PDF Número - NefrologÃa
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Volumen 33 - Número 1 - 2013<br />
RESULTADOS DEL ESTUDIO OSERCE SOBRE METABOLISMO MINERAL EN ERC 3-5<br />
NO EN DIÁLISIS: ¿SON ADECUADOS LOS OBJETIVOS DE LAS GUÍAS K/DOQI?<br />
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO<br />
RESISTENCIA INSULÍNICA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL<br />
IMPLANTACIÓN DE UNA CONSULTA DE ERC DE RÁPIDA RESOLUCIÓN<br />
Sociedad<br />
Española de<br />
Nefrología<br />
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
Revista Nefrología<br />
Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro<br />
Editor jefe de Nefrología: Mariano Rodríguez Portillo<br />
Editor jefe de Nefrología digital: Roberto Alcázar Arroyo<br />
Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López,<br />
Víctor Lorenzo Sellares, Vicente Barrio Lucia<br />
Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos<br />
COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática)<br />
Nefrología experimental<br />
A. Ortiz*<br />
J. Egido de los Ríos<br />
S. Lamas<br />
J.M. López Novoa<br />
D. Rodríguez Puyol<br />
J.M. Cruzado<br />
IRC-metabolismo Ca/P<br />
E. Fernández*<br />
J. Cannata Andía<br />
R. Pérez García<br />
M. Rodríguez<br />
J.V. Torregrosa<br />
Diálisis peritoneal<br />
R. Selgas*<br />
M. Pérez Fontán<br />
C. Remón<br />
M.E. Rivera Gorrin<br />
G. del Peso<br />
Nefrología clínica<br />
M. Praga*<br />
J. Ara<br />
J. Ballarín<br />
G. Fernández Juárez<br />
F. Rivera<br />
A. Segarra<br />
Hipertensión arterial<br />
R. Marín*<br />
J.M. Alcázar<br />
L. Orte<br />
R. Santamaría<br />
A. Rodríguez Jornet<br />
Hemodiálisis<br />
A. Martín Malo*<br />
P. Aljama<br />
F. Maduell<br />
J.A. Herrero<br />
J.M. López Gómez<br />
J.L. Teruel<br />
Nefropatía diabética<br />
F. de Álvaro*<br />
J.L. Górriz<br />
A. Martínez Castelao<br />
J.F. Navarro<br />
J.A. Sánchez Tornero<br />
R. Romero<br />
Nefropatía y riesgo vascular<br />
J. Díez*<br />
A. Cases<br />
J. Luño<br />
Trasplante renal<br />
J. Pascual*<br />
M. Arias<br />
J.M. Campistol<br />
J.M. Grinyó<br />
M.A. Gentil<br />
A. Torres<br />
Nefropatías hereditarias<br />
R. Torra*<br />
X. Lens<br />
J.C. Rodríguez Pérez<br />
M. Navarro<br />
E. Coto<br />
V. García Nieto<br />
Calidad en Nefrología<br />
F. Álvarez-Ude*<br />
M.D. Arenas<br />
E. Parra Moncasi<br />
P. Rebollo<br />
F. Ortega<br />
Nefrología pediátrica<br />
I. Zamora*<br />
N. Gallego<br />
A.M. Sánchez Moreno<br />
R. Vilalta<br />
Enfermedad renal crónica<br />
A.L. Martín de Francisco*<br />
A. Otero<br />
E. González Parra<br />
I. Martínez<br />
J. Portolés Pérez<br />
Fracaso renal agudo<br />
F. Liaño*<br />
F.J. Gainza<br />
J. Lavilla<br />
E. Poch<br />
Nefropatología<br />
J. Blanco*<br />
I.M. García<br />
E. Vázquez Martul<br />
A. Barat Cascante<br />
Nefrología Basada en la Evidencia<br />
Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino,<br />
Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato.<br />
Formación Continuada (revista NefroPlus)<br />
Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo.<br />
* Coordinadores de área temática.<br />
COMITÉ EDITORIAL<br />
A. Alonso<br />
J. Arrieta<br />
F.J. Borrego<br />
D. del Castillo<br />
P. Gallar<br />
M.A. Frutos<br />
D. Jarillo<br />
A. Mazuecos<br />
A. Oliet<br />
L. Pallardo<br />
J.J. Plaza<br />
D. Sánchez Guisande<br />
J. Teixidó<br />
J. Alsina<br />
P. Barceló<br />
J. Bustamente<br />
A. Darnell<br />
P. García Cosmes<br />
M.T. González<br />
L. Jiménez del Cerro<br />
J. Lloveras<br />
B. Miranda<br />
J. Olivares<br />
V. Pérez Bañasco<br />
L. Revert<br />
A. Serra<br />
F.A. Valdés<br />
F. Anaya<br />
A. Barrientos<br />
A. Caralps<br />
P. Errasti<br />
F. García Martín<br />
M. González Molina<br />
I. Lampreabe<br />
B. Maceira<br />
J. Mora<br />
J. Ortuño<br />
A. Pérez García<br />
J.L. Rodicio<br />
L. Sánchez Sicilia<br />
A. Vigil<br />
J. Aranzábal<br />
G. Barril<br />
F. Caravaca<br />
C. de Felipe<br />
S. García de Vinuesa<br />
A. Gonzalo<br />
R. Lauzurica<br />
J.F. Macías<br />
E. Martín Escobar<br />
J.M. Morales<br />
R. Peces<br />
J.M. Tabernero<br />
A. Vallo<br />
G. de Arriba<br />
C. Bernis<br />
E. Fernández Giráldez<br />
F.J. Gómez Campderá<br />
P. Gómez Fernández<br />
E. Huarte<br />
E. López de Novales<br />
R. Marcén<br />
J. Montenegro<br />
A. Palma<br />
L. Piera<br />
J. Rodríguez Soriano<br />
A. Tejedor<br />
COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL<br />
E. Burdmann (Brasil)<br />
B. Canaud (Francia)<br />
J. Chapman (Australia)<br />
R. Coppo (Italia)<br />
R. Correa-Rotter (México)<br />
F. Cosío (EE. UU.)<br />
G. Eknoyan (EE. UU.)<br />
A. Felsenfeld (EE. UU.)<br />
J.M. Fernández Cean (Uruguay)<br />
J. Frazao (Portugal)<br />
M. Ketteler (Alemania)<br />
Levin, Adeera (Canadá)<br />
Li, Philip K.T. (Hong Kong, China)<br />
L. Macdougall (Gran Bretaña)<br />
P. Massari (Argentina)<br />
S. Mezzano (Chile)<br />
B. Rodríguez Iturbe (Venezuela)<br />
C. Ronco (Italia)<br />
J. Silver (Israel)<br />
P. Stevinkel (Suecia)<br />
A. Wiecek (Polonia)<br />
C. Zoccali (Italia)<br />
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La revista Nefrología se distribuye exclusivamente entre los<br />
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JUNTA DIRECTIVA (SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA)<br />
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Dr. D. Alberto Martínez Castelao<br />
Vicepresidenta:<br />
Dra. D.ª Isabel Martínez<br />
Secretario:<br />
Dr. D. José Luis Górriz<br />
Tesorera:<br />
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Director Grupo Editorial Nefrología:<br />
Dr. D. Carlos Quereda Rodríguez<br />
Coordinador del Registro de Diálisis y<br />
Trasplante:<br />
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Coordinadores de Docencia<br />
e Investigación:<br />
Vocales:<br />
Dr. D. Juan Francisco Navarro<br />
Dra. D.ª Gema Fernández Fresnedo Dr. D. Josep Maria Cruzado<br />
Dra. D.ª Elvira Fernández Giráldez<br />
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de trabajos:<br />
Dr. D. José María Portolés<br />
Dra. D.ª Rosa Sánchez Hernández<br />
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Volumen 33 - Número 1 - 2013<br />
NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO<br />
EN NEFROLOGÍA<br />
NEFROLOGÍA es la publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología y está<br />
referenciada en la Web of Knowledge del Institute for Scientific Information (ISI-<br />
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IBECS y SCIELO. Los sumarios se reproducen en Current Contents-Clinical<br />
Practice, Current Advances in Biological Sciences y en otras publicaciones del ISI.<br />
Desde la propia Web de NEFROLOGÍA puede accederse a los textos íntegros, incluida<br />
la versión inglesa de los números ordinarios; también los textos íntegros originales<br />
están incluidos en SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). En Excerpta Medica y en<br />
PubMed se encuentran los resúmenes en inglés. NEFROLOGÍA publica artículos de<br />
investigación básica o clínica relacionados con nefrología, hipertensión arterial,<br />
diálisis y trasplante renal. Se rige por el sistema de revisión por pares, y todos los<br />
trabajos originales se someten a evaluación interna y a revisiones externas.<br />
NEFROLOGÍA suscribe las normas de publicación del International Committee of<br />
Medical Journal Editors (ICMJE).<br />
El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores<br />
que no son de habla hispana. Todos los contenidos de los números regulares<br />
disponen también de su versión a texto completo en inglés, de acceso libre en la<br />
Web de la Revista, al igual que la versión original. NEFROLOGÍA publica al año 6<br />
números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación<br />
Continuada (NEFROPLUS) y de una serie de suplementos y números extraordinarios<br />
sobre temas de actualidad, incluyendo los números de NEFROLOGÍA BASADA EN LA<br />
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NEFROLOGÍA se encuadra en el Grupo Editorial Nefrología, órgano de la Sociedad<br />
Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en<br />
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Todos los contenidos y material complementario publicados en NEFROLOGÍA, NEFROPLUS<br />
y otras ediciones de NEFROLOGÍA o del Grupo Editorial Nefrología, se incluyen en el sitio<br />
Web de NEFROLOGÍA (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) de acceso libre y<br />
gratuito, en el que se especifican el procedimiento de envío y las normas completas<br />
requeridas para la publicación de un artículo en la Revista.<br />
RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIAGÍA<br />
NEFROLOGÍA is the official publication from the Spanish Society of Nephrology<br />
(SEN) and is a cited reference in the Institute for Scientific Information Web of<br />
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EMBASE, IME, IBECS and SCIELO. The articles’ tables of contents are reproduced<br />
in Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences<br />
and other ISI publications. Full versions of the texts, (including English versions of<br />
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research papers associated with nephrology, arterial hypertension, dialysis and<br />
kidney transplantation. All articles undergo a peer revision process, and all<br />
original texts are both assessed internally and proof-read externally. NEFROLOGÍA<br />
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The Journal’s main language of publication is Spanish, and articles written in<br />
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two months). There is also a Continuing Education edition (NEFROPLUS) and a<br />
series of special editions about topical subjects, such as EVIDENCE-BASED NEPHROLOGY<br />
issues.<br />
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regarding nephrology and continuing education in this area.<br />
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V o l u m e n 3 3 - N ú m e r o 1 - 2 0 1 3<br />
RESULTADOS DEL ESTUDIO OSERCE SOBRE METABOLISMO MINERAL EN ERC 3-5<br />
NO EN DIÁLISIS: ¿SON ADECUADOS LOS OBJETIVOS DE LAS GUÍAS K/DOQI?<br />
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO<br />
RESISTENCIA INSULÍNICA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL<br />
IMPLANTACIÓN DE UNA CONSULTA DE ERC DE RÁPIDA RESOLUCIÓN<br />
Sociedad<br />
Española de<br />
Nefrología<br />
Española de<br />
Nefrología<br />
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sumario<br />
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Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO<br />
Volumen 33 - Número 1 - 2013<br />
Volumen 33 - Número 1 - 2013<br />
COMENTARIO EDITORIAL<br />
1 • ¿Son inalcanzables o inadecuados los objetivos de las guías K/DOQI en las<br />
alteraciones del metabolismo mineral en pacientes con enfermedad renal crónica 3-5?<br />
Elvira Fernández<br />
RESULTADOS DEL ESTUDIO OSERCE SOBRE METABOLISMO MINERAL EN ERC 3-5<br />
NO EN DIÁLISIS: ¿SON ADECUADOS LOS OBJETIVOS DE LAS GUÍAS K/DOQI?<br />
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO<br />
RESISTENCIA INSULÍNICA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL<br />
IMPLANTACIÓN DE UNA CONSULTA DE ERC DE RÁPIDA RESOLUCIÓN<br />
REVISIONES CORTAS<br />
7 • Citomegalovirus y trasplante renal pediátrico: ¿es un problema actualmente?<br />
Julia Fijo-López-Viota, Laura Espinosa-Román, Carlos Herrero-Hernando, María J. Sanahuja-Ibáñez,<br />
Anna Vila-Santandreu, Juan M. Praena-Fernández<br />
14 • ¿Ha mejorado la supervivencia del injerto tras el trasplante renal en la era de la moderna<br />
inmunosupresión?<br />
Francesc Moreso, Domingo Hernández<br />
ARTÍCULO ESPECIAL<br />
27 • Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico: diagnóstico y tratamiento.<br />
Documento de consenso<br />
Josep M. Campistol, Manuel Arias, Gema Ariceta, Miguel Blasco, Mario Espinosa, Josep M.<br />
Grinyó, Manuel Praga, Roser Torra, Ramón Vilalta, Santiago Rodríguez de Córdoba<br />
ORIGINALES<br />
46 • Características del metabolismo óseo y mineral en pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 3-5 no en<br />
diálisis: resultados del estudio OSERCE<br />
José L. Górriz, Pablo Molina, Jordi Bover, Guillermina Barril, Ángel L. Martín-de Francisco, Francisco Caravaca, José Hervás,<br />
Celestino Piñera, Verónica Escudero, Luis M. Molinero, en nombre de los investigadores del estudio OSERCE<br />
61 • Influencia de la situación clínica en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes pediátricos con<br />
enfermedad renal crónica<br />
Cristina Aparicio-López, Angustias Fernández-Escribano, Gregorio Garrido-Cantanero, Augusto Luque-de Pablos,<br />
Elvira Izquierdo-García<br />
70 • Paricalcitol reduce la proteinuria pero no modifica las pérdidas proteicas peritoneales en pacientes en diálisis peritoneal<br />
J. Emilio Sánchez-Álvarez, Carmen Rodríguez-Suárez, Diego Coronel-Aguilar, Isabel González-Díaz, Miguel Núñez-Moral, Beatriz<br />
Peláez-Requejo, Ana Fernández-Viña, Aurora Quintana-Fernández<br />
77 • Tratamiento doble con calcifediol asociado a paricalcitol y biomarcadores de riesgo cardiovascular en hemodiálisis<br />
Celestino Piñera-Haces, María J. Izquierdo-Ortiz, Ángel L. Martín-de Francisco, M. Teresa García-Unzueta, Marcos López-Hoyos,<br />
Carmen Toyos, Natalia Allende, Estrella Quintela, Manuel Arias<br />
85 • Análisis repetido de la resistencia insulínica estimada mediante índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en diálisis<br />
peritoneal y su relación con la enfermedad cardiovascular y mortalidad<br />
Rafael Sánchez-Villanueva, Patricia Estrada, Gloria del Peso, Cristina Grande, Juan J. Díez, Pedro Iglesias, Elena González, Ana<br />
Aguilar-Rodríguez, Rafael Selgas, M. Auxiliadora Bajo, Grupo de Estudios Peritoneales de Madrid de REDINREN (Red Renal de<br />
Investigación de la RETICS 06/0016, del Instituto de Salud Carlos III) y del IRSIN (Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica)<br />
93 • Avanzando en el manejo de la enfermedad renal crónica: resultados de la implantación de una consulta de rápida resolución<br />
Isidro Torregrosa-Maicas, Isabel Juan-García, Miguel Á. Solís-Salguero, Carmen Ramos-Tomás, M. Jesús Puchades-Montesa, Miguel<br />
González-Rico, Patricia Tomás-Simó, José Ribés-Cruz, Sandra Tejedor-Alonso, Amelia Abarca-González, Alfonso Miguel-Carrasco<br />
99 • CKD-EPI is the most reliable equation to estimate renal function in patients with systemic lupus erythematosus<br />
Marco U. Martínez-Martínez, Peter Mandeville, Lilia Llamazares-Azuara, Carlos Abud-Mendoza<br />
107 • Impacto de darbepoetina alfa en el manejo de la anemia precoz postrasplante renal: estudio retrospectivo exploratorio<br />
Carlos Jiménez, Esther González, María Marqués, Cristina Galeano, Amado Andrés, Natividad Calvo, Julio Pascual<br />
116 • Protective effect of alpha tocopherol on contrast-induced nephropathy in rats<br />
Supranee Kongkham, Siriwan Sriwong, Adis Tasanarong<br />
ORIGINAL BREVE<br />
IMÁGENES DE PORTADA<br />
Ver en página 28 de este número:<br />
Lesiones histopatológicas renales del<br />
síndrome hemolítico urémico.<br />
Dra. R. Ortega (Servicio de Anatomía<br />
Patológica del Hospital Universitario<br />
Reina Sofía de Córdoba).<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45.<br />
La explicación de las imágenes puede<br />
consultarse en el texto del artículo.<br />
124 • Serologías B, C, VIH y sífilis en la primera valoración de pacientes con diabetes remitidos a consulta externa de Nefrología<br />
Noemí Esparza-Martín, Araceli Hernández-Betancor, Santiago Suria-González, Fátima Batista-García, Pablo Braillard-Pocard,<br />
Ana Y. Sánchez-Santana, Rita Guerra-Rodríguez, Ana Ramírez-Puga, M. Dolores Checa-Andrés<br />
Sociedad<br />
Española de<br />
Nefrología<br />
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sumario<br />
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Volumen 33 - Número 1 - 2013<br />
CASO CLÍNICO<br />
128 • Enfermedad de Chagas y donación renal<br />
Eva Márquez, Marta Crespo, Marisa Mir, María J. Pérez-Sáez, Salvador Quintana, Francesc Barbosa, Julio Pascual<br />
CARTAS AL DIRECTOR<br />
A) Comentarios a artículos publicados<br />
134 • Correlation versus agreement; protein/creatinine ratio in spot urine and 24-hour urine protein<br />
Donal Sexton<br />
134 • Respuesta: Cociente proteína/creatinina en orina esporádica versus proteínas en orina de 24 horas<br />
Nuria Montero, Sergio Mojal, Julio Pascual, María José Soler<br />
135 • Comment on “Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated<br />
glomerulonephritis”<br />
Gioacchino Li Cavoli, Angelo Ferrantelli, Luisa Bono, Calogera Tortorici, Carlo Giammarresi, Rita Passantino, Ugo Rotolo<br />
136 • Response to “Comment on 'Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil<br />
cytoplasmic antibody associated glomerulonephritis'”<br />
Guang-Yu Zhou, Li-Rong Bi<br />
B) Comunicaciones breves de investigación o experiencias clínicas<br />
137 • Laparoscopia como técnica eficaz para la colocación del catéter peritoneal<br />
Isabel García-Méndez, Diana Faur, Ramon Farrès, Antoni Codina, Servicio de Cirugía General. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta<br />
139 • Abordaje interdisciplinar enfermera-psicólogo en la consulta de enfermedad renal crónica avanzada: objetivos y protocolo<br />
Helena García-Llana, Rocío Rodríguez-Rey, Olga Celadilla, Auxiliadora Bajo, Rafael Sánchez-Villanueva, Gloria del Peso, Elena<br />
González, Filo Trocoli, Rafael Selgas<br />
140 • Implantación de guías clínicas y cumplimiento de objetivos de hemoglobina en diálisis peritoneal<br />
José Portolés, Ángel Gallegos-Villalobos, Juan M. López-Gómez, María de Valdenebro, Paula López-Sánchez,<br />
Francisco Coronel. Grupo Centro de Diálisis Peritoneal, RedinRen ISCIII (red 06/0016).<br />
142 • Ley de la voluntad anticipada en México<br />
Guillermo Cantú, Josefina Alberú<br />
143 • Introducción retrasada de tacrolimus en riñones subóptimos. Estudio de seguimiento a corto plazo en el Hospital<br />
Universitario de Salamanca<br />
Consolación Rosado-Rubio, Pilar Fraile-Gómez, Cristina Lucas-Álvarez, José L. Lerma-Márquez, Pedro García-Cosmes<br />
144 • Enfermedad renal crónica terminal en Gambia. Estudio de un año<br />
Mauro Cuba de la Cruz, Osmani Rojas-Téllez, Odalys Pérez-Caloto<br />
C) Casos clínicos breves<br />
146 • Mycophenolate mofetil induced severe, life threatening lower gastrointestinal bleeding<br />
Goran Hauser, Ivan Bubic, Vera Vlahovic-Palcevski, Josip Spanjol, Davor Stimac<br />
147 • A long-term follow-up of an Imerslund-Grasbeck syndrome patient with proteinuria<br />
Zafer Ercan, Mehmet E. Demir, Turgay Ulas, Muharrem Ingec, Mehmet Horoz<br />
148 • Reacción adversa por la administración intravenosa de hierro: ¿hipersensibilidad o efecto secundario?<br />
Ana E. Sirvent-Pedreño, Ricardo Enríquez-Ascarza, M. Dolores Redondo-Pachón, Isabel Millán-del Valle, César González-Martínez,<br />
Francisco Amorós-Amorós<br />
149 • Cistitis enfisematosa<br />
Cristina Vega-Cabrera, Olga Costero-Fernández, Begoña Rivas-Becerra, David Menéndez-González, Rafael Selgas-Gutiérrez<br />
150 • Necrosis cutánea recidivante de origen multifactorial en paciente en hemodiálisis<br />
Adoración Martín-Gómez, M. Eugenia Palacios, José Roig-Álvaro, José L. Martínez-Amo Gámez, Sergio A. García-Marcos<br />
152 • De novo tacrolimus - associated hemolytic uremic syndrome after renal transplantation<br />
Patrícia Neto, Karina Lopes, Fernando Macário, Rui Alves, Alfredo Mota, Mário Campos
contents<br />
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Volume 33 - Number 1 - 2013<br />
Volume 33 - Number 1 - 2013<br />
EDITORIAL COMMENT<br />
1 • Are the K/DOQI objectives for bone mineral alterations in stage 3-5 chronic kidney<br />
disease patients unreachable or inadequate?<br />
Elvira Fernández<br />
SHORT REVIEWS<br />
7 • Cytomegalovirus and paediatric kidney transplants: is this currently an issue?<br />
Julia Fijo-López-Viota, Laura Espinosa-Román, Carlos Herrero-Hernando, María J. Sanahuja-Ibáñez,<br />
Anna Vila-Santandreu, Juan M. Praena-Fernández<br />
RESULTS OF THE OSERCE STUDY ON BONE MINERAL METABOLISM IN STAGE 3-5 CKD<br />
PATIENTS AND NOT ON DIALYSIS: ARE THE K/DOQI GUIDELINE TARGET<br />
VALUES ADEQUATE?<br />
ATYPICAL HAEMOLYTIC URAEMIC SYNDROME<br />
INSULIN RESISTANCE IN NON-DIABETIC PATIENTS ON PERITONEAL DIALYSIS<br />
IMPLEMENTATION OF A QUICK RESOLUTION CKD CONSULTATION<br />
14 • Has the survival of the graft improved after renal transplantation in the era of modern<br />
immunosuppression?<br />
Francesc Moreso, Domingo Hernández<br />
SPECIAL ARTICLE<br />
27 • An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A<br />
consensus document<br />
Josep M. Campistol, Manuel Arias, Gema Ariceta, Miguel Blasco, Mario Espinosa,<br />
Josep M. Grinyó, Manuel Praga, Roser Torra, Ramón Vilalta, Santiago Rodríguez de Córdoba<br />
ORIGINALS<br />
46 • Characteristics of bone mineral metabolism in patients with stage 3-5 chronic kidney disease not on dialysis: results of<br />
the OSERCE study<br />
José L. Górriz, Pablo Molina, Jordi Bover, Guillermina Barril, Ángel L. Martín-de Francisco, Francisco Caravaca, José Hervás,<br />
Celestino Piñera, Verónica Escudero, Luis M. Molinero, en nombre de los investigadores del estudio OSERCE<br />
61 • The influence of clinical situation on health-related quality of life in paediatric chronic kidney disease patients<br />
Cristina Aparicio-López, Angustias Fernández-Escribano, Gregorio Garrido-Cantanero, Augusto Luque-de Pablos,<br />
Elvira Izquierdo-García<br />
70 • Paricalcitol reduces proteinuria but does not modify peritoneal protein loss in patients on peritoneal dialysis<br />
J. Emilio Sánchez-Álvarez, Carmen Rodríguez-Suárez, Diego Coronel-Aguilar, Isabel González-Díaz, Miguel Núñez-Moral, Beatriz<br />
Peláez-Requejo, Ana Fernández-Viña, Aurora Quintana-Fernández<br />
77 • Double treatment with paricalcitol-associated calcifediol and cardiovascular risk biomarkers in haemodialysis<br />
Celestino Piñera-Haces, María J. Izquierdo-Ortiz, Ángel L. Martín-de Francisco, M. Teresa García-Unzueta, Marcos López-Hoyos,<br />
Carmen Toyos, Natalia Allende, Estrella Quintela, Manuel Arias<br />
85 • Repeated analysis of estimated insulin resistance using the HOMAIR index in nondiabetic patients on peritoneal<br />
dialysis and its relationship with cardiovascular disease and mortality<br />
Rafael Sánchez-Villanueva, Patricia Estrada, Gloria del Peso, Cristina Grande, Juan J. Díez, Pedro Iglesias, Elena González, Ana<br />
Aguilar-Rodríguez, Rafael Selgas, M. Auxiliadora Bajo, Grupo de Estudios Peritoneales de Madrid de REDINREN (Red Renal de<br />
Investigación de la RETICS 06/0016, del Instituto de Salud Carlos III) y del IRSIN (Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica)<br />
93 • Advancing in the management of chronic kidney disease: the results of implementing a quick resolution consultation<br />
Isidro Torregrosa-Maicas, Isabel Juan-García, Miguel Á. Solís-Salguero, Carmen Ramos-Tomás, M. Jesús Puchades-Montesa, Miguel<br />
González-Rico, Patricia Tomás-Simó, José Ribés-Cruz, Sandra Tejedor-Alonso, Amelia Abarca-González, Alfonso Miguel-Carrasco<br />
99 • CKD-EPI is the most reliable equation to estimate renal function in patients with systemic lupus erythematosus<br />
Marco U. Martínez-Martínez, Peter Mandeville, Lilia Llamazares-Azuara, Carlos Abud-Mendoza<br />
107 • The impact of darbepoietin alfa in early post-transplant anaemia management: retrospective exploratory study<br />
Carlos Jiménez, Esther González, María Marqués, Cristina Galeano, Amado Andrés, Natividad Calvo, Julio Pascual<br />
116 • Protective effect of alpha tocopherol on contrast-induced nephropathy in rats<br />
Supranee Kongkham, Siriwan Sriwong, Adis Tasanarong<br />
SHORT ORIGINAL<br />
COVER IMAGES<br />
See page 28 of this issue: Renal<br />
histopathological lesions in haemolytic<br />
uraemic syndrome.<br />
Dr. R. Ortega (Histopathology<br />
Department, Reina Sofia de Cordoba<br />
University Hospital).<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45.<br />
Images are explained in the article text.<br />
124 • Serology for Hepatitis B and C, HIV and syphilis in the initial evaluation of diabetes patients referred for an external<br />
Nephrology consultation<br />
Noemí Esparza-Martín, Araceli Hernández-Betancor, Santiago Suria-González, Fátima Batista-García, Pablo Braillard-Pocard,<br />
Ana Y. Sánchez-Santana, Rita Guerra-Rodríguez, Ana Ramírez-Puga, M. Dolores Checa-Andrés<br />
Sociedad<br />
Española de<br />
Nefrología<br />
Official Publication of the Spanish Society of Nephrology<br />
Full version in English and Spanish at www.revistanefrologia.com
contents<br />
Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO<br />
Volume 33 - Number 1 - 2013<br />
CASE REPORT<br />
128 • Chagas' disease and kidney donation<br />
Eva Márquez, Marta Crespo, Marisa Mir, María J. Pérez-Sáez, Salvador Quintana, Francesc Barbosa, Julio Pascual<br />
LETTERS TO THE EDITOR<br />
A) Comments on published articles<br />
134 • Correlation versus agreement; protein/creatinine ratio in spot urine and 24-hour urine protein<br />
Donal Sexton<br />
134 • Response: Protein/creatinine ratio in spot urine and 24-hour urine protein<br />
Nuria Montero, Sergio Mojal, Julio Pascual, María José Soler<br />
135 • Comment on “Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated<br />
glomerulonephritis”<br />
Gioacchino Li Cavoli, Angelo Ferrantelli, Luisa Bono, Calogera Tortorici, Carlo Giammarresi, Rita Passantino, Ugo Rotolo<br />
136 • Response to “Comment on 'Membranous glomerulonephritis associated with mieloperoxidase antineutrophil<br />
cytoplasmic antibody associated glomerulonephritis'”<br />
Guang-Yu Zhou, Li-Rong Bi<br />
B) Brief papers on reseach and clinical experiments<br />
137 • Laparoscopy as an effective technique for peritoneal catheter placement<br />
Isabel García-Méndez, Diana Faur, Ramon Farrès, Antoni Codina, Servicio de Cirugía General. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta<br />
139 • Nurse-psychologist interdisciplinary approach for advanced chronic kidney disease consultations: objectives and protocol<br />
Helena García-Llana, Rocío Rodríguez-Rey, Olga Celadilla, Auxiliadora Bajo, Rafael Sánchez-Villanueva, Gloria del Peso, Elena<br />
González, Filo Trocoli, Rafael Selgas<br />
140 • Implementation of clinical guidelines and compliance with target haemoglobin levels in peritoneal dialysis<br />
José Portolés, Ángel Gallegos-Villalobos, Juan M. López-Gómez, María de Valdenebro, Paula López-Sánchez,<br />
Francisco Coronel. Grupo Centro de Diálisis Peritoneal, RedinRen ISCIII (red 06/0016).<br />
142 • Law on Advance Directives in Mexico<br />
Guillermo Cantú, Josefina Alberú<br />
143 • Delayed introduction of tacrolimus in sub-optimal kidneys. A short-term follow-up study in the University Hospital of<br />
Salamanca<br />
Consolación Rosado-Rubio, Pilar Fraile-Gómez, Cristina Lucas-Álvarez, José L. Lerma-Márquez, Pedro García-Cosmes<br />
144 • Terminal chronic kidney disease in Gambia. A one-year study<br />
Mauro Cuba de la Cruz, Osmani Rojas-Téllez, Odalys Pérez-Caloto<br />
C) Brief case reports<br />
146 • Mycophenolate mofetil induced severe, life threatening lower gastrointestinal bleeding<br />
Goran Hauser, Ivan Bubic, Vera Vlahovic-Palcevski, Josip Spanjol, Davor Stimac<br />
147 • A long-term follow-up of an Imerslund-Grasbeck syndrome patient with proteinuria<br />
Zafer Ercan, Mehmet E. Demir, Turgay Ulas, Muharrem Ingec, Mehmet Horoz<br />
148 • Adverse reaction to intravenous iron: hypersensitivity or secondary side effect?<br />
Ana E. Sirvent-Pedreño, Ricardo Enríquez-Ascarza, M. Dolores Redondo-Pachón, Isabel Millán-del Valle, César González-Martínez,<br />
Francisco Amorós-Amorós<br />
149 • Emphysematous cystitis<br />
Cristina Vega-Cabrera, Olga Costero-Fernández, Begoña Rivas-Becerra, David Menéndez-González, Rafael Selgas-Gutiérrez<br />
150 • Recurrent cutaneous necrosis of a multifactorial origin in a patient on haemodialysis<br />
Adoración Martín-Gómez, M. Eugenia Palacios, José Roig-Álvaro, José L. Martínez-Amo Gámez, Sergio A. García-Marcos<br />
152 • De novo tacrolimus - associated hemolytic uremic syndrome after renal transplantation<br />
Patrícia Neto, Karina Lopes, Fernando Macário, Rui Alves, Alfredo Mota, Mário Campos
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
comentario editorial<br />
Ver artículo original en página 46<br />
¿Son inalcanzables o inadecuados los objetivos de las<br />
guías K/DOQI en las alteraciones del metabolismo<br />
mineral en pacientes con enfermedad renal crónica 3-5?<br />
Elvira Fernández<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Arnau de Vilanova. Universitat de Lleida. Institut de Recerca Biomèdica de Lleida.<br />
Nefrologia 2013;33(1):1-6<br />
doi:10.3265/Nefrología.pre2012.Dec.11890<br />
Desde su inicio en la década de los sesenta, la diálisis<br />
ha permitido la supervivencia de miles de pacientes.<br />
Algunos años más tarde, se pusieron en marcha una<br />
serie de iniciativas para reducir la morbimortalidad y mejorar<br />
la calidad de vida y la eficacia del manejo de los pacientes<br />
con enfermedad renal crónica (ERC). En este contexto, en<br />
1994, la National Kidney Foundation americana convocó una<br />
conferencia de consenso de la que surgió la necesidad de elaborar<br />
unas guías de práctica clínica y con este fin se constituyó,<br />
en 1995, la Dialysis Outcomes Quality Initiative (DOQI).<br />
En 1999, la necesidad de ampliar el espectro de estas iniciativas<br />
hacia etapas más precoces de ERC se reflejó en el cambio<br />
del significado de la «D»: del «Dialysis» del acrónimo<br />
inicial, pasó a representar «Disease», denominándose a partir<br />
de entonces la nueva iniciativa «Kidney Disease Outcomes<br />
Quality Initiative» (K/DOKI). Pero no fue hasta el año 2003<br />
cuando se publicaron las guías de práctica clínica para el metabolismo<br />
y enfermedad ósea en la ERC (Guidelines for bone<br />
metabolism and disease in chronic kidney disease), lideradas<br />
por Massry y Coburn 1 . Esta denominación refleja su objetivo<br />
central: la enfermedad ósea de la ERC. Este documento incluye<br />
104 recomendaciones, pero solo el 15 % de ellas están<br />
basadas en la evidencia; sin embargo, se sustentan en un ingente<br />
trabajo de revisión de la literatura, debates en grupos<br />
de trabajo constituidos por expertos internacionales y revisiones<br />
posteriores del borrador elaborado. Su contribución fue<br />
sustancial para la unificación de los procedimientos diagnósticos<br />
y tratamientos recomendados, basados en la mejor evidencia<br />
disponible hasta el momento.<br />
Con anterioridad, en el año 2000, aparecieron las guías europeas<br />
(Clinical algorithms on renal osteodystrophy) en for-<br />
Correspondencia: Elvira Fernández<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Arnau de Vilanova. Universitat de Lleida. Institut de Recerca<br />
Biomèdica de Lleida.<br />
edfernandez.lleida.ics@gencat.cat<br />
mato de algoritmos clínicos, cuyo grupo de trabajo fue liderado<br />
por Cannata-Andía y que se publicaron en un suplemento<br />
de la revista Nephrology Dialysis and Transplantation<br />
2 . En ellas se recogió, además, el conocimiento<br />
actualizado en el área del metabolismo mineral, en una serie<br />
de artículos firmados por reconocidos expertos. Silver 3 explica<br />
las bases moleculares que conducen al hiperparatiroidismo<br />
en la ERC; Cannata-Andía 4 enfatiza el aumento de<br />
prevalencia de la enfermedad ósea de bajo turnover y el<br />
riesgo elevado que comporta en la calcificación de tejidos<br />
blandos; Ritz et al. 5,6 introducen el concepto de la necesidad<br />
de corrección del déficit de vitamina D en la ERC y actualiza<br />
el conocimiento en el tratamiento con calcitriol y el potencial<br />
papel de los análogos activos de la vitamina D y de<br />
los calcimiméticos; Drüeke 7 revisa los diferentes captores<br />
de fósforo y señala el sevelamer como una herramienta prometodora,<br />
y Cunnigham 8 hace que prestemos atención a la<br />
importancia de la concentración de calcio del dializado. Es<br />
necesario reconocer que esta iniciativa europea fue pionera<br />
en el establecimiento de recomendaciones en el área del metabolismo<br />
mineral en la ERC.<br />
No obstante, las guías que se convirtieron en referencia<br />
universal fueron las K/DOQI que se publicaron tres años<br />
después 1 . El escenario en el que se elaboraron difiere del<br />
actual en cuanto a perfil de pacientes, conocimiento de los<br />
factores relacionados con el metabolismo mineral y posibilidades<br />
terapéuticas. No se disponía de calcimiméticos (lo<br />
que se refleja en un elevado índice de paratiroidectomías),<br />
y los captores del fósforo basados en aluminio mantenían<br />
aún presente la osteomalacia en el espectro de enfermedades<br />
óseas 4 . La progresiva pérdida en la insuficiencia renal<br />
de receptores de la vitamina D y de los sensores de calcio<br />
en el tejido paratiroideo justificaba la utilización de elevadas<br />
dosis de calcitriol («paratiroidectomía química») y de<br />
calcio, con el objetivo de «frenar» el hiperparatiroidismo<br />
9,10 . Por otro lado, se conocía el papel del fósforo sobre<br />
la función y el crecimiento glandular y su asociación a mor-<br />
1
comentario editorial<br />
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?<br />
talidad, pero su control se dificultó al recomendarse evitar los<br />
compuestos de aluminio, que fueron sustituidos por compuestos<br />
de calcio 11,12 . Estos hechos, junto con la mayoritaria utilización<br />
de dializado con una concentración de calcio de entre<br />
3 y 3,5 mEq/l, aumentaron el riesgo de hipercalcemia y de<br />
calcificación de tejidos blandos. Ya se había incorporado la<br />
determinación de la hormona paratiroidea (PTH) intacta<br />
como una valiosa herramienta diagnóstica. En este contexto,<br />
se elaboran las guías K/DOQI que alertaron sobre este riesgo,<br />
estableciendo un producto calcio x fósforo > 55 mg 2 /dl 2<br />
como límite de seguridad, limitando el aporte de calcio a<br />
2000 mg/día y recomendando bajar la concentración de calcio<br />
del dializado en presencia de hipercalcemia. Determinaron<br />
un régimen de tratamiento con vitamina D que establecía<br />
la reposición nutricional como primer escalón y el tratamiento<br />
con vitamina D activa (calcitriol o paricalcitol) de acuerdo<br />
con el nivel de PTH basal. A pesar de esta invitación a la prudencia,<br />
los nefrólogos se enfrentaban a una disyuntiva de difícil<br />
salida que conducía al fracaso del tratamiento del hiperparatiroidismo<br />
(si eran prudentes con el calcio y la vitamina<br />
D) o bien al incremento del riesgo de calcificaciones vasculares<br />
y enfermedad ósea adinámica (si eran más agresivos en<br />
el control del hiperparatiroidismo).<br />
Con la aplicación de las guías K/DOQI, las calcificaciones<br />
de tejidos blandos (calcifilaxis, calcinosis tumoral, etc.) empezaron<br />
a perder relevancia y se multiplicaron las referencias<br />
en la literatura sobre la responsabilidad de las alteraciones<br />
del metabolismo mineral en las calcificaciones<br />
vasculares y el impacto de estas en la morbimortalidad de<br />
los pacientes renales 13-15 .<br />
Afortunadamente, se amplió el arsenal terapéutico con la introducción<br />
en España del paricalcitol i.v. (2004) y de los calcimiméticos<br />
(2004), que lograron mejorar las expectativas en<br />
los pacientes en diálisis. Sin embargo, estas herramientas no<br />
permitían actuar precozmente.<br />
La repercusión de las alteraciones del metabolismo mineral<br />
sobre la calcificación vascular y la morbimortalidad planteó<br />
la necesidad de incluir estas devastadoras consecuencias dentro<br />
del espectro de las alteraciones del metabolismo mineral.<br />
Esta visión ampliada se reflejó en el resultado de la conferencia<br />
patrocinada por la fundación Kidney Disease: Improving<br />
Global Outcomes (KDIGO)*, donde se consensuó una nueva<br />
definición, evaluación y clasificación de la osteodistrofia renal,<br />
publicada en 2006 16 , en la que se definió como una enfermedad<br />
sistémica (chronic kidney disease-mineral and<br />
bone disorder [CKD-MBD]) que abarcaba no solo la enfermedad<br />
ósea, sino también las alteraciones del metabolismo<br />
mineral y las calcificaciones vasculares. De ella surgió la necesidad<br />
de elaborar nuevas guías a la luz de los nuevos conocimientos<br />
y herramientas terapéuticas. Las KDIGO 2009 (lideradas<br />
por Moe y Drueke) 17 , en contraste con las KDOQI,<br />
tienen solo 21 recomendaciones, son menos concretas y dejan<br />
espacio para la valoración individual. Debido a la ausencia<br />
de ensayos acerca del beneficio de las intervenciones<br />
sobre la mortalidad, establecen grados de<br />
recomendación o sugerencias**, más que instrucciones<br />
(Recomendation, Assesment, Development and Evaluation<br />
[GRADE SYSTEM]) 18 . Introduce el concepto de valorar la tendencia<br />
o progresión en los niveles de parámetros séricos más<br />
que el valor puntual. Bajo los auspicios de la European renal<br />
Best Practice (ERBP), un grupo de nefrólogos europeos que no<br />
habían participado en las guías KDIGO fueron invitados a realizar<br />
un análisis crítico de estas: concluyeron que las KDIGO<br />
no pueden considerarse una verdadera guía en muchos aspectos,<br />
y publicaron su posición respecto a estas que resumen en<br />
18 áreas de incertezas que permanecen en la actualidad 19 .<br />
De nuevo, la introducción de fármacos en el arsenal terapéutico<br />
deja obsoletas las guías en algunos aspectos. La posibilidad<br />
de disponer, en etapas de ERC previas a la diálisis,<br />
de paricalcitol oral y captores del fósforo no cálcicos<br />
(carbonato de sevelamer y carbonato de lantano) permite actuar<br />
precozmente 20-22 .<br />
La actualización de la guías de la Sociedad Española de Nefrología<br />
(S.E.N.) de 2011 cubre este hueco y proporciona a los nefrólogos<br />
españoles un marco de actuación razonablemente adecuado<br />
23 . En ella se recogen 41 puntos clave, basados en el estado<br />
del conocimiento y la evidencia actual más reciente (figura 1).<br />
Esta introducción trata de poner en contexto el período en el<br />
que se realizó el estudio OSERCE I (epidemiología de la enfermedad<br />
ósea en la enfermedad renal crónica en España), cuyos<br />
resultados se publican en este número 24 . Es importante recordar<br />
que en el período de su elaboración no disponíamos<br />
de paricalcitol oral, carbonato de sevelamer ni carbonato de<br />
lantano para su uso previo a la diálisis.<br />
* KDIGO, fundación no lucrativa e independiente, es una iniciativa internacional con la misión de «mejorar el cuidado y pronóstico<br />
de la enfermedad renal a nivel mundial, promoviendo la coordinación, colaboración e integración de las iniciativas», mediante el<br />
desarrollo de guías de práctica clínica en el área de la ERC.<br />
** La fortaleza de las recomendaciones se estratifica en 2 niveles:<br />
- Recomendación es un consejo o advertencia: implica que una acción debe aplicarse a la mayoría de los pacientes (nivel 1).<br />
- Sugerencia: propuesta de una idea para que se tenga en consideración. Implica que existen diferentes posibilidades de elección y<br />
que la sugerida es una acción razonable (nivel 2).<br />
2<br />
Nefrologia 2013;33(1):1-6
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?<br />
comentario editorial<br />
Importancia<br />
VDR y CaS<br />
1993<br />
Fukuda N<br />
Brown EM<br />
Refs. 9,10<br />
Importancia<br />
enf. bajo<br />
turnover<br />
2000<br />
Cannata JB<br />
Ref. 2<br />
Importancia<br />
déficit de<br />
vitamina D<br />
2000<br />
Ritz E.<br />
Ref. 5<br />
Mayor<br />
supervivencia<br />
con<br />
paricalcitol<br />
2003<br />
Teng a<br />
Mortalidad y<br />
metabolismo<br />
mineral<br />
2004<br />
Block GA<br />
Ref. 13<br />
Introducción<br />
calcitriol i.v.<br />
1986 Clinical<br />
algorithms<br />
Sustitución<br />
Aluminio<br />
por<br />
compuestos<br />
calcio<br />
1980-2000<br />
on renal<br />
osteodistrophy<br />
2000<br />
Introducción<br />
H. Sevelamer<br />
(uso diálisis)<br />
2002<br />
Introducción<br />
análogos VD<br />
Paricalcitol i.v.<br />
1998 (EE.UU.)<br />
2004 (España)<br />
“Clinical<br />
practice<br />
guidelines for<br />
bone<br />
metabolism<br />
and disease in<br />
CKD”<br />
2003<br />
Introducción<br />
cinacalcet<br />
2004<br />
Introducción<br />
(Paricalcitol<br />
oral)<br />
2008<br />
(España)<br />
Nueva<br />
definición<br />
“CKD-MBD”<br />
2006<br />
Clinical<br />
practice<br />
guidelines for<br />
the diagnosis,<br />
evaluation.<br />
Prevention and<br />
treatment of<br />
CKD-MBD<br />
2009<br />
Introducción<br />
C. Lantano<br />
2008<br />
C. Sevelamer<br />
(uso<br />
prediálisis)<br />
2010<br />
Guías<br />
SEN-ODR<br />
RECOMENDACIONES<br />
DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA<br />
DE NEFROLOGÍA PARA EL<br />
MANEJO DE LAS ALTERACIONES<br />
DEL METABOLISMO<br />
ÓSEO-MINERAL EN LOS<br />
PACIENTES CON ENFERMEDAD<br />
RENAL CRÓNICA<br />
2011<br />
Papel central<br />
del fósforo<br />
1996<br />
Almaden Y<br />
Slatopolsky E<br />
Refs. 11,12<br />
Importancia<br />
calcificaciones<br />
vasculares<br />
2000<br />
Goodman WG<br />
Ref. 14<br />
Mortalidad y<br />
calcificaciones<br />
vasculares<br />
2001<br />
Blacher J<br />
Ref. 15<br />
Enlentecimiento<br />
calcificación<br />
vascular con<br />
Sevelamer<br />
2002<br />
Chertow GM b<br />
Mejor control<br />
del HP con<br />
cinacalcet<br />
2004<br />
Block GA c<br />
Figura 1. Gráfico cronológico de los datos publicados relevantes y de la introducción de herramientas terapéuticas que<br />
han marcado políticas de tratamiento reflejadas en las guías de práctica clínica.<br />
Los datos incluidos obedecen al criterio de la autora. CaS: sensor de calcio; CKD-MBD: chronic kidney disease-mineral and bone<br />
disorder; HP: hiperparatiroidismo; VDR: receptor de Vitamina D.<br />
a<br />
Teng M, et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003;349(5):349-56.<br />
b<br />
Chertow GM, et al. Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in<br />
hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62(1):245-52. c Block GA, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients<br />
receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004;350:1516-25.<br />
Son varios los trabajos en los que se comprueba el grado de<br />
seguimiento de las K/DOQI y el impacto beneficioso sobre<br />
el pronóstico de los pacientes en diálisis 25,26 . Sin embargo,<br />
existen solo tres artículos diseñados con la finalidad de valorar<br />
el grado de cumplimiento de los objetivos K/DOQI en la<br />
población con ERC en estadios previos a la diálisis 24,27,28 . Dos<br />
de ellos fueron realizados en nuestro país en el mismo período:<br />
el primero, unificando los resultados procedentes de dos<br />
centros con similar criterio de tratamiento, y el OSERCE I,<br />
que abarca una población de pacientes procedentes de 32 Servicios<br />
de Nefrología y, por tanto, es un buen reflejo de lo que<br />
ocurre en España. Este estudio presenta fortalezas metodológicas<br />
que deben resaltarse: se determina en un subgrupo de<br />
pacientes la analítica de manera centralizada, existiendo una<br />
buena correlación con los datos globales obtenidos de cada<br />
Nefrologia 2013;33(1):1-6<br />
centro. Se trata además de pacientes consecutivos que acuden<br />
a las consultas de nefrología en un período de solo 2 meses<br />
(abril y mayo). Este dato elimina la variabilidad en las tendencias<br />
de las políticas de tratamiento y en los valores de vitamina<br />
D sujetos a cambios estacionales.<br />
El grado de cumplimiento de los objetivos establecidos en<br />
las guías K/DOQI se muestra en la tabla 1 para los tres estudios<br />
referidos, diferenciando por estadios. Mayoritariamente,<br />
la proporción dentro del rango adecuado es inferior<br />
al 50 %, reflejando una política de tratamiento basada en<br />
compuestos cálcicos y calcitriol. Los valores bioquímicos<br />
de calcio y fósforo deben analizarse con precaución, ya que<br />
no reflejan la sobrecarga corporal de estos, y su normalidad<br />
plasmática no implica ausencia de riesgo.<br />
3
comentario editorial<br />
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?<br />
Tabla 1. Porcentaje de parámetros bioquímicos dentro del rango recomendado en las Guías K/DOQI-2003<br />
Craver L et al. (ref. 27)<br />
(2007)<br />
PTH Ca P Calcidiol Compuestos Calcitriol<br />
de calcio<br />
n = 1836 a<br />
ERC 3:856 42,4 90,7 90,9 9,2 2,5 0,6<br />
ERC 4:354 24,6 85,6 77,1 20,4 19,8 7,9<br />
ERC 5:111 46,8 55 70,3 3,9 51,4 27<br />
Hoy T et al. (ref. 28)<br />
(2007)<br />
n = 793<br />
424 61,3 98,7 87,6<br />
212 78,4 96,5 88,5 - - -<br />
157 75 80,1 72,6<br />
OSERCE I (ref. 24)<br />
(2013)<br />
b<br />
n = 634<br />
210 37 45 24 17 10,4 17,9<br />
287 23 52 47 20 23 31,8<br />
135 39 57 29 19 48,5 46,2<br />
Ca: calcio; ERC: enfermedad renal crónica; P: fósforo; PTH: hormona paratiroidea.<br />
a<br />
Total: incluye pacientes con enfermedad renal crónica estadios 1 y 2. b En el estudio OSERCE I, la muestra para determinación<br />
de calcidiol y calcitriol era de 339 pacientes.<br />
El dato más relevante es que solo el 1,8 % de los pacientes<br />
presentan los cuatro parámetros (calcio sérico, fósforo<br />
sérico, producto calcio x fósforo y PTH) simultáneamente<br />
dentro del rango adecuado, comprobando que los<br />
objetivos de las guías K/DOKI en estos estadios de ERC<br />
no son alcanzables en la práctica clínica. Estos resultados<br />
coinciden con la experiencia de otros países 29,30 . Por<br />
tanto, la pregunta que cabe formularse es si los objetivos<br />
planteados son adecuados. Teniendo en cuenta la amplia<br />
evidencia actual sobre el riesgo que implican los valores<br />
fuera del rango recomendado de calcio, fósforo y PTH,<br />
caben pocas dudas sobre su adecuación en cuanto a marcador<br />
pronóstico; sin embargo, son difíciles de conseguir<br />
en la práctica clínica en un elevado porcentaje de pacientes.<br />
A continuación, enumero probables causas que a mi<br />
entender han podido contribuir a la dificultad de ajuste<br />
de los parámetros bioquímicos a los valores recomendados<br />
en las guías:<br />
1. La gran mayoría de pacientes con ERC se encuentran<br />
en estadios previos a la diálisis, donde la implantación<br />
de las guías presenta mayores dificultades<br />
debido a la remisión tardía de los pacientes a los<br />
Servicios de Nefrología (difiere entre países, comu-<br />
4<br />
nidades autónomas e incluso entre áreas urbanas y<br />
rurales).<br />
2. En los Servicios de Nefrología existen nefrólogos<br />
con diversas áreas de interés que no dominan de manera<br />
homogénea el complejo manejo de las alteraciones<br />
del metabolismo mineral. El grupo de trabajo del<br />
estudio OSERCE analizó mediante encuesta el conocimiento<br />
de dichas alteraciones entre nefrólogos españoles,<br />
concluyendo que existe un elevado grado de<br />
desconocimiento y que los parámetros bioquímicos<br />
se determinan con una periodicidad inferior a la recomendada<br />
31 .<br />
3. No existía la posibilidad de tratamiento en estos estadios<br />
con captores del fósforo no cálcicos ni con paricalcitol<br />
oral.<br />
4. Podría existir falta de motivación por parte del nefrólogo,<br />
debida a la ausencia de estudios de intervención que impacten<br />
en la morbimortalidad.<br />
CONCLUSIONES<br />
Todo ello lleva a la conclusión de que los valores recomendados<br />
son adecuados pero inalcanzables en el momento en el<br />
que se realizó el estudio.<br />
Nefrologia 2013;33(1):1-6
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?<br />
comentario editorial<br />
Aunque estos resultados puedan parecer desalentadores, no<br />
invalidan el esfuerzo de las guías de práctica clínica en el área<br />
del metabolismo mineral para establecer un marco que garantice<br />
que estamos proporcionando a nuestros pacientes el mejor<br />
tratamiento «posible».<br />
No es realista pretender que los clínicos lean, procesen y<br />
apliquen toda la información que se genera, y las guías facilitan<br />
la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, no debe<br />
eximirse al médico de la responsabilidad de estar actualizado<br />
en el conocimiento de la fisiopatología, para que aplique<br />
esos conocimientos de forma individualizada y con juicio<br />
crítico.<br />
De la misma manera que los legisladores son más lentos que<br />
los cambios sociales, los avances científicos y la introducción<br />
de nuevos fármacos dejan obsoletas las guías y no podemos<br />
privar a nuestros pacientes de un posible beneficio en espera<br />
de la actualización de estas.<br />
El valor que aporta el estudio OSERCE I, aunque sale a la<br />
luz casi una década después de publicadas las K/DOQI, tiene<br />
interés actual porque los objetivos planteados en las K/DOQI<br />
permanecen vigentes y son muy similares a los planteados en<br />
las KDIGO (2009) y Guías de la S.E.N. (2011). Además,<br />
muestra la dificultad para alcanzar los valores bioquímicos<br />
adecuados y resalta una vez más a la necesidad de actuar precozmente.<br />
Por ello, los retos de futuro deben ir encaminados a disponer<br />
de marcadores más precoces (FGF23[factor de crecimiento<br />
de fibroblastos 23], calciuria, fosfaturia, etc.), disponer de<br />
guías en etapas más tempranas (estadios 1 y 2) y conseguir<br />
el cumplimiento de estas desde Atención Primaria.<br />
Conflictos de interés<br />
La autora declara que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
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5
comentario editorial<br />
Elvira Fernández ¿Son inalcanzables los objetivos K/DOQI?<br />
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31. Bover J, Górriz JL, Martín de Francisco AL, Caravaca F, Barril G,<br />
Pinera C, et al., en nombre del Grupo de Estudio OSERCE de la<br />
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K/DOQI TM sobre la alteración del metabolismo óseo-mineral<br />
asociada a la enfermedad renal crónica no en diálisis: resultados<br />
de la encuesta en el estudio multicéntrico español OSERCE.<br />
Nefrologia 2008;28(6):637-43.<br />
Enviado a Revisar: 24 Dic. 2012 | Aceptado el: 24 Dic. 2012<br />
6<br />
Nefrologia 2013;33(1):1-6
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
revisiones cortas<br />
Citomegalovirus y trasplante renal pediátrico:<br />
¿es un problema actualmente?<br />
Julia Fijo-López-Viota 1 , Laura Espinosa-Román 2 , Carlos Herrero-Hernando 3 ,<br />
María J. Sanahuja-Ibáñez 4 , Anna Vila-Santandreu 5 , Juan M. Praena-Fernández 6<br />
1<br />
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla<br />
2<br />
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario La Paz. Madrid<br />
3<br />
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona<br />
4<br />
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario La Fe. Valencia<br />
5<br />
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Maternoinfantil Sant Joan de Déu. Barcelona<br />
6<br />
Unidad de Estadística, Metodología y Evaluación de la Investigación. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla<br />
Nefrologia 2013;33(1):7-13<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11470<br />
RESUMEN<br />
Objetivo: Estudio retrospectivo observacional multicéntrico<br />
de los pacientes trasplantados renales pediátricos, para conocer<br />
la situación actual frente al citomegalovirus (CMV),<br />
antes de participar en un ensayo clínico internacional de<br />
profilaxis durante 6 meses. Material y métodos: Se incluyen<br />
239 pacientes menores de 19 años, procedentes de 5<br />
centros entre 2005-2009, con seguimiento de 1 año. Resultados:<br />
La serología frente al CMV era negativa en 54 % de<br />
los receptores y 34,7 % de los donantes. Sesenta pacientes<br />
(25,1 %) fueron considerados de alto riesgo [Donante<br />
(D)+/Receptor (R)-] para infección por CMV. El 80,8 % realizó<br />
algún tipo de profilaxis, incluyendo todos los pacientes<br />
de alto riesgo, un tiempo medio de 65,5 días. La incidencia<br />
de positivización de CMV fue del 24,26 % (58 pacientes de<br />
los 239 trasplantados), con una incidencia de enfermedad<br />
del 6,7 %. La infección por CMV se asociaba con el estatus<br />
serológico (D/R) (p < 0,001), con la seropositividad del donante<br />
(p < 0,001) y con un tiempo de profilaxis < 20 días (p<br />
< 0,05). No hubo ningún caso de éxitus o pérdida del injerto<br />
secundaria a la infección, ni de resistencia al tratamiento.<br />
Conclusiones: La principal estrategia preventiva frente al<br />
CMV en el trasplante renal pediátrico en nuestro país es la<br />
quimioprofilaxis (81 %), con una incidencia de CMV del 24<br />
% y de enfermedad del 6,7%, sin graves efectos directos ni<br />
indirectos en el primer año postrasplante. Su incidencia está<br />
relacionada, fundamentalmente, con el estatus serológico<br />
D/R y con la seropositividad del donante.<br />
Palabras clave: Citomegalovirus. Trasplante renal pediátrico.<br />
Cytomegalovirus and paediatric renal transplants: is this<br />
a current issue?<br />
ABSTRACT<br />
Objective: An observational retrospective multicentre study<br />
of kidney transplants in paediatric patients was performed<br />
to evaluate the current situation of cytomegalovirus (CMV)<br />
in this population, before our participation in an international<br />
clinical trial of prophylaxis for 6 months. Material<br />
and method: Our study included 239 patients aged
evisiones cortas<br />
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico<br />
trasplantado renal, siendo causa de complicaciones tanto directas<br />
(síndrome viral agudo, enfermedad invasiva) como indirectas<br />
(infecciones oportunistas, episodios de rechazo, afectación<br />
cardiovascular, etc.) 1,2 . En la actualidad, en pacientes<br />
adultos, se usan principalmente dos estrategias para la prevención<br />
de su enfermedad: la profilaxis, utilizada los primeros<br />
3-6 meses postrasplante fundamentalmente en los pacientes<br />
de alto riesgo (donante+/receptor- [D+/R-]), o el<br />
tratamiento anticipado, instaurado de forma precoz tras positivización<br />
de la viremia detectada mediante controles periódicos<br />
de laboratorio. La prolongación del tratamiento profiláctico<br />
a 6 meses parece que disminuye la incidencia de<br />
enfermedad de comienzo tardío 3 , aunque no hay consenso en<br />
su utilización por la aparición de posibles resistencias antivirales,<br />
toxicidad del medicamento, disminución del cumplimiento<br />
y aumento del coste, entre otros motivos.<br />
Aunque tanto los pacientes adultos como pediátricos comparten<br />
factores de riesgo similares para el desarrollo de enfermedad<br />
por CMV postrasplante, en la población pediátrica aumenta<br />
la frecuencia de pacientes de alto riesgo, dada la mayor<br />
proporción de parejas de receptores con serología negativa<br />
para el CMV con donantes seropositivos y, por tanto, mayor<br />
probabilidad de infecciones primarias por el virus 4,5 . A pesar<br />
de ello, los estudios realizados en niños son escasos, aplicándose<br />
medidas derivadas generalmente de los realizados en<br />
población adulta.<br />
En general, quizás la estrategia más utilizada actualmente<br />
en el trasplante renal pediátrico es una mezcla de las dos<br />
propuestas en receptores adultos: dar un período relativamente<br />
corto de tratamiento profiláctico, seguido de monitorización<br />
de la carga viral para realizar, en caso de positivización,<br />
tratamiento anticipado 5,6 . Aunque hay trabajos que<br />
recogen una reducción de la enfermedad por CMV a solo un<br />
4 % en una cohorte de receptores pediátricos de trasplante<br />
renal, incluyendo una reducción del 50 % en pacientes de<br />
alto riesgo, comparados con aquellos que no recibieron profilaxis<br />
7 , son necesarios ensayos multicéntricos, prospectivos<br />
y aleatorizados que resuelvan la estrategia a seguir, la apropiada<br />
duración de la profilaxis y/o la monitorización para<br />
prevenir la enfermedad en estos pacientes.<br />
Tras proponernos participar en un ensayo de estas características,<br />
decidimos recoger previamente la situación de los pacientes<br />
pediátricos trasplantados renales en nuestro país, cuál<br />
era la proporción de alto riesgo, la incidencia de<br />
enfermedad/infección por CMV y la práctica clínica en cuanto<br />
a profilaxis/tratamiento anticipado.<br />
MATERIAL Y MÉTODOS<br />
Realizamos un estudio retrospectivo observacional mediante<br />
una hoja de recogida de datos extraídos de las historias<br />
clínicas y bases de datos de los distintos centros,<br />
8<br />
con las variables mostradas en la tabla 1, y llevado a cabo<br />
por 5 de las 7 Unidades de Nefrología Pediátrica donde se<br />
realizan prácticamente la totalidad de los trasplantes renales<br />
pediátricos españoles, cuya distribución está recogida<br />
en la figura 1. La población estudiada fueron todos<br />
los pacientes pediátricos trasplantados en esos 5 centros<br />
durante 5 años (entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre<br />
de 2009). Se recogieron los datos de todos ellos<br />
durante el primer año postrasplante. Fueron incluidos en<br />
el estudio todos los que superaron 6 meses con injerto<br />
funcionante.<br />
Definiciones: La infección fue definida como la detección<br />
de antigenemia (pp65 CMV en leucocitos) o reacción en cadena<br />
de la polimerasa (PCR)-CMV positiva, considerándose<br />
enfermedad cuando a la detección del virus se sumaba síndrome<br />
viral (fiebre > 38º no explicada por otras causas, con<br />
al menos leucopenia) con o sin sintomatología acompañante<br />
de afectación orgánica, precisando tratamiento anti-CMV.<br />
Diferenciamos entre CMV primario, cuando con anterioridad<br />
el paciente era serológicamente negativo para CMV, y<br />
reactivación de CMV, cuando su serología anterior era positiva,<br />
sin diferenciar entre reactivación y reinfección, ya que<br />
Tabla 1. Variables estudiadas<br />
Identificación paciente y centro<br />
Sexo<br />
Fecha de nacimiento<br />
Fecha del trasplante<br />
Serología CMV donante<br />
Serología CMV receptor<br />
Tratamiento de inducción<br />
Profilaxis CMV: sí/no<br />
Medicamento profiláctico<br />
Duración de profilaxis<br />
Test diagnóstico CMV<br />
Tratamiento anticipado: sí/no<br />
Medicamento de tratamiento anticipado<br />
Rechazos agudos: sí/no, n.º episodios, tiempo de aparición<br />
postrasplante<br />
Tratamiento de rechazos agudos, n.º dosis<br />
Diabetes: sí/no, tiempo de aparición de diabetes<br />
CMV primario/reactivación CMV<br />
Infección CMV/enfermedad CMV: tiempo postrasplante<br />
Descripción/diagnóstico de enfermedad CMV<br />
Recaída/reinfección CMV: sí/no. Tratamiento<br />
Pérdida del injerto/fallecimiento del paciente: momento del evento<br />
Etiología de la pérdida/fallecimiento<br />
CMV: citomegalovirus.<br />
Nefrologia 2013;33(1):7-13
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico<br />
revisiones cortas<br />
en ningún caso se estudió la cepa de CMV. Consideramos<br />
infección recurrente la nueva detección de CMV al menos<br />
4 semanas después de haberse controlado la primera infección.<br />
Entendemos por quimioprofilaxis el uso de un agente anti-<br />
CMV en ausencia de evidencia de infección activa, para prevenir<br />
la adquisición de la enfermedad. Denominamos tratamiento<br />
anticipado al uso de medicación anti-CMV de forma<br />
precoz, en pacientes con replicación asintomática del virus<br />
detectada mediante monitorización periódica por PCR o antigenemia.<br />
El valor para considerar replicación positiva dependió<br />
de la experiencia de cada centro y no fue recogido.<br />
En aquellos pacientes que recibieron profilaxis con valganciclovir,<br />
las dosis fueron ajustadas a su superficie corporal y<br />
función renal 8 .<br />
El análisis estadístico se realizó con el paquete IBM SSPS ®<br />
Statistic, versión 19.0: para la estadística descriptiva de las<br />
variables cualitativas del estudio, se utilizaron frecuencias absolutas<br />
y relativas y se realizó una comprobación de los grupos<br />
de estudio mediante test χ 2 o el test exacto de Fischer<br />
cuando fue necesario. La variable edad, al no seguir una distribución<br />
normal, se resume mediante la mediana [P25-P75]<br />
(rango intercuartílico) y se comparó mediante la técnica no<br />
paramétrica U-Mann-Whitney. El nivel de significación estadística<br />
se estableció en p < 0,05.<br />
RESULTADOS<br />
53<br />
56<br />
Figura 1. Pacientes incluidos en el estudio por cada<br />
hospital.<br />
Nefrologia 2013;33(1):7-13<br />
51<br />
Se recogieron los datos de 257 pacientes que habían recibido<br />
un trasplante renal en el tiempo descrito, sin distinción de donante<br />
vivo o cadáver, 160 varones y 97 mujeres, de edades<br />
comprendidas entre 6 meses y 19 años.<br />
22<br />
Hospital San Juan de Dios (Barcelona)<br />
Hospital la Paz (Madrid)<br />
Hospital la Fe (Valencia)<br />
Hospital del Vall d’Hebron (Barcelona)<br />
Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)<br />
75<br />
Posteriormente, fueron excluidos del análisis 18 de ellos:<br />
- Ocho por pérdida precoz del injerto, todos ellos en las primeras<br />
72 horas, debido a trombosis (n = 7) o complicaciones<br />
vasculares relacionadas con la intervención quirúrgica<br />
(pérdida intraoperatoria por complicación vascular<br />
con hemorragia incoercible).<br />
- Los 10 restantes por escaso tiempo de seguimiento. Los motivos<br />
fueron: pseudoaneurisma micótico en un paciente que<br />
obligó a realizarle trasplantectomía al mes del trasplante; 5<br />
por pérdidas precoces debidas a rechazos (uno por rechazo<br />
hiperagudo, uno por rechazo agudo en paciente hiperinmunizado<br />
al cuarto día postrasplante, uno por estallido renal a la<br />
semana del trasplante por severo rechazo celular y dos por rechazos<br />
agudos por anticuerpos contra el antígeno A asociado<br />
al complejo mayor de histocompatibilidad clase I (anti-<br />
MICA) a los 10 y 15 días respectivamente); 3 casos fueron<br />
éxitus secundarios a infecciones (uno por shock séptico de<br />
etiología no filiada a los 19 días del trasplante, otro ocurrido<br />
a los 3 meses por una aspergillosis cerebral y el tercero por<br />
un fallo multiorgánico tras infección por adenovirus a los 5,5<br />
meses del trasplante, en un paciente que había recibido un<br />
trasplante hepatorrenal); el décimo caso excluido fue por pérdida<br />
de seguimiento, a los 5 meses del trasplante, de una paciente<br />
extranjera que volvió a su país.<br />
Están incluidos en este trabajo los 239 pacientes restantes,<br />
distribuidos por sexo en 147 varones y 92 mujeres, con una<br />
mediana de edad de 11,92 años (rango 0,5-19 años) y<br />
una desviación típica de 5,3 años.<br />
En 4 de ellos el trasplante fue hepatorrenal.<br />
La situación frente al CMV era la siguiente: 129 receptores<br />
(54 %) y 83 donantes (34,7 %) eran seronegativos para el<br />
CMV, 110 receptores (46 %) y 122 donantes (51 %) eran seropositivos,<br />
siendo la situación de los 34 donantes restantes<br />
(14,2 %) desconocida. Al estudiar las parejas D/R, 60 de ellas<br />
(25,1 %) fueron consideradas de alto riesgo para infección<br />
por CMV al ser D+/R-, no siendo consideradas de riesgo 57<br />
(23,8 %) al ser D-/R- (tabla 2).<br />
El manejo del CMV fue diferente en las distintas unidades:<br />
En el 19,2 % de los receptores solo se hizo terapia anticipada,<br />
no recibiendo profilaxis anti-CMV. Se realizó profilaxis en el<br />
80,8 % restante (193 receptores) durante un tiempo medio de<br />
65,5 días (rango de 7 a 180 días; desviación típica 50 días).<br />
Solo 12 pacientes (5 %) recibieron profilaxis prolongada durante<br />
6 meses. Todos los pacientes considerados de alto riesgo<br />
estaban en el grupo que recibieron quimioprofilaxis.<br />
Tras finalizar esta, se continuó con terapia anticipada también<br />
en estos pacientes durante los primeros 6 meses postrasplante.<br />
El fármaco más utilizado fue el ganciclovir por vía intravenosa<br />
(i.v.), en el 66,3 % de los trasplantados que recibieron<br />
9
evisiones cortas<br />
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico<br />
Tabla 2. Incidencia de citomegalovirus según seroestatus donante/receptor<br />
n (%) Enfermedad (%) Infección (%) CMV (%) e<br />
D+/R- (AR) 60 (25,1) 7 (11,6) b 16 (26,6) c 23 (41,1) d,e<br />
D-/R- (BR) 57 (23,8) 0 b 2 (3,5) c 2 (3,6) d,e<br />
D-/R+ 26 (10,8)<br />
D+/R+ 62 (25,9) 7 (6,4) a,b 24 (21,8) a,c 31 (55,4) a,d,e<br />
D desconocido/R+ 22 (9,2)<br />
D desconocido /R- 12 (5,0) 2 (16,6) 2 (16,6) 2<br />
Total 239 16 (6,7) 42 (17,6) 58 (100)<br />
AR: alto riesgo; BR: bajo riesgo; CMV: citomegalovirus; D: donante; R: receptor.<br />
ª Incidencia en receptor positivo (riesgo intermedio; n = 110, 46 % del total), independiente del estatus del donante; b p < 0,05;<br />
c<br />
p < 0,01; d p < 0,001; e Porcentajes calculados sobre 56 CMV positivos, excluidas las dos parejas D desc./R-, en las que<br />
desconocemos el grado de riesgo.<br />
profilaxis (n = 128), siendo el único tratamiento (durante un<br />
tiempo medio de diez días) en el 36,8 % (n = 71) de estos pacientes;<br />
le sigue en frecuencia el valganciclovir oral (en 57,5<br />
% de los pacientes [n = 111], en 28 % [n = 54] de los que recibieron<br />
profilaxis como única medicación y en el 29,5 % restante<br />
tras tratamiento con ganciclovir i.v.) (figura 2). En un<br />
5,7 % de los casos (n = 11), la profilaxis se realizó con gammaglobulina<br />
i.v. durante 10 días, seguida de aciclovir oral durante<br />
80 días más.<br />
El tratamiento inmunosupresor de inducción utilizado<br />
fue con antiCD-25 en el 75,3 % de los casos (n = 180), un<br />
23,8 % (n = 57) recibieron timoglobulina y en 1 caso (0,4<br />
%) se utilizó anticuerpos monoclonales dirigidos contra el<br />
complejo CD·3 de los linfocitos maduros (OKT-3). Así, realizaron<br />
cuádruple terapia la mayoría de los pacientes (98,3<br />
%), con un anticalcineurínico (hasta en el 96 % tacrolimus,<br />
n = 230, y en un 4 % ciclosporina), micofenolato mofetilo<br />
(100 % de los pacientes) y prednisona (en el 98,7 %). No<br />
encontramos relación significativa de ninguno de estos tratamientos<br />
con la incidencia de CMV.<br />
310 días (desviación típica de 73,6), siempre una vez finalizada<br />
la profilaxis.<br />
- En 27 pacientes fue una infección primaria por CMV,<br />
siendo 23 de ellos (85,2 %) de alto riesgo (D+/R-), 2<br />
D-/R- y los 2 restantes D desconocido/R-; esta relación<br />
fue estadísticamente significativa (p < 0,001) (tabla 2).<br />
Todos ellos habían recibido profilaxis para CMV: 14<br />
con ganciclovir i.v. una media de 13 días (10 a 14 días),<br />
con positivización del CMV a los 65 días de media postrasplante;<br />
5 habían realizado profilaxis con valganciclovir<br />
oral una media de 130 días (rango de 90 a 180<br />
días), con positivización del CMV a los 169 días postrasplante<br />
de media; 6 con ambos: ganciclovir i.v. seguido<br />
de valganciclovir oral hasta completar 100 días,<br />
y los dos últimos con gammaglobulina específica 10<br />
días seguida de aciclovir oral hasta completar 80 días.<br />
El diagnóstico de CMV se realizó mediante antigenemias<br />
en el 34,3 % de los casos y PCR en el 36 %, no estando<br />
el método recogido en el 29,7 % restante. Su periodicidad<br />
fue con una media de 15 días los 2 primeros<br />
meses postrasplante, una media de cada 3 semanas durante<br />
el tercer y cuarto mes postrasplante y después mensualmente.<br />
Ganciclovir intravenoso<br />
66,3 %<br />
Valganciclovir oral<br />
57,5 %<br />
36,8 % 29,5 % 28 %<br />
Gammaglobulina<br />
+ aciclovir<br />
5,7 %<br />
Infección y enfermedad por citomegalovirus<br />
El CMV fue positivo en algún momento de la evolución del<br />
paciente en 58 casos (24,26 %), siendo el diagnóstico de infección<br />
en 42 de ellos y de enfermedad en los 16 restantes<br />
(incidencia del 6,7 %). El tiempo medio de positivización de<br />
CMV postrasplante fue de 92,5 días, con un rango de 20 a<br />
10<br />
Tratamiento<br />
Profilaxis<br />
anticipado<br />
80,8 %<br />
19,2 %<br />
Figura 2. Esquema del tratamiento preventivo utilizado.<br />
Nefrologia 2013;33(1):7-13
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico<br />
revisiones cortas<br />
- De los 31 pacientes restantes en los que se consideró<br />
reactivación, 21 habían realizado algún tipo de profilaxis:<br />
12 de ellos con ganciclovir i.v. durante 10 días, 8<br />
con valganciclovir oral una media de 72 días (rango de<br />
14 a 90 días) y uno con gammablobulina específica (10<br />
dosis) seguida de aciclovir hasta completar 2 meses.<br />
- De los 16 pacientes que tuvieron una enfermedad por<br />
CMV, 13 habían realizado profilaxis, 6 de ellos un<br />
tiempo menor a 20 días con ganciclovir i.v., 6 con valganciclovir<br />
oral durante 100 días y 1 con gammaglobulina<br />
10 días seguida de aciclovir hasta completar 60<br />
días. Los 3 restantes recibieron terapia anticipada. En<br />
9 fue una infección primaria, considerándose reinfección<br />
en los 7 restantes. En cuanto a la sintomatología,<br />
7 presentaron un síndrome viral, 2 una probable enfermedad<br />
digestiva y en los 7 restantes no fue recogida.<br />
Cuatro de los pacientes con enfermedad habían requerido<br />
un aumento de la inmunosupresión previo a<br />
esta: 3 de ellos por episodio de rechazo agudo (2 recibieron<br />
3 bolos de esteroides y 1 bolo de esteroides<br />
más timoglobulina) y el cuarto paciente por recidiva<br />
de vasculitis postrasplante (bolos de esteroides y ciclofosfamida).<br />
Otros 2 de los pacientes con enfermedad<br />
habían sido diagnosticados de diabetes de novo<br />
postrasplante previa a la aparición de esta. No encontramos<br />
significación estadística entre el rechazo y la<br />
enfermedad por CMV (p = 0,15), ni entre diabetes y enfermedad<br />
(p = 0,085).<br />
Todos los casos de enfermedad por CMV fueron tratados con<br />
ganciclovir i.v. con buena evolución.<br />
- Tuvieron una infección recurrente 6 pacientes: 5 de ellos<br />
habían realizado profilaxis con ganciclovir i.v. menos de<br />
20 días, y el restante, tratamiento anticipado. Ninguno<br />
había tenido episodios de rechazo, diabetes ni intensificación<br />
de la inmunosupresión por otra causa.<br />
- No encontramos relación significativa entre haber recibido<br />
o no profilaxis con la aparición de CMV (p = 0,656),<br />
ni con la enfermedad por CMV (p = 0,95), pero sí cuando<br />
el tiempo de profilaxis era menor a 20 días postrasplante<br />
(p < 0,05) o la profilaxis utilizada había sido solo<br />
ganciclovir i.v. (p < 0,05).<br />
Rechazos agudos/diabetes<br />
Treinta y dos pacientes (13,4 % del total) tuvieron al menos<br />
un episodio de rechazo agudo, y seis de ellos sufrieron<br />
un segundo episodio. Once de ellos (34,3 %) presentaron,<br />
además, infección o enfermedad por CMV: en<br />
cuatro de ellos el CMV fue previo al rechazo (3 de alto<br />
riesgo D+/R- y el restante D+/R+) y en los siete restantes<br />
la aparición del CMV fue posterior a este. Estos últimos<br />
habían recibido tratamiento antirrechazo: cuatro de ellos,<br />
3 bolos de esteroides; uno, 7 dosis de timoglobulina, y dos,<br />
ambos tratamientos de forma sucesiva.<br />
Nefrologia 2013;33(1):7-13<br />
Nueve pacientes fueron diagnosticados de diabetes de novo<br />
postrasplante durante ese primer año de seguimiento; el<br />
diagnóstico se hizo a los 34,3 días de media desde la intervención.<br />
Cuatro de ellos tuvieron una positivización del<br />
CMV, todos ellos posterior a la aparición de la diabetes.<br />
Tampoco encontramos relación significativa entre los receptores<br />
que presentaron rechazo agudo y los que no y la<br />
infección por CMV, así como tampoco con la utilización o<br />
no de timoglobulina, ni con la aparición o no de diabetes.<br />
No se recogió ningún caso de resistencia, de enfermedad<br />
linfoproliferativa, ni hubo ninguna pérdida de injerto relacionada<br />
