la hepatitis B tan pronto como fuera
posible desde el diagnóstico de diabetes mellitus (recomendación
de categoría A). Dado que los datos para la infección
por el VHB en los pacientes mayores de 60 años no están claros,
el ACIP deja al criterio del médico su vacunación. Aproximadamente
un 15 % de los pacientes con infección crónica
por VHB desarrollarán cirrosis o hepatocarcinoma 8 . En la población
estudiada, el 10,6 % de los pacientes habían estado
en contacto con el VHB, el 0,4 % se cronificaron y el resto
se curaron. Ningún paciente presentaba cirrosis o hepatocarcinoma.
En los pacientes estudiados, solo el 4,2 % habían
sido vacunados, una proporción realmente escasa para una
población como la diabética.
Respecto al VHC, solo el 2,4 % de los pacientes estudiados
durante 5 años tenían anticuerpos frente a hepatitis C positivos.
Dado que en nuestro trabajo no se estudia la prevalencia
anual o la incidencia acumulada, nuestros datos no se podrían
comparar con los datos en la población general ni con
los datos en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Si
supusiéramos que cada año los casos nuevos anuales fuesen
iguales, obtendríamos un 0,48 % de pacientes nuevos por
año. Cabe resaltar que dos (16,6 %) de los pacientes con he-
126
patitis C ya presentaban cirrosis e hipertensión portal en la
ecografía abdominal. La primera observación de que los pacientes
cirróticos infectados con el VHC presentaban diabetes
más frecuentemente que los pacientes con cirrosis de otra
etiología fue publicada en 1994 9 , y estudios posteriores también
lo han confirmado 10-12 . Así, tanto los niveles elevados de
la glucemia como la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina
se han asociado con un aumento de la fibrosis en la hepatitis
crónica C y a la inversa: la progresión de la hepatitis
C es más rápida en los pacientes diabéticos 13-16 .
Por último, solo 4 de los 500 pacientes estudiados durante
cinco años tenían serología luética positiva. La sífilis debe
ser incluida en el diagnóstico diferencial de los pacientes diabéticos
con neuropatía diabética con déficits sensoriales y
motores distales y simétricos 17 . Desde el punto de vista cardiovascular,
un 10% de los pacientes con sífilis pueden presentar
insuficiencia aórtica, estenosis coronaria ostial o aneurismas
aórticos 18 . Desde el punto de vista nefrológico, la
nefropatía se puede desarrollar tanto en la sífilis congénita
como en la sífilis secundaria. La presentación más frecuente
es el síndrome nefrótico secundario a glomerulonefritis membranosa
con depósitos subepiteliales de IgG y complemento,
habiéndose demostrado la presencia tanto del antígeno del
treponema como de los anticuerpos antitreponémicos en las
lesiones glomerulares 19,20 . También es frecuente la presencia
de nefritis tubulointersticial, y el tratamiento con penicilina
lleva a una rápida resolución de la nefropatía.
En resumen, los hallazgos principales de este trabajo son que
el 0,4 % de los pacientes tenían hepatitis B crónica, el 10,2 %
habían pasado la hepatitis B, el 4,2 % habían recibido la vacuna
de la hepatitis B, el 2,4 % tenían anticuerpos frente a
hepatitis C y el 0,8 % tenían serología luética positiva. Así,
mientras que el porcentaje de hepatitis C es similar al de la
población general, el porcentaje de pacientes con anticuerpos
frente al VHB es superior al de la población general. Los
dos pacientes que presentaban cirrosis e hipertensión portal
tenían hepatitis C.
En la literatura revisada, no hemos encontrado ningún trabajo
que estudie las serologías microbiológicas en pacientes
diabéticos con patología nefrológica atendidos en consultas
externas. A tenor de ello, si bien con grandes limitaciones
metodológicas, este sería el primer estudio donde se revisan
estos aspectos. La nefropatía diabética ocupa cada vez más
el quehacer diario de los nefrólogos y podrían resultar interesantes
estudios posteriores bien diseñados que nos ayuden
a un análisis profundo y minucioso de estos pacientes. Asimismo,
sería interesante valorar la respuesta de los pacientes
con nefropatía diabética al tratamiento antiviral.
En conclusión, los pacientes diabéticos remitidos a consultas
externas de Nefrología pertenecientes al Área Sur de la isla
de Gran Canaria presentan un porcentaje de pacientes portadores
de anticuerpos frente al VHC similar al de la población
Nefrologia 2013;33(1):124-7

Noemí Esparza-Martín et al. Serología viral y diabetes
original breve
general y un porcentaje de pacientes portadores de anticuerpos
frente al VHB superior al de la población general. Dado
que solo dos pacientes eran portadores del HBsAg, quedaría
por dilucidar si ello justificaría la vacunación de los pacientes
diabéticos remitidos a nuestras consultas.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Centro Nacional de Epidemiología. Resultados de la vigilancia
epidemiológica de las enfermedades transmisibles. Informe anual
2008. Madrid; 2010.
2. Mur RE. Orientaciones para un mejor manejo de la hepatitis B en
España. Semergen 2009;35(07):327-34.
3. Rodríguez Vicente JM (coord.). Guía de la Buena Práctica Clínica en
Infecciones de Transmisión Sexual. Madrid: Organización Médica
Colegial; 2010.
4. Aoufi Rabih S, García Agudo R. Manejo de la infección por el VHC
en la enfermedad renal crónica. Nefrologia 2011;31(3):260-7.
5. Fissell RB, Bragg-Gresaham JL, Woods JD, Jadoul M, Gillespie B,
Hedderwick SA, et al. Patterns of hepatitis C prevalence and
seroconversion in hemodialysis units from three continents: the
DOPPS. Kidney Int 2004;65(6):2335-42.
6. Mina P, Georgiadou SP, Rizos C, Dalekos GN, Rigopoulou EI.
Prevalence of occult hepatitis B virus infecton in haemodialysis
patients from central Greece. World J Gastroenterol
2010;16(2):225-31.
7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Morbidity and
Mortality Weekly Report. Use of Hepatitis B Vaccination for Adults
with Diabetes Mellitus: recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 2011;60(50):1709-11.
8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A comprehensive
immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus
infection in the United States: recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization
of adults. MMWR Recomm Rep 2006;55(RR-16):1-33.
9. Negro F, Alaei M. Hepatitis C virus and type 2 diabetes. World J
Gastroenterol 2009;15(13):1537-47.
10. Leandro G, Mangia A, Hui J, Fabris P, Rubbia-Brandt L,
Colloredo G, et al. Relationship between steatosis,
inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a metaanalysis
of individual patient data. Gastroenterology
2006;130:1636-42.
11. Hui JM, Sud A, Farrell GC, Bandara P, Byth K, Kench JG, et al.
Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus
infection and fibrosis progression [corrected]. Gastroenterology
2003;125:1695-704.
12. Negro F. Insulin resistance and HCV: will new knowledge modify
clinical management? J Hepatol 2006;45:514-9.
13. Allison ME, Wreghitt T, Palmer CR, Alexander GJ. Evidence for a
link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in
a cirrhotic population. J Hepatol 1994;21:1135-9.
14. Zein NN, Abdulkarim AS, Wiesner RH, Egan KS, Persing DH.
Prevalence of diabetes mellitus in patients with end-stage liver
cirrhosis due to hepatitis C, alcohol, or cholestatic disease. J
Hepatol 2000;32:209-17.
15. Lecube A, Hernández C, Genescà J, Esteban JI, Jardí R, Simó R.
High prevalence of glucose abnormalities in patients with
hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering
the liver injury. Diabetes Care 2004;27:1171-5.
16. Imazeki F, Yokosuka O, Fukai K, Kanda T, Kojima H, Saisho H.
Prevalence of diabetes mellitus and insulin resistance in patients
with chronic hepatitis C: comparison with hepatitis B virusinfected
and hepatitis C virus-cleared patients. Liver Int
2008;28:355-62.
17. Ratziu V, Munteanu M, Charlotte F, Bonyhay L, Poynard T.
Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C. J
Hepatol 2003;39:1049-55.
18. Hickman IJ, Powell EE, Prins JB, Clouston AD, Ash S, Purdie DM,
et al. In overweight patients with chronic hepatitis C, circulating
insulin is associated with hepatic fibrosis: implications for
therapy. J Hepatol 2003;39:1042-8.
19. Hsu CS, Liu CJ, Liu CH, Wang CC, Chen CL, Lai MY, et al. High
hepatitis C viral load is associated with insulin resistance in
patients with chronic hepatitis C. Liver Int 2008;28:271-7.
20. Kita Y, Mizukoshi E, Takamura T, Sakurai M, Takata Y, Arai K, et
al. Impact of diabetes mellitus on prognosis of patients infected
with hepatitis C virus. Metabolism 2007;56:1682-8.
Enviado a Revisar: 7 Ene. 2012 | Aceptado el: 2 Jul. 2012
Nefrologia 2013;33(1):124-7
127

caso clínico
http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Enfermedad de Chagas y donación renal
Eva Márquez 1 , Marta Crespo 1 , Marisa Mir 1 , María J. Pérez-Sáez 1 , Salvador Quintana 2 ,
Francesc Barbosa 1 , Julio Pascual 1
1
Servicio de Nefrología. Hospital del Mar. Barcelona
2
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Mútua Terrassa. Terrassa, Barcelona
Nefrologia 2013;33(1):128-33
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11636
RESUMEN
Debido a los movimientos poblacionales que se desarrollan
actualmente, existe un incremento en el número de
individuos con enfermedad de Chagas (EC) que viven en
regiones no endémicas; por tanto, existe una gran probabilidad
de que nos enfrentemos a un aumento de casos de
EC, tanto en pacientes que requieren tratamiento renal
sustitutivo como en potenciales donantes. Presentamos el
caso de un donante de órganos con serología
Trypanosoma cruzi positiva, cuyos riñones se implantaron
en sendos receptores. Se realizó profilaxis con benznidazol
durante 3 semanas. En dos años de seguimiento serológico
y clínico no se ha objetivado ninguna evidencia de
transmisión ni afectación chagásica. La buena evolución
sugiere que el trasplante de riñones procedentes de donantes
con serología positiva sin signos de enfermedad
aguda o crónica puede ser aceptable. Revisamos las evidencias
que lo sustentan y las recomendaciones disponibles
en la literatura.
Palabras clave: Trasplante renal. Enfermedad de Chagas.
Chagas' disease and kidney donation
ABSTRACT
Due to current trends in human population movements,
there has been an increase in the number of individuals
with Chagas' disease (CD) living in non-endemic regions; as
such, there is a high probability that we will face an increase
in cases of CD, both in patients requiring renal replacement
therapy and in potential donors. We present the case of an
organ donor with positive serology for Trypanosoma cruzi,
whose kidneys were implanted into two different recipients.
Prophylaxis was administered with benznidazole for 3
weeks. Over the course of two years of serological and
clinical follow-up, no evidence of Chagas' transmission or
infection was observed. This positive evolution suggests that
renal transplants derived from donors with positive serology
results and no signs of acute or chronic disease may be
acceptable. We also provide a review of the evidence
supporting this conclusion and the available
recommendations in the medical literature.
Keywords: Renal transplant. Chagas' Disease.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Chagas (EC) es poco frecuente en nuestro
medio, pero tiene una elevada prevalencia en Sudamérica. Está
causada por la infección por Trypanosoma cruzi, parásito intracelular
que se transmite al ser humano por la picadura de insectos
hematófagos, por transfusión sanguínea, transmisión vertical
y, menos frecuentemente, por el trasplante de órganos. El
parásito, tras la transmisión, se localiza a nivel intracelular, donde
se multiplica (amastigote). Posteriormente, tras la ruptura celular,
se disemina por el torrente sanguíneo en forma de tripoamastigote.
Una vez en la circulación puede infectar cualquier
Correspondencia: Julio autor Pascual
Servicio de Nefrología.
Hospital Lugar del Mar. Passeig Marítim, 25-29. 08003 Barcelona.
Julpascual@gmail.com
e-mail@
célula corporal, excepto las neuronas 1 . Clínicamente presenta
una primera fase aguda con elevada parasitemia, en el 95 % de
los casos asintomática. En los casos sintomáticos, la presentación
habitual consiste en un síndrome febril inespecífico. Dos
tercios de los pacientes infectados entran en la denominada fase
indeterminada, en la que pueden permanecer durante décadas.
Se caracteriza por ser asintomática, pero con positividad en las
pruebas serológicas. El resto de los pacientes desarrolla síntomas
de EC crónica, caracterizada habitualmente por la aparición
de miocardiopatía, que constituye la principal causa de
muerte 2 . Otra forma frecuente de presentación clínica son los
«megasíndromes», que incluyen megacolon y megaesófago 1 .
El diagnóstico de la EC se realiza mediante la detección
del parásito en sangre durante la fase aguda, o mediante
128

Eva Márquez et al. Chagas y donación renal
caso clínico
test serológicos (principalmente ELISA) en fases aguda,
indeterminada y enfermedad crónica. El diagnóstico mediante
PCR se estandarizó en 2010, pero la Organización
mundial de la Salud (OMS) recomienda la realización de
al menos 2 test serológicos para el diagnóstico 3 y utilizar
la PCR como confirmación en caso de positividad o discrepancia
en los anteriores. El nifurtimox y el benznidazol
son los fármacos utilizados habitualmente para el tratamiento
de la EC, con un índice de curación parasitológica
de alrededor del 60 % en los casos de infección aguda 4 .
Las indicaciones actuales de tratamiento son las formas
agudas o de reactivación de la enfermedad, la EC congénita
y la EC crónica en menores de 18 años. El tratamiento
en adultos parece que puede retrasar la progresión de la
miocardiopatía chagásica, pero no curarla 5 . Por tanto, en
adultos con EC sin miocardiopatía evolucionada, la indicación
de tratamiento farmacológico debe ser individualizada
y valorarse en mujeres en etapa reproductiva o futura
inmunosupresión.
Debido a los movimientos poblacionales que se desarrollan
actualmente, existe un incremento en el número de individuos
con EC que viven en regiones no endémicas; por
tanto, existe una gran probabilidad de que nos enfrentemos
a un aumento de casos de EC, tanto en pacientes que requieren
tratamiento renal sustitutivo como en potenciales
donantes 6 .
EXPERIENCIA CLÍNICA
Donante
Se estableció el diagnóstico de muerte cerebral en una mujer
de 40 años, natural de Paraguay, con antecedentes de hipertensión
arterial (HTA) recientemente diagnosticada y
con correcto control. La causa de la muerte fue una hemorragia
en ganglios basales. Presentaba serología de EC positiva,
sin haber mostrado sintomatología clínica aguda ni
manifestaciones crónicas. La ausencia de signos y síntomas
de EC llevó a tomar la decisión de utilizar ambos riñones
para trasplante.
Receptor 1
Varón de 51 años con nefropatía IgA diagnosticada por hallazgo
casual de microhematuria y proteinuria. Inició diálisis
peritoneal 2 años tras el diagnóstico. Recibió trasplante renal
(TR) de la donante referida un año tras el inicio de diálisis.
Compartía con la donante un HLA-B y un DR, la prueba cruzada
fue negativa y la inmunosupresión se basó en inducción
con basiliximab y mantenimiento con tacrolimus retard, prednisona
y ácido micofenólico. Presentó diuresis inmediata y se
fue de alta sin complicaciones. En el postrasplante inmediato
recibió benznidazol con intención profiláctica a dosis de 175 mg
cada 12 horas durante 3 semanas. No se detectaron efectos
secundarios del fármaco: hemoglobina estable, ausencia de
leuco-plaquetopenia, sin alteraciones cutáneas, digestivas ni
neurológicas. La evolución de la función renal y la terapia inmunosupresora
se muestran en la tabla 1. Al mes del TR, presentó
un cuadro obstructivo secundario a un linfocele que se
resolvió con su marsupialización. A los 6 meses del TR, durante
el estudio de HTA mal controlada, se detectó una estenosis
significativa de la arteria renal del injerto que requirió
angioplastia con dilatación y colocación de un stent. Ninguna
de estas complicaciones se relaciona con EC. La vigilancia
de posible transmisión de la EC se ha realizado con test
serológicos mediante ELISA e inmunofluorescencia indirecta
cada 15 días durante el primer mes, mensualmente durante
el primer año y posteriormente cada 6 meses hasta los 2 años.
Todas las determinaciones han resultado negativas. Durante
estos 2 años tampoco se han detectado alteraciones clínicas
compatibles con EC, ni aguda ni crónica.
Receptor 2
El segundo receptor fue un varón de 58 años con antecedentes
de HTA correctamente controlada y sin complicaciones.
Monorreno congénito. Durante un estudio de proteinuria en
rango nefrótico, se le diagnosticó una glomerulonefritis focal
y segmentaria que le condujo a la necesidad de hemodiálisis.
A los 8 meses recibió un TR de la donante referida. Compartía
un HLA-B, y presentó prueba cruzada negativa. Recibió
inmunosupresión convencional con inducción con basilixi-
Tabla 1. Evolución de función renal e inmunosupresión a 1 y 2 años en dos receptores de riñones procedentes de un
donante con serología a Trypanosoma cruzi positiva
Receptor 1 Receptor 2
Creatinina sérica a 2 años (mg/dl) 1,50 1,49
Filtrado glomerular estimado por MDRD a 2 años (ml/min) 51 51
Cociente proteinuria/creatininuria a 2 años (mg/g) 129 97
Nivel de tacrolimus en sangre (ng/ml a 1 año/2 años) 8,2/7,8 6,2/6,5
Ácido micofenólico (mg/día, 1 año/2 años) 360/360 0/0
Prednisona (mg/día, 1 año/2 años) 5/0 2,5/2,5
Nefrologia 2013;33(1):128-33
129

caso clínico
Eva Márquez et al. Chagas y donación renal
mab y mantenimiento con tacrolimus retard, prednisona y
ácido micofenólico. Presentó función retardada del injerto requiriendo
una única sesión de hemodiálisis. La evolución de
la función renal y la inmunosupresión al año y los 2 años se
muestran en la tabla 1. Presentó una neumonía por gripe A 3
semanas pos-TR; en este contexto se retiró el ácido micofenólico,
que no se reintrodujo. A los 6 meses del TR se diagnosticó
una infección fúngica cutánea en pierna izquierda por
Alternaria alternata. Realizó tratamiento con voriconazol
oral, con resolución del cuadro. A los 2 años pos-TR, a raíz
de un estudio por alteraciones en la bioquímica hepática, se
le diagnosticó un carcinoma hepatocelular sobre un hígado
con cirrosis secundaria a esteatohepatitis no alcohólica. En
este momento se está completando su estudio con vistas a tratamiento
curativo de este carcinoma. No existe ninguna evidencia
en la literatura que relacione la EC con el desarrollo
de cuadros neoplásicos. La actitud respecto al seguimiento y
la profilaxis de la EC ha sido igual que en el caso del paciente
anterior. La profilaxis aplicada fue bien tolerada, tanto clínicamente
como a nivel analítico. En todo momento los test
serológicos han resultado negativos. No ha presentado clínica
relacionada con la EC, ni se han detectado alteraciones
ecocardiográficas o electrocardiográficas.
REVISIÓN
Los primeros artículos sobre la experiencia en TR y EC se
publicaron a finales de la década de los setenta 7 , y posteriormente
se describió la transmisión de EC a través del injerto
renal 8-13 , incluso la presencia de amastigotes del T. cruzi en
biopsias de injertos renales 14 (tabla 2). Riarte et al. publicaron
una serie de 16 receptores negativos que recibieron riñones
de donantes con EC indeterminada. Ninguno recibió profilaxis
en el postrasplante y realizaron una pauta de
inmunosupresión convencional. Se detectó transmisión de la
enfermedad en 3 de ellos (18,7 %), diagnosticada entre 1 y 6
meses pos-TR por la aparición de parasitemia; en dos de los
casos, con un síndrome febril detectado precozmente. Recibieron
tratamiento con benznidazol con variable tolerancia,
pero buena respuesta en todos los casos. Durante el período
de seguimiento (1,5-5 años), solo uno de ellos presentó una
nueva reactivación, 3 años pos-TR, en contexto de tratamiento
por rechazo crónico 15 .
El Centro de Control de Enfermedades (CDC) de EE. UU.
publicó en 2002 la transmisión de T. cruzi en 2 receptores
de TR de un mismo donante. Uno de los receptores desarrolló
clínica de EC en forma de miocardiopatía chagásica; el
otro receptor únicamente presentó serología positiva 16 . También
se ha publicado la experiencia en un caso de TR de donante
vivo en el que no se detectó transmisión de la enfermedad
en el tiempo de seguimiento (6 años) 17 . Más
recientemente, se publicó un caso clínico de TR de donante
cadáver, con detección tardía de la transmisión de la enfermedad
tras la aparición de un síndrome febril y, finalmente,
130
fallecimiento del paciente 18 . La mayor serie reciente publicada
es de 9 casos de receptores negativos que recibieron riñones
de donantes positivos. Realizaron una pauta de profilaxis
con benznidazol (5 mg/kg/día durante 14 días desde el día 0)
e inmunosupresión convencional. Ninguno de los pacientes
presentó transmisión de la enfermedad durante el período de
seguimiento (3 meses-10 años) 19 .
Actualmente, las recomendaciones de seguimiento en el
caso de receptores de TR que reciben órganos de donante con
EC consisten en realizar pruebas parasitológicas o serológicas
(según posibilidades de cada centro) con la siguiente frecuencia:
pre-TR, semanalmente durante los 2 primeros meses;
pos-TR, quincenalmente hasta los 6 meses pos-TR, y
posteriormente cada año 20 . Este estricto seguimiento permite
detectar precozmente la transmisión de la enfermedad e iniciar
tratamiento específico.
La realización o no de profilaxis primaria es un tema en
discusión desde los primeros casos de trasplante de órgano
sólido con donantes con EC. En algunos de los casos y
series publicadas en TR no se realiza profilaxis 3,10,15,16,18 ,
mientras que en otras sí se recoge su realización, mayoritariamente
con benznidazol 17,19 (tabla 2). En los casos sin
profilaxis, se observó la transmisión del parásito en algunos
o todos los pacientes presentados en los artículos.
Mayoritariamente son casos aislados, no series de casos,
lo que impide comparar con posibles parejas de donante
Chagas positivo y receptor que no hubiesen presentado
transmisión. En la serie de Riarte et al., a pesar de que
la no realización de profilaxis se acompañó de la transmisión
del T. cruzi en un 18 % de los casos, este grupo
no recomienda la profilaxis primaria justificando su postura
por la ausencia de casos graves gracias a la detección
precoz y la correcta respuesta al tratamiento dirigido
14 . En los casos publicados que realizaban profilaxis,
destaca que no presentaron ningún caso de transmisión
de la enfermedad sin referir ninguna complicación relacionada
con el tratamiento 17,19 .
Un grupo de trabajo formado por la Sociedad Española de
Medicina Tropical y Salud Internacional, el Centro de Investigación
en Salud Internacional de Barcelona (CRESIB)
y varios expertos internacionales han publicado recientemente
un documento de recomendaciones para el manejo de
estos casos 20 . Este grupo argumenta que, dado que el tratamiento
precoz de la infecciones es altamente efectivo, no
existe una clara evidencia con estudios específicos acerca
del beneficio de usar profilaxis y, dada la experiencia del
grupo, recomiendan el tratamiento cuando hay evidencia de
transmisión (pruebas parasitológiccas o serológicas). Por
tanto, no existe un criterio único y claro sobre su uso. No
obstante, dados los resultados observados en la literatura
con ausencia de transmisión con el uso de profilaxis, y hasta
que se generen evidencias más contundentes, esta parece
aconsejable en la mayor parte de los pacientes. Si se decide
Nefrologia 2013;33(1):128-33

Eva Márquez et al. Chagas y donación renal
caso clínico
Tabla 2. Experiencia publicada en las dos últimas décadas en la literatura acerca de donantes con enfermedad de Chagas
y trasplante renal
Ref. Año N.º Profilaxis Transmisión Indicador Tiempo Tratamiento Evolución
pacientes diagnóstico desde TR (duración)
10 1993 2 NO SÍ - C: Lesión cutánea, 4 meses Bnz 5 mg/kg/d Resolución
fiebre. Anemia
(desconocida)
- P y S
NO SÍ - C: Fiebre. Anemia 1 mes Bnz 5 mg/kg/d Resolución
- P y S (desconocida)
14 1997 1 NO SÍ - C: Fiebre. Anemia 1 mes Bnz 6 mg/kg/d Resolución
- P y S. T. Cruzi (desconocida)
en biospia renal
15 1999 3/16 NO SÍ - P y S durante 2 meses Nft (20 días) Resolución
(18,7%) monitorización
NO SÍ - C: Fiebre. 1 mes Bnz inicial, Niveles
- P y S (tras 1 año) cambio a Nft fluctuantes de P.
(2 meses) 3 años después
Tras reactivación reactivación
Bnz (1 mes)
NO SÍ - P durante 5,5 meses Bnz Resolución
monitorización
(desconocida)
16 2002 2 NO SÍ - C: Fiebre 1 mes Nft (4 meses) Recurrencia parasitemia.
- P Fallecimiento por
miocarditis
NO SÍ - P por monitorización 1 mes Nft (4 meses) Resolución
19 2004 0/9 SÍ: Bnz NO Seguimiento entre
14 días 3 meses y 10 años
17 2010 2 SÍ: Nft 7 meses NO Seguimiento 6 años
18 2010 1 NO SÍ - C: Fiebre en 57 días Bnz 5 mg/kg/d Fallecimiento
pos-TR inmediato
- P
2012 2 SÍ: Bnz 3 sem NO Seguimiento 2 años
Bnz: benznidazol; C: clínica; Nft: nifurtimox; P: parasitemia; S: serología; TR: trasplante renal.
realizar profilaxis, debería utilizarse benznidazol durante
1 mes a dosis de 5 mg/kg/día 20 .
En caso de aparición de parasitemia y/o seroconversión se debería
realizar tratamiento, independientemente de la presencia
de síntomas asociados 15,20 . Existen 2 opciones terapéuticas:
benznidazol (5 mg/kg/24 h) o nifurtimox (8 mg/kg/24 h),
ambos durante 60 días 20 . El benznidazol, fármaco activo frente
a las diferentes formas de T. cruzi, es la primera opción terapéutica,
dada la mejor tolerancia que presenta y la ausencia
de interacción con los fármacos inmunosupresores. Los efectos
secundarios más frecuentes de este fármaco son la aparición
de rash cutáneo asociado a fotosensibilidad (30 %) y
neuropatía periférica (12-30 %). Aunque menos frecuente, es
Nefrologia 2013;33(1):128-33
también importante controlar la mielotoxicidad con aparición
de leuco-plaquetopenia 5,21 . El consumo simultáneo de alcohol
puede desencadenar cuadros antabús-like 5 .
No existen en la literatura estudios clínicos aleatorizados que
evalúen la relación entre el tratamiento inmunosupresor en
TR y la transmisión o reactivación de EC. Sí existen, en cambio,
abundantes publicaciones que analizan la relación entre
ese tratamiento y la reactivación de la EC en trasplante de órganos
sólido en receptores con miocardiopatía chagásica, por
lo que muchas de las recomendaciones actuales se extrapolan
de estos estudios. El uso de inmunoglobulina antitimocítica
en trasplante cardíaco de receptores chagásicos ha demostrado
un incremento en las reactivaciones de la EC,
131

caso clínico
Eva Márquez et al. Chagas y donación renal
principalmente en contexto de tratamiento por rechazo agudo.
Estos datos hacen que, en casos de donantes positivos y
receptores negativos, se recomiende evitar su uso y utilizar
anticuerpos monoclonales, como basiliximab 3,22 .
En un estudio retrospectivo, se observó que el número de reactivaciones
de EC era significativamente menor en los pacientes
que recibían menores dosis de ciclosporina (5-10
mg/kg de peso vs. 3-5 mg/kg de peso) 23 . Uno de los inmunosupresores
más analizados en su relación con la EC es el micofenolato
de mofetilo (MMF). Un trabajo retrospectivo en
receptores con miocardiopatía chagásica que recibieron un
trasplante cardíaco comparó la incidencia de reactivación de
EC en pacientes que recibían como tercer fármaco inmunosupresor,
junto con ciclosporina y prednisona, azatioprina o
MMF. Se observó una mayor incidencia y precocidad en la
reactivación de la EC en los pacientes que recibían MMF
(86,6 %) comparado con los que recibían azatioprina (37,5 %)
en un seguimiento a 2 años. El tratamiento con MMF resultó
ser un predictor independiente de reactivación 24 . Otros estudios
retrospectivos realizados en trasplante cardíaco demostraron
la misma relación 22,25 . Parece que la rapamicina inhibe
el crecimiento de Trypanosoma brucei 26 , con lo que los inhibidores
de mTOR podrían ser una buena alternativa al uso de
MMF. No existe, por tanto, suficiente evidencia para recomendar
pautas de inmunosupresión específicas en estos casos,
aunque sí se sugiere que se debería evitar el uso de inmunoglobulina
antitimocítica y minimizar el uso de MMF,
así como mantener globalmente la inmunosupresión en las
dosis más bajas toleradas 3,20 .
En resumen, la EC es una patología poco frecuente en nuestro
medio, pero por los movimientos poblaciones actuales encontraremos,
cada vez con mayor frecuencia, posibles donantes
renales con antecedentes de EC. El índice de transmisión
de EC en los receptores de TR es bajo y el tratamiento en casos
de transmisión es efectivo. Es necesario un seguimiento
exhaustivo clínico y serológico de los pacientes para detectar
precozmente posibles transmisiones e iniciar el tratamiento
correspondiente, ya que la evolución de los pacientes en estos
casos es mucho más favorable. A pesar de estas recomendaciones
generales, son necesarios estudios prospectivos que
ayuden a establecer protocolos de actuación de tratamiento y
seguimiento.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
CONCEPTOS CLAVE
1. Es necesario el cribado de serología para
Trypanosoma cruzi en donantes de riesgo: nacidos
en zonas endémicas (países latinoamericanos),
que hayan vivido más de un mes en estas zonas,
o que hayan recibido una transfusión sanguínea
en una de estas zonas.
2. La presencia de serología positiva en un
donante, en ausencia de clínica, no contraindica
la donación renal.
3. Es recomendable evitar el uso de globulina
antitimocítica y minimizar la inmunosupresión.
4. Parece aconsejable realizar profilaxis con
benznidazol en los receptores, aunque es
necesario realizar una valoración individualizada
teniendo en cuenta principalmente la situación
inmunológica basal y la inmunosupresión que se
va a prescribir.
5. Es necesario un seguimiento serológico exhaustivo
para detectar precozmente la transmisión.
6. En caso de aparición de parasitemia y/o
seroconversión, debe instaurarse tratamiento
específico con benznidazol.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Teixeira AR, Nitz N, Guimaro MC, Gomes C, Santos-Buch CA.
Chagas disease. Postgrad Med J 2006;82(974):788-98.
2. Rassi A Jr., Rassi A, Rassi SG. Predictors of mortality in chronic
Chagas disease: a systematic review of observational studies.
Circulation 2007;115(9):1101-8.
3. Chagas’ Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium,
Casadei D. Chagas’ disease and solid organ transplantation.
132
Transplant Proc 2010;42(9):3354-9.
4. Rodriques Coura J, de Castro SL. A critical review on Chagas
disease chemotherapy. Mem Inst Oswaldo Cruz 2002;97(1):3-24.
5. Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr., Marin-Neto JA,
Dantas RO, et al. Evaluation and treatment of chagas disease in the
United States: a systematic review. JAMA 2007;298(18):2171-81.
6. Chin-Hong PV, Schwartz BS, Bern C, Montgomery SP, Kontak S,
Nefrologia 2013;33(1):128-33