con infección por CMV.<br />
DISCUSIÓN<br />
Consideramos de gran valor el alto número de pacientes<br />
pediátricos presentado en este trabajo comparado con otras<br />
series, ya que en los últimos años ni siquiera los datos procedentes<br />
del North American Pediatric Renal Trials and<br />
Collaborative Studies (NAPRTCS) 9 especifican su incidencia<br />
de CMV, y el artículo sobre la profilaxis del CMV<br />
en el que se han basado después muchos otros, procedente<br />
de este grupo, data ya de 1997, y se realizó solo en pacientes<br />
hospitalizados 10 . Además, el trabajo que aquí presentamos<br />
refleja fielmente la situación de estos pacientes en España<br />
al basarse en los resultados de 5 Unidades de<br />
Nefrología Pediátrica, de las 7 con actividad en trasplante<br />
renal infantil, que realizan casi su totalidad. No obstante,<br />
reconocemos que pierde algo de su validez al ser un estudio<br />
retrospectivo, realizado sobre una recogida de datos<br />
que ha tenido lugar en diferentes centros y con unas actitudes<br />
diferentes frente al tema de estudio, el CMV.<br />
En los escasos estudios realizados en la población pediátrica<br />
recogidos en la literatura en los últimos años, el número<br />
de receptores con serología negativa para CMV en<br />
el momento del trasplante varía entre valores en torno al<br />
55 % 11,12 hasta valores tan altos como el 87 % 13 . En nuestra<br />
serie el 54 % de los pacientes eran CMV negativos. Estos<br />
porcentajes en pacientes pediátricos, como era de esperar,<br />
son mucho mayores que los recogidos en las series<br />
de adultos: entre el 11 % 14 y el 29 % 15 .<br />
En cuanto a la prevalencia de receptores de alto riesgo<br />
(D+/R), 26 % en nuestra serie, es ligeramente inferior a la<br />
de otras series pediátricas, en las que oscilan entre 27,2 % 11<br />
y 42 % 13 , estando por el contrario en un término medio el<br />
número de receptores de bajo riesgo (D-/R-), 24 % en<br />
nuestra serie, comparados con los recogidos en otras que<br />
oscilan entre el 12 % 10 y el 45 % 11 .<br />
El valor umbral de antigenemia o ADNemia para considerar<br />
la existencia de infección por CMV e iniciar tratamien-<br />
11
evisiones cortas<br />
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico<br />
to preventivo no fue recogido, dada la no superponibilidad<br />
de los resultados obtenidos en los distintos centros según<br />
el método utilizado para el diagnóstico, como ya es conocido<br />
16,17 . La periodicidad de las determinaciones, aunque<br />
realizadas según los protocolos de cada Unidad, fue bastante<br />
similar en todas ellas, con las medias antes recogidas.<br />
No es difícil realizar este seguimiento en los pacientes pediátricos,<br />
que, por protocolo, son controlados de forma frecuente<br />
y en el mismo centro donde se realiza el trasplante.<br />
Tampoco diferenciamos, en los casos con serología para<br />
CMV positiva previa al trasplante, si las detecciones de CMV<br />
fueron reinfecciones o reactivaciones, ya que no se estudiaron<br />
las cepas del virus.<br />
La incidencia de infección/enfermedad por CMV en nuestros<br />
pacientes durante el primer año postrasplante fue del<br />
24,26 % (58 casos entre los 239 trasplantes estudiados), cifra<br />
situada en el rango inferior de la incidencia comunicada<br />
por otros grupos pediátricos (tabla 3) 11-13,18,19 . Es difícil<br />
sacar conclusiones sobre qué factores influyen en esta incidencia,<br />
dada la diversidad de pautas utilizadas en los pacientes<br />
pediátricos al enfrentarnos con el CMV, no solo entre<br />
los distintos trabajos publicados, sino, en un mismo<br />
estudio, entre unos pacientes y otros. Así, baja a valores del<br />
13 % en pequeñas cohortes de pacientes pediátricos, excluidos<br />
los de bajo riesgo, utilizando profilaxis en todos<br />
ellos 18 . En nuestra serie, la baja incidencia de enfermedad<br />
por CMV la consideramos debida a que todos los pacientes<br />
realizaron o bien profilaxis o bien tratamiento anticipado,<br />
incluso este siguió a la quimioprofilaxis al finalizar esta.<br />
Está comprobada, tanto en adultos 4,14,16 como en población<br />
pediátrica 11,12 –y de nuevo confirmamos con nuestra serie–<br />
la mayor incidencia de CMV en receptores de alto riesgo,<br />
así como también está recogido en la literatura el factor de<br />
riesgo independiente para la infección por CMV de la seropositividad<br />
del donante 11,12 , que también confirmamos en<br />
este trabajo, y que quizás (habrá que revalidar en posteriores<br />
estudios) apoyaría el uso de profilaxis en receptores<br />
con donante positivo, independientemente de la serología<br />
de dicho receptor. Por el contrario, no encontramos relación<br />
con la utilización o no de profilaxis, quizás por el alto<br />
número de pacientes que la realizaron, excepto cuando el<br />
tiempo en que esta se usó fue corto (< 20 días). Esto coincide<br />
con la relación significativa encontrada con la profilaxis<br />
con ganciclovir i.v. como única medicación y utilizado<br />
solo en las dos primeras semanas, con una incidencia<br />
de CMV del 35,2 % dentro del grupo de pacientes que realizó<br />
profilaxis (p < 0,05). Esta incidencia, mayor que la incidencia<br />
general de CMV en el total de la serie, se aproxima<br />
al mayor número de CMV (hasta el 52,4 %) reportado<br />
en otras series de pacientes con ganciclovir i.v. como única<br />
profilaxis 20 . Esta significación no la consideramos asociada<br />
tanto al medicamento utilizado, sino que probablemente<br />
guarde mayor relación con la precocidad de la<br />
profilaxis y su corta duración. De hecho, ya hay trabajos<br />
que apoyan retrasar su inicio hasta después de la segunda<br />
semana postrasplante, para permitir el desarrollo de inmunidad<br />
específica en el receptor 21 .<br />
En resumen, el manejo actual de prevención de la enfermedad<br />
por CMV en los receptores pediátricos de trasplante<br />
renal, bien con tratamiento anticipado o con profilaxis,<br />
mantiene nuestra incidencia de dicha infección en valores<br />
similares a los de otros grupos pediátricos, sin producir<br />
pérdidas de injerto ni enfermedad de gravedad en el primer<br />
año postrasplante, aunque resaltando mayor incidencia<br />
del virus cuando la profilaxis se realiza menos de 3 semanas.<br />
Habrá que valorar si la extensión de dicha<br />
profilaxis a 6 meses puede mejorar estos resultados, y su<br />
influencia en los efectos indirectos tardíos.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
Tabla 3. Comparativa con otras series<br />
Autores N.º trasplantes Incidencia CMV (%) Infección/enfermedad (%)<br />
Kranz 11 103 23 (21,1) 13/10 (9,7)<br />
Camacho-González 12 111 35 (31,5) 30/5 (4,5)<br />
Renault 13 31 11 (35) 8/3 (9,6)<br />
Lapidus-Krol 18 92 15 (16) 4/11 (11,9)<br />
Robinson 19 73 - /9 (12,3)<br />
Estudio actual 239 58 (24,3) 42/16 (6,7)<br />
CMV: citomegalovirus.<br />
12<br />
Nefrologia 2013;33(1):7-13
Julia Fijo-López-Viota et al. CMV y trasplante renal pediátrico<br />
revisiones cortas<br />
CONCEPTOS CLAVE<br />
1. El 54 % de la población pediátrica que recibe un<br />
trasplante renal en nuestro país no tiene<br />
anticuerpos pretrasplante anti-CMV.<br />
2. La incidencia media de infección por CMV en los<br />
trasplantes renales pediátricos españoles es del 24 %,<br />
con una incidencia de enfermedad en torno al 7%.<br />
3. Se asocia con el estado D+/R- (p
evisiones cortas<br />
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
¿Ha mejorado la supervivencia del injerto tras el<br />
trasplante renal en la era de la moderna<br />
inmunosupresión?<br />
Francesc Moreso 1 , Domingo Hernández 2<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona<br />
2<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11739<br />
RESUMEN<br />
Durante los últimos años, la introducción de nuevos fármacos<br />
inmunosupresores ha permitido reducir la tasa de rechazo<br />
agudo y mejorar de forma muy significativa los resultados<br />
del trasplante renal a corto plazo. Sin embargo, esta<br />
mejoría no se ha traducido en cambios tan significativos en<br />
los resultados a largo plazo, de tal forma que el fracaso tardío<br />
del injerto sigue siendo una causa frecuente de reingreso<br />
en programas de diálisis y de reentrada en la lista de espera.<br />
Múltiples agresiones de origen inmune y no inmune<br />
actúan de forma conjunta y conducen a la disfunción crónica<br />
del injerto. Las características del órgano implantado son<br />
un determinante mayor de la supervivencia del injerto y,<br />
aunque se han diseñado diversos algoritmos para conocer<br />
el riesgo del órgano a trasplantar y poderlo asignar al receptor<br />
más adecuado, su aplicación en la clínica es todavía<br />
excepcional. Por otra parte, caracterizar en cada paciente<br />
los factores inmunes (rechazo clínico y subclínico, reactivación<br />
de infecciones virales latentes, adherencia al tratamiento)<br />
y no inmunes (hipertensión, diabetes, anemia, dislipemia)<br />
que contribuyen a la disfunción crónica del injerto<br />
puede permitirnos intervenir de forma eficaz para retrasar<br />
la progresión de este proceso. Por lo tanto, identificar las<br />
causas de fracaso del injerto y sus factores de riesgo, aplicar<br />
modelos predictivos e intervenir sobre los factores causales<br />
pueden ser algunas de las estrategias para mejorar los resultados<br />
de trasplante renal en términos de supervivencia.<br />
En esta revisión se analizan algunas de las evidencias que<br />
condicionan el fracaso del injerto, así como los aspectos terapéuticos<br />
y pronósticos relacionados con este: 1) Magnitud<br />
del problema y causas de fracaso del injerto; 2) Identificación<br />
de los factores de riesgo de fracaso del injerto; 3) Estrategias<br />
terapéuticas para disminuir el fracaso del injerto; y 4)<br />
Predicción del fracaso del injerto.<br />
Palabras clave: Trasplante renal. Supervivencia del injerto.<br />
Inmunosupresión. Rechazo agudo. Rechazo crónico.<br />
Has the survival of the graft improved after renal<br />
transplantation in the era of modern immunosuppression?<br />
ABSTRACT<br />
The introduction of new immunosuppressant drugs in recent<br />
years has allowed for a reduction in the acute rejection rate<br />
along with highly significant improvements in short-term<br />
renal transplantation results. Nonetheless, this improvement<br />
has not translated into such significant changes in the longterm<br />
results. In this way, late graft failure continues to be the<br />
frequent cause of readmission onto dialysis programmes and<br />
re-entry onto the waiting list. Multiple insults of immune<br />
and non-immune origin act together and lead to chronic<br />
graft dysfunction. The characteristics of the transplanted<br />
organ are a greater determinant of graft survival and<br />
although various algorithms have been designed as a way of<br />
understanding the risk of the transplant organ and thus<br />
assign the most adequate receptor, its clinical application still<br />
only occurs in exceptional circumstances. Meanwhile,<br />
characterising, for each patient, the immune factors (clinical<br />
and subclinical rejection, reactivation of dormant viral<br />
infections, adherence to treatment) and non-immune factors<br />
(hypertension, diabetes, anaemia, dyslipidaemia) that<br />
contribute to chronic graft dysfunction could allow us to<br />
intervene more effectively as a way of delaying the progress<br />
of such process. Therefore, identifying the causes of graft<br />
failure and its risk factors, applying predictive models and<br />
intervening in causal factors could constitute some of the<br />
strategies for improving renal transplantation results in<br />
terms of survival. This review analyses some of the evidences<br />
conditioning graft failure as well as related therapeutic and<br />
prognostic aspects: 1) magnitude of the problem and causes<br />
of graft failure; 2) identification of graft failure risk factors;<br />
3) therapeutic strategies for reducing graft failure, and; 4)<br />
graft failure prediction.<br />
Keywords: Renal transplantation. Graft survival.<br />
Immunosupression. Acute rejection. Chronic rejection.<br />
Correspondencia: Francesc Moreso<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Universitari Vall d'Hebron.<br />
Passeig Vall d'Hebron, 119-129. 08035 Barcelona.<br />
fjmoreso@vhebron.net<br />
INTRODUCCIÓN<br />
El trasplante renal (TX) constituye el tratamiento de elección<br />
para los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada<br />
14
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
revisiones cortas<br />
(ERCA), ya que se asocia con una mayor supervivencia del<br />
paciente, una mejor calidad de vida y un coste menor que el<br />
tratamiento sustitutivo con diálisis 1 . Durante las últimas décadas,<br />
este tratamiento se ha difundido de manera progresiva<br />
entre un mayor número de pacientes, de tal forma que en<br />
nuestro país alrededor de la mitad de los pacientes con ERCA<br />
son portadores de un TX funcionante 2 . Los registros existentes<br />
en distintos países han confirmado una progresiva mejoría<br />
de los resultados del TX a corto plazo. Actualmente, la incidencia<br />
de rechazo agudo es < 15 % y la supervivencia del<br />
injerto es > 90 % al año del TX. En cambio, la evaluación de<br />
los resultados a largo plazo ha sido difícil de interpretar, ya<br />
que se han reportado informaciones contradictorias 3,4 . La tasa<br />
de pérdida del injerto a partir del año del trasplante se sitúa<br />
entre 3-6 % anual y el retorno a diálisis tras el fracaso de un<br />
injerto es una de las causas más frecuentes de ingreso en programas<br />
de diálisis y de reentrada en la lista de espera 5 .<br />
Durante los últimos años se ha producido un cambio en las<br />
características demográficas y la comorbilidad de los donantes<br />
y los receptores de un TX que sin duda ha influido en los<br />
resultados de este 6 . Por otra parte, se han introducido en la<br />
práctica clínica nuevos fármacos inmunosupresores que han<br />
permitido reducir la tasa de episodios de rechazo agudo. Además,<br />
en los pacientes con un TX se ha incrementado el uso<br />
de tratamientos, potencialmente cardio y renoprotectores (antihipertensivos,<br />
estatinas, antiagregantes), que pueden modificar<br />
la progresión de la insuficiencia renal.<br />
Para evaluar el fracaso tardío del injerto, es preciso disponer<br />
de información adecuada sobre las causas del fracaso de este<br />
y, para ello, tras descartar los problemas vasculares y de la<br />
vía urinaria, va a ser imprescindible el estudio histológico del<br />
aloinjerto. La clasificación internacional del grupo de Banff 7<br />
ha sufrido diversas modificaciones desde 1991 para integrar<br />
los conocimientos adquiridos 8-11 . Así, durante la década de los<br />
noventa, la nefropatía crónica del trasplante (NCT) se convirtió<br />
en la primera causa de fracaso del injerto 12,13 , pero la escasa<br />
especificidad de este diagnóstico limitó el análisis de las<br />
causas de dicho fracaso. Además, durante los últimos años,<br />
se ha dispuesto de técnicas más sensibles para detectar anticuerpos<br />
anti-HLA, lo que ha contribuido a caracterizar el papel<br />
del rechazo mediado por anticuerpos 14 .<br />
Así pues, prolongar la supervivencia del injerto tras el TX representa<br />
en la actualidad una prioridad clínica. Por lo tanto,<br />
conocer las causas de fracaso, identificar los factores de riesgo,<br />
aplicar modelos predictivos e intervenir en los factores<br />
causales pueden ser algunas de las estrategias para optimizar<br />
los resultados del TX.<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26<br />
A lo largo de esta revisión, abordaremos las evidencias etiopatogénicas<br />
asociadas al fracaso del injerto y los aspectos terapéuticos<br />
y pronósticos profundizando en los siguientes puntos<br />
clínicos: 1) Magnitud del problema y causas de fracaso<br />
del injerto; 2) Identificación de los factores de riesgo; 3) Estrategias<br />
terapéuticas que pueden minimizar el fracaso del injerto;<br />
y 4) Predicción de la supervivencia del injerto.<br />
1. MAGNITUD DEL PROBLEMA Y CAUSAS DE<br />
FRACASO DEL INJERTO<br />
Actualmente no disponemos de un registro español de TX<br />
que nos ofrezca una información precisa sobre la tasa de pérdida<br />
del injerto y sus causas. Por lo tanto, la información la<br />
extraeremos de registros internacionales, de registros autonómicos<br />
y de un estudio español 6,15 que evaluó las cohortes<br />
de pacientes trasplantados en los años 1990, 1994, 1998 y<br />
2002 y que incluyó a casi 5000 pacientes que alcanzaron el<br />
año del trasplante con un injerto funcionante (GEENCT,<br />
Grupo Español para el Estudio de la Nefropatía Crónica del<br />
Trasplante) 16 . Hasta hace pocos años, el trasplante de donante<br />
vivo ha sido una práctica clínica excepcional en nuestro<br />
país, por lo que no disponemos a nivel nacional de resultados<br />
a largo plazo.<br />
La introducción en la práctica clínica de los nuevos agentes<br />
inmunosupresores se produjo durante los últimos años de la<br />
década de los noventa y los primeros del 2000, y se acompañó<br />
de una disminución de la tasa de rechazo agudo desde el<br />
40-50 % al 10-15 %. Además, el fracaso del injerto por rechazo<br />
agudo se ha convertido en una causa infrecuente de<br />
pérdida del injerto en los pacientes de bajo riesgo inmunológico<br />
(1-2 %) 17,18 . En la actualidad, durante el primer año del<br />
TX, la primera causa de fracaso del injerto se halla en relación<br />
con complicaciones de la técnica quirúrgica, especialmente<br />
la trombosis vascular (2-5 %) 17,18 . La utilización de donantes<br />
en asistolia y donantes con criterios expandidos se<br />
asocia con un porcentaje significativo de fracaso primario del<br />
injerto que puede alcanzar hasta el 20 % en los donantes en<br />
asistolia 19 .<br />
Para evaluar el impacto de las nuevas pautas de inmunosupresión<br />
sobre los resultados a partir del primer año, deben<br />
compararse cohortes de pacientes trasplantados durante las<br />
distintas eras de inmunosupresión. Los datos del registro australiano<br />
20 , comparando las cohortes de pacientes trasplantados<br />
entre 1993 y 2004, muestran una disminución de la tasa<br />
de rechazo agudo del 40 al 23 % que se acompaña de una mejoría<br />
en la supervivencia del injerto de donante cadáver al año<br />
(85 vs. 90,2 %) y a los 5 años (69,9 vs. 76,7 %). Los resultados<br />
en Europa aportados por el Collaborative Transplant<br />
Study (CTS) 21 sugieren un aumento muy significativo en la<br />
vida media del injerto (12,5 años en el período 1988-1990 vs.<br />
21,8 años en el período 2003-2005). En cambio, en los<br />
EE. UU. la mejoría en los resultados a largo plazo en el trasplante<br />
de donante cadáver ha sido más modesta, ya que la<br />
vida media del injerto ha aumentado de 6,6 años en 1989 a<br />
8,8 años en 2005 para el TX de donante cadáver. De todas<br />
formas, los datos de este registro muestran que desde 1989 a<br />
2005 la tasa de pérdida anual del injerto ha disminuido del<br />
15
evisiones cortas<br />
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
6-8 % hasta el 4-7 % durante los primeros 10 años postrasplante.<br />
Además, si se censura la muerte del paciente con injerto<br />
funcionante, esta mejoría pasa del 4-6 % de pérdidas<br />
anuales al 2-4 % para el donante estándar 22 .<br />
En nuestro país, los datos del registro catalán muestran que<br />
entre los períodos 1984-1989 y 2002-2009 se ha producido<br />
una mejoría en los resultados a corto y medio plazo 5 . Así, la<br />
supervivencia al año ha aumentado del 78,1 al 89,4 %, mientras<br />
que la supervivencia a los 5 años ha aumentado del 58,1<br />
al 76,7 %. Esto representa que entre el 2.º y el 5.º año la tasa<br />
de pérdida anual se ha reducido del 4 al 2,5 %. En cambio, los<br />
resultados del GEENCT 15 mostraron que la reducción de la<br />
tasa de rechazo agudo del 46 al 15,8 % entre 1990 y 2002 se<br />
acompañó de un aumento no significativo en la vida media del<br />
injerto censurando la muerte del paciente (15 vs. 19 años). Finalmente,<br />
en nuestro país, un estudio unicéntrico realizado<br />
con más de 1400 pacientes mostró que entre los períodos<br />
1985-1995 y 1996-2005 se ha producido un aumento significativo<br />
en la vida media del injerto renal de casi 1 año 23 .<br />
De todas formas, los resultados en la supervivencia del injerto<br />
deben entenderse en conjunto con los cambios demográficos<br />
de la población de donantes y receptores. Para intentar<br />
superar esta limitación, el GEENCT realizó un estudio de casos<br />
y controles pareando a la población de las 4 cohortes en<br />
función de 6 variables de los donantes y receptores 24 . Este estudio<br />
mostró que la reducción de la tasa de rechazo agudo se<br />
asoció con una mejoría significativa en los resultados a largo<br />
plazo.<br />
Finalmente, parece que gran parte de las diferencias reportadas<br />
entre países se relacionan con la metodología empleada, ya que<br />
un estudio comparativo entre pacientes del GEENCT y pacientes<br />
del registro americano, realizado con la misma metodología<br />
y ajustando por las variables confundentes, mostró que la supervivencia<br />
del injerto censurando la muerte del paciente a los<br />
10 años es similar entre ambos países (75,6 vs. 76 %) 25 .<br />
La evaluación de las causas de fracaso tardío del injerto ha<br />
sufrido durante los últimos años un cambio significativo. La<br />
definición de la NCT por el grupo de Banff en 1991 condujo<br />
a que durante muchos años esta entidad inespecífica liderara<br />
las causas de fracaso tardío del injerto 13 . La presencia de fibrosis<br />
intersticial y atrofia tubular (FI/AT) que define la NCT<br />
es un hallazgo muy frecuente en diversos estudios realizados<br />
en biopsias de seguimiento y afecta a más del 60 % de los injertos<br />
al año del trasplante 12,26 . Diversos estudios han confirmado<br />
que la presencia de FI/AT aislada en injertos estables<br />
no se asocia con un peor pronóstico para el injerto 27,28 , y que<br />
debe investigarse la presencia de otras lesiones que contribuyan<br />
a la disfunción crónica de este. En la figura 1 se proponen<br />
distintos patrones para explicar la aparición de disfunción<br />
crónica del injerto renal. Durante los primeros meses<br />
postrasplante observamos una pérdida de función renal asociada<br />
a la lesión de isquemia/reperfusión y a la presencia de<br />
16<br />
episodios de disfunción inmunológica celular o mediada por<br />
anticuerpos. Posteriormente, muchos injertos van a mantener<br />
una función renal estable durante años y se producirá un progresivo<br />
declinar de la función renal solo si aparece algún evento<br />
que lo desencadene (línea negra en la figura 1). Estudios recientes<br />
sugieren que este fenómeno suele hallarse en relación<br />
con la aparición de anticuerpos donante-específicos (ADE) de<br />
novo en el contexto de una inmunosupresión inadecuada 29,30 . El<br />
patrón histológico observado es el del rechazo crónico humoral<br />
10 caracterizado por la presencia de inflamación en la microcirculación<br />
del injerto y glomerulopatía del trasplante (con o<br />
sin depósitos de C4d). La no adherencia al tratamiento inmunosupresor,<br />
así como las pautas de minimización de la inmunosupresión<br />
(por patología asociada u otras), parecen ser las<br />
principales causas de este fenómeno. Además, un tratamiento<br />
insuficiente puede asociarse con la aparición de episodios de<br />
rechazo agudo tardío (celular, humoral o mixto) que presentan<br />
una inadecuada respuesta al tratamiento. Otros mecanismos<br />
pueden contribuir de manera menos frecuente a la aparición de<br />
este fenotipo (glomerulonefritis recurrente o de novo, enfermedades<br />
concomitantes graves).<br />
Existe un segundo fenotipo de disfunción crónica del injerto<br />
en el que la lesión producida durante los primeros meses del<br />
trasplante se sigue de una pérdida lenta y progresiva de función<br />
renal durante los siguientes años (línea gris oscuro en la<br />
figura 1). Estudios realizados con biopsias de seguimiento<br />
muestran que el rechazo agudo celular persistente puede<br />
afectar al 5-10 % de los injertos y contribuir a una pérdida<br />
progresiva de nefronas con glomerulosclerosis y FI/AT progresivas<br />
31 . Además, en los pacientes con ADE preformados,<br />
los estudios con biopsias de seguimiento han demostrado que<br />
en un porcentaje muy elevado de casos se observa una inflamación<br />
persistente en la microcirculación renal que se asociará<br />
con la aparición de rechazo mediado por anticuerpos 32<br />
y una arteriosclerosis acelerada del injerto 33 . Aparte de la lesión<br />
inmune persistente (mediada por células T y/o anticuerpos),<br />
otras lesiones de origen no inmunológico (enfermedades<br />
renales recurrentes o de novo, las infecciones virales y<br />
bacterianas de repetición y la uropatía obstructiva) pueden<br />
contribuir a la aparición de este segundo fenotipo. Durante<br />
muchos años se ha debatido sobre el papel que juega la nefrotoxicidad<br />
por inhibidores de la calcineurina en la disfunción<br />
crónica del injerto, ya que algunas de las lesiones asociadas<br />
con este tratamiento también pueden asociarse con una<br />
inmunosupresión insuficiente 34-38 . Aunque existe consenso en<br />
que la nefrotoxicidad contribuye en la progresión de la enfermedad<br />
renal crónica (ERC), estudios recientes sugieren que<br />
esta lesión aislada es una causa excepcional de disfunción<br />
crónica del injerto 17,30 . Finalmente, las características del injerto<br />
implantado pueden condicionar también de manera muy<br />
significativa su pronóstico 39,40 . Así, los receptores de órganos<br />
con criterios expandidos (línea gris claro en la figura 1) van<br />
a alcanzar una función renal significativamente inferior tras<br />
los primeros meses del trasplante. En este contexto, se puede<br />
producir una progresión de la insuficiencia renal mediada por<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
El impacto de las variables postrasplante sobre la supervivencia<br />
del injerto es diferente según las distintas series analizadas.<br />
Las diversas comorbilidades que afectan al receptor (hipertensión<br />
arterial, diabetes, infecciones virales, recidiva de<br />
la enfermedad de base) se asocian con variables propias del<br />
paciente (edad, obesidad), pero también están relacionadas<br />
con el tipo de inmunosupresión recibida. Pautas de inmunosupresión<br />
de mantenimiento con tacrolimus, micofenolato<br />
mofetilo y corticoides se asocian con una mayor prevalencia<br />
de diabetes, hipertensión arterial o infecciones virales, mientras<br />
que las pautas basadas en la utilización de inhibidores de<br />
mTOR (mammalian target of rapamycin) se asocian con marevisiones<br />
cortas<br />
FGR (ml/min)<br />
80<br />
70<br />
DCS<br />
60<br />
Lesión I/R<br />
RAC/RAMA<br />
RCMA/RAMA tardío<br />
(no adherencia/minimización)<br />
Otros<br />
DCE<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
Hipertrofia compensadora<br />
Rechazo persistente<br />
Infección (viral, bacteriana)<br />
GN recurrente/de novo<br />
Uropatía obstructiva<br />
Nefrotoxicidad ICN<br />
0<br />
0 0,25 0,5 5 10 15 20 años<br />
Figura 1. Distintos patrones de evolución de la función renal en los injertos renales con disfunción crónica.<br />
DCE: donante criterios expandidos; DCS: donante criterios estándar; FGR: filtrado glomerular renal; GN: glomerulonefritis;<br />
I/R: isquemia reperfusión; ICN: inhibidores de la calcineurina; RAC: rechazo agudo celular; RAMA: rechazo agudo mediado por<br />
anticuerpos; RCMA: rechazo crónico mediado por anticuerpos.<br />
mecanismos de hiperfiltración 41 y/o senescencia acelerada 42<br />
sin que sea necesario que participen nuevas lesiones sobre el<br />
injerto.<br />
En la tabla 1 se resumen dos estudios recientes que han revisado<br />
la contribución de las distintas causas anteriormente comentadas<br />
sobre el fracaso del injerto. El diseño de los estudios<br />
y la terminología empleada en cada uno de ellos<br />
justifican en gran parte las diferencias observadas. Finalmente,<br />
es posible que la combinación de varios factores sea la verdadera<br />
causa de la disfunción crónica del injerto.<br />
2. IDENTIFICACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO<br />
DE FRACASO DEL INJERTO<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26<br />
El análisis de los factores de riesgo de fracaso del injerto a<br />
corto y largo plazo ha sido revisado recientemente 43,44 . Para<br />
realizar un análisis adecuado, es necesario separar las variables<br />
presentes en el momento del TX de las variables que aparecen<br />
después de él, ya que en muchas ocasiones estas reflejan<br />
el resultado de la interacción entre las características<br />
clínicas e inmunológicas del donante y del receptor. En la tabla<br />
2 se muestran las variables pre y postrasplante que se han<br />
relacionado con la supervivencia del injerto renal, que incluyen<br />
factores inmunes y no inmunes. Entre los factores no inmunes<br />
destacan las características demográficas de los donantes<br />
y receptores y la comorbilidad de estos. Los factores<br />
inmunes pretrasplante tienen un peso específico en la evolución<br />
del injerto. La presencia de sensibilización previa por<br />
transfusiones, embarazos o trasplantes previos se asocia de<br />
forma consistente con una peor supervivencia del injerto. En<br />
la era de la moderna inmunosupresión, el impacto de la compatibilidad<br />
HLA sobre la supervivencia del injerto es menor,<br />
pero, en los estudios de registro con gran número de pacientes,<br />
el número de compatibilidades HLA sigue asociándose<br />
con la supervivencia del injerto 45 .<br />
17
evisiones cortas<br />
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
Tabla 1. Causas de fracaso del injerto renal en 2 series de casos<br />
El Zoghby et al. 17 Sellares et al. 30<br />
Población evaluada Trasplantes 1996-2006 Biopsias por disfunción<br />
Centro Clínica Mayo Rochester Edmonton<br />
Número casos 1317 315<br />
Número pérdidas 192 (14,58 %) 60 (19,04 %)<br />
Riñón nunca funcionante 39 (2,96 %) No aplicable<br />
Trombosis vascular n = 33<br />
Rechazo agudo celular/humoral 14/4 (1,37 %) 0<br />
< 1año n = 6; > 1 año<br />
n = 12<br />
Glomerulonefritis recurrente/de novo 23 / 10 (2,50 %) 10 (3,17 %)<br />
Glomerulopatía del trasplante /RCMA o mixto 23 (1,75 %)/no evaluado No evaluado/36 (11,43 %)<br />
FI/AT 47 (3,57 %) 4 (1,27 %)<br />
rechazo persistente n = 13 polioma virus BK n = 4<br />
polioma virus BK n = 11<br />
pielonefritis n = 7<br />
nefrotoxicidad n = 1<br />
otras n = 15<br />
Otras/no clasificadas 25/7 (2,43 %) 6/4 (3,17 %)<br />
Los porcentajes entre paréntesis se han calculado sobre el número total de casos evaluados.<br />
FI/AT: fibrosis intersticial/atrofia tubular; RCMA: rechazo crónico mediado por anticuerpos.<br />
Tabla 2. Factores de riesgo asociados con el fracaso del injerto<br />
FACTORES PRETRASPLANTE<br />
Factores del donante Factores del receptor Factores inmunes<br />
Donante cadaver Sexo femenino Sensibilización previa<br />
Donante en asistolia Desproporción tamaño Trasplante previo<br />
Edad Obesidad Compatibilidad HLA<br />
Sexo femenino<br />
Comorbilidad<br />
Comorbilidad<br />
Tabaquismo<br />
Tiempo de isquemia fría Polimorfismos genéticos<br />
FACTORES POSTRASPLANTE<br />
Comorbilidad receptor Factores morfofuncionales Factores inmunes<br />
Hipertensión arterial Necrosis tubular aguda Tratamiento inmunosupresor<br />
Diabtes mellitus postrasplante Función renal Rechazo agudo (grave, corticorresistente, mediado<br />
por anticuerpos, tardío)<br />
Anemia Proteinuria Rechazo subclínico<br />
(celular, mediado por anticuerpos)<br />
Recidiva enfermedad de base Índice de resistencia No adherencia al tratamiento<br />
Infecciones<br />
Biopsias de seguimiento<br />
(CMV, virus BK, pielonefritis) (fibrosis intersticial/atrofia<br />
tubular, vasculopatía del<br />
injerto, inflamación en<br />
áreas de fibrosis)<br />
Uropatía obstructiva<br />
CMV: citomegalovirus.<br />
18<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
revisiones cortas<br />
yor prevalencia de dislipemia, pero menor prevalencia de hipertensión<br />
arterial e infecciones virales. Existen múltiples ensayos<br />
clínicos y metanálisis sobre los riesgos y beneficios de<br />
la retirada de corticoides 46 , pero no debe olvidarse que algunas<br />
glomerulonefritis pueden recurrir más frecuentemente<br />
tras su retirada 47 y no se sabe con claridad la evolución de los<br />
ADE con esta estrategia.<br />
El rechazo agudo puede tener un impacto negativo de primera<br />
magnitud sobre la evolución. Estudios recientes muestran<br />
que los episodios de rechazo celular agudo corticosensibles<br />
con recuperación completa de la función renal no tienen impacto<br />
sobre la supervivencia. En cambio, los episodios de rechazo<br />
agudo severo, con componente vascular, y el rechazo<br />
agudo mediado por anticuerpos se asocian con una peor supervivencia<br />
del injerto 48 . Además, los episodios de rechazo<br />
agudo tardío se asocian con un tratamiento inmunosupresor<br />
insuficiente y presentan una inadecuada respuesta al tratamiento<br />
48 . Por otra parte, diversos estudios con biopsias de seguimiento<br />
han mostrado que la presencia de episodios de rechazo<br />
subclínico celular o mediado por anticuerpos se<br />
asocian con un peor pronóstico para la supervivencia del injerto<br />
31-33 . De todas formas, en la era de la moderna inmunosupresión,<br />
la prevalencia de episodios de rechazo subclínico es<br />
muy baja (inferior al 5 %) en los pacientes de bajo riesgo inmunológico<br />
49,50 . Finalmente, la no adherencia al tratamiento<br />
inmunosupresor se ha asociado tanto con la aparición de episodios<br />
de rechazo agudo tardío como con la aparición de<br />
ADE y rechazo crónico humoral 30 . En la actualidad, la única<br />
herramienta disponible para evaluar la adherencia es la monitorización<br />
de los niveles en sangre de los fármacos inmunosupresores,<br />
aunque diversos estudios han mostrado que la<br />
no adherencia se relaciona con diversas variables del receptor<br />
(adolescentes, bajo nivel socioeconómico, etc.).<br />
La presencia de necrosis tubular aguda pos-TX se asocia no<br />
tan solo con un mayor riesgo de rechazo agudo, sino también<br />
con un mayor riesgo de disfunción crónica de forma independiente<br />
a la presencia de rechazo 51 . La función renal alcanzada<br />
a los 3-6 meses del trasplante, la presencia de proteinuria (incluso<br />
de bajo rango, entre 0,15 y 1 g/día) o la progresión de<br />
la función renal/proteinuria entre los 3 y los 12 meses también<br />
se han asociado con el fracaso tardío del injerto 15,52 . Otras<br />
variables menos utilizadas para monitorizar el injerto, como<br />
el índice de resistencia obtenido mediante ecografía doppler<br />
del injerto 53,54 o los hallazgos en biopsias de seguimiento 26 ,<br />
también se han relacionado con el fracaso del injerto.<br />
3. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS QUE PUEDEN<br />
MINIMIZAR EL FRACASO DEL INJERTO<br />
Las estrategias terapéuticas dirigidas a disminuir la tasa de<br />
pérdida del injerto deben incidir sobre los factores de riesgo<br />
antes mencionados. Obviamente, no podemos incidir sobre<br />
las variables demográficas y la comorbilidad de donantes y<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26<br />
receptores, pero estas variables deben participar en el momento<br />
de asignar receptores para cada donante con el objetivo<br />
de maximizar los resultados del trasplante. Una de las propuestas<br />
más simples es utilizar los órganos de los donantes<br />
añosos para receptores añosos 55,56 , aunque algunos estudios<br />
sugieren que los beneficios obtenidos con este método de<br />
asignación son escasos y limitan el acceso al trasplante a los<br />
receptores de menor edad 57-59 . También se ha propuesto que<br />
los órganos obtenidos de donantes con criterios expandidos<br />
se utilicen para receptores no sensibilizados de más de 60<br />
años (o más de 40 años para los diabéticos) o para receptores<br />
con graves problemas de acceso vascular 60 . Alternativamente,<br />
se han desarrollado algoritmos con el objetivo de maximizar<br />
los resultados del trasplante teniendo en cuenta los principios<br />
de equidad (igualdad de oportunidades para todos los<br />
receptores incluidos en la lista de espera), eficiencia (reducir<br />
la pérdida de injertos por muerte del paciente con injerto funcionante)<br />
y utilidad (maximizar el número de pacientes con<br />
injerto funcionante para reducir la reentrada de pacientes en<br />
lista de espera). Los algoritmos necesarios para estos sistemas<br />
de asignación son complejos y requieren de la colaboración<br />
de estadísticos y matemáticos que tengan en cuenta las<br />
características de la población y el impacto que tienen estas<br />
variables sobre la supervivencia del injerto. En la figura 2 se<br />
muestra el algoritmo propuesto por Baskin-Bey y Nyberg 61,62<br />
teniendo en cuenta los score de riesgo para el donante y el receptor<br />
y siguiendo el principio de que el número de donantes<br />
y receptores en cada rango de riesgo no es homogéneo y, por<br />
lo tanto, el número de pacientes en cada rango de riesgo para<br />
el receptor se debe ajustar al número de órganos disponible<br />
según el score del donante.<br />
La lesión de isquemia-reperfusión es uno de los condicionantes<br />
de la función renal en el postrasplante inmediato que se<br />
traduce en la presencia de necrosis tubular aguda. Las dos estrategias<br />
más útiles para atenuar esta lesión, especialmente en<br />
los injertos de alto riesgo (donantes con criterios expandidos<br />
y donantes en asistolia), son acortar el tiempo de isquemia<br />
fría 63 y mantener el injerto en una máquina de perfusión pulsátil<br />
en lugar del almacenamiento en frío 64 .<br />
La pauta de inmunosupresión utilizada puede tener un papel<br />
crucial en la supervivencia del injerto. Actualmente, la mayoría<br />
de los centros utilizan la combinación de un inhibidor<br />
de la calcineurina (tacrolimus o ciclosporina), un agente antiproliferativo<br />
(micofenolato mofetilo o azatioprina) y corticoides.<br />
El tratamiento con tacrolimus se ha asociado con menor<br />
tasa de rechazo agudo clínico y subclínico, mejor función renal<br />
y supervivencia del injerto que el tratamiento con ciclosporina<br />
o sirolimus en ensayos clínicos y metanálisis 65,66 . En<br />
cambio, los beneficios del micofenolato mofetilo en los resultados<br />
a corto y medio plazo 67 no siempre han sido confirmados<br />
68,69 . De todas formas, la elección de la pauta de inmunosupresión<br />
debe balancearse con las toxicidades propias de<br />
cada fármaco. Tacrolimus se asocia con mayor prevalencia de diabetes<br />
postrasplante o neurotoxicidad 65 , mientras que los inhi-<br />
19
evisiones cortas<br />
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
bidores de mTOR presentan menor toxicidad renal y menor<br />
prevalencia de infecciones virales y neoplasias. Se ha sugerido<br />
que las modificaciones en la pauta de inmunosupresión a<br />
lo largo del seguimiento deberían acompañarse de una monitorización<br />
de la respuesta inmune mediante la determinación<br />
de anticuerpos anti-HLA 15 .<br />
La presencia de hipertensión arterial afecta a más del 75 %<br />
de los receptores y se correlaciona con la función renal y el<br />
tratamiento con diversos inmunosupresores 70 . El tratamiento<br />
con calcioantagonistas contrarresta la vasoconstricción inducida<br />
por los inhibidores de la calcineurina y se asocia con una<br />
mejoría de la función renal y la supervivencia del injerto 71 .<br />
En cambio, la utilización de los antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona,<br />
que pueden reducir la fibrosis<br />
del injerto, la proteinuria y mejorar la supervivencia del in-<br />
jerto, ha ofrecido resultados contradictorios 72-74 . Aunque su<br />
uso se ha asociado con un menor filtrado glomerular y un mayor<br />
grado de anemia 75 , el análisis del GEENCT sugiere que<br />
su empleo puede estar relacionado con una menor tasa de pérdida<br />
del injerto cuando se introducen precozmente 76 . Finalmente,<br />
se debe emplear el tratamiento necesario, incluyendo<br />
diuréticos, para alcanzar una presión arterial inferior a 130/80<br />
mmHg sin olvidar que muchos pacientes presentan un patrón<br />
circadiano de la presión arterial alterado (non dipper o reverse<br />
dipper), el cual también se ha relacionado con la supervivencia<br />
del injerto 77 . No existen ensayos clínicos para valorar<br />
si la cronoterapia puede modificar la supervivencia del paciente<br />
o del injerto.<br />
La diabetes pretrasplante y postrasplante se han asociado con<br />
la supervivencia del injerto, conduciendo a una mayor tasa de<br />
Figura 2. Algoritmo para calcular el score de riesgo de los donantes y los receptores.<br />
Algoritmo para calcular el score de riesgo de los donantes y los receptores propuesto por Baskin-Bey et al. 61,62 . La suma de puntos<br />
en cada una de las variables del donante y del receptor permite calcular sus scores de riesgo. Se propone que los riñones sean<br />
ordenados en función de su riesgo (A = 0-9 puntos; B = 10-19 puntos; C = 20-29 puntos, y D = 30-39 puntos) y los receptores<br />
sean ordenados también en función de su riesgo. El score del receptor se calcula a partir de una fórmula que tiene en cuenta las<br />
variables indicadas en la tabla, así como las interacciones entre las distintas variables (1 < 0-2,555; 2 = 2,556-3,308; 3 = 3,309-<br />
3,802, y 4 > 3,803). Los riñones se asignan en función del riesgo para ambos scores (donantes A para receptores 1, donantes B<br />
para receptores 2, donantes C para receptores 3 y donantes D para receptores 4).<br />
ACV: accidente cerebrovascular; CI: cardiopatía isquémica; ClCr: aclaramiento de creatinina en ml/min; DM: diabetes mellitus; HLA<br />
mm: incompatibilidades HLA; HTA: hipertensión arterial.<br />
20<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
revisiones cortas<br />
mortalidad y de fracaso del injerto 78 . Por lo tanto, alcanzar un<br />
buen control glicémico modificando la dieta, el estilo de vida<br />
y utilizando antidiabéticos por vía oral y/o insulina puede incrementar<br />
la supervivencia del injerto. Algunos estudios sugieren<br />
que los cambios de nefropatía diabética aparecen más<br />
precozmente en el injerto que en el riñón nativo 79 .<br />
La presencia de dislipemia afecta a más del 50 % de los receptores<br />
y su tratamiento puede reducir la tasa de eventos cardiovasculares.<br />
Sin embargo, aunque un ensayo clínico mostró<br />
una menor progresión de la vasculopatía del injerto a los<br />
6 meses 80 , la utilización de estatinas no parece modificar la<br />
supervivencia del injerto en ensayos clínicos ni en distintos<br />
análisis de registro, incluyendo el del GEENCT 81,82 .<br />
La anemia es una complicación frecuente en la población<br />
sometida a trasplante renal (35-40 %) que tiene un fuerte<br />
impacto en la supervivencia del paciente y del injerto. Su<br />
tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis en<br />
los pacientes con disfunción crónica del injerto disminuye<br />
el requerimiento de transfusiones y mejora la calidad de<br />
vida de los pacientes 83 . Está por definir el nivel de hemoglobina<br />
diana en el paciente sometido a trasplante renal con<br />
disfunción crónica y, aunque puede asumirse la misma que<br />
en la población no sometida a trasplante (10-12 g/dl), un ensayo<br />
clínico reciente sugiere que la normalización de la hemoglobina<br />
(13-15 g/dl) es segura y se asocia con una menor<br />
progresión de la insuficiencia renal a los 2 años (2,4<br />
ml/min/1,73 m 2 en el grupo de normalización vs. 5,9<br />
ml/min/1,73 m 2 en el grupo de corrección parcial) 84 .<br />
4. PREDICCIÓN DE LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO<br />
La disfunción crónica del injerto se caracteriza por un progresivo<br />
deterioro del filtrado glomerular renal (FGR) a lo largo<br />
del tiempo que se puede modelizar de distintas maneras.<br />
Se ha utilizado ampliamente el modelo exponencial para estimar<br />
la vida media del injerto, definido como el tiempo<br />
transcurrido hasta el fracaso del 50 % de los injertos. Desgraciadamente,<br />
en el contexto del TX, este tipo de modelización<br />
comporta una sobrestimación de la vida media para las cohortes<br />
con seguimiento corto 3,4,15 . En efecto, utilizando los datos<br />
del GEENCT, Serón et al. 15 evaluaron la bondad de 5 modelos<br />
(exponencial, Weibull, gamma, lognormal y loglineal)<br />
para estimar la vida media del injerto y concluyeron que el<br />
modelo exponencial sobrestima la vida media del injerto (entre<br />
1990 y 2002 aumentaba desde 14 a 52 años), mientras que<br />
el resto de los modelos tenían una bondad de ajuste parecida<br />
y confirmaban un aumento no significativo en la vida media<br />
del injerto de entre 3 y 4 años. En la figura 3 se representa a<br />
modo de ejemplo la función de distribución loglineal que presentó<br />
el mejor ajuste.<br />
Para monitorizar la pérdida de función renal, también se puede<br />
utilizar la pérdida de FGR a lo largo del tiempo. Utilizando<br />
los datos del registro americano, Srinivas et al. 85 demostraron<br />
que entre 2003 y 2008 se ha producido un cambio en<br />
la evolución de la función renal durante los 2 primeros años<br />
postrasplante, Así, durante este período el FGR a los 6 meses<br />
ha aumentado de 53,1 ml/min a 56,5 ml/min, y la tasa de pérdida<br />
de FGR entre los 6 y los 12 meses ha disminuido de<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
0 5 10 15 20 25<br />
Figura 3. Función de supervivencia lognormal.<br />
Función de supervivencia lognormal, que es la que consigue el mejor ajuste con los datos en el estudio realizado por Serón et al. 15 .<br />
Dado que se estudiaron los pacientes que habían alcanzado el primer año postrasplante con injerto funcionante, se observa que la<br />
probabilidad de fracaso del injerto no es lineal a lo largo del tiempo.<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26<br />
21
evisiones cortas<br />
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
–1,18 ml/min a +0,09 ml/min y entre los 12 y 24 meses ha<br />
pasado de –4,29 ml/min a 0 ml/min. Con este tipo de aproximación,<br />
se puede también modelizar la progresión de la ERC,<br />
bien mediante modelos lineales 86 o mediante modelos más<br />
complejos que tienen en cuenta que se va a producir una progresión<br />
más acelerada en los estadios más avanzados de la<br />
ERC. En este sentido, Khalkhali 87 desarrolló un modelo en<br />
una cohorte de 214 pacientes con ERC progresiva de los 1534<br />
seguidos en su centro durante el período 1997-2005. En su<br />
estudio muestra que el tiempo que se halla cada paciente en<br />
cada estadio es menor tal como progresa la ERC (estadio 1:<br />
26,4 meses; estadio 2: 24,7 meses; estadio 3: 22,0 meses, y<br />
estadio 4: 18,5 meses).<br />
Por otra parte, también se han analizado los factores de riesgo<br />
que se asocian con dicho fracaso o progresión. En algunos<br />
modelos se incluyen solo las variables pretrasplante 68,86-91<br />
y en otros también se incluyen variables postrasplante 92 (tabla<br />
3). Se ha comparado la bondad de ajuste de estos diversos<br />
scores en algunos trabajos. El donor risk score definido<br />
por Schold et al. 90 es uno de los que presenta mejor ajuste con<br />
el desarrollo de ERCA estadio 4 al año del trasplante 93 . En<br />
otros estudios se han añadido, a las variables clínicas, variables<br />
histológicas. Anglicheau et al. 40 mostraron el valor predictivo<br />
sobre alcanzar un FGR < 25 ml/min de un score compuesto<br />
por el porcentaje de glomérulos esclerosados en la<br />
biopsia del donante, la presencia de hipertensión en el donante<br />
y una creatinina sérica > 1,5 mg/dl antes de la extracción<br />
(área bajo la curva ROC [Receiver Operating Characteristic]<br />
de 0,84).<br />
Finalmente, aunque los datos clínicos (rechazo agudo, creatinina,<br />
proteinuria) e histológicos de las biopsias de seguimiento<br />
se asocien con la supervivencia del injerto a largo plazo,<br />
su capacidad predictiva a largo plazo es insuficiente 26,94,95 . Por<br />
ejemplo, aunque el riesgo relativo de fracaso del injerto aumenta<br />
2,2 veces por cada mg/dl de la creatinina sérica al año,<br />
su valor predictivo analizado mediante curvas ROC sobre el<br />
fracaso del injerto a los 7 años solo arroja un área bajo la curva<br />
de 0,62. Lo mismo sucede con la progresión de la ERC:<br />
medida mediante el inverso de la creatinina, ofrece un área<br />
bajo la curva de 0,55. De hecho, se ha propuesto que ni el rechazo<br />
agudo ni la creatinina sérica son buenas medidas subordinadas<br />
de la supervivencia del injerto a largo plazo 96 .<br />
Tabla 3. Scores de riesgo sobre la pérdida del injerto<br />
Nombre Referencia Variables<br />
ECD (expanded criteria donor) Metzger RA et al. 88 Edad donante > 60 años o > 50 años con 2 de los<br />
siguientes criterios en el donante: Creatinina > 1,5<br />
mg/dl, historia de HTA, muerte por ACV<br />
DDS (donor deceased score) Nyberg SL et al. 89 Variables del donante: edad, HTA y duración,<br />
muerte por ACV, aclaramiento creatinina.<br />
Incompatibilidades HLA<br />
DRS (donor risk score) Schold JD et al. 90 Variables del donante: edad, raza, historia de<br />
HTA, muerte por ACV.<br />
Incompatibilidades HLA. Tiempo isquemia fría.<br />
Serología CMV donante/receptor<br />
KDRI (kidney donor risk index) Rao PS et al. 91 Variables del donante: edad, raza, historia de<br />
HTA, historia de diabetes, creatinina sérica,<br />
muerte por ACV, altura, peso, donante en<br />
asistolia, serología virus hepatitis C.<br />
Incompatibilidades B y DR. Tiempo de isquemia fría.<br />
Trasplante renal dual o en bloque<br />
Delayed graft function nomogram Irish WD et al. 92 Variables del donante: edad, HTA, asistolia,<br />
ACV o anoxia.<br />
Incompatibilidades HLA. Tiempo isquemia fría<br />
Variables del receptor: edad, raza, diabetes,<br />
trasplante previo, transfusión, diálisis, PRA pico<br />
RRS (recipient risk score) Baskin-Bey ES et al. 62 Variables receptor: edad, historia de diabetes<br />
mellitus, cardiopatía isquémica, tiempo en diálisis<br />
ACV: accidente cerebrovascular; HTA: hipertensión arterial; PRA: porcentaje de anticuerpos reactivos frente al panel de linfocitos.<br />
22<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26
Francesc Moreso et al. Supervivencia del injerto renal<br />
revisiones cortas<br />
CONCEPTOS CLAVE<br />
1. El fracaso del aloinjerto renal es un problema<br />
de primera magnitud en el tratamiento de la<br />
insuficiencia renal crónica, ya que es una de<br />
las causas más frecuentes de reingreso en<br />
programa de diálisis y de reentrada en la lista<br />
de espera.<br />
2. La introducción de los nuevos fármacos<br />
inmunosupresores ha permitido reducir la tasa<br />
de rechazo agudo y mejorar la supervivencia<br />
del injerto a largo plazo. Al mismo tiempo, la<br />
combinación de estos fármacos ha contribuido<br />
a disminuir la tasa de fracaso tardío del<br />
injerto.<br />
3. El conocimiento de las causas y los factores de<br />
riesgo que conducen a la pérdida del<br />
aloinjerto deben dirigir a una intervención<br />
precoz sobre los factores de progresión tanto<br />
inmunes como no inmunes para prevenir<br />
dicho fracaso.<br />
4. Los factores relacionados con el donante son<br />
determinantes mayores de la supervivencia<br />
del injerto renal. Los algoritmos desarrollados<br />
para asignar los órganos al receptor<br />
adecuado para maximizar los resultados son<br />
complejos y difíciles de implementar en la<br />
práctica clínica.<br />
5. La continua modificación en las características<br />
demográficas y la comorbilidad de los<br />
donantes y receptores obliga a monitorizar de<br />
forma continuada los resultados del<br />
trasplante. Hasta la actualidad no disponemos<br />
de modelos predictivos con suficiente<br />
precisión para determinar la supervivencia del<br />
injerto a largo plazo.<br />
Agradecimientos<br />
Este estudio ha sido financiado en parte por el Ministerio Español de<br />
Ciencia e Innovación (Instituto de Salud Carlos III, FIS PI10/0185<br />
y PI10/01020), REDINREN RD12/0021/0015, por la I Beca Novartis-SET y<br />
por la Consejería de Salud del Gobierno de Andalucía (PI-0499/2009).<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
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Enviado a Revisar: 19 Sep. 2012 | Aceptado el: 23 Oct. 2012<br />
26<br />
Nefrologia 2013;33(1):14-26
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
artículo especial<br />
Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico:<br />
diagnóstico y tratamiento. Documento de consenso<br />
Josep M. Campistol 1 , Manuel Arias 2 , Gema Ariceta 3 , Miguel Blasco 1 , Mario Espinosa 4 ,<br />
Josep M. Grinyó 5 , Manuel Praga 6 , Roser Torra 7 , Ramón Vilalta 3 , Santiago Rodríguez de Córdoba 8<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. Barcelona<br />
2<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander<br />
3<br />
Servicio de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitari Materno-Infantil Vall d'Hebrón. Barcelona<br />
4<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba<br />
5<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona<br />
6<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid<br />
7<br />
Enfermedades Renales Hereditarias. Fundació Puigvert. Barcelona<br />
8<br />
Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11781<br />
RESUMEN<br />
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica<br />
definida por la tríada anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia<br />
e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones<br />
subyacentes están mediadas por un proceso de microangiopatía<br />
trombótica (MAT) sistémica. El SHU atípico (SHUa)<br />
es un subtipo de SHU en el que los fenómenos de MAT son<br />
consecuencia de la pérdida de regulación de la vía alternativa<br />
del complemento sobre las superficies celulares de causa<br />
genética. El SHUa es una enfermedad ultra-rara que, pese al<br />
tratamiento estándar con terapia plasmática, frecuentemente<br />
evoluciona a la insuficiencia renal crónica terminal, con<br />
elevada mortalidad. En los últimos años, se ha establecido el<br />
papel clave que desempeña el sistema del complemento en<br />
la inducción de daño endotelial en los pacientes con SHUa,<br />
mediante la caracterización de múltiples mutaciones y polimorfismos<br />
en los genes que codifican determinados factores<br />
del complemento. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal<br />
que inhibe la fracción terminal del complemento bloqueando<br />
la formación del complejo de ataque de membrana. En<br />
estudios prospectivos en pacientes con SHUa su administración<br />
ha demostrado la interrupción rápida y sostenida del<br />
proceso de MAT, con mejorías significativas de la función renal<br />
a largo plazo y con una reducción importante de la necesidad<br />
de diálisis o terapia plasmática. En el presente documento<br />
se revisan y actualizan los diversos aspectos de interés<br />
de esta enfermedad, con especial atención a cómo los recientes<br />
avances diagnósticos y terapéuticos pueden modificar el<br />
tratamiento de los pacientes con SHUa.<br />
Palabras clave: Síndrome hemolítico urémico atípico.<br />
Eculizumab. Complemento. Microangiopatía trombótica.<br />
Correspondencia: Josep M. Campistol<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Clínic.<br />
C/ Villarroel, 170. 08036 Barcelona.<br />
JMCAMPIS@clinic.ub.es<br />
An update for atypical haemolytic uraemic syndrome:<br />
diagnosis and treatment. A consensus document<br />
ABSTRACT<br />
Haemolytic uraemic syndrome (HUS) is a clinical entity<br />
defined as the triad of nonimmune haemolytic anaemia,<br />
thrombocytopenia, and acute renal failure, in which the<br />
underlying lesions are mediated by systemic thrombotic<br />
microangiopathy (TMA). Atypical HUS (aHUS) is a sub-type<br />
of HUS in which the TMA phenomena are the consequence<br />
of decreased regulation of the alternative complement<br />
pathway on cell surfaces due to a genetic cause. aHUS is an<br />
extremely rare disease that, despite the administration of<br />
standard treatment with plasma therapy, often progresses<br />
to terminal chronic renal failure with a high associated rate<br />
of mortality. In recent years, research has established the<br />
key role that the complement system plays in the induction<br />
of endothelial damage in patients with aHUS, through the<br />
characterisation of multiple mutations and polymorphisms<br />
in the genes that code for certain complement factors.<br />
Eculizumab is a monoclonal antibody that inhibits the<br />
terminal fraction of the complement protein, blocking the<br />
formation of a cell membrane attack complex. In<br />
prospective studies in patients with aHUS, administering<br />
eculizumab produces a rapid and sustained interruption in<br />
the TMA process, with significant improvements in longterm<br />
renal function and an important decrease in the need<br />
for dialysis or plasma therapy. In this document, we review<br />
and bring up to date the important aspects of this disease,<br />
with special emphasis on how recent advancements in<br />
diagnostic and therapeutic processes can modify the<br />
treatment of patients with aHUS.<br />
Keywords: Atypical hemolytic uremic syndrome.<br />
Eculizumab. Complement. Thrombotic microangiopathy.<br />
INTRODUCCIÓN<br />
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica<br />
que se define por la tríada anemia hemolítica microangio-<br />
27
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
pática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda<br />
1 . Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la<br />
aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica,<br />
que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose<br />
engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz<br />
vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por<br />
una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina<br />
Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes<br />
productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo<br />
que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así<br />
mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras<br />
enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes<br />
o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como<br />
consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del<br />
sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas,<br />
lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos<br />
de MAT sistémica 2 . Este tipo de SHU se denomina<br />
SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de<br />
mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del<br />
SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado<br />
con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más<br />
del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis<br />
o presentan daño renal permanente durante el año siguiente<br />
al diagnóstico 3 .<br />
Los recientes avances en la caracterización del componente<br />
genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples<br />
mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas<br />
proteínas del complemento) han permitido establecer que<br />
el daño endotelial producido por el complemento es un factor<br />
crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la<br />
inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos<br />
pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en<br />
Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris<br />
® ; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos) 4 ,<br />
un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo<br />
la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina<br />
proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante<br />
de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa 5 . En estudios<br />
prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha<br />
demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus<br />
consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas<br />
y de la función renal significativas 6-9 .<br />
Con el objetivo de elaborar pautas actualizadas para el diagnóstico<br />
y el tratamiento del SHUa, los días 2 y 3 de febrero<br />
de 2012 se realizó una conferencia de consenso en Barcelona,<br />
que reunió a expertos clínicos e investigadores en el<br />
campo de las MAT. Tomando como base las evidencias<br />
científicas publicadas y la experiencia clínica, se abordaron<br />
diversos aspectos de interés de la enfermedad, como la clasificación<br />
etiológica de las MAT, la fisiopatología del SHUa<br />
y el diagnóstico diferencial, y se realizaron recomendaciones<br />
para el tratamiento del paciente con SHUa. En el presente<br />
documento se recogen las principales conclusiones de<br />
dicha reunión.<br />
28<br />
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS<br />
MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS<br />
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y<br />
capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación<br />
de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales,<br />
ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y<br />
material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios<br />
ocluyendo las luces vasculares 1 (figura 1). Existen dos<br />
entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria,<br />
de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica<br />
trombocitopénica (PTT) y el SHU.<br />
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una<br />
deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de<br />
ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a<br />
ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática<br />
encargada de fragmentar los multímeros ultralargos<br />
del factor de von Willebrand 10 . Dicha deficiencia puede ser<br />
de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de<br />
tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes<br />
en tratamiento con antiagregantes plaquetarios) 11 .<br />
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección<br />
entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU<br />
típico/STEC [VTEC]-SHU) 2 . La toxina Shiga ejerce un efecto<br />
lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando<br />
diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo<br />
de MAT 2 . Clínicamente suele debutar con dolor abdo-<br />
A<br />
C<br />
Figura 1. Lesiones histopatológicas renales del síndrome<br />
hemolítico urémico.<br />
A) Glomérulos isquémicos y retraídos; B) Mesangiolisis;<br />
C) Trombos en los capilares glomerulares (flecha); D) Arteriola<br />
ocluida por trombos plaquetarios.<br />
Fotos por cortesía de la Dra. R. Ortega (Servicio de Anatomía<br />
Patológica del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba).<br />
B<br />
D<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
artículo especial<br />
minal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal<br />
agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es<br />
< 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el<br />
80 % de los pacientes 12, 13 .<br />
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos<br />
de MAT son consecuencia de la desregulación de la<br />
vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares.<br />
Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos<br />
que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras<br />
del complemento o que aumenten la función de<br />
proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema<br />
del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes)<br />
no se controla adecuadamente y provoca daño<br />
endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes<br />
con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones<br />
en una o más proteínas del complemento en un 50 %<br />
de ellos 14-21 , aunque no se descarta que en el resto exista también<br />
un componente genético o ambiental que determine la<br />
alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable<br />
el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del<br />
complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa 22 .<br />
A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único,<br />
el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de<br />
la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio<br />
de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de<br />
los pacientes no recuperan la función renal 3,14,15 .<br />
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética<br />
del complemento, existen otras muchas entidades clínicas<br />
y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU<br />
o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian<br />
con aciduria metilmalónica 23 o, más frecuentemente (5 % de<br />
los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos<br />
de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima<br />
neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie<br />
celular y originan el fenómeno de MAT 24 , o bien por<br />
infección por virus H1N1 25 . En adultos se han descrito casos<br />
de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia<br />
humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos,<br />
inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus],<br />
inhibidores de la mTOR [mammalian target of<br />
rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de<br />
crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o<br />
anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna,<br />
el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo<br />
o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico,<br />
esclerodermia y síndrome antifosfolípido) 26 .<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica<br />
de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más<br />
de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT,<br />
dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha<br />
descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU<br />
y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo<br />
pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento<br />
27,28 , pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad<br />
subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido,<br />
la figura 2 representa el potencial solapamiento que<br />
puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo<br />
de discusión principal de este documento es la actualización<br />
del SHUa mediado por alteraciones en la regulación<br />
del complemento, en los siguientes apartados únicamente<br />
se hace referencia a esta entidad.<br />
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO:<br />
ENTIDAD CLÍNICA<br />
Epidemiología<br />
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen<br />
muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo<br />
limitados los conocimientos de la epidemiología real de la<br />
enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene<br />
una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes 29 . En<br />
Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se<br />
ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes<br />
de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la<br />
EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede<br />
ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores<br />
de 18 años, con cifras inferiores en adultos.<br />
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes,<br />
aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida 14,15 . El inicio<br />
de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años<br />
(60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con<br />
cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece<br />
en la edad adulta) 14,16 .<br />
Clínica<br />
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 %<br />
de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con<br />
anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal<br />
conservada 14 . El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia<br />
hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia<br />
y fracaso renal agudo 1 . Los niveles altos de lactato<br />
deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina<br />
y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de<br />
hemólisis intravascular 3 . Se observa hematuria, proteinuria<br />
y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia<br />
de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión<br />
vascular, es frecuente 1 .<br />
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a<br />
los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce<br />
a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro,<br />
corazón, intestinos, páncreas y pulmones) 1 , lo que explica<br />
la aparición frecuente de síntomas extrarrenales 14,15 . Los más frecuentes<br />
son los de tipo neurológico (48 %) 30 , incluyendo irrita-<br />
29
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Tabla 1. Clasificación etiológica de las microangiopatías<br />
trombóticas<br />
Síndrome hemolítico urémico<br />
PTT asociada a alteraciones genéticas o inmunes del<br />
ADAMTS13 (actividad
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
artículo especial<br />
jos y cuando se activa el complemento su depósito se limita<br />
a las estructuras responsables de esa activación.<br />
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes<br />
con SHUa son portadores de mutaciones en genes del<br />
complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen<br />
de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I<br />
del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD],<br />
gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) 37-46<br />
que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa<br />
(tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis<br />
del complemento y sobre superficies celulares evitando el<br />
daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas<br />
con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo<br />
la protección de las superficies celulares al daño accidental<br />
producido por la activación del complemento, pero no<br />
afectan la regulación del complemento en plasma 47 . La conclusión<br />
de estos estudios funcionales en mutantes de FH es<br />
que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el<br />
complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad<br />
del complemento sobre las superficies celulares propias.<br />
El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con<br />
SHUa encontradas en otros genes del complemento, como<br />
MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipa-<br />
Vía clásica y<br />
de las lectinas<br />
Vía alternativa<br />
C3<br />
C3-convertasa<br />
(C4b2a)<br />
+ +<br />
C3-convertasa<br />
(C3bBb)<br />
++<br />
C3b<br />
–<br />
Eculizumab<br />
–<br />
–<br />
Factor H<br />
MCP<br />
factor I<br />
Mutaciones<br />
SHUa<br />
–<br />
MAC (formación)<br />
C5-9<br />
C5<br />
(activación)<br />
C3b<br />
(C5-convertasa)<br />
Membrana<br />
celular<br />
Vía lítica<br />
Figura 3. La desregulación del complemento en el síndrome hemolítico urémico atípico.<br />
La activación del complemento por cualquiera de las tres vías (reconocimiento de antígenos extraños, vía alternativa; de anticuerpos,<br />
vía clásica; o de polisacáridos de manano, vía de las lectinas) lleva a que se depositen grandes cantidades de C3b sobre la membrana<br />
celular del activador, lo que conduce a su opsonización y a la activación del C5 (vía lítica), que conduce a la formación del complejo<br />
de ataque a la membrana y la lisis celular. La activación del complemento produce inflamación y reclutamiento de leucocitos. El<br />
proceso central y mejor regulado en la activación del complemento es la generación de C3b. Su formación depende de complejos<br />
enzimáticos inestables llamados C3-convertasas, que catalizan la rotura de C3 para generar C3b. C3b, a su vez, es capaz de formar<br />
más C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb), amplificando así la activación inicial. La generación de C3b está regulada a dos<br />
niveles: disociación de las C3-convertasas e inactivación proteolítica del C3b y C4b. Varias proteínas reguladoras en plasma y en la<br />
membrana celular llevan a cabo esta regulación. Entre ellas, factor H, MCP y factor I desempeñan un papel fundamental en la<br />
disociación de la C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb) y en la degradación proteolítica de C3b. Las mutaciones en estas<br />
proteínas encontradas en pacientes con SHUa interfieren esta función reguladora de la activación de la vía alternativa.<br />
MAC: membrane attack complex (complejo de ataque a la membrana); MCP: proteína cofactor de membrana; SHUa: síndrome<br />
hemolítico urémico atípico.<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
31
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Tabla 2. Factores de riesgo en el síndrome hemolítico<br />
urémico atípico a<br />
Mutaciones<br />
- Pérdida de función<br />
CFH (~13 %)<br />
MCP (~11 %)<br />
CFI (~10 %)<br />
THBD (~4 %)<br />
- Ganancia de función<br />
C3 (~4 %)<br />
CFB (~3 %)<br />
Polimorfismos<br />
- Aumentan riesgo<br />
CFH: c.-332C>T; c.2016A>G (p.Gln672Gln); c.2808G>T<br />
(p.Glu936Asp)<br />
MCP: c.-652A>G; c.-366A>G; c.989-78G>A; *897T>C<br />
- Confieren protección<br />
CFH: c.184G>A (p.Val62Ile)<br />
Autoanticuerpos<br />
- Anti-FH (~5 %)<br />
Factores ambientales<br />
- Infecciones<br />
- Fármacos inmunosupresores<br />
- Anticonceptivos orales<br />
- Fármacos anticancerosos<br />
Anti-FH: anticuerpos antifactor H del complemento; CFB: gen del<br />
factor B del complemento; CFH: gen del factor H del<br />
complemento; CFI: gen del factor I del complemento; MCP: gen<br />
de la proteína cofactor de membrana; SHUa: síndrome<br />
hemolítico urémico atípico; THBD: gen de la trombomodulina.<br />
a<br />
Teoría de los multiple hits. El SHUa es una enfermedad compleja<br />
en la que normalmente se combinan diferentes factores de<br />
riesgo, genéticos y ambientales. No es raro que los pacientes sean<br />
portadores de más de una mutación en genes del complemento,<br />
o que combinen mutaciones con polimorfismos de riesgo.<br />
Además, son necesarios también factores ambientales que<br />
contribuyan a poner de manifiesto la predisposición genética que<br />
aportan las mutaciones o los polimorfismos. La concurrencia de<br />
una mutación con otras mutaciones, con polimorfismos de<br />
riesgo, con autoanticuerpos o con factores ambientales<br />
desencadenantes, explica la penetrancia incompleta del SHUa, así<br />
como las diferencias en su presentación y evolución, entre<br />
portadores de mutaciones en genes del complemento.<br />
das en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación<br />
de la activación del complemento sobre las superficies<br />
celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución<br />
en la actividad de las proteínas reguladoras o a una<br />
actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así,<br />
mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina<br />
(THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su<br />
función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento<br />
(FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.<br />
32<br />
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos<br />
anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias<br />
similares a las de las mutaciones en FH 48,49 . Su papel<br />
en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido,<br />
pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias<br />
de la enfermedad. El título de anticuerpos puede<br />
disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al<br />
inicio del SHUa.<br />
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones<br />
en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente,<br />
siendo habitual que en familias con mutaciones<br />
identificadas solo algunos de los portadores desarrollen<br />
SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también<br />
una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados<br />
portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere<br />
que deben de existir factores adicionales (genéticos y<br />
ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la<br />
enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento<br />
en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación<br />
casos-controles utilizando polimorfismos genéticos<br />
en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a<br />
lo largo del genoma humano han identificado que algunas<br />
variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan<br />
la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla<br />
2) 41,50,51 . Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta<br />
un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en<br />
más de un gen del complemento, indican que la coincidencia<br />
de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante<br />
para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits) 51 .<br />
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas,<br />
en el inicio del SHUa participan también factores ambientales<br />
desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente<br />
predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada<br />
del complemento sobre las superficies celulares ante una<br />
situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura.<br />
Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el<br />
50-80 % de los pacientes 14,15,33 , especialmente los del tracto respiratorio<br />
superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por<br />
gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de<br />
los casos 15 (incluyendo diarrea por STEC 14,15,22 ). En mujeres, el<br />
embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa 15,28 .<br />
Pronóstico<br />
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con<br />
SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general,<br />
los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un<br />
peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes,<br />
con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal<br />
crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del<br />
50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los<br />
pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a<br />
IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo,<br />
3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen<br />
o presentan IRCT 1 .<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
artículo especial<br />
Tabla 3. Características clínicas de los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico según la alteración del<br />
complemento<br />
Gen Riesgo de muerte Riesgo de recaída Riesgo de muerte Riesgo de recaída<br />
o IRCT al primer episodio o IRCT a 3-5 años tras el trasplante renal<br />
o en el año siguiente<br />
CFH 50-70 % 50 % 75 % 75-90 %<br />
CFI 50 % 10-30 % 50-60 % 45-80 %<br />
MCP 0-6 % 70-90 % 6-38 % a < 20 %<br />
C3 60 % 50 % 75 % 40-70 %<br />
CFB 50 % 3/3 no en IRCT 75 % 100 %<br />
THBD 50 % 30 % 54 % a 1 paciente<br />
Anti-FH 30-40 % 40-60 % 35-60 % a Mayor con títulos<br />
elevados de anticuerpos<br />
Anti-FH: anticuerpos antifactor H del complemento; CFB: gen del factor B del complemento; CFH: gen del factor H del<br />
complemento; CFI: gen del factor I del complemento; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; MCP: gen de la proteína cofactor de<br />
membrana; THBD: gen de la trombomodulina.<br />
a<br />
Datos sobre IRCT.<br />
Adaptado de Loirat 1 .<br />
Recurrencia del síndrome hemolítico urémico<br />
atípico tras el trasplante renal<br />
Los resultados del trasplante renal (TR) en los pacientes con<br />
IRCT por SHUa se han visto limitados históricamente por el elevado<br />
porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante<br />
(~50 %; tasa de pérdida del injerto: 80-90 % 52,53 ), aunque los resultados<br />
varían en función de la mutación existente. Las mutaciones<br />
en FH se asocian con un mayor riesgo de recurrencia o<br />
pérdida del injerto tras el TR (75-90 %), siendo el riesgo elevado<br />
también con las mutaciones en C3 y FI (40-80 %; tabla 3) 15,35,40,54 .<br />
Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes<br />
con mutaciones en FB, pero en todos los casos publicados se<br />
observó recurrencia del SHUa y pérdida del injerto 41,55 . En general,<br />
los factores plasmáticos del complemento involucrados en el<br />
SHUa son de síntesis principalmente hepática, por lo que los pacientes<br />
con mutaciones en los genes del complemento que codifican<br />
estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el<br />
TR, porque continúan produciendo factores disfuncionales. El<br />
MCP, por su parte, es una proteína transmembrana altamente expresada<br />
en el riñón y, consecuentemente, el TR puede corregir el<br />
defecto aportando MCP no alterado en el injerto. Más del 80 %<br />
de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia<br />
del SHUa tras el TR, siendo la tasa de supervivencia a largo<br />
plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas<br />
33,52,53 . El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con<br />
mutaciones en THBD 56 o con anticuerpos anti-FH no está bien<br />
establecido, aunque en estos últimos parece que la recurrencia se<br />
relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos 22,57 .<br />
DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO<br />
URÉMICO ATÍPICO<br />
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo<br />
para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica<br />
de SHUa 2 . Debido a la rápida evolución y gravedad<br />
de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico<br />
un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como<br />
objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de<br />
medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico<br />
etiológico.<br />
En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia<br />
de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm 3 o descenso > 25 %<br />
desde el inicio 3 ) y hemólisis microangiopática (hemoglobina<br />
< 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos<br />
pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden<br />
presentar un test de Coombs directo positivo] 24 , LDH elevada,<br />
descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos<br />
3,56 ). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en<br />
la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia<br />
o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es<br />
diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida 58 .<br />
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica,<br />
un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o<br />
hematuria 3,14,54 son indicativos de la disfunción renal. En pacientes<br />
pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico.<br />
En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse<br />
ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar<br />
otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación<br />
de biopsia debe valorarse individualizadamente en los<br />
pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.<br />
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia<br />
familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así<br />
como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo<br />
que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que<br />
los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son<br />
específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial 1 .<br />
33
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Figura 4. Algoritmo para el diagnóstico diferencial de la microangiopatía trombótica primaria.<br />
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; LDH: lactato deshidrogenasa;<br />
MAT: microangiopatía trombótica; PTT: púrputa trombótica trombocitopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome<br />
hemolítico urémico atípico; STEC: Escherichia coli productor de toxina Shiga.<br />
a<br />
Test de Coombs directo negativo; b La prueba de la toxina Shiga/STEC está indicada cuando existen antecedentes de afectación<br />
digestiva o síntomas gastrointestinales; c Excepcionalmente, en algunos pacientes con SHUa la infección por STEC puede ser el<br />
desencadenante de la actividad de la enfermedad de base.<br />
Tabla 4. Pruebas recomendadas para el diagnóstico del síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Infección por STEC<br />
Muestra fecal si diarrea o frotis rectal: cultivo de STEC (MacConkey para E. coli O157:H7); PCR para<br />
genes Stx O157:H7 y otros serotipos, y otras características virulentas; ELISA y/o ensayo de cultivo de<br />
tejido celular Vero para suero Stx: anticuerpos anti-LPS contra serotipos prevalentes<br />
Infección por neumococos Cultivo bacteriano (generalmente) de fluidos corporales estériles; DAT (test de Coombs), prueba viral<br />
(respiratoria), radiografía de tórax (derrame pleural asociado de modo característico en casi todos los<br />
casos), citoquimia y cultivo de LCR en los casos secundarios a meningitis por neumococo<br />
Alteraciones de la regulación C3, C4 (plasma/suero), AH50<br />
del complemento<br />
FH, FI, FB (plasma/suero)<br />
Autoanticuerpos anti-FH<br />
Expresión de MCP superficial en leucocitos (leucocitos poli o mononucleares mediante prueba FACS)<br />
Análisis de mutación en el FH, FI, MCP, C3, FB ± THBD<br />
Deficiencia ADAMTS13<br />
Actividad plasmática de ADAMTS13 o cuantificación (ELISA) ± inhibidor<br />
(adquirida o hereditaria)<br />
Metabolismo de la cobalamina: Cromatografía de aminoácidos en plasma/orina (hiperhomocisteinemia, hipometioninemia;<br />
aciduria metilmalónica homocistinuria); cromatografía de ácidos orgánicos en orina (aciduria metilmalónica)<br />
Análisis de mutación en el gen MMACHC<br />
VIH<br />
Serología, carga viral (PCR)<br />
Virus H1N1<br />
Cultivo y PCR<br />
Embarazo, síndrome HELLP Test de embarazo, enzimas hepáticas. Analizar como en las líneas 3 y 4<br />
Otros<br />
Anticuerpos antinucleares, anticoagulantes lúpicos, anticuerpos antifosfolípidos<br />
ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; LPS: lipopolisacárido de<br />
membrana externa; DAT: prueba de antiglobulina directa; ELISA: ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas; FACS: separador<br />
celular activado por fluorescencia; FB: factor B del complemento; FH: factor H del complemento; FI: factor I del complemento;<br />
HELLP: hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, recuento bajo de plaquetas; LCR: líquido cefalorraquídeo; MCP: proteína cofactor de<br />
membrana; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; STEC: Escherichia coli productor de toxina Shiga; THBD: trombomodulina;<br />
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.<br />
Adaptado de Loirat 2 .<br />
34<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
artículo especial<br />
Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en<br />
criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba<br />
la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación<br />
neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 %<br />
de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un<br />
50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas<br />
30,59 . Tampoco la clínica permite diferenciar entre<br />
STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de<br />
SHUa se inician tras una gastroenteritis 15 o presentan diarrea 35<br />
(síntoma característico del STEC-SHU).<br />
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC<br />
en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU 27 , mientras<br />
que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de<br />
que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 % 60 . En el<br />
resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia<br />
SHUa 60 , siendo necesario realizar pruebas adicionales para<br />
descartar MAT secundarias.<br />
TRATAMIENTOS FRENTE AL SÍNDROME HEMOLÍTICO<br />
URÉMICO ATÍPICO<br />
Terapia plasmática<br />
Las dos modalidades de TP son la infusión de plasma (IP) y el<br />
recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma<br />
fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma)<br />
con reguladores del complemento funcionales 61 . En el RP<br />
se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo<br />
que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras<br />
del complemento funcionales, sino que también se eliminan<br />
los inhibidores solubles del complemento disfuncionales<br />
endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen.<br />
Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH<br />
y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan<br />
en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria.<br />
Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los<br />
episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva<br />
de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según<br />
la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser<br />
ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo<br />
de FH 62 . En general, la TP no se considera eficaz en pacientes<br />
con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no<br />
circulante anclada a la membrana celular, observándose que<br />
prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un<br />
episodio de SHUa independientemente del uso de TP 15 .<br />
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP<br />
ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el<br />
SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas<br />
que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU. La<br />
tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional<br />
de TP en pacientes con SHUa (International Registry of<br />
Recurrent and Familial HUS/TTP), que incluye a 273 pacientes<br />
diagnosticados entre 1996 y 2007 15 . En dicho registro se<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
observa que con la TP las tasas de recuperación completa hematológica<br />
y renal son en general inferiores al 50 % (con la<br />
excepción de los pacientes con mutaciones en THBD y<br />
MCP), siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes<br />
con mutaciones en FH y FI (5 % y 12,5 %) 15 . La mortalidad/evolución<br />
a IRCT es globalmente elevada, observándose<br />
en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI. Ciertas observaciones<br />
indican que el RP intensivo precoz es crucial para<br />
el rescate del SHUa y que su mantenimiento puede prevenir<br />
la recurrencia de la enfermedad y la IRCT 14,61 , pero se desconoce<br />
el esquema de manejo más eficaz y su impacto a largo<br />
plazo sobre la función renal.<br />
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado<br />
que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede<br />
mejorar los resultados 22,63,64 . En estos casos, un título elevado<br />
de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de<br />
recaída y de secuelas renales 22 .<br />
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia,<br />
la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia<br />
son complicaciones potenciales de la IP. Las principales<br />
complicaciones del RP son la obstrucción de la vía<br />
venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %) 65 , cuya frecuencia<br />
es más elevada en los pacientes pediátricos 65 .<br />
Eculizumab<br />
Eculizumab es un anticuerpo IgG 2/4κ<br />
monoclonal humanizado<br />
que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad,<br />
bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación<br />
del complejo C5b-9 del complemento terminal<br />
(complejo de ataque de membrana) (figura 3) 5 . En el SHUa<br />
la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva<br />
una activación incontrolada de este que provoca daño<br />
en estructuras propias mediante la formación del complejo de<br />
ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento<br />
terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente<br />
el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes<br />
con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al<br />
fármaco (tabla 6) 31,35,54,66-84 .<br />
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido<br />
evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos,<br />
multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de<br />
duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o<br />
recurrente tras el TR 85,86 . Uno incluyó 17 pacientes resistentes<br />
a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) 85 y el otro 20 pacientes<br />
en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio<br />
C08-003) 86 . Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones<br />
fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI 8 .<br />
Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y<br />
uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en<br />
10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios<br />
la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacien-<br />
35
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Tabla 5. Pronóstico de los pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico tratados con infusión de plasma o<br />
recambio plasmático<br />
Remisión<br />
Muerte o insuficiencia renal terminal<br />
CFH 63 % 37 %<br />
(completa: 5 %; parcial: 58 %)<br />
CFI 25 % 75 %<br />
(completa: 12,5 %; parcial: 12,5 %)<br />
C3 57 % 43 %<br />
(completa: 43 %; parcial: 14 %)<br />
THBD 88 % 13 %<br />
(completa: 62 %; parcial: 25 %)<br />
Anticuerpos anti-FH 75 % nd<br />
(completa: 25 %; parcial: 50 %)<br />
MCP 97 % de los tratados nd<br />
(completa: 90 %; parcial: 7 %)<br />
y 100 % no tratados<br />
Remisión completa: normalización hematológica y de la función renal. Remisión parcial: normalización hematológica y secuelas<br />
renales.<br />
Anti-FH: anticuerpos antifactor H del complemento; CFH: gen del factor H del complemento; CFI: gen del factor I del complemento;<br />
MCP: gen de la proteína cofactor de membrana; nd: no disponible; THBD: gen de la trombomodulina.<br />
Adaptado de Noris 15 .<br />
tes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-<br />
FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta<br />
fue también similar independientemente del tipo de mutaciones<br />
identificadas. A los 6 meses de tratamiento con<br />
eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones<br />
consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del<br />
76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos.<br />
Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución<br />
de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones<br />
de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una<br />
reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para<br />
MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6<br />
y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001).<br />
Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente<br />
en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m 2 ,<br />
p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m 2 , p = 0,0003) y el 80<br />
% de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio<br />
del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este.<br />
Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los<br />
primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un<br />
mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses<br />
(+59 ml/min/1,73 m 2 vs. +7 ml/min/1,73 m 2 , p = 0,03). En<br />
los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas)<br />
la mejoría de la función renal se mantuvo 6-9 . En relación con los<br />
niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron<br />
significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron<br />
efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos<br />
adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno<br />
venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de<br />
acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria<br />
meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados<br />
contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el<br />
tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse<br />
36<br />
ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en<br />
ambos estudios.<br />
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos<br />
tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab<br />
durante 28 semanas de media 4,11 . En dicho estudio, el 89 %<br />
de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se<br />
mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones<br />
para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El<br />
FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 en el 47 % de los pacientes y<br />
en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos<br />
más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e<br />
infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).<br />
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug<br />
Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y<br />
Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el<br />
tratamiento del SHUa 4 . La reciente disponibilidad del fármaco<br />
en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente<br />
el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación<br />
aprobada autoriza su uso en primera línea. A<br />
continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento<br />
del SHUa realizadas por los autores del presente documento<br />
a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.<br />
RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL<br />
SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO<br />
Recomendaciones de tratamiento<br />
Considerando las dificultades técnicas de la realización de<br />
TP en pacientes pediátricos (por el tamaño corporal), así<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
artículo especial<br />
Tabla 6. Casos publicados de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico que recibieron eculizumab<br />
PACIENTES CON SHUa EN RIÑONES NATIVOS<br />
Referencia Mutación Respuesta a terapia Nivel basal de Evolución del Último nivel<br />
plasmática creatinina sérica, de paciente creatinina sérica,<br />
µmol/l<br />
µmol/l<br />
(66, 76) Ninguna Resistente al 265 Remisión a los 3 años 35<br />
identificada recambio plasmático<br />
(77) Parcialmente 80 Remisión a las 26<br />
CFH sensible al recambio 10 semanas<br />
plasmático<br />
(78) a Ninguna Resistente al 690 Recaída a las Insuficiencia renal<br />
identificada recambio plasmático 2 semanas terminal<br />
(79) a Ninguna Resistente al ~310 Recaída a las Insuficiencia renal<br />
identificada recambio plasmático 2 semanas terminal<br />
(80) CFH Resistente a 108 Remisión a los 44<br />
S1191L la infusión 15 meses<br />
V1197A de plasma<br />
(81) CFI Resistente al 610 Remisión a los 230<br />
p.A258T recambio plasmático 7 meses<br />
(31, 82) b Ninguna No recibió 600 Remisión a los 125<br />
identificada terapia plasmática 6 meses<br />
(67) CFH Intolerancia al ~230 Remisión a ~100<br />
C611Y recambio plasmático los 24 meses<br />
(99) Ninguna Resistente al ~325 (diálisis) Remisión a los ~80<br />
identificada recambio plasmático 9 meses<br />
(100) CFH Resistente al recambio ~310 (diálisis) Remisión a los 18 meses ~75<br />
plasmático<br />
(101) MCP Resistente al Diálisis Normalización hematológica. Insuficiencia renal<br />
c.286+ 1G>C recambio plasmático La existencia de daño renal terminal<br />
irreversible impidió la<br />
recuperación de la función renal<br />
(102) Ninguna Resistente a la Hemodiafiltración Remisión al año 18<br />
identificada infusión de plasma continua<br />
(84) CFH Resistente al (diálisis) Remisión > 2,5 años 26,5<br />
3355 G>a; recambio plasmático<br />
Asp1119Asn;<br />
SCR19<br />
PACIENTES TRASPLANTADOS RENALES<br />
Uso preventivo de eculizumab<br />
Referencia Mutación Trasplantes Respuesta a la Nivel basal de Evolución Último nivel de<br />
previos (número) terapia plasmática creatinina sérica, del paciente creatinina<br />
µmol/l<br />
sérica, µmol/l<br />
(72) CFH W1183C No Sensible al recambio ~45 Sin recurrencia 44<br />
plasmático<br />
(73) CFH E1198stop No No recibió terapia Diálisis Sin recurrencia Normal<br />
plasmática<br />
(74) CFH::CFHR1 No Sensible al recambio Diálisis Sin recurrencia 80<br />
gen híbrido<br />
plasmático<br />
(89) CFH:: CFHR1 No Sensible al recambio<br />
gen híbrido plasmático Diálisis Sin recurrencia Normal<br />
Uso de eculizumab para tratar la recurrencia del SHUa tras el trasplante<br />
(68) a CFH Y475S Sí (1) Resistente al recambio 132 Pérdida injerto ne<br />
plasmático<br />
(69, 83) C3 R570Q Sí (1) Sensible al recambio 320 2 recurrencias 230<br />
plasmático<br />
cuando hubo retraso<br />
en la administración<br />
de eculizumab<br />
Continúa en página siguiente >><br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
37
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Continuación tabla 6. Casos publicados de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico que recibieron eculizumab<br />
(70) ne No Resistente al recambio 323 Remisión 238<br />
plasmático<br />
(71) CFH S1191L Sí (2) Intolerancia 131 Remisión 130<br />
al recambio plasmático<br />
(103) a Ninguna Resistente al recambio<br />
identificada No plasmático 415 Pérdida injerto ne<br />
(35) CFH Sí (1) Resistente al recambio 500 Remisión 62<br />
plasmático<br />
(54) C3 R570W Sí (2) Parcialmente sensible 220 Remisión 115<br />
al recambio plasmático<br />
(75) CFH E3514Stop No Parcialmente sensible 565 (diálisis) Remisión 229<br />
al recambio plasmático<br />
(104) Ninguna identificada Sí (1) Resistente al recambio 449 (diálisis) Recurrencia a los 5 ne<br />
plasmático<br />
meses de la suspensión<br />
de eculizumab.<br />
Pérdida del injerto<br />
a<br />
Recibieron una sola dosis de eculizumab. b Administración de niveles reducidos de eculizumab.<br />
CFH: gen del factor H del complemento; CFHR1: gen de la proteína 1 relacionada con el factor H del complemento; CFI: gen del<br />
factor I del complemento; ne: no especificado; MCP: gen de la proteína cofactor de membranaSHU: síndrome hemolítico urémico;<br />
SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.<br />
como sus potenciales complicaciones, el uso precoz de<br />
eculizumab en esta población está especialmente indicado,<br />
evitando la realización de RP. En consecuencia, ante la<br />
sospecha fundada de SHUa en un paciente pediátrico, se<br />
recomienda iniciar precozmente la administración de eculizumab<br />
como tratamiento de elección en primera línea (figura<br />
5). En los pacientes adultos con sospecha de SHUa,<br />
se recomienda iniciar precozmente eculizumab. En caso de<br />
que el inicio del fármaco pudiera demorarse, deberán realizarse<br />
RP precoces e intensos hasta su introducción 62 .<br />
Previamente, es necesario vacunar a todos los pacientes<br />
frente a Neisseria meningitidis (preferentemente con vacunas<br />
tetravalentes conjugadas frente a los serotipos A, C,<br />
Y y W135). En el supuesto de que la administración de<br />
eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respues-<br />
Figura 5. Tratamiento del síndrome hemolítico urémico atípico.<br />
RP: recambio plasmático; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.<br />
38<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
artículo especial<br />
ta vacunal, podrá iniciarse el tratamiento con eculizumab<br />
e instaurar profilaxis antibiótica 4 frente a Neisseria meningitidis<br />
según el protocolo del hospital. Considerando<br />
la frecuencia más elevada de infección invasiva por meningococo<br />
en pacientes pediátricos, y la ausencia de protección<br />
contra el serotipo B (que es el más prevalente en<br />
la actualidad tras la vacunación sistemática de la población<br />
contra otros serotipos), se recomienda mantener a<br />
este grupo de edad con profilaxis antibiótica con penicilina<br />
o amoxicilina asociada al tratamiento con eculizumab<br />
2 . En pacientes adultos, se recomienda mantener profilaxis<br />
antibiótica mientras se administre eculizumab<br />
según criterio médico y valoración individualizada del<br />
paciente. En pacientes pediátricos la vacunación frente<br />
Haemophilus influenzae y neumococo es también necesaria,<br />
así como seguir estrictamente las recomendaciones<br />
locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para<br />
cada grupo de edad.<br />
En caso de respuesta positiva al eculizumab, se recomienda<br />
continuar el tratamiento de forma crónica, tal y como<br />
aconseja la ficha técnica del fármaco 4 . Actualmente no es<br />
posible realizar recomendaciones sobre la duración más<br />
adecuada del tratamiento, aunque a medida que aumente<br />
la experiencia con el fármaco es posible que en el futuro<br />
pueda valorarse en algún caso su retirada en pacientes de<br />
bajo riesgo de forma individualizada. En los pacientes en<br />
los que se retire el fármaco por indicación clínica, deberá<br />
realizarse una estrecha monitorización durante un mínimo<br />
de 12 semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas<br />
de MAT 4 . En estos casos deberá valorarse la reintroducción<br />
de eculizumab y/o la realización de RP 4 .<br />
Figura 6. Diagnóstico y tratamiento de la microangiopatía trombótica en el trasplante renal.<br />
a<br />
Habitualmente deterioro de la función renal sin manifestaciones hematológicas.<br />
CMV: citomegalovirus; ICN: inhibidores de la calcineurina; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; MAT: microangiopatía<br />
trombótica; RAH: rechazo agudo humoral; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
39
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Cuando se considere la realización de TP en un paciente con<br />
SHUa, deberá valorarse preferiblemente el RP con reposición<br />
de FFP (1,5 por volumen de plasma [60-75 ml/kg] por<br />
sesión). Deberían realizarse sesiones hasta la normalización<br />
de las plaquetas, cese de la hemólisis y mejoría sostenida de<br />
la función renal durante varios días. Posteriormente, se<br />
aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las dos semanas<br />
siguientes y 3 sesiones semanales durante dos semanas<br />
más, debiéndose valorar individualizadamente la continuación<br />
del tratamiento 2,62 .<br />
En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento<br />
con TP, se recomienda el uso concomitante de inmunosupresión<br />
22,57,63,64 . La respuesta al tratamiento en estos casos debería<br />
monitorizarse con la evolución del título de anticuerpos 57 .<br />
En caso necesario, se instaurarán medidas de soporte para<br />
controlar la hipertensión y la volemia del paciente. Para el<br />
tratamiento de la anemia se valorarán transfusiones de<br />
concentrados de hematíes y/o el uso de factores estimulantes<br />
de la eritropoyesis. Las transfusiones de plaquetas deberán<br />
limitarse a plaquetopenias severas (< 30.000/mm 3 )<br />
o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave o<br />
previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado,<br />
ya que pueden empeorar el fenómeno de MAT. Se deberá<br />
además intentar identificar y tratar los posibles agentes<br />
desencadenantes del SHUa. Se recomienda que los pacientes<br />
pediátricos con SHUa sean transferidos a centros especializados<br />
de nefrología pediátrica, con personal experimentado<br />
y Unidad de Cuidados Intensivos pediátricos,<br />
para garantizar su tratamiento adecuado.<br />
Recomendaciones para el trasplante en pacientes<br />
con síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Valoración previa<br />
En un paciente con IRCT por SHUa candidato a TR, es necesario<br />
realizar un exhaustivo estudio para determinar los niveles<br />
plasmáticos de C3, C4, FH, FI y FB, así como la expresión<br />
de MCP en leucocitos periféricos 35 . Deberá realizarse<br />
además un estudio genético completo para detectar mutaciones<br />
del complemento conocidas (y polimorfismos de riesgo),<br />
junto con un cribado para anticuerpos anti-FH 35 . Basándose<br />
en todo ello, deberá valorarse individualizadamente la indicación<br />
de un TR y el tratamiento concomitante asociado al<br />
TR, según el riesgo de recurrencia del SHUa.<br />
Clásicamente, se ha considerado contraindicada la donación<br />
de vivo en los pacientes con SHUa (especialmente en<br />
pacientes con mutaciones de riesgo) debido a las elevadas<br />
tasas de recurrencia de la enfermedad y de pérdida del injerto,<br />
así como por el riesgo de que el donante tenga mutaciones<br />
en el complemento no detectadas que le condicionen<br />
el desarrollo de un SHUa 1,53,87 . Actualmente, los<br />
40<br />
avances realizados en el campo del diagnóstico genético<br />
y la introducción de eculizumab probablemente permitan<br />
considerar individualizadamente la donación de vivo en<br />
casos seleccionados. En los donantes relacionados deberá<br />
realizarse un estudio genético-molecular completo. Como<br />
regla general, solo debe considerarse llevar a cabo el trasplante<br />
si se han identificado mutaciones en el receptor,<br />
documentadas como mutaciones SHUa, y que estas mutaciones<br />
no estén presentes en el potencial donante.<br />
Tratamiento y profilaxis de la recurrencia del síndrome<br />
hemolítico urémico atípico tras el trasplante<br />
El tratamiento de la recurrencia de la enfermedad en un paciente<br />
trasplantado renal por SHUa deberá realizarse en los<br />
mismos términos que en el SHUa de riñones nativos, mediante<br />
la instauración precoz de eculizumab 6-9,35,54,70,71,75,88 , valorando<br />
siempre la utilidad y conveniencia de los RP. En la figura<br />
6 se presenta un algoritmo de manejo de las principales causas<br />
de MAT en el TR.<br />
Antes de la existencia de eculizumab, no se podía recomendar<br />
la realización de un TR aislado en pacientes con IRCT secundaria<br />
a SHUa en diálisis que presentaban un alto riesgo<br />
de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante (pacientes<br />
con mutaciones de riesgo y/o con episodios recidivantes de<br />
SHUa). En los últimos años, se han publicado algunas experiencias<br />
iniciales positivas con el uso de eculizumab profiláctico<br />
en pacientes pediátricos con mutación en FH previo a un<br />
TR de donante cadáver 72-74,89 , sugiriendo que el TR asociado<br />
con el uso preventivo de eculizumab representa una opción<br />
terapéutica indicada en estos pacientes. Recientemente, se ha<br />
publicado una serie de 9 pacientes tratados de forma profiláctica<br />
con eculizumab para prevenir la recurrencia del SHUa en<br />
el pos-TR 88 . Se trata de 6 casos pediátricos y 3 adultos con diferentes<br />
mutaciones en la vía alternativa del complemento (5<br />
en FH, 1 en C3 y 3 pacientes con reorganización genómica<br />
no homóloga entre los genes de CFH y CFHR1). Dos pacientes<br />
recibieron RP pos-TR y posteriormente se transfirieron a<br />
eculizumab, 2 pacientes recibieron eculizumab desde la semana<br />
previa al trasplante (donante vivo no relacionado, urgencia<br />
en donante cadáver) y los 5 restantes recibieron eculizumab<br />
desde el postrasplante inmediato. Excepto un caso en<br />
que una trombosis temprana llevó a la pérdida del injerto, los<br />
8 casos restantes han presentado una evolución favorable sin<br />
recurrencias tras un seguimiento medio de 14,5 meses (creatinina<br />
media: 71,6 ± 44,8 µmol/l). En este sentido, las recientes<br />
guías del grupo de estudio francés del SHUa presentan recomendaciones<br />
sobre el uso profiláctico de eculizumab en<br />
pacientes con IRCT secundaria a SHUa candidatos a TR 90 .<br />
Por otra parte, en niños con SHUa con ciertas mutaciones en<br />
factores del complemento de síntesis hepática (FH, FB o FI)<br />
se ha realizado trasplante hepatorrenal o hepático aislado, con<br />
objeto de corregir las consecuencias del defecto genético y<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
artículo especial<br />
prevenir la recurrencia de la enfermedad. Esta estrategia,<br />
combinada con la administración perioperatoria de plasma<br />
(para aportar suficiente factor del complemento funcional<br />
hasta que el injerto hepático recupera su función de síntesis)<br />
o de eculizumab, ha resultado exitosa en varios casos<br />
publicados, observándose una buena función hepática y la<br />
ausencia de recurrencia del SHUa hasta el seguimiento actual<br />
91-95 . No obstante, es preciso evaluar el riesgo y la potencial<br />
morbimortalidad relacionada con estos procedimientos,<br />
así como los posibles efectos secundarios de la<br />
inmunosupresión a largo plazo en los pacientes trasplantados.<br />
Por otra parte, se desconoce aún si la minoritaria síntesis<br />
extrahepática de FH (en tejido adiposo, renal y en células<br />
monocíticas) puede inducir la recurrencia del SHUa<br />
en el postrasplante 2 .<br />
En relación con la inmunosupresión, teniendo en cuenta que<br />
los inhibidores de la calcineurina pueden relacionarse con<br />
el desarrollo de MAT postrasplante debido a su efecto nefrotóxico,<br />
se recomienda hacer un uso cauteloso de estos<br />
fármacos en los pacientes trasplantados por SHUa. Para<br />
ello, puede valorarse la instauración de un pauta libre de inhibidores<br />
de la calcineurina basada en belatacept y/o inhibidores<br />
de mTOR, según el riesgo inmunológico del paciente,<br />
aunque no existen datos concluyentes en la literatura<br />
sobre la mejor estrategia inmunosupresora en la población<br />
de riesgo.<br />
CONCLUSIONES<br />
• El SHUa está causado por una desregulación de origen<br />
genético de la activación de la vía alternativa del sistema<br />
del complemento sobre superficies celulares, que condiciona<br />
el desarrollo de MAT sistémica. En los últimos años<br />
se han caracterizado múltiples mutaciones y polimorfismos<br />
en los genes de ciertos factores del complemento que<br />
se relacionan con dicha desregulación.<br />
• Clínicamente se caracteriza por la tríada anemia hemolítica<br />
microangiopática no inmune, trombocitopenia y disfunción<br />
renal aguda, asociada con manifestaciones extrarrenales<br />
frecuentemente. El pronóstico varía en función de la<br />
mutación presente, aunque en general se suele asociar con<br />
una elevada mortalidad o con la evolución a IRCT, pese al<br />
tratamiento estándar con TP. La recurrencia del SHUa tras<br />
el TR es elevada.<br />
• Ante un cuadro clínico sugestivo de MAT, el diagnóstico deberá<br />
orientarse hacia SHUa si la prueba de toxina Shiga/STEC<br />
es negativa, la actividad plasmática de ADAMTS13 > 5 % y<br />
se descartan formas secundarias de SHU.<br />
• Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la<br />
activación del C5 y la formación del complejo de ataque<br />
de membrana, responsable del desarrollo de daño en estructuras<br />
propias en el SHUa. En estudios prospectivos en<br />
pacientes con SHUa, eculizumab interrumpió eficazmente<br />
el proceso de MAT, asociándose a largo plazo con me-<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
jorías significativas hematológicas y de la función renal.<br />
• La FDA, la EMA y la Agencia Española del Medicamento<br />
han aprobado eculizumab para el tratamiento del<br />
SHUa, autorizándose su uso en primera línea. Los autores<br />
del presente documento recomiendan su uso precoz<br />
tanto en pacientes con sospecha clínica de SHUa en riñones<br />
nativos como en pacientes con recurrencia del SHUa<br />
tras el TR.<br />
ANEXO 1. RECOMENDACIONES PARA EL<br />
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS SECUNDARIAS<br />
DEL SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO<br />
El manejo de las formas secundarias deberá basarse en el tratamiento<br />
de la etiología primaria del SHU y en la realización<br />
de RP. En caso de resistencia al tratamiento, se valorará la administración<br />
de eculizumab (probablemente temporal) como<br />
terapia de rescate en pacientes graves seleccionados 96-98 , si<br />
bien existen pocos datos disponibles que permitan establecer<br />
una recomendación al respecto.<br />
Tabla 7. Protocolo de recogida de muestras para la<br />
realización de estudios del complemento en pacientes<br />
con síndrome hemolítico urémico atípico<br />
Si las muestras van a enviarse a un laboratorio de referencia,<br />
lo mejor es contactar con el laboratorio antes y seguir sus<br />
instrucciones sobre las muestras que necesitan para realizar<br />
los ensayos.<br />
Si no se dispone de un laboratorio de referencia y lo que se<br />
pretende es disponer de muestras almacenadas para su<br />
análisis posterior, las muestras que se obtendrán son:<br />
- 10 ml de sangre con EDTA<br />
- 10 ml de sangre coagulada, para suero.<br />
- En caso de que el paciente sea un niño pequeño y no se le<br />
pueda extraer 20 ml de sangre, se puede obtener 2-3 ml<br />
de cada una de las muestras (6-9 ml en total).<br />
- La sangre con EDTA se debe centrifugar inmediatamente a<br />
3000 rpm durante 10 minutos a 4 ºC, tras lo cual se recogerá<br />
el plasma en un tubo limpio procurando no arrastrar células<br />
rojas. Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente,<br />
la fecha y una indicación de que se trata de plasma EDTA,<br />
distribuir el plasma obtenido en esos tubos, congelándolos<br />
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.<br />
- Después de retirar el plasma, guardar también el pellet celular<br />
congelado a -80ºC para una futura extracción de DNA.<br />
- La sangre coagulada durante una hora a temperatura<br />
ambiente se debe centrifugar a 3000 rpm durante 10<br />
minutos a 4 ºC e inmediatamente separar el suero<br />
procurando no arrastrar células rojas en un tubo limpio.<br />
Tras etiquetar cinco tubos con el nombre del paciente, la<br />
fecha y una indicación de que se trata de suero, distribuir<br />
el suero obtenido en esos tubos, congelándolos<br />
inmediatamente y manteniéndolos a -80 ºC.<br />
EDTA: ácido etilendiaminotetraacético.<br />
41
artículo especial<br />
Josep M. Campistol et al. Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico<br />
ANEXO 2. RECOMENDACIONES DE INTERÉS PARA<br />
EL DIAGNÓSTICO DE LA ALTERACIÓN GENÉTICA<br />
Aunque no es necesario para el diagnóstico clínico del<br />
SHUa, se recomienda realizar una investigación del complemento<br />
que incluya los niveles plasmáticos de todos los<br />
factores y un estudio genético completo de los pacientes<br />
afectos. La recogida de muestras debe realizarse previamente<br />
al inicio del tratamiento y enviarse a un laboratorio de referencia<br />
(tabla 7). Teniendo en cuenta que se han encontrado<br />
mutaciones del complemento en pacientes con<br />
STEC-SHU y SHU secundarios, se recomienda también en<br />
estos pacientes la realización de estudios genéticos de forma<br />
individualizada para investigar la posible asociación con<br />
alteraciones del complemento/SHUa 2 .<br />
Sin embargo, el diagnóstico genético de los genes del complemento<br />
permite estimar de forma individualizada el pronóstico y<br />
el riesgo de recurrencia de la enfermedad, por lo que se recomienda<br />
de modo general. En el caso de que el paciente sea un<br />
potencial candidato a TR, el estudio genético es indispensable.<br />
Para la recogida de los datos y la realización de futuros estudios,<br />
está disponible en nuestro país un registro online de mutaciones<br />
del complemento en pacientes con SHUa en<br />
https://www.tmaddd.es.<br />
Se recomienda la recogida de muestras de los injertos de los pacientes<br />
trasplantados renales por SHUa para futuros estudios.<br />
Fuentes de financiación y agradecimientos<br />
La actividad investigadora del Dr. Rodríguez de Córdoba está financiada<br />
por el Ministerio de Economía y Competitividad<br />
(SAF2010–26583), la Comunidad de Madrid (S2010/BMD–2316)<br />
y la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo.<br />
Los autores desean agradecer a Alexion Pharmaceuticals el soporte<br />
logístico para la realización de la reunión de consenso,<br />
así como el soporte editorial por parte de Ogilvy Healthworld.<br />
Aval<br />
Documento avalado por la Sociedad Española de Trasplante<br />
(S.E.T.), la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) y la<br />
Asociación Española de Nefrología Pediátrica (A.E.N.P.).<br />
Conflictos de interés<br />
La Dra. Ariceta, el Dr. Blasco, el Dr. Campistol, el Dr.<br />
Praga, el Dr. Rodríguez de Córdoba y el Dr. Vilalta han<br />
desarrollado actividades de consultoría y docencia para<br />
Alexion Pharmaceuticals. La Dra. Torra ha formado parte<br />
de comités de expertos en SHUa esponsorizados por<br />
42<br />
Alexion Pharmaceuticals. El Dr. Espinosa ha participado<br />
en estudios clínicos esponsorizados por Alexion<br />
Pharmaceuticals.<br />
Ninguna de las actividades mencionadas ha influido en la elaboración<br />
e interpretación de este manuscrito, siendo sus autores<br />
los únicos responsables de los contenidos.<br />
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Enviado a Revisar: 16 Oct. 2012 | Aceptado el: 1 Nov. 2012<br />
Nefrologia 2013;33(1):27-45<br />
45
originales<br />
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
Ver comentario editorial en página 1<br />
Características del metabolismo óseo y mineral en<br />
pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 3-5<br />
no en diálisis: resultados del estudio OSERCE<br />
José L. Górriz 1 , Pablo Molina 1,2 , Jordi Bover 3 , Guillermina Barril 4 ,<br />
Ángel L. Martín-de Francisco 5 , Francisco Caravaca 6 , José Hervás 7 , Celestino Piñera 5 ,<br />
Verónica Escudero 1 , Luis M. Molinero 8 , en nombre de los investigadores<br />
del estudio OSERCE<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia<br />
2<br />
Departamento de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona<br />
3<br />
Servicio de Nefrología. Fundació Puigvert. Barcelona<br />
4<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Princesa. Madrid<br />
5<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander<br />
6<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz<br />
7<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario San Cecilio. Granada<br />
8<br />
Departamento de Estadística. Alce Ingeniería. Madrid<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11703<br />
RESUMEN<br />
OSERCE es un estudio multicéntrico y transversal cuyo objetivo<br />
es conocer las características bioquímicas, clínicas y el<br />
manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral,<br />
así como el grado de cumplimiento de las guías K/DOQI en<br />
pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) no en diálisis.<br />
Se incluyeron 634 pacientes procedentes de 32 Unidades de<br />
Nefrología de España con ERC no en diálisis y filtrado glomerular<br />
< 60 ml/min/1,73 m 2 (estadios K/DOQI: 33 % estadio<br />
3 , 46 % estadio 4 y 21 % estadio 5 no en diálisis). En<br />
409 pacientes se realizó además analítica en un laboratorio<br />
centralizado determinando creatinina, calcio, fósforo,<br />
hormona paratiroidea (PTH) intacta, 25 OH vitamina D y<br />
1,25 OH2 vitamina D. El porcentaje de incumplimiento en<br />
los objetivos establecidos por las guías K/DOQI para niveles<br />
de calcio, fósforo, PTH intacta y producto calcio x fósforo<br />
fue 45 %, 22 %, 70 % y 4 % respectivamente. El 70%<br />
de los pacientes presentaban los niveles de PTH intacta<br />
fuera del rango establecido por las guías K/DOQI (55,5 %<br />
con valores por encima del límite superior y 14,5 % por debajo<br />
del límite inferior). El 45 % de los pacientes presentaban<br />
niveles de calcio fuera de rango (40 % por encima y 5<br />
Correspondencia: José L. Górriz<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Universitario Dr. Peset. Consulta Externa de Nefrología.<br />
C/ Juan de Garay, 21. 46017 Valencia.<br />
jlgorriz@senefro.org<br />
% por debajo del rango), mientras que el 22 % presentaron<br />
niveles inadecuados de fósforo (3 % por debajo del<br />
objetivo y 19 % por encima). El 4 % de los pacientes presentaron<br />
niveles de producto calcio x fósforo fuera de rango.<br />
Solo el 1,8 % de los pacientes cumplieron los cuatro<br />
objetivos K/DOQI. Los valores detectados en la analítica<br />
centralizada no mostraron diferencia respecto a los de la<br />
analítica general. El 81,5 % de los pacientes presentaba deficiencia<br />
de calcidiol (25 OH D3) (< 30 ng/ml). El 35 % presentaron<br />
insuficiencia moderada-grave (< 15 ng/ml), y el<br />
47 % insuficiencia leve (15-30 ng/ml). El 64,7 % presentaron<br />
insuficiencia de calcitriol (1,25 OH2 D3 < 22 pg/ml).<br />
Mientras que el déficit de calcidiol no se relacionó con los<br />
estadios de ERC, la deficiencia de calcitriol fue más pronunciada<br />
conforme avanzó el estadio de ERC. Los resultados<br />
del estudio OSERCE confirman la dificultad de conseguir<br />
los niveles objetivo establecidos por las guías K/DOQI en la<br />
ERC no en diálisis, fundamentalmente en el pobre control<br />
del hiperparatiroidismo secundario y del déficit de vitamina<br />
D. Por ello es necesario revisar las estrategias de abordaje<br />
del tratamiento de las alteraciones del metabolismo<br />
óseo-mineral en estos pacientes, y quizá una revisión de<br />
los parámetros objetivo de las guías actuales.<br />
Palabras clave: Guías K/DOQI. Colecalciferol. Enfermedad<br />
renal crónica. Hormona paratiroidea. Metabolismo óseomineral.<br />
Fósforo. Calcitriol. Vitamina D.<br />
46
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
originales<br />
Characteristics of bone mineral metabolism in patients<br />
with stage 3-5 chronic kidney disease not on dialysis:<br />
results of the OSERCE study<br />
ABSTRACT<br />
OSERCE is a multi-centre and cross-sectional study with the<br />
aim of analysing the biochemical, clinical, and management<br />
characteristics of bone mineral metabolism alterations and<br />
the level of compliance with K/DOQI guideline recommendations<br />
in patients with chronic kidney disease (CKD) not on<br />
dialysis. The study included a total of 634 patients from 32<br />
different Spanish nephrology units, all with CKD, estimated<br />
glomerular filtration rates
originales<br />
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
Obviamente, las alteraciones del metabolismo óseo-mineral<br />
se inician en los primeros estadios de la ERC, mucho antes<br />
de la necesidad de terapia renal sustitutiva; progresan según<br />
avanza la disminución de la función renal y pueden verse influidas<br />
positiva o negativamente según el manejo terapéutico<br />
empleado, por lo que siempre se ha recomendado un control precoz<br />
de los parámetros bioquímicos ya en estadios de ERC 3-5 antes<br />
del inicio de diálisis 25,27,29 .<br />
Dada la necesidad de diagnóstico e intervención precoz en la<br />
ERC para prevenir las complicaciones cardiovasculares<br />
y mortalidad asociada al trastorno del metabolismo mineral y<br />
óseo, y teniendo en cuenta la carencia de datos acerca de la<br />
implementación de las guías K/DOQI en los estadios previos<br />
al fallo renal 21-24 , nos planteamos la realización del estudio<br />
OSERCE (acrónimo de Epidemiología de la Enfermedad<br />
OSea en la Enfermedad Renal Crónica Ambulatoria en España).<br />
Su objetivo fue conocer el grado de cumplimiento de<br />
las guías K/DOQI y la situación clínica y metabólica de los<br />
pacientes con ERC que no han iniciado tratamiento sustitutivo,<br />
utilizando por primera vez analíticas centralizadas para<br />
evitar la conocida variabilidad de las determinaciones del metabolismo<br />
mineral 30,31 .<br />
El estudio OSERCE se realizó en dos etapas simultáneas. En<br />
la primera de ellas (Encuesta OSERCE) se llevó a cabo una<br />
encuesta a los investigadores para estudiar el grado de conocimiento<br />
de las guías K/DOQI en el diagnóstico y seguimiento<br />
de los pacientes con ERC en estadios anteriores a diálisis.<br />
Los resultados de esta encuesta se han publicado previamente<br />
32 . En la segunda etapa del estudio (Estudio OSERCE I) se<br />
recogieron datos de pacientes con ERC que no habían iniciado<br />
diálisis, para conocer el grado de cumplimiento de estas<br />
guías. A continuación se presentan los resultados de esta segunda<br />
etapa, el estudio OSERCE I, y que preceden al estudio<br />
que se está llevando a cabo en este momento sobre la evolución<br />
y las complicaciones posteriores (OSERCE II).<br />
MATERIAL Y MÉTODOS<br />
Diseño y población del estudio<br />
El estudio OSERCE es un estudio observacional, transversal, en<br />
el cual participaron 32 hospitales en España. La inclusión de pacientes<br />
se realizó de forma consecutiva en las consultas de Nefrología<br />
durante los meses de abril y mayo de 2006. La población<br />
en estudio incluía pacientes mayores de 18 años, con ERC<br />
y filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m 2 que no hubieran iniciado<br />
tratamiento sustitutivo. Se incluían, por tanto, pacientes<br />
con ERC en estadio 3 (59-30 ml/min/1,73 m 2 ), estadio 4 (29-15<br />
ml/min/1,73 m 2 ) o estadio 5 (< 15 ml/min/1,73 m 2 ) no en diálisis,<br />
según la clasificación K/DOQI (NKF 2003). Se excluyeron<br />
pacientes con insuficiencia renal aguda, que hubieran recibido<br />
trasplante previo, con enfermedad grave que dificultase el seguimiento<br />
o con menos de 12 meses de esperanza de vida, así como<br />
48<br />
los ingresados en el último mes. De acuerdo con la Declaración<br />
de Helsinki, los pacientes debían haber otorgado previamente<br />
consentimiento informado. Asimismo, en cumplimiento con la<br />
Declaración de Helsinki, el protocolo del estudio fue aprobado<br />
por un Comité Ético de Investigación Clínica.<br />
El objetivo principal del estudio fue determinar el grado de<br />
cumplimiento de las recomendaciones K/DOQI en cuanto al<br />
control de los niveles de PTH. Como se ha mencionado, estas<br />
guías son esencialmente similares a las guías S.E.N.<br />
2011 27 . Los objetivos secundarios fueron conocer otros indicadores<br />
bioquímicos del trastorno del metabolismo óseo y<br />
mineral asociado a ERC (calcio, fósforo, producto calcio x<br />
fósforo, niveles de 25 OH vitamina D y de 1,25 [OH] 2<br />
vitamina<br />
D), analizar el grado de cumplimiento de las guías<br />
K/DOQI, describir los tratamientos que reciben los pacientes<br />
(vitamina D, quelantes, bicarbonato) y valorar si se asocian<br />
algunas condiciones de comorbilidad (etiología de la ERC,<br />
presencia de diabetes, hipertensión, anemia, estado nutricional<br />
y grado de función renal y estadio DOQI) con los resultados<br />
obtenidos en las CKD-MBD.<br />
Evaluaciones<br />
La recogida de datos se realizó a través de un cuaderno específico<br />
para ello on-line. Se recogieron datos acerca de las características<br />
demográficas y clínicas de los pacientes (sexo,<br />
edad, etiología de la ERC, comorbilidad y tratamiento recibido<br />
en los últimos seis meses para la ERC). Los parámetros<br />
de laboratorio se determinaron de forma local en cada centro<br />
y adicionalmente de forma centralizada en el Laboratorio de<br />
Análisis Dr. Echevarne, de Barcelona. Los resultados se mostrarán<br />
en dos tablas, de forma que en una columna se reflejen<br />
los datos con la analítica del laboratorio local de cada centro<br />
(n = 634) y en otra columna, los datos de la analítica centralizada<br />
(n = 409). De los 634 pacientes incluidos procedentes<br />
de 32 centros, se pudo enviar muestra de sangre para analítica<br />
centralizada en 409, de 21 centros (64,5 %).<br />
En el laboratorio central se utilizó la metodología habitual<br />
para la determinación de calcio total en plasma, fósforo, proteínas<br />
totales, albúmina y creatinina. La determinación de creatinina<br />
se realizó con trazabilidad respecto al método de referencia<br />
de espectrometría de masas por dilución isotópica.<br />
Dado que la forma activa del calcio es la ionizada, el calcio<br />
total medido en plasma se corrigió utilizando la formula de<br />
Orrell: Calcio corregido [mg/dl] = Calcio medido [mg/dl] +<br />
0,0176 (34 – albúmina sérica [g/l]) 33 . La determinación de<br />
PTHi se realizó por quimioluminiscencia (Immulite ® 2000).<br />
La determinación de calcitriol (1,25 [OH] 2<br />
vitamina D), por<br />
radioinmunoensayo (Diasorin ® ), y la de calcidiol (25 OH vitamina<br />
D), por quimioluminiscencia (Diasorin ® ).<br />
Para el análisis de la prevalencia de déficit de calcidiol se excluyeron<br />
22 pacientes con proteinuria nefrótica (> 3,5 g/24 h).<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
originales<br />
Estos pacientes tienen unas concentraciones disminuidas de<br />
calcidiol debido a una mayor pérdida por orina de la proteína<br />
que se une al receptor de la vitamina D (vitamin-D-binding<br />
protein) 34,35 . Para dicho análisis también se excluyeron 51 pacientes<br />
por no disponer de orina de 24 h y por tanto no poder<br />
descartar proteinuria nefrótica, quedando finalmente 336 pacientes<br />
para el análisis de déficit de calcidiol. En el análisis de<br />
la correlación de los niveles de vitamina D con distintos parámetros<br />
se incluyeron todos los pacientes.<br />
Análisis estadístico<br />
La variable principal del estudio fue el porcentaje de pacientes<br />
con ERC y filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m 2 no<br />
incluidos en diálisis con los niveles de PTHi fuera del rango<br />
establecido por las guías K/DOQI (niveles PTHi distintos de<br />
35-70 pg/ml, 70-110 pg/ml y 150-300 pg/ml, para los estadios<br />
3, 4 y 5, respectivamente) 13 . Adicionalmente, también se<br />
ha calculado el porcentaje de pacientes a los que se determinó<br />
la PTHi según la frecuencia recomendada por dichas guías<br />
(anualmente para los pacientes en estadio 3, y cada 3 meses<br />
para aquellos que estén en estadio 4 o 5) 13 .<br />
De la misma forma, para la descripción de los niveles de calcio,<br />
fósforo y producto de calcio x fósforo, se utilizaron los<br />
puntos de corte de las guías K/DOQI. Los niveles de fósforo<br />
sérico objetivo fueron entre 2,7-4,6 mg/dl para los estadios 3<br />
y 4, y entre 3,5-5,5 mg/dl para el estadio 5. Para los niveles<br />
de calcio, las guías K/DOQI solo recomiendan un rango de<br />
calcio corregido entre 8,4 y 9,5 mg/dl cuando hay ERC estadio<br />
5, sugiriendo en el resto de los estadios mantener la calcemia<br />
en el rango normal según la referencia del laboratorio<br />
utilizado. El producto calcio x fósforo en los estadios 3, 4 y<br />
5 debe permanecer por debajo de 55 mg 2 /dl 2 .<br />
Los puntos de corte para la vitamina D fueron: < 30 ng/ml<br />
para insuficiencia de calcidiol y < 15 ng/ml para deficiencia<br />
moderada de calcidiol, tal y como establecen las guías<br />
K/DOQI, y < 7 ng/ml para la deficiencia grave. Dado que no<br />
hay ninguna recomendación con respecto a la deficiencia de<br />
calcitriol, esta se definió como niveles inferiores a 22 pg/ml,<br />
basándose en los datos publicados en la literatura 22,36 .<br />
Teniendo en cuenta los resultados publicados en una cohorte<br />
de pacientes con ERC en estadios 3 y 4 37 , estimamos que el<br />
porcentaje de pacientes que cumple las recomendaciones<br />
K/DOQI con respecto a los niveles de PTHi estaría en torno<br />
al 25 %. Por tanto, para poder determinar una proporción del<br />
25 %, con una precisión de 0,0375, un error alfa de 0,05, y<br />
teniendo en cuenta un porcentaje de pérdidas del 15 %, el tamaño<br />
muestral debía ser de 600 pacientes.<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60<br />
Para la descripción de la muestra se han calculado los porcentajes<br />
para las variables categóricas, y la media y desviación<br />
estándar para las variables continuas. La variable principal<br />
se presenta como la prevalencia de pacientes con niveles<br />
fuera del rango K/DOQI, para la muestra global y por estadio,<br />
con el correspondiente el intervalo de confianza del 95 %. La<br />
comparación entre subgrupos se realizó utilizando la prueba<br />
χ 2 , para las variables categóricas, y la prueba t-Student o test<br />
de Wilcoxon, según proceda, para variables continuas. Se ha<br />
determinado el coeficiente de determinación entre los distintos<br />
parámetros bioquímicos para evaluar el grado de correlación<br />
que existe entre ellos. Se consideró estadísticamente significativo<br />
el p-valor < 0,05. Para el análisis de correlación de<br />
variables se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson y<br />
para el análisis multivariante, la regresión logística.<br />
Todos los análisis se han realizado utilizando los siguientes<br />
programas estadísticos: paquete estadístico SPSS versión<br />
13.0 para Windows, «R», versión 2 (Languaje and Environment<br />
for Statistical Computing y AlcEst, software para análisis<br />
estadístico).<br />
RESULTADOS<br />
Características de los pacientes<br />
Se incluyeron en el estudio un total de 634 pacientes con ERC<br />
y filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73 m 2 que no habían iniciado<br />
tratamiento con diálisis. Se enviaron muestras al laboratorio<br />
central de 409 pacientes (64,5 %).<br />
En la tabla 1 se describen las características demográficas,<br />
clínicas y los parámetros bioquímicos de los pacientes<br />
incluidos tanto en la muestra global (n = 634) como<br />
en la muestra analizada en el laboratorio central (n =<br />
409) (n = 336 para el análisis de déficit de calcidiol). La<br />
edad media de los pacientes de la muestra global fue similar<br />
en ambos grupos. El 33 % de los pacientes eran<br />
diabéticos y cerca de la mitad de la muestra global estaban<br />
en estadio 4 de ERC. Los parámetros bioquímicos<br />
fueron similares, sin encontrar ninguna diferencia estadísticamente<br />
significativa entre los parámetros de la<br />
muestra global y en la muestra analizada en el laboratorio<br />
central. La correlación entre ambas mediciones fue<br />
significativa, con coeficiente de correlación de Pearson<br />
de 0,59 para el calcio, 0,71 para el fósforo y 0,74 para<br />
la PTHi.<br />
Parámetros bioquímicos según estadio de<br />
enfermedad renal crónica<br />
En la tabla 2 se presentan los niveles medios de los distintos<br />
parámetros analíticos y clínicos, así como tratamientos recibidos<br />
según estadios de ERC. Conforme aumentó el grado de<br />
insuficiencia renal, los pacientes presentaron niveles significativamente<br />
menores de calcio, calcitriol, hemoglobina, albúmina<br />
y bicarbonato, y mayor grado de hiperparatirodisimo,<br />
49
originales<br />
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes del estudio<br />
Muestra global<br />
Analítica centralizada<br />
(n = 634) (n = 409)<br />
Sexo (%) (varón/mujer) 60/40 60/40<br />
Edad (media ± desviación estándar) 68 ± 14 69 ± 14<br />
Estadio ERC (%) 20/46/33 20/44/34<br />
(Estadio 3/4/5 K/DOQI)<br />
Diabetes mellitus (%) 33 33<br />
Creatinina (mg/dl) 2,9 ± 1,3 2,8 ± 1,2<br />
ClCr est. Cockcroft-Gault (ml/min) 27,6 ± 11,4 27 ± 11<br />
FGe MDRD (ml/min/1,73 m 2 ) 26,0 ± 11,9 26,2 ± 12,0<br />
Proteinuria (g/24 h) 1,3 ± 1,7 1,2 ± 1,5<br />
Calcio (mg/dl) 9,4 ± 0,6 9,4 ± 0,5<br />
Calcio corregido (mg/dl) 9,2 ± 0,6 9,2 ± 0,6<br />
Fósforo (mg/dl) 4,0 ± 0,9 3,9 ± 0,9<br />
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 37,0 ± 8,6 36,3 ± 8,3<br />
PTHi (pg/ml) 177 ± 145 152 ± 135<br />
25 OH vitamina D (ng/ml) No realizado 21,6 ± 12,5<br />
1,25 OH vitamina D (pg/ml) No realizado 19,2 ± 9,5<br />
Sin diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros de la muestra global y en la muestra analizada en el laboratorio.<br />
Ca x P: producto calcio x fósforo; ClCr est.: aclaramiento de creatinina estimado; ERC: enfermedad renal crónica; FGe: filtrado<br />
glomerular estimado; PTHi: hormona paratiroidea intacta.<br />
hipertensión arterial, proteinuria, fosfatemia y mayores niveles<br />
de producto calcio-fósforo. Los niveles disminuidos de calcidiol<br />
fueron constantes independientemente del estadio de<br />
ERC, mientras que el déficit de calcitriol aumentó conforme<br />
disminuyó el filtrado glomerular. En la figura 1 se representa<br />
la progresión de los niveles de vitamina D, PTHi, calcio y fósforo<br />
según la función renal en la muestra de pacientes con analítica<br />
centralizada (n = 405). La disminución del filtrado glomerular<br />
se asoció con disminución de los niveles de calcitriol<br />
(coeficiente de correlación r = 0,456, p < 0,001) y aumento de<br />
los niveles de PTH (r = –0,429, p < 0,001), mientras que no<br />
existió correlación alguna entre los niveles de calcidiol y la<br />
función renal (r = –0,018, p = 0,778).<br />
Tratamiento de los pacientes<br />
50<br />
La tabla 2 también muestra los tratamientos de los pacientes. A<br />
medida que disminuye la función renal, el porcentaje de pacientes<br />
que recibe quelantes, vitamina D, bicarbonato y agentes estimulantes<br />
de la eritropoyesis es mayor (p < 0,001). El 34 % de<br />
los pacientes estaban en tratamiento con captores de fósforo<br />
(57,5 % carbonato cálcico, 27,6 % acetato cálcico, 14 % clorhidrato<br />
de sevelamer y 4,7 % hidróxido de aluminio). Alrededor<br />
del 29 % recibían la forma activa de la vitamina D (calcitriol<br />
en el 98 %, alfacalcidol 2 % y ninguno recibía paricalcitol)<br />
y el 0,8 % estaban en tratamiento con calcimiméticos. El<br />
37 % de los pacientes que tomaban quelantes con calcio recibían<br />
calcitriol, y el 10,6 % de los pacientes del estudio recibían<br />
simultáneamente quelantes cálcicos y calcitriol.<br />
Grado de incumplimiento de las guías K/DOQI<br />
Tanto en la muestra global como en el grupo con analítica<br />
centralizada, alrededor del 70 % de los pacientes presentaban<br />
los niveles de PTHi fuera del rango establecido por las guías<br />
K/DOQI, más de la mitad con valores por encima del límite<br />
superior (figura 2 A). Un porcentaje significativo aunque menor<br />
presentaba también niveles de PTH por debajo del límite<br />
inferior recomendado. El grado de incumplimiento de los niveles<br />
de PTHi fue similar en cada estadio de ERC (63 %,<br />
77 % y 61 % en estadios 3, 4 y 5, respectivamente, figura 2<br />
B), siendo más frecuente el rango por exceso que por niveles<br />
por debajo de las recomendaciones de las guías. El porcentaje<br />
de pacientes cuyos niveles de calcio, fósforo y calcio x fós-<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
originales<br />
Tabla 2. Parámetros clínicos, bioquímicos y tratamientos en cada estadio de enfermedad renal crónica<br />
Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5 p a<br />
(n = 210, 33 %) (n = 287, 46 %) (n = 135, 21 %)<br />
Calcio corregido (mg/dl) 9,3 ± 0,5 9,2 ± 0,5 9,1 ± 0,7 0,007<br />
Fósforo (mg/dl) 3,5 ± 1,0 3,9 ± 0,8 4,95 ± 1,0 < 0,001<br />
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 32,9 ± 6,0 36,3 ± 7,1 45,4 ± 9,6 < 0,001<br />
PTHi (pg/ml) 88 ± 66 160 ± 120 251 ± 186 < 0,001<br />
Calcidiol (25 OH Vit D) (ng/ml) b 20,6 ± 13,7 22,5 ± 12,7 21,2 ± 11,2 0,427<br />
Calcitriol (1,25 OH Vit D) (pg/ml) b 24,3 ± 9,2 21,1 ± 9,0 12,7 ± 6,7 < 0,001<br />
Cumple PTH-i DOQI 37 % 23 % 39 % 0,001<br />
Cumple calcio DOQI (8,4-9,5) (%) 45 % 52 % 57 % 0,162<br />
Cumple fósforo DOQI (2,7-4,6) (%) 24 % 47 % 29 % 30 17 % 20 % 19 % 0,35<br />
Hemoglobina (g/l) 13,4 ± 1,6 12,7 ± 1,4 12,1 ± 1,3 < 0,001<br />
Bicarbonato (mmol/l) 25,4 ± 3,5 24,7 ± 3,2 22,2 ± 3,6 < 0,001<br />
Albúmina (g/dl) 4,3 ± 0,4 4,2 ± 0,4 4,1 ± 0,4 0,008<br />
Proteinuria (g/24 h) 0,6 ± 1,0 1,3 ± 1,6 2,0 ± 2,2 < 0,001<br />
PA sistólica (mmHg) 137,6 ± 18,0 140,1 ± 18,7 144,7 ± 19,1 0,002<br />