Eva Márquez et al. Chagas y donación renal
caso clínico
Kubak B, et al. Screening and treatment of chagas disease in organ
transplant recipients in the United States: Recommendations from
the chagas in transplant working group. Am J Transplant
2011;11(4):672-80.
7. Mocelin AJ, Brandina L, Gordan PA, Baldy JL, Chieffi PP.
Immunosuppression and circulating Trypanosoma cruzi in a kidney
transplant recipient. Transplantation 1977;23(2):163.
8. Chocair PR, Sabbaga E, Amato Neto V, Shiroma M, de Goes GM.
[Kidney transplantation: a new way of transmitting chagas disease].
Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1981;23(6):280-2.
9. Figueiredo JF, Martinez R, da Costa JC, Moyses Neto M, Suaid HJ,
Ferraz AS. Transmission of Chagas disease through renal
transplantation: report of a case. Trans R Soc Trop Med Hyg
1990;84(1):61-2.
10. Ferraz AS, Figueiredo JF. Transmission of Chagas’ disease through
transplanted kidney: occurrence of the acute form of the disease in
two recipients from the same donor. Rev Inst Med Trop Sao Paulo
1993;35(5):461-3.
11. Cantarovich F, Vazquez M, Garcia WD, Abbud Filho M, Herrera C,
Villegas Hernandez A. Special infections in organ transplantation in
South America. Transplant Proc 1992;24(5):1902-8.
12. de Faria JB, Alves G. Transmission of Chagas’ disease through
cadaveric renal transplantation. Transplantation 1993;56(6):1583-4.
13. Vazquez MC, Riarte A, Pattin M, Lauricella M. Chagas’ disease can
be transmitted through kidney transplantation. Transplant Proc
1993;25(6):3259-60.
14. Carvalho MF, de Franco MF, Soares VA. Amastigotes forms of
Trypanosoma cruzi detected in a renal allograft. Rev Inst Med Trop
Sao Paulo 1997;39(4):223-6.
15. Riarte A, Luna C, Sabatiello R, Sinagra A, Schiavelli R, De Rissio A,
et al. Chagas’ disease in patients with kidney transplants: 7 years of
experience 1989-1996. Clin Infect Dis 1999;29(3):561-7.
16. From the Centers for Disease Control and Prevention. Chagas
disease after organ transplantation—United States, 2001. JAMA
2002;287(14):1795-6.
17. Ortiz AM, Troncoso P, Sainz M, Vilches S. Prophylaxis and treatment
of Chagas disease in renal transplant donor and recipient: case
report. Transplant Proc 2010;42(1):393-4.
18. Silva AE, Silva AC, Faleiros AC, Guimaraes CS, Correa RR, Oliveira
FA, et al. Acute Chagas’ disease in postrenal transplant and
treatment with benzonidazole. Ann Diagn Pathol 2010;14(3):199-
203.
19. Sousa AA, Lobo MC, Barbosa RA, Bello V. Chagas seropositive
donors in kidney transplantation. Transplant Proc 2004;36(4):
868-9.
20. Pinazo MJ, Miranda B, Rodriguez-Villar C, Altclas J, Brunet Serra M,
Garcia-Otero EC, et al. Recommendations for management of
Chagas disease in organ and hematopoietic tissue transplantation
programs in nonendemic areas. Transplant Rev (Orlando)
2011;25(3):91-101.
21. Carrilero B, Murcia L, Martinez-Lage L, Segovia M. Side effects of
benznidazole treatment in a cohort of patients with Chagas disease
in non-endemic country. Rev Esp Quimioter 2011;24(3):123-6.
22. Campos SV, Strabelli TM, Amato Neto V, Silva CP, Bacal F, Bocchi
EA, et al. Risk factors for Chagas’ disease reactivation after heart
transplantation. J Heart Lung Transplant 2008;27(6):597-602.
23. Fiorelli AI, Stolf NA, Honorato R, Bocchi E, Bacal F, Uip D, et al.
Later evolution after cardiac transplantation in Chagas’ disease.
Transplant Proc 2005;37(6):2793-8.
24. Bacal F, Silva CP, Bocchi EA, Pires PV, Moreira LF, Issa VS, et al.
Mychophenolate mofetil increased chagas disease reactivation in
heart transplanted patients: comparison between two different
protocols. Am J Transplant 2005;5(8):2017-21.
25. Bestetti RB, Souza TR, Lima MF, Theodoropoulos TA, Cordeiro JA,
Burdmann EA. Effects of a mycophenolate mofetil-based
immunosuppressive regimen in Chagas’ heart transplant recipients.
Transplantation 2007;84(3):441-2.
26. Barquilla A, Crespo JL, Navarro M. Rapamycin inhibits trypanosome
cell growth by preventing TOR complex 2 formation. Proc Natl
Acad Sci U S A 2008;105(38):14579-84.
Enviado a Revisar: 11 Jul. 2012 | Aceptado el: 25 Sep. 2012
Nefrologia 2013;33(1):128-33
133

cartas al director
http://www.revistanefrologia.com
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
A) COMENTARIOS A ARTÍCULOS PUBLICADOS
Correlation versus
agreement;
protein/creatinine ratio
in spot urine and
24-hour urine protein
Nefrologia 2013;33(1):134
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11649
Dear Editor,
I read with interest the article by Montero et
al. 1 in Nefrologia 2012;32(4):494-50. This
was an interesting study assessing the correlation
between protein/creatinine ratio and
24-hour urine protein excretion. The authors
assessed the strength of correlation by
measuring the intra-class correlation coefficient
(ICC) and the Spearman correlation
coefficient (SCC).
I would argue that although the authors did
construct a Bland Altman Plot, they did not
address the agreement between protein/
creatinine ratio and 24 hour urine protein
excretion exhaustively. Montero et al. report
the 95% limits of agreement graphically in
the Bland-Altman plot but not numerically.
The authors focus on the use of intra-class
correlation coefficient which is often used
to assess measurement error and reliability.
However this measure is influenced by the
amount of variation between subjects. 2
When measuring urinary protein excretion,
all methods are extremely likely to be correlated
because they will all be attempting
to measure the same construct i.e. the
amount of protein in the urine, and so assessing
whether the two measurements are
correlated is not necessarily very informative.
What we are more interested in as clinicians
is whether or not we can use the two
methods interchangeably or the agreement.
The standard deviation of the differences
between measurements made by urine protein/creatinine
ratio and 24 hour urine protein
excretion provides a good index of the
comparability of the two methods. 2 This
leads to the 95% limits of agreement between
the two measurements. Although
Montero et al. do report the 95% limits on
the Bland-Altman plot, perhaps the authors
could have reported the 95% limits
of agreement for a specific number of
thresholds of proteinuria for example

cartas al director
Tabla 1. Intervalos de confianza del 95 % en el gráfico de Bland-Altman
Proteinuria 24 h (mg) Todos < 300 300-3499 > 3500
n 159 60 77 22
Diferencia media 252,7 -10,9 -85,8 2156
Desviación estándar
(DE) 1508 117 808 3208
Intervalo de confianza 95 % (-2763, 3269) (-245, 223) (-1702, 1530) (-4260, 8572)
(diferencia media ± 2 DE)
1. Sexton D. Correlation versus agreement;
protein/creatinine ratio in spot urine and
24-hour urine protein. Nefrologia
2013;33(1):134.
2. Müller R, Büttner P. A critical discussion of
intraclass correlation coefficients. Stat
Med 1994;13:2465-76.
3. Shrout PE, Fleiss JL. Intraclass correlations:
uses in assessing rater reliability. Psychol
Bull 1979;86(2):420-8.
Nuria Montero 1 , Sergio Mojal 2 ,
Julio Pascual 1 , María José Soler 1
1
Servicio de Nefrología. Hospital del Mar.
Barcelona.
2
Institut del Mar d’Insvestigacions Mèdiques.
Barcelona.
Correspondencia: María José Soler
Servicio de Nefrología.
Hospital del Mar. Passeig Marítim, 25-29.
08003 Barcelona.
Msoler@parcdesalutmar.cat
Msoler1@imim.es
Comment on
“Membranous
glomerulonephritis
associated with
mieloperoxidase
antineutrophil
cytoplasmic antibodyassociated
glomerulonephritis”
Nefrologia 2013;33(1):135-6
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11692
Nefrologia 2013;33(1):134-54
Dear Editor,
We read with interest the report of Dr.
Guang-Yu Zhou, about a case of Membranous
Glomerulonephritis with crescentic
transformation. 1 Acute crescentic
transformation is a rare but well described
event in patients with membranous
glomerulonephritis. 2 The concomitant
occurrence of a vasculitic
glomerulonephritis and membranous
nephropathy in the same patient is unusual.
3 We report herein our similar experience.
A caucasic 66-year-old man presented
for rapid declining of renal
function. For nearly 10 years he was suffering
from hypertension and for 4 years
he is having paresthesias, muscle aches
in the legs and significant reduction in
muscle strength with an ataxic walking.
This condition was interpreted as a
mixed sensori-motor polyneuropathy. He
performed therapy with prednisone and
azatioprine, suspended for 1 year; six
months before, laboratory tests showed a
serum creatinine concentration
220µmol/L and a 24-h protein excretion
0,75g/d. On admission, the physical examination
showed edema and severe hypertension;
we detected a 24-h protein
excretion 1.1g/d, Hb: 9.1g/dl, serum creatinine
concentration 550.8µmol/L, the
urinalysis 2 + urine protein and 1 + urine
blood. ANCA determined in serum
screening test by indirect immunofluorescence
and other immunological tests,
including anti-nuclear antibodies
(ANAs), anti-Sm antibody, anti-dsDNA
antibody, anti-cyclic citrullinated peptide
(CCP) antibody, and anti-glomerular
basement membrane (GBM) antibody
were negative; serum complement and
immunoglobulin levels were normal.
Liver function tests and other routine parameters
were within the normal range.
There was no evidence of systemic lupus
erythematosus (SLE), infection, malignancy.
For the clinical suspicion of a vasculitis
leading to renal and neurological
involvement, we performed a kidney
biopsy. In the light microscopic visualization
of renal tissue, 11 out of 17
glomeruli were globally sclerotic; the remaining
glomeruli showed: diffuse,
global and marked thickening of capillary
wall (Figure 1), focal and diffuse
sub-epithelial vacuolation; global and
segmental sub epithelial deposits with
sub-epithelial spikes, formation of 11
crescents (n° 3 cellular crescents, n° 1 fibrocellular
crescent and n° 7 fibrotic
crescents (Figure 2). Immunofluorescence
examination displayed granular
deposition of IgG, kappa and lambda
light chains and a strong, diffuse and
global granular staining along the
glomerular capillary (subepithelial)
walls. Therefore renal histology and laboratory
examinations supported diagnosis
of membranous GN with crescentic
overlap. We diagnosed a vasculitis
ANCA-negative and the patient was
treated initially with methylprednisolone
pulse 125mg/d for 3 days followed by
prednisone 50mg/d, and i.v. cyclophosphamide
0.25g once every 21 days. Because
of no sign of improvement shown
2 months later, we stopped the cyclophosphamide
therapy and the patient
started chronic haemodialysis treatment.
Several authors have reported acute crescentic
transformation in patients with pri-
Figure 1. PAS stain shows global and
prominent thickening of the
glomerular basement membranes, in
the absence of evidence of cellular
proliferation (PAS, x 400).
135

cartas al director
Figure 2. PAS stain shows a
fibrocellular crescent in the urinary
space that compresses the residual
glomerulus and its tuft (PAS, x 400).
Dear Editor,
We were very interested by the comment
submitted by Dr. Gioacchino Li Cavoli
and his collaborators, regarding their
similar experience of a membranous
glomerulonephritis with crescentic overmary
membranous glomerulonephritis.
Vasculitic or crescentic glomerulonephritis
is rarely seen in membranous
nephropathy, except in those cases associated
with systemic lupus. The immunopathogenesis
of this unusual transformation
is unclear. It is well recognized
that patients with a crescentic glomerulonephritis
have severe and often rapidly
deteriorating failure. Unlike membranous
nephropathy, which often has an insidious
course progressing to renal failure
over a period of years, patients with
superimposed crescentic glomerulonephritis
appear to have a more aggressive
clinical course. The importance of
recognizing this group of patients with
membranous nephropathy and crescentic
glomerulonephritis is that immunosuppressive
therapy may ameliorate the progression
of renal damage and in some
cases early treatment was associated with
useful recovery of renal function. 4 In our
case, the discontinuation of prednisone
and azathioprine therapy may have facilitated
the rapid progression of kidney
disease.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict
of interest associated with this
manuscript.
1. Zhou GY. Membranous glomerulonephritis
associated with myeloperoxidase antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated
glomerulonephritis.
Nefrologia
2012;32(4):548-51.
2. Kwan JT, Moore RH, Dodd SM,
Cunningham J. Crescentic transformation
in primary membranous
glomerulonephritis. Postgrad Med J
1991;67:574-6.
3. Tse WY, Howie AJ, Adu D, Savage CO,
Richards NT, Wheeler DC, et al.
Association of vasculitic
glomerulonephritis with membranous
nephropathy: a report of 10 cases.
Nephrol Dial Transplant 1997;12:1017-27.
4. Nasr SH, Said SM, Valeri AM, Stokes MB,
Masani NN, D'Agati VD, et al.
Membranous glomerulonephritis with
ANCA-associated necrotizing and
crescentic glomerulonephritis. Clin J Am
Soc Nephrol 2009;4:299-308.
Gioacchino Li Cavoli 1 , Angelo Ferrantelli 1 ,
Luisa Bono 1 , Calogera Tortorici 1 , Carlo
Giammarresi 1 , Rita Passantino 2 ,
Ugo Rotolo 1
1
Division of Nephrology. Civic and Di Cristina
Hospital. Palermo (Italy)
2
Anatomical Pathology Department. Civic
and Di Cristina Hospital. Palermo (Italy)
Correspondence: Gioacchino Li Cavoli
Division of Nephrology. Civic and Di Cristina
Hospital. Via Francesco Cilea 43.
90144 Palermo, Italy.
gioacchinolicavoli@libero.it
Respuesta
Response to “Comment
on 'Membranous
glomerulonephritis
associated with
mieloperoxidase
antineutrophil
cytoplasmic antibody
associated
glomerulonephritis'”
Nefrologia 2013;33(1):136-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11763
lap. First of all, we would like to thank
them for their input.
They reported a case of membranous
glomerulonephritis (MGN) with crescentic
transformation in a ANCA-negative
vasculitis which revealed no evidence of
systemic lupus erythematosus (SLE),
anti-glomerular basement membrane
(GBM) glomerulonephritis, infection,
malignancy and showed no improvement
after immunosuppressive treatments. The
case they presented was similar to the patient
that Kwan JT et al. described previously.
1 Although several authors have
demonstrated the concomitance of MGN
and ANCA-associated glomerulonephritis,
2-6 MGN accompanied by ANCAnegative
crescentic glomerulonephritis
has been rarely encountered.
The light microscopic visualization of
renal tissue in their case showed the formation
of 11 crescents (3 cellular crescents,
1 fibrocellular crescent and 7 fibrotic
crescents) and 11 out of 17
glomeruli were globally sclerotic. These
histopathological changes indicate the
patient has reached to an advanced stage
of crescentic glomerulonephritis and the
renal disease has progressed to the sclerotic
phase at the time of renal biopsy.
Nasr SH et al. reported that the percentage
of globally sclerotic glomeruli correlated
with nonresponse to immunosuppressive
agents. 5 This is why the
patient showed no improvement after
treated with steroid plus cyclophosphamide
and started chronic haemodialysis
treatment eventually. By contrast,
our case showed 2 sclerosed glomeruli
out of 19 glomeruli, the formation of 9
crescents including 4 cellular crescents
and 5 fibrocellular crescents, as well as
the fibrinoid necrosis lesions upon light
microscopy. This indicates our patient
might be at the relatively early stage of
crescentic glomerulonephritis and the
renal biopsy findings may interpret the
better response to immunosuppressive
treatments in our case.
Concerning the prognosis of this group
of patients, Nasr SH et al. reported that
50% of patients had reached endpoints
of end-stage renal stage (ESRD) or
136 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
death whether or not treated with immunosuppressive
agents and the only
independent predictor of progression to
ESRD was serum creatinine at biopsy. 5
However, the different outcomes of the
two cases we and Dr. Gioacchino Li
Cavoli exhibited reveal that the histological
finding is more reliable to predict
the prognosis. As Dr. Gioacchino
Li Cavoli mentioned in the comment,
the importance of recognizing the patients
with membranous nephropathy
and crescentic glomerulonephritis at
early stage of the disease is that early
immunosuppressive treatment may
ameliorate the progression of renal
damage and may contribute to the useful
recovery of renal function.
Watanabe S et al. demonstrated that the
patient had MPO-ANCA-associated
glomerulonephritis superimposed on
idiopathic membranous nephropathy in
the coexistence of MGN and ANCA-associated
glomerulonephritis. 6 It is well
recognized that ANCA-positive patient
may develop ANCA-related crescentic
glomerulonephritis; however, the immunopathogenesis
of crescentic transformation
in ANCA-negative patients
with primary membranous nephropathy
seemed to be more difficult to elucidate.
Whether there are some other un-
detected autoantibodies involved in the
pathogenesis of MGN accompanied by
ANCA-negative crescentic glomerulonephritis
remains unclear. Therefore,
further research is required to clarify
the pathogenesis of this rare concomitance
and investigate the optimum
treatment regimes for it.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict
of interest associated with this
manuscript.
1. Kwan JT, Moore RH, Dodd SM,
Cunningham J. Crescentic transformation
in primary membranous
glomerulonephritis. Postgrad Med J
1991;67:574-6.
2. Taniguchi Y, Yorioka N, Kumagai J, Ito T,
Yamakido M, Taguchi T. Myeloperoxidase
antineutrophil cytoplasmic antibodypositive
necrotizing crescentic
glomerulonephritis and membranous
glomerulonephropathy. Clin Nephrol
1999;52(4):253-5.
3. Zhou GY. Membranous glomerulonephritis
associated with myeloperoxidase antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated
glomerulonephritis.
Nefrologia
2012;32:548-51.
4. Kanahara K, Yorioka N, Nakamura C,
Kyuden Y, Ogata S, Taguchi T, et al.
Myeloperoxidase-antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated
glomerulonephritis with membranous
nephropathy in remission. Intern Med
1997;36:841-6.
5. Nasr SH, Said SM, Valeri AM, Stokes MB,
Masani NN, D’Agati VD, et al.
Membranous glomerulonephritis with
ANCA-associated necrotizing and
crescentic glomerulonephritis. Clin J Am
Soc Nephrol 2009;4:299-308.
6. Watanabe S, Arimura Y, Nomura K,
Kawashima S, Yoshihara K, Kaname S, et
al. [Case of MPO-ANCA-associated
vasculitis with membranous nephropathy].
Nihon Jinzo Gakkai Shi 2011;53:46-52.
Guang-Yu Zhou 1 , Li-Rong Bi 2
1
Department of Nephrology. China-Japan
Union Hospital of Jilin University. Changchun,
Jilin Province (China).
2
Department of Pathology. First Hospital of
Jilin University. Changchun, Jilin Province
(China).
Correspondence: Guang-Yu Zhou
Department of Nephrology, China-Japan
Union Hospital of Jilin University, No.126,
Xiantai Street, 130033, Changchun, Jilin
Province, China.
guangyu8@yahoo.com.cn
zhougy@jlu.edu.cn
B) COMUNICACIONES BREVES DE INVESTIGACIÓN O EXPERIENCIAS CLÍNICAS
Laparoscopia como
técnica eficaz para la
colocación del catéter
peritoneal
Nefrologia 2013;33(1):137-8
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11684
Sr. Director:
La diálisis peritoneal (DP) es uno de los
tratamientos de los que disponemos
para sustituir la función renal en los casos
de insuficiencia renal crónica.
El éxito de la técnica de DP va a depender
de la correcta colocación del catéter en la
Nefrologia 2013;33(1):134-54
cavidad peritoneal. Existen diversos métodos
para ello: laparoscopia, vía percutánea
mediante técnica de Seldinger o con trocar
y quirúrgica 1 . No existe evidencia sobre
qué técnica ofrece mejores resultados, aunque,
evidentemente, cada una tiene sus
ventajas e inconvenientes. Las puramente
quirúrgicas requerirán la disponibilidad de
cirujanos, quirófanos y anestesia. Las técnicas
percutáneas pueden ser realizadas
por los nefrólogos y/o radiólogos en una
sala adecuadamente preparada para ello,
por lo que no suelen originar listas de espera
2 . Existen datos recientes sobre la seguridad
de la laparoscopia frente a la cirugía
abierta y sobre los métodos
percutáneos asistidos por los radiólogos 3,4 .
A pesar de ello, las técnicas quirúrgicas siguen
siendo las más utilizadas.
En nuestro centro, la colaboración con
el Servicio de Cirugía General es estrecha,
por lo que la técnica de elección es
la laparoscopia. Presentamos nuestra
experiencia en la colocación de catéteres
peritoneales.
MATERIAL Y MÉTODOS
Revisamos 80 pacientes a los que se les
colocó un catéter de DP entre enero de
2007 y enero de 2012. Los datos demográficos
y clínicos se recogieron prospectivamente.
137

cartas al director
Datos demográficos: El grupo de pacientes
constaba de 46 hombres y 34
mujeres, con una edad media de 57
años (18-91 años).
Técnica quirúrgica: La intervención
se realizó en un quirófano convencional
de cirugía. Mediante anestesia general
y preparación del campo estéril,
se procede a colocar un trocar de Hasson
de 12 mm en zona supraumbilical
que albergará la cámara de laparoscopia
de 30º. Posteriormente, se insufló
neumoperitoneo hasta 12 mmHg de
presión. Se exploró la cavidad peritoneal
y, en concreto, la pelvis menor
buscando zonas amplias libres de adherencias
para la óptima ubicación del catéter.
Se insertó un segundo trocar de
laparoscopia de 5 mm pararrectal izquierdo.
A través de él, se introdujo el
catéter sobre su guía. Con el control visual
que ofrece la cámara se avanzó la
punta del catéter hasta la ubicación idónea
en fondo de saco de Douglas. Solo
ocasionalmente, la presencia de bridas
o adherencias obliga a insertar un tercer
trocar de 5 mm para introducir instrumental
(pinza, gancho o tijera para
conseguir sección y cauterización de
bridas). Con la retirada de la guía y el
trocar, se dejó ubicado el cuff interno
del catéter en la zona inmediatamente
inferior de la musculatura. Por último,
se crea el túnel subcutáneo para dar salida
al extremo distal del catéter.
La supervivencia media del catéter
en este período es de 42 meses, con
un intervalo de confianza al 95 %
de 36,8-58,7 meses (figura 1).
CONCLUSIONES
- La laparoscopia es una técnica segura
y con muy buenos resultados de
funcionamiento del catéter a largo
plazo.
- Los principales problemas poscolocación
inmediata fueron secundarios
al mal funcionamiento del catéter, sobre
todo debido a atrapamiento por
epiplón. No detectamos complicaciones
graves.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Chow KM, Szeto CC, Leung CB, Kwan
BC, Pang WF, Li PK. Tenckhoff
catheter insertion by nephrologists:
open dissection technique. Perit Dial Int
2010;30:524-7.
Función de supervivencia
2. Brunier G, Hiller JA, Drayton S, Pugash
RA, Tobe SW. A change to radiological
peritoneal dialysis catheter insertion:
three-month outcomes. Perit Dial Int
2010;30:528-33.
3. Moon JY, Song S, Jung KH, Park M, Lee SH,
Ihm CG. Fluoroscopically guided peritoneal
dialysis catheter placement. Long-term results
from a single centre. Perit Dial Int 2008;28:163-9.
4. García-Cruz E, Vera-Rivera M, Corral
Molina JM, Mallafré-Sala JM, Alcaraz A.
Colocación de catéter de diálisis
peritoneal por laparoscopia: descripción y
resultados de una técnica propia de dos
puertos. Nefrologia 2010;30(3):354-9.
Isabel García-Méndez 1 , Diana Faur 1 ,
Ramon Farrès 2 , Antoni Codina 2 ,
Servicio de Cirugía General del Hospital
Universitari Dr. Josep Trueta.
1
Unidad de Nefrología. Hospital Universitari
Dr. Josep Trueta. Girona
2
Servicio de Cirugía General. Hospital
Universitari Dr. Josep Trueta. Girona
Correspondencia: Isabel García Méndez
Unidad de Nefrología.
Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona.
isabel0408@yahoo.es
RESULTADOS
Se realizaron un total de 89 actos quirúrgicos.
En nueve casos se documentó
mal funcionamiento del catéter en
las primeras semanas poscolocación
(menos de 15 días). En todos ellos, fue
necesario realizar una nueva laparoscopia,
por imposibilidad de recuperar el
catéter mediante técnicas conservadoras.
En todos los casos, se vio atrapamiento
del catéter por epiplón o adherencias.
Se colocó un nuevo catéter,
además de realizar omentecomía o adhesiolisis.
No observamos ningún caso
de infección del orificio, peritonitis,
hernias inmediatas, hemoperitoneo ni
éxitus como consecuencia inmediata de
la intervención.
Supervivencia acumulada
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,00 20,00 40,00 60,00
Meses
Figura 1. Supervivencia.
Función de supervivencia
Censurado
138 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
Abordaje
interdisciplinar
enfermera-psicólogo en
la consulta de
enfermedad renal
crónica avanzada:
objetivos y protocolo
Nefrologia 2013;33(1):139-40
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11770
Sr. Director:
La consulta de enfermedad renal crónica
avanzada (ERCA) tiene múltiples
objetivos, como potenciar los autocuidados
y la autonomía del paciente, conservar
el mayor tiempo posible la función
renal, así como disminuir la
comorbilidad asociada. Entre sus funciones
se encuentran, además, realizar
un proceso comunicativo y de toma de
decisiones compartida (TDC) acerca de
las distintas opciones de tratamiento renal
sustitutivo (TRS) 1,2 . Esto la convierte
en un escenario especialmente complejo
y difícil, tanto para el paciente
como para los profesionales.
Siendo conscientes de esta complejidad,
en el protocolo de actuación de la
Unidad de ERCA del Servicio de Nefrología
del Hospital Universitario La
Paz se contempla la posibilidad de que
el psicólogo se encuentre físicamente
presente en la consulta de Enfermería
de ERCA. Esta modalidad de escenario
interdisciplinar solo se realiza ante determinados
perfiles de pacientes, donde
la intervención simultánea pretende facilitar
la adaptación al futuro tratamiento
con el menor coste emocional posible.
Estos pacientes son aquellos donde
el nefrólogo responsable y/o la enfermera
han identificado, previamente, un
proceso de negación o un estado emocional
intenso que pueda dificultar la
recepción de la información, así como
la posterior TDC.
Nefrologia 2013;33(1):134-54
sional, así como exponer nuestro protocolo
de actuación.
Esta carta ha sido enviada para valorar
su publicación a las dos sociedades
científicas de la especialidad (Sociedad
Española de Nefrología y Sociedad Española
de Enfermería Nefrológica) con
el objetivo de recordarnos que, en el
abordaje integral del enfermo renal, es
mucho más lo que nos une que lo que
nos separa.
1. FUNCIÓN Y OBJETIVOS DEL
PSICÓLOGO EN LA CONSULTA DE
ERCA DE ENFERMERÍA
La principal función del psicólogo en la
consulta de ERCA de Enfermería es
apoyar a dicho profesional en el proceso
de comunicación y TDC. Los objetivos
principales son:
- Detectar posibles dificultades del paciente
en la comprensión de la información.
En caso de que se detecte, el
papel del psicólogo es regular la
transmisión de información por parte
de Enfermería para que se ajuste al
ritmo del paciente, clarificar contenidos
y favorecer que el paciente plantee
sus dudas.
- Evaluar el estado emocional del paciente
durante el proceso de transmisión
de información. El psicólogo estará
atento al lenguaje no verbal del
paciente, de cara a valorar si su estado
emocional es adecuado para seguir
recibiendo la información o si es necesario
detenerse en algún momento
y continuar más adelante.
- Reforzar a Enfermería en la facilitación
del apoyo emocional al paciente.
Se entiende por «dar apoyo emocional»
la creación de una relación
terapéutica en la que el enfermo no
se sienta juzgado, sino entendido y
ayudado para poder confrontar, desde
el respeto, sus temores, deseos y
necesidades.
- Apoyar a Enfermería en la exploración
de los valores y estilo de vida del
paciente para la TDC. La literatura informa
de que no existe una técnica de
diálisis que sea mejor que el resto per
se, sino que los criterios para la elección
de un tratamiento u otro deben
Dado que la presencia del psicólogo en
estas consultas no es frecuente en los
Servicios de Nefrología de España,
queremos dedicar estas líneas a indicar
las funciones y objetivos de este profebasarse,
entre otras variables, en los
valores y estilo de vida del paciente 3 .
- Realizar una intervención en crisis en
el contexto de la transmisión de información,
en caso de que el paciente
presente reacciones emocionales intensas
de difícil manejo (tristeza, ansiedad,
hostilidad, etc.).
- Incluir a la familia en el proceso comunicativo
mediante la realización
de preguntas abiertas y focalizadas.
Además de los aspectos arriba descritos,
la presencia del psicólogo en esta consulta
facilita que el paciente pueda acceder a
una evaluación e intervención psicológica
más específica en caso de estar indicado.
2. PROTOCOLO CONJUNTO
ENFERMERA-PSICÓLOGO EN
CONSULTA DE ERCA
Esta consulta enfermera-psicólogo solo
se activa previa derivación por el nefrólogo
responsable del paciente, que es el
que lidera el proceso comunicativo y de
TDC sobre opciones de TRS. En cada
parte del proceso indicamos el profesional
que puede tener más peso, partiendo
de la base de que en toda la consulta el
trabajo se realiza de forma coordinada.
1. Acogida y presentación de los profesionales
y del paciente-familia.
Dado que el hecho de que haya un
psicólogo en esta consulta puede extrañar
al paciente, e incluso provocar
resistencias en algunos casos, es
imprescindible la presentación del
psicólogo como parte del equipo interdisciplinar.
Esta introducción la
lidera la enfermera.
2. Indicar el objetivo principal de la consulta
(información sobre diferentes modalidades
de TRS para inicio del proceso de
TDC basándose en los valores del paciente).
Esta parte la continúa liderando
la enfermera.
3. Indicar que el proceso de información
y TDC es un proceso gradual,
y no un acto único, de modo que es
posible detenerse y continuar otro
día. Esta información es explicitada
por el psicólogo.
4. Explicar las distintas técnicas de
TRS mediante apoyo de objetos fí-
139