PA diastólica (mmHg) 75,3 ± 11,4 77,1 ± 10,0 78,0 ± 12,1 0,057<br />
Quelantes del fósforo (todos) 10,8 % 37,0 % 63,8 % < 0,001<br />
Quelantes con calcio 10,4 % 23,0 % 48,5 % < 0,001<br />
Vitamina D activa 17,9 % 31,8 % 46,2 % < 0,001<br />
Calcimiméticos 0,0 % 0,3 % 3,1 % 0,71<br />
Bicarbonato sódico 7,1 % 22,9 % 40,0 % < 0,001<br />
Agentes eritropoyéticos 17,0 % 41,1 % 71,5 % < 0,001<br />
Antihipertensivos 90,6 % 93,2 % 93,1 % 0,16<br />
a<br />
ANOVA test. b Resultados de una muestra de 405 pacientes con analítica centralizada.<br />
Ca x P: producto calcio x fósforo; PA: presión arterial; PTHi: hormona paratiroidea intacta.<br />
foro estaban fuera de rango según las guías K/DOQI se muestra<br />
en la figura 2 C, tanto para la muestra global como para<br />
la muestra analizada en el laboratorio central. Las recomendaciones<br />
no se cumplieron en más de un tercio de los pacientes<br />
en el caso del calcio y en menos de la quinta parte en el<br />
caso del fósforo. El producto calcio x fósforo no supuso un<br />
problema de incumplimiento en estos pacientes con ERC.<br />
Globalmente, la mayoría de los pacientes (75-77 %) incumplieron<br />
2 o 3 criterios K/DOQI, mientras que tan solo un 15<br />
% de los pacientes presentaban todos los parámetros en objetivo<br />
K/DOQI (figura 2 D).<br />
Factores asociados al no cumplimiento de los<br />
objetivos K/DOQI<br />
Ninguna de las variables analizadas (edad, sexo, presencia de<br />
diabetes, tiempo de seguimiento en consulta, etiología, tratamiento,<br />
comorbilidad asociada, datos analíticos) se asociaron<br />
significativamente al no cumplimiento de los objetivos<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60<br />
K/DOQI. Como en otros estudios, el análisis multivariante mediante<br />
regresión logística mostró que el tratamiento con quelantes<br />
(odds ratio [OR] 2,39; intervalo de confianza al 95 %<br />
[IC 95 %] 1,15-4,97; p < 0,05), los niveles de fósforo (OR 1,77;<br />
IC 95 % 1,22-1,55; p < 0,01), niveles de calcidiol (OR 0,35;<br />
IC 95 % 0,17-0,71; p < 0,01) y calcio (OR 0,41; IC 95 % 0,21-<br />
0,83; p < 0,05) fueron los únicos factores independientes asociados<br />
con la presencia de niveles de PTHi superiores a 300<br />
pg/ml. En el modelo, además de las variables anteriores se incluyeron<br />
la edad, el sexo, la presencia de diabetes y otras enfermedades<br />
asociadas, la etiología de la ERC, el tiempo de<br />
seguimiento en consulta, el tratamiento y los niveles de calcitriol.<br />
Aplicando el mismo modelo, los niveles de fósforo<br />
(OR 0,70; IC 95 % 0,51-0,95; p = 0,023) y los de PTH (OR<br />
0,50; IC 95 % 0,35-0,72; p < 0,001) se asociaron a niveles de<br />
calcio superiores a 9,5 mg/dl, mientras que los niveles de PTH<br />
(OR 1,9; IC 95 % 1,22-3,05; p = 0,005), calcitriol (OR 0,13;<br />
IC 95 %, 0,07-0,24; p < 0,001) y el uso de quelantes (OR<br />
0,44; IC 95 % 0,22-0,87; p = 0,018) se asociaron a niveles de<br />
fósforo superiores a 4,6 mg/dl.<br />
51
originales<br />
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
PTHi (pg/ml)<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
50<br />
0<br />
1,25 (OH) 2<br />
vit D<br />
25 OH vit D<br />
Calcio<br />
PTHi<br />
Fósforo<br />
40-59 30-39 20-29 15-19 < 15<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Niveles de 25 OH vit D y niveles de 1,25 (OH) 2<br />
vit D<br />
Calcio y fósforo (mg/dl)<br />
10<br />
9<br />
8<br />
5<br />
4<br />
3<br />
Filtrado glomerular estimado (ml/min/1,73 m 2 ) (MDRD)<br />
PTHi (pg/ml) 25 OH vit D (ng/ml) 1,25 (OH) 2<br />
vit D (pg/ml)<br />
Figura 1. Niveles de calcidiol, calcitriol, hormona paratiroidea intacta, calcio y fósforo según la función renal (analítica<br />
centralizada).<br />
Calcio: p < 0,05 entre FGe 40-49 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos de FGe.<br />
Fósforo: p < 0,05 entre FGe < 30 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos.<br />
25 OH vitamina D: p = ns entre grupos de FGe.<br />
1,25 (OH) 2<br />
vitamina D: p < 0,05 entre FGe < 30 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos, y p < 0,05 entre FGe = 30-39 ml/min/1,73<br />
m 2 y FGe < 30 ml/min/1,73 m 2 .<br />
PTH: p < 0,05 entre FGe = 40-49 ml/min/1,73 m 2 y resto de los grupos de FGe.<br />
1,25 [OH] 2<br />
vitamina D: calcitriol; 25 OH vitamina D: calcidiol; FGe: filtrado glomerular estimada; ns: no significativo; PTH: hormona<br />
paratiroidea; PTHi: hormona paratiroidea intacta.<br />
Porcentaje de pacientes en los que habitualmente<br />
se determina niveles de hormona paratiroidea<br />
intacta<br />
Al analizar la última analítica realizada en la consulta, se observó<br />
que al 36 % de los pacientes no se le habían determinado<br />
los niveles de PTH en el último control, habiendo transcurrido<br />
una media de 4,5 ± 3,6 meses desde la penúltima<br />
visita. Cuando se analizaron los datos analíticos del último<br />
año previo, se observó que al 18 % de los pacientes (todos<br />
ellos en seguimiento mínimo en consulta de seis meses) no<br />
se les habían analizado los niveles de PTH en dicho período.<br />
Déficit de vitamina D<br />
52<br />
El 82 % de las 336 muestras analizadas en el laboratorio central<br />
presentaron niveles inadecuados de calcidiol (figura 3 A).<br />
El 47 % presentaba insuficiencia (15-30 ng/ml), el 32 % deficiencia<br />
moderada (7-15 ng/ml) y el 3 % deficiencia grave (< 7<br />
ng/ml). La proporción de pacientes con niveles inadecuados de<br />
calcidiol no variaba de forma significativa entre pacientes tratados<br />
o no con vitamina D activa, ni, como se ha mencionado antes,<br />
entre los estadios de ERC (figura 3 A). Se observaron niveles<br />
inadecuados de calcitriol (< 22 pg/ml) en el 64,7 % de los<br />
pacientes (figura 3 A y B). Curiosamente, no se observó una relación<br />
significativa entre la latitud y distribución geográfica por<br />
las Comunidades Autónomas y los niveles de vitamina D (datos<br />
no mostrados). Los niveles medios de calcidiol y calcitriol<br />
más elevados se observaron en las Islas Canarias, Comunidad<br />
de Murcia, Comunidad Valenciana y Galicia, por orden decreciente.<br />
Y los más bajos se detectaron en Extremadura, seguidos<br />
de Castilla-La Mancha, Cantabria y País Vasco.<br />
Como era de esperar, a medida que los pacientes presentaron<br />
menor filtrado glomerular aumentaba de forma significativa<br />
el porcentaje de pacientes con déficit de calcitriol (figura 3 B).<br />
Además de la asociación entre los niveles de calcitriol con el<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
originales<br />
A<br />
% de pacientes<br />
B<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
14,5 17,7 30 31,5<br />
Inferior<br />
Cumple<br />
■ Datos CRD ■ Analítica centralizada<br />
n = 634 n = 409<br />
■ CRD<br />
55,5 50,7<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50 45 44<br />
40<br />
30<br />
20<br />
Superior<br />
10<br />
0<br />
C<br />
% de pacientes que no<br />
cumplen guías<br />
D<br />
■ Centralizada<br />
n = 634 n = 409<br />
22 25 4 4<br />
70 68<br />
Calcio Fósforo Ca x P PTHi<br />
%<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Estadio 3<br />
n = 145<br />
Estadio 4<br />
n = 179<br />
■ Fuera de rango por exceso<br />
■ Fuera de rango por defecto<br />
Estadio 5<br />
n = 82<br />
% de pacientes con<br />
incumplimientos<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
43,9<br />
52,5<br />
31,5<br />
25<br />
15,3<br />
15<br />
7,5<br />
5,9<br />
1,8<br />
0,7<br />
CRD on line Analítica centralizada<br />
■ 0 criterios ■ 1 criterio ■ 2 criterios<br />
■ 3 criterios ■ 4 criterios<br />
Figura 2. Incumplimiento de las guías K/DOQI en la hormona paratiroidea intacta.<br />
A) Porcentaje de pacientes con PTHi fuera del rango K/DOQI; B) Porcentaje de pacientes con PTHi fuera del rango K/DOQI según<br />
estadios; C) Incumplimiento de los distintos parámetros de las guías K/DOQI. En cada barra se expresan los pacientes con<br />
incumplimientos por encima de los niveles objetivo (número en parte superior, dentro de la barra) y los incumplimientos por debajo<br />
del rango inferior (número en parte inferior, dentro de la barra); D) Número de incumplimientos de criterios de las guías K/DOQI<br />
Ca x P: producto calcio x fósforo; Centralizada: pacientes y datos con analítica centralizada; CRD: grupo total de pacientes del<br />
cuaderno de recogida de datos on-line (datos de cada centro); PTHi: hormona paratiroidea intacta.<br />
filtrado glomerular, se observaron otras correlaciones más débiles<br />
pero significativas con los niveles de calcio, fósforo,<br />
PTHi, proteinuria y presión arterial (tabla 3). Dichas asociaciones<br />
no se observaron en el caso de los niveles de calcidiol,<br />
excepto para los niveles de PTHi (r = –0,152, p = 0,015) y<br />
de proteinuria (r = –0,134, p = 0,031). Al estudiar dichas<br />
asociaciones mediante regresión lineal, se confirmaron ambas<br />
correlaciones entre los niveles de calcidiol con los de<br />
PTHi y proteinuria, que fueron significativas aunque débiles<br />
(R 2 = 0,024 y R 2 = 0,018 para los niveles de PTHi y proteinuria,<br />
respectivamente).<br />
(tabla 4). El análisis multivariante mediante regresión logística<br />
mostró que solo la disminución de los niveles de calcidiol<br />
(OR = 0,946; IC 95 % = 0,922-0,971, p < 0,001) y el descenso<br />
del filtrado glomerular estimado (OR = 0,916; IC 95 % =<br />
0,879-0,954, p < 0,001) predijeron niveles bajos de calcitriol.<br />
Las variables incluidas en el modelo fueron el sexo, la edad,<br />
la presencia de diabetes mellitus, los niveles de calcio, fósforo,<br />
PTH y calcidiol, el filtrado glomerular estimado y la proteinuria.<br />
Todos los parámetros analíticos (incluidos los niveles<br />
de calcidiol) se introdujeron en el modelo como variables<br />
independientes cuantitativas, tras comprobar su linealidad.<br />
Diferencias entre los pacientes según los niveles de<br />
calcitriol<br />
El análisis univariante entre los pacientes con niveles normales<br />
y niveles disminuidos de calcitriol mostró diferencias significativas<br />
en todos los parámetros del metabolismo óseomineral,<br />
incluyendo los de calcidiol, en el filtrado glomerular,<br />
la proteinuria, la presión arterial sistólica y parámetros<br />
nutricionales como la albúmina y el índice de masa corporal<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60<br />
DISCUSIÓN<br />
El estudio OSERCE I es, hasta el momento, el mayor estudio<br />
observacional multicéntrico con analítica centralizada y limitación<br />
del tiempo de colección realizado en España sobre la<br />
prevalencia de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral<br />
en pacientes con distintos grados de ERC no sometidos a<br />
diálisis. Sus resultados nos ofrecen datos clave para entender<br />
y mejorar el manejo de estos pacientes, especialmente en el<br />
53
originales<br />
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
A<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Niveles de calcidiol<br />
3<br />
32<br />
< 7 ng/ml < 7 a 15 ng/ml 15-30 ng/ml > 30 ng/ml<br />
47<br />
■ Concentración sérica de calcidiol<br />
18<br />
% de pacientes<br />
110<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5<br />
■ 30 ng/ml<br />
p = ns<br />
B<br />
% de pacientes<br />
Niveles de calcitriol<br />
75<br />
64,7<br />
60<br />
45<br />
35,3<br />
30<br />
15<br />
0<br />
< 22 pg/ml >_ 22 pg/ml<br />
% de pacientes<br />
100<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
48<br />
52<br />
Estadio 3<br />
p < 0,001<br />
94<br />
68<br />
32<br />
6<br />
Estadio 4 Estadio 5<br />
■ < 22 pg/ml ■ >_ 22 pg/ml<br />
Figura 3. Deficiencia y niveles inadecuados de vitamina D (excluidos proteinuria nefrótica y tratamiento con vitamina D; n = 334).<br />
A) Deficiencia y niveles inadecuados de calcidiol por estadios; B) Deficiencia y niveles inadecuados de calcitriol por estadios.<br />
ns: no significativa.<br />
momento de la realización del estudio en el que no se disponían<br />
de algunos tratamientos como paricalcitol. Algunos de<br />
estos resultados corroboran estudios previos, pero otros son<br />
novedosos. El estudio nos alerta acerca de la alta tasa de incumplimiento<br />
de las guías K/DOQI en todos los estadios de<br />
ERC, donde tan solo el 15 % de pacientes cumplían los cuatro<br />
criterios de las guías (PTH, calcio, fósforo, calcio x fósforo)<br />
aun antes de precisar tratamiento renal sustitutivo.<br />
El 70 % de los pacientes de nuestra muestra presentaron niveles<br />
de PTH fuera de rango, y más del 50 % estaban por encima<br />
del límite superior recomendado por las guías K/DOQI,<br />
siendo el porcentaje de incumplimiento superior al 60 % en<br />
los tres estadios, con una ligera tendencia a un mayor incumplimiento<br />
en el estadio 4 (77 %).<br />
Estos resultados están en consonancia con el porcentaje observado<br />
en estudios previos que incluían pacientes con ERC no sometidos<br />
a diálisis, en los cuales estaba en torno al 62-69 % 21,24 .<br />
Así Craver et al. 21 publicaron previamente una tasa de incumplimiento<br />
heterogénea del 57,6%, 75,4% y 53,2 % en estadios<br />
3, 4 y 5 respectivamente en la referencia más amplia realizada<br />
en este contexto con datos de pacientes en todos los estadios,<br />
que reflejaba la práctica clínica de tan solo dos hospitales, sin<br />
analíticas centralizadas, lo que puede explicar en parte las diferencias<br />
observadas entre ambos estudios. En un pequeño estudio<br />
unicéntrico realizado en España 23 con 125 pacientes, se utilizó<br />
un punto de corte discretamente más restrictivo en el<br />
estadio 3 (PTH > 65 mg/dl según guías de la S.E.N., en lugar<br />
de PTH > 70 mg/dl recomendado por K/DOQI), lo cual podría<br />
explicar en parte el hecho de que el porcentaje de pacientes con<br />
54<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
originales<br />
Tabla 3. Asociaciones entre niveles de vitamina D y parámetros clínicos y analíticos<br />
Ca ALB<br />
P Ca x P PTHi FGe Proteinuria PA sist PA diast<br />
Calcitriol r = 0,288 r = –0,333 r = –0,297 r = –0,252 r = 0,456 r = -0,226 r = –0,199 r = –0,25<br />
p = 0,002 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,001 p = 0,685<br />
Calcidiol r = 0,033 r = –0,043 r = –0,033 r = –0,152 r = –0,018 r = –0,134 r = –0,075 r = –0,015<br />
p = 0,597 p = 0,489 p = 0,593 p = 0,015 p = 0,778 p = 0,031 p = 0,230 p = 0,813<br />
Ca ALB<br />
: calcio corregido con albúmina; Ca x P: producto calcio-fósforo; FGe: filtrado glomerular estimado; P: fósforo; PA diast: presión<br />
arterial diastólica; PA sist: presión arterial sistólica; PTHi: hormona paratiroidea intacta.<br />
Tabla 4. Diferencias entre los pacientes según los niveles de calcitriol<br />
Calcitriol < 22 pg/ml Calcitriol >_ 22 pg/ml p<br />
n (%) 271 (67 %) 135 (33 %)<br />
Sexo (% mujeres) 41,3 % 34,1 % 0,096<br />
Diabetes mellius (%) 35,1 % 30,4 % 0,203<br />
Edad (años) 67,8 ± 13,8 69,8 ± 12,5 0,146<br />
PA sistólica (mmHg) 142,2 ± 18,7 137,8 ± 18,3 0,027<br />
PA diastólica (mmHg) 76,8 ± 12,0 76,3 ± 11,2 0,674<br />
IMC (kg/m 2 ) 28,7 ± 4,6 27,0 ± 4,1 0,001<br />
PTHi (pg/ml) 170 ± 150 117 ± 90 < 0,001<br />
Calcio (mg/dl) 9,3 ± 0,5 9,5 ± 0,5 0,010<br />
Fósforo (mg/dl) 4,1 ± 1,0 3,6 ± 0,7 < 0,001<br />
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 40,2 ± 9,6 36,2 ± 6,7 < 0,001<br />
FGe (ml/min/1,73 m 2 ) 19,7 ± 10,0 26,5 ± 9,2 < 0,001<br />
Proteinuria (g/24 h) 1,4 ± 1,5 0,9 ± 1,3 0,018<br />
Hemoglobina (g/l) 12,6 ± 1,5 13,3 ± 1,5 < 0,001<br />
Albúmina (g/dl) 4,1 ± 0,4 4,2 ± 0,3 < 0,001<br />
Bicarbonato (mmol/l) 23,8 ± 3,6 26,1 ± 3,3 < 0,001<br />
Ca x P: producto calcio x fósforo; FGe: filtrado glomerular estimado; IMC: índice de masa corporal; PA: presión arterial; PTHi:<br />
hormona paratiroidea intacta.<br />
niveles de PTH fuera de rango (79 %) fuera ligeramente superior<br />
al observado en nuestro estudio, además de las posibles diferencias<br />
en el manejo clínico de los pacientes y los distintos<br />
kits de medición utilizados. Las características de los pacientes<br />
eran similares en los diferentes estudios 21,23,24 .<br />
El porcentaje de pacientes con niveles de calcio fuera del<br />
rango recomendado, alrededor del 40 % en nuestro estudio,<br />
fue superior al observado en estudios previos de pacientes<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60<br />
con ERC no en diálisis (5-14 %) 21,24 , mientras que respecto<br />
al fósforo menos del 20 % de los pacientes estaban fuera de<br />
rango, similar a otros 21,22,24 , y claramente inferior si lo comparamos<br />
con pacientes en diálisis en los cuales se llega a superar<br />
el 60 % 14 . El producto calcio x fósforo es el parámetro<br />
mejor controlado.<br />
Es de destacar la elevada correlación entre las muestras analizadas<br />
en la analítica centralizada y los controles de cada<br />
55
originales<br />
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
centro hospitalario, aun no obteniéndose ambas muestras en<br />
el mismo día. Esta correlación es especialmente elevada en los<br />
niveles de calcio, fósforo y PTHi.<br />
Entre otros factores fisiopatológicos del desarrollo de HPTS,<br />
la deficiencia de calcidiol es un aspecto desatendido en los<br />
pacientes con ERC, a la vez que controvertido en cuanto a su<br />
protagonismo patogénico y en relación con los niveles objetivo<br />
en la ERC. Sin embargo, la determinación de niveles de<br />
calcidiol se considera como el mejor índice para evaluar la<br />
reserva de vitamina D en el organismo y, por tanto, para evaluar<br />
el componente no renal del HPTS.<br />
La mayoría de los pacientes del estudio OSERCE (82 %)<br />
presentaban niveles inadecuados de calcidiol, con importante<br />
deficiencia en más de un tercio de ellos, no existiendo<br />
tampoco diferencias entre los pacientes que habían recibido<br />
o no vitamina D activa. Quizá, sorprendentemente, tampoco<br />
se observan diferencias entre las distintas Comunidades Autónomas,<br />
inesperado en el caso de algunas, al menos considerando<br />
este período de recolección corto, homogéneo y o<br />
posinvernal (abril-mayo). Es poco conocido que el déficit de<br />
vitamina D resulta incluso frecuente en países próximos al<br />
ecuador, con indiscutible exposición solar. Distintos argumentos,<br />
especialmente nutricionales y de exposición solar<br />
corporal respecto a nuestros antepasados, han sido propuestos<br />
para explicar esta deficiencia generalizada que afecta incluso<br />
a la población general 38 .<br />
Como en otros estudios 22 , no observamos diferencias en los niveles<br />
de calcidiol en los diferentes estadios de la ERC, no existiendo<br />
diferencias según el estadio del paciente ni si habían recibido<br />
o no tratamiento con vitamina D. Ello parece indicar que<br />
los niveles de calcidiol dependen fundamentalmente del sustrato<br />
nutricional o la exposición solar, y no de la función renal<br />
propiamente dicha, aunque se hayan descrito recientemente<br />
efectos directos de la uremia sobre la fotoconversión de la vitamina<br />
D 39 y/o hidroxilación hepática 40 . En este sentido, el corto<br />
período de tiempo en el que se recogen las muestras en este<br />
estudio permite descartar diferencias de exposición solar que<br />
pudieran afectar a los pacientes del estudio. Los niveles reducidos<br />
de calcidiol se asociaron de forma independiente con el<br />
déficit de calcitriol y a una mayor gravedad del HPTS, como<br />
otros autores han mostrado 41,42 . Otro aspecto puede ser el establecer<br />
el método de medición y el nivel a partir del cual se considera<br />
deficiencia de calcidiol, motivos de continua controversia.<br />
Aunque las guías 25,27,43 sugieren unos niveles superiores a<br />
30 ng/ml, los Institutes of Medicine han recomendado recientemente<br />
niveles > 20 ng/ml para la población general americana<br />
44 . Por otra parte, otros estudios han mostrado que unos niveles<br />
superiores a 15 ng/ml no se asocian a mejoría en la<br />
mortalidad 45 , y en otros estudios niveles mayores de 40 ng/ml<br />
se asocian a un bajo turnover óseo 46 .<br />
Por otra parte, el estudio OSERCE muestra que los niveles<br />
de calcidiol son un factor predictivo independiente para el<br />
56<br />
desarrollo de déficit de calcitriol y del HPTS, tal y como<br />
ya ha sido sugerido previamente 41,42 . Estos datos justifican<br />
la reposición de los niveles de calcidiol como primera medida<br />
del abordaje de las CKD-MBD tal y como las guías<br />
actuales recomiendan 13,25,27 . El tratamiento con vitamina D<br />
nativa (colecalciferol y calcifediol) se ha asociado a una<br />
discreta disminución en los niveles de PTHi, pero no lo suficiente<br />
como para constituir el tratamiento único del<br />
HPTS 47 . En estos casos se requerirá vitamina D activa (calcitriol,<br />
alfacalcidol o especialmente análogos selectivos del<br />
receptor de la vitamina D, como paricalcitol), utilizando<br />
aquellos compuestos que ofrezcan un mayor valor con relación<br />
a efectividad, efectos secundarios, especialmente hipercalcemia,<br />
hiperfosforemia, desarrollo de calcificaciones<br />
vasculares. El estudio OSERCE analiza además los niveles<br />
de calcitriol, a pesar de que su monitorización no está contemplada<br />
en las guías K/DOQI y ninguna guía establece los<br />
niveles adecuados de calcitriol para los distintos valores de<br />
fósforo, PTHi, conocidos inhibidores y estimuladores, respectivamente,<br />
de la 1-α hidroxilasa. En este sentido, el estudio<br />
amplía los escasos datos publicados acerca del déficit<br />
de calcitriol en pacientes con ERC, considerando para<br />
ello el punto de corte utilizado previamente en la literatura<br />
para establecer el déficit de calcitriol (< 22 pg/ml) 22,36 . De<br />
acuerdo con estos rangos, el 64,7 % de los pacientes de<br />
nuestra muestra presentaban déficit de calcitriol, acentuándose<br />
de forma significativa a medida que disminuye el filtrado<br />
glomerular. El déficit de calcitriol parece ser el factor<br />
desencadenante del incremento de los PTH en los pacientes<br />
con estadio 3 48 . Estudios previos sugieren que el descenso<br />
de calcitriol se produce antes que el aumento de PTH 22 , y el<br />
estudio OSERCE refuerza la evidencia al respecto. Por ello,<br />
dadas las implicaciones de este metabolito en el desarrollo<br />
del HPTS, parece lógico incluir en futuras revisiones de las<br />
guías clínicas recomendaciones para el seguimiento y tratamiento<br />
precoz del déficit de la vitamina D.<br />
Los niveles de calcidiol solo se correlacionaron de forma significativa<br />
con la proteinuria (R 2 = 0,018) (p = 0,031), y no<br />
con otros factores renales como la presión arterial y el filtrado<br />
glomerular que, sin duda alguna, influyen en la proteinuria.<br />
Este hallazgo es consistente con estudios recientes, donde<br />
se ha descrito una correlación inversa entre albuminuria y<br />
niveles de calcidiol 49 . Pese a que la naturaleza transversal del<br />
presente estudio no permite demostrar si la relación entre vitamina<br />
D y albuminuria es causal, experiencias recientes sí<br />
han demostrado el efecto antiproteinúrico que se produce tras<br />
la reposición de los niveles de calcidiol 50,51 .<br />
Los niveles de calcitriol también se correlacionaron de forma<br />
significativa, aunque débil, con la proteinuria (R 2 = 0,005) (p<br />
= 0,001). Sin embargo, a diferencia de los niveles de calcidiol,<br />
también se correlacionaron con el resto de los parámetros<br />
de función renal, como la presión arterial y el filtrado<br />
glomerular, que pueden actuar como factor de confusión para<br />
el desarrollo de proteinuria.<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
originales<br />
Globalmente, los resultados del estudio OSERCE ponen de<br />
manifiesto una importante falta de adherencia a las guías<br />
K/DOQI, que son muy similares a las actuales guías de la<br />
S.E.N. Por qué se incumplen las guías sigue siendo un tema<br />
de debate, pudiendo deberse a una combinación de varios factores,<br />
entre los que se encuentra el desconocimiento de estas,<br />
quizá la actitud del nefrólogo en el sentido de inercia terapéutica,<br />
la menor frecuencia de monitorización de los parámetros<br />
de la CKD-MBD, especialmente PTHi, y, por qué no, el<br />
escepticismo, cada vez más creciente, con el que muchos asocian<br />
estas guías, cuestionando su aplicación en la práctica clínica<br />
debido a que la mayor parte de las recomendaciones se<br />
basan en la opinión de expertos, especialmente por la simplificación<br />
que supone tratar un proceso tan complejo a base<br />
de intentar mantener algunos parámetros bioquímicos dentro<br />
de unos rangos.<br />
El desconocimiento de estas, especialmente en estadios<br />
anteriores a la diálisis, se demostraba en la primera etapa<br />
de este estudio 32 . Si bien es parcialmente justificable la elevadísima<br />
prevalencia de niveles inadecuados de calcidiol,<br />
poco conocida en el momento de realizar el estudio por<br />
tratarse de un reciente cambio en el paradigma del diagnóstico<br />
y tratamiento del complejo CKD-MBD, y aun no<br />
resuelto completamente a día de hoy 25,27 , el desconocimiento<br />
e incumplimiento de los objetivos de PTHi y el fósforo<br />
en estadios precoces de la ERC, aun en ausencia de evidencias<br />
más allá de la opinión, parece poco justificable.<br />
En este sentido, las guías actuales de la S.E.N. 2011 27 abogan<br />
claramente por la prevención de la sobrecarga de fósforo<br />
e HPTS, entre otros motivos por la conocida tendencia<br />
evolutiva de las alteraciones del metabolismo mineral<br />
y sus complicaciones sistémicas asociadas, así como la posibilidad<br />
de que el retraso de actuación haga cada vez más<br />
difícil el control de estas alteraciones y sus complicaciones,<br />
requiriendo en muchos casos la adición de tratamientos<br />
que encarecerán de forma sustancial el tratamiento de<br />
la CKD-MBD.<br />
En el estudio OSERCE se comprueba que, además de incumplirse<br />
en los objetivos, se incumple también en la<br />
frecuencia de las determinaciones de los parámetros bioquímicos.<br />
A pesar de que las guías recomiendan realizar<br />
seguimiento de los niveles de PTH anualmente en el estadio<br />
3 y cada 3 meses en los estadios 4 y 5, en nuestra<br />
muestra no se realizó determinación de la PTH durante<br />
el último año en un 18 % de los pacientes. Si no se miden<br />
los parámetros para monitorizar las CKD-MBD, especialmente<br />
PTHi, no se puede realizar un correcto abordaje<br />
en fases iniciales de la enfermedad, cuando la<br />
glándula paratiroidea puede responder. En fases tardías<br />
la glándula se hipertrofia y disminuye el número de receptores<br />
de la vitamina D, lo que hará cada vez más difícil<br />
el tratamiento, requiriendo en muchos casos la adición<br />
de tratamientos que encarecerán de forma sustancial<br />
el de la CKD-MBD.<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60<br />
Por otro lado, la estrategia terapéutica puede influir también<br />
en la dificultad para cumplir los criterios K/DOQI. El tratamiento<br />
con los captores de fósforo tradicionales que contienen<br />
calcio controla los niveles de fósforo, pero puede alterar<br />
los niveles de calcio. Aproximadamente un tercio de los<br />
pacientes estaba en tratamiento con captores de fósforo, la<br />
mayoría de ellos de contenido cálcico. Esto podría explicar<br />
los buenos resultados obtenidos en el control del fósforo, y<br />
no tan buenos en el control de la calcemia, especialmente<br />
por presentar niveles por encima de los recomendados por<br />
las guías en el 40 % de los pacientes del estudio. Por otro<br />
lado, un tercio de los pacientes incluidos en el OSERCE estaban<br />
en tratamiento con calcitriol y ninguno recibía paricalcitol,<br />
ya que en el momento de la recogida de datos del<br />
estudio no estaba comercializado en nuestro país. El uso de<br />
calcitriol junto a quelantes del calcio podría explicar esa<br />
elevada tasa de niveles altos de calcio. La disponibilidad actual<br />
de quelantes sin calcio antes de diálisis puede contribuir<br />
a mejorar estos parámetros en el futuro. Además, la utilización<br />
en la actualidad de activadores selectivos de los<br />
receptores de la vitamina D (paricalcitol) quizá pueda mejorar<br />
el grado de cumplimiento de las guías, especialmente<br />
en cuanto a niveles de calcio y PTHi.<br />
La interpretación de los resultados del OSERCE no debe realizarse<br />
sin valorar las limitaciones del estudio. En este sentido,<br />
la limitación más importante y que comparte con la mayor<br />
parte de los estudios publicados con posterioridad a las<br />
guías K/DOQI es su diseño transversal. El diseño transversal<br />
permite describir la situación clínica y metabólica de los<br />
pacientes en un momento determinado en el tiempo, pero limita<br />
la capacidad del estudio para establecer relaciones causaefecto<br />
entre las alteraciones metabólicas y posibles complicaciones,<br />
así como la evolución en el tiempo de las<br />
variaciones de los distintos parámetros. Por otro lado, a diferencia<br />
de la mayoría de los estudios previamente publicados<br />
acerca del cumplimiento de guías K/DOQI, el estudio<br />
OSERCE recoge sus parámetros en un corto período de tiempo<br />
(importante para evitar la variabilidad de la exposición<br />
solar a los niveles de vitamina D) y contó con un laboratorio<br />
central para la determinación de los niveles de los parámetros<br />
bioquímicos, lo cual aporta validez interna a los resultados<br />
y subraya la importancia de usar laboratorios centralizados,<br />
especialmente si no se usan creatininas traceables o<br />
distintas técnicas de medición de PTHi 27,31,52 . Por último, a pesar<br />
de no realizarse un muestreo probabilístico y de contar<br />
con un número discreto de centros, la mayor parte de las Comunidades<br />
Autónomas de España están representadas en el<br />
estudio, lo cual contribuye a aportar validez externa al estudio,<br />
al igual que lo hace su similitud con otras cohortes nacionales<br />
de menor extensión. No obstante, a la hora de generalizar<br />
los resultados del OSERCE, es importante matizar<br />
el ámbito en el que se llevó a cabo el estudio (esto es, las<br />
consultas de Nefrología), dado que cada vez es más frecuente<br />
que el control y seguimiento de los pacientes con ERC se<br />
inicie en Atención Primaria.<br />
57
originales<br />
José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
CONCLUSIÓN<br />
Los resultados del estudio OSERCE confirman el elevado<br />
porcentaje de pacientes con ERC no en diálisis con niveles<br />
fuera del rango sugerido por las guías K/DOQI y las actuales<br />
guías S.E.N. 2011, fundamentalmente en el pobre control del<br />
HPTS y el déficit de calcidiol. Por ello puede ser de interés<br />
la necesidad de revisión de estas.<br />
En este sentido, tratamientos introducidos en los últimos<br />
años, como quelantes no cálcicos o activadores selectivos de<br />
los receptores de la vitamina D, así como la disponibilidad<br />
futura de nuevos parámetros bioquímicos como la fosfaturia<br />
o el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), pueden<br />
ayudar a mejorar el tratamiento precoz recomendado del<br />
complejo CKD-MBD. Por otro lado, se destaca la importancia<br />
de determinar y corregir los niveles de calcidiol por su influencia<br />
en la aparición y desarrollo del déficit de calcitriol y<br />
del HPTS. Además, se aportan datos novedosos acerca del déficit<br />
precoz de calcitriol, cuyo seguimiento no forma parte de<br />
las recomendaciones K/DOQI a pesar de que su descenso parece<br />
ser previo al aumento de la PTHi. Todo, en espera de resultados<br />
de estudios prospectivos que nos informen sobre los<br />
cambios en el grado de cumplimentación de los parámetros<br />
de las alteraciones del CKD-MBD, así como de la influencia<br />
del control de estas sobre acontecimientos cardiovasculares,<br />
hospitalizaciones o supervivencia, que se analizarán en la<br />
continuación de este estudio (estudio OSERCE II).<br />
Agradecimientos<br />
Este estudio ha sido promovido por la Sociedad Española de Nefrología<br />
con la ayuda logística de Laboratorios Abbott.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés<br />
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
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Treatment of vitamin D deficiency in CKD patients with<br />
ergocalciferol: are current K/DOQI treatment guidelines adequate?<br />
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59
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José L. Górriz et al. Estudio OSERCE. CKD-MBD en ERC estadios 3-5<br />
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Francisco AL, et al. Documento de consenso: Recomendaciones<br />
sobre la utilización de ecuaciones para la estimación del filtrado<br />
glomerular en adultos. Nefrologia 2006;26:658-65.<br />
Listado de investigadores participantes: M.ª Dolores Albero Molina (Hospital Virgen de los Lirios, Alcoi), Roberto Alcázar Arroyo<br />
(Hospital de Fuenlabrada, Madrid), Ana Almoguera (Hospital Reina Sofía, Córdoba), Guillermina Barril (Hospital de La Princesa, Madrid),<br />
Jordi Bover (Fundació Puigvert, Barcelona), Jorge Cannata (Hospital General de Asturias), Jesús Calviño Varela (Hospital Juan Canalejo, A<br />
Coruña), Olga Costero (Hospital Universitario La Paz, Madrid), Verónica Escudero Quesada (Hospital Dr. Peset, Valencia), José Enrique<br />
Fernández Nájera (Hospital Dr. Peset, Valencia), Elvira Fernández (Hospital Arnau de Vilanova, Lleida), S. Garcia Euraskin (Hospital de<br />
Cruces, Vizcaya), Soledad García de Vinuesa y Rojas (Hospital Gregorio Marañón, Madrid), María Galicia Basart (Hospital Vall d’Hebron,<br />
Barcelona), Alicia Genovés Alexandre (Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia), J.M. Gil (Complejo Hospitalario de Jaén), Teresa González<br />
Álvarez (Hospital de Bellvitge, Barcelona), José Luis Górriz (Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia), Enrique Gruss Vergara (Fundación<br />
Alcorcón), M.ª Ángeles Guerrero Riscos (Hospital Virgen del Rocío, Sevilla), José Gregorio Hervás Sánchez (Hospital San Cecilio,<br />
Granada), E. López Guillén (Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia), Víctor Lorenzo (Hospital Universitario de Canarias, Tenerife),<br />
M.ª Dolores Lorenzo Aguilar (Hospital Juan Canalejo, A Coruña), José M.ª Martínez García (Hospital de Cruces, Vizcaya), María Pilar<br />
Marco (Hospital Arnau de Vilanova, Lleida), Ángel Luis Martín de Francisco (Hospital Marqués de Valdecilla, Santander), Guillermo<br />
Martín Reyes (Hospital Carlos Haya, Málaga), Isabel Martínez Fernández (Hospital de Galdakao, Vizcaya), Pablo Molina Vila (Hospital Dr.<br />
Peset, Valencia), Enrique Morales Ruiz (Hospital 12 de Octubre, Madrid), M.ª Antonia Munar Vila (Hospital Son Dureta, Palma de<br />
Mallorca), Javier Nieto (Hospital General de Ciudad Real), Enrique Novoa (Complejo Hospitalario de Ourense), Luis Orte Martínez<br />
(Hospital Ramón y Cajal, Madrid), M.ª del Castillo Páez Antúnez (Hospital Virgen Macarena, Sevilla), Vicente Pérez Bañasco (Complejo<br />
Hospitalario de Jaén), Jesús Pérez Pérez (Hospital Miguel Servet, Zaragoza), M.ª Dolores Prados Garrido (Hospital San Cecilio, Granada),<br />
Celestino Piñera Haces (Hospital Marqués de Valdecilla), Carmen Ramos Tomás (Hospital Clínico Universitario de Valencia), Ángel<br />
Rodríguez Jornet (Corporació Parc Taulí, Sabadell), Rosa Ruiz-Calero (Hospital Infanta Cristina, Badajoz), Amparo Soldevilla (Hospital La<br />
Fe, Valencia), José Vicent Torregrosa (Hospital Clínic, Barcelona), Pedro Vidau Argüelles (Hospital General de Asturias, Oviedo).<br />
Enviado a Revisar: 8 Sep. 2012 | Aceptado el: 21 Nov. 2012<br />
60<br />
Nefrologia 2013;33(1):46-60
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
originales<br />
Influencia de la situación clínica en la calidad de vida<br />
relacionada con la salud de los pacientes pediátricos<br />
con enfermedad renal crónica<br />
Cristina Aparicio-López 1 , Angustias Fernández-Escribano 2 , Gregorio Garrido-Cantanero 3 ,<br />
Augusto Luque-de Pablos 2 , Elvira Izquierdo-García 2<br />
1<br />
Servicio de Pediatría. Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario de Getafe, Madrid<br />
2<br />
Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid<br />
3<br />
ONT (Organización Nacional de Trasplantes)<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11484<br />
RESUMEN<br />
Antecedentes: Estudios sobre la calidad de vida relacionada<br />
con la salud (CVRS) en adultos con enfermedad renal<br />
crónica (ERC) han demostrado que situaciones clínicas<br />
como el número de ingresos o la anemia afectan a su<br />
calidad de vida. Existen muy pocos estudios similares en<br />
niños. Objetivo: Analizar el impacto de variables analíticas<br />
y de la situación clínica en la CVRS de los pacientes<br />
pediátricos con ERC. Pacientes y métodos: Estudio transversal<br />
utilizando el cuestionario TECAVNER en 71 niños<br />
con ERC y en sus padres (33 trasplantados, 11 en diálisis<br />
peritoneal, 5 en hemodiálisis, 22 en tratamiento conservador).<br />
Se analizaron variables analíticas (nitrógeno ureico<br />
en sangre, creatinina, hematocrito, albúmina) y situación<br />
clínica (talla baja, hipertensión arterial [HTA],<br />
deformidades óseas), número de ingresos y días de ingreso<br />
en los seis meses previos a la realización del estudio,<br />
así como número de fármacos administrados, restricción<br />
de líquidos o dieta. Resultados: uno de los factores que<br />
más distorsiona la calidad de vida de nuestros pacientes<br />
es la restricción hídrica. La HTA afecta a la función cognitiva<br />
de los niños. El hematocrito superior a un 35 % mejora<br />
la función y la actividad física. No encontramos relación<br />
entre valores de albúmina y CVRS. Conclusiones:<br />
Estos resultados confirman las hipótesis previas y contribuyen<br />
a dar validez al cuestionario TECAVNER.<br />
Palabras clave: Calidad de vida relacionada con la salud.<br />
Niños. Enfermedad renal crónica. Anemia. Hipertensión<br />
arterial. Cuestionario específico.<br />
The influence of clinical situation on health-related quality<br />
of life in paediatric chronic kidney disease patients<br />
ABSTRACT<br />
Background: Studies examining health-related quality of<br />
life (HRQOL) in adults with chronic kidney disease (CKD)<br />
have demonstrated that certain clinical situations such as<br />
number of hospitalisations and anaemia can affect patient<br />
quality of life. Very few such studies have been carried out<br />
in children. Objective: To analyse the impact of laboratory<br />
variables and various clinical situations on HRQOL of paediatric<br />
CKD patients. Patients and Method: We carried out<br />
a cross-sectional study using the TECAVNER questionnaire<br />
in 71 children with CKD and their parents (33 transplanted<br />
patients, 11 on peritoneal dialysis, 5 on haemodialysis, and<br />
22 on conservative treatment). We analysed laboratory variables<br />
(blood urea nitrogen, creatinine, haematocrit, and<br />
albumin), clinical situation (short stature, arterial hypertension<br />
[AHT], and bone deformities), number of hospitalisations,<br />
and days spent in the hospital in the previous 6<br />
months, as well as number of drugs administered and<br />
fluids/diet restrictions. Results: The factor that most heavily<br />
affected the quality of life of our patients was water<br />
restrictions. In addition, AHT affected cognitive function<br />
in these children. A haematocrit value >35% improved<br />
physical activity and functionality. We observed no association<br />
between albumin and HRQOL. Conclusions: These results<br />
confirm previous hypotheses and contribute to the<br />
validity of the TECAVNER questionnaire.<br />
Keywords: Health related quality of life. Children. Chronic<br />
kidney disease. Short height. Arterial hypertension.<br />
Specific questionnarie.<br />
Correspondencia: Cristina Aparicio López<br />
Servicio de Pediatría.<br />
Unidad de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario de Getafe.<br />
Carretera de Toledo km 12,5. Getafe, Madrid.<br />
caparicio.hugf@salud.madrid.org<br />
crisapa5@yahoo.es<br />
INTRODUCCIÓN<br />
La medida de la calidad de vida relacionada con la salud<br />
(CVRS) nos permite conocer el efecto funcional de una enfermedad<br />
en el paciente tal y como es percibido por él mis-<br />
61
originales<br />
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal<br />
mo y los aspectos de la vida que pueden verse afectados por la<br />
enfermedad y su terapéutica 1,2 . El estado funcional sería la consecuencia<br />
objetiva del estado de la salud, mientras que la<br />
CVRA sería su consecuencia subjetiva 3,4 . La CVRS se preocupa<br />
de cómo se siente el paciente y en ella influyen numerosos<br />
factores personales, sociales y ambientales, además de la situación<br />
médica del individuo.<br />
En la enfermedad renal crónica (ERC) se producen numerosas<br />
alteraciones metabólicas que contribuyen a producir hiperparatiroidismo,<br />
malnutrición, anemia y aceleración de la<br />
arterioesclerosis 5 . Por otra parte, el tratamiento de la ERC<br />
conlleva limitación de la dieta, evitando algunos alimentos y<br />
disminuyendo otros, restricción de líquidos y tratamiento farmacológico<br />
(generalmente múltiple y con diversos horarios).<br />
Los pacientes acuden de forma frecuente a controles clínicos<br />
hospitalarios e incluso ingresan con cierta periodicidad, lo<br />
que dificulta su vida cotidiana y empeora su calidad de vida<br />
(CV). Además, la infancia, al ser una etapa de desarrollo y<br />
crecimiento, presenta aspectos clínicos diferentes, como las<br />
deformidades óseas y la talla baja, que pueden influir en la<br />
CV de los niños. Es importante considerar que a mayor complejidad<br />
del tratamiento más difícil será su cumplimiento, sobre<br />
todo en adolescentes, siendo la falta de adherencia al mismo<br />
uno de los factores que más influyen en el empeoramiento<br />
clínico, pudiendo ocasionar en los trasplantados la pérdida<br />
del injerto renal e inestabilidad del paciente, lo que a su vez<br />
distorsiona más su CVRS.<br />
Aunque el interés por esta materia es creciente, existen pocos<br />
trabajos de CVRS en niños con ERC por la dificultad que entrañan<br />
estos estudios, dada la menor prevalencia de la ERC<br />
respecto a los adultos, lo que dificulta reunir grupos amplios.<br />
A esta dificultad se suma la falta de cuestionarios específicos<br />
y validados para niños con esta enfermedad, lo que origina<br />
que los resultados obtenidos a veces sean discordantes 6 . Por<br />
ello diseñamos el cuestionario específico de CV para niños<br />
con ERC (TECAVNER), el único en español 7 . El grupo de<br />
Goldstein 6-8 publicó en 2008 el primer cuestionario en inglés,<br />
también específico para ERC en niños, sin que desde entonces,<br />
en nuestro conocimiento, hayan comunicado más aportaciones,<br />
lo que refleja la complejidad del tema. El grupo español<br />
de Riaño et al. 9 también estudió la CVRS en esta<br />
enfermedad, pero limitándose a adolescentes y con enfermedad<br />
renal terminal. Al haber utilizado un cuestionario genérico<br />
de CV y no uno específico de enfermedad renal, no se han<br />
podido recoger las características propias diferenciales de la<br />
enfermedad. Lo mismo ocurre en el estudio más amplio que<br />
conocemos, con 400 niños con ERC, en el que se incluyen<br />
pacientes con edades desde los dos años y en fases tempranas<br />
de enfermedad renal, pero estudiados con un cuestionario<br />
genérico 10 .<br />
La mayoría de los estudios sobre CVRS en adultos y niños<br />
con ERC la han analizado en relación con la modalidad terapéutica,<br />
concluyendo que la mejor opción sustitutiva es el<br />
62<br />
trasplante renal, existiendo algunas discrepancias sobre hemodiálisis<br />
(HD) y diálisis peritoneal (DP) 11 , aunque en general<br />
muestran mejor CV los pacientes en DP 12,13 . Nuestros niños<br />
también refieren mejor CV en relación con el trasplante seguido<br />
de DP y por último HD 14 . De los pocos estudios en niños<br />
destaca el de Varni et al. 15 , que compara la CVRS en 10 enfermedades<br />
crónicas con la CVRS de niños sanos, mediante un<br />
cuestionario genérico. Este concluye que globalmente los niños<br />
con ERC tienen peor CV que los sanos, y los sometidos<br />
a HD muestran de forma significativa peor CV en general y<br />
también peor salud física que los trasplantados. Los padres<br />
de los pacientes en HD tienen la misma peor percepción, añadiendo<br />
además diferencias en salud psicosocial y emocional<br />
respecto a los padres de los niños trasplantados, mientras que<br />
los padres de los niños en DP solo refieren peores efectos<br />
emocionales respecto a los trasplantados. Riaño destaca menor<br />
satisfacción con su salud en adolescentes dializados que<br />
en los sanos, pero no encuentra diferencias entre trasplantados<br />
y sanos. Esto puede deberse a la utilización de un cuestionario<br />
genérico poco sensible a las características propias<br />
de la enfermedad. Goldstein, en el único estudio con cuestionario<br />
específico en niños con enfermedad renal terminal, también<br />
describe que los padres de los niños trasplantados perciben<br />
en sus hijos mejor CV que los dializados en todos los<br />
aspectos, excepto en apariencia física (quizás debido al efecto<br />
de inmunosupresores y corticoides). Sin embargo, sus niños<br />
no reflejan diferencias en cuanto a la modalidad terapéutica<br />
(trasplante frente a diálisis), a excepción del campo de la<br />
interacción familiar y con amigos, que es mejor en trasplantados<br />
que en dializados 8 . Este autor publicó resultados discordantes<br />
en un estudio previo en la misma población pero utilizando<br />
un cuestionario genérico 16 , lo que suele ser el motivo<br />
de las diferencias entre la mayoría de las publicaciones. Por<br />
ello, algunos autores preconizan el empleo de ambos cuestionarios<br />
(genéricos y específicos) de forma conjunta y tener en<br />
cuenta la opinión tanto de los niños como de sus allegados<br />
para el estudio de esta población tan heterogénea y de baja<br />
prevalencia.<br />
Al estudiar la CVRS de nuestros pacientes, consideramos de<br />
interés analizar no solo la modalidad terapéutica, sino determinar<br />
de qué manera influye la situación clínica, las variables<br />
analíticas y los tratamientos seguidos en la misma, para<br />
poder incidir sobre ellos y mejorar en lo posible su CV, lo que<br />
a su vez se puede traducir en un mejor cumplimiento terapéutico<br />
y, por tanto, en una supervivencia más larga y de mayor<br />
calidad.<br />
PACIENTES Y MÉTODOS<br />
Realizamos un estudio transversal en niños con ERC para determinar<br />
la influencia que tienen sobre la CVRS, las variables<br />
clínicas y analíticas. La población accesible fueron los<br />
niños atendidos en el Hospital Universitario Gregorio Marañón<br />
(Madrid) durante cinco años. Se incluyeron 71 pacientes<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal<br />
originales<br />
con ERC (más de tres meses de evolución). De ellos, 33 eran<br />
portadores de injerto renal (TX), 16 recibían terapia sustitutiva,<br />
11 DP, 5 HD y 22 seguían tratamiento conservador. Cuarenta<br />
y dos eran mayores de 9 años (11 en tratamiento conservador,<br />
4 DP, 2 HD y 25 TX). Los datos sociodemográficos<br />
y la situación clínica se muestran en las tablas 1 y 2.<br />
Todos los pacientes participaron de forma voluntaria en el estudio,<br />
se les explicaba de forma verbal en qué consistía y daban<br />
su consentimiento para ser incluidos en el mismo.<br />
Utilizamos el cuestionario TECAVNER (test específico de<br />
CV para pacientes pediátricos con enfermedad renal), desarrollado<br />
para este trabajo 7 . Fue contestado por los niños mayores<br />
de 9 años y por los padres de estos mismos niños, y en<br />
los menores de 9 años, solo por sus padres.<br />
Se recogieron: a) variables analíticas (nitrógeno ureico en<br />
sangre, creatinina, hematocrito, albúmina, filtrado glomerular);<br />
b) datos clínicos: hipertensión arterial (HTA), talla baja,<br />
deformidades óseas, número de ingresos y días de ingreso en<br />
los seis meses previos al estudio; c) tratamiento farmacológico,<br />
dietético (restricción de proteínas y/o sal de la dieta), restricción<br />
de líquidos.<br />
Análisis estadístico: en el estudio descriptivo hemos expresado<br />
los resultados como media y desviación estándar en el<br />
caso de variables cuantitativas, y como porcentaje o frecuencias<br />
en el caso de variables cualitativas. Posteriormente hemos<br />
llevado a cabo un análisis simple o bivariante para demostrar<br />
asociaciones, empleando el test de Chi cuadrado para<br />
variables cualitativas y el test exacto de Fisher cuando no se<br />
pudo realizar el test de Chi cuadrado. Hemos empleado el<br />
ANOVA cuando hubo que comparar medias de dos grupos independientes.<br />
Para el análisis estadístico se empleó el programa<br />
SPSS. Se considera la existencia de diferencia estadísticamente<br />
significativa (p ≤ 0,05).<br />
RESULTADOS<br />
En la tabla 3 se muestran los valores analíticos. En la tabla<br />
4, la existencia de HTA, talla baja, deformidades óseas, tratamiento<br />
farmacológico, dietético o restricción hídrica. Del<br />
8,4 % (6 pacientes) que tienen restricción hídrica, la realizan<br />
el 100 % y es molesta para el 50 %. En cuanto a la dieta (bien<br />
exenta de sal o limitada en proteínas), se le prescribe al<br />
77,4 % y, de ellos, la realizan el 96,3 %, siendo molesto para<br />
el 58 %. Sigue tratamiento farmacológico el 98,6 %, lo cumplen<br />
el 100 % y ocasiona molestias al 30 %. En las figuras 1<br />
y 2 se muestra la distribución de los pacientes según el número<br />
de ingresos y días de ingreso en los seis meses previos<br />
a la realización del estudio. En la tabla 5 se muestran los resultados<br />
del cuestionario TECAVNER contestado por los niños<br />
y por sus padres (TECAVNERCP), con significación estadística.<br />
Tabla 1. Datos sociodemográficos<br />
Distribución por sexo n = 71<br />
Varón 39 (55 %)<br />
Mujer 32 (45 %)<br />
Edad niño en años n = 71 (DS) 12,8 (6,48)<br />
Edad de inicio enfermedad en años n = 71 (DS) 3,05 (3,6)<br />
Edad inicio insuficiencia renal crónica n = 65 (DS) 4,4 (4,3)<br />
Edad madre en años n = 71 (DS) 41,6 (7,8)<br />
Edad padre en años n = 71 (DS) 44,5 (8,1)<br />
Número de hermanos n = 71 1,5 (1,1)<br />
Nivel social n = 71<br />
Medio 51 (71,8 %)<br />
Alto 8 (11,2 %)<br />
Bajo 12 (17 %)<br />
Estado civil padres<br />
Casado 66 (93 %)<br />
Separado 4 (5,6 %)<br />
Soltero 1 (1,4 %)<br />
Nivel de estudios<br />
Madre n = 71<br />
Primaria 40 (56,3 %)<br />
Secundaria 14 (19,7 %)<br />
Formación Profesional 9 (12,7 %)<br />
Universitarios 8 (11,3 %)<br />
Padre n = 71<br />
Primaria 37 (52,2 %)<br />
Secundaria 11 (15,5 %)<br />
Formación Profesional 5 (7 %)<br />
Universitarios 18 (25,3 %)<br />
Niño (> 36 meses) n = 65<br />
Preescolar 7 (10,8 %)<br />
Primaria 25 (38,4 %)<br />
Secundaria 23 (35,4 %)<br />
Formación Profesional 7 (10,8 %)<br />
Universitarios 3 (4,6 %)<br />
Retraso escolar niños n = 65<br />
Sí 23 (35,4)<br />
No 42 (64,6 %)<br />
Retraso escolar debido a la enfermedad n = 23<br />
Sí 18 (78,3 %)<br />
No 5 (21,7 %)<br />
Trabajo<br />
Madre n = 71<br />
Trabaja 27 (38 %)<br />
No trabaja 43 (60,6 %)<br />
Paro 1 (1,4 %)<br />
Padre n = 71<br />
Trabaja 64 (90,1 %)<br />
No trabaja 4 (5,6 %)<br />
Paro 1 (1,4 %)<br />
No contesta 2 (3,9 %)<br />
Niño > 16 años n = 26<br />
Trabaja 4 (15,4 %)<br />
No trabaja 22 (84,6 %)<br />
Paro 0<br />
DS: desviación estándar.<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9<br />
63
originales<br />
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal<br />
Tabla 2. Situación clínica<br />
Modalidad de tratamiento n = 71<br />
Hemodiálisis 5 (7 %)<br />
Diálisis peritoneal 11 (15,5 %)<br />
Trasplante renal 33 (46,5 %)<br />
Conservador 22 (31 %)<br />
Enfermedad de base<br />
Uropatías 31 (44 %)<br />
Glomerulopatías 3 (4 %)<br />
Enfermedades quísticas 8 (11 %)<br />
Síndrome nefrótico 12 (17 %)<br />
Otras 17 (24 %)<br />
DISCUSIÓN<br />
En adultos se ha comprobado que existen, además de la modalidad<br />
terapéutica, otros factores clínicos que influyen de<br />
manera considerable en la CVRS. Uno de los más estudiados<br />
ha sido la anemia, pero consideramos que existen numerosas<br />
condiciones que también podrían afectar la CV en los niños,<br />
como la HTA, los días de ingreso o la talla baja.<br />
Puesto que la prescripción de la dieta es una parte fundamental<br />
del tratamiento de la ERC y habitualmente limitamos la<br />
ingesta de muchos alimentos, evitamos otros y restringimos<br />
Tabla 3. Valores analíticos<br />
N Media (DS) UI<br />
Potasio 71 4,3 (0,6) mmol/l<br />
Sodio 71 138,4 (2,4) mmol/l<br />
Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m 2 )<br />
trasplantados + conservador<br />
55 64,2 (4,7)<br />
Trasplantados 33 71,7 (28,0)<br />
Conservador 22 53,0 (36,6)<br />
Ktv diálisis peritoneal 11 3,2 (0,5)<br />
Ktv hemodiálisis 5 1,4 (0,2)<br />
Hematocrito 71 0,35 (0,047)<br />
Bicarbonato 71 22,8 (2,8) mmol/l<br />
BUN 71 14,57 (9,17) mmol/l<br />
Glucosa 71 4,68 (0,57) mmol/l<br />
Calcio iónico 71 1,3 (6,6) mmol/l<br />
Fósforo (mg/dl) 71 1,62 (0,61) mmol/l<br />
Proteínas (g/dl) 71 65 (13) g/l<br />
Albúmina (g/dl) 71 43 (17) g/l<br />
Colesterol (mg/dl) 71 5,02 (1,75) mmol/l<br />
Triglicéridos (mg/dl) 71 0,26 (0,03) mmol/l<br />
Filtrado glomerular, n = 55. No incluidos los niños en diálisis<br />
peritoneal ni hemodiálisis (n = 16).<br />
BUN: nitrógeno ureico en sangre; DS: desviación estándar.<br />
los líquidos, hemos tratado de determinar si las normas de<br />
vida y tratamiento indicados influyen en la CV de nuestros<br />
pacientes pediátricos, principalmente la restricción hídrica y<br />
dietética y el tratamiento farmacológico. Todos los pacientes<br />
siguen nuestras recomendaciones de líquidos y fármacos y<br />
casi todos la dieta, aunque les moleste hacerlo a la mitad de<br />
ellos, sobre todo la restricción en la dieta y líquidos. Estos<br />
datos de tan alto cumplimiento pueden deberse a que son las<br />
madres las que están pendientes del tratamiento, ya que en la<br />
práctica clínica diaria nos encontramos con casos de inadecuado<br />
seguimiento del tratamiento, sobre todo en adolescentes<br />
mayores que están fuera del control de sus padres. Destacamos<br />
el hecho conocido de que un 60 % de las madres de<br />
nuestros pacientes no trabajan para cuidar de sus hijos.<br />
No encontramos ninguna diferencia significativa en la CV dependiendo<br />
de la restricción dietética, que tienen el 77 % de<br />
los niños. No pudimos determinar diferencias significativas<br />
respecto a la toma de fármacos, ya que, excepto un paciente,<br />
el resto recibía tratamiento farmacológico múltiple. Sin embargo,<br />
cuando preguntábamos a los niños y a sus responsables,<br />
sí consideraban muy importante que los horarios de los<br />
fármacos se ajustaran a su vida cotidiana y preferían los de<br />
una única administración diaria o como mucho dos veces al<br />
día. Esto evita tener que tomar la medicación en el colegio o<br />
fuera del domicilio, disminuyendo olvidos o la necesidad de<br />
tener personal adicional responsable del niño para que la dosificación<br />
sea la correcta.<br />
La restricción hídrica sí reflejó alteraciones para los niños<br />
(TECAVNER) en el campo de la función social y salud general.<br />
También se vio afectado el dominio de actividad física,<br />
tanto según la opinión de los niños como de los padres,<br />
encontrándose mejor los que no realizan restricción<br />
de líquidos.<br />
Por tanto, parece que la restricción de líquidos afecta más a<br />
la CV de nuestros pacientes que la restricción dietética, y este<br />
puede ser uno de los factores que contribuye a la peor CV de<br />
los pacientes sometidos a HD, ya que todos ellos tienen restricción<br />
hídrica. No hemos encontrado ningún estudio en niños<br />
que haya analizado estas variables.<br />
Tabla 4. Hipertensión arterial, talla baja, deformidades<br />
óseas, restricción de líquidos, dieta y tratamiento<br />
farmacológico<br />
Sí (%) No (%)<br />
Hipertensión arterial 30 (42 %) 41 (58 %)<br />
Talla baja 38 (53 %) 33 (47 %)<br />
Deformidades óseas 3 (4,2 %) 68 (95,8 %)<br />
Restricción líquidos 6 (8,4 %) 65 (90,84 %)<br />
Restricción dieta 55 (77,4 %) 16 (22,6 %)<br />
Tratamiento farmacológico 70 (98,6 %) 1 (1,4 %)<br />
64<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal<br />
originales<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
46<br />
■ N<br />
10<br />
0<br />
Ningún<br />
ingreso<br />
9 6 5 4 1<br />
1 ingreso 2 ingresos 3 ingresos 4 ingresos 5 ingresos<br />
Figura 1. Distribución de los pacientes (n = 71) según el número de ingresos en seis meses.<br />
La HTA también influye en la CV de nuestros pacientes.<br />
Afecta al dominio de la función cognitiva en los cuestionarios<br />
contestados por los niños y a los dominios de actividad<br />
física, efectos de la enfermedad renal y CV global<br />
contestado por los padres (TECAVNERCP). No existen<br />
otros trabajos realizados en niños que estudien la influencia<br />
de la HTA en la CV.<br />
No encontramos diferencias significativas relacionadas con<br />
la talla baja, a pesar de que, según la literatura, parece que<br />
uno de los factores que más podría afectar la autoestima y el<br />
bienestar de los niños con ERC sería esta cuestión 9 . Nuestros<br />
resultados concuerdan con los obtenidos por otros autores<br />
que han estudiado los cambios en la CV en niños con talla<br />
baja idiopática tratados con hormona de crecimiento, comparándolos<br />
con un grupo control no tratado. En ese trabajo,<br />
mientras el pediatra considera que la CV mejora en el grupo<br />
tratado, los padres no aprecian esta mejoría y los niños en el<br />
grupo de tratamiento se sentían igual o a veces peor que el grupo<br />
control. Por tanto, la suposición de que el tratamiento con<br />
hormona de crecimiento mejora la CV de estos niños no se<br />
puede sostener en este estudio 17 . Otro estudio que describe la<br />
evolución médica y social de adolescentes con enfermedad<br />
renal, en la época anterior al uso de hormona de crecimiento,<br />
refiere un retraso importante del crecimiento por debajo del<br />
tercer percentil en el 35,6 % de estos adolescentes y, sorprendentemente,<br />
tampoco encuentran relación entre la talla baja y<br />
el estado funcional, entendido este como estado de independencia<br />
social, económica, autonomía personal, relaciones sociales<br />
e interpersonales adecuadas 18 . Sin embargo, en el estu-<br />
6<br />
5<br />
4<br />
■ N<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
5 4 5<br />
2<br />
1 1<br />
1 1<br />
1-7 días 8-14 días 15-21 días 22-28 días 29-35 días 36-42 días 43-49 días 50-56 días 57-64 días > 64 días<br />
2<br />
3<br />
Figura 2. Distribución de los pacientes que ingresan (n = 25) según el número de días de hospitalización en seis meses.<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9<br />
65
originales<br />
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal<br />
Tabla 5. Resultados TECAVNER-TECAVNERCP con significación estadística<br />
RESTRICCIÓN LÍQUIDOS SÍ NO p<br />
TECAVNER relación social 58,33 (28,86) 89,10 (16,01) < 0,01<br />
TECAVNER salud general 75,00 (50,00) 127,56 (41,67) 0,044<br />
TECAVNER actividad física 133,33 (57,73) 484,61 (132,86) < 0,01<br />
TECAVNERCP actividad física 133,33 (103,27) 425,80 (170,76) < 0,01<br />
HIPERTENSIÓN ARTERIAL SÍ NO p<br />
TECAVNER función cognitiva 221,00 (59,99) 268,18 (41,70) < 0,01<br />
TECAVNERCP actividad física 320,68 (178,04) 458,97 (169,70) < 0,01<br />
TECAVNERCP efectos de enfermedad renal 997,11 (227,41) 1126,31 (181,30) 0,014<br />
TECAVNERCP total 4143,40 (615,70) 4555,50 (660,09) 0,019<br />
DEFORMIDADES ÓSEAS SÍ NO p<br />
TECAVNER autonomía 75,00 (0,00) 85,00 (16,79) < 0,01<br />
TECAVNERCP autonomía 41,66 (38,18) 74,61 (24,40) 0,029<br />
HEMATOCRITO < 35 % > 35 % p<br />
TECAVNER actividad física 377,77 (166,47) 520,83 (121,50) < 0,01<br />
TECAVNER asistencia escolar 52,77 (22,50) 75,00 (18,05) < 0,01<br />
TECAVNER función cognitiva 224,44 (60,80) 261,66 (47,15) 0,031<br />
TECAVNER efectos de enfermedad renal 988,88 (215,43) 1189,13 (163,03) < 0,01<br />
TECAVNER total 4254,85 (714,24) 4856,43 (582,34) < 0,01<br />
TECAVNERCP actividad física 319,35 (188,71) 467,56 (154,65) < 0,01<br />
TECAVNERCP asistencia escolar 50,86 (30,23) 70,27 (25,57) < 0,01<br />
Número de ingresos en seis meses < 1 ingreso > 1 ingreso p<br />
TECAVNER tiempo niño 466,91 (43,10) 413,82 (93,00) 0,023<br />
TECAVNERCP tiempo 459,29 (60,37) 378,52 (113,62) 0,017<br />
dio de Riaño, los pacientes con talla baja muestran peor autoestima<br />
y menor satisfacción con su salud, quizás porque son<br />
todos adolescentes en los que esta cuestión es un factor de<br />
impacto psicológico importante 9 . Nuestra muestra también<br />
incluye niños pequeños y estos quizá todavía no dan importancia<br />
al aspecto físico. Gerson, que también incluye pacientes<br />
desde los 2 años de edad 10 , encuentra asociación entre talla<br />
baja y peor CV en los dominios de función física,<br />
emocional, social y escolarización. Por tanto, vemos resultados<br />
discordantes según la población estudiada, cuestionario<br />
empleado (genérico frente a específico) y opinión del paciente<br />
o allegados.<br />
Respecto a la existencia de deformidades óseas, encontramos<br />
diferencias únicamente en el dominio autonomía tanto<br />
en opinión de los niños como de sus padres (p = 0,001<br />
y p = 0,0029, respectivamente). Esto traduce una mayor<br />
dependencia física de los pacientes con deformidades de<br />
sus cuidadores, por lo que un tratamiento precoz y adecuado<br />
desde el inicio de las alteraciones del metabolismo<br />
óseo y mineral de estos pacientes es fundamental.<br />
66<br />
Algunos estudios en adultos 19 refieren que un mayor número<br />
y días de ingreso se correlacionan con peor estado<br />
físico y, aunque no se alcanzan diferencias significativas<br />
en nuestro estudio, sí se observa una tendencia a un peor<br />
estado en relación con el número de ingresos.<br />
En la población infantil es importante determinar si existe<br />
relación entre mayor número de ingresos con mayor retraso<br />
escolar y peor socialización o bienestar emocional,<br />
así como con el aprendizaje o autonomía, que consideramos<br />
que son los factores que más se pueden afectar con<br />
las hospitalizaciones prolongadas y frecuentes.<br />
No encontramos diferencias significativas en los dominios<br />
de escolarización o aprendizaje con el número o días<br />
de ingreso. Como era de esperar, sí existe relación con el<br />
estado de salud general, que es peor en los niños con más<br />
ingresos, así como con el tiempo dedicado a la asistencia<br />
médica. Gerson refiere que la escolarización es peor en<br />
niños enfermos, aun en fases tempranas de la enfermedad,<br />
que en los niños sanos, lo que relaciona con las frecuen-<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal<br />
originales<br />
tes visitas al hospital con pérdidas de escolarización o alteración<br />
cognitiva asociada a la enfermedad renal.<br />
Los médicos encargados de los pacientes con enfermedades<br />
crónicas debemos ser conscientes de la repercusión de<br />
los ingresos frecuentes y prolongados, y realizar el menor<br />
número de ingresos posibles y disminuir su duración para<br />
que los niños y sus familias puedan llevar una vida lo más<br />
normal posible y compatible con sus actividades cotidianas.<br />
Esto se puede conseguir reduciendo las visitas a consultas,<br />
ajustándolas a los horarios familiares, e incluso favoreciendo<br />
las consultas telefónicas de resultados.<br />
De las variables analíticas, la albúmina y el hematocrito<br />
son las que más influyen en la CV en adultos, al estar relacionadas<br />
con el estado nutricional y la capacidad física.<br />
Se ha encontrado que el estado físico es mejor en pacientes<br />
con hematocrito superior a 35 % 19 . También se ha demostrado<br />
una mejoría de la capacidad funcional y bienestar tras<br />
tratamiento con eritropoyetina, independientemente del<br />
tratamiento sustitutivo renal del paciente, lo que refleja el<br />
aumento de energía de estos pacientes 20 . En general, los<br />
pacientes tratados con eritropoyetina refieren una mejoría<br />
en su CV 21-23 . En nuestros pacientes también encontramos<br />
que la actividad física, según la opinión de niños y padres,<br />
es mejor cuando el hematocrito es superior a 35 %, mejora<br />
el estado cognitivo, los efectos de la enfermedad renal<br />
y la asistencia escolar en opinión de los niños, y la asistencia<br />
escolar según los padres. Tanto la opinión de los niños<br />
como la de los padres concuerdan con lo descrito en<br />
adultos con enfermedad renal respecto a la actividad física<br />
y el hematocrito. El hecho de que la asistencia escolar<br />
también mejore en los pacientes con hematocrito superior<br />
puede estar relacionado con la mejor actividad física y la<br />
existencia de menos efectos ocasionados por la enfermedad<br />
renal, mejorando el estado cognitivo de los niños. La<br />
influencia de la anemia en la CVRS sí se ha estudiado por<br />
otros autores, que refieren peor CV percibida por los padres<br />
cuyos hijos adolescentes tenían anemia, independientemente<br />
del grado de enfermedad renal, afectando sobre<br />
todo al área de función física 24 . Riaño 9 y Eijseimans 25 encuentran<br />
mayor disconfort físico y peor función física,<br />
respectivamente, en los pacientes anémicos.<br />
Junto al hematocrito, la albúmina sérica es uno de los mayores<br />
indicadores del estado físico en adultos, lo que podría<br />
explicarse por ser un marcador de malnutrición e inflamación<br />
26,27 . Los pacientes hipoalbuminémicos presentan<br />
en general una peor CV 19 . En nuestra población no encontramos<br />
diferencias significativas con la CV y los niveles<br />
de albúmina. Nuestros resultados concuerdan con los obtenidos<br />
por Morton et al. 28 en 60 pacientes adultos estables<br />
en DP con el test MOS-SF-20, en los que la albúmina<br />
parece tener más relación como indicador del estado<br />
de nutrición y fallo de la técnica que como indicador de<br />
bienestar y CV.<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9<br />
Así, de los factores analizados vemos que, al margen de<br />
la modalidad terapéutica, la restricción hídrica, la HTA y<br />
el hematocrito tienen gran influencia en la CV de los niños<br />
con ERC, y la mayoría pueden mejorarse con las actuaciones<br />
médicas incidiendo en su CV. Uno de los factores<br />
terapéuticos que más afectan a nuestros pacientes es<br />
la restricción hídrica y no la dietética, quizás porque en<br />
adolescentes implica no poder relacionarse socialmente,<br />
siendo este el aspecto más valorado a esa edad. Por ello,<br />
a la hora de elegir una modalidad terapéutica (HD o DP),<br />
debemos hablar no solo con los padres, sino también con<br />
los niños, y tener en cuenta sus actividades sociales y extraescolares<br />
y su opinión. En HD van a tener más dificultades<br />
con la restricción hídrica y la dieta y, por tanto, el<br />
cumplimiento terapéutico será menos adecuado, favoreciendo<br />
las complicaciones médicas. También debemos<br />
prestar especial atención a la HTA, ya que, además del<br />
riesgo cardiovascular que conlleva, afecta a su situación<br />
cognitiva intentando administrar el menor número de fármacos<br />
posible y de única toma diaria para asegurarnos el<br />
cumplimiento y la mejoría clínica de los pacientes. En<br />
cuanto a la talla, quizás habría que tener en cuenta, además<br />
de la insuficiencia renal crónica, la talla familiar y<br />
atender a las opiniones de padres, niños y pediatras. Estas<br />
opiniones a veces son discordantes pero complementarias,<br />
porque lo que piensa un niño de 9 años no es lo<br />
mismo que lo que opinará en la adolescencia, y es en esas<br />
etapas de desarrollo donde hay que obtener la información<br />
de los allegados y compararla, explicando muy bien a los<br />
pacientes más pequeños que lo que en un momento de su<br />
vida puedan sentir como agresiones (punción diaria de<br />
hormona de crecimiento) en un futuro les reportará mayores<br />
beneficios psicológicos y sociales, al haber conseguido<br />
una talla adulta aceptable.<br />
Si tratamos de comprender y escuchamos a nuestros pacientes,<br />
quizás mejoremos su CV y con ello el cumplimiento terapéutico,<br />
que es uno de los problemas principales en el seguimiento<br />
de estos pacientes. Es conocido que el no<br />
cumplimiento del tratamiento es un factor muy importante<br />
que contribuye a la pérdida del injerto, sobre todo en adolescentes,<br />
con pobre soporte familiar, baja autoestima o complejos.<br />
La existencia de tratamientos médicos diversos, con horarios<br />
variables, sexo femenino e historia previa de rechazo<br />
son factores de riesgo. Algunos estudios muestran que la falta<br />
de adherencia al tratamiento se asocia a problemas con la<br />
autonomía o razones emocionales, como sería el «derecho a<br />
ser o sentirse normal» y creencias de salud personal, a menudo<br />
basadas en intenciones inconscientes de resolver conflictos<br />
emocionales 29 . Un hecho que serviría de ayuda para el correcto<br />
cumplimiento del mismo sería que los niños tuvieran<br />
la suficiente confianza con su médico o enfermera habitual y<br />
que pudieran hablar tranquilamente con ellos acerca de su tratamiento,<br />
sin miedo ni culpa acerca de las dificultades que les<br />
supone realizar de forma correcta el tratamiento (medicación<br />
y dieta).<br />
67
originales<br />
Cristina Aparicio-López et al. Calidad de vida en niños con enfermedad renal<br />
El objetivo de nuestro estudio ha sido determinar cómo<br />
podíamos mejorar con nuestra actividad clínica las áreas de<br />
CV que nuestros pacientes sentían más deterioradas. Mientras<br />
llega el TX renal que ofrece la mejor CV, nuestro objetivo<br />
debe ser atender otros aspectos importantes, como controlar<br />
la HTA y la anemia, evitar las deformidades óseas y la<br />
talla baja con un estricto control del metabolismo mineral y<br />
óseo desde el inicio de la enfermedad, optimizar el número<br />
de ingresos y/o visitas hospitalarias, minimizar la complejidad<br />
del tratamiento farmacológico buscando fármacos de<br />
toma única y unificar horarios para su administración que faciliten<br />
su cumplimiento.<br />
Por tanto, podemos concluir que la CV de vida en niños<br />
con ERC se ve influida por factores analíticos o terapéuticos<br />
sobre los que podemos trabajar y por tanto mejorarla,<br />
y con ello probablemente consigamos una supervivencia<br />
más prolongada y sobre todo de mejor calidad. Queremos<br />
reseñar las limitaciones del estudio derivadas de la no<br />
existencia previa de un cuestionario específico validado,<br />
por lo que hemos empleado el TECAVNER, creado para<br />
este estudio con un coeficiente alfa de Cronbach adecuado.<br />
El pequeño número de pacientes en cada modalidad terapéutica<br />
es otra limitación, debido a la baja prevalencia<br />
de la enfermedad y la alta dispersión geográfica. La realización<br />
de un estudio multicéntrico para confirmar nuestros<br />
resultados permitiría que los niños con ERC puedan beneficiarse<br />
de los resultados obtenidos y sobre todo se escuche<br />
y tenga en cuenta su opinión.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
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523.<br />
Enviado a Revisar: 13 Jun. 2012 | Aceptado el: 30 Jul. 2012<br />
Nefrologia 2013;33(1):61-9<br />
69
originales<br />
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
Paricalcitol reduce la proteinuria pero no modifica<br />
las pérdidas proteicas peritoneales en pacientes<br />
en diálisis peritoneal<br />
J. Emilio Sánchez-Álvarez, Carmen Rodríguez-Suárez, Diego Coronel-Aguilar,<br />