cartas al director
sicos (máquinas, catéter, bolsas) y
distintos soportes multimedia (fotografías,
vídeos educativos y testimoniales,
textos). Esta parte central
de la consulta será realizada por Enfermería,
mientras el psicólogo estará
atento a las claves de lenguaje
no verbal del paciente.
5. Explorar si el paciente o la familia
tienen dudas y resolverlas facilitando
la comunicación asertiva entre
paciente-familia-equipo asistencial.
Esta parte es realizada conjuntamente
por Enfermería y el psicólogo.
6. Explorar el mundo de valores
del paciente y el estilo de vida
conjuntamente.
7. Apoyo en el inicio de la TDC, por
parte de ambos profesionales, mediante
un proceso deliberativo 4 basado
en los valores del paciente.
8. Resumen, normalización de reacciones
emocionales y ofrecimiento
de seguimiento por parte del psicólogo.
9. Planificación y seguimiento por
parte de Enfermería.
10. Puesta en común de la decisión del
paciente con el nefrólogo responsable.
A pesar de que hemos tenido la oportunidad
de observar los beneficios de
este trabajo conjunto, la presencia del
psicólogo en la consulta de ERCA no
es un hecho habitual, y requiere formación
por parte de ambos profesionales.
Es imprescindible que el psicólogo conozca
los aspectos médicos básicos y
de cuidados de enfermería de un paciente
en ERCA para que su apoyo sea
útil en este proceso. Asimismo, es imprescindible
que la enfermera reciba
formación acerca de claves de comunicación
terapéutica.
La nefrología del siglo XXI debe
considerar la creación de equipos interdisciplinares
en el tratamiento de
la ERCA, así como un abordaje integral
biopsicosocial de la enfermedad
5 . Nosotros proponemos ir más
allá: asumimos el desafío que supone
la creación de escenarios de intervención
conjuntos, donde las estrategias
de intervención son diferenciales y
los objetivos complementarios, de
cara a promover mayor satisfacción
tanto en el paciente renal y su familia
como en los profesionales que les
atendemos.
Agradecimientos
A los pacientes y sus familias por impulsarnos
cada día a asumir nuevos retos en la asistencia.
A Almudena Pérez-Torres porque nos recordó
durante casi cuatro años la importancia que
tiene el trabajo en equipo como elemento protector
frente a la experiencia de sufrimiento.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Bardón-Otero E, Marti i Monros A, Vila
Paz ML. Enfermería en la consulta de
enfermedad renal crónica avanzada
(ERCA). Nefrología 2008;28 Suppl 3:53-6.
2. Orte-Martínez L, Barril-Cuadrado G.
Unidad de enfermedad renal crónica
avanzada (ERCA). Concepto de una
unidad multidisciplinaria. Objetivos de la
consulta de ERCA. Nefrologia 2008;28
Suppl 3:49-52.
3. Lee A, Gudex C, Povlsen JV, Bonnevie B,
Nielsen CP. Patients' views regarding
choice of dialysis modality. Nephrol Dial
Transplant 2008;23:3953-9.
4. Gracia D. La deliberación moral: el
método de la ética clínica. Med Clin (Barc)
2001;117(1):16-7.
5. Santacruz PL, Rangel ME, Navas N, Bolívar Z.
La visión integradora biopsicosocial como
estrategia ante el paciente con enfermedad
renal crónica. Requisito contemporáneo.
Nefrologia 2006;26(5):635-6.
Helena García-Llana 1 , Rocío Rodríguez-Rey 2 ,
Olga Celadilla 1 , Auxiliadora Bajo 1 ,
Rafael Sánchez-Villanueva 1 ,
Gloria del Peso 1 , Elena González 3 ,
Filo Trocoli 1 , Rafael Selgas 1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
La Paz. IdiPAZ. Instituto Reina Sofía de
Investigaciones Nefrológicas (IRSIN). Madrid.
2
Departamento de Psicología Biológica y de
la Salud. Facultad de Psicología. Universidad
Autónoma de Madrid.
3
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
La Paz. IdiPAZ. Instituto Reina Sofía de
Investigaciones Nefrológicas (IRSIN).
Departamento de Medicina. Universidad de
Alcalá. Madrid.
Correspondencia: Helena García Llana
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ.
Instituto Reina Sofía de Investigaciones
Nefrológicas (IRSIN). P.º de la Castellana, 261.
28046 Madrid.
helenagllana@hotmail.com
Implantación de guías
clínicas y cumplimiento
de objetivos de
hemoglobina en diálisis
peritoneal
Nefrologia 2013;33(1):140-2
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11776
Sr. Director:
Disponemos de pocos datos acerca de
la implantación real de las Guías de
Práctica Clínica sobre el tratamiento
de anemia (GPCA) en las unidades de
diálisis peritoneal (DP) de nuestro
país. Desde la primera GPCA de
1997 1 , las sociedades científicas han
publicado más de 25 guías en todo el
mundo, aunque muchas de ellas son
una trasposición de la europea 2
(EBPG) y de la americana 3,4 (KDOQI).
Uno de los aspectos más controvertidos
ha sido el objetivo de hemoglobina
(Hb). Por desgracia, son pocos los
estudios publicados sobre anemia en
DP. La mayoría de los grandes estudios
observacionales y todos los ensayos
clínicos sobre este tema se han
realizado en pacientes en hemodiálisis
(HD) o en situación de enfermedad renal
crónica. Por este motivo, las guías
extrapolan estos datos a DP sin considerar
las diferencias entre el perfil de
paciente y las peculiaridades de cada
técnica.
En realidad se ha mantenido estable el
límite inferior del objetivo con Hb en
140 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
11 g/dl desde 1997 a 2009. Sin embargo,
el límite superior ha ido aumentando
hacia la normalización de cifras de
Hb hasta las guías EBPG 2004, que
mantenían el límite absoluto máximo
en 14 g/dl, si bien señalaban 12 g/dl
para los pacientes con eventos cardiovasculares
previos. En la guía KDOQI
2006 se recomienda no mantener intencionadamente
Hb > 13 g/dl y en la actualización
2007 se recomienda un rango
global entre 11 y 12 g/dl. Los
resultados de los estudios CREATE,
CHOIR y TREAT no demostraron beneficio
en la normalización 5 .
Muchos nos preguntamos sobre el grado
de conocimiento y aceptación de estas
guías, y hay pocos datos sobre su
aplicación en la DP de nuestro medio.
La mayoría de los datos provienen de
estudios observacionales o de registros
extranjeros que no consideran adecuadamente
esta evolución temporal.
Comenzamos nuestro estudio realizando
una encuesta en septiembre de 2011
a los responsables de cada unidad del
Grupo Centro de Diálisis Peritoneal
(GCDP). Respondieron un 56 % con los
siguientes datos relevantes: solo un
21,4 % de nefrólogos reconoce no aplicar
ninguna GPCA, el 50 % aplica la
más reciente (KDOQI o EBPG), aunque
parecen preferir las europeas sobre
las americanas (relación 3 a 1). También
estiman que tardan un promedio de
3 a 6 meses en aplicarlas en su práctica
clínica habitual.
Los objetivos de control de Hb conseguidos
en DP dependen en gran medida
del manejo que haga el nefrólogo del
paciente, ya que disponemos de fármacos
eficaces y seguros. Hoy en día se
acepta que la resistencia mantenida al
tratamiento con agentes estimulantes
eritropoyéticos (AEE) es muy infrecuente.
De hecho, solo el 1 % de los pacientes
en HD presenta Hb por debajo
del objetivo tras mantener 6 meses
con dosis de AEE equivalentes a
30.000 o de eritropoyetina/semana y
esta tasa puede ser menor en DP 3 . Por
tanto, los niveles de Hb conseguidos
pueden ser un fiel reflejo del grado de
Nefrologia 2013;33(1):134-54
implantación de las GPCA vigentes
en cada momento 2-4 .
El GCDP dispone de una base de datos
multipropósito que recoge datos
de forma prospectiva y que ha demostrado
ser una muestra representativa
del manejo del enfermo en DP en
nuestro entorno, cuyo funcionamiento
ha sido descrito previamente 6 . Se
trata de una base abierta a la que se
van incorporando nuevos pacientes
incidentes, y cuyo seguimiento termina
con la salida de la técnica de DP.
Incluimos en nuestro análisis 1166
pacientes desde 2004 a 2010. Las características
de esta población han
sido descritas previamente, pero está
claro que se trata de pacientes más jóvenes
y con menor comorbilidad que
sus coetáneos en HD. Para el cálculo
de la media de Hb, cada paciente
aporta un único valor promedio de sus
cifras disponibles de Hb y se utilizan
todos los datos disponibles en el año
para la estratificación por intervalos.
La figura 1 recoge el resumen de la
evolución de valores. La comorbilidad
de los pacientes por Índice de
Charlson no presentó diferencias significativas
entre los distintos años
(3,2 a 3,3) y la edad pasó de 53,8 el
primer año a 56,22 el último, con una
Hb (g/dl)
12,4
12,2
12
11,8
11,6
11,4
11,2
tendencia lineal progresiva. No hubo
cambios significativos en las dosis de
AEE corregidos por peso.
Previamente hemos publicado que
los pacientes inician DP con un control
de su anemia mejor que los coetáneos
presentados por el estudio
MAR en HD 6,7 . Por otro lado, parece
ser más frecuente el incumplimiento
de objetivos por Hb elevadas que
por Hb bajas 6 . Esto pudiera ser reflejo
de una sensación de seguridad en
el manejo de pacientes más jóvenes,
menos comórbidos y con menor
afectación cardiovascular que sus
equivalentes en HD y que además
tienen una alta tasa de salida precoz
por trasplante. La DP no somete a
los pacientes a ultrafiltraciones que
provoquen hemoconcentración y,
por otro lado, esos pacientes tienen
una vida más activa e integrada socialmente.
Todo esto parece desplazar
el análisis de riesgo/beneficio
hacia valores más elevados de Hb.
No hemos encontrado datos de que
niveles más elevados de Hb sean
perjudiciales, y la mortalidad en esta
población está por debajo de la observada
en registros nacionales 6,8 .
Nuestros datos muestran que los niveles
medios de Hb van bajando a lo largo de
11
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
■ % Hb < 11 ■ % Hb < 11-13 ■ % Hb < 13 ■ hb media
Figura1. Distribución de los valores de hemoglobina en pacientes prevalentes
en diálisis peritoneal a final de cada año durante el período analizado.
Hb: hemoglobina.
70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Pacientes en cada rango de Hb
141

cartas al director
los años (11,8 g/dl en 2010 vs. 12,2 g/dl
en 2004; p < 0,001), y el número de pacientes
con Hb > 13 g/dl se reduce progresivamente
(14,3 % vs. 29,6 %) a la
par que aumenta el porcentaje de aquellos
con Hb < 11 g/dl (24,9 % vs. 16,3
%; p < 0,001) El porcentaje de pacientes
dentro del rango de 11-13 mejora
año tras año (60,8 % vs. 54,1 %).
Este análisis tiene importantes limitaciones,
pues no podemos analizar elementos
que influyen en el manejo de
anemia, como son los tratamientos coadyuvantes,
la inflamación y la nutrición,
pero consideramos que los datos
confirman lo descrito en la encuesta,
constituyendo una referencia próxima
y actual del manejo de la anemia en
nuestras unidades de DP y de la implantación
de las GPCA (tabla 1).
Cabe esperar que esta tendencia se mantenga
en los próximos años tras la reciente
publicación de las guías KDIGO
2012 9 . Creemos que son necesarios estudios
sobre anemia en DP que permitan
identificar objetivos específicos
para estos pacientes.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Anaemia Work Group for National Kidney
Foundation–Dialysis Outcomes Quality
Initiative (NKF-DOQI). Clinical practice
guidelines for the treatment of anaemia
of chronic renal failure. Am J Kidney Dis
1997;30(Suppl 3):192-240.
2. Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B,
Carrera F, Eckardt KU, et al. Revised
European best practice guidelines for the
management of anaemia in patients with
chronic renal failure. Nephrol Dial
Transplant 2004;19(Suppl 2):ii1-47.
3. National Kidney Foundation. KDOQI
Clinical Practice Guidelines and Clinical
Practice Recommendations for Anemia in
Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis
2006;47(5 Suppl 3):S11-145.
4. National Kidney Foundation. KDOQI
Clinical Practice Guideline and Clinical
Practice Recommendations for anemia in
chronic kidney disease: 2007 update of
hemoglobin target. Am J Kidney Dis
2007;50:471-530.
5. De Francisco ALM, Aljama P, Arias M,
Fernandez E, Górriz JL, Gómez JM, et al.
Anaemia correction in diabetic patients
with chronic kidney disease: lessons from
the TREAT study. Nefrologia
2010;30(1):15-20.
6. Portolés J, Ocaña J, López-Sánchez P,
Gómez M, Rivera MT, et al. Achievement
of quality objectives in incidents patients
in peritoneal dialysis. Nefrologia
2010;3(5):544-51.
7. Portolés J, López-Gómez JM, Aljama P. A
prospective multicentre study of the role
of anaemia as a risk factor in
haemodialysis patients. the MAR Study.
Nephrol Dial Transplant 2007;22(2):500-7.
8. Portolés J, Del Peso G, Fernandez-Reyes
MJ, Bajo MA, López-Sanchez P. Previous
comorbidity and patient free choice of
technique predict early mortality in
peritoneal dialysis. Perit Dial Int
2009;29:150-7.
9. Kidney Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO). Anemia Work Group.
KDIGO Clinical Practice Guideline for
Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney
Int Suppl 2012;2:279-335.
José Portolés 1 , Ángel Gallegos-Villalobos 1 ,
Juan M. López-Gómez 2 , María de Valdenebro 1 ,
Paula López-Sánchez 3 , Francisco Coronel 4 ,
Grupo Centro de Diálisis Peritoneal,
RedinRen ISCIII (RED 06/0016).
1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid.
2
Servicio de Nefrología. Hospital General
Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
3
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid.
4
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
Clínico San Carlos. Madrid.
Correspondencia: José Portolés
Servicio de Nefrología, Hospital Universitario
Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid.
josem.portolés@salud.madrid.org
Ley de la voluntad
anticipada en México
Nefrologia 2013;33(1):142-3
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11534
Tabla 1. Evolución de los objetivos de anemia en la enfermedad renal crónica
en las guías clínicas
K/DOQI EBPG K/DOQI K/DOQI 2007 KDIGO
2000 2004 2006 Update 2012
Objetivo Hb 11-12 g/dl > 11 g/dl 11-13 g/dl 11-12 g/dl 13 no > 13 no > 13
Para ECV a
Para DM b
11-12 g/dl
11-12 g/dl
a
ECV: pacientes con enfermedad cardiovascular; b DM: pacientes con diabetes mellitus.
Hb: hemoglobina.
Sr. Director:
Como en muchos países del orbe, en
México la insuficiencia renal constituye
un problema de salud pública. La prevalencia
nacional de individuos con necesidad
inmediata de remplazo de la función
renal en años anteriores era superior
a 129.000, y solamente 60.000 recibían
alguna modalidad dialítica, permaneciendo
más de la mitad de los pacientes
sin tratamiento 1 .
Está, por demás, demostrado que el trasplante
renal es la mejor alternativa terapéutica
para el remplazo de la función
perdida, sabiendo que proporciona al pa-
142 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
ciente la mayor supervivencia, calidad
de vida y el menor desgaste físico y económico,
comparado con cualquier otra
modalidad de sustitución.
En la lista de espera nacional para recibir
un riñón hay más de 8.000 pacientes
inscritos y la actividad trasplantadora de
los últimos años no pasa de 2.500 por
año; el 75 % proceden de donante vivo.
En la ciudad de México se dispone de
una Ley de Voluntad Anticipada (LVA)
desde 2008 2 . Dicha ley tiene por objeto
respetar la dignidad de la vida que declina
y evitar tanto la obstinación como el
abandono terapéutico de los pacientes en
enfermedad terminal. Por otra parte, el
artículo 8.° de la ley permite expresar el
deseo de donar órganos para trasplante.
Sin embargo, esta ley, que podría tener
efectos benéficos para la procuración de
órganos, es muy poco conocida según
estudios que hemos realizado.
Se llevó a cabo una investigación cualitativa
con una entrevista semiestructurada,
que había sido previamente validada,
para documentar el conocimiento
de los habitantes de la ciudad de México
sobre la LVA.
Se realizó la entrevista a 278 personas,
entre pacientes y familiares, en tres hospitales
emblemáticos de tres niveles socioeconómicos
de la ciudad: un hospital
privado, un hospital de la Seguridad
Social y un hospital general para las
personas sin trabajo formal y con escasos
recursos. La entrevista constaba de
17 preguntas y los datos incluían edad,
sexo, ocupación y escolaridad.
En cuanto a los resultados, la media de
edad es de 41 años, el 53 % corresponde
al sexo femenino; el 18 % tiene
educación básica, el 45 % educación
media y el 37 % educación superior.
El 64 % de los encuestados no conocen
la LVA. De la población encuestada
que sí tiene conocimiento de la
LVA (n = 100), solamente el 43 % saben
lo referente a manifestarse por la
donación de los órganos. De forma independiente
al conocimiento de la ley,
Nefrologia 2013;33(1):134-54
el 68 % del total de los encuestados
tienen la intención de donar sus órganos
con fines de trasplante.
Es sorprendente y lamentable la poca
difusión que ha recibido la LVA por
parte de las autoridades del Distrito
Federal, México. Llama la atención
que otras leyes con implicaciones
bioéticas, de la misma ciudad, han recibido
una enorme difusión por todos
los medios masivos de comunicación:
televisión, radio, prensa, Internet,
anuncios panorámicos, videoclips en
el transporte público, en el metrobús,
etc., y en cambio esta ley, que pudiera
tener un impacto positivo en los trasplantes,
se ha silenciado.
En ocasiones da la impresión de que las
leyes que pueden repercutir en temas de
salud pueden estar secuestradas por la
ideología del partido político en el poder,
en espera de que se den las condiciones
para contar con una legislación
acorde con su ideario cultural.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Franco-Marina F, Tirado-Gómez LL, Venado-
Estrada A, Moreno-López JA, Pacheco
Dominguez RL, Duran Arenas JL, et al. Una
estimación indirecta de las desigualdades
actuales y futuras en la frecuencia de la
enfermedad renal crónica terminal en México.
Salud Publica Mex 2011;53 Suppl 4:506-15.
2. Ley de Voluntad Anticipada para el Distrito
Federal. Gaceta Oficial del Distrito Federal.
7 de Enero de 2008.
Guillermo Cantú 1 , Josefina Alberú 2
1Departamento de Bioética. Escuela de
Medicina. Universidad Panamericana. México
D.F. (México).
2Laboratorio de Trasplantes. Instituto
Nacional de Nutrición Salvador Zubirán.
México D.F. (México).
Correspondencia: Guillermo Cantú
Departamento de Bioética. Escuela de
Medicina. Universidad Panamericana. México
D.F. (México).
gcantu@up.edu.mx
Introducción retrasada
de tacrolimus en
riñones subóptimos.
Estudio de seguimiento
a corto plazo en el
Hospital Universitario
de Salamanca
Nefrologia 2013;33(1):143-4
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11779
Sr. Director:
En un intento por satisfacer la creciente
demanda de injertos renales, muchos
centros han expandido gradualmente
sus criterios de aceptación de riñones
marginales o subóptimos (procedentes
de donantes añosos o con riesgo de presentar
una reducción potencial de la
masa nefronal), que representan actualmente
el 50 % de los injertos 1 . Estos órganos
presentan mayor incidencia de
fracaso renal agudo isquémico, necrosis
tubular aguda (NTA), mayor creatinina
plasmática y retraso en la función del
injerto, lo que contribuye al incremento
de las tasas de rechazo agudo 2 .
Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina
A y tacrolimus) son fármacos
fundamentales en la inmunosupresión de
mantenimiento. Su mecanismo se basa
en el bloqueo de la interleucina (IL) 2, de
los receptores de la IL-2 e IL-4 y del interferón
gamma. El efecto secundario
más característico es la nefrotoxicidad,
debida al incremento de expresión del
factor de crecimiento transformante beta
(TGF-ß), que contribuye a la fibrosis intersticial
y a la síntesis de óxido nítrico y
endotelina, que tienen propiedades vasomotoras
3 . Este efecto se ve incrementado
en los riñones marginales, que presentan
fibrosis intersticial, afectación vascular y
glomeruloesclerosis 4 .
Para minimizar la nefrotoxicidad de estos
fármacos en los injertos subóptimos,
se han probado diversas estrategias,
como reducir la dosis o retrasar su introducción.
Esta última ha dado buenos
resultados a largo plazo, con bajas tasas
de rechazo agudo y una función renal
aceptable 5 .
143