Isabel González-Díaz, Miguel Núñez-Moral, Beatriz Peláez-Requejo, Ana Fernández-Viña,<br />
Aurora Quintana-Fernández<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo<br />
Nefrologia 2013;33(1):70-6<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11635<br />
RESUMEN<br />
Introducción: Paricalcitol, un activador selectivo de los<br />
receptores de la vitamina D, se usa con éxito en el<br />
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario a la<br />
enfermedad renal crónica (ERC). Además, se ha propuesto<br />
que reduce la proteinuria en pacientes con ERC. Sin<br />
embargo, poco se sabe de su efecto sobre las pérdidas<br />
proteicas peritoneales en pacientes en diálisis peritoneal<br />
(DP). Objetivos: Analizar la eficacia de paricalcitol en<br />
formulación oral en el control del hiperparatiroidismo<br />
secundario en pacientes en DP y comprobar su efecto<br />
sobre las pérdidas proteicas urinarias y en el efluente<br />
peritoneal. Material y métodos: Estudio prospectivo, de<br />
12 meses de seguimiento, sobre una cohorte de pacientes<br />
en DP. La intervención fue la introducción de paricalcitol<br />
para el tratamiento de su hiperparatiroidismo secundario.<br />
Paricalcitol se dosificó en función de la hormona<br />
paratiroidea (PTH); así, si la PTH era menor de 500 pg/ml,<br />
cada paciente recibió una cápsula de 1 mg/día; si la PTH<br />
era mayor de esa cifra, recibieron la dosis de 2 mg/día. Se<br />
analizaron datos epidemiológicos, clínicos y analíticos.<br />
Resultados: 38 pacientes (edad 56 ± 19 años, 55 %<br />
mujeres, 16 % diabéticos, tiempo en técnica 14 ± 10 meses)<br />
fueron incluidos en el estudio. Treinta y tres de ellos<br />
recibieron 1 mg/día de paricalcitol; el resto, 2 mg/día. El<br />
empleo de paricalcitol se asoció a un descenso de la PTH<br />
del 30,7 ± 6,8 % (p < 0,001) tras los 12 meses de<br />
tratamiento, sin cambios en los niveles de calcio (8,82 ± 0,96<br />
vs. 9,02 ± 0,91; p = 0,153) y fósforo (4,78 ± 0,63 vs. 4,93 ±<br />
0,77; p = 0,693). Los pacientes no modificaron el<br />
tratamiento concomitante con captores del fósforo a lo<br />
largo del período de estudio; tampoco cambió la dosis de<br />
cinacalcet, aunque menos pacientes precisaron su uso a la<br />
finalización del estudio. Los niveles basales de PTH fueron<br />
predictores independientes de su descenso (b = 0,689,<br />
Correspondencia: J. Emilio Sánchez Álvarez<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.<br />
jesastur@hotmail.com<br />
p = 0,018), no influyendo el resto de los parámetros<br />
analizados. A lo largo del período de estudio se produjo<br />
un descenso de la proteinuria (0,79 ± 0,41 vs. 0,64 ± 0,36<br />
g/día, p = 0,034) sin cambios en la función renal (7,2 ± 1,1<br />
vs. 6,3 ± 0,9 ml/min, p = 0,104), en el porcentaje de<br />
pacientes que tomaba inhibidores del sistema renina<br />
angiotensina (71 vs. 68 %, p = 0,472) ni en las dosis<br />
pautadas. No hubo modificación en las pérdidas proteicas<br />
peritoneales (5,8 ± 1,9 vs. 6,0 ± 2,2 g/24 h, p = 0,731) ni<br />
en los niveles de albúmina sérica (3,7 ± 1,1 vs. 3,7 ± 1,2<br />
g/dl, p = 0,697). Conclusiones: El uso de paricalcitol oral<br />
reduce de forma sustancial y segura los niveles de PTH en<br />
pacientes en DP. Su uso se asocia a un descenso de la<br />
proteinuria no relacionado con el descenso del filtrado<br />
glomerular ni con cambios en la medicación que pudiera<br />
modificarla. No encontramos una modificación en la<br />
cuantificación de las pérdidas proteicas peritoneales.<br />
Palabras clave: Diálisis peritoneal. Hiperparatiroidismo secundario.<br />
Paricalcitol. Proteinuria. Función renal residual.<br />
Pérdidas proteicas peritoneales.<br />
Paricalcitol reduces proteinuria but does not modify<br />
peritoneal protein loss in patients on peritoneal dialysis<br />
ABSTRACT<br />
Introduction: Paricalcitol, a selective activator of Vitamin D<br />
receptors, is successfully used as a treatment of hyperparathyroidism<br />
secondary to chronic kidney disease (CKD). In<br />
addition, it has been proposed for reducing proteinuria in<br />
patients with CKD. Nonetheless, little is known about its effect<br />
on peritoneal protein loss in patients on peritoneal<br />
dialysis (PD). Objectives: To analyse the efficiency of oral paricalcitol<br />
in secondary hyperparathyroidism control in PD patients<br />
and to verify its effect on urinary and peritoneal effluent<br />
protein loss. Material and method: Prospective study<br />
with a 12-month follow-up on a cohort of PD patients. Invention<br />
consisted of the introduction of paricalcitol for the<br />
70
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal<br />
originales<br />
treatment of secondary hyperparathyroidism. Paricalcitol<br />
was dosed according to parathyroid hormone (PTH); therefore,<br />
if PTH was lower than 500pg/ml, each patient was given<br />
a capsule of 1mg/day; if the PTH was higher than this<br />
amount, a dose of 2mg/day was administered. Epidemiological,<br />
clinical and analytical data were analysed. Results: 38<br />
patients (56±19 years, 55% women, 16% diabetics, technique<br />
time (14±10 months) were included in the study. Thirtythree<br />
of them received 1mg/day of paricalcitol; the rest received<br />
2mg/day. The use of paricalcitol was associated with<br />
a PTH decrease of 30.7±6.8% (P
originales<br />
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal<br />
PACIENTES Y MÉTODOS<br />
Selección de pacientes<br />
Se valoraron todos los pacientes en programa de DP en el<br />
Hospital Universitario Central de Asturias, tanto en modalidad<br />
continua como automatizada.<br />
Se consideraron criterios de inclusión: 1) pacientes de ambos<br />
sexos, mayores de 18 años, 2) clínicamente estables, definido<br />
como ausencia de complicaciones que requirieran ingreso<br />
hospitalario las 8 semanas previas, 3) en programa de DP al<br />
menos 3 meses, 4) con ausencia de reacción conocida o eventual<br />
intolerancia al fármaco en estudio y 5) que estuvieran<br />
diagnosticados de HPTS, definido como un valor de PTH superior<br />
a 300 pg/ml 18 . Fueron excluidos aquellos pacientes con<br />
niveles de Ca superiores a 9,5 mg/dl o de P por encima de<br />
5 mg/dl o con conocida mala adherencia al tratamiento.<br />
Los pacientes participantes firmaron un consentimiento informado<br />
para incorporarse al estudio.<br />
Procedimientos<br />
La intervención consistió en la administración de paricalcitol<br />
oral durante 12 meses. La dosis inicial se determinó en función<br />
de la concentración basal de PTH, según lo descrito en<br />
la literatura 19 . Se eligió una pauta de administración diaria, de<br />
forma que aquellos pacientes con niveles de PTH inferiores a<br />
500 pg/ml recibieron 1 mg una vez al día, mientras que aquellos<br />
individuos con PTH por encima de 500 pg/ml recibieron<br />
2 mg diarios. Las variaciones posteriores en la dosificación<br />
se basaron en la evolución de los valores de PTH y Ca. Si el<br />
descenso en los niveles de PTH era menor del 15 %, se doblaba<br />
la dosis; si la reducción oscilaba entre el 15 y el 60 %,<br />
se mantenía, y si era mayor del 60 %, se reducía la dosis a la<br />
mitad. Por otro lado, si la calcemia superaba los 10,2 mg/dl,<br />
se reducía la dosis a la mitad y, si superaba los 10,5 mg/dl, se<br />
suspendía la administración de paricalcitol. A los pacientes<br />
que previamente estaban recibiendo calcitriol se les sometió<br />
a un período de lavado de 4 semanas para evitar interferencias<br />
que pudieran alterar los resultados. Aquellos pacientes<br />
que por cualquier razón no concluyeron el período de estudio<br />
se analizaron por intención de tratar.<br />
Determinaciones bioquímicas<br />
72<br />
La analítica general, incluyendo los niveles séricos de Ca total<br />
y de P, se midió con autoanalizador siguiendo los procedimientos<br />
del laboratorio del hospital. Los valores de Ca referidos<br />
en el presente estudio se expresan como Ca total sin<br />
corregir con los niveles de proteínas o albúmina séricas. La<br />
determinación de la PTH se llevó a cabo mediante electroquimioluminiscencia<br />
(EQL Elecsys ® PTH, de Roche) y se corrigieron<br />
los resultados con el coeficiente 0,97 para expresarlos<br />
como IRMA NICHOLS según las guías K/DOQI 20 . La función<br />
renal se determinó mediante el aclaramiento de creatinina<br />
con recogida de orina de 24 horas.<br />
Cronograma<br />
Antes del inicio se realizaron una anamnesis y un examen físico,<br />
junto a una analítica general. Se hizo además un registro<br />
de la medicación prescrita al paciente, con especial énfasis<br />
en aquellos fármacos comúnmente utilizados en el control<br />
del metabolismo óseo y mineral y en los ISRAA. Mensualmente<br />
fueron registradas las posibles incidencias y efectos<br />
adversos que pudieran estar relacionados con la medicación<br />
a estudio. Al inicio del estudio y al 1. er , 3. er , 6.° y 12.° mes se<br />
determinaron los niveles séricos de PTH, proteinuria y las<br />
pérdidas proteicas peritoneales, y se registraron los cambios<br />
en la medicación.<br />
Análisis estadístico<br />
Las variables continuas se expresaron como media y desviación<br />
típica si seguían una distribución normal y como<br />
mediana y rango intercuartílico cuando no la tenían; previamente<br />
se había empleado el test de Kolmogorov-<br />
Smirnov para ver si seguían una distribución normal. Las<br />
variables categóricas se expresaron como porcentaje. Para<br />
analizar la evolución de los parámetros del estudio durante<br />
el período de estudio, se utilizó el modelo lineal general<br />
con medidas repetidas. Los cambios porcentuales se<br />
compararon mediante t Test o U de Mann-Whitney, según<br />
procediera. Para las correlaciones univariadas, se empleó<br />
la r de Pearson. Para conocer los mejores predictores<br />
de respuesta al tratamiento, se aplicó un modelo de<br />
regresión lineal. Se utilizó el paquete estadístico SPSS ®<br />
15.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL) para el análisis<br />
de los resultados.<br />
RESULTADOS<br />
Del total de pacientes valorados para el estudio, 38 cumplieron<br />
los criterios de inclusión y exclusión, y fueron los<br />
finalmente incluidos. En la tabla 1 se exponen las características<br />
basales de la población. La dosificación inicial fue<br />
la siguiente: 33 pacientes recibieron 1 mg diario de paricalcitol,<br />
mientras que los 5 pacientes restantes recibieron 2 mg<br />
diarios. Trece pacientes estaban tomando previamente calcitriol<br />
oral, que fue suspendido para iniciar la administración<br />
de paricalcitol; los 25 restantes fueron considerados<br />
naïve. El período de seguimiento medio fue de 10,8 ± 0,9<br />
meses. Dos pacientes fallecieron y otros dos recibieron trasplante,<br />
por lo que abandonaron el estudio de forma prematura.<br />
Ningún paciente abandonó el estudio por efectos ad-<br />
Nefrologia 2013;33(1):70-6
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal<br />
Respecto al resto de los tratamientos implicados en el control<br />
de los parámetros relacionados con el metabolismo óseo y mioriginales<br />
Tabla 1. Características basales de la población<br />
n 38<br />
Edad (años) 56 ± 19<br />
Sexo (% mujeres) 55<br />
Enfermedad de base (%)<br />
Glomerulonefritis crónica 24<br />
Nefropatía diabética 16<br />
Nefroesclerosis 16<br />
Poliquistosis renal 13<br />
Nefropatía intersticial 11<br />
Otros 21<br />
Tiempo en diálisis peritoneal (meses) 14 ± 10<br />
versos asociados a la toma de paricalcitol; uno de ellos precisó<br />
la asociación de un inhibidor de la bomba de protones<br />
por molestias gástricas.<br />
Efectividad del tratamiento<br />
El empleo de paricalcitol oral se asoció a un descenso de los<br />
niveles de PTH (figura 1). Porcentualmente, el mayor descenso<br />
se produjo en las primeras 4 semanas del tratamiento<br />
(22,1 ± 2,4 %, p < 0,001), mientras que a continuación se<br />
produjo una reducción menor en los niveles, para acabar a los<br />
12 meses con un descenso de 30,7 ± 6,8 %. No encontramos<br />
variaciones significativas en cuanto a los niveles séricos de<br />
Ca ni P a lo largo del período de estudio ni tampoco episodios<br />
de hipercalcemia o hiperfosforemia que motivaran descensos<br />
y suspensión de la medicación a estudio (tabla 2). No<br />
encontramos diferencias en el descenso de PTH al analizar<br />
por separado a aquellos pacientes que recibían previamente<br />
calcitriol oral y los que fueron naïve (29,6 ± 2,5 vs. 30,8 ±<br />
pg/ml<br />
800<br />
600<br />
400<br />
200<br />
0<br />
Basal<br />
p < 0,001<br />
1 3 6 12 Meses<br />
Figura 1. Evolución de los valores de hormona<br />
paratiroidea (expresados como mediana y rango<br />
intercuartílico).<br />
3,2 % a los 12 meses de tratamiento). Mediante regresión lineal<br />
analizamos los posibles predictores independientes del<br />
descenso de la PTH y encontramos que únicamente los valores<br />
basales de PTH influían en la respuesta al tratamiento (b<br />
= 0,689 [intervalo de confianza –IC– 95 % = 0,067-0,223],<br />
p = 0,018).<br />
La eficacia en el descenso de la PTH permitió un descenso<br />
de la dosis de paricalcitol, que pasó de una media de 8,03<br />
mg/semana al inicio del estudio a 5,94 mg/semana a los 6 meses<br />
y 5,32 mg/semana a los 12 meses.<br />
Tabla 2. Evolución de los parámetros analíticos y la dosis de paricalcitol administrada<br />
Basal 1. er mes 3. er mes 6.º mes 12.º mes p<br />
PTH (pg/ml) 439 ± 401 346 ± 364 284 ± 266 259 ± 248 252 ± 234 < 0,001<br />
Calcio (mg/dl) 8,82 ± 0,96 8,84 ± 0,92 8,85 ± 0,88 9,08 ± 0,92 9,02 ± 0,91 0,153<br />
Fósforo (mg/dl) 4,78 ± 0,63 5,06 ± 0,81 5,01 ± 0,78 4,89 ± 0,76 4,93 ± 0,77 0,693<br />
Ca x P (mg 2 /dl 2 ) 41,8 ± 10,6 46,2 ± 12,8 44,4 ± 12,4 44,6 ± 12,4 44,5 ± 12,3 0,194<br />
FA (U/l) 104 ± 23 108 ± 26 91 ± 19 94 ± 21 96 ± 22 0,682<br />
PCR (mg/ml) 0,85 ± 0,91 0,96 ± 0,99 0,77 ± 0,81 0,83 ± 0,86 0,554<br />
Proteinuria (g/24 h) 0,79 ± 0,41 0,70 ± 0,39 0,65 ± 0,38 0,64 ± 0,36 0,034<br />
FRR (ml/min) 7,1 ± 1,1 7,3 ± 1,1 6,5 ± 0,9 6,4 ± 0,9 0,104<br />
PPP (g/24 h) 5,8 ± 1,9 6,2 ± 2,4 5,9 ± 2,1 6,0 ± 2,2 0,751<br />
Dosis (µg/sem) 7,78 ± 1,34 7,31 ± 1,13 6,43 ± 0,92 6,17 ± 0,81 < 0,001<br />
Ca x P: producto calcio-fósforo; FA: fosfatasa alcalina; FRR: función renal residual; PCR: proteína C reactiva; PPP: pérdidas proteicas<br />
peritoneales; Protein: proteinuria; PTH: hormona paratiroidea.<br />
Nefrologia 2013;33(1):70-6<br />
73
originales<br />
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal<br />
neral, apenas hubo diferencias en cuanto al porcentaje de pacientes<br />
que recibían quelantes, tanto cálcicos (30 vs. 28 %)<br />
como no cálcicos (lantano 32 vs. 29 %, sevelamer 38 vs. 39<br />
%) entre el inicio y la finalización del estudio. Sí que apreciamos<br />
una discreta disminución en la dosis de Ca administrada<br />
(1664 ± 346 vs. 1571 ± 333 mg/día) y aumento en la dosificación<br />
de lantano (1575 ± 325 vs. 1875 ± 425 mg/día) y sevelamer<br />
(2222 ± 245 vs. 2455 ± 238 mg/día). Respecto al empleo<br />
de cinacalcet, se redujo su uso, del 21 al 16 % de los pacientes,<br />
con un mantenimiento de la dosis media (30 vs. 28<br />
mg/día). No hubo modificaciones en cuanto a la concentración<br />
de Ca en el líquido de diálisis a lo largo del seguimiento.<br />
Evolución de la función renal y la proteinuria<br />
Durante el año de seguimiento a estos pacientes, se produjo<br />
un descenso del 19 % en la proteinuria (0,79 ± 0,41 vs. 0,64<br />
± 0,36 g/24 horas; p = 0,034) sin cambios en la función renal<br />
(7,1 ± 1,1 vs. 6,3 ± 0,9 ml/min; p = 0,104) (tabla 2). No<br />
hubo modificación en cuanto a la dosis de fármacos ISRAA<br />
ni el porcentaje de pacientes que los tomaban (71 vs. 68 %;<br />
p = 0,472), que pudieran haber influido en la reducción de la<br />
proteinuria. No encontramos diferencias en los cambios en<br />
la proteinuria al analizar por separado a aquellos pacientes que<br />
recibían previamente ISRAA o no (18,83 vs. 19,62; p =<br />
0,622). Al analizar los predictores independientes de dicho<br />
descenso, encontramos una correlación entre los descensos<br />
de la proteinuria y de la PTH (b = 0,454 [IC 95 % = 0,326-<br />
0,823], p = 0,007), no viéndose influenciada por la variación<br />
en la función renal.<br />
Evolución de las pérdidas proteicas peritoneales<br />
A lo largo del período de seguimiento, no se modificaron las<br />
pérdidas proteicas peritoneales (5,8 ± 1,9 vs. 6,0 ± 2,2 g/día;<br />
p = 0,731) por el efluente, así como tampoco observamos variación<br />
en cuanto a los niveles séricos de albúmina (3,7 ± 1,1<br />
vs. 3,7 ± 1,2 g/dl; 0 = 0,697). No encontramos diferencias<br />
al analizar por separado a aquellos pacientes que recibían fármacos<br />
ISRAA o no.<br />
DISCUSIÓN<br />
Presentamos los datos de este estudio, donde se confirma la<br />
eficacia de paricalcitol en el tratamiento del HPTS en pacientes<br />
en DP. Además, se comprueba su capacidad de reducir la<br />
proteinuria, incluso en pacientes bajo tratamiento renal sustitutivo,<br />
aunque no se observa que sea capaz de disminuir las<br />
pérdidas proteicas peritoneales.<br />
Ross 16 describió, por primera vez, el efecto de paricalcitol<br />
oral sobre el control del hiperparatiroidismo en una cohorte<br />
de 26 pacientes (y otros 62 en hemodiálisis), a los que siguió<br />
74<br />
durante 26 semanas. Comprobó un descenso de en torno al<br />
30 % en la PTH con solo 3 semanas de tratamiento, con una<br />
leve disminución desde entonces hasta el fin del estudio. No<br />
se apreciaron cambios en los niveles de Ca ni P ni tampoco<br />
en la toma de quelantes del P. De este estudio, llama la atención<br />
las dosis elevadas de paricalcitol que recibieron los pacientes.<br />
Recientemente, Coronel 21 comunicó un descenso aún<br />
más llamativo (en torno al 60 % al mes de tratamiento y al<br />
70 % a los 3 meses) con unas dosis similares a las nuestras.<br />
Nuestro estudio representa el de mayor número de pacientes<br />
incluidos hasta ahora y con un mayor tiempo de seguimiento.<br />
Parece claro el efecto de paricalcitol sobre el control de la<br />
PTH, con un descenso superior al 30 %. Una de las limitaciones<br />
a la activación de los receptores de la vitamina D para el<br />
control del hiperparatiroidismo es el incremento en los niveles<br />
séricos de Ca y P por el aumento de su absorción intestinal<br />
mediante el tránsito citosólico de la célula intestinal tras<br />
la síntesis de proteínas transportadoras de Ca y calbindinas.<br />
Paricalcitol ha demostrado tener una menor capacidad de promover<br />
la expresión de dichas proteínas 22 . En nuestro estudio<br />
(tampoco en los anteriormente referidos en pacientes en DP),<br />
ningún paciente tuvo que suspender la medicación del estudio<br />
por episodios de hipercalcemia.<br />
La proteinuria es un factor de progresión independiente de<br />
deterioro del filtrado glomerular 23 . Además, sabemos que<br />
aquellos tratamientos capaces de reducir la proteinuria tienen<br />
un efecto nefroprotector, enlenteciendo la progresión del<br />
daño renal 24 . En los pacientes en DP, el mantenimiento de la<br />
función renal residual no solo contribuye de forma decisiva a<br />
conseguir un adecuado aclaramiento de moléculas 25 , sino que<br />
parece que también influye en la supervivencia de la técnica<br />
y del paciente 26,27 . Por ello, toda estrategia encaminada a su<br />
preservación debería ser bienvenida. Los ISRAA son fármacos<br />
comúnmente utilizados en el tratamiento de los pacientes<br />
nefrológicos no solo por su eficacia en el control de la presión<br />
arterial, sino por otros efectos coadyuvantes, como la reducción<br />
de la proteinuria y su efecto nefroprotector 8-10,24 .<br />
Fishbane 28 y de Zeeuw 29 demostraron que paricalcitol tenía<br />
un efecto antiproteinúrico en pacientes con distintos estadios<br />
de ERC, tanto diabéticos como no. En una población en DP 21 , la<br />
administración de paricalcitol se asoció a un descenso de la<br />
proteinuria de alrededor del 15 %. En nuestro estudio, pudimos<br />
comprobar como la administración de paricalcitol se<br />
asoció a un descenso en la proteinuria cercana al 20 % a los<br />
6 meses de tratamiento, sin cambios destacados posteriormente,<br />
hasta la finalización del estudio. Esta reducción podría<br />
ser una de las justificaciones del mantenimiento de la<br />
función renal residual, que no se modificó de forma significativa<br />
durante el estudio. Una posible explicación al efecto<br />
antiproteinúrico de paricalcitol es que se piensa que tiene un<br />
efecto inhibidor del sistema renina-anigiotensina-aldosterona.<br />
Deb 17 comprobó como la administración de paricalcitol a<br />
una cohorte de ratas que recibían losartán inducía una reducción<br />
en la expresión de renina y angiotensinógeno, y concluyó<br />
que el activador selectivo de los receptores de la vitamina<br />
Nefrologia 2013;33(1):70-6
J. Emilio Sánchez-Álvarez et al. Utilidad de paricalcitol en diálisis peritoneal<br />
originales<br />
D tenía un efecto inhibidor del sistema, actuando en los escalones<br />
superiores de esta cascada enzimática. De esta probable<br />
actuación se podrían desprender otros efectos beneficiosos<br />
que se están otorgando a paricalcitol, como son la<br />
reducción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo 30 o del<br />
proceso aterogénico 31 .<br />
Existe una controversia en cuanto al papel de los inhibidores<br />
del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la reducción<br />
de las pérdidas proteicas peritoneales en pacientes en DP.<br />
Hoy en día, consideramos que la disfunción endotelial juega<br />
un papel fundamental en la iniciación del proceso aterosclerótico<br />
32 , tanto en sujetos sanos 33 como en aquellos con hipertensión<br />
34 o diabetes 35 . Dado que es el endotelio el que regula<br />
la permeabilidad vascular, se ha propuesto que la pérdida de<br />
proteínas por la orina sea debida a la presencia de un endotelio<br />
dañado a nivel glomerular 36 . Algo parecido se ha sugerido<br />
a la hora de explicar la pérdida proteica a nivel del peritoneo<br />
11 . Son interesantes las asociaciones que se han encontrado<br />
entre las pérdidas proteicas peritoneales y el mayor riesgo<br />
de desarrollar enfermedad vascular periférica 11 , eventos cardiovasculares<br />
o una mayor mortalidad 37 . Se ha demostrado la<br />
capacidad de los inhibidores del sistema renina-angiotensinaaldosterona<br />
de mejorar la disfunción endotelial y por ello reducir<br />
la microalbuminuria y la morbimortalidad de origen<br />
cardiovascular 38 . Respecto a su capacidad de reducir las pérdidas<br />
proteicas peritoneales, irbesartán 13 y candesartán 14 han<br />
demostrado ser capaces de reducirlas, en pequeñas series de<br />
pacientes. Sin embargo, Zhuo 15 no encontró dicha capacidad<br />
al analizar la evolución de 156 pacientes tratados con inhibidores<br />
del sistema, aunque se achacó, en parte, a las bajas dosis<br />
farmacológicas que recibían. En nuestro estudio, valoramos<br />
la capacidad de paricalcitol para reducir las pérdidas<br />
proteicas por el peritoneo. A pesar de que a paricalcitol se le<br />
han otorgado propiedades antiinflamatorias 39 e inhibidoras<br />
del sistema renina-angiotensina-aldosterona 17 , no evidenciamos<br />
cambios en las pérdidas proteicas. Nuestros datos no están<br />
en consonancia con los recientemente publicados por Coronel<br />
40 , quien analiza las pérdidas proteicas peritoneales en<br />
23 pacientes en DP tratados con paricalcitol, encontrándose<br />
un descenso en ellas de en torno al 15 %. Alguna explicación<br />
a los hallazgos encontrados por nosotros podría ser que las<br />
dosis utilizadas no son elevadas (como en el caso de Zhou o<br />
de Coronel), que las poblaciones estudiadas son bastante diferentes<br />
(nuestros pacientes son más jóvenes y el porcentaje<br />
de diabéticos es muy significativamente menor, menor tiempo<br />
en programa de DP), que el estudio no estuviera específicamente<br />
dirigido a analizar este aspecto o que los pacientes<br />
ya estuvieran recibiendo de forma mayoritaria otro inhibidor<br />
del sistema renina-angiotensina que hubiera ya saturado el<br />
efecto reductor de las pérdidas peritoneales.<br />
Nefrologia 2013;33(1):70-6<br />
En conclusión, la utilización de paricalcitol en pacientes de<br />
DP es eficaz en el control del HPTS y seguro, al no condicionar<br />
hipercalcemia ni hiperfosforemia, ni producir efectos adversos<br />
que conlleven al abandono del tratamiento. Se consigue<br />
además una reducción en la proteinuria, no relacionada<br />
con variaciones en la función renal ni con cambios en el empleo<br />
de fármacos que pudieran modificarla, que podría tener<br />
un efecto beneficioso sobre la función renal residual. Que<br />
este descenso en la proteinuria tenga alguna influencia sobre<br />
la función renal residual o sobre el riesgo cardiovascular necesitará<br />
de estudios prospectivos controlados que exploren<br />
esta hipótesis, de la misma forma que nuevos estudios con<br />
mayor número de pacientes y especialmente diseñados para<br />
ello nos ayudarán a conocer el efecto real del uso de paricalcitol<br />
sobre las pérdidas proteicas peritoneales.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS<br />
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Enviado a Revisar: 12 Jul. 2012 | Aceptado el: 14 Oct. 2012<br />
76<br />
Nefrologia 2013;33(1):70-6
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
originales<br />
Tratamiento doble con calcifediol asociado a<br />
paricalcitol y biomarcadores de riesgo cardiovascular<br />
en hemodiálisis<br />
Celestino Piñera-Haces 1 , María J. Izquierdo-Ortiz 2 , Ángel L. Martín-de Francisco 1 ,<br />
M. Teresa García-Unzueta 3 , Marcos López-Hoyos 4 , Carmen Toyos 1 , Natalia Allende 1 ,<br />
Estrella Quintela 1 , Manuel Arias 1<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander<br />
2<br />
Servicio de Nefrología. Complejo Asistencial de Burgos<br />
3<br />
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander<br />
4<br />
Servicio de Inmunología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander<br />
Nefrologia 2013;33(1):77-84<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11533<br />
RESUMEN<br />
Introducción: El déficit de 25-hidroxivitamina D (25OHD)<br />
asociado a un hiperparatiroidismo secundario son hallazgos<br />
frecuentes en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)<br />
en hemodiálisis (HD). Estos hechos se asocian con un incremento<br />
de la morbimortalidad de origen cardiovascular (CV).<br />
Niveles séricos adecuados de 25OHD, así como el uso de activadores<br />
selectivos del receptor de vitamina D (AsRVD), han<br />
demostrado tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo<br />
óseo-mineral y el riesgo CV de manera independiente.<br />
Actualmente aún existe controversia respecto al tipo de suplementación<br />
que precisan los pacientes con ERC en HD.<br />
Objetivo: El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si existe<br />
beneficio alguno en el tratamiento combinado de 25OHD,<br />
calcifediol oral y AsRVD, paricalcitol oral sobre el metabolismo<br />
óseo-mineral y marcadores inflamatorios, respecto al tratamiento<br />
único con cada uno de ellos, en un grupo de pacientes<br />
de HD. Material y métodos: Realizamos un estudio<br />
prospectivo de 6 meses de duración sobre 26 pacientes de<br />
nuestra unidad en HD. Aleatorizamos a los pacientes en dos<br />
grupos; el grupo 1 (G1) recibió tratamiento con paricalcitol<br />
oral a dosis de 1 µg/día. El grupo 2 (G2) fue tratado con calcifediol<br />
1 ampolla/sem (0,266 mg/sem = 16.000 U) por vía<br />
oral. Trascurridos 3 meses de tratamiento, al G1 se le añadió<br />
calcifediol y al G2, paricalcitol a las mismas dosis, manteniendo<br />
dichos tratamientos durante 3 meses más, hasta completar<br />
los 6 meses de seguimiento. Las determinaciones analíticas<br />
se llevaron a cabo en los meses 0, 3 y 6, midiéndose en<br />
todos los pacientes los marcadores séricos de 25OHD, calcio,<br />
Correspondencia: María J. Izquierdo Ortiz<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Complejo Asistencial de Burgos. Fuenteovejuna, 138. 09006 Burgos.<br />
mjizquierdo3@hotmail.com<br />
maridetrespa@hotmail.com<br />
fósforo y hormona paratiroidea (PTH); como marcadores de<br />
remodelado óseo se midió la fosfatasa alcalina, propéptido<br />
aminoterminal del procolágeno tipo 1 (Pinp1) y el telopéptido<br />
carboxilo-terminal del colágeno tipo I (Cross Laps); marcadores<br />
inflamatorios (interleuquina 8 [IL-8]). Asimismo se recogieron<br />
datos de niveles de insulina, glucosa, hemoglobina,<br />
agentes eritropoyéticos (AEE) e índices de resistencia a la eritropoyetina<br />
y HOMA (homeostasis model assessment). Resultados:<br />
Se detecta un déficit de 25OHD en todos los pacientes<br />
a estudio, con una media de 13,67 ± 4,81 ng/ml. La<br />
suplementación con calcifediol oral aislado corrige este déficit<br />
sin evidencia de toxicidad (35,36 ± 33,68 ng/ml en el G1 a<br />
los 6 meses y 59,21 ± 26,50 ng/ml en el G2 a los 3 meses). El<br />
tratamiento con paricalcitol reduce de forma significativa los<br />
niveles de PTH en el G1 a los 3 meses (p < 0,039) no observándose<br />
esta significación, aunque sí descenso de la PTH, en<br />
el G2 tras su introducción a partir del tercer mes. Asimismo,<br />
observamos una disminución del marcador óseo Pinp1, con<br />
paricalcitol sin otros cambios, apuntando a un posible efecto<br />
directo sobre las células óseas (p < 0,001). Tanto el tratamiento<br />
con calcifediol como con paricalcitol producen una<br />
significativa disminución en los niveles de IL-8 (p < 0,001), conocido<br />
marcador inflamatorio, llamando la atención una<br />
tendencia a mejor respuesta a los AEE, en posible relación<br />
con este descenso de la inflamación. El índice HOMA no cambió<br />
de forma significativa. Conclusión: Con nuestros resultados,<br />
no podemos concluir que la asociación calcifediol-paricalcitol<br />
produzca ventajas sobre el efecto de cada uno de<br />
ellos por separado en los marcadores medidos. Paricalcitol<br />
además, por sí solo, parece tener efecto directo sobre la remodelación<br />
ósea.<br />
Palabras clave: 25-hidroxivitamina D. Paricalcitol.<br />
Inflamación. Metabolismo óseo-mineral.<br />
77
originales<br />
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol<br />
Double treatment with paricalcitol-associated calcifediol<br />
and cardiovascular risk biomarkers in haemodialysis<br />
ABSTRACT<br />
Background: The deficit of 25-hydroxyvitamin D (25OHD) associated<br />
with secondary hyperparathyroidism (SHPT) are frequent<br />
findings in patients with chronic kidney disease (CKD)<br />
on hemodialysis (HD). These events are associated with increased<br />
morbidity and mortality of cardiovascular (CV).<br />
25OHD adequate serum levels as well as the use of selective<br />
activators of the vitamin D receptor (AsRVD) have been shown<br />
to have beneficial effects on bone metabolism and mineral<br />
and cardiovascular risk independently. Currently there is still<br />
controversy regarding the type of supplementation needed<br />
by patients with CKD on HD. Aims: The aim of our study was<br />
to evaluate whether there is benefit in combination therapy<br />
with 25OHD, calcifediol and a AsRVD, oral paricalcitol on<br />
bone-mineral metabolism and inflammatory markers, compared<br />
to single treatment with each of them in a group HD<br />
patients. Material and methods: A prospective study of 6<br />
months, over 26 patients in our HD unit. We randomized patients<br />
into two groups: group 1 (G1) received oral paricalcitol<br />
treatment at doses of 1mcg/day. Group 2 (G2) was treated<br />
with 1 ampoule calcifediol/wk (0.266mg/wk=16.000U) orally.<br />
After 3 months of treatment, was added to the G1 and G2 calcifediol<br />
and paricalcitol respectively at the same doses, keeping<br />
these treatments together for 3 months to complete the<br />
6 months follow up. Laboratory tests were performed at<br />
months 0, 3 and 6, measuring in all patients serum markers of<br />
25OHD, calcium (Ca), phosphorus (P) and PTH Bone turnover<br />
markers were: alkaline phosphatase (FA), aminoterminal<br />
propeptide of procollagen type 1 (Pinp1) and carboxyl-terminal<br />
telopeptide of type I collagen (CrossLaps) and inflammatory<br />
markers : IL-8. WE also collected data on levels of insulin,<br />
glucose, hemoglobin, erythropoietic agents (ESAs) and rates<br />
of resistance to EPO and HOMA (homeostasis model assessment).<br />
Results: We detected a deficit of 25-hydroxyvitamin<br />
D in all patients studied, with a mean of 13.67±4.81ng/ml.<br />
Supplementation with oral calcifediol significantly corrects<br />
this deficit without evidence of toxicity (35.36±33.68ng/ml in<br />
G1 at 6 months and 59.21±26.50ng/ml in G2 at 3 months). Paricalcitol<br />
treatment significantly reduces PTH levels in G1 at 3<br />
months (P
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol<br />
originales<br />
tuvo este tratamiento durante 16 meses, respetando un período<br />
de lavado de 1 mes, antes del inicio del estudio. Las determinaciones<br />
analíticas se llevaron a cabo a los 0, 3 y 6 meses<br />
del estudio.<br />
Pacientes<br />
De los 26 pacientes estudiados, el 77 % eran hombres, con<br />
edad media de 62,3 ± 10,1 años. El 72 % de los pacientes del<br />
G1 eran varones, con edad media de 73,6 ± 9,8 años, frente<br />
al 73 % del G2, con edad media de 67,9 ± 13,5 años. Todos<br />
los pacientes se encontraban en programa crónico de HD,<br />
tres veces por semana, 4 horas/día. El 54 y el 66 % de los<br />
pacientes del G1 y G2, respectivamente, se encontraban en<br />
tratamiento con quelantes cálcicos, frente al 46 y el 34 % de<br />
los pacientes, respectivamente, que lo hacían con no cálcicos.<br />
A lo largo del estudio no se modificaron las dosis de<br />
quelantes en ningún momento. Tan solo uno y tres pacientes<br />
del G1 y G2 estaban tomando calcimiméticos. Nueve pacientes<br />
del G1 (81 %) se trataban con antihipertensivos,<br />
frente a doce (80 %) del G2. En cuanto a los agentes estimuladores<br />
de la eritropoyesis (AEE), el 81 y el 73 % del G1<br />
y G2 los tenían prescritos, respectivamente. Ninguno mostró<br />
inestabilidad clínica y/o analítica los 6 meses previos a<br />
inclusión del estudio, no existiendo ningún proceso intercurrente<br />
durante el seguimiento que pudiese alterar los resultados.<br />
Como criterios de inclusión, se valoraron hormona<br />
paratiroidea (PTH) > 300 ng/ml, Calcio < 10 mg/dl, no existiendo<br />
criterio para los niveles de fósforo. Ambos grupos<br />
incluían pacientes diabéticos (G1, 1 paciente; G2, 2 pacientes),<br />
no estableciéndose ningún criterio de exclusión, salvo<br />
la estabilidad clínica y analítica ya mencionada.<br />
Análisis de laboratorio<br />
Extracción de muestras<br />
La toma de sangre se realizó de manera sistemática en todos<br />
los pacientes en ayunas entre las 08.00 y 09.00 horas de la<br />
mañana. A cada paciente se le extrajeron 10 ml de sangre en<br />
tubos de vacío siliconados con filtro de gel de sílice sin anticoagulante<br />
para la obtención de suero, así como una muestra<br />
de 5 ml en tubo con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA)<br />
(1 mg/ml), para la obtención de plasma. Los tubos de vacío<br />
fueron tubos Vacutainer ® (Becton-Dickinson, Meylan, Cedex-France).<br />
Todas las muestras se procesaron antes de que transcurriera<br />
una hora desde la extracción. Los tubos para la obtención de<br />
suero se dejaron coagular durante 20-30 minutos y posteriormente<br />
se centrifugaron a 2000 g a temperatura ambiente. El<br />
plasma obtenido del tubo EDTA se alicuotó en tubos Eppendorf<br />
® debidamente identificados y se congeló a –80 ºC hasta<br />
su posterior procesamiento.<br />
Nefrologia 2013;33(1):77-84<br />
Parámetros bioquímicos<br />
A todos los pacientes se les midió los niveles séricos de<br />
25OHD mediante inmunoensayo específico quimioluminiscente<br />
automatizado en un iSYS ® (IDS-iSYS Multi-Discipline<br />
Automated Analyser, Pouilly-en Auxois, France); la extracción<br />
del metabolito 25OHD se realizó con acetonitrilo intraequipo<br />
y posteriormente se detectó la vitamina D libre por quimioluminiscencia.<br />
La sensibilidad fue de 5 ng/ml con una<br />
reproductibilidad intraensayo menor de 10 % e interensayo<br />
menor del 15 %. La normalidad en suero de vitamina D se<br />
consideró entre 20-60 ng/ml. Las últimas guías americanas<br />
marcan como valor de insuficiencia 20 ng/ml.<br />
El calcio y el fósforo séricos se midieron de manera automatizada<br />
en un ADVIA 1650 Analyzer ® (Siemens HealthCare<br />
Diagnostics, Mannheim, Germany), rango de normalidad entre<br />
8,1-10,7 mg/dl y 2,7-4,5 mg/dl, respectivamente.<br />
Medimos la PTH mediante ensayo inmunológico específico<br />
tipo sándwich automatizado en un analizador Liaison de Dia-<br />
Sorin ® (Deutschland, Dietzenbach) con la utilización de 2 anticuerpos<br />
monoclonales específicos: uno contra el fragmento<br />
39-84 y otro contra el fragmento amino terminal 1-34 (Ensayo<br />
LIAISON ® N-TACT ® PTH, DiaSorin). Este ensayo reconoce<br />
la PTH intacta 1-84, pero tiene reacción cruzada con el<br />
fragmento 7-84 de reciente identificación y de significado clínico<br />
desconocido. Sensibilidad: 1 pg/ml. La reproductibilidad<br />
intraensayo e interensayo es de 2,6 y 5,8 %, respectivamente.<br />
Los valores normales en nuestra población son<br />
< 45 pg/ml.<br />
La hemoglobina se cuantificó en un Gen-S Analyzer ® (Beckman<br />
Coulter TM, Hialeah, FL USA), Coulter S+ Counter ®<br />
(Coulter, Hialeah, FL USA). La insulina fue analizada mediante<br />
ensayo inmunológico específico tipo sándwich automatizado<br />
en un analizador Liaison de DiaSorin ® (Deutschland,<br />
Dietzenbach) con la utilización de 2 anticuerpos<br />
monoclonales específicos. La sensibilidad de la prueba es de<br />
0,2 mU/ml. Los coeficientes de variación intra e interensayo<br />
de la técnica son menores de un 4 y un 10 % respectivamente,<br />
asignándole como valores normales los comprendidos entre<br />
2 y 17 mU/ml. La glucosa fue determinada de la misma<br />
manera que el calcio y el fósforo séricos.<br />
También se tuvieron en cuenta los agentes eritropoyéticos, el<br />
índice de resistencia a los agentes estimuladores de la eritropoyesis<br />
(Hb/AEE) y el índice HOMA (homeostasis model assessment)<br />
como marcador de resistencia a la insulina.<br />
Marcadores de remodelado óseo<br />
La fosfatasa alcalina ósea se determinó mediante inmunoensayo<br />
en placa (EIA ® ) (Alkphase B kit, Metra Biosystems,<br />
Mountain View, CA, USA). La sensibilidad fue de 0,7 U/l.<br />
79
originales<br />
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol<br />
Las variaciones intra e interensayo fueron de 3,5 y 6,2 %. Especificidad:<br />
ósea 100 %; hepática 3-8 %; placentaria: 0 %;<br />
intestinal: 0,4 %. Valores normales: 12-23 U/l.<br />
El análisis del Pinp1 tuvo lugar mediante inmunoensayo específico<br />
quimioluminiscente automatizado en un iSYS ®<br />
(IDS-iSYS ® Multi-Discipline Automated Analyser, Pouillyen<br />
Auxois, France); sensibilidad de 2 µg/l y reproductibilidad<br />
intraensayo e interensayo menor de 5 y 8 %, respectivamente.<br />
Los Cross Laps se determinaron mediante ELISA (Nordic<br />
Bioscience Diagnostics, Herlev Hovedgade, Demark). Sensibilidad<br />
de 0,010 ng/ml; variabilidad intra e interensayo de<br />
5,1 y 6,6 %, respectivamente. Los rangos de normalidad se<br />
estiman entre 0,142-0,522 ng/ml en hombre y 0,166-0,567<br />
en mujer premenopáusica, encontrándose entre 0,251-0,761 en<br />
mujer posmenopáusica, aunque este último valor es más discutible.<br />
Marcador de inflamación<br />
A todos los pacientes se les midieron los niveles séricos de<br />
interleuquina 8 (IL-8) como marcador inflamatorio; se analizó<br />
usando un Kit R&D Systems ® (Minneapolis, MN, USA).<br />
Análisis estadístico<br />
El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico<br />
IBM SPSS ® Statistics 19. Se realizó un estudió descriptivo<br />
y comparativo de los fármacos de las variables de la muestra<br />
aportando la media y la desviación típica. Se evaluaron las<br />
posibles diferencias estadísticas entre ambos fármacos en<br />
cada intervalo de tiempo, y también se estudió la evolución<br />
en el tiempo de cada uno de los fármacos; todo ello mediante<br />
la prueba t de Student. El nivel de significación a utilizar<br />
fue de 0,05.<br />
RESULTADOS<br />
La determinación de los niveles séricos de 25OHD en los pacientes<br />
a estudio, tanto en el G1 como en el G2, reflejan un<br />
déficit marcado de esta vitamina con una media de 13,67 ±<br />
4,81 ng/ml en situación basal (G1: 12,27 ± 4,45 ng/ml, rango<br />
10,50-21,34; G2: 15,07 ± 5,18 ng/ml, rango 9,45-24,90). La<br />
suplementación con calcifediol aislado permite corregir este<br />
déficit. El G1, tratado con paricalcitol hasta los 3 meses,<br />
muestra niveles de 25OHD de 12,27 ± 4,45 ng/ml inicial y<br />
16,27 ± 12,73 ng/ml a los 3 meses, P no significativa. Tras<br />
suplementar durante los 3 meses siguientes con calcifediol<br />
oral a dosis de 16.000 U/sem, se consiguieron niveles de<br />
35,36 ± 33,68 ng/ml en el sexto mes de su determinación. El<br />
G2, tratado con calcifediol desde el inicio, mostró niveles de<br />
80<br />
25OHD de 15,07 ± 5,18 ng/ml inicial, con ascenso marcado<br />
al tercer mes de tratamiento, siendo estos de 59,21 ± 26,50<br />
ng/ml; p < 0,05. No se observó continuidad en la elevación<br />
de estos niveles cuando al tercer mes se añadió al tratamiento<br />
paricalcitol (41,35 ± 28,28 ng/ml) P no significativa. No se<br />
evidenció toxicidad ni efectos adversos tras recibir suplementos<br />
de vitamina D en ningún paciente a lo largo del estudio.<br />
El G1 mostró diferencias significativas en los valores basales<br />
de PTH con respecto al G2 (566,15 ± 113,89 pg/ml frente a<br />
389,20 pg/ml; p < 0,003). El G1, tratado con paricalcitol desde<br />
el inicio y hasta los tres meses, mostró un descenso significativo<br />
en los valores de PTH (566,15 ± 113,89 pg/ml inicial<br />
vs. 466,30 ± 159,94 pg/ml a los tres meses; p < 0,039) frente<br />
al G2, tratado durante este período con calcifediol, en el cual<br />
también se mostró descenso en los niveles de PTH, aunque<br />
de forma no significativa (389,20 pg/ml inicial frente a<br />
366,60 ± 183,60 pg/ml a los tres meses; p < 0,607). A partir<br />
del tercer mes, cuando al G1 se le añade tratamiento con calcifediol,<br />
no se ve una continuidad en el descenso de la PTH<br />
(466,30 ± 159,94 pg/ml a los tres meses vs. 497,30 ± 253,36<br />
pg/ml al sexto mes). El G2, tras incorporar tratamiento con<br />
paricalcitol a partir del tercer mes, no mostró cambios en los<br />
niveles de PTH (tabla 1).<br />
Cuando se comparan los niveles de calcio sérico, en ambos<br />
grupos se observa un ascenso de estos a lo largo de todo el<br />
estudio. El G1 parte de niveles séricos de calcio de 8,65 ±<br />
0,85 mg/dl siendo a los tres meses de 8,94 ± 0,72 mg/dl;<br />
p < 0,003. El G2 muestra niveles séricos basales de calcio<br />
de 8,73 ± 0,61 mg/dl y a los 3 meses de 8,94 ± 0,67 mg/dl;<br />
p < 0,004. A los 6 meses ambos muestran un ascenso en los<br />
niveles de calcio sérico, con respecto a los valores del tercer<br />
mes, aunque de forma no significativa (G1: 8,83 ± 0,79<br />
mg/dl; p < 0,55 y G2: 9,12 ± 0,70 mg/dl; p < 0,15). Ninguno<br />
de los dos grupos mostró incrementos en los niveles de<br />
fósforo sérico al cabo de tres meses de tratamiento, con las<br />
dosis de fármaco usadas; G1: 6,35 ± 2,14 mg/dl; p < 0,39<br />
inicial frente a 5,81 ± 0,87 mg/dl; p < 0,39 a los tres meses<br />
y G2: 4,72 ± 1,17 mg/dl; p < 0,93 inicial frente a 4,71 ± 1,09<br />
mg/dl; p < 0,93 a los tres meses; sin embargo, sí se produjo<br />
un incremento en sus niveles tras asociar los dos fármacos,<br />
al sexto mes de tratamiento, de forma significativa en el G2<br />
(4,71 ± 1,09 mg/dl al tercer mes, frente a 5,45 ± 1,15 mg/dl;<br />
p < 0,05 a sexto mes) y de forma no significativa en el G1<br />
(5,81 ± 0,87 mg/dl al tercer mes, frente a 5,91 ± 0,82 mg/dl;<br />
p < 0,98 a sexto mes).<br />
En cuanto a los marcadores de remodelado óseo, se midieron<br />
el Pinp 1, Cross Laps y fosfatasa alcalina (FA). Se observó<br />
una tendencia hacia una disminución en los marcadores óseos<br />
en el grupo del paricalcitol. El G1 muestra un descenso del<br />
Pinp 1 de 108 ± 56 µg/l al inicio, frente a 70 ± 40 µg/l al final<br />
del seguimiento; p < 0,001. El Cross Laps mostró un descenso<br />
no significativo, al igual que con la FA. En el G2, tratados<br />
inicialmente con calcifediol, solo se observa descenso<br />
Nefrologia 2013;33(1):77-84
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol<br />
originales<br />
en el marcador Pinp de forma no significativa, no observándose<br />
cambios en el Cross Laps (1,63 ± 0,69 pg/ml inicial<br />
frente a 1,77 ± 0,91 pg/ml, ni en la FA (126,86 ± 67,46 U/l<br />
inicial frente a 126,26 ± 93,07 U/l) (tabla 1).<br />
En la figura 1 queda reflejado el descenso muy significativo<br />
(p < 0,0001), tanto con paricalcitol como con calcifediol,<br />
del marcador inflamatorio IL-8, conocido biomarcador de<br />
riesgo cardiovascular. La asociación de ambos no mejora el<br />
descenso producido con cada fármaco aisladamente.<br />
No encontramos diferencias significativas con la administración<br />
de paricalcitol ni calcifediol ni ambos asociados, en<br />
los valores de hemoglobina y en la dosis de eritropoyetina<br />
(EPO), si bien, y especialmente en el grupo que inicia tratamiento<br />
con paricalcitol, hay una mejoría de la sensibilidad<br />
a la EPO con un descenso en el índice de resistencia<br />
(figura 2). Una serie de pacientes más amplia probablemente<br />
hubiera encontrado diferencias significativas, quizás debidas<br />
a una mejoría de los parámetros inflamatorios.<br />
El índice HOMA permite realizar estimaciones de resistencia<br />
insulínica y función de las células beta mediante las concentraciones<br />
de la glucosa y la insulina plasmáticas en ayunas<br />
13-15 . Tras analizar este índice, vemos un descenso no<br />
significativo en los pacientes tratados con paricalcitol; no se<br />
ve este descenso, sin embargo, cuando el tratamiento es con<br />
calcifediol.<br />
DISCUSIÓN<br />
Como ya es sabido, los pacientes sometidos a terapia renal<br />
sustitutiva presentan frecuentemente niveles deficientes de<br />
25OHD en sangre. Bajos aportes en la dieta, sumados a la<br />
disminución en la absorción intestinal y una situación de uremia,<br />
entre otros, contribuyen a este déficit 13,14,16,17 . Las últimas<br />
recomendaciones de la S.E.N. para el manejo de las alteraciones<br />
del metabolismo óseo-mineral en pacientes con enfermedad<br />
renal crónica aconsejan la medición de niveles de vitamina<br />
D (calcidiol) para prevenir y tratar su frecuente<br />
insuficiencia o deficiencia. Marcan como niveles deficientes<br />
valores séricos por debajo de 15 ng/l; insuficientes, < 30 ng/l,<br />
y no está demostrado que valores por encima de 40 ng/l aporten<br />
algún beneficio.<br />
En el presente estudio, nuestros pacientes reflejan esta situación.<br />
Los resultados descritos anteriormente muestran<br />
valores medios séricos de 25OHD de 13,67 ± 4,81 ng/ml.<br />
La falta de esta vitamina contribuye a una mayor progresión<br />
del HPTS 18,19 y trastornos de la mineralización, por lo<br />
que su suplementación parece estar justificada, no existiendo<br />
consenso en la actualidad sobre su aporte a pacientes en<br />
programa crónico de diálisis, carentes en un alto porcentaje<br />
de esta vitamina. Los pacientes de nuestro estudio recibieron<br />
1 ampolla/sem (16.000 U/sem) por vía oral de calcifediol;<br />
con esto, los niveles de vitamina D en el G1,<br />
tratado desde el tercer mes hasta el sexto, alcanzan niveles<br />
Tabla 1. Modificación de las distintas variables a estudio en ambos grupos de tratamiento a lo largo del estudio<br />
Grupo 1 (Pc)<br />
Grupo 2 (C)<br />
Mes 0 Mes 3 Mes 6 Mes 0 Mes 3 Mes6<br />
(solo Pc) (Pc + C) (solo C) (Pc + C)<br />
Ca 8,65 ± 0,85 8,94 ± 0,72 a 8,83 ± 0,79 8,73 ± 0,61 8,94 ± 0,67 a 9,12 ± 0,70<br />
P 6,35 ± 2,14 5,81 ± 0,87 5,91 ± 0,82 4,72 ± 1,17 4,71 ± 1,09 5,45 ± 1,15 a<br />
PTH 566,15 ± 113,89 466,30 ± 159,94 a 497 ± 253,36 389,20 ± 118,20 366,20 ± 183,60 349,61 ± 257,91<br />
25OHD 12,27 ± 4,45 16,27 ± 12,73 35,36 ± 33,68 15,07 ± 5,18 59,21 ± 26,50 a,c 41,35 ± 28,28 a,c<br />
Pinp1 108 ± 56 83 ± 48 a 70 ± 40 b 118 ± 94 128 ± 112 103 ± 102<br />
Crosslap 2,00 ± 0,44 1,62 ± 0,63 1,63 ± 0,60 1,63 ± 0,69 1,61 ± 0,83 1,77 ± 0,91<br />
Fosfatasa alcalina 126,72 ± 46,26 130,90 ± 79,96 124,63 ± 56,52 126,86 ± 67,46 120,80 ± 80,91 126,26 ± 93,07<br />
HOMA 2699 ± 2558 1839 ± 1505 1779 ± 1204 2604 ± 3924 3411 ± 3235 2489 ± 2519<br />
IL-8 856 ± 2,10 73,74 ± 85,0 b 77,42 ± 93,8 b 1,168 ± 2,42 43,83 ± 36,39 b 42,77 ± 66,81 b<br />
Hb 11,77 ± 0,96 12,27 ± 1,12 11,77 ± 0,91 11,58 ± 1,21 11,79 ± 1,57 12,05 ± 1,28<br />
AEE 128 ± 150 116 ± 127 99,09 ± 95,75 114 ± 118 102 ± 111 111,07 ± 119,19<br />
Hb/AEE 11,10 ± 12,87 9,73 ± 10,35 8,76 ± 8,50 9,95 ± 10,49 9,66 ± 11,26 9,66 ± 11,09<br />
a<br />
p < 0,05. b p < 0,001. c 3 meses vs. 6 meses P, no significativa.<br />
25OHD: 25-hidroxi-vitamina D; AEE: agentes estimuladores de eritropoyesis; Hb/AEE: índice de resistencia a los agentes<br />
estimuladores de la eritropoyesis; C: calcifediol; Ca: calcio; Hb: hemoglobina; HOMA: homeostasis model assessment; IL-8:<br />
interleuquina 8; P: fósforo; Pc: paricalcitol; Pinp1: propéptido aminoterminal del procolágeno tipo 1; PTH: hormona paratiroidea.<br />
Nefrologia 2013;33(1):77-84<br />
81
originales<br />
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol<br />
Niveles de interleuquina 8<br />
1200<br />
1000<br />
800<br />
600<br />
400<br />
Paricalcitol<br />
Calcifediol<br />
200<br />
0<br />
Mes 0 Mes 3 Mes 6<br />
Figura 1. Variación en los niveles de interleuquina 8 a lo largo del estudio en el grupo paricalcitol con respecto al grupo<br />
tratado con calcifediol.<br />
adecuados (35,36 ± 33,68 ng/ml), y el G2, tratado desde el<br />
inicio con calcifediol al tercer mes, ya muestra niveles de<br />
59,21 ± 26,50 ng/ml. Ninguno presentó toxicidad o efectos<br />
adversos por esta suplementación.<br />
Sin embargo, la 25OHD no deja de ser una vitamina inactiva,<br />
precisando de la 25-hidroxilación y α hidroxilación a nivel<br />
hepático y renal respectivamente para poder ser activa,<br />
ambas deficientes en el enfermo renal, como es sabido. Este<br />
Niveles de hemoglobina<br />
14<br />
12<br />
10<br />
Paricalcitol<br />
Calcifediol<br />
Paricalcitol<br />
Calcifediol<br />
8<br />
Mes 0 Mes 3<br />
Mes 6<br />
Hb/AEE<br />
Figura 2. Correlación entre los niveles de hemoglobina e índice de resistencia a los agentes estimuladores de la<br />
eritropoyesis en el grupo tratado con paricalcitol y calcifediol a lo largo del estudio.<br />
Hb/AEE: índice de resistencia a los agentes estimuladores de la eritropoyesis.<br />
82<br />
Nefrologia 2013;33(1):77-84
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol<br />
originales<br />
hecho hace que el planteamiento de suplementar con una vitamina<br />
D activa a nuestros pacientes quede justificado. Estudios<br />
experimentales han demostrado que la combinación<br />
calcidiol con paricalcitol proporciona mejores resultados<br />
antiinflamatorios y antifibróticos 19 . Valores bajos de 25OHD<br />
se han relacionado con una mayor mortalidad en pacientes<br />
incidentes de HD, describiéndose que el uso de derivados<br />
activos de la vitamina D parece hacer desaparecer dicha<br />
asociación 3-5,13,14,16 .<br />
Con los planteamientos descritos anteriormente, se realiza el<br />
presente estudio, cuyo objetivo fue determinar el posible<br />
efecto sobre el metabolismo óseo-mineral y marcadores inflamatorios<br />
que podía ejercer la asociación calcifediol, paricalcitol<br />
en pacientes de HD.<br />
Nuestros pacientes reflejan un descenso en los niveles de<br />
PTH sérica tras tres meses de tratamiento con paricalcitol, si<br />
bien en nuestro estudio, al igual que en otros, se observa un<br />
ascenso en los niveles de calcio sérico en ambos grupos, siendo<br />
este más llamativo en el G2 a partir de la incorporación<br />
del paricalcitol. El descenso de PTH y P sérico fue más llamativo<br />
en el G1 al iniciar tratamiento con paricalcitol, diferencia<br />
que se puede explicar con respecto al G2 quizás por<br />
partir de un aparente grado más avanzado de HPTS. Es difícil<br />
separar, por lo tanto, a raíz de nuestros resultados el efecto<br />
directo que ejerce el paricalcitol sobre el control directo<br />
del HPTS de manera independiente a los niveles de calcio.<br />
Sin embargo, basándonos en las distintas publicaciones y a<br />
tenor de nuestros resultados, sí podemos decir que en nuestros<br />
pacientes el paricalcitol parece reducir los niveles de<br />
PTH. En ninguno de los grupos se produjeron niveles excesivamente<br />
altos de P, aunque sí se vio un ligero incremento en<br />
ambos grupos a partir del tercer mes de tratamiento.<br />
Nefrologia 2013;33(1):77-84<br />
Muchos son los estudios que asocian la enfermedad renal crónica<br />
con el aumento de riesgo cardiovascular. Addabbo et al. 20<br />
demostraron una estrecha relación entre el incremento del grosor<br />
íntima-media, el número de placas y el diámetro interior<br />
de las arterias carotídeas con respecto a la elevación de los<br />
marcadores inflamatorios interleuquina 6 (IL-6), matrix metalloproteinase-9<br />
(MMP-9), total plasminogen activator inhibitor-1<br />
(tPAI) y vascular endothelial growth factor (VEGF). Actualmente<br />
contamos con distintos biomarcadores que pueden<br />
medir dicho riesgo en este tipo de pacientes, considerados a<br />
su vez como posibles mediadores directos en la patogénesis<br />
de la aterosclerosis; tal es el caso de IL-8, IL-6 y factor de necrosis<br />
tumoral alfa (TNFα) como marcadores inflamatorios, o<br />
la interleuquina 10 como antiinflamatoria 8,11 . Asimismo, alteraciones<br />
en los monocitos y citoquinas derivadas de estos han<br />
sido implicadas en la patología inflamatoria existente en esta<br />
enfermedad. Múltiples estudios sugieren que la elevación de<br />
la IL-8, IL-6 y los niveles de TNFα se asocian con una mayor<br />
morbilidad y mortalidad en estos. Reducciones observadas en<br />
los perfiles de citoquinas séricas, que se producen tras la reposición<br />
con 25OHD en estos pacientes, apoyan nuestra hipótesis<br />
de que la corrección de la deficiencia de vitamina D nutricional<br />
puede mejorar el fenotipo inflamatorio de los pacientes<br />
con enfermedad renal terminal a través de efectos no clásicos<br />
en los monocitos circulantes y posiblemente otros<br />
tejidos. Este hecho queda reflejado en un trabajo de Stubbs et<br />
al. 15 , donde tras suplementar con colecalciferol a siete pacientes<br />
en HD con niveles deficientes de 25OHD, además de incrementar<br />
en suero los niveles de esta hormona, los monocitos<br />
mostraron un aumento en la expresión del receptor para la<br />
vitamina D, disminución en las niveles de 1 alfa hidroxilasa y<br />
reducción en los niveles circulantes de citoquinas inflamatorias<br />
(IL-8, IL-6, TNF). Estos datos sugieren que la terapia con<br />
vitamina D tiene un efecto biológico en los monocitos circulantes<br />
y marcadores inflamatorios sobreañadidos, en los pacientes<br />
sometidos a terapia renal sustitutiva. Nuestros pacientes<br />
mostraron un descenso en los valores de la IL-8 con ambos<br />
tratamientos, marcador inflamatorio conocido y relacionado<br />
con un incremento de la calcificación vascular y morbimortalidad,<br />
como ya se ha mencionado. Asimismo, estos resultados<br />
también parecen asociarse a una mejor respuesta a los AEE y<br />
al índice de resistencia a la EPO, en probable relación con el<br />
descenso de la inflamación.<br />
En una revisión sistemática y metanálisis, llevado a cabo por<br />
George et al. 21 , sobre el efecto de la suplementación con vitamina<br />
D sobre la glucemia, resistencia a la insulina, progresión<br />
de la diabetes y sus complicaciones, no se vio una mejoría<br />
significativa en la glucosa en ayunas, la hemoglobina<br />
glicosilada o resistencia a la insulina en los pacientes tratados<br />
con vitamina D, en comparación con el placebo. Estos resultados<br />
son superponibles a nuestros hallazgos en cuanto al<br />
beneficio de tratar con 25OHD o paricalcitol en ambos grupos<br />
y la resistencia a la insulina e índice HOMA 22,23 .<br />
Varias son las debilidades del presente trabajo. En primer lugar,<br />
el número de pacientes estudiados (11 + 15) es escaso y<br />
probablemente con series más amplias algunos resultados que<br />
no alcanzan significación estadística podrían ser significativos.<br />
La población, si bien es homogénea en cuanto a pertenecer<br />
a un solo centro y de edades similares, presenta sin embargo<br />
diferencias con desviaciones estándar elevadas en<br />
algunos parámetros. Como ventaja de este trabajo, hallamos<br />
que, después de observar el efecto aislado de cada fármaco<br />
durante tres meses, se incluye el mismo esquema de tratamiento<br />
en los tres meses finales del estudio. Por otra parte,<br />
no hay ningún trabajo clínico en la literatura que asocie ambos<br />
tratamientos midiendo los efectos sobre marcadores del<br />
metabolismo mineral, inflamación y anemia.<br />
A tenor de nuestros resultados, concluimos por lo tanto que<br />
los suplementos orales de calcifediol en pacientes en HD parecen<br />
ser una medida segura que permite reducir el déficit de<br />
vitamina D. El aporte suplementario de un activador selectivo<br />
del receptor de la vitamina D, en este caso el paricalcitol,<br />
parece lograr un mejor control del HPTS en comparación con<br />
el calcifediol, reduciendo por sí solo los marcadores de remo-<br />
83
originales<br />
Celestino Piñera-Haces et al. Tratamiento doble con calcifediol y paricalcitol<br />
delado óseo. No podemos concluir con esta serie que la asociación<br />
de calcifediol a activador selectivo de la vitamina D<br />
mejore los resultados que cada producto tiene por separado.<br />
Es evidente que un estudio prospectivo, con más número de<br />
pacientes, es necesario para responder a esta pregunta.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
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cardiovascular mortality. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121(1-<br />
2):193-8.<br />
20. Addabbo F, Mallamaci F, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G,<br />
Goligorsky MS, et al. Searching for biomarker patterns<br />
characterizing carotid atherosclerotic burden in patients with<br />
reduced renal function. Nephrol Dial Transplant<br />
2007;22(12):3521-6.<br />
21. George PS, Pearson ER, Witham MD. Effect of vitamin D<br />
supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a<br />
systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2012;29(8):e142-50.<br />
22. Matthews D, Hosker J, Rudenski A, Naylor B, Treacher D, Turner R.<br />
Homeostasis model assessment: insulin resistance and B-cell<br />
function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in<br />
man. Diabetologia 1985;28:412-9.<br />
23. Haffner S, González C, Miettinen H, Kennedy E, Stern M. A<br />
prospective analysis of the HOMA model. The Mexico City Diabetes<br />
Study. Diabetes Care 1996;10:1138- 41.<br />
Enviado a Revisar: 25 May. 2012 | Aceptado el: 13 Sep. 2012<br />
84<br />
Nefrologia 2013;33(1):77-84
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
originales<br />
Análisis repetido de la resistencia insulínica estimada<br />
mediante índice HOMAIR en pacientes no diabéticos<br />
en diálisis peritoneal y su relación con la enfermedad<br />
cardiovascular y mortalidad<br />
Rafael Sánchez-Villanueva 1 , Patricia Estrada 1 , Gloria del Peso 1 , Cristina Grande 2 , Juan J. Díez 3 ,<br />
Pedro Iglesias 3 , Elena González 1 , Ana Aguilar-Rodríguez 1 , Rafael Selgas 1 , M. Auxiliadora Bajo 1 ,<br />
Grupo de Estudios Peritoneales de Madrid de REDINREN (Red Renal de Investigación de la<br />
RETICS 06/0016, del Instituto de Salud Carlos III) y del IRSIN (Instituto Reina Sofía de<br />
Investigación Nefrológica)<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid<br />
2<br />
Servicio de Bioquímica. Hospital Universitario La Paz. Madrid<br />
3<br />
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid<br />
Nefrologia 2013;33(1):85-92<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11430<br />
RESUMEN<br />
Los pacientes con enfermedad renal crónica terminal<br />
muestran precozmente resistencia insulínica (RI), caracterizada<br />
por alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado<br />
e hiperinsulinemia generalmente asociada a dislipemia<br />
y a un patrón pro inflamatorio. La enfermedad cardiovascular<br />
(CV) constituye la principal causa de mortalidad en<br />
los pacientes en diálisis. Existe una fuerte asociación entre<br />
RI, hiperinsulinismo y enfermedad CV. El objetivo del<br />
presente estudio fue evaluar el efecto de la diálisis peritoneal<br />
(DP) sobre la RI y sus efectos sobre la morbimortalidad<br />
CV subsiguiente en pacientes urémicos no diabéticos.<br />
Se incluyeron 69 pacientes no diabéticos en DP, 35<br />
incidentes (≤ 3 meses en DP) y 34 prevalentes (> 3 meses<br />
en DP), con 2 mediciones de resistencia insulínica estimada<br />
mediante el índice de resistencia a la insulina (HO-<br />
MAIR), separadas entre sí por 12 meses. El valor medio<br />
de HOMAIR en pacientes incidentes fue 1,8 ± 1,3 y 2,2 ±<br />
2,1 en situación basal y a los 12 meses, respectivamente<br />
(no significativa [ns]). En pacientes prevalentes estos valores<br />
fueron 2,3 ± 1,3 y 2,5 ± 2,2 (ns). En nuestro estudio,<br />
las concentraciones medias de glucosa, insulina y RI medida<br />
por el HOMAIR y QUICKI (índice cuantitativo de<br />
control de la sensibilidad a la insulina) fueron similares<br />
Correspondencia: Rafael Sánchez Villanueva<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Universitario La Paz.<br />
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid.<br />
rjsanchez.hulp@salud.madrid.org<br />
en situación basal y al año de seguimiento, tanto en incidentes<br />
como en prevalentes. No objetivamos diferencias<br />
significativas en relación con la comorbilidad CV, cardiopatía<br />
isquémica, insuficiencia cardíaca o comorbilidad<br />
vascular cerebral o periférica, ni en función del índice<br />
HOMAIR, ni en el de los niveles de insulina. En conclusión,<br />
los pacientes no diabéticos en DP no presentan elevación<br />
significativa de los niveles de HOMAIR, ni se modifica<br />
con paso del tiempo en diálisis, lo que sugiere que<br />
la DP no es un factor de riesgo de RI. El hecho de que los<br />
índices de RI no se asocien a morbilidad o mortalidad CV<br />
parece sugerir el menor peso de este factor en el ámbito<br />
de la DP.<br />
Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Diálisis peritoneal.<br />
Resistencia a la insulina. Índice HOMAIR. Índice QUIKI.<br />
Enfermedad cardiovascular. Mortalidad.<br />
Repeated analysis of estimated insulin resistance using the<br />
HOMAIR index in nondiabetic patients on peritoneal dialysis<br />
and its relationship with cardiovascular disease and mortality<br />
ABSTRACT<br />
Terminal chronic renal failure patients show early insulin<br />
resistance (IR), characterised by alterations in the hydrocarbon<br />
metabolism and hyperinsulinaemia generally associated<br />
with dyslipidaemia and a proinflammatory condition.<br />
Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of<br />
85
originales<br />
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP<br />
mortality in patients on dialysis. There is a strong association<br />
between IR, hyperinsulinism and CV disease. The objective<br />
of this study was to evaluate the effect of peritoneal<br />
dialysis (PD) on IR and its effects on the subsequent<br />
CVD morbidity and mortality in nondiabetic uraemic patients.<br />
It involved 69 nondiabetic patients on PD, 35 incident<br />
patients (3 months on PD), with 2 estimated insulin resistance<br />
measurements 12 months apart using the insulin resistance<br />
index (HOMAIR). The mean HOMAIR value in incident patients<br />
was 1.8±1.3 and 2.2±2.1 at baseline situation and at<br />
12 months respectively (not significant [NS]). In prevalent<br />
patients these values were 2.3±1.3 and 2.5±2.2 (NS). In our<br />
study, the mean glucose, insulin and IR concentrations<br />
measured by the HOMAIR and QUICKI indexes (the latter<br />
being a quantitative control for insulin sensitivity control)<br />
were similar at baseline situation and the following year,<br />
in both incident and prevalent patients. We did not find<br />
any significant differences in relation to CVD comorbidity,<br />
ischaemic heart disease, heart failure or cerebrovascular or<br />
peripheral comorbidity neither in the HOMAIR index or insulin<br />
levels. To conclude, nondiabetic patients on PD do<br />
not display a significant increase in HOMAIR levels and this<br />
remains the case over time when on dialysis.<br />
Keywords: Chronic kidney disease. Peritoneal dialysis. Insulin<br />
resistance. HOMAIR Index. QUIKI Index. Cardiovascular<br />
disease. Mortality.<br />
INTRODUCCIÓN<br />
La enfermedad cardiovascular (CV) constituye la principal<br />
causa de mortalidad en los pacientes en diálisis 1,2 . La asociación<br />
entre resistencia periférica a la insulina (RI), hiperinsulinismo<br />
y enfermedad CV se conoce por numerosos estudios<br />
transversales y prospectivos 1-4 .<br />
De hecho, el hiperinsulinismo<br />
se considera un buen marcador de RI en sujetos sin hiperglucemia<br />
significativa. Además, la RI se asocia a varios factores<br />
de riesgo de enfermedad CV como dislipemia 2 , hipertensión<br />
arterial 5 e hipercoagulabilidad 2 .<br />
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) terminal<br />
muestran precozmente RI, caracterizada por alteraciones<br />
en el metabolismo hidrocarbonado con hiperinsulinemia<br />
que, generalmente, se asocia a dislipemia y a un<br />
patrón pro inflamatorio con niveles séricos alterados de<br />
adipocitoquinas 6 . Numerosos estudios han demostrado que<br />
la RI se asocia posiblemente a un proceso inflamatorio sistémico<br />
silente y a un proceso microinflamatorio caracterizado<br />
por la activación de células periféricas como polimorfonucleares<br />
o monocitos 7 . La consecuencia final es una<br />
elevada prevalencia de ateroesclerosis con alta morbimortalidad<br />
de origen CV 8 .<br />
Nuestra hipótesis de trabajo se basa en la posibilidad de que<br />
la glucosa de las soluciones de diálisis peritoneal (DP) pueda<br />
86<br />
incrementar la RI, a través de un efecto mediado por adipocitoquinas,<br />
y contribuir a acelerar el proceso de ateroesclerosis<br />
del estado urémico. Por lo tanto, los objetivos del presente<br />
estudio fueron:<br />
1. Evaluar la presencia de RI en pacientes incidentes y prevalentes<br />
no diabéticos tratados con DP.<br />
2. Analizar la evolución de los índices de RI tras 1 año de<br />
tratamiento con DP.<br />
3. Evaluar el efecto de la RI sobre la morbimortalidad CV<br />
subsiguiente.<br />
PACIENTES Y MÉTODOS<br />
Pacientes<br />
El diseño del estudio es prospectivo y observacional sobre<br />
una cohorte de pacientes incidentes y prevalentes tratados<br />
con DP. Se incluyeron 69 pacientes no diabéticos en DP, 35<br />
incidentes (≤ 3 meses en DP) y 34 prevalentes (> 3 meses en<br />
DP), 58 % con diálisis peritoneal automatizada y 42 % con<br />
diálisis peritoneal continua ambulatoria, con 2 mediciones de<br />
resistencia insulínica estimada mediante el índice de resistencia<br />
a la insulina (HOMAIR), separadas entre sí 12 meses.<br />
El propósito de esta doble observación fue comprobar la<br />
reproducibilidad, potenciales cambios de situación derivados<br />
de la propia DP y la influencia de todo ello sobre la aparición de<br />
eventos CV y mortalidad.<br />
Se excluyeron pacientes con neoplasia activa, infecciones<br />
agudas, enfermedad inflamatoria crónica no controlada o sintomática,<br />
o glucemia basal > 140 mg/dl.<br />
Las causas de enfermedad renal fueron glomerulonefritis en 21<br />
(30,4 %), nefroangioesclerosis o vascular en 8 (11,6 %), otras<br />
causas en 8 (11,6 %), enfermedad poliquística en 7 (10,1 %),<br />
enfermedad sistémica en 7 (10,1 %), causa no conocida en 7<br />
(10,1 %), pielonefritis crónica en 5 (7,2 %), nefropatía intersticial<br />
en 5 (7,2 %) y hereditaria en 1 (1,4 %).<br />
En el momento de la primera medición de RI se consideró el<br />
tiempo basal y el comienzo del seguimiento para el análisis<br />
de supervivencia.<br />
La comorbilidad fue evaluada según el índice de Charlson<br />
modificado por Beddhu 9 .<br />
PROCEDIMIENTOS DE LABORATORIO<br />
Las determinaciones analíticas se realizaron basalmente y al<br />
año de evolución, tras 12 horas de ayuno y manteniendo su<br />
pauta habitual de DP. También se recogieron parámetros dia-<br />
Nefrologia 2013;33(1):85-92
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP<br />
originales<br />
Cuando se clasificaron los pacientes en función de la mediana<br />
del HOMAIR basal (HOMAIR, 1,7, rango: 6,29),<br />
observamos que los pacientes incidentes con el HOMAIR<br />
más elevado tenían niveles de calcio total y calcio iónico<br />
significativamente más altos, comparados con los que<br />
presentaban valores de HOMAIR más bajos. En los pacientes<br />
prevalentes no se encontraron diferencias significativas<br />
(tabla 3). Al distribuir los pacientes según la melíticos,<br />
como Kt/V de urea semanal e índice de catabolismo<br />
proteico (nPNA).<br />
La insulina se cuantificó por un método enzimoinmunométrico<br />
doble en el autoanalizador AIA 360 (Tosoh Bioscience).<br />
El coeficiente de variación intra e interensayo fue de<br />
1,7 y 3,3 %, respectivamente. La sensibilidad del ensayo fue<br />
1 µU /ml. El rango normal de insulina en nuestro laboratorio<br />
fue de 2 a 17 µU /ml<br />
Con los datos de glucemia e insulinemia basales se calculó<br />
el índice HOMAIR, según la fórmula de Matthews et al. 10 :<br />
HOMAIR = glucosa (mmol/l) x insulina (µU/ml)/22,5. Además<br />
se calculó el índice cuantitativo de control de la sensibilidad<br />
a la insulina (QUICKI) de acuerdo con Hrebicek et al. 11 :<br />
QUICKI = 1/[log de insulina en ayunas (mU/l) – log de glucemia<br />
en ayunas (mg/dl)].<br />
Definiciones<br />
Enfermedad coronaria: antecedentes de angor, infarto de<br />
miocardio, evidencia coronariográfica, intervención percutánea<br />
o by-pass coronario.<br />
Insuficiencia cardíaca congestiva: clasificación de la New<br />
York Heart Association (NYHA) 12 :<br />
- Clase funcional I: actividad habitual sin síntomas. No hay<br />
limitación de la actividad física.<br />
- Clase funcional II: el paciente tolera la actividad habitual,<br />
pero existe una ligera limitación de la actividad física,<br />
apareciendo disnea con esfuerzos intensos.<br />
- Clase funcional III: la actividad física que el paciente puede<br />
realizar es inferior a la habitual, está notablemente limitado<br />
por la disnea.<br />
- Clase funcional IV: el paciente tiene disnea al menor esfuerzo<br />
o en reposo, y es incapaz de realizar cualquier actividad<br />
física.<br />
Enfermedad arterial periférica: pacientes con claudicación<br />
intermitente, by-pass arterial, amputación, gangrena o<br />
insuficiencia arterial aguda, aneurismas de aorta torácica<br />
o abdominal no reparados mayores de 5 cm.<br />
Enfermedad vascular cerebral: pacientes con antecedentes<br />
de accidentes cerebrovasculares o accidentes isquémicos<br />
transitorios (con mediana o nula secuela).<br />
Dislipidemia: presencia de uno o más de los siguientes criterios<br />
13 : 1) colesterol LDL (colesterol ligado a lipoproteínas de<br />
densidad baja) ≥ 100 mg/dl; 2) colesterol no-HDL (colesterol<br />
no ligado a lipoproteínas de densidad alta) ≥ 130 mg/dl; 3)<br />
Nefrologia 2013;33(1):85-92<br />
triglicéridos ≥ 150 mg/dl; 4) colesterol-HDL ≤ 40 mg/dl; y<br />
5) uso de uno o más hipolipemiantes.<br />
Hipertensión: la presión arterial (PA) fue medida con el monitor<br />
digital (HEM-907) con manguitos adaptados a la circunferencia<br />
del brazo después de que el sujeto reposara en posición<br />
supina durante al menos 5 minutos. El diagnóstico de hipertensión<br />
se realizaba cuando un sujeto presentaba uno o más de los<br />
siguientes criterios 14 : 1) PA sistólica ≥ 135 mmHg; 2) PA diastólica<br />
≥ 85 mmHg; y 3) uso de uno o más antihipertensivos.<br />
ANÁLISIS ESTADÍSTICO<br />
Los valores se expresan como media (± desviación estándar)<br />
y porcentajes. Las proporciones se compararon con el test χ 2 y<br />
las medias con la t de distribución normal y U de Mann-<br />
Whitney y Wilcoxon para las variables cuantitativas no paramétricas.<br />
El análisis de regresión lineal se realizó con los coeficientes<br />
de correlación de Pearson y Spearman. Para el<br />
análisis de supervivencia se empleó el método de Kaplan-<br />
Meier, y las curvas se compararon con el método log-rank. Un<br />
valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.<br />
RESULTADOS<br />
En la tabla 1 se exponen las características clínicas basales<br />
de los dos grupos de pacientes, clasificados según tiempo<br />
previo en DP (incidentes y prevalentes). No se encontraron<br />
diferencias significativas entre ambos grupos.<br />
El tiempo medio de seguimiento en DP fue de 32,1 ± 16,0<br />
meses (rango: 11-87).<br />
En la tabla 2 se reflejan los parámetros de diálisis, datos analíticos<br />
e índices de resistencia a la insulina (HOMAIR y<br />
QUICKI), en situación basal y a los 12 meses de seguimiento.<br />
Solo se observaron diferencias estadísticamente significativas<br />
en la función renal residual, colesterol total y colesterol LDL.<br />
El porcentaje de utilización de icodextrina en pacientes incidentes<br />
al inicio fue de 60 % y a los 12 meses de 57,1 %, mientras<br />
que en pacientes prevalentes fue de 73,5 % en ambos casos.<br />
HOMAIR e insulina basal<br />
87
originales<br />
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP<br />
Tabla 1. Características basales de los pacientes en diálisis peritoneal incidentes y prevalentes<br />
Pacientes incidentes Pacientes prevalentes p<br />
(≤ 3 meses) (n = 35) (> 3 meses) (n = 34)<br />
Edad (años) 52,7 ± 16,7 a 47,9 ± 18,3 a ns<br />
Sexo (V/M) 19/16 17/17 ns<br />
Peso (kg) 66,3 ± 11,7 a 65,5 ± 11,3 a ns<br />
IMC (kg/m 2 ) 24,5 ± 4,4 a 24,7 ± 4,3 a ns<br />
Tiempo previo en diálisis peritoneal (meses) 1,7 ± 0,5 a 24,7 ± 27,4 a 0,0001<br />
Índice de Charlson sin edad 3,5 ± 1,6 a 3,1 ± 1,4 a ns<br />
Hipertensión arterial 34 (97,1 %) 29 (85,3 %) ns<br />
Hipercolesterolemia 18 (51,4 %) 18 (52,9 %) ns<br />
Hipertrigliceridemia 3 (8,6 %) 5 (14,7 %) ns<br />
Enfermedad cardiovascular 13 (37,2 %) 8 (23,5 %) ns<br />
Cardiopatía isquémica 6 (17,1 %) 2 (5,8 %) ns<br />
Insuficiencia cardíaca 8 (22,8 %) 6 (17,6 %) ns<br />
Enfermedad vascular cerebral 3 (8,6 %) 2 (5,9 %) ns<br />
Enfermedad vascular periférica 5 (14,3 %) 2 (5,9 %) ns<br />
IMC: índice de masa corporal; ns: no significativa; M: mujer; V: varón.<br />
Valores expresados como número absoluto y porcentaje. a Valores expresados como media ± desviación estándar.<br />
diana de la insulinemia (7,0, rango: 2-25), los hallazgos<br />
fueron similares a los anteriores.<br />
No encontramos diferencias en el índice HOMAIR ni en<br />
el QUICKI en función de las diferentes concentraciones<br />
de glucosa de las soluciones de diálisis peritoneal, tanto<br />
basalmente como al año (datos no mostrados).<br />
Análisis de comorbilidad<br />
Cuando analizamos los pacientes con HOMAIR basal según<br />
el valor de la mediana, no encontramos diferencias estadísticamente<br />
significativas en relación con la comorbilidad CV,<br />
cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o comorbilidad<br />
vascular cerebral y periférica. Estos resultados se repi-<br />
Tabla 2. Parámetros de diálisis, datos analíticos e índices de resistencia periférica a la insulina en pacientes en diálisis<br />
peritoneal, basal y al año de seguimiento<br />
Pacientes Basal 12 meses p<br />
Kt/V urea 2,4 ± 0,6 2,3 ± 0,56 ns<br />
nPNA (g/kg/d) 1,2 ± 0,4 1,1 ± 0,3 ns<br />
Función renal residual (ml/min/1,73 m 2 ) 3,7 ± 3,9 2,1 ± 2,8 0,000<br />
Hemoglobina (g/dl) 11,6 ± 1,5 11,8 ± 1,5 ns<br />
Fibrinógeno (mg/dl) 364,5 ± 323,3 351,5 ± 363,1 ns<br />
Colesterol total (mg/dl) 194,2 ± 60,3 169,9 ± 52,2 0,000<br />
Colesterol HDL (mg/dl) 48,2 ± 15,31 46,3 ± 13,7 ns<br />
Colesterol LDL (mg/dl) 94,8 ± 37,2 65,1 ± 33,0 0,023<br />
Triglicéridos (mg/dl) 124,5 ± 58,7 123,01 ± 56,3 ns<br />
Glucemia basal (mg/dl) 93,7 ± 14,3 95,01 ± 19,2 ns<br />
Insulina (µU/ml) 8,5 ± 5,0 9,7 ± 7,9 ns<br />
HOMAIR 2,0 ± 1,3 2,4 ± 2,1 ns<br />
QUICKI 0,3 ± 0,0 0,3 ± 0,0 ns<br />
Valores expresados como media ± desviación estándar.<br />
HDL: lipoproteínas de alta densidad; HOMAIR: índice de resistencia a la insulina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; nPNA: índice de<br />
catabolismo proteico; QUICKI: índice cuantitativo de control de la sensibilidad a la insulina.<br />
88<br />
Nefrologia 2013;33(1):85-92
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP<br />
originales<br />
Tabla 3. Comparación de los datos analíticos basales según los valores de la mediana del HOMAIR (mediana: 1,7, rango:<br />
6-29)<br />
Parámetros basales Pacientes incidentes Pacientes prevalentes<br />
(n = 35) (n = 34)<br />
HOMAIR HOMAIR p HOMAIR HOMAIR p<br />
< mediana > mediana < mediana > mediana<br />
Tensión arterial sistólica (mmHg) 126,5 ± 16,4 141,9 ± 30,7 ns 130,8 ± 13,7 136,7 ± 12,2 ns<br />
Triglicéridos (mg/dl) 104 ± 51,3 119,5 ± 41,3 ns 123,47 ± 43,7 154,1 ± 50,7 ns<br />
Fibrinógeno (mg/dl) 473,8 ± 301,2 276,5 ± 304,4 ns 357,2 ± 354,3 385,1 ± 313,3 ns<br />
Calcio total (mg/dl) 8,9 ± 1,2 10,2 ± 1,2 0,005 9,9 ± 1,1 9,8 ± 0,7 ns<br />
Calcio iónico (mmol/l) 1,2 ± 0,1 1,3 ± 0,2 0,020 1,3 ± 0,1 1,3 ± 0,1 ns<br />
Fósforo (mg/dl) 5,5 ± 1,4 5,3 ± 1,3 ns 5,7 ± 1,6 5,2 ± 0,9 ns<br />
PTH intacta (pg/ml) 311,1 ± 468,7 150 ± 150,6 ns 358,1 ± 533,1 147,9 ± 139,2 ns<br />
Valores expresados como media ± desviación estándar.<br />
HOMAIR: índice de resistencia a la insuliNa; PTH: hormona paratiroidea.<br />
ten cuando realizamos el análisis en función de la mediana<br />
de la insulina basal.<br />
En relación con el índice de Charlson sin edad, la comorbilidad<br />
de los pacientes con HOMAIR por encima y por debajo<br />
de la mediana fue similar (3,2 ± 1,6 vs. 3,4 ± 1,3, no<br />
significativa).<br />
La existencia de enfermedad CV previa no influyó de manera<br />
significativa en los niveles de HOMAIR.<br />
Análisis de supervivencia<br />
Dieciocho pacientes (26 %) murieron durante el seguimiento,<br />
siendo el origen vascular la causa más frecuente de mortalidad<br />
(n = 5, 27,8 %), seguida por la causa cardíaca (n = 4,<br />
22,2 %), infecciosa (n = 4, 22,2 %), deterioro (n = 2, 11,1 %),<br />
tumoral (n = 1,5, 6 %) y otras (n = 2, 11,1 %).<br />
La comparación entre los pacientes que fallecieron y los<br />
que sobrevivieron mostró que los primeros eran preferentemente<br />
varones (11 vs. 7, p = 0,001), más ancianos (63,6<br />
± 12,3 vs. 45,7 ± 16,8 años, p = 0,000) y con un mayor índice<br />
de Charlson sin edad (4,5 ± 1,1 vs. 2,9 ± 1,3, p =<br />
0,000). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas<br />
en los índices de medición de la RI (datos no<br />
mostrados).<br />
El análisis de supervivencia global de Kaplan-Meier no reveló<br />
diferencias significativas en la mortalidad entre los pacientes<br />
con niveles de índice HOMAIR por encima y por debajo<br />
de la mediana (figura 1). De igual forma, no se evidenciaron<br />
diferencias en mortalidad CV y evento CV fatal y no fatal a<br />
lo largo del estudio (datos no mostrados).<br />
Nefrologia 2013;33(1):85-92<br />
DISCUSIÓN<br />
En el presente estudio analizamos los efectos de la DP sobre<br />
parámetros de resistencia insulínica (HOMAIR y QUICKI) y<br />
su influencia sobre la aparición de eventos CV y mortalidad<br />
en un grupo de pacientes en DP no diabéticos.<br />
En pacientes urémicos, la RI se presenta de manera muy frecuente,<br />
ocurriendo incluso en fases tempranas 15 . Se han descrito<br />
varias hipótesis que tratan de explicar la RI: 1) hiperproducción<br />
de factores proinflamatorios endógenos, como la<br />
homocisteína 16 , el estrés oxidativo 17 o los niveles elevados de<br />
lipoproteína (a) 18 ; y exógenos, como las infecciones crónicas,<br />
a veces silentes, por Helicobacter pylori 19 , prótesis vasculares<br />
infectadas o administración de hierro intravenoso entre<br />
otras 20 ; y 2) aumento del tejido graso 21 por sobrealimentación,<br />
que conlleva la formación de un círculo vicioso con aumento<br />
de la producción de adipocitoquinas (leptina, resistina) y otros<br />
mediadores proinflamatorios, como el factor nuclear kappa<br />
beta, factor de necrosis tumoral alfa e interleuquina 6 22 . Estas<br />
quimoquinas actúan como proteínas quimiotácticas de monocitos<br />
y macrófagos (MCP-1) 23,24 perpetuando la RI.<br />
En pacientes en DP, el desarrollo de IR se atribuye a la gran<br />
cantidad de glucosa absorbida desde los líquidos de diálisis,<br />
lo que contribuye a otras alteraciones metabólicas, como la<br />
obesidad central, hipertrigliceridemia, y diabetes de novo 25 .<br />
Además se induciría la hipersecreción de adipocitoquinas que<br />
perpetuarían el hiperinsulinismo y sus efectos metabólicos y<br />
sistémicos deletéreos. Según un estudio de Fortes et al. 26 , los<br />
pacientes en DP tienen mayores niveles de glucosa en ayunas,<br />
HbA 1c<br />
e índice HOMAIR que los pacientes en hemodiálisis.<br />
Por otro lado, los pacientes con líquidos de diálisis libres<br />
de glucosa demostraron menor absorción de glucosa,<br />
menor ganancia de peso y acumulación de grasa, además de<br />
89
originales<br />
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP<br />
disminución de niveles de leptina en plasma y aumento del<br />
nivel plasmático de adiponectina, mejoría en la RI y la dislipidemia<br />
27,28 . En nuestro estudio, las concentraciones medias<br />
de glucosa, insulina y RI medida por el HOMAIR y QUICKI<br />
fueron similares en situación basal y al año de seguimiento<br />
tanto en pacientes incidentes como en prevalentes.<br />
Bonora et al. 29 encontraron en una gran muestra de pacientes<br />
diabéticos tipo 2 que la RI, estimada por HOMAIR, era un<br />
fuerte predictor de enfermedad CV, tanto al inicio del estudio<br />
como durante el seguimiento. Este hecho ocurrió con independencia<br />
de los factores de riesgo CV clásicos y las variables<br />
más estrictamente relacionadas con la IR, como el índice<br />
de masa corporal. Asimismo, a pesar de que varios<br />
estudios mostraron que la hiperinsulinemia era capaz de predecir<br />
las enfermedades CV 4,30 , otros, sin embargo, no encontraron<br />
una asociación significativa entre niveles plasmáticos<br />
de insulina y enfermedades CV 31 . En nuestro estudio no evidenciamos<br />
diferencias significativas en relación con la comorbilidad<br />
CV, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca<br />
o comorbilidad vascular cerebral, ni en función del índice<br />
HOMAIR, ni en los niveles de insulina. Asimismo, el índice<br />
de Charlson sin edad fue similar en los pacientes. Tampoco<br />
encontramos relación entre la presencia de enfermedad CV<br />
previa y el valor de HOMAIR.<br />
La glucosa de las soluciones de DP podría tener un efecto sobre<br />
el adipocito abdominal que, a través de un incremento en<br />
la secreción de adipocitoquinas, incrementara la RI favoreciendo<br />
el desarrollo de un síndrome metabólico y acelerando<br />
el proceso de ateroesclerosis del estado urémico. Al analizar<br />
nuestros datos, no encontramos diferencias en el índice<br />
HOMAIR ni en el QUICKI en función de las diferentes concentraciones<br />
de glucosa de las soluciones de DP utilizadas.<br />
90<br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0,0<br />
10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00<br />
Tiempo de seguimiento<br />
Figura 1. Curva de Kaplan-Meier, mediana HOMAIR<br />
frente a éxitus.<br />
HOMA BASAL según<br />
mediana (1,7702)<br />
Bajo mediana<br />
Encima mediana<br />
Bajo medianacensurado<br />
Encima medianacensurado<br />
En la población general, la RI se considera un factor de riesgo<br />
CV y de mortalidad 32,33 , mientras que este comportamiento<br />
parece diferir en los estudios realizados con pacientes con<br />
ERC. Un estudio de Shinohara et al. 34 mostró que el índice<br />
HOMAIR predecía la mortalidad en pacientes no diabéticos<br />
con ERC. Otros estudios, sin embargo, no han demostrado<br />
esta asociación 35 . En nuestro análisis de supervivencia no encontramos<br />
diferencias estadísticamente significativas en los<br />
índices de RI, ni tampoco al clasificar los pacientes en función<br />
de los valores medianos de HOMAIR analizados por Kaplan-Meier.<br />
Probablemente, otros aspectos característicos de<br />
estos pacientes, como la edad o la comorbilidad, tengan más<br />
peso en la supervivencia que la resistencia a la insulina. Además,<br />
los valores de HOMAIR encontrados en nuestro estudio<br />
se hallan dentro de los límites normales, lo cual dificulta aún<br />
más la existencia de diferencias significativas en la supervivencia.<br />
Bonora et al. 36 encontraron valores de HOMAIR de 2,06<br />
(2,06 ± 0,14) en una población de 62 sujetos sanos, utilizando<br />
un radioinmunoanálisis de doble anticuerpo para la medición<br />
de la insulina plasmática. En un estudio realizado en 490<br />
voluntarios no diabéticos, 77 % caucásicos, de ambos sexos,<br />
edad entre 19 y 79 años e índice de masa corporal entre 18 y<br />
42,2, los investigadores hallaron un índice de HOMAIR de<br />
2,7 ± 0,1 37 . El valor de HOMAIR en sujetos normales (sin alteración<br />
del metabolismo de la glucosa) en un trabajo previo<br />
nuestro fue de 2,22 ± 0,26 38 . Los valores de HOMAIR que encontramos<br />
en nuestra población de estudio, tanto en pacientes<br />
incidentes como en prevalentes, se situaron entre el<br />
P50-P75 de la población general española según un estudio<br />
reciente 39 . Caravaca et al. 40 encontraron en pacientes con<br />
ERC no diabéticos niveles medios de HOMAIR más elevados<br />
que los de nuestro estudio (4,28 ± 2,07). Estos datos apoyan<br />
los resultados obtenidos demostrando que los pacientes<br />
no diabéticos en DP no presentan elevación significativa de<br />
los niveles de HOMAIR, con respecto a la población general,<br />
y que este hecho no se modifica con el tiempo en diálisis,<br />
al menos en un año.<br />
Reconocemos como una limitación de nuestro estudio el hecho<br />
de haber incluido solo aquellos pacientes con glucemia basal<br />
> 140 mg/dl en lugar del corte diagnóstico de diabetes en<br />
la población general de ≥ 126 mg/dl, pero, al tratarse de pacientes<br />
en DP con un aporte continuo de glucosa, pretendíamos<br />
conseguir una cohorte de pacientes con una glucemia basal<br />
próxima a la normalidad, aunque excluyendo los casos de<br />
diabetes. Es posible que mediante este umbral más permisivo<br />
se hayan incluido pacientes con grados menores de alteración<br />
del metabolismo de la glucosa, como la intolerancia hidrocarbonada,<br />
pero nuestra intención fue solo excluir aquellos pacientes<br />
con diabetes franca. El hecho de que todos los pacientes,<br />
para poder ser incluidos en el estudio, tuvieran que tener<br />
al menos un año de evolución en DP supone un sesgo en el<br />
estudio de supervivencia. Además, este estudio está limitado<br />
por el corto número de pacientes estudiados, pero ofrece un<br />
Nefrologia 2013;33(1):85-92
Rafael Sánchez-Villanueva et al. Índice HOMAIR en pacientes no diabéticos en DP<br />
originales<br />
doble abordaje sobre diferentes etapas de tratamiento en DP,<br />
inicial y tardía, con consistencia de los resultados en ambas.<br />
Asimismo, su carácter prospectivo avala de forma considerable<br />
los resultados obtenidos.<br />
En conclusión, los pacientes no diabéticos en DP no presentan<br />
elevación significativa de los niveles de HOMAIR, ni modificación<br />
de dicho índice tras un año de tratamiento en DP,<br />
lo que sugiere que la DP no es causa de aumento del riesgo<br />
de RI. El hecho de que los índices de RI no se asocien a morbilidad<br />
o mortalidad CV parece sugerir el menor peso de este<br />
factor en el ámbito de la DP.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
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Enviado a Revisar: 9 Mar. 2012 | Aceptado el: 2 Nov. 2012<br />
92<br />
Nefrologia 2013;33(1):85-92
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
originales<br />
Avanzando en el manejo de la enfermedad renal<br />
crónica: resultados de la implantación de una consulta<br />
de rápida resolución<br />
Isidro Torregrosa-Maicas, Isabel Juan-García, Miguel Á. Solís-Salguero,<br />
Carmen Ramos-Tomás, M. Jesús Puchades-Montesa, Miguel González-Rico,<br />
Patricia Tomás-Simó, José Ribés-Cruz, Sandra Tejedor-Alonso, Amelia Abarca-González,<br />
Alfonso Miguel-Carrasco<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario de Valencia<br />
Nefrologia 2013;33(1):93-8<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11560<br />
RESUMEN<br />
Antecedentes: La enfermedad renal crónica (ERC) se entiende actualmente<br />
como un importante problema de salud pública global,<br />
que requiere una nueva aproximación. Objetivos: Mostrar los resultados<br />
de la implantación de una consulta de rápida resolución<br />
para el manejo de la ERC. Métodos: Se han analizado de manera<br />
retrospectiva los resultados obtenidos durante un período de seis<br />
meses, entre septiembre de 2011 y febrero de 2012. Las variables<br />
estudiadas han sido la edad de los pacientes, el origen de las propuestas,<br />
la causa de las remisiones, el destino inicial dado a estas y<br />
el destino final de los pacientes. Resultados: Un 9,61 % de las propuestas<br />
recibidas se ha remitido a Atención Primaria sin consulta<br />
presencial. Un 28,05 % de los pacientes han sido evaluados inicialmente<br />
en la consulta de alta resolución y un 62,33 % se ha citado<br />
directamente para el resto de las consultas. Del 28,05 % inicial, tras<br />
el proceso de evaluación, ajuste e información acerca de la enfermedad<br />
un 70 % ha sido remitido nuevamente a Primaria para seguimiento,<br />
y el otro 30 % se ha citado para su seguimiento en<br />
consultas. Por tanto, del total de propuestas se ha seleccionado<br />
un 70,65 % de pacientes para seguimiento por Nefrología y un<br />
29,35 % para seguimiento por Atención Primaria. Por otro lado, se<br />
ha disminuido la demora para primeras visitas a menos de la mitad.<br />
Conclusiones: La consulta de alta resolución se ha mostrado como<br />
un instrumento eficiente en el manejo de la ERC. Su implantación<br />
ha permitido, consumiendo un mínimo de los recursos asistenciales,<br />
seleccionar para seguimiento a largo plazo a aquellos pacientes<br />
de mayor riesgo de progresión y cardiovascular pero ofreciendo<br />
también una evaluación inicial, ajuste de tratamiento e<br />
información a los que serán seguidos por Atención Primaria, y disminuir<br />
la demora en primeras visitas de manera significativa.<br />
Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Atención<br />
Primaria. Consulta rápida.<br />
Correspondencia: Isidro Torregrosa Maicas<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Clínico Universitario de Valencia.<br />
Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia.<br />
isist67@gmail.com<br />
Advancing in the management of chronic kidney disease: the<br />
results of implementing a quick resolution consultation<br />
ABSTRACT<br />
Background: Nowadays, chronic kidney disease (CKD) is understood<br />
as global important public health problem, a situation<br />
which requires a new approach. Objectives: To show the<br />
results obtained after implanting a quick resolution consult to<br />
CKD management. Methods: Results were analyzed during 6<br />
month time period. Results: 9.61% percent of received proposals<br />
were referred to primary care without presential consulting.<br />
28.05% percent of patients were initially evaluated<br />
through high resolution consult and 62.33% were directly referred<br />
to other consults. From the initial 28.05% mentioned,<br />
once evaluated the process, adjusted and informed about the<br />
disease, a 70% was referred over to primary care for monitoring<br />
and, the remaining 30% was cited for monitoring in consult.<br />
As a consequence, 70.65% of patients were selected for<br />
monitoring by nephrology from whole proposals received and<br />
29.35% for primary care monitoring. It was observed a significant<br />
decrease in delayed first medical citation. Conclusions:<br />
Quick resolution consult demonstrated to be an efficient tool<br />
to CKD management. Its implantation allowed in one side low<br />
assistant resources consumption, select patients with high progression<br />
risk and cardiovascular disease for long term monitoring<br />
in other side it offered not only an initial evaluation,<br />
adjustment of treatment and information to those who would<br />
be monitored by primary care but diminish primary care delay<br />
significantly.<br />
Keywords: Chronic kidney disease. Primary health care.<br />
Quick consult.<br />
INTRODUCCIÓN<br />
Han pasado diez años desde la publicación de la definición y<br />
clasificación de la enfermedad renal crónica (ERC) por el<br />
93
originales<br />
Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC<br />
grupo KDOQI 1 , que supuso una revolución en el mundo de<br />
la nefrología. Durante estos años se ha tomado conciencia de la<br />
importancia de la ERC por su elevada prevalencia 2,3 , riesgo<br />
cardiovascular asociado 4-10 y coste económico 11-13 . Además, la<br />
incidencia y prevalencia de pacientes en tratamiento sustitutivo<br />
no ha dejado de crecer 14 . Se reconoce así, en la actualidad,<br />
la ERC como un importante problema de salud pública<br />
global 15,16 , que requiere una nueva aproximación 17-21 . Hemos<br />
aprendido también en estos años que es posible frenar la progresión<br />
y disminuir el riesgo cardiovascular si se actúa precozmente<br />
16 .<br />
La difusión y aplicación de esta clasificación ha producido,<br />
por tanto, un beneficio claro porque ha permitido detectar<br />
a los pacientes con ERC en estadios más iniciales que<br />
en el pasado. Por otro lado, esta mejor detección de la ERC<br />
requiere un cambio en su manejo que implica necesariamente<br />
la coordinación con Atención Primaria. Así, se han<br />
comunicado diversas experiencias y protocolos 22-25 . En 2007<br />
publicamos los resultados preliminares de la implantación<br />
de un protocolo de manejo conjunto de la ERC entre Atención<br />
Primaria y Nefrología en el departamento 5 de la<br />
Agencia Valenciana de Salud 22 . En el presente artículo presentamos<br />
los resultados de una segunda iniciativa llevada<br />
a cabo para abordar el problema de la ERC: la consulta de<br />
rápida resolución.<br />
METODOLOGÍA<br />
En el Hospital Clínico Universitario de Valencia el Servicio<br />
de Nefrología dispone de tres consultas, cinco mañanas<br />
por semana (en total, 15 consultas semanales) y, dada la situación<br />
económica actual y la falta de espacio físico en el<br />
hospital, parece improbable que dicho número pueda aumentar<br />
en el medio plazo. En enero de 2011, coincidiendo<br />
con una reorganización parcial de las consultas, empezó a<br />
funcionar la consulta de rápida resolución de Nefrología,<br />
a la que se llamó «consulta rápida». De modo resumido, se<br />
puede decir que el objetivo fundamental de la consulta rápida<br />
es seleccionar todos aquellos pacientes que, por su<br />
bajo riesgo de progresión, pueden ser seguidos por Atención<br />
Primaria tras un proceso rápido de evaluación por Nefrología,<br />
información acerca de la enfermedad y ajuste del<br />
tratamiento. La consulta rápida comenzó a funcionar «a<br />
modo de prueba» en septiembre de 2010 y de manera reglada<br />
desde enero de 2011.<br />
Se han revisado de manera retrospectiva los resultados obtenidos<br />
durante un período de seis meses, entre septiembre de<br />
2011 y febrero de 2012, una vez ya consolidada la consulta.<br />
Las variables estudiadas han sido la edad de los pacientes, el<br />
origen de las propuestas, la causa de las remisiones, el destino<br />
inicial dado a estas y el destino final de los pacientes (remisión<br />
a Atención Primaria o citación en Nefrología para seguimiento).<br />
94<br />
RESULTADOS<br />
Se han recibido durante estos seis meses 385 propuestas<br />
para la consulta de Nefrología. En la tabla 1 se muestran las<br />
principales características de los pacientes remitidos, el destino<br />
inicial dado a las propuestas, la demora hasta la primera<br />
visita y el destino final de los pacientes. Como se puede apreciar,<br />
la mayoría de las propuestas provienen de Atención Primaria,<br />
y el motivo de consulta es ERC (bien estable, bien tras<br />
haberse detectado un deterioro de la función renal) en tres<br />
cuartas partes de los casos.<br />
El 31,95 % de los pacientes remitidos tenían una edad igual<br />
o superior a 80 años. Comparando los pacientes citados para<br />
la consulta rápida con el resto, se aprecia que los primeros<br />
son mayores: 53 % de mayores de 80 años frente a 18 %.<br />
En función del destino dado a la propuesta, un 9,61 % han<br />
sido contestadas sin presencia del paciente por considerarse<br />
innecesaria la consulta nefrológica. Se trata fundamentalmente<br />
de pacientes que no cumplen los criterios de remisión consensuados<br />
en el protocolo de manejo conjunto de la ERC y<br />
de pacientes con patologías cuyo estudio y seguimiento corresponde<br />
a otras especialidades, sobre todo Urología. Un<br />
28,05 % de las propuestas han sido citadas como primeras visitas<br />
para la consulta rápida y el restante 62,33 % para las<br />
otras consultas. Del total de las 108 primeras visitas realizadas<br />
en la consulta rápida, 76 (70,4 %) se han remitido<br />
nuevamente a Primaria y 32 (29,6 %) se han pasado a las<br />
distintas consultas de Nefrología, por considerarse que podrían<br />
beneficiarse de un seguimiento a corto-medio plazo.<br />
Así pues, del total de propuestas iniciales, al final un<br />
29,35 % ha sido remitido nuevamente para seguimiento por<br />
Primaria y el 70,65 % restante ha sido citado para seguimiento<br />
por Nefrología.<br />
Respecto al tiempo de demora medido como días desde la<br />
llegada de la propuesta al Hospital y la primera visita, ha<br />
sido de 25,5 (intervalo de confianza [IC] 95 % 22,7-28,3)<br />
días, siendo en un 78 % de los casos inferior a 31 días. Podemos<br />
comparar estos datos con los facilitados por el Hospital<br />
durante distintos períodos anteriores a la implantación de<br />
la consulta, si bien debe tenerse en cuenta que en estos la recogida<br />
de datos no se ha realizado exactamente de la misma<br />
manera y por tanto no son totalmente comparables. Así, el<br />
tiempo medio en espera en 2008 fue de 76,5 días, en 2009 de<br />
59 días y durante los nueve meses previos a la implantación<br />
de la consulta rápida (2010) fue de 52,1 días.<br />
DISCUSIÓN<br />
Como ya se ha dicho, en 2007 publicamos los resultados preliminares<br />
de la implantación de un protocolo de manejo conjunto<br />
de la ERC entre Atención Primaria y Nefrología en el<br />
departamento 5 de la Agencia Valenciana de Salud 22 . Este de-<br />
Nefrologia 2013;33(1):93-8
Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC<br />
originales<br />
Tabla 1. Resumen de los resultados<br />
Total pacientes remitidos 385<br />
Características pacientes<br />
Edad (media, IC 95 %) 69,5 (67,7-71,3)<br />
>_ 80 años (total/%) 123/31,95 %<br />
Origen de consulta AP (total/%) 235/61,04 %<br />
Motivo de consulta = ERC (total/%) 290/75,32 %<br />
Destino inicial propuesta (total/%)<br />
Contestadas no presencial 37/9,61 %<br />
Citadas consulta rápida 108/28,05 %<br />
Citadas resto de consulta 240/62,33 %<br />
Días demora hasta primera visita<br />
(media, IC 95 %) 25,5 (22,7-28,3)<br />
Destino final de los pacientes (total/%)<br />
Remitidos a AP 113/29,35 %<br />
Queda en consultas 272/70,65 %<br />
AP: Atención Primaria; ERC: enfermedad renal crónica; IC:<br />
intervalo de confianza.<br />
partamento incluye dos hospitales, un centro de especialidades<br />
y 16 zonas básicas de salud y atiende un total de 357.225<br />
habitantes 26 . La población está bastante concentrada y no<br />
existen núcleos de población lejanos. El protocolo fue revisado<br />
y modificado posteriormente en función de dichos resultados,<br />
en especial los criterios de remisión a Nefrología<br />
tras haberse objetivado que se incluían demasiados pacientes<br />
con muy bajo riesgo de progresión. En 2010 se volvió a actualizar<br />
para incluir novedades en el campo del tratamiento<br />
de la ERC (objetivos de presión arterial, nuevos antidiabéticos,<br />
etc.) y periódicamente se realizan reuniones entre los nefrólogos<br />
y los médicos de Atención Primaria en los centros<br />
de salud para difundir y mantener activo el protocolo y resolver<br />
los problemas que hayan podido surgir. La aplicación del<br />
protocolo ha permitido ordenar el flujo de pacientes entre Nefrología<br />
y Atención Primaria, unificar y coordinar el tratamiento<br />
de la ERC y establecer una comunicación entre las<br />
dos especialidades. Sin embargo, a pesar de estar razonablemente<br />
satisfechos con su funcionamiento, entendemos, al<br />
igual que numerosos autores 27-36 , que la clasificación KDOQI<br />
en la que se basa tiene un importante defecto, que es su insuficiente<br />
capacidad pronóstica. Este problema se acentúa en la<br />
población de más edad 37,38 . Para intentar subsanarlo, se creó a<br />
finales de 2010 la consulta de rápida resolución en Nefrología<br />
o consulta rápida, con los objetivos específicos y organización<br />
que a continuación se exponen.<br />
Justificación y objetivos de la consulta rápida de<br />
Nefrología<br />
La definición y clasificación actual de la ERC, pese a haber<br />
mejorado claramente la detección y la atención de esta<br />
Nefrologia 2013;33(1):93-8<br />
patología, no permite, en estadios iniciales y en personas de<br />
edad avanzada, discriminar aquellos pacientes con mayor<br />
riesgo cardiovascular y de progresión. Muchos pacientes<br />
mayores con daño renal leve y bajo riesgo de progresión se<br />
clasifican en el mismo estadio que individuos de mucho mayor<br />
riesgo. Esta tendencia al sobrediagnóstico provoca, por<br />
un lado, ansiedad en el paciente y su familia, ya que se da un<br />
diagnóstico de enfermo renal a una persona en la que en realidad<br />
la repercusión del problema va a ser escasa, y, por<br />
otro, origina remisiones a la consulta de Nefrología de pacientes<br />
que, pese a cumplir los criterios de remisión establecidos<br />
de manera general en el protocolo, no se van a beneficiar<br />
del seguimiento hospitalario y podrían<br />
perfectamente ser atendidos en Atención Primaria. A ello<br />
se une un problema añadido, que es la tendencia a la retención<br />
de pacientes en las consultas. Muchos pacientes, una<br />
vez incorporados a la consulta, permanecen en seguimiento<br />
sine die aunque por su estabilidad y escasa gravedad podrían<br />
ser remitidos para seguimiento por Atención Primaria.<br />
Para intentar dar solución a estos problemas, se ha<br />
puesto en marcha una nueva iniciativa: la consulta «rápida»<br />
de Nefrología, cuyos objetivos son:<br />
1. Organización general de las consultas de Nefrología, siguiendo<br />
criterios uniformes y objetivos.<br />
2. Disminución de la presión asistencial en el resto de las<br />
consultas: al seleccionar para pasar a las consultas solo a<br />
aquellos pacientes subsidiarios de seguimiento a mediolargo<br />
plazo, disminuye la carga asistencial, lo que permite,<br />
por tanto, dedicar más tiempo y atención a cada paciente.<br />
3. Disminución de la demora para las primeras visitas.<br />
4. En los pacientes que no van a ser seguidos por Nefrología<br />
(pero sí por Atención Primaria):<br />
1. Detección y corrección de aquellos aspectos del tratamiento<br />
que se puedan mejorar.<br />
2. Disminución de la ansiedad asociada al diagnóstico de<br />
enfermedad renal crónica, evitando esperas largas hasta<br />
la primera visita e informando acerca de la naturaleza<br />
y pronóstico de la enfermedad y, por tanto, aumento<br />
de la satisfacción del paciente.<br />
3. Evitar la multiplicación de especialistas para atender<br />
a unos pacientes que en la mayoría de los casos no se<br />
van a beneficiar (sino todo lo contrario) de ello.<br />
5. Aumento de la satisfacción de los profesionales, tanto de<br />
los nefrólogos, que soportan una menor carga, como de los<br />
médicos de Atención Primaria, que disponen de una evaluación<br />
rápida de estos pacientes y pueden volver a remitirlos<br />
en cualquier momento si surgen problemas.<br />
6. Disminución del gasto.<br />
Funcionamiento de la consulta rápida<br />
La consulta rápida se pasa un día a la semana (consume, por<br />
tanto, una quinceava parte de los recursos destinados a consultas<br />
de Nefrología en el departamento) y tiene una doble<br />
función:<br />
95
originales<br />
Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC<br />
- Organización general de las consultas. Se reciben todas<br />
las propuestas, se evalúan una a una, se seleccionan<br />
aquellas que van a ser devueltas por improcedentes y<br />
aquellas que son susceptibles de ser atendidas en la consulta<br />
rápida, y se distribuye el resto entre las demás consultas.<br />
También se resuelven los problemas de citación<br />
que aparezcan, se registra toda la actividad y se monitoriza<br />
la demora.<br />
- Asistencia. En esta consulta se citan pacientes que probablemente<br />
van a poder ser seguidos por Atención Primaria<br />
tras una evaluación inicial. Se trata de pacientes con patología<br />
renal no grave, estables y que no requieren tratamientos<br />
de administración hospitalaria o pacientes cuya edad y<br />
comorbilidad hacen preferible un seguimiento por Atención<br />
Primaria, evitándose así desplazamientos. Por tanto,<br />
la población a la que atiende la consulta rápida está compuesta<br />
fundamentalmente por pacientes, a menudo mayores,<br />
que han recibido un diagnóstico de ERC, pero que tienen<br />
un bajo riesgo de progresión. Este bajo riesgo se estima<br />
a partir de la edad, la comorbilidad y las analíticas previas<br />
disponibles a través del sistema informático. Son datos sugestivos<br />
de bajo riesgo la estabilidad del filtrado glomerular<br />
y la ausencia de diabetes y de proteinuria significativa.<br />
Hemos constatado, además, que este diagnóstico<br />
conlleva a menudo una gran carga de ansiedad tanto para<br />
el paciente como para la familia, incluso preocupación por<br />
una posible inclusión en programa de diálisis.<br />
Los pacientes se citan en un plazo máximo de dos semanas<br />
desde la recepción de la petición, aunque la mayoría son citados<br />
en la semana siguiente; de ahí el nombre de consulta<br />
rápida. Tras esta primera evaluación, el paciente puede:<br />
- Ser remitido nuevamente a Atención Primaria para ser seguido<br />
allí. El paciente dispone de una evaluación inicial<br />
y, si en el futuro aparecen nuevos problemas, puede ser<br />
remitido nuevamente.<br />
- Ser citado de nuevo en la consulta rápida para una segunda<br />
o incluso tercera evaluación, tras solicitar pruebas<br />
diagnósticas o introducir cambios en el tratamiento, para<br />
decidir el destino definitivo.<br />
- Ser transferido a alguna de las otras consultas por considerarse,<br />
tras la primera o las primeras evaluaciones, que<br />
el paciente puede beneficiarse de un seguimiento en consultas<br />
a largo plazo.<br />
CONSIDERACIONES FINALES Y CONCLUSIONES<br />
Consideramos, con respecto a los objetivos perseguidos, que se<br />
han cumplido en un alto porcentaje. Se ha mejorado la organización<br />
general de las consultas. Todas las propuestas y todos los<br />
problemas que aparecen se canalizan a través de la consulta rápida.<br />
Se ha conseguido una mejor asignación de los pacientes a<br />
las distintas consultas temáticas (prediálisis, glomerulares, nefrología<br />
general), agrupando además ciertas patologías como la<br />
poliquistosis o la patología renal asociada a la oncohematología<br />
96<br />
en determinadas consultas dentro de la consulta general, lo que<br />
permite una mayor profundización de los profesionales en temas<br />
específicos, así como la producción científica al estar agrupados<br />
los pacientes. También se ha distribuido la carga de trabajo de<br />
manera equitativa, evitando la mayor sobrecarga de unos profesionales<br />
respecto a otros. Se ha disminuido (o se ha evitado aumentar)<br />
la presión asistencial en el resto de las consultas y se<br />
ha disminuido la demora para las primeras visitas de manera<br />
muy significativa. Aproximadamente, 7 de cada 10 pacientes<br />
evaluados han sido remitidos nuevamente a Atención Primaria<br />
tras revisión de su patología renal, ajuste de tratamiento e información<br />
respecto a su enfermedad y pronóstico. Los restantes<br />
han pasado para seguimiento a las otras consultas, pero ya con<br />
una primera visita y el estudio inicial. No se han realizado encuestas,<br />
pero la gran mayoría de los pacientes han expresado su<br />
satisfacción por la escasa demora y la atención e información recibidas.<br />
En todo caso, esto es una apreciación totalmente subjetiva.<br />
Respecto al gasto, tampoco disponemos de datos, pero,<br />
lógicamente, debe disminuir, ya que desciende el número de pacientes<br />
en seguimiento.<br />
Destaca la importante proporción de pacientes remitidos a la<br />
consulta con una edad mayor de 80 años. Se ha demostrado<br />
que muchos de estos pacientes tienen un bajo riesgo de progresión<br />
37,38 . En nuestro protocolo de manejo conjunto de la<br />
ERC, son criterios de remisión a Nefrología desde Atención<br />
Primaria el filtrado glomerular estimado y la proteinuria, pero<br />
no la edad. En la figura 1 se reproduce la parte del protocolo<br />
concerniente a los criterios de remisión. Esto es así porque<br />
consideramos que una parte de esos pacientes sí se pueden<br />
Criterios de derivación a Nefrología<br />
FG > 45 ml/min: solo si albuminuria progresiva o cociente<br />
albúmina/creatinina > 1000 mg/g o complicaciones (anemia:<br />
Hb < 11 g/dl tras la corrección de ferropenia o imposibilidad de<br />
controlar factores de riesgo CV como HTA a pesar de asociación de<br />
más de 3 fármacos). Seguimiento por AP y Nefrología según casos.<br />
FG < 45 ml/min: (2 determinaciones en al menos tres meses): remisión<br />
a Nefrología. Seguimiento conjunto o, en casos seleccionados, por AP.<br />
En los pacientes menores de 50 años con FG < 60 ml/min/1,73 m 2<br />
valorar la posibilidad de otras patologías que requieren estudio<br />
nefrológico.<br />
Si se presentan signos de alarma a o dudas de vasculitis,<br />
glomerulonefritis o enfermedad sistémica, remitir a Nefrología.<br />
a<br />
Signos de alarma: hematuria asociada a proteinuria, incremento de<br />
la creatinina > 1 mg/dl en menos de un mes.<br />
En la remisión: incluir edad, antecedentes (tiempo de evolución,<br />
HTA, DM, dislipemia, tabaquismo), estadio, FG (MDRD) y<br />
albuminuria al menos. Conviene además copia de la analítica.<br />
Figura 1. Criterios de remisión a Nefrología desde<br />
Atención Primaria.<br />
AP: Asistencia Primaria; CV: cardiovascular; DM: diabetes<br />
mellitus; FG: filtrado glomerular; Hb: hemoglobina; HTA:<br />
hipertensión arterial.<br />
Nefrologia 2013;33(1):93-8
Isidro Torregrosa-Maicas et al. Consulta de rápida resolución en ERC<br />
originales<br />
beneficiar de una consulta por Nefrología, tal y como nos ha<br />
confirmado la experiencia. En todo caso, la mayoría de estos<br />
pacientes son vistos en la consulta rápida y una gran parte de<br />
ellos vuelven para seguimiento por Atención Primaria.<br />
Entendemos que no es esta la única solución posible al problema,<br />
pero de lo que sí estamos convencidos es de que la<br />
ERC constituye hoy en día un importante problema de salud<br />
pública que supone un reto para los profesionales y para<br />
el sistema sanitario, que precisa una aproximación distinta<br />
a la tradicional y cuyo abordaje pasa necesariamente por la<br />
coordinación entre Atención Primaria y Nefrología. Otra interesante<br />
posibilidad es la consulta no presencial en la que,<br />
con los datos suministrados por el medico de Atención Primaria<br />
a través de un sistema informático común, el nefrólogo<br />
puede dar solución a problemas o dudas puntuales. Este<br />
sistema tiene la ventaja de evitar desplazamientos a los pacientes<br />
y disminuir la demora y el gasto 25 , pero, por otro lado,<br />
el nefrólogo no obtiene la misma información ni es capaz de<br />
realizar una valoración igual a la que se obtiene en una visita<br />
presencial. Tampoco con este sistema es posible la labor de<br />
información por parte del nefrólogo, que habrá de ser asumida<br />
por el médico de Atención Primaria. La elección de un sistema<br />
u otro (o de una combinación de estos) debe ser individualizada<br />
y adaptada a la realidad de cada departamento o<br />
área de salud, siendo los principales condicionantes los recursos<br />
disponibles, la población total atendida y su dispersión,<br />
y la disponibilidad de un sistema informatizado único y<br />
común en Atención Primaria y especializada. En cualquier<br />
caso, consideramos que es fundamental detectar aquellos pacientes<br />
con bajo riesgo de progresión, seleccionándolos para<br />
su seguimiento por Atención Primaria pero asegurando a su<br />
vez un correcto tratamiento y el suministro de una adecuada<br />
información acerca de su enfermedad.<br />
En conclusión, podemos afirmar que la consulta de rápida<br />
resolución de Nefrología se ha mostrado como un instrumento<br />
eficiente para abordar el problema de la ERC.<br />
Su implantación ha permitido, consumiendo un mínimo<br />
de los recursos asistenciales, filtrar una parte considerable<br />
de los pacientes remitidos, seleccionando para seguimiento<br />
a largo plazo a aquellos de mayor riesgo de progresión<br />
y cardiovascular, pero ofreciendo también una evaluación<br />
inicial, ajuste de tratamiento e información a los que serán<br />
seguidos por Atención Primaria y además disminuir la<br />
demora en primeras consultas de manera significativa. Por<br />
supuesto, pueden existir otras aproximaciones válidas<br />
para conseguir el mismo objetivo, pero esta solución ha<br />
demostrado funcionar y adaptarse bien a la realidad de<br />
nuestro departamento.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés<br />
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
Nefrologia 2013;33(1):93-8<br />
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ABSTRACT<br />
Background: No study has determined the best equation<br />
for estimating renal function in patients with systemic<br />
lupus erythematosus (SLE), starting from a gold standard<br />
test. Objective: To evaluate the performance of<br />
cistatin/creatinine based equations for estimating renal<br />
function in patients with SLE. Methods: We conducted<br />
two phases: the first phase included 14 patients in which<br />
iothalamate clearance was used to determine the<br />
glomerular filtration rate (GFR) and compared with<br />
different equations based on cystatin C and/or creatinine.<br />
In the second phase, we used the best equation (a<br />
cystatin and creatinine-based equation) as “reference<br />
standard” to compare 5 creatinine-based equations in 55<br />
patients with SLE. Results: In the first phase the equation<br />
developed by Stevens and colleagues (based on<br />
creatinine and cystatin C), was the best equation. In<br />
phase 2, the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease<br />
Epidemiology Collaboration) equation was the best<br />
equation with bias of -2.1ml/min/1.73, accuracy (P30) of<br />
94.5% and precision (interquartile range of differences)<br />
of -2.1 ml/min/1.73. Conclusions: Our data suggest that<br />
CKD-EPI is the best creatinine-based equation to estimate<br />
GFR in patients with SLE.<br />
Keywords: Glomerular filtration rate. Systemic<br />
erythematosus lupus. Equations.<br />
La ecuación CKD-EPI es la más fiable para estimar la<br />
función renal en pacientes con lupus eritematoso sistémico<br />
RESUMEN<br />
Antecedentes: Ningún estudio ha podido determinar cuál es<br />
la mejor ecuación para calcular la función renal en pacientes<br />
con lupus eritematoso sistémico (LES) partiendo del análisis<br />
de una evaluación de referencia. Objetivo: Evaluar el rendimiento<br />
de las ecuaciones basadas en cistatina/creatinina en<br />
la estimación de la función renal en pacientes con LES. Métodos:<br />
Realizamos el estudio en dos fases: la primera incluía<br />
14 pacientes en los que el aclaramiento de yotalamato se utilizó<br />
para determinar la tasa de filtración glomerular (FG) y<br />
se comparó con diferentes ecuaciones basadas en cistatina C<br />
y/o creatinina. En la segunda fase, utilizamos la mejor ecuación<br />
(basada en cistatina y creatinina) como «estándar de referencia»<br />
para comparar 5 ecuaciones basadas en creatinina<br />
en 55 pacientes con LES. Resultados: En la primera fase, la<br />
ecuación desarrollada por Stevens et al. (basada en creatinina<br />
y cistatina C) fue considerada la mejor. En la fase dos, la<br />
ecuación CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)<br />
fue considerada la mejor con una desviación de<br />
–2,1 ml/min/1,73, exactitud (P30 %) del 94,5 % y precisión<br />
(rango intercuartílico de las diferencias) de –2,1 ml/min/1,73.<br />
Conclusiones: Nuestros datos sugieren que la ecuación CKD-<br />
EPI es la mejor ecuación basada en creatinina para estimar<br />
la FG en pacientes con LES.<br />
Palabras clave: Tasa de filtración glomerular. Lupus eritematoso<br />
sistémico. Ecuaciones de estimación del filtrado glomerular.<br />
Correspondence: Marco U. Martínez Martínez<br />
Regional Unit of Rheumatology and Osteoporosis.<br />
Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto and Faculty of Medicine,<br />
Universidad Autónoma de San Luis Potosí. Av. Venustiano Carranza<br />
2395, Zona Universitaria. 78240 San Luis Potosí. México.<br />
marcomtzmtz@hotmail.com<br />
c_abud@hotmail.com<br />
INTRODUCTION<br />
Renal damage is an important factor of both morbidity and<br />
mortality in patients with lupus erythematosus (SLE). 1<br />
Determination of renal function has an important bearing on<br />
99
originales<br />
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE<br />
the clinical management, risk stratification and medication<br />
dosage adjustment. 2<br />
Measurement of urine clearance markers (like inulin) are<br />
the gold standard to calculate glomerular filtration rate<br />
(GFR); these methods are complex, expensive and<br />
cumbersome to perform; 3,4 the GFR predictive creatininebased<br />
equations offer a rapid method for assessing kidney<br />
function by reliance on serum creatinine and<br />
anthropometric data; these equations include: Cockcroft-<br />
Gault equation (CG), the Modification of Diet in Renal<br />
Disease study (MDRD) equation, the Mayo Clinic<br />
Quadratic (MCQ) equation and the CKD-EPI equation. 5-7<br />
Creatinine clearance (CrCl) is one other method,<br />
commonly used by rheumatologists. 8<br />
Performance of creatinine-based equations is known to<br />
vary among populations. For example, the MDRD study<br />
equation performs well in patients with chronic kidney<br />
disease, but is less accurate in potential kidney donors,<br />
young people with type-1 diabetes, and patients with<br />
substantially reduced muscle mass; 9-11 moreover, CG is an<br />
estimate of CrCl originally developed in a predominantly<br />
male, Caucasian population. 12 Conclusions of these and<br />
other studies about equations may not be appropriate in<br />
SLE, a predominantly female disease, 13 encompassing<br />
many ethnicities, 13 reduced muscle mass, 14 and with a wide<br />
range of renal function. 15 However, there is a paucity of<br />
data regarding the equations for estimating renal function<br />
in patients with SLE. 15-17 Moreover, almost half of the<br />
rheumatologists use CrCl in all of their patients in order to<br />
estimate GFR, a method with a high rate of inappropriate<br />
collection and more expensive than the creatinine based<br />
equations. 18<br />
To our knowledge, no study has determined the best<br />
equation for estimating renal function in patients with SLE,<br />
starting from iothalamate urinary clearance as gold standard.<br />
Therefore, we performed this study to evaluate which is the<br />
best equation, based on serum creatinine, to assess renal<br />
function in patients with SLE.<br />
PATIENTS AND METHODS<br />
We included, in consecutive selection, all patients with SLE<br />
according to the American College of Rheumatology (ACR)<br />
criteria. 19,20<br />
Exclusion criteria: patients under 18 years old, asthma,<br />
hypothyroidism, current smoking, malignancy, prednisone<br />
doses ≥30mg/d (or the equivalent dose of another<br />
glucocorticoid), pregnancy and severe disease activity<br />
(MEX-SLEDAI≥8). 21 All patients signed informed consent<br />
and our study was approved by the Central Hospital<br />
Institutional Review Board.<br />
100<br />
Ideal body weight (IBW) was calculated (Robinson<br />
equation). 22 Body surface index (BSI) was calculated in<br />
accordance with the Dubois equation. 23<br />
We divided this study into 2 phases.<br />
Phase 1: We measured GFR with iothalamate urinary<br />
clearance in 14 patients with SLE. GFR calculated through<br />
iothalamate was compared with the GFR estimated through<br />
cystatin and/or creatinine based equations. The main<br />
objective in this phase was to validate the best<br />
cystatin/creatinine-based equation to use at the second phase<br />
as our reference standard (Table 1). 11,24-27 We selected<br />
cystatin-based equations for this study from equations<br />
developed in other studies taking into account: studies were<br />
developed from adult patients, with more than 100 patients,<br />
and the measurement of cystatin C had been made by the<br />
same method used in our study (immunonephelometry,<br />
PENIA).<br />
Phase 2: The best cystatin/creatinine-based equation found<br />
in phase I was taken as the reference standard (measured<br />
GFR) to assess CrCl and creatinine-based equations (Table<br />
1) in 55 patients (estimated GFR). 5,7,28<br />
Laboratory tests<br />
We recalibrated serum creatinine values to standardized<br />
creatinine measurements by using the Roche enzymatic<br />
method as described elsewhere. 10,29<br />
Serum cystatin C was measured using a particle-enhanced<br />
immunonephelometric assay (N Latex Cystatin C, Dade<br />
Behring, IL). The between-day assay coefficient of variation<br />
was 3.5%.<br />
In phase 1, all patients had a non-radiolabeled<br />
iothalamate clearance using a previously described<br />
standard laboratory method. 30 In brief, after oral<br />
hydration with 4–6 glasses of water, patients received a<br />
subcutaneous injection of non-radiolabeled iothalamate<br />
(Conray ® ). Following a 1-h equilibrium period, the<br />
patient voided, the first serum sample was drawn and a<br />
timed urine collection was begun. A sonographic scanner<br />
assessed bladder emptying and a bladder catheter was<br />
placed in patients with urinary retention. Following the<br />
timed urine collection (approximately 45–60min), a<br />
second serum sample was obtained. GFR was calculated<br />
by the clearance equation (UIoV/Pio where UIo and PIo<br />
are the urine and plasma concentrations of iothalamate,<br />
and V is the urine flow) using the mean of two serum<br />
samples and one urine sample assayed for iothalamate<br />
via capillary electrophoresis. All GFR measurements<br />
were standardized for BSI (per 1.73m 2 ) by multiplying by<br />
1.73 and dividing by BSI.<br />
Nefrologia 2013;33(1):99-106
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE<br />
originales<br />
Table 1. Equations for estimating GFR<br />
Author<br />
Cystatin C based equations<br />
Rule, et al. 66.8 * Cys C -1.3<br />
MacIsaac, et al. (84.6/Cys C) -3.2<br />
Larsson, et al. 77.24 * (Cys C) -1.2623<br />
Stevens, et al.<br />
177.6 * (Scr) -0.65 * (Cys C) -0.57 * (age) -0.20 * (0.82 if woman)<br />
Stevens 2 76.7 * Cys C -1.19<br />
Ma et al.<br />
169 * Scr -0.608 * Cys C -0.63 * edad -0.157 * 0.83 if woman)<br />
Equation<br />
Creatinine-based equations<br />
CKD-EPI a) For female, Scr 0.7: 144 * (Scr/0.7) -1.209 * (0.993) Age<br />
c) For male, Scr 0.9: 141 * (Scr/0.9) -1.209 * (0.993) Age<br />
sMDRD<br />
175*Scr -1.154 * age (year) -0.203 * (0.742 if female).<br />
None of our patients were Afro-American.<br />
CG<br />
[140-age (year)] * weight (kilogram)/(72 * Scr] * (0.85, if female).<br />
The CG was then normalized to a standard BSI of 1.73m 2 .<br />
CGi<br />
[140-age (year)] * (ideal body weight)/[72 * Scr] * (0.85, if female).<br />
The CG was then normalized to a standard BSI of 1.73m 2 .<br />
MCQ<br />
exp[ 1.911 + (5.249/Scr) - (2.114/Scr2) - 0.00686 x Age (- 0.205 (if female))],<br />
if Scr
originales<br />
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE<br />
RESULTS<br />
In the first phase we included 14 patients; their median<br />
age was 32.5 years old, and 61.5 months of mean SLE<br />
evolution time (Table 2). Table 3 shows the results of the<br />
first phase which highlights the fact that the equation<br />
based on creatinine and cystatin C developed by Stevens<br />
and colleagues 11 (Stevens’ equation) had the best bias and<br />
the most accuracy.<br />
Because our patients were selected for their low disease<br />
activity and drug doses, and because of the interference<br />
of these factors may have on cystatin C levels, for the<br />
clinician, the better setting is to have a creatinine-based<br />
equation than a cystatin-based equation, so we performed<br />
a second phase with more patients to determine the best<br />
creatinine-based equation to estimate GFR in patients<br />
with SLE (Table 1).<br />
Table 4 shows how the bias, precision and accuracy are<br />
better with the CKD-EPI equation than with the others.<br />
In this phase, 55 patients were included; median age was<br />
36 years old and SLE evolution time was 60 months<br />
(Table 2).<br />
Figure 1 shows the difference between measured and<br />
estimated versus estimated GFR in phase 2. A smoothed<br />
regression line is shown with the 95% CI, using quantile<br />
regression. Notice how the CKD-EPI equation has a good<br />
performance both at high and low GFR.<br />
Table 5 shows sensitivity and specificity of each<br />
equations to detect GFR less than 60ml/min/1.73. Eleven<br />
patients had GFR less than 60ml/min/1.73 according to<br />
Stevens’ equation, CKD-EPI misclassified 1 patient<br />
(1.8%), sMDRD 2 (3.6%), CG 4 (7.3%), CGi 6 (10.9%),<br />
MCQ 5 (9.1) and CrCl 4 (7.3%).<br />
DISCUSSION<br />
The GFR should be determined as accurately as possible,<br />
ideally with an accessible and inexpensive method which<br />
does not cause harm to the patient. Several factors affect<br />
serum creatinine level other than GFR, including its<br />
generation from muscle metabolism; these factors<br />
compromise the generalization of the equations in patients<br />
with SLE. Cystatin-based equations has no dependence on<br />
muscle mass, but previous studies showed evidence for non-<br />
GFR determinants of cystatin C (inflammation,<br />
glucocorticoids, thyroid disease and cytotoxic drugs);<br />
variation in these factors can restrict the use of this protein<br />
for measuring GFR in patients with SLE. 31 Even though we<br />
reported previously that Cystatin C does not correlate with<br />
disease activity and drug doses, 32 we selected our patients<br />
avoiding these factors.<br />
Because there are multiple equations to estimate GFR,<br />
the management guidelines of patients with SLE are<br />
based on studies in other different diseases from SLE<br />
and we think that the results on these diseases cannot be<br />
extrapolated to SLE. 8 National Kidney Foundation<br />
(NKF) guidelines suggest using the GFR estimating<br />
equations (not the CrCl) to achieve a better assessment<br />
of renal function. 6,7 In spite of these recommendations,<br />
24 h urine collection to determine CrCl is a widely used<br />
method for assessing GRF in patients with SLE<br />
(including clinical trials). 16,33-35<br />
Our study identifies several important findings: 1) The<br />
equation developed by Stevens and colleagues based on<br />
creatinine and cystatin C is the best equation to estimate<br />
renal function for our specifically selected SLE patients<br />
(with low disease activity, low doses of glucocorticoids,<br />
no smoking, no hypothyroidism). 2) Because of all those<br />
factors that the clinicians must take into account when<br />
Table 2. Clinical and demographic characteristics<br />
Phase 1 Phase 2<br />
n 14 55<br />
Female (%) 100 94.5<br />
Age a 32.5 (21-61) 36 (18-67)<br />
SLE evolution (months) 61.5 (9-216) 60 (0-300)<br />
Weight (kg) 60.3 (45-95) 62.5 (39.5-95)<br />
BMI 23.6 (16.9-34.4) 24.6 (16.9-36.4)<br />
MEX-SLEDAI 4 (0-8) 2 (0-8)<br />
a<br />
: mean ± standard deviation; BMI: body mass index (kg/m 2 ); MEX-SLEDAI: Mexican systemic lupus erythematosus disease activity<br />
index; SLE: Systemic lupus erythematosus.<br />
102<br />
Nefrologia 2013;33(1):99-106
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE<br />
originales<br />
Table 3. Phase 1. Precision, bias, and accuracy<br />
Equation P30 Bias dIQR<br />
Rule 57.1 20.4407 61.4<br />
MacIsaac 50.0 7.4671 59.3<br />
Larsson 42.9 7.0065 63.6<br />
Stevens 78.6 -0.6402 42.1<br />
Stevens 2 42.9 9.6249 61.8<br />
Ma 57.1 -13.7871 46<br />
CKD-EPI 64.3 2.0918 25.4<br />
sMDRD 64.3 14.2569 24.8<br />
CG 64.3 -3.6681 42.4<br />
CGi 71.4 2.5279 31.3<br />
MCQ 71.4 1.3316 41.9<br />
CG: Cockcroft-Gault equation; CGi: Cockcroft-Gault equation (calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney Disease<br />
Epidemiology Collaboration equation; dIQR: Interquartile range; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation; P30: Percentage of<br />
estimated GFR within 30% of mGFR; sMDRD: simplified MDRD study equation.<br />
using cystatin C in a patient with SLE (smoking,<br />
hypothyroidism, etc.), we looked for an equation based<br />
only on serum creatinine in which there is not the<br />
influence of these factors and our results were: the<br />
CKD-EPI equation should be used in patients with SLE.<br />
The importance of our results is that we do not need a<br />
24h urine collection to evaluate renal function in SLE<br />
patients as was done in several clinical trials. 33-35<br />
Moreover, CKD-EPI is more reliable than CrCl and the<br />
other equations, as our study describes. Rheumatologists<br />
can estimate renal function easily with the demographic<br />
data, standardized creatinine and with the help of<br />
internet or a smart phone (using CKD-EPI).<br />
There are several limitations to this analysis. First, the<br />
study population was composed only of Mexican<br />
patients; however, the main objective of the current<br />
work was to find the best available creatinine-based<br />
equation, and, in this way, our results can be<br />
generalized. Finally, these equations were not tested for<br />
assessment of change in GFR over time, but this is a<br />
diagnostic study in which we wanted to clarify the best<br />
equation and not the change over time.<br />
With our results, we suggest that the initial classification<br />
of patients with SLE should be with CKD-EPI, because<br />
of its reproducibility, ability to predict GFR in patients<br />
with low or high GFR, and ease of performance.<br />
Table 4. Phase 2. Precision, bias, and accuracy<br />
Equation P30 CI 95% Bias CI 95% dIQR CI 95%<br />
1. CKD-EPI 94.5 87.5, 100 -2.1 -4.4, 1.8 -2.1 -4.4, 1.8<br />
2. sMDRD 91.0 82.1, 98.2 4.2 1.4, 9.0 4.2 1.4, 9.0<br />
3. CG 75.1 64.3, 85.7 -12.2 -14.1, -5.5 -12.2 -14.1, -5.5<br />
4. CGi 87.5 78.6, 94.6 4.3 -1.2, 9.5 4.3 -1.2, 9.5<br />
5. MCQ 68.1 55.4, 80.4 -13.8 -17.6, -10.0 -13.8 -17.5, -10.0<br />
6. CrCl 80.4 69.6, 91.1 4.6 -0.3,19.0 4.6 -0.3, 19.0<br />
CG: Cockcroft-Gault equation; CGi: Cockcroft-Gault equation (calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney Disease<br />
Epidemiology Collaboration equation; CrCl: Creatinine clearance; dIQR: Interquartile range; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation;<br />
P30: Percentage of estimated GFR within 30% of mGFR; sMDRD: simplified MDRD study equation.<br />
Nefrologia 2013;33(1):99-106<br />
103
originales<br />
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE<br />
CKD-EPI<br />
sMDRD<br />
Stevens-CKD-EPI (ml/min/1.73)<br />
100<br />
50<br />
0<br />
-50<br />
Regression line<br />
No difference<br />
95 % CI<br />
Stevens-sMDRD (ml/min/1.73)<br />
100<br />
50<br />
0<br />
-50<br />
Regression line<br />
No difference<br />
95 % CI<br />
-100<br />
0 50 100 150 200<br />
CKD-EPI (ml/min/1.73)<br />
-100<br />
50 100 150 200<br />
sMDRD (ml/min/1.73)<br />
CG<br />
CGI<br />
100<br />
Regression line<br />
No difference<br />
95 % CI<br />
100<br />
Regression line<br />
No difference<br />
95 % CI<br />
Stevens-CG (ml/min/1.73)<br />
50<br />
0<br />
-50<br />
Stevens-CGI (ml/min/1.73)<br />
50<br />
0<br />
-50<br />
-100<br />
-100<br />
50 100 150 200<br />
CG (ml/min/1.73)<br />
50 100 150 200<br />
CGI (ml/min/1.73)<br />
MCQ<br />
CrCI<br />
100<br />
Regression line<br />
No difference<br />
95 % CI<br />
100<br />
Regression line<br />
No difference<br />
95 % CI<br />
Stevens-MCQ (ml/min/1.73)<br />
50<br />
0<br />
-50<br />
Stevens-CrCl (ml/min/1.73)<br />
50<br />
0<br />
-50<br />
-100<br />
0 50 100 150 200<br />
MCQ (ml/min/1.73)<br />
Figure 1. Difference between measured and estimated versus estimated GFR.<br />
All panels show the difference between measured and estimated versus estimated GFR. A smoothed regression line is shown with the 95% CI (computed by<br />
using the lowest smoothing function in R), using quantile regression, excluding the lowest and highest 2.5% of estimated GFR.<br />
CG: Cockcroft-Gault equation; CGI: Cockcroft-Gault equation (calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration<br />
equation; CrCl: Creatinine clearance; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation; sMDRD: simplified MDRD study equation.<br />
-100<br />
0 50 100 150 200<br />
CrCl (ml/min/1.73)<br />
104<br />
Nefrologia 2013;33(1):99-106
Marco U. Martínez-Martínez et al. Renal function and SLE<br />
originales<br />
Table 5. Sensitivity and specificity of each equation<br />
to classify patients as having or not GFR less than<br />
60ml/min/1.73<br />
Equation Sensitivity Specificity<br />
CKD 97.8 100<br />
sMDRD 100 84.6<br />
CG 93.8 100<br />
CGi 95.3 69.2<br />
MCQ 90 100<br />
CrCl 95.6 81.8<br />
CG: Cockcroft-Gault equation; CGi: Cockcroft-Gault equation<br />
(calculated with ideal weight); CKD-EPI: the Chronic Kidney<br />
Disease Epidemiology Collaboration equation; CrCl: Creatinine<br />
clearance; MCQ: Mayo Clinic Quadratic Equation; sMDRD:<br />
simplified MDRD study equation.<br />
Acknowledgements<br />
We are very grateful to Mr. John W Covey for his suggestions in<br />
manuscript preparation, and with Juan Ramón Torres Anguiano and<br />
Carlos Alberto Hernández Nieto for their participation in selection of<br />
patients.<br />
Conflict of interest<br />
The authors declare that there is no conflict of interest<br />
associated with this manuscript.<br />
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Enviado a Revisar: 23 Jul. 2011 | Aceptado el: 24 Jun. 2012<br />
106<br />
Nefrologia 2013;33(1):99-106
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
originales<br />
Impacto de darbepoetina alfa en el manejo de la<br />
anemia precoz postrasplante renal: estudio<br />
retrospectivo exploratorio<br />
Carlos Jiménez 1 , Esther González 2 , María Marqués 3 , Cristina Galeano 4 , Amado Andrés 2 ,<br />
Natividad Calvo 2 , Julio Pascual 5<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid<br />
2<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid<br />
3<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid<br />
4<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid<br />
5<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal/Hospital del Mar. Madrid/Barcelona<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11473<br />
RESUMEN<br />
Antecedentes y objetivos: Se ha evaluado el uso de darbepoetina<br />
alfa en la primera semana postrasplante renal<br />
(TR). Métodos: Estudio observacional, retrospectivo, realizado<br />
en cuatro hospitales, que incluyó todos los pacientes<br />
adultos que fueron sometidos a TR durante un período<br />
de 9 meses con los datos de hemoglobina (Hb) durante<br />
los primeros 6 meses postrasplante (n = 129). Darbepoetina<br />
alfa fue administrada de acuerdo con la práctica clínica.<br />
Resultados: Se administró darbepoetina alfa en la primera<br />
semana a 60 individuos (46,5 %), los cuales<br />
presentaban una Hb media (± desviación estándar) basal<br />
de 12,7 ± 1,6 g/dl. La incidencia de anemia (Hb < 11 g/dl)<br />
durante el primer mes fue superior en los pacientes que no<br />
recibieron darbepoetina alfa (40,6 % vs. 25,0 % en los pacientes<br />
tratados, p = 0,045). No se observaron diferencias<br />
en la incidencia de la anemia entre los meses +2 a +6. Hubo<br />
una tendencia hacia la disminución de transfusiones en los<br />
pacientes que recibieron darbepoetina alfa (13,3 % vs.<br />
20,3 %, p = 0,295). El tiempo de recuperación renal fue similar,<br />
pero, en el subgrupo que recibió injertos procedentes<br />
de donantes en asistolia, hubo una tendencia hacia una<br />
recuperación más rápida con darbepoetina alfa (15,1 ± 7,7<br />
vs. 20,1 ± 8,8 días, p = 0,157). El aclaramiento de creatinina<br />
a los 3 y 6 meses fue similar. Catorce pacientes (10,9 %)<br />
sufrieron un evento cardiovascular, sin relación con darbepoetina<br />
alfa (p = 0,772). Conclusiones: La administración<br />
de la darbepoetina alfa en la primera semana tras el trasplante<br />
renal reduce la incidencia de anemia durante el primer<br />
mes, sin aumentar los eventos cardiovasculares.<br />
Palabras clave: Darbepoetina alfa. Anemia. Trasplante<br />
renal. Función renal.<br />
Correspondencia: Carlos Jiménez<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Universitario La Paz.<br />
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid.<br />
cjimenezm.hulp@salud.madrid.org<br />
The impact of darbepoietin alfa in early post-transplant<br />
anaemia management: retrospective exploratory study<br />
ABSTRACT<br />
Background and objectives: The use of darbepoetin alfa in the<br />
first week of post-renal transplant (RT). Methods:<br />
Retrospective observational study carried out in four hospitals,<br />
which included all adult patients that underwent RT for 9<br />
months with haemoglobin data during the first 6 months of<br />
post-transplant (n = 129). Darbepoetina alfa was administered<br />
in accordance with the clinical practice. Results: darbepoetin<br />
alfa was administered in the first week to 60 individuals<br />
(46.5%), who had a mean baseline Hb (± standard deviation)<br />
of 12.7g/dl±1.6g/dl. Anaemia incidence (Hb < 11g/dl) during<br />
the first month was higher in patients who did not receive<br />
darbepoetin alfa (40.6% vs. 25.0% in patients treated with<br />
darbepoetin alfa, P=.045). No anaemia incidence differences<br />
were observed during months +2 to +6. There was a tendency<br />
towards transfusion decrease in patients who received<br />
darbepoetin alfa (13.3% vs. 20.3%, P=.295). Renal recovery<br />
time was similar but in the subgroup which received grafts<br />
from donors with asystole there was a tendency towards a<br />
faster recovery with darbepoetin alfa (15.1±7.7 vs. 20.1±8.8<br />
days, P=.157). The creatinine clearance rate at 3 and 6 months<br />
was similar. Fourteen patients (10.9%) suffered from<br />
cardiovascular events with no relation to darbepoetin alfa<br />
(P=.772). Conclusions: Administering darbepoetin alfa in the<br />
first week following renal transplant reduces anaemia<br />
incidence during the first month without increase<br />
cardiovascular events.<br />
Keywords: Darbepoetin alfa. Anemia. Renal transplant.<br />
Renal function.<br />
INTRODUCCIÓN<br />
La anemia postrasplante (APT) es una complicación frecuente<br />
en los primeros meses después del trasplante. La Encuesta<br />
107
originales<br />
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal<br />
Europea sobre el Manejo de la Anemia tras el Trasplante (TRE-<br />
SAM) encontró una prevalencia de anemia del 38,6 % en los<br />
primeros 5 años postrasplante 1 , similar a la observada en otros<br />
estudios 2 . La etiología de la APT no está bien definida. Los<br />
principales factores descritos en la literatura son un bajo nivel<br />
de eritropoyetina en suero, la insuficiencia renal y el déficit de<br />
hierro 3 . El injerto no comienza a sintetizar eritropoyetina hasta<br />
que se logra una función renal adecuada 4-6 . Este retraso puede<br />
causar anemia y requerir transfusión de hematíes. Además, el<br />
déficit de eritropoyetina se asocia con un retraso en la recuperación<br />
celular tras una necrosis tubular aguda 7,8 .<br />
Las consecuencias a largo plazo de la APT y de la función retardada<br />
del injerto sobre la evolución del injerto cobran cada<br />
vez mayor importancia en los receptores de trasplante renal.<br />
La anemia se ha asociado con hipertrofia ventricular izquierda<br />
en pacientes en diálisis 9 , y constituye un predictor independiente<br />
de mortalidad cardiovascular en pacientes con trasplante<br />
renal 10 . Los pacientes incluidos en la lista de espera son<br />
cada vez mayores y presentan peor perfil de riesgo cardiovascular,<br />
por lo que tienen peor tolerancia a los niveles bajos de<br />
hemoglobina (Hb). Además, el uso más frecuente de injertos<br />
renales de donantes con criterios expandidos aumenta la probabilidad<br />
de función retardada del injerto y de una recuperación<br />
más lenta de la función renal. Un reciente metaanálisis<br />
ha demostrado que la función retardada del injerto se asocia<br />
con una peor supervivencia del injerto a los 3 años 11 .<br />
En la actualidad, no existen pautas establecidas sobre el manejo<br />
de la APT. La cuestión de si los pacientes deben recibir<br />
los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en el período<br />
postrasplante inmediato sigue sin resolverse. La administración<br />
de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO)<br />
en receptores renales durante las primeras semanas ha demostrado<br />
beneficios en la corrección del hematocrito en el posoperatorio<br />
inmediato, a pesar de la relativa resistencia a AEE 12 .<br />
También existe controversia acerca de la necesidad de suplementación<br />
con hierro como tratamiento concomitante a los<br />
AEE. Los pacientes con trasplante reciente presentan niveles<br />
elevados de ferritina y/o elevación del índice de saturación<br />
de la transferrina (IST). Algunos médicos interpretan estos<br />
hallazgos como reactivos de fase aguda debido a la inflamación<br />
posquirúrgica, lo que implicaría la no necesidad de administrar<br />
hierro. Por otro lado, el amplio uso de los inhibidores<br />
de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) o<br />
bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARA II) en<br />
el trasplante renal puede inducir resistencia a AEE, ya que<br />
ambos tratamientos inhiben la eritropoyesis.<br />
Pocos estudios han evaluado la eficacia de la darbepoetina<br />
alfa en el tratamiento de la anemia en receptores de trasplante<br />