cartas al director
En la población de trasplantados renales
del Hospital Universitario de Salamanca,
estudiamos la influencia a corto
plazo de la introducción retrasada del
inhibidor de la calcineurina en los injertos
marginales, comparándola con el
efecto del fármaco en los riñones jóvenes,
en los que se introduce desde el inicio.
Para ello realizamos un estudio observacional,
descriptivo y de cohortes
de los trasplantes realizados en nuestro
centro de 2008 a 2011. Fueron divididos
en dos grupos: injertos renales estándar,
en los que se introdujo el tacrolimus
antes del trasplante, y riñones
subóptimos (donante y receptor mayor
de 55 años, isquemia fría mayor de un
día, muerte por causa cardiovascular,
creatinina sérica mayor de 2 mg/dl y
donante en asistolia), en los que el fármaco
se introdujo al cuarto día. El resto
de la inmunosupresión se mantuvo
en ambos grupos: basiliximab, esteroides
y micofenolato mofetilo, así como
la terapia antiinfecciosa.
Las variables analizadas fueron: creatinina
al alta y presencia de NTA, rechazo
agudo e infecciones a los tres
meses del trasplante. El programa estadístico
utilizado fue SPSS ® 15.0, se
usaron la t de Student y la χ 2 , se estableció
un grado de significación p <
0,05 y las variables se expresaron
como porcentaje, media, desviación
estándar y riesgo relativo.
cibieron tacrolimus pretrasplante y el
56,3 % lo recibieron al cuarto día.
La creatinina media del grupo de introducción
temprana fue 1,9 + 1,25 mg/dl,
y la del grupo de introducción tardía,
2,64 + 1,48 mg/dl (p = 0,098). El resto de
los resultados se expresan en la tabla 1.
Así, la introducción tardía de los inhibidores
de la calcineurina es segura a
corto plazo, pues, en comparación con
los injertos procedentes de donantes jóvenes,
en los que esta inmunosupresión
se introduce de inicio, estos pacientes
no presentan un incremento significativo
de los parámetros de disfunción renal
ni de efectos secundarios. De esta
forma, las diferencias observadas entre
ambos grupos pueden ser debidas a las
peores condiciones de los riñones marginales,
sin que el retraso en la introducción
del fármaco ejerza una influencia
perjudicial en el postrasplante
inmediato.
Nuestro estudio, junto con los que demuestran
su seguridad a largo plazo,
apoya el uso de esta pauta de inmunosupresión
en los injertos marginales.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Port FK, Bragg-Gresham JL, Metzger RA,
Dykstra DM, Gillespie BW, Young EW, et
al. Donor characteristics associated with
Tabla 1. Comparación de la aparición de complicaciones entre los grupos de estudio
Tacrolimus inicio Tacrolimus tardío RR p
Necrosis tubular aguda 8,6 % 18,8 % 0,605 0,093
Durante el período de estudio se trasplantaron
160 pacientes. El 43,8 % rereduced
graft survival: an approach to
expanding the pool of kidney donors.
Transplantation 2002;74(9):1281-6.
2. Gaston RS. Our evolving understanding of
late kidney allograft failure. Curr Opin
Organ Transplant 2011;16(6):594-9.
3. Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis and
prevention of chronic kidney allograft
loss. Lancet 2011;378(9800):1428-37.
4. Fernández-Rodríguez A, Marcén-Letosa R,
Galeano-Álvarez C. Importance of elderly
donors as a source of valid organs for
renal transplantation: where is the limit?
Nefrologia 2012;32(4):427-31.
5. González-Roncero FM, Gentil-Govantes
MÁ, González-Molina M, Rivero M,
Cantarell C, Alarcón A, et al. Late
evolution of kidney transplants in elderly
donors and recipients receiving initial
immunosuppressant treatment with
daclizumab, mycophenolate mofetil, and
delayed introduction of tacrolimus.
Nefrologia 2012;32(4):446-54.
Consolación Rosado-Rubio,
Pilar Fraile-Gómez, Cristina Lucas-Álvarez,
José L. Lerma-Márquez,
Pedro García-Cosmes
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
de Salamanca.
Correspondencia: Consolación Rosado Rubio
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
de Salamanca, P.º de San Vicente, 18-182.
37007 Salamanca.
crosadorubio@hotmail.com
Enfermedad renal
crónica terminal
en Gambia. Estudio
de un año
Nefrologia 2013;33(1):144-6
doi 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11469
(0,277-1,320)
Infecciones tempranas 15,7 % 24,4 % 0,482 0,176
(0,199-1,168)
Rechazo agudo 11,4 % 18,9 % 0,643 0,197
(0,335-1,235)
a
RR: riesgo relativo.
Sr. Director:
La enfermedad renal crónica terminal
(ERCT) representa un importante problema
de salud pública, tanto por su
elevada incidencia y prevalencia como
por su importante morbimortalidad y
costo socioeconómico 1 .
144 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
No existe una estadística confiable en África
sobre la incidencia de ERCT, y en el Registro
de Diálisis y Trasplante sudafricano
solo se reflejan los pacientes que son elegibles
para trasplante, resultando muy variable
la disponibilidad de diálisis y trasplante,
con una tasa de tratamiento que
fluctúa en el norte entre 30 y 186,5 por millón
de población, dependiendo los programas
en el resto de los países, de la disponibilidad
de fondos y de donantes 2 .
En octubre de 2006 se inició en Gambia
el tratamiento hemodialítico en pacientes
con ERCT por donativos recibidos de
otros países, así como por el apoyo ofrecido
por Cuba con recursos humanos, lo
cual constituyó un paso de avance en los
servicios de salud al brindar la posibilidad
a algunos pacientes de recibir esta
modalidad terapéutica, pues con anterioridad
tenían que trasladarse a Senegal.
Tabla 1. Características de los enfermos
Nefrologia 2013;33(1):134-54
El presente trabajo muestra por primera
vez datos estadísticos de los nuevos casos
diagnosticados con ERCT en Gambia a
partir de la cooperación médica cubana.
Se realizó un estudio descriptivo transversal
de 69 pacientes con ERCT que necesitaron
tratamiento sustitutivo de la función
renal en el Hospital Royal Victoria de
Banjul en el año 2009. Las características
de los enfermos se recogen en la tabla 1.
Los autores consideran que la incidencia
de la enfermedad en Gambia es mucho
mayor, pues en el presente trabajo
solo se recogieron los pacientes diagnosticados
en el Hospital Royal Victoria
de la capital, que atiende solo una parte de
la población, quedando muchos otros
enfermos en el resto del país, con o sin
diagnóstico confirmado, que no entraron
en la estadística de la investigación
pero que sin duda incrementarían considerablemente
el verdadero número de
incidentes con ERCT en el país.
Casos nuevos con ERCT 69
Casos PMP 46
Pacientes que
comenzaron HD (n. o /%) 22 (31,8)
Sexo (n. o /%) M: 41 (59,4)
_
F: 28 (40,6)
Edad X (DS) 45,9 (12,4)
Antecedentes
patológicos personales (n. o /%)
HTA 36 (52,1)
Ninguno 24 (34,8)
Próstata 6 (8,7)
Nefropatía 3 (4,4)
Exámenes _ complementarios
Hb X (DS)_
70 (1,9)
Creatinina X (DS) 1425,6 (366,1)
Proteinuria (n. o /%) 9 (13)
VIH positivo (n. o /%) 3 (4,4)
HBsAg positivo (n. o /%) 3 (4,4)
DS: desviación estándar; ERCT: enfermedad renal crónica terminal; F: femenino; Hb: hemoglobina;
HD: hemodiálisis; HTA: hipertensión arterial; M: masculino; PMP: por millón de población;
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Es, sin embargo, una situación particular
la gambiana, pues los servicios de
hemodiálisis son gratuitos, con acceso
para todos independientemente de la situación
económica, pero solo se cuenta
con cinco riñones artificiales que no satisfacen
la demanda, lo cual justifica que
solo el 31,8% de los pacientes recibió tratamiento
sustitutivo. Esta limitante en recursos
materiales obliga a que sea necesaria
una selección para incluir los pacientes
en hemodiálisis, excluyéndose a los enfermos
con pobre expectativa de vida, los ancianos,
los que no pueden trasladarse al
hospital al menos dos veces por semana
para recibir el tratamiento y los que son
positivos al virus de la hepatitis B o al virus
de inmunodeficiencia humana.
El promedio de edad fue relativamente
bajo si se tiene en cuenta que en la actualidad
existe una tendencia mundial al incremento
en la edad de los pacientes en
tratamiento dialítico, pero consideramos
que eso se debe a la baja expectativa de
vida que tiene la población gambiana, que
es de 56 años.
Resultó llamativo que no se encontrara entre
los pacientes ningún caso de diabetes
mellitus, cuando constituye esta la primera
causa de ERCT a nivel mundial 3-5 . Esto
pudiera explicarse por el bajo promedio de
edad de los enfermos, pues la diabetes mellitus
tipo 2, por demás muy frecuente en
este país, conduce a la ERCT después de
largo tiempo de iniciada aquella. Consideramos
que debe existir una elevada prevalencia
de enfermedad renal crónica de
etiología diabética pero que no se ha diagnosticado
adecuadamente debido a la precariedad
del sistema sanitario.
El cuadro descrito en el presente trabajo es
el típico de los países pobres que no pueden
mantener un programa de diálisis y
trasplante, muy frecuente por demás en
el África subsahariana, donde se incluye
precisamente Gambia.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S,
Tonelli M. The contribution of chronic
kidney disease to the global major
noncommunicable diseases. Kidney Int
2011;80:1258-70.
2. Naiker S. End-stage renal disease in sub-
Saharan and South Africa. Kidney Int
Suppl 2003;83:S119-22.
3. Ribeiro R, Oliveira GA, Ribeiro D, Comelis
D, Claudia-Bernardi C, Lima L, et al.
Characterization and etiology of the
145

cartas al director
chronic renal failure in a countryside
nephrology unit of São Paulo State. Acta
paul. enferm. [online] 2008;07-211.
4. Górriz-Teruel JL, Otero González A.
Impacto socio sanitario de la enfermedad
renal crónica avanzada. Nefrologia
2008;(Supl. 3):7-15.
5. Cusumano A, Garcia-Garcia G, Di Gioia C,
Hermina O, Lavorato C, Carreno CA, et al.
End-stage renal disease and its treatment
in Latin America in the twenty-first
century. Ren Fail 2006;28:631-7.
Mauro Cuba de la Cruz 1 , Osmani Rojas-Téllez 2 ,
Odalys Pérez-Caloto 3
1
Trasplante. Hospital Clínico Quirúrgico Lucía
Íñiguez Landín. Holguín (Cuba).
2
Cuidados Intensivos. Hospital Docente
Ernesto Guevara. Las Tunas (Cuba).
3
Dirección Municipal de Salud. Colón,
Matanzas (Cuba).
Correspondencia: Mauro Cuba de la Cruz
Trasplante, Hospital Clínico Quirúrgico Lucía
Íñiguez Landín, 12 # 26. Reparto
Santiesteban, 80100, Holguín, Cuba.
mcuba@hcqho.hlg.sld.cu
C) CASOS CLÍNICOS BREVES
Mycophenolate mofetil
induced severe, life
threatening lower
gastrointestinal bleeding
Nefrologia 2013;33(1):146-7
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11512
Dear Editor,
We present a case of kidney transplant
recipient who developed a rare, life
threatening, lower GI bleeding six
months after the transplantation, possibly
associated with MMF treatment.
The most common side effects of MMF
are gastrointestinal (GI) disturbances
(nausea, vomiting, abdominal discomfort,
diarrhea or constipation), hematological
disorders, hepatic dysfunction
etc. 1,2 GI bleeding requiring hospitalization
has been observed in approximately
3% of renal transplant patients, GI
perforations have rarely been observed.
1
A 73-year-old Caucasian male kidney
transplant patient was hospitalized due
to profuse haematochezia.
Six months prior to admission the patient
received a renal transplant from a
deceased donor due to an end stage renal
disease. For induction therapy the
patient received mycophenolate mofetil
1g and daclizumab 75mg preoperatively.
Prednisone in a dose of 500mg was
administrated intraoperatively. On the
second post transplant day tacrolimus
was introduced. The patient was discharged
from the hospital with immunosuppressive
regimen consisting of
mycophenolate mofetil 750mg bid,
tacrolimus 3mg bid and prednisone
20mg plus pantoprazole 40mg.
At admission, laboratory findings
showed severe posthemoragic anemia
(hemoglobin level 62g/L), slightly elevated
kidney function parameters
(BUN 13,9mmol/L, creatinine
137µmol/L) and clinical signs of hipovolemic
shock. Coagulation parameters
were within normal ranges.
Because of severe haematochezia the
patient was admitted to gastroenterology
intensive care unit where erythrocyte
transfusions and crystalloid infusions
were given for initial
stabilization. His immunosuppressive
therapy was continued and consisted of
mycophenolate mofetil 750mg bid,
tacrolimus 3mg bid and prednisone
20mg plus pantoprazole 20mg qd.
Two days upon admission a new
episode of profuse haematochezia occurred
and after basic bowel preparation,
urgent colonoscopy was performed.
Diverticular disease of left
colon was found with intense bleeding
in several diverticules which disabled
local haemostatic therapy (Figure 1).
After rinsing left colon with saline and
epinephrine solution an octreotide therapy
was administered (500mL saline
with 0.6µg octreotide, 40mL/hour). Repeated
erythrocyte transfusions were
given. In total, the patient received
eight erythrocyte units during a period
of three days. In consultation with
nephrologists, MMF dose was reduced
to 250mg bid, and prednisone to 8mg
while the dose of tacrolimus remained
unchanged, 3mg bid.
The following day the bleeding had
stopped with slow recovery in hemoglobin
level. An ultrasound of kidney
graft revealed normal kidney parenchyma
with slightly increased arterial resistance
index of 0.75 at the level of interlobar
arteries.
At a discharge, on the 9 th day the laboratory
findings were satisfactory
(hemoglobin level 133g/L, BUN
7,9mmol/L and creatinine
126µmol/L). Suggested maintenance
immunosuppressive therapy consisted
of mycophenolate mofetil 250mg
bid, tacrolimus 2mg bid and prednisone
8mg daily. The patient is well
without symptoms of GI toxicity or
rejection for 5 months.
MMF is used in treatment regimens as
an immunosuppressive agent in both
solid organ and bone marrow/peripheral
blood stem cell transplantation, as
well as in treatment of autoimmune disorders,
such as lupus. 3 Drug effects are
mediated via the active metabolite,
MPA which seems to be responsible for
GI toxic effects. GI adverse events are
common following renal transplantation
and all immunosuppressive regimens
have been associated with such
events. They are the most frequent
problems associated with MMF therapy
occurring in up to 20% 4 or, in some
146 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
studies up to 40% 5 of renal transplant
recipients. Such adverse events can extend
along the entire GI tract, and can
vary in severity from those which are
mild (nausea, discomfort, appetite loss)
and do not require altering immunosuppressive
regimen to those which are
more severe or even life threatening
(severe diarrhea, GI tract ulcerations,
hemorrhage and perforations). 4,6
The etiology of GI disorders following
transplantation is not well understood.
Because of enterocyte dependency for
de novo purine synthesis MMF exposure
could thus restrict the ability of intestinal
epithelial cells to maintain normal
barrier function, or decrease their
capacity to recover from damage. 7
Our patient has experienced a life
threatening, severe lower GI bleeding
which reoccurred within 2 days upon
initial stabilization while on a stable
immunosuppressive regimen. Upon
dose reduction, the bleeding had
stopped, indicating the possible adverse
effect of MMF.
A database from the United States
Food and Drug Administration’s (US
FDA) Adverse Event Reporting System
(AERS), containing more than
4,000,000 adverse events reported
between 2004 and 2011, has a record
of 9 cases of haematochezia (0.02%)
associated with MMF treatment
(www.drugcite.com; accessed Feb 1,
2012).
We have reported this case to the Croatian
National Drug Agency and in feed-
Figure 1.
Nefrologia 2013;33(1):134-54
back letter have been informed that it is
a serious, unexpected adverse drug reaction,
possibly associated with MMF
treatment. A total of 16 cases have been
reported to the WHO Adverse Drug Reaction
Monitoring Center with two fatal
outcomes (WHO, UMC VigiBase,
29 th November 2011).
Clinicians should be aware of possible,
rare, but life threatening, lower GI
bleeding associated with MMF treatment
in renal transplant patients. Special
caution should be given to patients
with digestive system disease even if
asymptomatic.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict
of interest associated with this
manuscript.
1. Behrend M. Adverse gastrointestinal
effects of mycophenolate mofetil:
aetiology, incidence and management.
Drug Saf 2001;24:645-63.
2. Zolezzi M. Mycophenolate Sodium
versus Mycophenolate Mofetil: A Review
of Their Comparative Features. Saudi J
Kidney Dis Transpl 2005;16:140-45.
3. Selbst MK, Ahrens WA, Robert ME,
Friedman A, Proctor DD, Jain D.
Spectrum of histologic changes in
colonic biopsies in patients treated with
mycophenolate mofetil. Mod Pathol
2009;22:737-43.
4. Ponticelli C, Passerini P. Gastrointestinal
complications in renal transplant
recipients. Transpl Int 2005;18:643-50.
5. Placebo-controlled study of
mycophenolate mofetil combined with
cyclosporin and corticosteroids for
prevention of acute rejection. European
Mycophenolate Mofetil Cooperative
Study Group. Lancet 1995;27:345:1321-
5.
6. Davies NM, Grinyó J, Heading R, Maes
B, Meier-Kriesche HU, Oellerich M.
Gastrointestinal side effects of
mycophenolic acid in renal transplant
patients: a reappraisal. Nephrol Dial
Transplant 2007;22:2440-8.
7. Arns W. Noninfectious gastrointestinal
(GI) complications of mycophenolic acid
therapy: a consequence of local GI
toxicity? Transplant Proc 2007;39:88-93.
Goran Hauser 1 , Ivan Bubic 2 , Vera Vlahovic-
Palcevski 3 , Josip Spanjol 4 , Davor Stimac 1
1
Department of Gastroenterology. Clinical
Hospital Centre. Rijeka (Croatia).
2
Nefrology Department. Clinical Hospital
Centre. Rijeka (Croatia).
3
Department of Clinical Pharmacology.
Clinical Hospital Centre. Rijeka (Croatia).
4
Department of Urology.
Clinical Hospital Centre. Rijeka (Croatia).
Correspondence: Goran Hauser
Department of Gastroenterology, Clinical
Hospital Centre. Kresimirova 42. 51000,
Rijeka, Croatia.
ghauser@medri.hr
A long-term follow-up
of an Imerslund-
Grasbeck syndrome
patient with
proteinuria
Nefrologia 2013;33(1):147-8
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Aug.11661
Dear Editor,
Imerslund-Grasbeck syndrome (IGS) is
a rare autosomal recessive disorder
characterized by megaloblastic anemia
due to selective vitamin B 12
malabsorption
and asymptomatic proteinuria. 1
IGS occurs in the first 1-2 years of the
life and megalablostic anemia is responsive
to parenteral vitamin B 12
treatment.
2 It is thought that proteinuria is
benign in IGS; however, there is no sufficient
number of follow-up series in
IGS.
Case report
A 22-year-old woman had been referred
to our pediatric outpatient clinic with
the complaints of pale skin, loss of appetite,
ataxia and diarrhea-constipation
periods when she was 2-year-old. The
clinical examination and laboratory
studies revealed pallor of conjunctiva,
megaloblastic anemia with vitamin B12
deficiency (serum vitamin B 12
level