renal 13-16 , y solo uno de ellos en el período postrasplante inmediato<br />
16 . El objetivo principal del presente estudio observacional,<br />
retrospectivo fue describir la recuperación de la<br />
anemia postrasplante en función del uso de darbepoetina alfa<br />
en la primera semana.<br />
108<br />
MÉTODOS<br />
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo,<br />
en cuatro hospitales españoles.<br />
Pacientes<br />
Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes que se<br />
sometieron a un trasplante renal entre abril y diciembre de 2004,<br />
y se incluyeron todos los individuos mayores de 18 años que disponían<br />
de datos sobre los niveles de Hb durante los primeros<br />
6 meses postrasplante. Los pacientes fueron excluidos si habían<br />
presentado déficit de hierro (definido como ferritina sérica < 100<br />
µg/l e IST < 20 %) durante el período de observación (primeros<br />
6 meses postrasplante). Darbepoetina alfa fue administrada en<br />
cada centro de acuerdo con la práctica clínica. Los pacientes fueron<br />
divididos retrospectivamente en dos grupos según el uso de<br />
darbepoetina alfa en la primera semana postrasplante.<br />
Variables<br />
Se recogieron las siguientes variables: variables sociodemográficas,<br />
variables del trasplante, datos postrasplante (función<br />
retardada del injerto, definida como necesidad de diálisis durante<br />
la primera semana postrasplante, pérdida de injerto, episodios<br />
de rechazo, tratamientos administrados, incluyendo:<br />
darbepoetina alfa, IECA , ARA II, diuréticos, hierro, agentes<br />
inmunosupresores) y parámetros de laboratorio (de acuerdo<br />
con los procedimientos habituales en el centro, determinados<br />
aproximadamente al inicio del estudio [momento del trasplante],<br />
y a las 1, 2, 3 y 4 semanas, 2, 3 y 6 meses).<br />
Criterios de valoración<br />
El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes<br />
con Hb < 11 g/dl durante el primer mes (al menos 2 valores por<br />
debajo de 11 g/dl en las semanas 3 o 4). Los criterios de valoración<br />
secundarios fueron: porcentaje de pacientes con Hb < 11 g/dl<br />
(al menos un valor por debajo de 11 g/dl) en el período de +2 a 6<br />
meses postrasplante, número de transfusiones en los primeros<br />
6 meses tras el trasplante, tiempo hasta recuperación de la función<br />
renal (definida como una disminución de la creatinina sérica de al<br />
menos 0,1 mg/dl en comparación con la primera medida postrasplante<br />
y ningún incremento posterior y en ausencia de diálisis);<br />
tasa de filtración glomerular (TFG) a los 3 y 6 meses después del<br />
trasplante (calculada mediante la ecuación Cockcroft-Gault 17 );<br />
porcentaje de pacientes con eventos cardiovasculares.<br />
Análisis estadístico<br />
Se calcularon estadísticos de resumen para las variables continuas<br />
y categóricas. Los análisis se basaron únicamente en<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal<br />
originales<br />
los datos observados. Las diferencias entre subgrupos en variables<br />
cualitativas se evaluaron mediante pruebas de χ 2 o con<br />
respecto a los valores basales se evaluaron mediante pruebas<br />
t de Student o t de Student para datos pareados, respectivamente.<br />
Todas las pruebas fueron bilaterales con un nivel de<br />
significación del 5 %. Todos los cálculos se realizaron con<br />
SPSS ® 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.).<br />
Consideraciones éticas<br />
El protocolo del estudio fue aprobado por todos los Comités<br />
de Ética de los centros donde se requirió, de acuerdo con la<br />
legislación sobre estudios observacionales retrospectivos.<br />
Toda la información que podía identificar a los pacientes fue<br />
disociada para mantener la confidencialidad.<br />
RESULTADOS<br />
Características de la población de estudio y<br />
tratamientos administrados<br />
De los 162 pacientes adultos trasplantados en los centros participantes<br />
entre abril y diciembre de 2004, 129 cumplieron los criterios<br />
de selección y fueron incluidos en el estudio (33 casos fueron<br />
excluidos, 2 por falta de seguimiento de Hb y 31 por niveles<br />
bajos de ferritina o TSAT [tasa o porcentaje de saturacion de la<br />
transferrina]). No se observaron diferencias significativas entre<br />
los pacientes incluidos y excluidos (datos no mostrados). Se administró<br />
darbepoetina alfa (por vía subcutánea) a 60 individuos<br />
(46,5 %) durante la primera semana postrasplante. De ellos, 19<br />
pacientes solo recibieron el fármaco durante la primera semana,<br />
15 durante un mes, 7 durante 3 meses y 19 durante todo el período<br />
de 6 meses del estudio. Treinta y tres pacientes no tratados<br />
durante la primera semana recibieron darbepoetina alfa en algún<br />
momento entre la semana 2 y los 6 meses (de los cuales 12 la<br />
iniciaron entre los meses 1-2 y continuaron tratados hasta el mes<br />
6). La figura 1 muestra la distribución de la población de estudio<br />
según la administración de darbepoetina alfa.<br />
La dosis media (± desviación estándar) en la primera semana fue<br />
de 56,0 ± 21,3 µg (rango: 20 a 120), con todos los pacientes tratados<br />
una vez por semana. A los 6 meses, el 34,6 % de los pacientes<br />
tratados con darbepoetina alfa (n = 27) había cambiado a una administración<br />
quincenal, y el 7,7 % a una administración mensual.<br />
La tabla 1 resume las características de los pacientes y los parámetros<br />
de laboratorio en el momento basal según el uso de<br />
darbepoetina alfa en la primera semana. No se observaron diferencias<br />
significativas para ninguna variable, ni siquiera la<br />
Hb pretrasplante (13,1 ± 1,8 vs. 12,7 ± 1,6 g/dl para pacientes<br />
no tratados y tratados, respectivamente, p = 0,187).<br />
Un pequeño porcentaje de pacientes fueron tratados con<br />
IECA a lo largo del estudio (9,3 % al inicio del estudio,<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15<br />
7,0 % a las 2 semanas, 7,0 % al mes, 11,6 % a los 3 meses<br />
y 14,0 % a los 6 meses), siendo el más utilizado enalapril.<br />
El uso de ARA II fue del 7,8 % al inicio del estudio,<br />
2,3 % a las 2 semanas, 6,2 % al mes, 16,3 % a los 3<br />
meses y 20,9 % a los 6 meses. Pocos pacientes recibieron<br />
diuréticos (10,1 % al inicio del estudio, 17,8 % a las<br />
2 semanas, 13,2 % al mes, 12,4 % a los 3 meses y 14,7 %<br />
a los 6 meses).<br />
Al inicio del estudio se administraron suplementos de hierro<br />
al 18,6 % de pacientes, pero solo un paciente continuó en tratamiento<br />
hasta la semana 3. A los 2 meses, tres pacientes iniciaron<br />
de nuevo suplementación con hierro, y a los 6 meses<br />
solo dos pacientes recibían hierro.<br />
En cuanto a tratamiento inmunosupresor, se administraron<br />
tratamientos de inducción con anticuerpos en el 49,6 % de<br />
los casos (OKT3 [n = 5], timoglobulina [n = 1] o anticuerpos<br />
anti-CD25 [n = 58]). Durante el estudio, todos los pacientes<br />
fueron tratados con un triple régimen que incluía un<br />
inhibidor de la calcineurina (81,6 % tacrolimus y 18,4 % ciclosporina),<br />
un antimetabolito (99,1 % micofenolato mofetilo<br />
y 0,9 % ácido micofenólico con recubrimiento entérico)<br />
y corticoides.<br />
Incidencia de anemia y requerimientos<br />
transfusionales<br />
En el conjunto de la muestra, el 12,7 % de los pacientes<br />
tenían anemia (Hb < 11 g/dl) al inicio del estudio, y este<br />
porcentaje aumentó a un 74,8 % al cabo de una semana<br />
tras el trasplante. La prevalencia de anemia a los 6 meses<br />
fue del 14,5 %.<br />
El porcentaje de pacientes con anemia (Hb < 11 g/dl) durante<br />
el primer mes fue significativamente mayor en el<br />
subgrupo de pacientes que no recibieron darbepoetina alfa<br />
(40,6 % frente a 25,0 % en los pacientes tratados, p =<br />
0,045, figura 2). No se observaron diferencias en el<br />
período de +2 a +6 meses postrasplante (datos no mostrados).<br />
La figura 3 muestra la evolución de los niveles medios<br />
de Hb según el uso de darbepoetina alfa. Se encontraron<br />
diferencias estadísticamente significativas entre los<br />
dos grupos en la semana 4 (nivel medio de 12,0 g/dl en<br />
los pacientes tratados en comparación con 11,2 g/dl en los<br />
no tratados, p = 0,016) y a los 2 meses (12,7 g/dl en los<br />
pacientes tratados en comparación con 11,9 g/dl en los no<br />
tratados, p = 0,016), reflejando una recuperación más rápida<br />
de la anemia en los pacientes tratados con darbepoetina<br />
alfa durante la primera semana postrasplante.<br />
El subgrupo tratado con darbepoetina alfa requirió menor número<br />
de transfusiones en los 6 meses después del trasplante<br />
(13,3 % de pacientes con al menos una transfusión, número<br />
medio de transfusiones de 0,77 ± 1,11) en comparación con<br />
109
originales<br />
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal<br />
Tabla 1. Características basales de los pacientes según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana postrasplante<br />
renal<br />
Sin darbepoetina alfa Con darbepoetina alfa p<br />
(n = 69) (n = 60)<br />
Edad, años - media (DE) 54,3 (13,9) 51,4 (13,7) ns<br />
Sexo (n, % varones) 43 (62,3 %) 37 (61,7 %) ns<br />
Peso, kg - media (DE) 71,7 (12,7) 67,9 (13,3) ns<br />
Edad del donante, años - media (DE)<br />
< 40 años 27,8 (10,0) 27,5 (9,6) ns<br />
40-59 años 46,9 (5,8) 48,6 (5,0) ns<br />
> 59 años 69,3 (5,6) 68,7 (5,9) ns<br />
Tipo de donante (n, %)<br />
Asistolia 16 (23,2 %) 11 (18,6 %)<br />
Muerte cerebral 39 (56,5 %) 39 (66,1 %)<br />
Edad avanzada y muerte cerebral 8 (11,6 %) 6 (10,2 %) ns<br />
Otros 6 (8,7 %) 3 (5,1 %)<br />
Etiología de la enfermedad renal crónica (n, %)<br />
Nefropatía diabética 5 (7,2 %) 3 (5,1 %)<br />
Nefropatía vascular 8 (11,6 %) 3 (5,1 %)<br />
Glomerulonefritis 14 (20,3 %) 17 (28,8 %)<br />
Pielonefritis crónica 14 (20,3 %) 6 (10,2 %)<br />
Enfermedad renal poliquística 9 (13,0 %) 12 (20,3 %) ns<br />
Enfermedad sistémica 6 (8,7 %) 2 (3,4 %)<br />
Hereditaria -- 4 (6,8 %)<br />
Indeterminada 12 (17,5 %) 12 (20,3 %)<br />
Nefropatía diabética + pielonefritis crónica 1 (1,4 %) --<br />
Número de trasplantes previos (n, %)<br />
0 64 (92,8 %) 55 (91,7 %)<br />
1 4 (5,8 %) 5 (8,3 %) ns<br />
2 -- --<br />
3 1 (1,4 %) --<br />
Uso de IECA (n, % sí) 7 (10,1 %) 5 (8,3 %) ns<br />
Uso de ARA II (n, % sí) 6 (8,7 %) 4 (6,7 %) ns<br />
Presión arterial sistólica, mmHg - media (DE) 139,0 (22,3) 137,5 (26,8) ns<br />
Presión arterial diastólica, mmHg - media (DE) 80,2 (11,8) 78,2 (13,6) ns<br />
Hemoglobina, g/dl - media (DE) 13,1 (1,8) 12,7 (1,6) ns<br />
Volumen corpuscular medio, fL - media (DE) 93,9 (5,5) 93,9 (5,4) ns<br />
Ferritina, ng/ml - media (DE) 468,5 (330,4) 502,6 (412,3) ns<br />
Índice de saturación de transferrina, % - media (DE) 40,3 (21,9) 46,7 (19,2) ns<br />
Hormona paratiroidea, pg/ml - media (DE) 190,4 (277,2) 219,6 (230,6) ns<br />
Creatinina sérica, mg/dl - media (DE) 8,2 (2,8) 8,1 (2,7) ns<br />
Urea en suero, mg/dl - media (DE) 116,8 (38,6) 105,8 (38,3) ns<br />
Volumen de orina de 24 h, ml - media (DE) 483,3 (459,3) 566,7 (497,1) ns<br />
ARA II: bloqueadores del receptor de la angiotensina II; DE: desviación estándar; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la<br />
angiotensina; ns: no significativa.<br />
los pacientes no tratados (20,3 % con al menos una transfusión,<br />
número medio de transfusiones de 0,85 ± 1,28), aunque<br />
la diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0,295,<br />
figura 4).<br />
110<br />
Función renal<br />
En el total de la muestra, el 43,4 % de los pacientes presentaron<br />
función retardada del injerto. El tiempo medio hasta la<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal<br />
originales<br />
Pacientes incluidos<br />
n = 129<br />
Sin darbepoetina alfa en la<br />
primera semana<br />
postrasplante<br />
n = 69 (53,5 %)<br />
Con darbepoetina alfa en<br />
la primera semana<br />
postrasplante<br />
n = 60 (46,5 %)<br />
Sin darbepoetin alfa<br />
entre la semana 2 y el<br />
mes 6<br />
n = 36 (52,2 %)<br />
Con darbepoetina alfa<br />
entre la semana 2 y el<br />
mes 6<br />
(al menos en 1 visita)<br />
n = 33 (47,8 %)<br />
Con darbepoetina alfa<br />
entre la semana 2 y al<br />
menos hasta el mes 3<br />
n = 26 (43,3 %)<br />
Sin darbepoetina alfa de la<br />
semana 2 a al mes 6<br />
n = 34 (56,7 %)<br />
a<br />
15 discontinuaron a las<br />
semanas 3 o 4<br />
Figura 1. Administración de darbepoetina alfa en la población de estudio durante los primeros seis meses postrasplante.<br />
recuperación de la función renal fue de 12,1 ± 7,4 días (mediana:<br />
8 días, rango: 3 a 34 días). No se observaron diferencias<br />
estadísticamente significativas entre pacientes con o sin<br />
darbepoetina alfa: el 45 % de los pacientes tratados presentaron<br />
función retardada del injerto frente al 42 % de los no tratados<br />
(p = 0,734).<br />
% pacientes con anemia en el primer mes<br />
(al menos dos determinaciones con Hb < 11 g/dl en las<br />
semanas 3 o 4)<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
40,6 % (n = 28)<br />
Sin darbepoetina alfa<br />
en la primera semana<br />
(n = 69)<br />
Figura 2. Porcentaje de pacientes con anemia en el mes 1<br />
según el uso de darbepoetina alfa en la primera semana.<br />
Hubo una disminución en el riesgo de anemia en el mes 1 en<br />
el subgrupo tratado con darbepoetina alfa (25,0 %) en<br />
comparación con pacientes no tratados (40,6 %) (p = 0,045).<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15<br />
p = 0,045<br />
25,0 % (n = 15)<br />
Con darbepoetina alfa<br />
en la primera semana<br />
(n = 60)<br />
En el subgrupo que recibió injertos de donantes en asistolia<br />
(n = 24, no hubo casos de donantes marginales) hubo una tendencia<br />
hacia un menor tiempo de recuperación de la función<br />
renal en los pacientes tratados con darbepoetina alfa en la primera<br />
semana (15,1 ± 7,7 días frente a 20,1 ± 8,8 días para los<br />
pacientes no tratados, p = 0,157), tanto en pacientes con anemia<br />
(17,3 ± 4,0 días frente a 20,2 ± 9,3 días, p = 0,623) como<br />
en pacientes no anémicos (14,1 ± 8,9 días frente a 19,5 ± 7,8<br />
días, p = 0,471). No se observaron diferencias en función del<br />
uso de darbepoetina alfa en los pacientes que recibieron injertos<br />
de donantes con muerte cerebral (n = 66) (datos no<br />
mostrados).<br />
Independientemente del uso de darbepoetina alfa, se observó<br />
una tendencia hacia una recuperación más rápida de la función<br />
renal en los pacientes no anémicos en el mes 1, tanto en<br />
el subgrupo con donantes en asistolia como en el de donantes<br />
con muerte cerebral: 15,3 ± 8,5 días en los pacientes no<br />
anémicos frente a 19,6 ± 8,5 días en los pacientes anémicos<br />
(p = 0,246), y 9,2 ± 4,0 días frente a 12,5 ± 7,9 días en los<br />
pacientes anémicos (p = 0,080), respectivamente.<br />
La TFG a los 3 y 6 meses después del trasplante fue similar<br />
en pacientes con o sin darbepoetina alfa en la primera semana:<br />
52,0 ± 24,3 y 51,9 ± 18,7 ml/min, respectivamente, a los<br />
3 meses, y 52,0 ± 22,9 y 51,9 ± 17,5 ml/min a los 6 meses.<br />
Supervivencia del paciente y del injerto y episodios<br />
de rechazo agudo<br />
Solo hubo una muerte (0,8 %) a los 6 meses (en un paciente<br />
sin darbepoetina alfa), debido a sepsis tras un episodio de rechazo<br />
agudo. Hubo 8 pérdidas de injerto precoces debidas a<br />
complicaciones quirúrgicas (3 en el subgrupo que recibió dar-<br />
111
originales<br />
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal<br />
Hemoglobina media (g/dl)<br />
bepoetina alfa y 5 en pacientes no tratados). Otros 3 pacientes<br />
perdieron el injerto posteriormente: uno en la semana 4,<br />
debido a necrosis cortical (en un paciente con darbepoetina<br />
alfa), uno en el mes 2 debido a infección de la herida quirúrgica<br />
y fístula urinaria (en un paciente sin darbepoetina alfa) y<br />
uno en el mes 3, sin causa especificada (en un paciente con<br />
darbepoetina alfa). Hubo 42 episodios de rechazo agudo en<br />
36 pacientes (27,9 %), de los cuales 23 habían recibido darbepoetina<br />
alfa en la primera semana postrasplante. No se encontraron<br />
diferencias significativas en la incidencia de rechazo<br />
agudo entre los pacientes con o sin darbepoetina alfa (21,7 %<br />
frente a 33,3 %, respectivamente, p = 0,141).<br />
Eventos cardiovasculares<br />
112<br />
14<br />
13<br />
12<br />
11<br />
10<br />
9<br />
8<br />
Basal<br />
Semana 1<br />
Semana 2<br />
Semana 3<br />
Con darbepoetina alfa<br />
Sin darbepoetina alfa<br />
Semana 4<br />
2 meses<br />
3 meses<br />
6 meses<br />
Figura 3. Evolución de los niveles medios de hemoglobina<br />
entre el momento basal y los seis meses según el uso de<br />
darbepoetina alfa en la primera semana.<br />
Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre<br />
los dos grupos en la semana 4 (12,0 g/dl en los pacientes<br />
tratados frente a 11,2 g/dl en los no tratados, p = 0,016) y a<br />
los 2 meses (12,7 g/dl frente a 11,9 g/dl, p = 0,016), lo que<br />
refleja una recuperación más rápida de la anemia en los<br />
pacientes tratados con darbepoetina alfa durante la primera<br />
semana postrasplante. a p < 0,05.<br />
a<br />
a<br />
Catorce pacientes (10,9 %) sufrieron un evento cardiovascular<br />
durante los primeros 6 meses postrasplante (9 arritmias [4<br />
en pacientes con darbepoetina alfa y 5 en pacientes no tratados],<br />
2 accidentes cerebrovasculares [uno en la semana 1 en<br />
un paciente sin darbepoetina alfa y uno en el mes 2 en un paciente<br />
con darbepoetina alfa], un infarto de miocardio, al inicio<br />
del estudio, en un paciente sin darbepoetina alfa, un accidente<br />
isquémico transitorio en los 6 meses, en un paciente sin<br />
darbepoetina alfa, y una angina de pecho con arritmia [en la<br />
semana 1, en un paciente con darbepoetina alfa]). No se observó<br />
relación entre los eventos cardiovasculares y la administración<br />
de darbepoetina alfa (8 eventos en los pacientes sin<br />
darbepoetina alfa y 6 eventos en los pacientes con darbepoetina<br />
alfa, p = 0,772).<br />
DISCUSIÓN<br />
En el presente estudio observacional se administró darbepoetina<br />
alfa a casi la mitad de los pacientes (46,5 %) en la primera<br />
semana postrasplante, lo cual se asoció a una menor incidencia<br />
de anemia al final del primer mes. El uso de AEE<br />
durante las primeras semanas después del trasplante varía ampliamente<br />
entre los centros. Los datos del estudio TRESAM<br />
revelan que, del 8,5 % de los pacientes que presentaron anemia<br />
severa, únicamente fueron tratados con eritropoyetina<br />
el 17,8 % 1 . Curiosamente, el uso de darbepoetina alfa en<br />
nuestro estudio no se relacionó con la presencia de anemia<br />
pretrasplante. No se encontraron diferencias significativas<br />
en ninguna de las otras variables recogidas (incluyendo las<br />
características del donante y parámetros relacionados con el<br />
hierro) entre los pacientes tratados y no tratados con darbepoetina<br />
alfa, y por lo tanto es difícil determinar cuáles fueron<br />
los criterios de prescripción. A pesar de esta limitación,<br />
nuestros datos demuestran que el uso de darbepoetina alfa<br />
en el postrasplante inmediato reduce a la mitad el riesgo de<br />
anemia en el primer mes, sin efectos adversos clínicamente<br />
relevantes.<br />
En un ensayo clínico aleatorizado previo con rHuEPO 18 , en<br />
el que 40 pacientes con trasplante renal fueron aleatorizados<br />
% pacientes con transfusión entre la<br />
semana +2 y el mes +6<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
20,3 % (n = 14)<br />
Sin darbepoetina alfa<br />
en la primera semana<br />
(n = 69)<br />
p = 0,295<br />
13,3 % (n = 8)<br />
Con darbepoetina alfa<br />
en la primera semana<br />
(n = 60)<br />
Figura 4. Porcentaje de pacientes con transfusión entre la<br />
semana +2 y el mes +6 según el uso de darbepoetina alfa en la<br />
primera semana.<br />
Hubo una menor necesidad de transfusiones entre la semana<br />
+2 y el mes +6 en el subgrupo tratado con darbepoetina alfa<br />
(13,3 %) en comparación con pacientes no tratados (20,3 %),<br />
pero la diferencia no alcanzó significación estadística.<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal<br />
originales<br />
a recibir o no 100 UI/kg de rHuEPO tres veces por semana si<br />
su nivel de Hb disminuía por debajo de 12,5 g/dl, el tiempo<br />
para alcanzar un nivel > 12,5 g/dl fue más corto en el grupo<br />
de rHuEPO, pero no se encontraron diferencias significativas<br />
en la proporción de pacientes que alcanzaron un nivel > 12,5<br />
g/dl. Los autores concluyeron que el uso de rHuEPO, a dosis<br />
equivalentes a las utilizadas en nuestro estudio con darbepoetina<br />
alfa, presenta beneficios limitados en la corrección de<br />
la anemia. La principal diferencia entre ambos estudios es el<br />
nivel de Hb al inicio, mucho más elevado en nuestro estudio.<br />
Los niveles basales de ferritina y creatinina sérica también<br />
fueron considerablemente más altos en nuestra cohorte, lo<br />
que indica peor estado inicial del injerto. Otro estudio 16 tampoco<br />
pudo demostrar un beneficio significativo de la administración<br />
de darbepoetina alfa en los primeros meses. Es posible<br />
que los beneficios de los AEE en el período<br />
postrasplante inmediato dependan de la situación inicial del<br />
receptor. Nampoory et al. 19 analizaron los niveles de eritropoyetina<br />
endógena (EPO) en receptores renales estables no<br />
anémicos y anémicos, y observaron que los primeros presentaban<br />
niveles séricos de EPO normales o anormalmente elevados<br />
(«resistencia a EPO»), mientras que casi todos los pacientes<br />
con anemia tenían déficit de EPO y respondían<br />
rápidamente a dosis bajas de rHuEPO.<br />
La prevalencia de anemia en nuestra cohorte fue muy elevada.<br />
Es remarcable que, a la semana postrasplante, los niveles<br />
de Hb habían descendido por debajo de 11 g/dl en la gran mayoría<br />
de los pacientes (74,8 %). Esta cifra es mayor que la<br />
encontrada en un estudio observacional similar al presente<br />
llevado a cabo en Francia (prevalencia acumulada de anemia<br />
del 66 %) 20 . Los elevados niveles basales de creatinina y el<br />
uso de micofenolato mofetilo en casi todos los pacientes podrían<br />
ayudar a explicar la elevada tasa de anemia 21 .<br />
En el subgrupo con darbepoetina alfa, al final del primer mes<br />
el 25 % de los pacientes se mantuvo anémico, lo que sugiere<br />
la presencia de no respondedores en esta población. Este hallazgo<br />
podría estar relacionado con el estado de inflamación<br />
aguda de los pacientes 22 , como se refleja en los niveles de ferritina<br />
elevados. Un estudio reciente que comparó la expresión<br />
génica en receptores renales tratados con AEE en comparación<br />
con controles no anémicos demostró que, en<br />
pacientes anémicos, existe sobreexpresión de moléculas relacionadas<br />
con la respuesta inmune, lo que sugiere que la cascada<br />
de inflamación está involucrada en el desarrollo de anemia<br />
tras el trasplante renal 23 . Otras explicaciones podrían ser<br />
el uso de IECA o ARA II en aproximadamente el 15 % de los<br />
pacientes 24 . La prevalencia de anemia al mes en el subgrupo<br />
sin tratamiento (40,6 %) es similar a la reportada en el estudio<br />
TRESAM (38,6 %), aunque a los 6 meses disminuyó considerablemente<br />
(14,5 % de toda la muestra).<br />
Se observó una tendencia hacia un menor requerimiento de<br />
transfusiones con darbepoetina alfa, pero nuestros datos no<br />
alcanzaron significación estadística, quizá debido al bajo nú-<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15<br />
mero de pacientes con anemia severa (dependiente de transfusión)<br />
al inicio del tratamiento. Las dosis administradas (56<br />
µg/semana) fueron superiores a las recomendadas en las guía<br />
clínicas para la fase de corrección (31,5 a 42 mg/semana para<br />
un paciente de 70 kg de peso) 25 , pero comparables a las reportadas<br />
en estudios observacionales similares 20 .<br />
En cuanto a la relación entre el uso de darbepoetina alfa y la<br />
recuperación de la función renal, no se observó una influencia<br />
significativa en el conjunto de la muestra. Sin embargo,<br />
cuando se consideraron únicamente los pacientes que recibieron<br />
riñones de donantes con corazón parado, se observó una<br />
tendencia hacia un menor tiempo de recuperación de la función<br />
renal en los pacientes tratados con darbepoetina alfa,<br />
tanto en pacientes anémicos como en los no anémicos. A pesar<br />
del pequeño tamaño de este subgrupo, nuestros hallazgos<br />
estarían en línea con los estudios que demuestran un efecto<br />
independiente de los AEE en una recuperación más rápida de<br />
la necrosis tubular aguda 7,8 . Los datos de estudios animales<br />
in vitro sugieren que la administración de eritropoyetina antes<br />
o durante el daño isquémico en células epiteliales tubulares<br />
renales protege contra la muerte celular a través de la vía<br />
de señalización JAK2/Y343/STAT5 26 .<br />
Nuestros resultados también sugieren que la presencia de<br />
anemia al mes se asocia a la presencia de función retardada<br />
del injerto. Esta relación había sido reportada anteriormente<br />
27 , y se explicaría por el efecto causal de la insuficiencia renal<br />
sobre la anemia 12 .<br />
El uso de darbepoetina alfa en nuestra cohorte no implicó un<br />
aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares, y la<br />
función renal a los 3 y 6 meses fue similar a la de pacientes<br />
no tratados. La supervivencia del paciente y del injerto fue<br />
buena. En el estudio TREAT (The Trial to Reduce Cardiovascular<br />
Events with Aranesp Therapy) se observó un aumento<br />
en el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes en<br />
prediálisis con diabetes tratados con AEE para alcanzar un<br />
objetivo de Hb de 13 g/dl 28 . Para evitar el sobretratamiento y<br />
la presencia de efectos adversos innecesarios en los pacientes<br />
tratados con AEE dentro de los primeros meses postrasplante,<br />
es necesario llevar a cabo un estrecho seguimiento de<br />
estos, con frecuentes evaluaciones clínicas y bioquímicas,<br />
para interrumpir el tratamiento lo antes posible.<br />
Las principales limitaciones del trabajo están marcadas por<br />
ser un estudio observacional retrospectivo, el carácter multicéntrico<br />
que acentúa la probable heterogeneidad en la práctica<br />
clínica, la falta de información sobre los motivos de administración<br />
de darbepoetina alfa y las dosis utilizadas, y el<br />
tamaño limitado de la muestra. Por lo tanto, el estudio es de<br />
carácter exploratorio y sus resultados deben ser interpretados<br />
con cautela.<br />
En conclusión, la administración de dosis medias de darbepoetina<br />
alfa en el período postrasplante inmediato con-<br />
113
originales<br />
Carlos Jiménez et al. Darbepoetina alfa tras el trasplante renal<br />
tribuye a la normalización del nivel de Hb hacia finales del<br />
primer mes en receptores de trasplante renal, y podría estar<br />
relacionada con una recuperación más rápida de la función<br />
renal en pacientes con riesgo de función retardada del injerto,<br />
sin efectos adversos clínicamente relevantes. En vista de<br />
la mayor mortalidad y morbilidad que diversos estudios han<br />
observado en receptores renales con anemia 29-32 , se puede considerar<br />
el uso de AEE en las primeras semanas después del<br />
trasplante. Se necesitan más estudios para investigar los factores<br />
predictivos de respuesta con el fin de mejorar la relación<br />
coste-efectividad de la terapia con AEE, tal vez en función<br />
de los niveles endógenos de EPO o de otros parámetros de la<br />
función renal.<br />
Autoría y conflictos de interés<br />
CJ, MM, AA y JP diseñaron el estudio y coordinaron el grupo;<br />
CJ participó en el análisis de datos y escribió el manuscrito;<br />
los otros autores contribuyeron a la recopilación de datos<br />
clínicos y revisaron el manuscrito. Este estudio fue<br />
financiado por Amgen SA. Amgen SA también proporcionó<br />
soporte financiero para la redacción científica. Los autores<br />
declaran no tener otros conflictos de interés relacionados con<br />
los contenidos de este artículo.<br />
Agradecimientos<br />
Este estudio fue financiado en parte por una beca de Amgen, SA. Neus<br />
Valveny, de Trial Form Support, proporcionó asistencia en la redacción<br />
científica del manuscrito.<br />
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Enviado a Revisar: 10 Abr. 2012 | Aceptado el: 24 Oct. 2012<br />
Nefrologia 2013;33(1):107-15<br />
115
originales<br />
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
Protective effect of alpha tocopherol<br />
on contrast-induced nephropathy in rats<br />
Supranee Kongkham 1 , Siriwan Sriwong 2 , Adis Tasanarong 3<br />
1<br />
Department of Preclinical Sciences. Faculty of Medicine. Thammasat University. Khlong Luang, Pathumthani (Thailand)<br />
2<br />
Reserch Office. Faculty of Medicine. Thammasat University. Khlong Luang, Pathumthani (Thailand)<br />
3<br />
Nephrology Unit. Department of Medicine. Faculty of Medicine.Thammasat University. Khlong Luang, Pathumthani (Thailand)<br />
Nefrologia 2013;33(1):116-23<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11736<br />
ABSTRACT<br />
Background: Contrast-induced nephropathy (CIN) is a<br />
prominent cause of in-hospital acute kidney injury<br />
occurring after the administration of intravenous<br />
radiocontrast medium. Oxidative stress has been proposed<br />
as one of the more important mechanisms in the<br />
pathogenesis of CIN. The aim of the present study has<br />
been to determine the effect of alpha tocopherol on the<br />
reduction of renal damage in a rat model of CIN. Methods:<br />
Male Sprague Dawley rats were subjected into six groups<br />
pretreated with alpha-tocopherol (250 or 500mg/kg/day)<br />
or the vehicle tweeen80 for 5 days before the induction<br />
of CIN. Renal function and oxidative stress markers; level<br />
of malondialdehyde (MDA), total antioxidant capacity<br />
(TAC), superoxide dismutase (SOD) activity were<br />
determined. Kidney tissues were sectioned for<br />
pathohistological examination. Results: In the contrast<br />
media (CM) group, an increase in serum urea and<br />
creatinine was found. Tubular necrosis and peritubular<br />
capillary congestion were demonstrated in this group.<br />
Also, an imbalance of oxidative stress markers; an increase<br />
in MDA and a decreased SOD activity in kidney were<br />
shown. On the contrary, in CIN-induced rats administrated<br />
with alpha-tocopherol group, a significant reduction of<br />
renal function and renal MDA, together with a significant<br />
increase of renal SOD, were observed. Interestingly, a<br />
reduction in MDA and an increase of TAC in serum, along<br />
with prevention of tubular injury, were demonstrated in<br />
this group, as compared to the CM group. Conclusion: This<br />
present study demonstrated that alpha tocopherol<br />
showed protective effect on the rat renal damage induced<br />
CIN. Therefore, this vitamin could be used as an<br />
antioxidant to attenuate the radiocontrast oxidative<br />
damage.<br />
Keywords: Contrast-induced nephrophathy (CIN).<br />
Oxidative stress. Alpha tocopherol.<br />
Correspondence: Adis Tasanarong<br />
Faculty of Medicine.<br />
Thammasat University. 12121, Khlong Luang, Pathumthani, Thailand,<br />
adis_tasanarong@hotmail.com<br />
Efecto protector del alfa-tocoferol en nefropatía inducida<br />
por contraste en ratas<br />
RESUMEN<br />
Antecedentes: La nefropatía inducida por contraste (NIC)<br />
constituye una causa importante del fracaso renal agudo en<br />
pacientes hospitalizados. Esta tiene lugar tras la administración<br />
de un medio de radiocontraste intravenoso. El estrés oxidativo<br />
se ha presentado como uno de los mecanismos más<br />
importantes de la patogénesis de la NIC. El objetivo de este<br />
estudio es determinar el efecto del alfa-tocoferol sobre la reducción<br />
del fracaso renal en un modelo de rata de NIC. Métodos:<br />
Las ratas Sprague Dawley machos, tratadas previamente<br />
con alfa-tocoferol (250 o 500 mg/kg/día) o con tween80<br />
durante los 5 días anteriores a la inducción de CIN, fueron divididas<br />
en 6 grupos. Se determinaron los marcadores de la<br />
función renal y del estrés oxidativo, el nivel de malondialdehído<br />
(MDA), la capacidad antioxidante total (CAT) y la actividad<br />
de la superóxido dismutasa (SOD). Se seccionaron los tejidos<br />
de los riñones para el examen histopatológico.<br />
Resultados: En el grupo de medio de contraste (MC), se detectó<br />
un aumento de la urea sérica y de la creatinina. Asimismo,<br />
se demostró la presencia de necrosis tubular y de congestión<br />
capilar peritubular en este grupo. También se detectó un<br />
desequilibrio de los marcadores de estrés oxidativo, un aumento<br />
de MDA y una disminución de la actividad de la SOD<br />
en el riñón. Por el contrario, en el grupo de ratas con NIC inducida<br />
a las que se les administró alfa-tocoferol, se observó<br />
una reducción importante de la función renal y de la MDA<br />
renal, junto con un aumento significativo de la SOD renal. Curiosamente,<br />
en comparación con el grupo MC, en este grupo<br />
se demostró una reducción de MDA y un aumento de la CAT<br />
sérica, así como la prevención de la lesión tubular. Conclusión:<br />
Este estudio ha demostrado que el alfa-tocoferol posee un<br />
efecto protector del daño renal en ratas con NIC inducida. Por<br />
lo tanto, esta vitamina podría utilizarse como antioxidante<br />
para atenuar el daño oxidativo del radiocontraste.<br />
Palabras clave: Nefropatía inducida por contraste. Estrés<br />
oxidativo. Alfa-tocoferol.<br />
INTRODUCTION<br />
Contrast-induced nephropathy (CIN) remains the third most<br />
common cause of hospital-acquired acute renal failure, fol-<br />
116
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats<br />
originales<br />
lowing radiographic procedures. It has been reported that the<br />
prevalence of CIN may occur in 1 to 6% of hospitalized patients.<br />
1 It is especially the case that incidences of this condition<br />
may rise as high as 50% in patients at high-risk for such<br />
disorders as renal impairment and dehydration, diabetic<br />
nephropathy, volume depletion, hypercholesterolemia and<br />
congestive heart failure. This 50% incidence rate has also<br />
been seen in elderly patients, as well. 2,3 Also, high-volume administration<br />
of contrast exposure, contrast osmolarity and the<br />
concomitant use of medication have been indicated as risk<br />
factors of CIN. 4,5<br />
The pathophysiological cellular mechanism of the development<br />
of CIN remains unclear. The hypothesis has been proposed that<br />
the radiocontrast agents can generate reactive oxygen species<br />
and cause a decreased renal blood flow and induced renal arterial<br />
vasoconstriction. Such disorders would lead to ischemic tubular<br />
injury and can be the cause of direct tubular toxicity. 6 A<br />
number of animal-model investigations have suggested that oxidative<br />
tubular stress plays a substantial role, as supported by<br />
contrast agents-induced lipid peroxidation. 7<br />
In clinical examinations, many types of prophylaxis have been<br />
used in an attempt to prevent CIN. While hydration with isotonic<br />
saline before and after exposure to contrast agents is the<br />
standard practice, a substantial proportion of patients at risk<br />
continue nonetheless to be CIN. 8,9 Other agents such as<br />
dopamine, captopril, theophylline, atrial natriuretic peptide<br />
and calcium channel blockers are also ineffective. 10 An additional<br />
regimen such as the N-acetylcysteine (NAC) was used. 11<br />
Its properties are antioxidant and have the effect of a reactive<br />
oxygen radical scavenger; however, many clinical studies that<br />
assess the prevention of CIN have reported mixed results.<br />
Vitamin E, particularly in the form of alpha tocopherol, has<br />
been proposed for the prevention or treatment of numerous<br />
health problems 12 by reliance on the vitamin’s lipophilic antioxidant<br />
and anti-inflammatory properties. 13 In particular, it<br />
has been found to be the most efficient in scavenging peroxyl<br />
radicals for the protection of lipid peroxidation in cell<br />
membranes against oxidative damage. Vitamin E supplementation<br />
has been found to be protective against oxidative stress<br />
as, for example, in preventing cisplatin-induced acute renal<br />
failure 14 and in protecting aging kidneys for ischemic ARF 15 .<br />
Therefore, alpha tocopherol may assist in the treatment of<br />
CIN by scavenging oxygen-free radicals. A recent report in<br />
the clinical pilot study by Tasanarong and colleagues 16 has<br />
shown that the administration of vitamin E in CKD patients<br />
before coronary angiograph procedure provides a protective<br />
effect against CIN. In this clinical study, subjects in a<br />
prospective, randomized, double-blind placebo-controlled trial<br />
were randomized for supplementation with 525IU of Vitamin<br />
E or placebo, at 48h, 24h and in the morning before the<br />
coronary procedures. It has been found that 23.08% of CKD<br />
patients were given the placebo, while, quite interestingly,<br />
only 5.88% of CKD patients supplemented with vitamin E<br />
Nefrologia 2013;33(1):116-23<br />
had developed CIN, respectively. However, studies on the potential<br />
effects of vitamin E in CIN are not sufficient in either<br />
aspect of functional and histological changes in the kidneys.<br />
The purpose of this study was to investigate the benefit of antioxidant<br />
vitamin E in its preventive effect on CIN in rat models<br />
and to examine the preventive effect of difference doses<br />
of vitamin E on CIN.<br />
MATERIAL AND METHODS<br />
Chemicals<br />
Thiobarbituric acid (TBA), 2, 2’-azinobis (3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic<br />
acid) diammonium salt (ABTS), Trolox and<br />
all other chemical reagents were purchased from Sigma-<br />
Aldrich (Singapore). The low-osmolar, nonionic contrast.-<br />
media agent (Iopromide) was obtained from Schering AG<br />
(Germany). Vitamin E (alpha-tocopherol) was provided by<br />
Pharma Nord Aps (Vejle, Denmark).<br />
Animals<br />
Adult male Sprague Dawley rats obtained from the National<br />
Animal Center were used. All experiments were approved by<br />
the Animal Ethics Committee of the Faculty of Medicine,<br />
Thammasat University. All rats were housed in a temperaturecontrolled<br />
room (24 o C±1 o C) and were given standard food pellets<br />
and tap water until they weighed 250-300g, prior to the induction<br />
of CIN. The doses of vitamin E used in this study were<br />
determined on the basis of the several published studies that<br />
demonstrated these concentrations to be effective dose levels<br />
for the decrease in lipid peroxidation and oxidative renal injury<br />
in experimental animal models. 17,18 Vitamin E was reconstituted<br />
in 1% Tween80 in PBS. Rats were divided into six groups<br />
of 6-8 animals to each group as follows: Group1, control rat<br />
administered 1 ml of 1% Tween80 in PBS (control); Group2,<br />
contrast media (CM), 250 or 500mg/kg/day of vitamin E given<br />
to rats in group3 (250 mg Vit E) and in group4 (500mg Vit<br />
E), respectively. Rats administrated with 250 or 500mg/kg/day<br />
of vitamin E followed by CM injection were defined as group<br />
5 (250 mg Vit E+CM) and as group6 (500mg Vit E+CM), respectively.<br />
The animals were orally administered with antioxidant<br />
for 5 days, and then rats in Group2, Group5 and Group6<br />
received contrast medium on the next day. At the end of the<br />
study (24h after CIN induction), all animal test subjects were<br />
euthanized by inhalation of ether anesthesia.<br />
Induction of CIN in Rats<br />
CIN-induced rats were subjected to CIN protocol as described<br />
by Agmon et al. 19 Briefly, pentobarbital sodium<br />
(60mg/kg) anesthesia by intraperitoneal injection was fol-<br />
117
originales<br />
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats<br />
lowed by CIN induction, which was performed with drug administration<br />
into the tail vein. Drugs administered consisted<br />
of Indomethacin at a dose of 10 mg/kg, followed at 15min<br />
and at 30min later with N w -nitro-L-Arginine methyl ester<br />
(L-NAME) at a dose of 10mg/kg and with the low-osmolar,<br />
nonionic contrast medium agent (Iopromide, Schering AG,<br />
Germany) at a dose of 1600mg I/kg. This quantity is the dose<br />
of contrast medium that is standard for clinical use and for<br />
other relevant experiments in rat models. 20 As controls, rats<br />
were injected with PBS alone at each time.<br />
Histopathologic examination of renal tissues<br />
Both kidneys were excised immediately and cut into four<br />
equatorial sections; they were then washed twice with cold<br />
PBS. Two pieces of kidney were placed in 10% formaldehyde<br />
for histopathological examination. The other pieces were<br />
flash-frozen in liquid nitrogen, and stored at -70 o C until used<br />
for subsequent tissue analysis. Histological slides of the formalin-maintained<br />
samples were prepared and then counterstained<br />
with hematoxylin, eosin (H&E) and periodic acid<br />
schiff staining (PAS) using standard procedure. These steps<br />
were then followed by semi-quantitative analysis of the kidney<br />
sections by a pathologist functioning in a blind manner.<br />
Tubular necrosis and proteinaceous casts were graded according<br />
to a previous methodology 21 as follows: 0=no damage;<br />
1=mild (unicellular, patchy isolated damage); 2=moderate<br />
(damage 50% damage). The degree of medullary<br />
congestion was defined as: 0=no congestion; 1=mild (vascular<br />
congestion with identification of erythrocytes by x400<br />
magnification); 2=moderate (vascular congestion with identification<br />
of erythrocytes by x200 magnification); 3=severe<br />
(vascular congestion with identification of erythrocytes by<br />
x100 magnification) and 4=very severe (vascular congestion<br />
with identification of erythrocytes by x40 magnification).<br />
Moreover, interstitial edema was graded as follows: 0=no<br />
damage; 1=mild (unicellular, patchy isolated damage);<br />
2=moderate (damage 50% damage).<br />
Biochemical assay<br />
In order to measure the oxidative stress markers including the<br />
oxidation of lipids, the antioxidant enzyme, total antioxidant<br />
capacity (TAC) and the renal function test, the serum was separated<br />
from the blood that had been obtained from the heart<br />
and was kept at -20 o C until used. Renal function was investigated<br />
in serum blood urea nitrogen (BUN), and serum creatinine<br />
levels were determined using an automatic analyzer.<br />
Also, oxidative stress markers were measured in the kidneys.<br />
Renal tissue samples were prepared from 0.1g of frozen renal<br />
tissue which were homogenized in 1 ml of PBS (pH 7.2), and<br />
centrifuged at 10,000g for 10 min at 4 o C; supernatant was<br />
118<br />
then taken and kept at -80 o C until used. Protein contents in<br />
tissue homogenates were estimated by the Bradford method<br />
using bovine serum albumin as a standard.<br />
Lipid peroxidation, in term of malondialdehyde (MDA), was<br />
measured in the serum and in the renal tissue using thiobarbituric<br />
acid reactive substances (TBARS) assay, a method modified<br />
from that of Wong et al. 22 Briefly, 100ml of serum or renal<br />
tissue samples were subjected to 0.75ml of phosphoric<br />
acid solution (0.44M) and incubated at room temperature for<br />
10min; 0.5ml of TBA solution was then added. The mixtures<br />
were heated at 100 o C for 30 min. The samples were centrifuged<br />
at 4000g for 10 min. The absorbance of the supernatant<br />
was read at 532nm. The concentration of MDA was calculated<br />
from the 0–20µM of standard MDA using 1,1,3,3<br />
tetraethoxypropane. The results of the serum or renal MDA<br />
were expressed as µM or µM per mg of protein, respectively.<br />
TAC in serum and in renal tissue samples was determined by<br />
modified ABTS decolorization method as described by Re et<br />
al. 23 ABTS (7mM in final concentration), with potassium persulfate<br />
added (2.45mM final concentration), was kept<br />
overnight in the dark at room temperature. The initial absorbance<br />
of diluted ABTS radical cation solution was approximately<br />
0.7±0.02 at 734nm. After addition of 10 ml of sample<br />
or Trolox standard to 1ml of diluted ABTS, the absorbance<br />
was measured at 734nm at 1min after initial mixing. The TAC<br />
value was estimated by the reduction of the absorbance at<br />
734nm and calculated against a standard curve of the Trolox<br />
(0–10µM). The values of TAC were expressed in an equivalence<br />
of µM Trolox or µM Trolox/mg of protein, when measured<br />
in the serum or renal tissue samples, respectively.<br />
Renal SOD activity was also determined using the SOD kit<br />
(Sigma), following the manufacturing protocol. The SOD activity<br />
was measured and expressed as units per mg protein.<br />
Statistical analysis<br />
Results were presented as the means±SE. Student’s t-test<br />
(when two groups were considered) and one-way ANOVA<br />
were used to determine the significance of differences in<br />
group comparisons using SPSS software. A p value of less<br />
than 0.05 was considered to be as statistical significance.<br />
RESULTS<br />
Effect of vitamin E on the attenuation of renal<br />
dysfunction on CIN in rats<br />
All rats in the CM group exhibited a significant increase in<br />
BUN concentrations when compared to controls, and also the<br />
increase of BUN in this group was higher than that in the other<br />
four groups, as shown in (Table 1). No significant change<br />
Nefrologia 2013;33(1):116-23
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats<br />
To the best of our knowledge, the present study is the first report<br />
to investigate vitamin E effects in both renal function and<br />
structure on oxidative stress in radiocontrast-induced nephrooriginales<br />
in the serum creatinine level was observed between groups.<br />
However, a 25% increase in serum creatinine levels from<br />
baseline in the CM group (0.46±0.08) was demonstrated,<br />
when compared to control group (0.37±0.19), and thus indicated<br />
that rats in CM group were characterized as CIN. 24 In<br />
addition, a decrease in serum creatinine in 500mg Vit E+CM<br />
group (0.39±0.07) was shown.<br />
Effect of vitamin E on attenuation of oxidative<br />
stress on CIN in rats<br />
Serum MDA and renal MDA of all rats in the CM group<br />
were significantly increased when compared with those of<br />
the control group, whereas those MDA levels were significantly<br />
decreased in the 500mg Vit E+CM group when<br />
compared with CM group, (Tables 1 and 2). The serum<br />
TAC levels in the CM group were significantly lower than<br />
those in control rats and all rats administered with vitamin<br />
E. The increase in serum TAC levels in the 500mg Vit<br />
E+CM group was observed and TAC levels were significantly<br />
higher than those in the CM group. However, there<br />
was no significant difference in renal TAC levels among<br />
groups, as shown in Table 2. The renal SOD levels were<br />
significantly decreased in the CM group when compared<br />
with the all other groups. Also the increase in renal SOD<br />
levels in a dose-dependent manner of vitamin E was presented,<br />
as shown in Table 2.<br />
Effect of vitamin E on attenuation of tubular injury<br />
and medullary congestion on CIN in rats<br />
In the CM group, severe damage consisting of tubular necrosis<br />
and proteinaceous cast scored as high as 1.9±0.57. Damage was<br />
observed in the proximal tubular epithelial cells (TEC) in the outer<br />
stripe of the outer medulla (OSOM) and cortex (Table 3 and<br />
Figure 1). The marked structural damage, which included the<br />
widespread loss of brush border, a denudation of tubular cells,<br />
tubule dilatation and intratubular obstruction by granular casts,<br />
was presented. Moreover, the mean score of PTC congestion and<br />
interstitial edema in the OSOM and cortex were 2.4±0.52 and<br />
2.5±0.53, respectively. These lesions were markedly different<br />
from those in the control kidney (p
originales<br />
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats<br />
Table 3. Histological analysis of tubular necrosis, PTC congestion and interstitial edema in the four experimental groups<br />
Control CM 250mg Vit E+CM 500mg Vit E+CM<br />
(n=6) (n=8) (n=8) (n=8)<br />
Tubular necrosis and proteinaceous casts 0.2±0.42 1.9±0.57 a 1.2±0.42 b 0.4±0.52 b<br />
PTC congestion 0.4±0.52 2.4±0.52 a 1.5±0.53 b 0.7±0.48 b<br />
Interstitial edema and infiltration 0.3±0.48 2.5±0.53 a 1.6±0.52 b 0.6±0.52 b<br />
The score of histopathological changes, such as scores of tubular necrosis and proteinaceous cast, PTC congestion, interstitial edema<br />
and infiltration, are presented as means ± SE. a p
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats<br />
originales<br />
useful for treatment in many nephropathy, such as cisplatininduced<br />
acute renal failure 32 or cadmium. 33 These components<br />
consist of renal toxicity with their pathogenic effects on oxidative<br />
stress. In the present study, the increased lipid peroxidation<br />
caused by the increased oxidative stress in the kidneys<br />
induced by radio-contrast media was assessed and<br />
investigated. It was found that the lipid peroxidation products,<br />
in terms of MDA, increased in both renal tissue and<br />
serum. A consistency in the decrease of serum TAC and renal<br />
SOD activity was observed in CIN-induced rats. These<br />
results are in agreement with the observation of many studies.<br />
26 SOD, an enzymatic antioxidant, can act to scavenge superoxide<br />
ions. This present study shows the significantly lower<br />
levels of SOD activity in CIN-induced rats, as compared<br />
with those of the control group. The decreased activity of<br />
SOD in renal tissue of CIN-induced rats may be the result of<br />
oxidative stress induced by inactivation and/or excessive antioxidant<br />
consumption, 34 and is a causative factor in oxidative<br />
damage. In the current study, vitamin E supplements, particularly<br />
in high doses, significantly attenuated the increase of<br />
MDA concentration in renal tissue and serum and significantly<br />
increased renal SOD activity. Nevertheless, the unaltered<br />
TAC level in renal tissues exposed to contrast media was observed,<br />
whereas the TAC level in the plasma of this group significantly<br />
decreased, when compared with the control group.<br />
From these findings, it was hypothesized that the compensatory<br />
mechanism of a tissue antioxidant state that develops in<br />
response to local oxidative stress by recycling of endogenous<br />
non-enzymatic antioxidant vitamins may have involved<br />
and/or associated a lesser sensitivity in the estimation of total<br />
antioxidant capacity value in tissue samples. 35,36 However, the<br />
antioxidant property of vitamin E is not only to scavenge<br />
ROS, but also to up-regulate antioxidant enzymes through<br />
regulation of the gene expression or activity of antioxidant<br />
enzymes. 37-39 In this study, the supplements of vitamin E exhibited<br />
the elevated renal SOD activity which indicates an elevated<br />
antioxidant status. These data were similar to a number<br />
of reports which have shown that the increased activity<br />
of intracellular antioxidant enzymes can also be correlated<br />
with a decrease in lipid peroxidation increases. 40,41<br />
Nefrologia 2013;33(1):116-23<br />
Taken together, the evidence presented in this study has<br />
shown that imbalance in antioxidative scavenger-promoted<br />
generation of MDA, resulting in appearance of renal tubular<br />
injury, is consistent with histological assessment. This study<br />
showed that outer medullary congestion of renal cells, one of<br />
the vascular hallmarks of CIN, 42 was significantly higher in<br />
the CIN-induced rats. After vitamin E supplementation, we<br />
found that medullary congestion significantly decreased, in<br />
comparison with the CM group. Furthermore, high incidence<br />
of tubular necrosis in the CM group was presented, whereas<br />
a low score of tubular necrosis in both of the CM groups administrated<br />
with vitamin E was found. These results support<br />
the fact that vitamin E treatment has a preventive effect in the<br />
improvement of histopathological changes, and that these observations<br />
have paralleled the decrease in MDA levels and increase<br />
in SOD activity. Moreover, all of the oxidative stress<br />
marker concentrations found in this experiment are likewise<br />
related to the pathogenesis of CIN and its pathologic markers,<br />
including BUN and serum creatinine. The increase in<br />
BUN and serum creatinine have been found in CIN-induced<br />
rats, but not in CIN-induced rats supplemented with vitamin<br />
E. It implied that vitamin E treatment can reduce the renal<br />
dysfunction caused by radio-contrast media.<br />
In this study, an effective dose of vitamin E also has been<br />
investigated at dosages of 250 and 500mg/kg/day. It was<br />
found that a low dose cannot reduce the MDA level, but a<br />
higher dose can reduce, in particular, the serum MDA and<br />
the renal MDA; increase the renal SOD activity; and attenuate<br />
renal dysfunction. In present results, supplementation<br />
with vitamin E 250mg/kg/day exhibited the increasing<br />
MDA and SOD activity in renal tissue were demonstrated<br />
when compared to control group. In our opinions, it is possible<br />
to assume that low dose of vitamin E can have pro-oxidant<br />
effects on renal tissue and accompany an inappropriate<br />
dose to generate antioxidant effect. It has been reported<br />
that vitamin E acts as a pro-oxidant by activation of enzymatic<br />
antioxidant (SOD and GPx), leading to increase lipid<br />
peroxidation 43 and also its capacity of free radical scavenger<br />
is a dose dependent manner. 39 The high dosages of vitamin<br />
E found to be effectively protective of the renal function<br />
from oxidative damage in rat models have been demonstrated<br />
in several studies. 44 Results of the present study imply<br />
that high doses of vitamin E provide a beneficial effect<br />
against CIN. However, the high dosage used in this study<br />
(approximately equivalent to human doses at 2500mg in an<br />
adult of 60kg body weight) was found to be higher than that<br />
of a tolerable upper intake level (UL) of vitamin E<br />
(1000mg/day), as recommended by the food and Nutrition<br />
Board of the U.S. Institute of Medicine. Non-toxic intake of<br />
vitamin E in the highest dosage of 3200mg/day also has<br />
been shown. 45 Therefore, in further study, the short-term administration<br />
of an adjusted dosage of vitamin E (1000mg/d)<br />
prior to radio-contrast procedures in high-risk patients<br />
should be considered. Indeed, in CKD patients, several clinical<br />
studies have reported that the imbalance of oxidative<br />
stress and anti-oxidant levels are a common feature of CKD.<br />
Factors contributing to increased oxidative stress in CKD<br />
patients, such as diabetes, chronic inflammation and uremia,<br />
have also been reported. 46,47 For example, the uremic patients<br />
had higher levels of plasma oxidative markers and decreased<br />
antioxidant activities, as correlated with their levels<br />
of renal dysfunction. 48,49 Thus, as a means of preventing<br />
CIN, these patient groups should have the benefit of pretreatment<br />
with antioxidant vitamin E in cases of radio-contrast<br />
administration.<br />
In conclusion, the present study has emphasized the protective<br />
role of vitamin-E supplementation, which improves the<br />
renal dysfunction and morphological tubular injury in rats<br />
caused by CIN induction through its antioxidant activity.<br />
121
originales<br />
Supranee Kongkham et al. Alpha Tocopherol Prevent CIN in Rats<br />
These results were associated with a significant decrease in<br />
lipid peroxidation and a significant increase in the antioxidant<br />
enzyme, particularly SOD activity in renal tissue. Therefore,<br />
based on our results, we could suggest that vitamin-E<br />
administration prior to radio-cardiography may have the potential<br />
of protecting CIN in patients. However, further clinical<br />
trials need to be optimized in order to produce a better<br />
protection.<br />
Acknowledgement<br />
This work was supported by a research grant by the Faculty of Medicine,<br />
Thammasat University, Thailand.<br />
Conflict of interest<br />
The authors have no conflict of interest.<br />
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Enviado a Revisar: 18 Sep. 2012 | Aceptado el: 2 Nov. 2012<br />
Nefrologia 2013;33(1):116-23<br />
123
original breve<br />
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
Serologías B, C, VIH y sífilis en la primera valoración<br />
de pacientes con diabetes remitidos a consulta<br />
externa de Nefrología<br />
Noemí Esparza-Martín 1 , Araceli Hernández-Betancor 2 , Santiago Suria-González 1 ,<br />
Fátima Batista-García 1 , Pablo Braillard-Pocard 1 , Ana Y. Sánchez-Santana 1 ,<br />
Rita Guerra-Rodríguez 1 , Ana Ramírez-Puga 1 , M. Dolores Checa-Andrés 1<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria<br />
2<br />
Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria<br />
Nefrologia 2013;33(1):124-7<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11331<br />
RESUMEN<br />
Antecedentes: En España hay datos sobre prevalencia e<br />
incidencia de serologías microbiológicas positivas tanto en<br />
la población general como en pacientes en hemodiálisis.<br />
Sin embargo, se conocen pocos datos sobre los pacientes<br />
con diabetes atendidos en consulta externa de Nefrología.<br />
Objetivo: Valorar el porcentaje de pacientes con serologías<br />
positivas para hepatitis B y C, virus de inmunodeficiencia<br />
humana (VIH) y sífilis en la valoración inicial de<br />
los pacientes remitidos para estudio a la consulta externa<br />
de nefropatía diabética. Pacientes y métodos: Estudio retrospectivo<br />
de las serologías solicitadas con el diagnóstico<br />
de nefropatía diabética con origen en consultas externas<br />
de 500 pacientes valorados durante 5 años a los que se les<br />
había solicitado serologías de la hepatitis B, C, VIH y sífilis.<br />
Resultados: Respecto al virus de la hepatitis B, el 0,4 % de<br />
los pacientes tenían hepatitis B crónica, el 10,2 % había pasado<br />
la hepatitis y estaban curados y el 4,2 % había recibido<br />
la vacuna de la hepatitis B. En cuanto a la hepatitis C,<br />
el 2,4 % de los pacientes estudiados tenían anticuerpos<br />
frente hepatitis C. Respecto a la sífilis, el 0,8 % de los pacientes<br />
tenían serologías positivas. Ningún paciente presentó<br />
serologías positivas para VIH. Conclusiones: Si bien<br />
con grandes limitaciones metodológicas, este sería el primer<br />
estudio donde se revisan las serologías microbiológicas<br />
de pacientes con nefropatía diabética atendidos en<br />
consulta externa.<br />
Palabras clave: Nefropatía diabética. Hepatitis B. Hepatitis<br />
C. VIH. Sífilis.<br />
Serology for Hepatitis B and C, HIV and syphilis in the<br />
initial evaluation of diabetes patients referred for an<br />
external Nephrology consultation<br />
ABSTRACT<br />
Introduction: Information is available regarding the<br />
prevalence and incidence of positive microbiological<br />
serology results both in the general population and in<br />
patients on haemodialysis in Spain. Nevertheless, little<br />
information is known regarding patients with diabetes<br />
attended in external nephrology consultations. Objective: To<br />
evaluate the percentage of patients with positive serology<br />
results for hepatitis B and C, Human Immunodeficiency Virus<br />
(HIV), and syphilis in the initial assessment of patients<br />
referred to diabetic nephropathy external consultations.<br />
Patients and method: Retrospective study of 500 patients<br />
assessed over the course of 5 years with the diagnosis of<br />
diabetic nephropathy originating in external consultations<br />
and for which hepatitis B, C, HIV, and syphilis serology had<br />
been requested. Results: With regard to hepatitis B virus,<br />
0.4% of patients had chronic hepatitis B, 10.2% had<br />
overcome the hepatitis and were in recovery, and 4.2% had<br />
received the hepatitis B vaccine. As for hepatitis C, 2.4% of<br />
the patients studied had antibodies against hepatitis C. With<br />
regard to syphilis, 0.8% of patients had positive serological<br />
results. No patients had positive HIV serology results.<br />
Conclusions: Despite major methodological limitations, this<br />
would be the first study to evaluate the microbiological<br />
serology of diabetic nephropathy patients treated in<br />
external consultations.<br />
Keywords: Diabetic nephropathy. Hepatitis B. Hepatitis C.<br />
HIV. Syphilis.<br />
INTRODUCCIÓN<br />
Correspondencia: Noemí Esparza Martín<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria,<br />
Avda. Marítima del Sur, s/n. 35260 Las Palmas de Gran Canaria.<br />
noemiesparza@telefonica.net<br />
En España, en la población general, la prevalencia de anticuerpos<br />
frente al virus de la hepatitis C (VHC) se sitúa en torno<br />
al 1,6 y el 2,6 % 1 y entre el 2-7 % para el virus B 2 . La tasa<br />
124
Noemí Esparza-Martín et al. Serología viral y diabetes<br />
original breve<br />
de incidencia de sífilis en 2010 era de 6,39/100.000 habitantes,<br />
siendo Canarias la comunidad con mayor tasa de incidencia<br />
de sífilis en España (12,71/100.000) 3 .<br />
La prevalencia de la infección crónica por VHC en pacientes<br />
con enfermedad renal crónica estadio 5 es mayor que en la población<br />
general. En hemodiálisis, se estima una prevalencia<br />
del 13 %, con una amplia variabilidad geográfica (1-70 %) 4 y<br />
entre las unidades de un mismo país. En España, la prevalencia<br />
de la infección por el VHC en hemodiálisis en 1997-2001<br />
se estimó en el 22 % 5 .<br />
En Grecia, un 5 % de los pacientes en hemodiálisis presentan<br />
antígeno de superficie de hepatitis B positivo 6 . Además, recientemente<br />
ha sido publicado que todos los pacientes diabéticos<br />
entre los 19 y los 59 años de edad deben recibir la vacuna<br />
de la hepatitis B, dejando a la consideración del médico<br />
la vacunación de los pacientes mayores de 60 años 7 .<br />
En la literatura revisada, no hemos encontrado datos sobre la<br />
incidencia de sífilis en los pacientes con insuficiencia renal<br />
crónica.<br />
Por todo ello, el objetivo de este trabajo fue valorar el porcentaje<br />
de pacientes con serologías positivas para hepatitis B<br />
y C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y sífilis en<br />
la valoración inicial de los pacientes remitidos para estudio a<br />
la consulta externa de nefropatía diabética.<br />
PACIENTES Y MÉTODOS<br />
Estudio retrospectivo de las serologías solicitadas a pacientes<br />
diabéticos remitidos para valoración de patología nefrológica<br />
en su primera visita a consultas externas de Nefrología (Área<br />
Sur de la isla de Gran Canaria). Se recogieron los datos serológicos<br />
aportados por el Servicio de Microbiología de nuestro<br />
hospital (5 de julio de 2007) hasta el día del estudio (10<br />
de noviembre de 2011). En total, se había solicitado serología<br />
a 500 pacientes (297 hombres y 203 mujeres). Cabe señalar<br />
que el estudio no incluía a todos los pacientes valorados<br />
por primera vez en consultas externas de nefropatía<br />
diabética durante ese período, sino solo las solicitadas a nombre<br />
de su responsable, dado que muchas peticiones son solicitadas<br />
por residentes rotantes de varias especialidades. También<br />
se recogieron los datos bioquímicos en sangre y orina de<br />
la misma fecha en que se extrajo la serología de todos los pacientes.<br />
En cuanto a la hepatitis B, se estudió el antígeno de<br />
superficie de la hepatitis B (HBsAg), los anticuerpos totales<br />
frente al antígeno core (anti-HBc), los anticuerpos IgM frente<br />
al antígeno core (anti-HBcIgM), el antígeno e (HBeAg),<br />
los anticuerpos frente al antígeno e (anti-HBe) y los anticuerpos<br />
frente al antígeno de superficie de hepatitis B (anti-HBs).<br />
En aquellos casos donde el valor del HBsAg era muy bajo y<br />
se requería descartar un falso positivo se realizaba el confirmatorio<br />
del antígeno de superficie (neutralización). Respecto<br />
Nefrologia 2013;33(1):124-7<br />
a la hepatitis C, se estudiaron los anticuerpos frente a hepatitis<br />
C (anti-VHC) y, si la prueba era positiva, y para descartar<br />
falsos positivos, se realizaba el confirmatorio de hepatitis<br />
C mediante inmunoensayo en tira LIA ® . Respecto al<br />
VIH, hay pacientes a los que solo se les hicieron pruebas<br />
para anticuerpos (anti-VIH) y en las determinaciones más<br />
recientes se han hecho pruebas tanto para los anti-VIH<br />
como para el antígeno p24, que permite detectar precozmente<br />
los casos en los que todavía los anticuerpos no son detectables.<br />
Según el protocolo del laboratorio, en los casos de<br />
anti-VIH positivo se realiza un confirmatorio mediante inmunoensayo<br />
en tira LIA ® . En cuanto a la sífilis, se realizaba<br />
la prueba de reagina plasmática rápida (RPR) y la de anticuerpos<br />
antitreponémicos fluorescentes (FTA), y para<br />
descartar falsos positivos se hacía un confirmatorio mediante<br />
inmunoensayo en tira LIA ® .<br />
Según sus serologías de hepatitis B, los pacientes fueron subdivididos<br />
en tres categorías: hepatitis B crónica (HBsAg y<br />
anti-HBc positivos, con o sin HBeAg), hepatitis B resuelta o<br />
pasada (HBsAg negativo y anti-HBc positivos) y vacunados<br />
de la hepatitis B (anti-HBs positivos con seronegatividad del<br />
HBsAg y anti-HBc).<br />
Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes con<br />
serologías positivas (transaminasas, si habían recibido tratamiento<br />
[o no] y su respuesta y ecografía con o sin signos de<br />
hipertensión portal).<br />
Para la realización de los estudios estadísticos se utilizó el<br />
SPSS 15.0.<br />
RESULTADOS<br />
Se estudiaron las serologías solicitadas en la primera valoración<br />
en consultas externas de Nefrología de 500 pacientes<br />
(297 hombres y 203 mujeres) (edad media: 61,58 +<br />
13,97 años; rango de edad: 15-87 años) con diabetes mellitus<br />
(95 % tipo 2) remitidos para estudio de patología nefrológica.<br />
Desde el punto de vista nefrológico, 137 (27,4<br />
%) pacientes tenían una tasa de filtrado glomerular (GFR)<br />
MDRD4 mayor de 60 ml/min y el resto tenían GFR MDRD4<br />
menor de 60 ml/min (39,17 + 12,99 ml/min) (57 % con insuficiencia<br />
renal crónica [IRC] estadio 3; 14,6 % con IRC<br />
estadio 4, y un 1 % con estadio 5); su media de creatinina<br />
sérica era 1,56 + 0 ,67 mg/dl, y de proteinuria, 1,20 + 2,13<br />
g/24 horas.<br />
Diecisiete pacientes presentaban anti-VHC positivos, pero<br />
solo 12 tuvieron un confirmatorio positivo. Desde el punto de<br />
vista clínico, los 12 pacientes (7 hombres y 5 mujeres) con<br />
anti-VHC y confirmatorio positivos tenían una edad media<br />
de 60,44 + 15,52 años; solo un paciente presentó aumento de<br />
transaminasas, 2 pacientes presentaron signos de hipertensión<br />
portal en la ecografía y solo 2 pacientes recibieron tratamien-<br />
125
original breve<br />
Noemí Esparza-Martín et al. Serología viral y diabetes<br />
to antiviral con negativización posterior del ARN del VHC.<br />
Un paciente fue tratado con interferón alfa y ribavirina, y el<br />
otro con interferón pegilado y ribavirina.<br />
Tenían RPR y FTA positivos 5 pacientes (3 hombres y 2 mujeres;<br />
edad media: 61,80 + 10,52 años). Los cinco pacientes<br />
recibieron tratamiento.<br />
Dos pacientes tenían hepatitis B crónica (un hombre y una<br />
mujer), 51 pacientes (34 hombres y 17 mujeres, edad media:<br />
61,70 + 13,26 años) tenían una hepatitis B pasada y resuelta<br />
y 21 pacientes (15 hombres y 16 mujeres, edad media: 60,20<br />
+ 16,58 años) habían sido vacunados. Los dos pacientes con<br />
hepatitis B crónica presentaban transaminasas normales.<br />
Un paciente que desapareció para seguimiento tenía a la vez<br />
HBsAg y anti-VHC positivos. Ningún paciente presentó serología<br />
anti-VIH positiva.<br />
DISCUSIÓN<br />
En un estudio reciente en Estados Unidos, de 29 casos diagnosticados<br />
de hepatitis B aguda, 25 eran diabéticos 7 , lo que<br />
llevó al estudio del riesgo de infección por virus de hepatitis<br />
B (VHB) entre los pacientes con diabetes. Se encontró que,<br />
en personas sin comportamientos de riesgo para el VHB y entre<br />
los 23 y los 59 años, los pacientes diabéticos tenían 1,2<br />
veces más posibilidades de infectarse que los pacientes sin<br />
diabetes 7 . Así, el 25 de octubre de 2011, el Hepatitis Vaccines<br />
Work Group del Advisory Committee on Immunization Practices<br />
(ACIP) de Estados Unidos recomendó que todos los pacientes<br />
con diabetes mellitus (tipo 1 y 2) entre los 19 y los 59 años<br />
recibieran la vacuna de la hepatitis B tan pronto como fuera<br />
posible desde el diagnóstico de diabetes mellitus (recomendación<br />
de categoría A). Dado que los datos para la infección<br />
por el VHB en los pacientes mayores de 60 años no están claros,<br />
el ACIP deja al criterio del médico su vacunación. Aproximadamente<br />
un 15 % de los pacientes con infección crónica<br />
por VHB desarrollarán cirrosis o hepatocarcinoma 8 . En la población<br />
estudiada, el 10,6 % de los pacientes habían estado<br />
en contacto con el VHB, el 0,4 % se cronificaron y el resto<br />
se curaron. Ningún paciente presentaba cirrosis o hepatocarcinoma.<br />
En los pacientes estudiados, solo el 4,2 % habían<br />
sido vacunados, una proporción realmente escasa para una<br />
población como la diabética.<br />
Respecto al VHC, solo el 2,4 % de los pacientes estudiados<br />
durante 5 años tenían anticuerpos frente a hepatitis C positivos.<br />
Dado que en nuestro trabajo no se estudia la prevalencia<br />
anual o la incidencia acumulada, nuestros datos no se podrían<br />
comparar con los datos en la población general ni con<br />
los datos en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Si<br />
supusiéramos que cada año los casos nuevos anuales fuesen<br />
iguales, obtendríamos un 0,48 % de pacientes nuevos por<br />
año. Cabe resaltar que dos (16,6 %) de los pacientes con he-<br />
126<br />
patitis C ya presentaban cirrosis e hipertensión portal en la<br />
ecografía abdominal. La primera observación de que los pacientes<br />
cirróticos infectados con el VHC presentaban diabetes<br />
más frecuentemente que los pacientes con cirrosis de otra<br />
etiología fue publicada en 1994 9 , y estudios posteriores también<br />
lo han confirmado 10-12 . Así, tanto los niveles elevados de<br />
la glucemia como la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina<br />
se han asociado con un aumento de la fibrosis en la hepatitis<br />
crónica C y a la inversa: la progresión de la hepatitis<br />
C es más rápida en los pacientes diabéticos 13-16 .<br />
Por último, solo 4 de los 500 pacientes estudiados durante<br />
cinco años tenían serología luética positiva. La sífilis debe<br />
ser incluida en el diagnóstico diferencial de los pacientes diabéticos<br />
con neuropatía diabética con déficits sensoriales y<br />
motores distales y simétricos 17 . Desde el punto de vista cardiovascular,<br />
un 10% de los pacientes con sífilis pueden presentar<br />
insuficiencia aórtica, estenosis coronaria ostial o aneurismas<br />
aórticos 18 . Desde el punto de vista nefrológico, la<br />
nefropatía se puede desarrollar tanto en la sífilis congénita<br />
como en la sífilis secundaria. La presentación más frecuente<br />
es el síndrome nefrótico secundario a glomerulonefritis membranosa<br />
con depósitos subepiteliales de IgG y complemento,<br />
habiéndose demostrado la presencia tanto del antígeno del<br />