cartas al director
Two renal biopsies were performed because
of persistent proteinuria, however,
there was no remarkable histologically
changes. She was diagnosed with
IGS in the light of this clinical picture.
Anemia and neurological symptoms
were improved with vitamin B12 therapy
in the next few weeks. Mild proteinuria
remains persist with normal kidney
function and she is being still followedup
with periodically for proteinuria.
IGS was firstly described in 1960 by
Olga Imerslund and more than 300 cases
have been published to date. In IGS,
vitamin B 12
is completely abolished and
if untreated with parenteral therapy the
disease is fatal. A recent study revealed
a biallelic mutation either in cubulin or
amnions less genes cause IGS. 3 Both
proteins act as a receptor for intrinsic
factor-vitamin B 12
complexes as well as
cubulin is an albumin binding protein
important for renal tubular albumine reabsorption.
4 Because of absence of
glomerular damage in kidney biopsies
progressive kidney disease is not usual.
Broch et al enrolled 14 patients to a
long term follow-up study and exhibited
no deterioration in kidney function. 5
Limited numbers of cases have been
observed almost 50 years and renal
prognosis is excellent. We aimed to announce
our case with IGS who has a
good renal prognosis over 20 years follow-up.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict
of interest associated with this
manuscript.
1. Imerslund O. Idiopathic chronic
megaloblastic anemia in children. Acta
Paediatr Suppl 1960;49(Suppl 119):1-115.
2. Bonfin C, Strapasson E, Dellê LA, Malvezzi
M, Moreira VA, Netto AG, et al.
[Imerslund-Gräsbeck syndrome: report of
two cases]. J Pediatr (Rio J)
1999;75(6):477-80.
3. Fyfe JC, Madsen M, Højrup P, Christensen
EI, Tanner SM, de la Chapelle A, et al. The
functional cobalamin (vitamin B12)-
intrinsic factor receptor is a novel complex
of cubilin and amnionless. Blood
2004;103(5):1573-9.
4. Birn H, Fyfe JC, Jacobsen C, Mounier F,
Verroust PJ, Orskov H, et al. Cubilin is an
albumin binding protein important for
renal tubular albumin reabsorption. J Clin
Invest 2000;105(10):1353-61.
5. Broch H, Imerslund O, Monn E, Hovig T,
Seip M. Imerslund-Gräsbeck anemia. A
long-term follow-up study. Acta Paediatr
Scand 1984;73(2):248-53.
Zafer Ercan 1 , Mehmet E. Demir 2 , Turgay
Ulas 3 , Muharrem Ingec 3 , Mehmet Horoz 2
1
Department of Nephrology. Yildirim Beyazid
Training and Research Hospital. Ankara
(Turkey).
2
Department of Nephrology. Harran
University, School of Medicine. Sanliurfa
(Turkey).
3
Department of Internal Medicine. Harran
University, School of Medicine. Sanliurfa
(Turkey).
Correspondence: Mehmet E. Demir
Department of Nephrology. Harran University,
School of Medicine, Yenisehir campus.
63300 Sanliurfa, Turkey.
demirmehmetemin@hotmail.com
Reacción adversa por la
administración
intravenosa de hierro:
¿hipersensibilidad o
efecto secundario?
Nefrologia 2013;33(1):148-9
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11557
Sr. Director:
La reposición de hierro es necesaria en
los pacientes de hemodiálisis debido a
las pérdidas hemáticas crónicas que se
producen con la técnica 1 . La administración
de hierro intravenoso no está, sin
embargo, exenta de efectos adversos. De
entre estos, distinguimos ciertas reacciones
predecibles (consecuencia no deseada
de las acciones farmacológicas del
hierro, como son los efectos secundarios)
de reacciones impredecibles (en sujetos
con sensibilidad inmunológica o
susceptibles tales como reacciones de hipersensibilidad
y anafilactoides) 2 . Estas
últimas son más raras y más graves, y
pueden obligar a suspender el fármaco.
Describimos el caso de una reacción adversa
por la administración intravenosa
de hierro manifestada como quemazón
lingual, sensación mal definida de hiperestesia
peribucal y prurito generalizado.
Se trata de una mujer de 42 años que inicia
programa de hemodiálisis por catéter
yugular derecho tunelizado tras binefrectomía
por hipernefroma. En el posoperatorio
la paciente requirió la transfusión de
2 concentrados de hematíes. Diez días
más tarde se comprueba: hemoglobina:
9,6 g/dl; hematocrito: 28,4%; volumen
corpuscular medio: 87,1 fl; hierro: 56
µg/dl; ferritina: 233 ng/ml; índice de saturación
de la transferrina: 18 %; ácido
fólico: 22 ng/ml; vitamina B 12
: 921
pg/ml; proteína C reactiva: < 5 mg/l;
Kt/V: 1,7. Recibe tratamiento con omeprazol,
complejo vitamínico B, ácido fólico
y darbepoetina 30 microgramos semanales.
Se pauta 100 mg de hierro
sucrosa (Venofer ® ) a pasar por vía intravenosa
en una hora poshemodiálisis. A
los 15 minutos de iniciada la infusión, la
paciente refiere prurito generalizado,
sensación de quemazón lingual y de hiperestesia
peribucal. Exploración física:
tensión arterial 100/60 mmHg, auscultación
cardíaca y pulmonar normales, no
lesiones cutáneas. Se interrumpe la administración
de hierro, con lo que cede
paulatinamente la sintomatología. En el
siguiente intento se premedica a la paciente
con dexclorfeniramina y paracetamol.
La reacción se repite de forma idéntica
y se reproduce también con hierro
carboximaltosa (Ferinject ® ). Se consulta
al Servicio de Alergología: pruebas epicutáneas
negativas para ambos preparados
férricos; cuadro compatible con
efecto secundario. Las manifestaciones
clínicas reaparecen de forma atenuada
con las administraciones sucesivas de
hierro, sin mayores implicaciones.
La tasa de efectos adversos relacionados
con la administración de diversos preparados
de hierro intravenoso (hierro dextrano
de alto y bajo peso molecular, gluconato
férrico, hierro sucrosa) se sitúa en
torno a 38 por millón 3 . El prurito asociado
al hierro carboximaltosa se describe
de forma aislada como poco frecuente
(entre un 1/100-1000 de los pacientes) 4 ;
148 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
Sr. Director:
Presentamos el caso de una mujer de 86
años con antecedente de diabetes mellitus
tipo 2 mal controlada, que ingresa
por episodio de hipotensión arterial, fieparece
presentarse con las primeras administraciones
y después desaparece 5 .
Por otra parte, la sintomatología referida
por la paciente como quemazón lingual e
hiperestesia peribucal, si bien sujeta a valoraciones
subjetivas, no se ajustaba a las
alteraciones neurológicas descritas habitualmente
como alteraciones del gusto o
parestesias 4 . El cuadro clínico que presentaba
nuestra paciente parecía orientar
a una reacción anafilactoide que no se
confirmó. En general, las reacciones secundarias
al hierro intravenoso se han
atribuido a una rápida infusión con sobresaturación
de la transferrina y al hecho
de soltar hierro libre, que es el responsable
de la toxicidad y de las
reacciones vasomotoras 6 . Ello limitaba,
en las formulaciones más antiguas, la dosis
total de hierro a administrar, así como
la velocidad de infusión. Si bien el hierro
carboximaltosa tiene en este sentido una
mejor tolerancia, son escasos los estudios
que lo comparan con el resto de las formulaciones
7 . Además, el potencial desarrollo
de efectos adversos graves, incluso
fatales, continúan siendo una fuente de
preocupación. Muchas de estas reacciones
se han asociado a preparados de alto
peso molecular de hierro dextrano y parecen
tener una base inmunológica 1,7 . Sin
embargo, los ensayos clínicos controlados
para los distintos preparados de hierro
intravenoso son limitados por su diseño
para detectar efectos adversos raros,
ya que son llevados a cabo en un escaso
número de pacientes durante períodos
cortos de seguimiento 1,2 .
Ante la aparición de efectos adversos
poco frecuentes, es de vital importancia
establecer la intensidad y la gravedad de
la reacción, ya que ello puede obligar a
suspender definitivamente el fármaco,
con la consecuente limitación del arsenal
terapéutico disponible.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O,
Ahlmén J. On the relative safety of
parenteral iron formulations. Nephrol Dial
Transplant 2004;19(6):1571-5.
Nefrologia 2013;33(1):134-54
2. Norén GN, Edwards IR. Modern methods
of pharmacovigilance: detecting adverse
effects of drugs. Clin Med 2009;9(5):
486-9.
3. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O,
Ahlmén J. Update on adverse drug events
associated with parenteral iron. Nephrol
Dial Transplant 2006;21(2):378-82.
4. Prospecto de información para el usuario:
Ferinject ® . Agencia española de
medicamentos y productos sanitarios.
Ministerio de Sanidad, Política Social e
Igualdad. Agosto de 2009.
5. Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Ferric
carboxymaltose: a review of its use in
iron-deficiency anaemia. Drugs
2009;69(6):739-56.
6. Bishu K, Agarwal R. Acute injury with
intravenous iron and concerns regarding
long-term safety. Clin J Am Soc Nephrol
2006;1 Suppl 1:S19-23.
7. Moore RA, Gaskell H, Rose P, Allan J. Metaanalysis
of efficacy and safety of
intravenous ferric carboxymaltose (Ferinject)
from clinical trial reports and published trial
data. BMC Blood Disord 2011;11:4.
Ana E. Sirvent-Pedreño,
Ricardo Enríquez-Ascarza,
M. Dolores Redondo-Pachón,
Isabel Millán-del Valle,
César González-Martínez,
Francisco Amorós-Amorós
Servicio de Nefrología.
Hospital General Universitario de Elche.
Elche, Alicante.
Correspondencia: Ana E. Sirvent Pedreño
Servicio de Nefrología.
Hospital General Universitario de Elche.
Camino de la Almazara, 11. 03203 Elche,
Alicante.
anaesipe@gmail.com
nefro_elx@gva.es
Cistitis enfisematosa
Nefrologia 2013;33(1):149-50
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11626
bre, disuria y fracaso renal agudo en
contexto de sepsis de etiología urinaria.
Los datos de laboratorio mostraron:
leucocitos 27.200 x 10e3/µl, glucosa
170 mg/dl, creatinina 5,1 mg/dl, urea
217 mg/dl, proteína C reactiva 232
mg/l. En la radiografía de abdomen se
observa gas rodeando la silueta vesical,
compatible con cistitis enfisematosa (figura
1 A).
En los cultivos no se observó crecimiento
microbiológico. Se inició tratamiento
con hidratación intravenosa,
insulinoterapia y antibioterapia con
meropenem, además de cateterización
vesical, presentando adecuada
respuesta. Se produjo recuperación
sin complicaciones posterior a tres
semanas de tratamiento antibiótico
con normalización de función renal
(figura 1 B).
La cistitis enfisematosa es una entidad
clínica rara, progresiva y fatal si
no se detecta de manera temprana.
Más del 90 % de los casos ocurren en
pacientes diabéticos e inmunodeprimidos.
Los microorganismos más frecuentemente
involucrados son Escherichia
coli y Klebsiella pneumoniae.
El mecanismo por el cual hay producción
de gas en las infecciones enfisematosas
no es del todo claro. En los
pacientes diabéticos una de las razones
puede ser la producción de CO 2
por el microorganismo a través de la
fermentación de la glucosa, lo cual
ocurre cuando la concentración de
esta última es alta. El mejor método
diagnóstico son las imágenes radiológicas
(radiografía simple o tomgrafía
axial computarizada). Se debe mantener
un alto índice de sospecha de esta
rara complicación potencialmente
mortal, sobre todo en una población
de ancianos diabéticos que presentan
infección del tracto urinario.
Un tratamiento conservador con antibióticos
y cateterización de la vejiga es generalmente
exitoso, con una tasa de complicaciones
inferior al 20 %. Esta
estrategia disminuye la mortalidad sin
necesidad de intervención quirúrgica y
con preservacion de la función renal.
149

cartas al director
trasplante renal en 1991. Reinicia diálisis
en 1998 tras recidiva de enfermedad de
base, coincidiendo con gestación. Hiperparatiroidismo
terciario grave con regular-mal
control de niveles de fósforo durante
años (variable cumplimiento
terapéutico) y osteoporosis de hueso trabecular
(t score –2,5, z score –2,3). Hiperhomocisteinemia.
Hiperuricemia. Virus
de la hepatitis C oculto con hemosiderosis.
FAV humerobasílica derecha actualmente
funcionante. Tratamiento habitual:
cinacalcet, pepsamar, acetato cálcico, risedronato,
ácido fólico, polivitaminínico
B1/6/12, omeprazol, alopurinol, carvedilol,
hidroxicloroquina y acenocumarol.
Figura 1. Cistitis enfisematosa.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Thomas AA, Lane BR, Thomas AZ, Remer
EM, Campbell SC, Shoskes DA.
Emphysematous cystitis: a review of 135
cases. BJU Int 2007;100:17-20.
2. Sereno M, Gómez-Raposo C, Gutiérrez-
Gutiérrez G, López-Gómez M, Casado E.
Severe emphysematous cystitis: Outcome
after seven days of antibiotics. Mcgill J
Med 2011;13(1):13.
3. Joshi N, Caputo G, Weitekamp MR,
Karchmer AW. Infections in patients with
diabetes mellitus. N Engl J Med
1999;341(25):1906-12.
4. Bjurlin MA, Hurley S, Kim DY, Cohn MR,
Jordan MD, Kim R, et al. Clinical outcomes
on nonoperative management in
emphysematous urinary tract infections.
Urology 2012;79(6):1281-5.
5. Mokabberi R, Ravakhab K.
Emphysematous urinary tract infections.
Am J Med Sci 2007;333(2):111-6.
Cristina Vega-Cabrera,
Olga Costero-Fernández,
Begoña Rivas-Becerra,
David Menéndez-González,
Rafael Selgas-Gutiérrez
Unidad de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ. Madrid.
Correspondencia: Cristina Vega Cabrera
Unidad de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ.
P.º de la Castellana, 261.
28046 Madrid.
mcvega.hulp@salud.madrid.org
dracristina90@hotmail.com
Necrosis cutánea
recidivante de origen
multifactorial en
paciente en
hemodiálisis
Nefrologia 2013;33(1):150-2
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11677
Sr. Director:
Comentamos el caso de una mujer de 40
años, exfumadora hasta mayo de 2010,
fecha en la que reinicia el hábito. Presenta
lupus con afectación articular, hematológica
y pericárdica; síndrome antifosfolípido
con manifestaciones
arteriales (accidente cerebrovascular,
estenosis de arteria renal y estenosis de
fístula arteriovenosa [FAV]); hipertensión
arterial controlada; enfermedad
renal crónica (ERC) avanzada secundaria
a hialinosis focal y segmentaria
(muestra insuficiente para descartar coexistencia
de nefritis lúpica V), en hemodiálisis
desde 1990. Se le realizó
ENFERMEDAD ACTUAL
En septiembre de 2009 se sustituye acenocumarol
por tinzaparina (antifactor X
activado: 0,8-1,2 UI/ml) por hemorragia
digestiva alta, permaneciendo con
este tratamiento durante un año por diferentes
motivos. En noviembre de
2010 acude con lesión violácea en pulpejo
de tercer dedo de mano izquierda,
contralateral a la FAV (figura 1 A), fría
y dolorosa al tacto. Pulso radial normal.
La ecografía doppler ipsilateral mostró
ligera ateromatosis calcificada de las
arterias axilares y braquiales, sin estenosis
hemodinámicamente significativa.
En las primeras 24 horas se reinicia
acenocumarol y se añade
nitroglicerina tópica. En 72 horas se
consigue INR (ratio internacional normalizada)
4, por lo que se suspende tinzaparina.
Al quinto día del inicio del
cuadro, acude con dolor intenso en el
dedo y evolución tórpida a necrosis cutánea
y nueva lesión de similares características
isquémicas en segundo dedo
ipsilateral. Se inicia tratamiento con antibioterapia
y alprostadil (500 ug i.v.,
repartidos en 10 dosis). Se suspende dicumarínico
añadiendo de nuevo tinzaparina.
Se realiza biopsia cutánea, informada
como necrosis de tipo
isquémico-hemorrágico, trombosis
en la microcirculación, y fenómeno
de leucocitoclastia indistinguibles de
necrosis inducida por cumarínicos o
síndrome antifosfolipídico, aislándose
un Enterobacter cloacae en el cultivo
de la lesión (figura 1 B).
150 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
La lesión del segundo dedo regresa rápidamente
a la normalidad, pero la del
tercero evoluciona a necrosis y curación
con pérdida ungueal y amputación
parcial con muñón ciego (figura 1 C).
La ecocardiografía transesofágica descarta
vegetaciones. Los niveles de proteína
C resultan descendidos en dos mediciones:
57 % de actividad (n > 70 %).
Estudio familiar negativo. Los niveles
de proteína S fueron normales. No se
realizaron niveles de antitrombina III
por estar bajo tratamiento con heparina,
ni anticuerpos antitrombina III por no
estar disponibles en nuestro centro.
En enero de 2011 se reinicia acenocumarol
de forma especialmente lenta y
progresiva. A los 13 días del inicio del
fármaco, comienza con idéntico cuadro
en el quinto dedo de mano contraria
(derecha). Se suspende definitivamente
el dicumarínico reiniciando tinzaparina
(figura 2 A) y regresando la lesión isquémica
en pocos días. A la semana,
coincidiendo con viaje a zona fría, aumentando
el tabaquismo y cuadro infeccioso
respiratorio, de nuevo aparece
la misma clínica en la misma localización
(quinto dedo derecho), precisando
de nuevo mórficos y prostaglandina intravenosa.
Finalmente evoluciona a necrosis
con también pérdida ungueal y
muñón ciego (figura 1 C).
En junio de 2011, cuadro similar pero
más larvado en tercer dedo de mano derecha,
esta vez coincidiendo con hemoglobina
15 g/dl. Se realizan sangrías y
se inicia alprostadil, regresando la isquemia.
En ecografía Doppler se visualizó
marcada amortiguación de la
onda espectral de las arterias cubital,
radial y mediana justo a partir de la
FAV, siendo este hallazgo indicativo
de un fenómeno de robo arterial del
acceso vascular. No se apreció estenosis
en la anastomosis. La arteria braquial,
radial, cubital y mediana izquierda
presentaban adecuado flujo
arterial.
No se decidió cierre del acceso vascular
por mejoría de la clínica y agotamiento
de otras posibilidades que no fueran catéter.
Durante todos los episodios agu-
Nefrologia 2013;33(1):134-54
Figura 1. Imágenes macro y microscópicas de las lesiones.
A) Raynaud 4-5.º dedo e isquemia con evolución a necrosis hemorrágica de 3. er dedo de
mano izquierda. B) Biopsia cutánea (punch 3 mm). (10x): necrosis dermoepidérmica
isquemicohemorrágica. (40x): leucocitoclastia intersticial; trombos arteriales de pequeño
vaso. C) Evolución final hacia necrosis de 3. er dedo de mano izquierda y 5.º de derecha.
A
B
Figura 2. Datos analíticos.
A) Evolución temporal de niveles de antifactor X activado (UI/ml). B) Autoinmunidad y
relativos. ANA: anticuerpos antinucleares; INR: ratio internacional normalizada; PAD:
presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PTHi: hormona paratiroidea
intacta; PRU: porcentaje de reducción de urea; TG: triglicéridos.
151

cartas al director
Dear Editor,
De novo Hemolytic Uremic Syndrome
(HUS) occurs in 1-5% of renal transdos,
descendió el flujo arterial hasta 300
ml/min (habitual: 450 ml/min). La dosis
de diálisis no se modificó significativamente,
con un Kt/V Daugirdas siempre
por encima de 1,5 y porcentaje de reducción
de urea > 65 %.
Los parámetros de actividad lúpica
(anti-DNA y C 3,4
) fueron negativos en el
primer episodio, y el C 3
, ligeramente
descendido en el segundo y el tercero.
No se midieron anticuerpos antifosfolípido
por la escasa relación de los niveles
con la clínica y por estar bajo terapia
anticoagulante (figura 2 B).
DISCUSIÓN
La ERC es considerada, per se, una importante
entidad proateroesclerótica. Un mal
control del metabolismo calcio-fósforo en
el paciente en hemodiálisis aumenta exponencialmente
el riesgo vascular, a similar
escala que el hábito tabáquico o la diabetes
1 . De igual manera, el lupus eritematoso
sistémico y síndrome antifosfolípido y las
terapias utilizadas para su tratamiento (esteroides,
anticalcineurínicos) contribuyen
a la disfunción endotelial que presentan estos
pacientes 2 , además de la reciente asociación
de estas enfermedades con la deficiencia
o resistencia de la proteína C
activada 3,4 . Pacientes con deficiencia de
esta proteína parecen ser más susceptibles
a la aparición de necrosis cutánea cuando
se añade un dicumarínico 5 .
Todos estos factores pueden, solos o en
combinación, comprometer la perfusión
distal. La coexistencia de todos ellos junto
al hábito tabáquico, la exposición al
frío, la hemoconcentración, la hiperhomocisteinemia
y la aparición de robo sanguíneo
funcional por parte del acceso vascular
pueden constituir una «mezcla
explosiva» para la evolución y reincidencia
de la necrosis cutánea digital descrita.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados
con los contenidos de este artículo.
1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch
CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and
the risks of death, cardiovascular events,
and hospitalization. N Engl J Med
2004;351(13):1296-30.
2. Petri MA, Kiani AN, Post W, Christopher-
Stine L, Magder LS. Lupus Atherosclerosis
Prevention Study (LAPS). Ann Rheum Dis
2011;70(5):760-5.
3. Muñoz-Rodríguez FJ, Reverter JC, Font J,
Tàssies D, Espinosa G, Cervera R, et al.
Clinical significance of adquirid activated
protein C resistance in patients with
systemic lupus erythematosis. Lupus
2002;11:730-5.
4. Nojima J, Kuratsune H, Suehisa E,
Kawasaki T, Machii T, Kitani T, et al.
Acquired activated protein C resistance is
associated with the co-existence of
antiprothrombin antibodies and lupus
anticoagulant activity in patients with
systemic lupus erythemaosus. Br J
Haematol 2002;118:577-83.
5. Vhan YC, Valenti D, Mansfield AO,
Stansby G. Warfarin induced skin necrosis.
Br J Surg 2000;87:266-72.
Adoración Martín-Gómez 1 ,
M. Eugenia Palacios 1 , José Roig-Álvaro 2 ,
José L. Martínez-Amo Gámez 3 ,
Sergio A. García-Marcos 1
1
Unidad de Hemodiálisis.
Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.
2
Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.
3
Unidad de Dermatología.
Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.
Correspondencia: Adoración Martín Gómez
Unidad de Hemodiálisis.
Hospital de Poniente. Ctra. Málaga núm. 119.
04700 El Ejido. Almería.
doritamg@gmail.com
doritamg@mixmail.com
De novo tacrolimus –
associated hemolytic
uremic syndrome after
renal transplantation
Nefrologia 2013;33(1):152-4
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11793
plant recipients, most frequently within
the first 3 months after transplantation. 1,2
Thrombotic Microangiopathy (TMA)
usually sets in the first weeks posttransplant
when patients are treated
with high dose of immunosuppressant.
De novo TMA has been documented in
approximately 1% of patients receiving
tacrolimus. 2 Calcineurin inhibitor – induced
nephrotoxicity primarily results
from dose dependent renal arteriolar
vasoconstriction, 3 owing of the enhanced
production of vasoconstrictive factors,
particularly endothelin-1 and angiotensin
II. 4,5 Moreover, calcineurin inhibitors
might promote a procoagulant state enhancing
platelet aggregation and activating
plasminogen activator. 6 De novo posttransplant
HUS has been reported both
with the use of an mTOR inhibitor alone
and in combination therapy. 7 The viral infections,
to which patients on immunosuppression
are susceptible, have been
implicated in pathogenesis of de novo
HUS in organ transplant recipients. A
CMV infection 8 has been associated with
both the novo and recurrent 9 forms of
post-transplant HUS. Parvovirus B19
and polioma BK virus infection have also
been associated with de novo HUS in renal
transplant recipients. 10-12
The authors describe the clinical case of
a Caucasian male, 33 years old with a
history of chronic kidney disease of unknown
etiology, in hemodialysis for
nearly 7 years, with past medical history
of severe hypertension, severe hypertriglyceridemia
and chronic pancreatitis.
Family history was irrelevant.
In May 2010 he was underwent a renal
transplantation with deceased kidney
allograft (donor: man aged 23,
suffered TCE) with CMV (D + / R +),
HBV, HCV and HIV negative and
with ABO compatibility. In the presence
of low immunological risk situation
with PRA 0% and with HLA 4:6
matches, he did not submitted to induction
and began a immunosuppression
regimen with mycophenolic acid
(1440 mg/day), Tacrolimus LP (0.15mg/kg),
152 Nefrologia 2013;33(1):134-54

cartas al director
Table 1. Laboratorial evolution
D0 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10
Hemoglobin (g/dL) 12,9 10,1 7,4 7,6 7,1 6,9 7,9 6,6 6,7 7,8 7,5
Platelet count (/µL) 89000 86000 18000 19000 20000 20000 25000 31000 37000 40000 40000
Leucocytes (/µL) 4900 5900 4000 3800 5600 5400 6400 6100 5600 4700 4900
Total protein (g/dL) 5.3 5.3 5.3 5.4 5.7 5.8 5.9 5.3 5.4 6 5.6
Albumin (g/dL) 3.9 3.4 3.3 3.4 3.6 3.6 3.7 3.3 3.5 3.7 3.6
BUN (mg/dL) 46 46 61 52 73 91 77 108 95 95 105
Creatinine (mg/dL) 8.25 6.39 3.43 3.15 4.17 5.15 4.55 7.24 6.4 7.52 8.38
LDH (U/L) 221 184 1485 1050 1810 2038 1866 926 864 793 636
Total Bilirrubin (mg/dL) 0.6 0.7 1.2 2.5 2.7 2.8 3.1 1.9 2.3 2.1 1.6
Direct bilirrubin (mg/dL) 0.7 0.8 0.9 0.9 0.7 0.9 0.8 0.7
PCR (mg/dL) 3.23
Haptoglobin (g/L)

cartas al director
7. Robson M, Côte I, Abbs I, Koffman G,
Goldsmith D, et al. Trombotic
microangiopathy with sirolimus –based
immunossupression: potentiation of
calcineurin inhibitor-induced endothelial
damage? Am J Transplant 2003;(3):324-7.
8. Waiser J, Budde K, Rudolph B, Ortner MA,
Neumayer HH, et al. De novo hemolytic
uremic syndrome postrenal transplant after
cytomegalovirus infection. Am J Kidney Dis
1999;(34):556-9.
9. Olie KH, Goodship TH, Verlaak R, Florquin S,
Groothoff JW, Strain L, et al. Post transplantation
cytomegalovirus-induced recurrence on atypical
hemolytic uremic syndrome associate with a
factor H mutation: successful treatment with
intensive plasma exchanges and ganciclovir. Am
J Kidney Dis 2005;45(1):e12-5.
10. Ardalan MR, Shoja MM, Tubbs RS, Esmaili
H, Keyvani H. Postrenal transplant
hematophagocytic lymphohistiocytosis and
thrombotic microangiopathy associated with
parvovirus B19 infection. Am J Transplant
2008;8:1340-4.
11. Murer L, Zacchello G, Bianchi D, Dall’Amico
R, Montini G, Andreetta B, et al. Thrombotic
microangiophaty associated with parvovirus
b19 infection after renal transplantation. J
Am Soc Nephrol 2000;11:1132-7.
12. Petrogiannis-Haliotis T, Sakoulas G, Kirby J,
Koralnik IJ, Dvorak AM, Monahan-Earley R,
et al. BK-related polyomavirus vasculopathy
in a renal –transplant recipient. N Engl J
Med 2001;345:1250-5.
13. Karthikeyan V, Parasuraman R, Shah V, Vera
E, Venkat KK. Outcome of plasma exchange
therapy in thrombotic microangiopathy after
renal transplantation. Am J Transplant
2003;(3):1289-94.
Patrícia Neto 1 , Karina Lopes 1 ,
Fernando Macário 1 , Rui Alves 1 ,
Alfredo Mota 2 , Mário Campos 1
1
Serviço de Nefrologia. Centro Hospitalar e
Universitário de Coimbra. Coimbra (Portugal)
2
Serviço de Urologia e Transplantação Renal.
Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra.
Coimbra (Portugal).
Correspondence: Patrícia Neto
Serviço de Nefrologia.
Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra,
Coimbra, Portugal.
patriciaaires3@sapo.pt
patiairesneto@gmail.com
154 Nefrologia 2013;33(1):134-54