treponema como de los anticuerpos antitreponémicos en las<br />
lesiones glomerulares 19,20 . También es frecuente la presencia<br />
de nefritis tubulointersticial, y el tratamiento con penicilina<br />
lleva a una rápida resolución de la nefropatía.<br />
En resumen, los hallazgos principales de este trabajo son que<br />
el 0,4 % de los pacientes tenían hepatitis B crónica, el 10,2 %<br />
habían pasado la hepatitis B, el 4,2 % habían recibido la vacuna<br />
de la hepatitis B, el 2,4 % tenían anticuerpos frente a<br />
hepatitis C y el 0,8 % tenían serología luética positiva. Así,<br />
mientras que el porcentaje de hepatitis C es similar al de la<br />
población general, el porcentaje de pacientes con anticuerpos<br />
frente al VHB es superior al de la población general. Los<br />
dos pacientes que presentaban cirrosis e hipertensión portal<br />
tenían hepatitis C.<br />
En la literatura revisada, no hemos encontrado ningún trabajo<br />
que estudie las serologías microbiológicas en pacientes<br />
diabéticos con patología nefrológica atendidos en consultas<br />
externas. A tenor de ello, si bien con grandes limitaciones<br />
metodológicas, este sería el primer estudio donde se revisan<br />
estos aspectos. La nefropatía diabética ocupa cada vez más<br />
el quehacer diario de los nefrólogos y podrían resultar interesantes<br />
estudios posteriores bien diseñados que nos ayuden<br />
a un análisis profundo y minucioso de estos pacientes. Asimismo,<br />
sería interesante valorar la respuesta de los pacientes<br />
con nefropatía diabética al tratamiento antiviral.<br />
En conclusión, los pacientes diabéticos remitidos a consultas<br />
externas de Nefrología pertenecientes al Área Sur de la isla<br />
de Gran Canaria presentan un porcentaje de pacientes portadores<br />
de anticuerpos frente al VHC similar al de la población<br />
Nefrologia 2013;33(1):124-7
Noemí Esparza-Martín et al. Serología viral y diabetes<br />
original breve<br />
general y un porcentaje de pacientes portadores de anticuerpos<br />
frente al VHB superior al de la población general. Dado<br />
que solo dos pacientes eran portadores del HBsAg, quedaría<br />
por dilucidar si ello justificaría la vacunación de los pacientes<br />
diabéticos remitidos a nuestras consultas.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
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Enviado a Revisar: 7 Ene. 2012 | Aceptado el: 2 Jul. 2012<br />
Nefrologia 2013;33(1):124-7<br />
127
caso clínico<br />
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
Enfermedad de Chagas y donación renal<br />
Eva Márquez 1 , Marta Crespo 1 , Marisa Mir 1 , María J. Pérez-Sáez 1 , Salvador Quintana 2 ,<br />
Francesc Barbosa 1 , Julio Pascual 1<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital del Mar. Barcelona<br />
2<br />
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Mútua Terrassa. Terrassa, Barcelona<br />
Nefrologia 2013;33(1):128-33<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11636<br />
RESUMEN<br />
Debido a los movimientos poblacionales que se desarrollan<br />
actualmente, existe un incremento en el número de<br />
individuos con enfermedad de Chagas (EC) que viven en<br />
regiones no endémicas; por tanto, existe una gran probabilidad<br />
de que nos enfrentemos a un aumento de casos de<br />
EC, tanto en pacientes que requieren tratamiento renal<br />
sustitutivo como en potenciales donantes. Presentamos el<br />
caso de un donante de órganos con serología<br />
Trypanosoma cruzi positiva, cuyos riñones se implantaron<br />
en sendos receptores. Se realizó profilaxis con benznidazol<br />
durante 3 semanas. En dos años de seguimiento serológico<br />
y clínico no se ha objetivado ninguna evidencia de<br />
transmisión ni afectación chagásica. La buena evolución<br />
sugiere que el trasplante de riñones procedentes de donantes<br />
con serología positiva sin signos de enfermedad<br />
aguda o crónica puede ser aceptable. Revisamos las evidencias<br />
que lo sustentan y las recomendaciones disponibles<br />
en la literatura.<br />
Palabras clave: Trasplante renal. Enfermedad de Chagas.<br />
Chagas' disease and kidney donation<br />
ABSTRACT<br />
Due to current trends in human population movements,<br />
there has been an increase in the number of individuals<br />
with Chagas' disease (CD) living in non-endemic regions; as<br />
such, there is a high probability that we will face an increase<br />
in cases of CD, both in patients requiring renal replacement<br />
therapy and in potential donors. We present the case of an<br />
organ donor with positive serology for Trypanosoma cruzi,<br />
whose kidneys were implanted into two different recipients.<br />
Prophylaxis was administered with benznidazole for 3<br />
weeks. Over the course of two years of serological and<br />
clinical follow-up, no evidence of Chagas' transmission or<br />
infection was observed. This positive evolution suggests that<br />
renal transplants derived from donors with positive serology<br />
results and no signs of acute or chronic disease may be<br />
acceptable. We also provide a review of the evidence<br />
supporting this conclusion and the available<br />
recommendations in the medical literature.<br />
Keywords: Renal transplant. Chagas' Disease.<br />
INTRODUCCIÓN<br />
La enfermedad de Chagas (EC) es poco frecuente en nuestro<br />
medio, pero tiene una elevada prevalencia en Sudamérica. Está<br />
causada por la infección por Trypanosoma cruzi, parásito intracelular<br />
que se transmite al ser humano por la picadura de insectos<br />
hematófagos, por transfusión sanguínea, transmisión vertical<br />
y, menos frecuentemente, por el trasplante de órganos. El<br />
parásito, tras la transmisión, se localiza a nivel intracelular, donde<br />
se multiplica (amastigote). Posteriormente, tras la ruptura celular,<br />
se disemina por el torrente sanguíneo en forma de tripoamastigote.<br />
Una vez en la circulación puede infectar cualquier<br />
Correspondencia: Julio autor Pascual<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Lugar del Mar. Passeig Marítim, 25-29. 08003 Barcelona.<br />
Julpascual@gmail.com<br />
e-mail@<br />
célula corporal, excepto las neuronas 1 . Clínicamente presenta<br />
una primera fase aguda con elevada parasitemia, en el 95 % de<br />
los casos asintomática. En los casos sintomáticos, la presentación<br />
habitual consiste en un síndrome febril inespecífico. Dos<br />
tercios de los pacientes infectados entran en la denominada fase<br />
indeterminada, en la que pueden permanecer durante décadas.<br />
Se caracteriza por ser asintomática, pero con positividad en las<br />
pruebas serológicas. El resto de los pacientes desarrolla síntomas<br />
de EC crónica, caracterizada habitualmente por la aparición<br />
de miocardiopatía, que constituye la principal causa de<br />
muerte 2 . Otra forma frecuente de presentación clínica son los<br />
«megasíndromes», que incluyen megacolon y megaesófago 1 .<br />
El diagnóstico de la EC se realiza mediante la detección<br />
del parásito en sangre durante la fase aguda, o mediante<br />
128
Eva Márquez et al. Chagas y donación renal<br />
caso clínico<br />
test serológicos (principalmente ELISA) en fases aguda,<br />
indeterminada y enfermedad crónica. El diagnóstico mediante<br />
PCR se estandarizó en 2010, pero la Organización<br />
mundial de la Salud (OMS) recomienda la realización de<br />
al menos 2 test serológicos para el diagnóstico 3 y utilizar<br />
la PCR como confirmación en caso de positividad o discrepancia<br />
en los anteriores. El nifurtimox y el benznidazol<br />
son los fármacos utilizados habitualmente para el tratamiento<br />
de la EC, con un índice de curación parasitológica<br />
de alrededor del 60 % en los casos de infección aguda 4 .<br />
Las indicaciones actuales de tratamiento son las formas<br />
agudas o de reactivación de la enfermedad, la EC congénita<br />
y la EC crónica en menores de 18 años. El tratamiento<br />
en adultos parece que puede retrasar la progresión de la<br />
miocardiopatía chagásica, pero no curarla 5 . Por tanto, en<br />
adultos con EC sin miocardiopatía evolucionada, la indicación<br />
de tratamiento farmacológico debe ser individualizada<br />
y valorarse en mujeres en etapa reproductiva o futura<br />
inmunosupresión.<br />
Debido a los movimientos poblacionales que se desarrollan<br />
actualmente, existe un incremento en el número de individuos<br />
con EC que viven en regiones no endémicas; por<br />
tanto, existe una gran probabilidad de que nos enfrentemos<br />
a un aumento de casos de EC, tanto en pacientes que requieren<br />
tratamiento renal sustitutivo como en potenciales<br />
donantes 6 .<br />
EXPERIENCIA CLÍNICA<br />
Donante<br />
Se estableció el diagnóstico de muerte cerebral en una mujer<br />
de 40 años, natural de Paraguay, con antecedentes de hipertensión<br />
arterial (HTA) recientemente diagnosticada y<br />
con correcto control. La causa de la muerte fue una hemorragia<br />
en ganglios basales. Presentaba serología de EC positiva,<br />
sin haber mostrado sintomatología clínica aguda ni<br />
manifestaciones crónicas. La ausencia de signos y síntomas<br />
de EC llevó a tomar la decisión de utilizar ambos riñones<br />
para trasplante.<br />
Receptor 1<br />
Varón de 51 años con nefropatía IgA diagnosticada por hallazgo<br />
casual de microhematuria y proteinuria. Inició diálisis<br />
peritoneal 2 años tras el diagnóstico. Recibió trasplante renal<br />
(TR) de la donante referida un año tras el inicio de diálisis.<br />
Compartía con la donante un HLA-B y un DR, la prueba cruzada<br />
fue negativa y la inmunosupresión se basó en inducción<br />
con basiliximab y mantenimiento con tacrolimus retard, prednisona<br />
y ácido micofenólico. Presentó diuresis inmediata y se<br />
fue de alta sin complicaciones. En el postrasplante inmediato<br />
recibió benznidazol con intención profiláctica a dosis de 175 mg<br />
cada 12 horas durante 3 semanas. No se detectaron efectos<br />
secundarios del fármaco: hemoglobina estable, ausencia de<br />
leuco-plaquetopenia, sin alteraciones cutáneas, digestivas ni<br />
neurológicas. La evolución de la función renal y la terapia inmunosupresora<br />
se muestran en la tabla 1. Al mes del TR, presentó<br />
un cuadro obstructivo secundario a un linfocele que se<br />
resolvió con su marsupialización. A los 6 meses del TR, durante<br />
el estudio de HTA mal controlada, se detectó una estenosis<br />
significativa de la arteria renal del injerto que requirió<br />
angioplastia con dilatación y colocación de un stent. Ninguna<br />
de estas complicaciones se relaciona con EC. La vigilancia<br />
de posible transmisión de la EC se ha realizado con test<br />
serológicos mediante ELISA e inmunofluorescencia indirecta<br />
cada 15 días durante el primer mes, mensualmente durante<br />
el primer año y posteriormente cada 6 meses hasta los 2 años.<br />
Todas las determinaciones han resultado negativas. Durante<br />
estos 2 años tampoco se han detectado alteraciones clínicas<br />
compatibles con EC, ni aguda ni crónica.<br />
Receptor 2<br />
El segundo receptor fue un varón de 58 años con antecedentes<br />
de HTA correctamente controlada y sin complicaciones.<br />
Monorreno congénito. Durante un estudio de proteinuria en<br />
rango nefrótico, se le diagnosticó una glomerulonefritis focal<br />
y segmentaria que le condujo a la necesidad de hemodiálisis.<br />
A los 8 meses recibió un TR de la donante referida. Compartía<br />
un HLA-B, y presentó prueba cruzada negativa. Recibió<br />
inmunosupresión convencional con inducción con basilixi-<br />
Tabla 1. Evolución de función renal e inmunosupresión a 1 y 2 años en dos receptores de riñones procedentes de un<br />
donante con serología a Trypanosoma cruzi positiva<br />
Receptor 1 Receptor 2<br />
Creatinina sérica a 2 años (mg/dl) 1,50 1,49<br />
Filtrado glomerular estimado por MDRD a 2 años (ml/min) 51 51<br />
Cociente proteinuria/creatininuria a 2 años (mg/g) 129 97<br />
Nivel de tacrolimus en sangre (ng/ml a 1 año/2 años) 8,2/7,8 6,2/6,5<br />
Ácido micofenólico (mg/día, 1 año/2 años) 360/360 0/0<br />
Prednisona (mg/día, 1 año/2 años) 5/0 2,5/2,5<br />
Nefrologia 2013;33(1):128-33<br />
129
caso clínico<br />
Eva Márquez et al. Chagas y donación renal<br />
mab y mantenimiento con tacrolimus retard, prednisona y<br />
ácido micofenólico. Presentó función retardada del injerto requiriendo<br />
una única sesión de hemodiálisis. La evolución de<br />
la función renal y la inmunosupresión al año y los 2 años se<br />
muestran en la tabla 1. Presentó una neumonía por gripe A 3<br />
semanas pos-TR; en este contexto se retiró el ácido micofenólico,<br />
que no se reintrodujo. A los 6 meses del TR se diagnosticó<br />
una infección fúngica cutánea en pierna izquierda por<br />
Alternaria alternata. Realizó tratamiento con voriconazol<br />
oral, con resolución del cuadro. A los 2 años pos-TR, a raíz<br />
de un estudio por alteraciones en la bioquímica hepática, se<br />
le diagnosticó un carcinoma hepatocelular sobre un hígado<br />
con cirrosis secundaria a esteatohepatitis no alcohólica. En<br />
este momento se está completando su estudio con vistas a tratamiento<br />
curativo de este carcinoma. No existe ninguna evidencia<br />
en la literatura que relacione la EC con el desarrollo<br />
de cuadros neoplásicos. La actitud respecto al seguimiento y<br />
la profilaxis de la EC ha sido igual que en el caso del paciente<br />
anterior. La profilaxis aplicada fue bien tolerada, tanto clínicamente<br />
como a nivel analítico. En todo momento los test<br />
serológicos han resultado negativos. No ha presentado clínica<br />
relacionada con la EC, ni se han detectado alteraciones<br />
ecocardiográficas o electrocardiográficas.<br />
REVISIÓN<br />
Los primeros artículos sobre la experiencia en TR y EC se<br />
publicaron a finales de la década de los setenta 7 , y posteriormente<br />
se describió la transmisión de EC a través del injerto<br />
renal 8-13 , incluso la presencia de amastigotes del T. cruzi en<br />
biopsias de injertos renales 14 (tabla 2). Riarte et al. publicaron<br />
una serie de 16 receptores negativos que recibieron riñones<br />
de donantes con EC indeterminada. Ninguno recibió profilaxis<br />
en el postrasplante y realizaron una pauta de<br />
inmunosupresión convencional. Se detectó transmisión de la<br />
enfermedad en 3 de ellos (18,7 %), diagnosticada entre 1 y 6<br />
meses pos-TR por la aparición de parasitemia; en dos de los<br />
casos, con un síndrome febril detectado precozmente. Recibieron<br />
tratamiento con benznidazol con variable tolerancia,<br />
pero buena respuesta en todos los casos. Durante el período<br />
de seguimiento (1,5-5 años), solo uno de ellos presentó una<br />
nueva reactivación, 3 años pos-TR, en contexto de tratamiento<br />
por rechazo crónico 15 .<br />
El Centro de Control de Enfermedades (CDC) de EE. UU.<br />
publicó en 2002 la transmisión de T. cruzi en 2 receptores<br />
de TR de un mismo donante. Uno de los receptores desarrolló<br />
clínica de EC en forma de miocardiopatía chagásica; el<br />
otro receptor únicamente presentó serología positiva 16 . También<br />
se ha publicado la experiencia en un caso de TR de donante<br />
vivo en el que no se detectó transmisión de la enfermedad<br />
en el tiempo de seguimiento (6 años) 17 . Más<br />
recientemente, se publicó un caso clínico de TR de donante<br />
cadáver, con detección tardía de la transmisión de la enfermedad<br />
tras la aparición de un síndrome febril y, finalmente,<br />
130<br />
fallecimiento del paciente 18 . La mayor serie reciente publicada<br />
es de 9 casos de receptores negativos que recibieron riñones<br />
de donantes positivos. Realizaron una pauta de profilaxis<br />
con benznidazol (5 mg/kg/día durante 14 días desde el día 0)<br />
e inmunosupresión convencional. Ninguno de los pacientes<br />
presentó transmisión de la enfermedad durante el período de<br />
seguimiento (3 meses-10 años) 19 .<br />
Actualmente, las recomendaciones de seguimiento en el<br />
caso de receptores de TR que reciben órganos de donante con<br />
EC consisten en realizar pruebas parasitológicas o serológicas<br />
(según posibilidades de cada centro) con la siguiente frecuencia:<br />
pre-TR, semanalmente durante los 2 primeros meses;<br />
pos-TR, quincenalmente hasta los 6 meses pos-TR, y<br />
posteriormente cada año 20 . Este estricto seguimiento permite<br />
detectar precozmente la transmisión de la enfermedad e iniciar<br />
tratamiento específico.<br />
La realización o no de profilaxis primaria es un tema en<br />
discusión desde los primeros casos de trasplante de órgano<br />
sólido con donantes con EC. En algunos de los casos y<br />
series publicadas en TR no se realiza profilaxis 3,10,15,16,18 ,<br />
mientras que en otras sí se recoge su realización, mayoritariamente<br />
con benznidazol 17,19 (tabla 2). En los casos sin<br />
profilaxis, se observó la transmisión del parásito en algunos<br />
o todos los pacientes presentados en los artículos.<br />
Mayoritariamente son casos aislados, no series de casos,<br />
lo que impide comparar con posibles parejas de donante<br />
Chagas positivo y receptor que no hubiesen presentado<br />
transmisión. En la serie de Riarte et al., a pesar de que<br />
la no realización de profilaxis se acompañó de la transmisión<br />
del T. cruzi en un 18 % de los casos, este grupo<br />
no recomienda la profilaxis primaria justificando su postura<br />
por la ausencia de casos graves gracias a la detección<br />
precoz y la correcta respuesta al tratamiento dirigido<br />
14 . En los casos publicados que realizaban profilaxis,<br />
destaca que no presentaron ningún caso de transmisión<br />
de la enfermedad sin referir ninguna complicación relacionada<br />
con el tratamiento 17,19 .<br />
Un grupo de trabajo formado por la Sociedad Española de<br />
Medicina Tropical y Salud Internacional, el Centro de Investigación<br />
en Salud Internacional de Barcelona (CRESIB)<br />
y varios expertos internacionales han publicado recientemente<br />
un documento de recomendaciones para el manejo de<br />
estos casos 20 . Este grupo argumenta que, dado que el tratamiento<br />
precoz de la infecciones es altamente efectivo, no<br />
existe una clara evidencia con estudios específicos acerca<br />
del beneficio de usar profilaxis y, dada la experiencia del<br />
grupo, recomiendan el tratamiento cuando hay evidencia de<br />
transmisión (pruebas parasitológiccas o serológicas). Por<br />
tanto, no existe un criterio único y claro sobre su uso. No<br />
obstante, dados los resultados observados en la literatura<br />
con ausencia de transmisión con el uso de profilaxis, y hasta<br />
que se generen evidencias más contundentes, esta parece<br />
aconsejable en la mayor parte de los pacientes. Si se decide<br />
Nefrologia 2013;33(1):128-33
Eva Márquez et al. Chagas y donación renal<br />
caso clínico<br />
Tabla 2. Experiencia publicada en las dos últimas décadas en la literatura acerca de donantes con enfermedad de Chagas<br />
y trasplante renal<br />
Ref. Año N.º Profilaxis Transmisión Indicador Tiempo Tratamiento Evolución<br />
pacientes diagnóstico desde TR (duración)<br />
10 1993 2 NO SÍ - C: Lesión cutánea, 4 meses Bnz 5 mg/kg/d Resolución<br />
fiebre. Anemia<br />
(desconocida)<br />
- P y S<br />
NO SÍ - C: Fiebre. Anemia 1 mes Bnz 5 mg/kg/d Resolución<br />
- P y S (desconocida)<br />
14 1997 1 NO SÍ - C: Fiebre. Anemia 1 mes Bnz 6 mg/kg/d Resolución<br />
- P y S. T. Cruzi (desconocida)<br />
en biospia renal<br />
15 1999 3/16 NO SÍ - P y S durante 2 meses Nft (20 días) Resolución<br />
(18,7%) monitorización<br />
NO SÍ - C: Fiebre. 1 mes Bnz inicial, Niveles<br />
- P y S (tras 1 año) cambio a Nft fluctuantes de P.<br />
(2 meses) 3 años después<br />
Tras reactivación reactivación<br />
Bnz (1 mes)<br />
NO SÍ - P durante 5,5 meses Bnz Resolución<br />
monitorización<br />
(desconocida)<br />
16 2002 2 NO SÍ - C: Fiebre 1 mes Nft (4 meses) Recurrencia parasitemia.<br />
- P Fallecimiento por<br />
miocarditis<br />
NO SÍ - P por monitorización 1 mes Nft (4 meses) Resolución<br />
19 2004 0/9 SÍ: Bnz NO Seguimiento entre<br />
14 días 3 meses y 10 años<br />
17 2010 2 SÍ: Nft 7 meses NO Seguimiento 6 años<br />
18 2010 1 NO SÍ - C: Fiebre en 57 días Bnz 5 mg/kg/d Fallecimiento<br />
pos-TR inmediato<br />
- P<br />
2012 2 SÍ: Bnz 3 sem NO Seguimiento 2 años<br />
Bnz: benznidazol; C: clínica; Nft: nifurtimox; P: parasitemia; S: serología; TR: trasplante renal.<br />
realizar profilaxis, debería utilizarse benznidazol durante<br />
1 mes a dosis de 5 mg/kg/día 20 .<br />
En caso de aparición de parasitemia y/o seroconversión se debería<br />
realizar tratamiento, independientemente de la presencia<br />
de síntomas asociados 15,20 . Existen 2 opciones terapéuticas:<br />
benznidazol (5 mg/kg/24 h) o nifurtimox (8 mg/kg/24 h),<br />
ambos durante 60 días 20 . El benznidazol, fármaco activo frente<br />
a las diferentes formas de T. cruzi, es la primera opción terapéutica,<br />
dada la mejor tolerancia que presenta y la ausencia<br />
de interacción con los fármacos inmunosupresores. Los efectos<br />
secundarios más frecuentes de este fármaco son la aparición<br />
de rash cutáneo asociado a fotosensibilidad (30 %) y<br />
neuropatía periférica (12-30 %). Aunque menos frecuente, es<br />
Nefrologia 2013;33(1):128-33<br />
también importante controlar la mielotoxicidad con aparición<br />
de leuco-plaquetopenia 5,21 . El consumo simultáneo de alcohol<br />
puede desencadenar cuadros antabús-like 5 .<br />
No existen en la literatura estudios clínicos aleatorizados que<br />
evalúen la relación entre el tratamiento inmunosupresor en<br />
TR y la transmisión o reactivación de EC. Sí existen, en cambio,<br />
abundantes publicaciones que analizan la relación entre<br />
ese tratamiento y la reactivación de la EC en trasplante de órganos<br />
sólido en receptores con miocardiopatía chagásica, por<br />
lo que muchas de las recomendaciones actuales se extrapolan<br />
de estos estudios. El uso de inmunoglobulina antitimocítica<br />
en trasplante cardíaco de receptores chagásicos ha demostrado<br />
un incremento en las reactivaciones de la EC,<br />
131
caso clínico<br />
Eva Márquez et al. Chagas y donación renal<br />
principalmente en contexto de tratamiento por rechazo agudo.<br />
Estos datos hacen que, en casos de donantes positivos y<br />
receptores negativos, se recomiende evitar su uso y utilizar<br />
anticuerpos monoclonales, como basiliximab 3,22 .<br />
En un estudio retrospectivo, se observó que el número de reactivaciones<br />
de EC era significativamente menor en los pacientes<br />
que recibían menores dosis de ciclosporina (5-10<br />
mg/kg de peso vs. 3-5 mg/kg de peso) 23 . Uno de los inmunosupresores<br />
más analizados en su relación con la EC es el micofenolato<br />
de mofetilo (MMF). Un trabajo retrospectivo en<br />
receptores con miocardiopatía chagásica que recibieron un<br />
trasplante cardíaco comparó la incidencia de reactivación de<br />
EC en pacientes que recibían como tercer fármaco inmunosupresor,<br />
junto con ciclosporina y prednisona, azatioprina o<br />
MMF. Se observó una mayor incidencia y precocidad en la<br />
reactivación de la EC en los pacientes que recibían MMF<br />
(86,6 %) comparado con los que recibían azatioprina (37,5 %)<br />
en un seguimiento a 2 años. El tratamiento con MMF resultó<br />
ser un predictor independiente de reactivación 24 . Otros estudios<br />
retrospectivos realizados en trasplante cardíaco demostraron<br />
la misma relación 22,25 . Parece que la rapamicina inhibe<br />
el crecimiento de Trypanosoma brucei 26 , con lo que los inhibidores<br />
de mTOR podrían ser una buena alternativa al uso de<br />
MMF. No existe, por tanto, suficiente evidencia para recomendar<br />
pautas de inmunosupresión específicas en estos casos,<br />
aunque sí se sugiere que se debería evitar el uso de inmunoglobulina<br />
antitimocítica y minimizar el uso de MMF,<br />
así como mantener globalmente la inmunosupresión en las<br />
dosis más bajas toleradas 3,20 .<br />
En resumen, la EC es una patología poco frecuente en nuestro<br />
medio, pero por los movimientos poblaciones actuales encontraremos,<br />
cada vez con mayor frecuencia, posibles donantes<br />
renales con antecedentes de EC. El índice de transmisión<br />
de EC en los receptores de TR es bajo y el tratamiento en casos<br />
de transmisión es efectivo. Es necesario un seguimiento<br />
exhaustivo clínico y serológico de los pacientes para detectar<br />
precozmente posibles transmisiones e iniciar el tratamiento<br />
correspondiente, ya que la evolución de los pacientes en estos<br />
casos es mucho más favorable. A pesar de estas recomendaciones<br />
generales, son necesarios estudios prospectivos que<br />
ayuden a establecer protocolos de actuación de tratamiento y<br />
seguimiento.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales<br />
relacionados con los contenidos de este artículo.<br />
CONCEPTOS CLAVE<br />
1. Es necesario el cribado de serología para<br />
Trypanosoma cruzi en donantes de riesgo: nacidos<br />
en zonas endémicas (países latinoamericanos),<br />
que hayan vivido más de un mes en estas zonas,<br />
o que hayan recibido una transfusión sanguínea<br />
en una de estas zonas.<br />
2. La presencia de serología positiva en un<br />
donante, en ausencia de clínica, no contraindica<br />
la donación renal.<br />
3. Es recomendable evitar el uso de globulina<br />
antitimocítica y minimizar la inmunosupresión.<br />
4. Parece aconsejable realizar profilaxis con<br />
benznidazol en los receptores, aunque es<br />
necesario realizar una valoración individualizada<br />
teniendo en cuenta principalmente la situación<br />
inmunológica basal y la inmunosupresión que se<br />
va a prescribir.<br />
5. Es necesario un seguimiento serológico exhaustivo<br />
para detectar precozmente la transmisión.<br />
6. En caso de aparición de parasitemia y/o<br />
seroconversión, debe instaurarse tratamiento<br />
específico con benznidazol.<br />
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Enviado a Revisar: 11 Jul. 2012 | Aceptado el: 25 Sep. 2012<br />
Nefrologia 2013;33(1):128-33<br />
133
cartas al director<br />
http://www.revistanefrologia.com<br />
© 2013 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología<br />
A) COMENTARIOS A ARTÍCULOS PUBLICADOS<br />
Correlation versus<br />
agreement;<br />
protein/creatinine ratio<br />
in spot urine and<br />
24-hour urine protein<br />
Nefrologia 2013;33(1):134<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11649<br />
Dear Editor,<br />
I read with interest the article by Montero et<br />
al. 1 in Nefrologia 2012;32(4):494-50. This<br />
was an interesting study assessing the correlation<br />
between protein/creatinine ratio and<br />
24-hour urine protein excretion. The authors<br />
assessed the strength of correlation by<br />
measuring the intra-class correlation coefficient<br />
(ICC) and the Spearman correlation<br />
coefficient (SCC).<br />
I would argue that although the authors did<br />
construct a Bland Altman Plot, they did not<br />
address the agreement between protein/<br />
creatinine ratio and 24 hour urine protein<br />
excretion exhaustively. Montero et al. report<br />
the 95% limits of agreement graphically in<br />
the Bland-Altman plot but not numerically.<br />
The authors focus on the use of intra-class<br />
correlation coefficient which is often used<br />
to assess measurement error and reliability.<br />
However this measure is influenced by the<br />
amount of variation between subjects. 2<br />
When measuring urinary protein excretion,<br />
all methods are extremely likely to be correlated<br />
because they will all be attempting<br />
to measure the same construct i.e. the<br />
amount of protein in the urine, and so assessing<br />
whether the two measurements are<br />
correlated is not necessarily very informative.<br />
What we are more interested in as clinicians<br />
is whether or not we can use the two<br />
methods interchangeably or the agreement.<br />
The standard deviation of the differences<br />
between measurements made by urine protein/creatinine<br />
ratio and 24 hour urine protein<br />
excretion provides a good index of the<br />
comparability of the two methods. 2 This<br />
leads to the 95% limits of agreement between<br />
the two measurements. Although<br />
Montero et al. do report the 95% limits on<br />
the Bland-Altman plot, perhaps the authors<br />
could have reported the 95% limits<br />
of agreement for a specific number of<br />
thresholds of proteinuria for example<br />
cartas al director<br />
Tabla 1. Intervalos de confianza del 95 % en el gráfico de Bland-Altman<br />
Proteinuria 24 h (mg) Todos < 300 300-3499 > 3500<br />
n 159 60 77 22<br />
Diferencia media 252,7 -10,9 -85,8 2156<br />
Desviación estándar<br />
(DE) 1508 117 808 3208<br />
Intervalo de confianza 95 % (-2763, 3269) (-245, 223) (-1702, 1530) (-4260, 8572)<br />
(diferencia media ± 2 DE)<br />
1. Sexton D. Correlation versus agreement;<br />
protein/creatinine ratio in spot urine and<br />
24-hour urine protein. Nefrologia<br />
2013;33(1):134.<br />
2. Müller R, Büttner P. A critical discussion of<br />
intraclass correlation coefficients. Stat<br />
Med 1994;13:2465-76.<br />
3. Shrout PE, Fleiss JL. Intraclass correlations:<br />
uses in assessing rater reliability. Psychol<br />
Bull 1979;86(2):420-8.<br />
Nuria Montero 1 , Sergio Mojal 2 ,<br />
Julio Pascual 1 , María José Soler 1<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital del Mar.<br />
Barcelona.<br />
2<br />
Institut del Mar d’Insvestigacions Mèdiques.<br />
Barcelona.<br />
Correspondencia: María José Soler<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital del Mar. Passeig Marítim, 25-29.<br />
08003 Barcelona.<br />
Msoler@parcdesalutmar.cat<br />
Msoler1@imim.es<br />
Comment on<br />
“Membranous<br />
glomerulonephritis<br />
associated with<br />
mieloperoxidase<br />
antineutrophil<br />
cytoplasmic antibodyassociated<br />
glomerulonephritis”<br />
Nefrologia 2013;33(1):135-6<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11692<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
Dear Editor,<br />
We read with interest the report of Dr.<br />
Guang-Yu Zhou, about a case of Membranous<br />
Glomerulonephritis with crescentic<br />
transformation. 1 Acute crescentic<br />
transformation is a rare but well described<br />
event in patients with membranous<br />
glomerulonephritis. 2 The concomitant<br />
occurrence of a vasculitic<br />
glomerulonephritis and membranous<br />
nephropathy in the same patient is unusual.<br />
3 We report herein our similar experience.<br />
A caucasic 66-year-old man presented<br />
for rapid declining of renal<br />
function. For nearly 10 years he was suffering<br />
from hypertension and for 4 years<br />
he is having paresthesias, muscle aches<br />
in the legs and significant reduction in<br />
muscle strength with an ataxic walking.<br />
This condition was interpreted as a<br />
mixed sensori-motor polyneuropathy. He<br />
performed therapy with prednisone and<br />
azatioprine, suspended for 1 year; six<br />
months before, laboratory tests showed a<br />
serum creatinine concentration<br />
220µmol/L and a 24-h protein excretion<br />
0,75g/d. On admission, the physical examination<br />
showed edema and severe hypertension;<br />
we detected a 24-h protein<br />
excretion 1.1g/d, Hb: 9.1g/dl, serum creatinine<br />
concentration 550.8µmol/L, the<br />
urinalysis 2 + urine protein and 1 + urine<br />
blood. ANCA determined in serum<br />
screening test by indirect immunofluorescence<br />
and other immunological tests,<br />
including anti-nuclear antibodies<br />
(ANAs), anti-Sm antibody, anti-dsDNA<br />
antibody, anti-cyclic citrullinated peptide<br />
(CCP) antibody, and anti-glomerular<br />
basement membrane (GBM) antibody<br />
were negative; serum complement and<br />
immunoglobulin levels were normal.<br />
Liver function tests and other routine parameters<br />
were within the normal range.<br />
There was no evidence of systemic lupus<br />
erythematosus (SLE), infection, malignancy.<br />
For the clinical suspicion of a vasculitis<br />
leading to renal and neurological<br />
involvement, we performed a kidney<br />
biopsy. In the light microscopic visualization<br />
of renal tissue, 11 out of 17<br />
glomeruli were globally sclerotic; the remaining<br />
glomeruli showed: diffuse,<br />
global and marked thickening of capillary<br />
wall (Figure 1), focal and diffuse<br />
sub-epithelial vacuolation; global and<br />
segmental sub epithelial deposits with<br />
sub-epithelial spikes, formation of 11<br />
crescents (n° 3 cellular crescents, n° 1 fibrocellular<br />
crescent and n° 7 fibrotic<br />
crescents (Figure 2). Immunofluorescence<br />
examination displayed granular<br />
deposition of IgG, kappa and lambda<br />
light chains and a strong, diffuse and<br />
global granular staining along the<br />
glomerular capillary (subepithelial)<br />
walls. Therefore renal histology and laboratory<br />
examinations supported diagnosis<br />
of membranous GN with crescentic<br />
overlap. We diagnosed a vasculitis<br />
ANCA-negative and the patient was<br />
treated initially with methylprednisolone<br />
pulse 125mg/d for 3 days followed by<br />
prednisone 50mg/d, and i.v. cyclophosphamide<br />
0.25g once every 21 days. Because<br />
of no sign of improvement shown<br />
2 months later, we stopped the cyclophosphamide<br />
therapy and the patient<br />
started chronic haemodialysis treatment.<br />
Several authors have reported acute crescentic<br />
transformation in patients with pri-<br />
Figure 1. PAS stain shows global and<br />
prominent thickening of the<br />
glomerular basement membranes, in<br />
the absence of evidence of cellular<br />
proliferation (PAS, x 400).<br />
135
cartas al director<br />
Figure 2. PAS stain shows a<br />
fibrocellular crescent in the urinary<br />
space that compresses the residual<br />
glomerulus and its tuft (PAS, x 400).<br />
Dear Editor,<br />
We were very interested by the comment<br />
submitted by Dr. Gioacchino Li Cavoli<br />
and his collaborators, regarding their<br />
similar experience of a membranous<br />
glomerulonephritis with crescentic overmary<br />
membranous glomerulonephritis.<br />
Vasculitic or crescentic glomerulonephritis<br />
is rarely seen in membranous<br />
nephropathy, except in those cases associated<br />
with systemic lupus. The immunopathogenesis<br />
of this unusual transformation<br />
is unclear. It is well recognized<br />
that patients with a crescentic glomerulonephritis<br />
have severe and often rapidly<br />
deteriorating failure. Unlike membranous<br />
nephropathy, which often has an insidious<br />
course progressing to renal failure<br />
over a period of years, patients with<br />
superimposed crescentic glomerulonephritis<br />
appear to have a more aggressive<br />
clinical course. The importance of<br />
recognizing this group of patients with<br />
membranous nephropathy and crescentic<br />
glomerulonephritis is that immunosuppressive<br />
therapy may ameliorate the progression<br />
of renal damage and in some<br />
cases early treatment was associated with<br />
useful recovery of renal function. 4 In our<br />
case, the discontinuation of prednisone<br />
and azathioprine therapy may have facilitated<br />
the rapid progression of kidney<br />
disease.<br />
Conflict of interest<br />
The authors declare that there is no conflict<br />
of interest associated with this<br />
manuscript.<br />
1. Zhou GY. Membranous glomerulonephritis<br />
associated with myeloperoxidase antineutrophil<br />
cytoplasmic antibody-associated<br />
glomerulonephritis.<br />
Nefrologia<br />
2012;32(4):548-51.<br />
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Giammarresi 1 , Rita Passantino 2 ,<br />
Ugo Rotolo 1<br />
1<br />
Division of Nephrology. Civic and Di Cristina<br />
Hospital. Palermo (Italy)<br />
2<br />
Anatomical Pathology Department. Civic<br />
and Di Cristina Hospital. Palermo (Italy)<br />
Correspondence: Gioacchino Li Cavoli<br />
Division of Nephrology. Civic and Di Cristina<br />
Hospital. Via Francesco Cilea 43.<br />
90144 Palermo, Italy.<br />
gioacchinolicavoli@libero.it<br />
Respuesta<br />
Response to “Comment<br />
on 'Membranous<br />
glomerulonephritis<br />
associated with<br />
mieloperoxidase<br />
antineutrophil<br />
cytoplasmic antibody<br />
associated<br />
glomerulonephritis'”<br />
Nefrologia 2013;33(1):136-7<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11763<br />
lap. First of all, we would like to thank<br />
them for their input.<br />
They reported a case of membranous<br />
glomerulonephritis (MGN) with crescentic<br />
transformation in a ANCA-negative<br />
vasculitis which revealed no evidence of<br />
systemic lupus erythematosus (SLE),<br />
anti-glomerular basement membrane<br />
(GBM) glomerulonephritis, infection,<br />
malignancy and showed no improvement<br />
after immunosuppressive treatments. The<br />
case they presented was similar to the patient<br />
that Kwan JT et al. described previously.<br />
1 Although several authors have<br />
demonstrated the concomitance of MGN<br />
and ANCA-associated glomerulonephritis,<br />
2-6 MGN accompanied by ANCAnegative<br />
crescentic glomerulonephritis<br />
has been rarely encountered.<br />
The light microscopic visualization of<br />
renal tissue in their case showed the formation<br />
of 11 crescents (3 cellular crescents,<br />
1 fibrocellular crescent and 7 fibrotic<br />
crescents) and 11 out of 17<br />
glomeruli were globally sclerotic. These<br />
histopathological changes indicate the<br />
patient has reached to an advanced stage<br />
of crescentic glomerulonephritis and the<br />
renal disease has progressed to the sclerotic<br />
phase at the time of renal biopsy.<br />
Nasr SH et al. reported that the percentage<br />
of globally sclerotic glomeruli correlated<br />
with nonresponse to immunosuppressive<br />
agents. 5 This is why the<br />
patient showed no improvement after<br />
treated with steroid plus cyclophosphamide<br />
and started chronic haemodialysis<br />
treatment eventually. By contrast,<br />
our case showed 2 sclerosed glomeruli<br />
out of 19 glomeruli, the formation of 9<br />
crescents including 4 cellular crescents<br />
and 5 fibrocellular crescents, as well as<br />
the fibrinoid necrosis lesions upon light<br />
microscopy. This indicates our patient<br />
might be at the relatively early stage of<br />
crescentic glomerulonephritis and the<br />
renal biopsy findings may interpret the<br />
better response to immunosuppressive<br />
treatments in our case.<br />
Concerning the prognosis of this group<br />
of patients, Nasr SH et al. reported that<br />
50% of patients had reached endpoints<br />
of end-stage renal stage (ESRD) or<br />
136 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
death whether or not treated with immunosuppressive<br />
agents and the only<br />
independent predictor of progression to<br />
ESRD was serum creatinine at biopsy. 5<br />
However, the different outcomes of the<br />
two cases we and Dr. Gioacchino Li<br />
Cavoli exhibited reveal that the histological<br />
finding is more reliable to predict<br />
the prognosis. As Dr. Gioacchino<br />
Li Cavoli mentioned in the comment,<br />
the importance of recognizing the patients<br />
with membranous nephropathy<br />
and crescentic glomerulonephritis at<br />
early stage of the disease is that early<br />
immunosuppressive treatment may<br />
ameliorate the progression of renal<br />
damage and may contribute to the useful<br />
recovery of renal function.<br />
Watanabe S et al. demonstrated that the<br />
patient had MPO-ANCA-associated<br />
glomerulonephritis superimposed on<br />
idiopathic membranous nephropathy in<br />
the coexistence of MGN and ANCA-associated<br />
glomerulonephritis. 6 It is well<br />
recognized that ANCA-positive patient<br />
may develop ANCA-related crescentic<br />
glomerulonephritis; however, the immunopathogenesis<br />
of crescentic transformation<br />
in ANCA-negative patients<br />
with primary membranous nephropathy<br />
seemed to be more difficult to elucidate.<br />
Whether there are some other un-<br />
detected autoantibodies involved in the<br />
pathogenesis of MGN accompanied by<br />
ANCA-negative crescentic glomerulonephritis<br />
remains unclear. Therefore,<br />
further research is required to clarify<br />
the pathogenesis of this rare concomitance<br />
and investigate the optimum<br />
treatment regimes for it.<br />
Conflict of interest<br />
The authors declare that there is no conflict<br />
of interest associated with this<br />
manuscript.<br />
1. Kwan JT, Moore RH, Dodd SM,<br />
Cunningham J. Crescentic transformation<br />
in primary membranous<br />
glomerulonephritis. Postgrad Med J<br />
1991;67:574-6.<br />
2. Taniguchi Y, Yorioka N, Kumagai J, Ito T,<br />
Yamakido M, Taguchi T. Myeloperoxidase<br />
antineutrophil cytoplasmic antibodypositive<br />
necrotizing crescentic<br />
glomerulonephritis and membranous<br />
glomerulonephropathy. Clin Nephrol<br />
1999;52(4):253-5.<br />
3. Zhou GY. Membranous glomerulonephritis<br />
associated with myeloperoxidase antineutrophil<br />
cytoplasmic antibody-associated<br />
glomerulonephritis.<br />
Nefrologia<br />
2012;32:548-51.<br />
4. Kanahara K, Yorioka N, Nakamura C,<br />
Kyuden Y, Ogata S, Taguchi T, et al.<br />
Myeloperoxidase-antineutrophil<br />
cytoplasmic antibody-associated<br />
glomerulonephritis with membranous<br />
nephropathy in remission. Intern Med<br />
1997;36:841-6.<br />
5. Nasr SH, Said SM, Valeri AM, Stokes MB,<br />
Masani NN, D’Agati VD, et al.<br />
Membranous glomerulonephritis with<br />
ANCA-associated necrotizing and<br />
crescentic glomerulonephritis. Clin J Am<br />
Soc Nephrol 2009;4:299-308.<br />
6. Watanabe S, Arimura Y, Nomura K,<br />
Kawashima S, Yoshihara K, Kaname S, et<br />
al. [Case of MPO-ANCA-associated<br />
vasculitis with membranous nephropathy].<br />
Nihon Jinzo Gakkai Shi 2011;53:46-52.<br />
Guang-Yu Zhou 1 , Li-Rong Bi 2<br />
1<br />
Department of Nephrology. China-Japan<br />
Union Hospital of Jilin University. Changchun,<br />
Jilin Province (China).<br />
2<br />
Department of Pathology. First Hospital of<br />
Jilin University. Changchun, Jilin Province<br />
(China).<br />
Correspondence: Guang-Yu Zhou<br />
Department of Nephrology, China-Japan<br />
Union Hospital of Jilin University, No.126,<br />
Xiantai Street, 130033, Changchun, Jilin<br />
Province, China.<br />
guangyu8@yahoo.com.cn<br />
zhougy@jlu.edu.cn<br />
B) COMUNICACIONES BREVES DE INVESTIGACIÓN O EXPERIENCIAS CLÍNICAS<br />
Laparoscopia como<br />
técnica eficaz para la<br />
colocación del catéter<br />
peritoneal<br />
Nefrologia 2013;33(1):137-8<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11684<br />
Sr. Director:<br />
La diálisis peritoneal (DP) es uno de los<br />
tratamientos de los que disponemos<br />
para sustituir la función renal en los casos<br />
de insuficiencia renal crónica.<br />
El éxito de la técnica de DP va a depender<br />
de la correcta colocación del catéter en la<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
cavidad peritoneal. Existen diversos métodos<br />
para ello: laparoscopia, vía percutánea<br />
mediante técnica de Seldinger o con trocar<br />
y quirúrgica 1 . No existe evidencia sobre<br />
qué técnica ofrece mejores resultados, aunque,<br />
evidentemente, cada una tiene sus<br />
ventajas e inconvenientes. Las puramente<br />
quirúrgicas requerirán la disponibilidad de<br />
cirujanos, quirófanos y anestesia. Las técnicas<br />
percutáneas pueden ser realizadas<br />
por los nefrólogos y/o radiólogos en una<br />
sala adecuadamente preparada para ello,<br />
por lo que no suelen originar listas de espera<br />
2 . Existen datos recientes sobre la seguridad<br />
de la laparoscopia frente a la cirugía<br />
abierta y sobre los métodos<br />
percutáneos asistidos por los radiólogos 3,4 .<br />
A pesar de ello, las técnicas quirúrgicas siguen<br />
siendo las más utilizadas.<br />
En nuestro centro, la colaboración con<br />
el Servicio de Cirugía General es estrecha,<br />
por lo que la técnica de elección es<br />
la laparoscopia. Presentamos nuestra<br />
experiencia en la colocación de catéteres<br />
peritoneales.<br />
MATERIAL Y MÉTODOS<br />
Revisamos 80 pacientes a los que se les<br />
colocó un catéter de DP entre enero de<br />
2007 y enero de 2012. Los datos demográficos<br />
y clínicos se recogieron prospectivamente.<br />
137
cartas al director<br />
Datos demográficos: El grupo de pacientes<br />
constaba de 46 hombres y 34<br />
mujeres, con una edad media de 57<br />
años (18-91 años).<br />
Técnica quirúrgica: La intervención<br />
se realizó en un quirófano convencional<br />
de cirugía. Mediante anestesia general<br />
y preparación del campo estéril,<br />
se procede a colocar un trocar de Hasson<br />
de 12 mm en zona supraumbilical<br />
que albergará la cámara de laparoscopia<br />
de 30º. Posteriormente, se insufló<br />
neumoperitoneo hasta 12 mmHg de<br />
presión. Se exploró la cavidad peritoneal<br />
y, en concreto, la pelvis menor<br />
buscando zonas amplias libres de adherencias<br />
para la óptima ubicación del catéter.<br />
Se insertó un segundo trocar de<br />
laparoscopia de 5 mm pararrectal izquierdo.<br />
A través de él, se introdujo el<br />
catéter sobre su guía. Con el control visual<br />
que ofrece la cámara se avanzó la<br />
punta del catéter hasta la ubicación idónea<br />
en fondo de saco de Douglas. Solo<br />
ocasionalmente, la presencia de bridas<br />
o adherencias obliga a insertar un tercer<br />
trocar de 5 mm para introducir instrumental<br />
(pinza, gancho o tijera para<br />
conseguir sección y cauterización de<br />
bridas). Con la retirada de la guía y el<br />
trocar, se dejó ubicado el cuff interno<br />
del catéter en la zona inmediatamente<br />
inferior de la musculatura. Por último,<br />
se crea el túnel subcutáneo para dar salida<br />
al extremo distal del catéter.<br />
La supervivencia media del catéter<br />
en este período es de 42 meses, con<br />
un intervalo de confianza al 95 %<br />
de 36,8-58,7 meses (figura 1).<br />
CONCLUSIONES<br />
- La laparoscopia es una técnica segura<br />
y con muy buenos resultados de<br />
funcionamiento del catéter a largo<br />
plazo.<br />
- Los principales problemas poscolocación<br />
inmediata fueron secundarios<br />
al mal funcionamiento del catéter, sobre<br />
todo debido a atrapamiento por<br />
epiplón. No detectamos complicaciones<br />
graves.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Chow KM, Szeto CC, Leung CB, Kwan<br />
BC, Pang WF, Li PK. Tenckhoff<br />
catheter insertion by nephrologists:<br />
open dissection technique. Perit Dial Int<br />
2010;30:524-7.<br />
Función de supervivencia<br />
2. Brunier G, Hiller JA, Drayton S, Pugash<br />
RA, Tobe SW. A change to radiological<br />
peritoneal dialysis catheter insertion:<br />
three-month outcomes. Perit Dial Int<br />
2010;30:528-33.<br />
3. Moon JY, Song S, Jung KH, Park M, Lee SH,<br />
Ihm CG. Fluoroscopically guided peritoneal<br />
dialysis catheter placement. Long-term results<br />
from a single centre. Perit Dial Int 2008;28:163-9.<br />
4. García-Cruz E, Vera-Rivera M, Corral<br />
Molina JM, Mallafré-Sala JM, Alcaraz A.<br />
Colocación de catéter de diálisis<br />
peritoneal por laparoscopia: descripción y<br />
resultados de una técnica propia de dos<br />
puertos. Nefrologia 2010;30(3):354-9.<br />
Isabel García-Méndez 1 , Diana Faur 1 ,<br />
Ramon Farrès 2 , Antoni Codina 2 ,<br />
Servicio de Cirugía General del Hospital<br />
Universitari Dr. Josep Trueta.<br />
1<br />
Unidad de Nefrología. Hospital Universitari<br />
Dr. Josep Trueta. Girona<br />
2<br />
Servicio de Cirugía General. Hospital<br />
Universitari Dr. Josep Trueta. Girona<br />
Correspondencia: Isabel García Méndez<br />
Unidad de Nefrología.<br />
Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona.<br />
isabel0408@yahoo.es<br />
RESULTADOS<br />
Se realizaron un total de 89 actos quirúrgicos.<br />
En nueve casos se documentó<br />
mal funcionamiento del catéter en<br />
las primeras semanas poscolocación<br />
(menos de 15 días). En todos ellos, fue<br />
necesario realizar una nueva laparoscopia,<br />
por imposibilidad de recuperar el<br />
catéter mediante técnicas conservadoras.<br />
En todos los casos, se vio atrapamiento<br />
del catéter por epiplón o adherencias.<br />
Se colocó un nuevo catéter,<br />
además de realizar omentecomía o adhesiolisis.<br />
No observamos ningún caso<br />
de infección del orificio, peritonitis,<br />
hernias inmediatas, hemoperitoneo ni<br />
éxitus como consecuencia inmediata de<br />
la intervención.<br />
Supervivencia acumulada<br />
1,0<br />
0,8<br />
0,6<br />
0,4<br />
0,2<br />
0,0<br />
0,00 20,00 40,00 60,00<br />
Meses<br />
Figura 1. Supervivencia.<br />
Función de supervivencia<br />
Censurado<br />
138 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
Abordaje<br />
interdisciplinar<br />
enfermera-psicólogo en<br />
la consulta de<br />
enfermedad renal<br />
crónica avanzada:<br />
objetivos y protocolo<br />
Nefrologia 2013;33(1):139-40<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11770<br />
Sr. Director:<br />
La consulta de enfermedad renal crónica<br />
avanzada (ERCA) tiene múltiples<br />
objetivos, como potenciar los autocuidados<br />
y la autonomía del paciente, conservar<br />
el mayor tiempo posible la función<br />
renal, así como disminuir la<br />
comorbilidad asociada. Entre sus funciones<br />
se encuentran, además, realizar<br />
un proceso comunicativo y de toma de<br />
decisiones compartida (TDC) acerca de<br />
las distintas opciones de tratamiento renal<br />
sustitutivo (TRS) 1,2 . Esto la convierte<br />
en un escenario especialmente complejo<br />
y difícil, tanto para el paciente<br />
como para los profesionales.<br />
Siendo conscientes de esta complejidad,<br />
en el protocolo de actuación de la<br />
Unidad de ERCA del Servicio de Nefrología<br />
del Hospital Universitario La<br />
Paz se contempla la posibilidad de que<br />
el psicólogo se encuentre físicamente<br />
presente en la consulta de Enfermería<br />
de ERCA. Esta modalidad de escenario<br />
interdisciplinar solo se realiza ante determinados<br />
perfiles de pacientes, donde<br />
la intervención simultánea pretende facilitar<br />
la adaptación al futuro tratamiento<br />
con el menor coste emocional posible.<br />
Estos pacientes son aquellos donde<br />
el nefrólogo responsable y/o la enfermera<br />
han identificado, previamente, un<br />
proceso de negación o un estado emocional<br />
intenso que pueda dificultar la<br />
recepción de la información, así como<br />
la posterior TDC.<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
sional, así como exponer nuestro protocolo<br />
de actuación.<br />
Esta carta ha sido enviada para valorar<br />
su publicación a las dos sociedades<br />
científicas de la especialidad (Sociedad<br />
Española de Nefrología y Sociedad Española<br />
de Enfermería Nefrológica) con<br />
el objetivo de recordarnos que, en el<br />
abordaje integral del enfermo renal, es<br />
mucho más lo que nos une que lo que<br />
nos separa.<br />
1. FUNCIÓN Y OBJETIVOS DEL<br />
PSICÓLOGO EN LA CONSULTA DE<br />
ERCA DE ENFERMERÍA<br />
La principal función del psicólogo en la<br />
consulta de ERCA de Enfermería es<br />
apoyar a dicho profesional en el proceso<br />
de comunicación y TDC. Los objetivos<br />
principales son:<br />
- Detectar posibles dificultades del paciente<br />
en la comprensión de la información.<br />
En caso de que se detecte, el<br />
papel del psicólogo es regular la<br />
transmisión de información por parte<br />
de Enfermería para que se ajuste al<br />
ritmo del paciente, clarificar contenidos<br />
y favorecer que el paciente plantee<br />
sus dudas.<br />
- Evaluar el estado emocional del paciente<br />
durante el proceso de transmisión<br />
de información. El psicólogo estará<br />
atento al lenguaje no verbal del<br />
paciente, de cara a valorar si su estado<br />
emocional es adecuado para seguir<br />
recibiendo la información o si es necesario<br />
detenerse en algún momento<br />
y continuar más adelante.<br />
- Reforzar a Enfermería en la facilitación<br />
del apoyo emocional al paciente.<br />
Se entiende por «dar apoyo emocional»<br />
la creación de una relación<br />
terapéutica en la que el enfermo no<br />
se sienta juzgado, sino entendido y<br />
ayudado para poder confrontar, desde<br />
el respeto, sus temores, deseos y<br />
necesidades.<br />
- Apoyar a Enfermería en la exploración<br />
de los valores y estilo de vida del<br />
paciente para la TDC. La literatura informa<br />
de que no existe una técnica de<br />
diálisis que sea mejor que el resto per<br />
se, sino que los criterios para la elección<br />
de un tratamiento u otro deben<br />
Dado que la presencia del psicólogo en<br />
estas consultas no es frecuente en los<br />
Servicios de Nefrología de España,<br />
queremos dedicar estas líneas a indicar<br />
las funciones y objetivos de este profebasarse,<br />
entre otras variables, en los<br />
valores y estilo de vida del paciente 3 .<br />
- Realizar una intervención en crisis en<br />
el contexto de la transmisión de información,<br />
en caso de que el paciente<br />
presente reacciones emocionales intensas<br />
de difícil manejo (tristeza, ansiedad,<br />
hostilidad, etc.).<br />
- Incluir a la familia en el proceso comunicativo<br />
mediante la realización<br />
de preguntas abiertas y focalizadas.<br />
Además de los aspectos arriba descritos,<br />
la presencia del psicólogo en esta consulta<br />
facilita que el paciente pueda acceder a<br />
una evaluación e intervención psicológica<br />
más específica en caso de estar indicado.<br />
2. PROTOCOLO CONJUNTO<br />
ENFERMERA-PSICÓLOGO EN<br />
CONSULTA DE ERCA<br />
Esta consulta enfermera-psicólogo solo<br />
se activa previa derivación por el nefrólogo<br />
responsable del paciente, que es el<br />
que lidera el proceso comunicativo y de<br />
TDC sobre opciones de TRS. En cada<br />
parte del proceso indicamos el profesional<br />
que puede tener más peso, partiendo<br />
de la base de que en toda la consulta el<br />
trabajo se realiza de forma coordinada.<br />
1. Acogida y presentación de los profesionales<br />
y del paciente-familia.<br />
Dado que el hecho de que haya un<br />
psicólogo en esta consulta puede extrañar<br />
al paciente, e incluso provocar<br />
resistencias en algunos casos, es<br />
imprescindible la presentación del<br />
psicólogo como parte del equipo interdisciplinar.<br />
Esta introducción la<br />
lidera la enfermera.<br />
2. Indicar el objetivo principal de la consulta<br />
(información sobre diferentes modalidades<br />
de TRS para inicio del proceso de<br />
TDC basándose en los valores del paciente).<br />
Esta parte la continúa liderando<br />
la enfermera.<br />
3. Indicar que el proceso de información<br />
y TDC es un proceso gradual,<br />
y no un acto único, de modo que es<br />
posible detenerse y continuar otro<br />
día. Esta información es explicitada<br />
por el psicólogo.<br />
4. Explicar las distintas técnicas de<br />
TRS mediante apoyo de objetos fí-<br />
139
cartas al director<br />
sicos (máquinas, catéter, bolsas) y<br />
distintos soportes multimedia (fotografías,<br />
vídeos educativos y testimoniales,<br />
textos). Esta parte central<br />
de la consulta será realizada por Enfermería,<br />
mientras el psicólogo estará<br />
atento a las claves de lenguaje<br />
no verbal del paciente.<br />
5. Explorar si el paciente o la familia<br />
tienen dudas y resolverlas facilitando<br />
la comunicación asertiva entre<br />
paciente-familia-equipo asistencial.<br />
Esta parte es realizada conjuntamente<br />
por Enfermería y el psicólogo.<br />
6. Explorar el mundo de valores<br />
del paciente y el estilo de vida<br />
conjuntamente.<br />
7. Apoyo en el inicio de la TDC, por<br />
parte de ambos profesionales, mediante<br />
un proceso deliberativo 4 basado<br />
en los valores del paciente.<br />
8. Resumen, normalización de reacciones<br />
emocionales y ofrecimiento<br />
de seguimiento por parte del psicólogo.<br />
9. Planificación y seguimiento por<br />
parte de Enfermería.<br />
10. Puesta en común de la decisión del<br />
paciente con el nefrólogo responsable.<br />
A pesar de que hemos tenido la oportunidad<br />
de observar los beneficios de<br />
este trabajo conjunto, la presencia del<br />
psicólogo en la consulta de ERCA no<br />
es un hecho habitual, y requiere formación<br />
por parte de ambos profesionales.<br />
Es imprescindible que el psicólogo conozca<br />
los aspectos médicos básicos y<br />
de cuidados de enfermería de un paciente<br />
en ERCA para que su apoyo sea<br />
útil en este proceso. Asimismo, es imprescindible<br />
que la enfermera reciba<br />
formación acerca de claves de comunicación<br />
terapéutica.<br />
La nefrología del siglo XXI debe<br />
considerar la creación de equipos interdisciplinares<br />
en el tratamiento de<br />
la ERCA, así como un abordaje integral<br />
biopsicosocial de la enfermedad<br />
5 . Nosotros proponemos ir más<br />
allá: asumimos el desafío que supone<br />
la creación de escenarios de intervención<br />
conjuntos, donde las estrategias<br />
de intervención son diferenciales y<br />
los objetivos complementarios, de<br />
cara a promover mayor satisfacción<br />
tanto en el paciente renal y su familia<br />
como en los profesionales que les<br />
atendemos.<br />
Agradecimientos<br />
A los pacientes y sus familias por impulsarnos<br />
cada día a asumir nuevos retos en la asistencia.<br />
A Almudena Pérez-Torres porque nos recordó<br />
durante casi cuatro años la importancia que<br />
tiene el trabajo en equipo como elemento protector<br />
frente a la experiencia de sufrimiento.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Bardón-Otero E, Marti i Monros A, Vila<br />
Paz ML. Enfermería en la consulta de<br />
enfermedad renal crónica avanzada<br />
(ERCA). Nefrología 2008;28 Suppl 3:53-6.<br />
2. Orte-Martínez L, Barril-Cuadrado G.<br />
Unidad de enfermedad renal crónica<br />
avanzada (ERCA). Concepto de una<br />
unidad multidisciplinaria. Objetivos de la<br />
consulta de ERCA. Nefrologia 2008;28<br />
Suppl 3:49-52.<br />
3. Lee A, Gudex C, Povlsen JV, Bonnevie B,<br />
Nielsen CP. Patients' views regarding<br />
choice of dialysis modality. Nephrol Dial<br />
Transplant 2008;23:3953-9.<br />
4. Gracia D. La deliberación moral: el<br />
método de la ética clínica. Med Clin (Barc)<br />
2001;117(1):16-7.<br />
5. Santacruz PL, Rangel ME, Navas N, Bolívar Z.<br />
La visión integradora biopsicosocial como<br />
estrategia ante el paciente con enfermedad<br />
renal crónica. Requisito contemporáneo.<br />
Nefrologia 2006;26(5):635-6.<br />
Helena García-Llana 1 , Rocío Rodríguez-Rey 2 ,<br />
Olga Celadilla 1 , Auxiliadora Bajo 1 ,<br />
Rafael Sánchez-Villanueva 1 ,<br />
Gloria del Peso 1 , Elena González 3 ,<br />
Filo Trocoli 1 , Rafael Selgas 1<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario<br />
La Paz. IdiPAZ. Instituto Reina Sofía de<br />
Investigaciones Nefrológicas (IRSIN). Madrid.<br />
2<br />
Departamento de Psicología Biológica y de<br />
la Salud. Facultad de Psicología. Universidad<br />
Autónoma de Madrid.<br />
3<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario<br />
La Paz. IdiPAZ. Instituto Reina Sofía de<br />
Investigaciones Nefrológicas (IRSIN).<br />
Departamento de Medicina. Universidad de<br />
Alcalá. Madrid.<br />
Correspondencia: Helena García Llana<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ.<br />
Instituto Reina Sofía de Investigaciones<br />
Nefrológicas (IRSIN). P.º de la Castellana, 261.<br />
28046 Madrid.<br />
helenagllana@hotmail.com<br />
Implantación de guías<br />
clínicas y cumplimiento<br />
de objetivos de<br />
hemoglobina en diálisis<br />
peritoneal<br />
Nefrologia 2013;33(1):140-2<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11776<br />
Sr. Director:<br />
Disponemos de pocos datos acerca de<br />
la implantación real de las Guías de<br />
Práctica Clínica sobre el tratamiento<br />
de anemia (GPCA) en las unidades de<br />
diálisis peritoneal (DP) de nuestro<br />
país. Desde la primera GPCA de<br />
1997 1 , las sociedades científicas han<br />
publicado más de 25 guías en todo el<br />
mundo, aunque muchas de ellas son<br />
una trasposición de la europea 2<br />
(EBPG) y de la americana 3,4 (KDOQI).<br />
Uno de los aspectos más controvertidos<br />
ha sido el objetivo de hemoglobina<br />
(Hb). Por desgracia, son pocos los<br />
estudios publicados sobre anemia en<br />
DP. La mayoría de los grandes estudios<br />
observacionales y todos los ensayos<br />
clínicos sobre este tema se han<br />
realizado en pacientes en hemodiálisis<br />
(HD) o en situación de enfermedad renal<br />
crónica. Por este motivo, las guías<br />
extrapolan estos datos a DP sin considerar<br />
las diferencias entre el perfil de<br />
paciente y las peculiaridades de cada<br />
técnica.<br />
En realidad se ha mantenido estable el<br />
límite inferior del objetivo con Hb en<br />
140 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
11 g/dl desde 1997 a 2009. Sin embargo,<br />
el límite superior ha ido aumentando<br />
hacia la normalización de cifras de<br />
Hb hasta las guías EBPG 2004, que<br />
mantenían el límite absoluto máximo<br />
en 14 g/dl, si bien señalaban 12 g/dl<br />
para los pacientes con eventos cardiovasculares<br />
previos. En la guía KDOQI<br />
2006 se recomienda no mantener intencionadamente<br />
Hb > 13 g/dl y en la actualización<br />
2007 se recomienda un rango<br />
global entre 11 y 12 g/dl. Los<br />
resultados de los estudios CREATE,<br />
CHOIR y TREAT no demostraron beneficio<br />
en la normalización 5 .<br />
Muchos nos preguntamos sobre el grado<br />
de conocimiento y aceptación de estas<br />
guías, y hay pocos datos sobre su<br />
aplicación en la DP de nuestro medio.<br />
La mayoría de los datos provienen de<br />
estudios observacionales o de registros<br />
extranjeros que no consideran adecuadamente<br />
esta evolución temporal.<br />
Comenzamos nuestro estudio realizando<br />
una encuesta en septiembre de 2011<br />
a los responsables de cada unidad del<br />
Grupo Centro de Diálisis Peritoneal<br />
(GCDP). Respondieron un 56 % con los<br />
siguientes datos relevantes: solo un<br />
21,4 % de nefrólogos reconoce no aplicar<br />
ninguna GPCA, el 50 % aplica la<br />
más reciente (KDOQI o EBPG), aunque<br />
parecen preferir las europeas sobre<br />
las americanas (relación 3 a 1). También<br />
estiman que tardan un promedio de<br />
3 a 6 meses en aplicarlas en su práctica<br />
clínica habitual.<br />
Los objetivos de control de Hb conseguidos<br />
en DP dependen en gran medida<br />
del manejo que haga el nefrólogo del<br />
paciente, ya que disponemos de fármacos<br />
eficaces y seguros. Hoy en día se<br />
acepta que la resistencia mantenida al<br />
tratamiento con agentes estimulantes<br />
eritropoyéticos (AEE) es muy infrecuente.<br />
De hecho, solo el 1 % de los pacientes<br />
en HD presenta Hb por debajo<br />
del objetivo tras mantener 6 meses<br />
con dosis de AEE equivalentes a<br />
30.000 o de eritropoyetina/semana y<br />
esta tasa puede ser menor en DP 3 . Por<br />
tanto, los niveles de Hb conseguidos<br />
pueden ser un fiel reflejo del grado de<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
implantación de las GPCA vigentes<br />
en cada momento 2-4 .<br />
El GCDP dispone de una base de datos<br />
multipropósito que recoge datos<br />
de forma prospectiva y que ha demostrado<br />
ser una muestra representativa<br />
del manejo del enfermo en DP en<br />
nuestro entorno, cuyo funcionamiento<br />
ha sido descrito previamente 6 . Se<br />
trata de una base abierta a la que se<br />
van incorporando nuevos pacientes<br />
incidentes, y cuyo seguimiento termina<br />
con la salida de la técnica de DP.<br />
Incluimos en nuestro análisis 1166<br />
pacientes desde 2004 a 2010. Las características<br />
de esta población han<br />
sido descritas previamente, pero está<br />
claro que se trata de pacientes más jóvenes<br />
y con menor comorbilidad que<br />
sus coetáneos en HD. Para el cálculo<br />
de la media de Hb, cada paciente<br />
aporta un único valor promedio de sus<br />
cifras disponibles de Hb y se utilizan<br />
todos los datos disponibles en el año<br />
para la estratificación por intervalos.<br />
La figura 1 recoge el resumen de la<br />
evolución de valores. La comorbilidad<br />
de los pacientes por Índice de<br />
Charlson no presentó diferencias significativas<br />
entre los distintos años<br />
(3,2 a 3,3) y la edad pasó de 53,8 el<br />
primer año a 56,22 el último, con una<br />
Hb (g/dl)<br />
12,4<br />
12,2<br />
12<br />
11,8<br />
11,6<br />
11,4<br />
11,2<br />
tendencia lineal progresiva. No hubo<br />
cambios significativos en las dosis de<br />
AEE corregidos por peso.<br />
Previamente hemos publicado que<br />
los pacientes inician DP con un control<br />
de su anemia mejor que los coetáneos<br />
presentados por el estudio<br />
MAR en HD 6,7 . Por otro lado, parece<br />
ser más frecuente el incumplimiento<br />
de objetivos por Hb elevadas que<br />
por Hb bajas 6 . Esto pudiera ser reflejo<br />
de una sensación de seguridad en<br />
el manejo de pacientes más jóvenes,<br />
menos comórbidos y con menor<br />
afectación cardiovascular que sus<br />
equivalentes en HD y que además<br />
tienen una alta tasa de salida precoz<br />
por trasplante. La DP no somete a<br />
los pacientes a ultrafiltraciones que<br />
provoquen hemoconcentración y,<br />
por otro lado, esos pacientes tienen<br />
una vida más activa e integrada socialmente.<br />
Todo esto parece desplazar<br />
el análisis de riesgo/beneficio<br />
hacia valores más elevados de Hb.<br />
No hemos encontrado datos de que<br />
niveles más elevados de Hb sean<br />
perjudiciales, y la mortalidad en esta<br />
población está por debajo de la observada<br />
en registros nacionales 6,8 .<br />
Nuestros datos muestran que los niveles<br />
medios de Hb van bajando a lo largo de<br />
11<br />
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010<br />
■ % Hb < 11 ■ % Hb < 11-13 ■ % Hb < 13 ■ hb media<br />
Figura1. Distribución de los valores de hemoglobina en pacientes prevalentes<br />
en diálisis peritoneal a final de cada año durante el período analizado.<br />
Hb: hemoglobina.<br />
70<br />
-60<br />
-50<br />
-40<br />
-30<br />
-20<br />
-10<br />
0<br />
Pacientes en cada rango de Hb<br />
141
cartas al director<br />
los años (11,8 g/dl en 2010 vs. 12,2 g/dl<br />
en 2004; p < 0,001), y el número de pacientes<br />
con Hb > 13 g/dl se reduce progresivamente<br />
(14,3 % vs. 29,6 %) a la<br />
par que aumenta el porcentaje de aquellos<br />
con Hb < 11 g/dl (24,9 % vs. 16,3<br />
%; p < 0,001) El porcentaje de pacientes<br />
dentro del rango de 11-13 mejora<br />
año tras año (60,8 % vs. 54,1 %).<br />
Este análisis tiene importantes limitaciones,<br />
pues no podemos analizar elementos<br />
que influyen en el manejo de<br />
anemia, como son los tratamientos coadyuvantes,<br />
la inflamación y la nutrición,<br />
pero consideramos que los datos<br />
confirman lo descrito en la encuesta,<br />
constituyendo una referencia próxima<br />
y actual del manejo de la anemia en<br />
nuestras unidades de DP y de la implantación<br />
de las GPCA (tabla 1).<br />
Cabe esperar que esta tendencia se mantenga<br />
en los próximos años tras la reciente<br />
publicación de las guías KDIGO<br />
2012 9 . Creemos que son necesarios estudios<br />
sobre anemia en DP que permitan<br />
identificar objetivos específicos<br />
para estos pacientes.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Anaemia Work Group for National Kidney<br />
Foundation–Dialysis Outcomes Quality<br />
Initiative (NKF-DOQI). Clinical practice<br />
guidelines for the treatment of anaemia<br />
of chronic renal failure. Am J Kidney Dis<br />
1997;30(Suppl 3):192-240.<br />
2. Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B,<br />
Carrera F, Eckardt KU, et al. Revised<br />
European best practice guidelines for the<br />
management of anaemia in patients with<br />
chronic renal failure. Nephrol Dial<br />
Transplant 2004;19(Suppl 2):ii1-47.<br />
3. National Kidney Foundation. KDOQI<br />
Clinical Practice Guidelines and Clinical<br />
Practice Recommendations for Anemia in<br />
Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis<br />
2006;47(5 Suppl 3):S11-145.<br />
4. National Kidney Foundation. KDOQI<br />
Clinical Practice Guideline and Clinical<br />
Practice Recommendations for anemia in<br />
chronic kidney disease: 2007 update of<br />
hemoglobin target. Am J Kidney Dis<br />
2007;50:471-530.<br />
5. De Francisco ALM, Aljama P, Arias M,<br />
Fernandez E, Górriz JL, Gómez JM, et al.<br />
Anaemia correction in diabetic patients<br />
with chronic kidney disease: lessons from<br />
the TREAT study. Nefrologia<br />
2010;30(1):15-20.<br />
6. Portolés J, Ocaña J, López-Sánchez P,<br />
Gómez M, Rivera MT, et al. Achievement<br />
of quality objectives in incidents patients<br />
in peritoneal dialysis. Nefrologia<br />
2010;3(5):544-51.<br />
7. Portolés J, López-Gómez JM, Aljama P. A<br />
prospective multicentre study of the role<br />
of anaemia as a risk factor in<br />
haemodialysis patients. the MAR Study.<br />
Nephrol Dial Transplant 2007;22(2):500-7.<br />
8. Portolés J, Del Peso G, Fernandez-Reyes<br />
MJ, Bajo MA, López-Sanchez P. Previous<br />
comorbidity and patient free choice of<br />
technique predict early mortality in<br />
peritoneal dialysis. Perit Dial Int<br />
2009;29:150-7.<br />
9. Kidney Disease: Improving Global<br />
Outcomes (KDIGO). Anemia Work Group.<br />
KDIGO Clinical Practice Guideline for<br />
Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney<br />
Int Suppl 2012;2:279-335.<br />
José Portolés 1 , Ángel Gallegos-Villalobos 1 ,<br />
Juan M. López-Gómez 2 , María de Valdenebro 1 ,<br />
Paula López-Sánchez 3 , Francisco Coronel 4 ,<br />
Grupo Centro de Diálisis Peritoneal,<br />
RedinRen ISCIII (RED 06/0016).<br />
1<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario<br />
Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid.<br />
2<br />
Servicio de Nefrología. Hospital General<br />
Universitario Gregorio Marañón. Madrid.<br />
3<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario<br />
Fundación Alcorcón. Alcorcón, Madrid.<br />
4<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario<br />
Clínico San Carlos. Madrid.<br />
Correspondencia: José Portolés<br />
Servicio de Nefrología, Hospital Universitario<br />
Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid.<br />
josem.portolés@salud.madrid.org<br />
Ley de la voluntad<br />
anticipada en México<br />
Nefrologia 2013;33(1):142-3<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11534<br />
Tabla 1. Evolución de los objetivos de anemia en la enfermedad renal crónica<br />
en las guías clínicas<br />
K/DOQI EBPG K/DOQI K/DOQI 2007 KDIGO<br />
2000 2004 2006 Update 2012<br />
Objetivo Hb 11-12 g/dl > 11 g/dl 11-13 g/dl 11-12 g/dl 13 no > 13 no > 13<br />
Para ECV a<br />
Para DM b<br />
11-12 g/dl<br />
11-12 g/dl<br />
a<br />
ECV: pacientes con enfermedad cardiovascular; b DM: pacientes con diabetes mellitus.<br />
Hb: hemoglobina.<br />
Sr. Director:<br />
Como en muchos países del orbe, en<br />
México la insuficiencia renal constituye<br />
un problema de salud pública. La prevalencia<br />
nacional de individuos con necesidad<br />
inmediata de remplazo de la función<br />
renal en años anteriores era superior<br />
a 129.000, y solamente 60.000 recibían<br />
alguna modalidad dialítica, permaneciendo<br />
más de la mitad de los pacientes<br />
sin tratamiento 1 .<br />
Está, por demás, demostrado que el trasplante<br />
renal es la mejor alternativa terapéutica<br />
para el remplazo de la función<br />
perdida, sabiendo que proporciona al pa-<br />
142 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
ciente la mayor supervivencia, calidad<br />
de vida y el menor desgaste físico y económico,<br />
comparado con cualquier otra<br />
modalidad de sustitución.<br />
En la lista de espera nacional para recibir<br />
un riñón hay más de 8.000 pacientes<br />
inscritos y la actividad trasplantadora de<br />
los últimos años no pasa de 2.500 por<br />
año; el 75 % proceden de donante vivo.<br />
En la ciudad de México se dispone de<br />
una Ley de Voluntad Anticipada (LVA)<br />
desde 2008 2 . Dicha ley tiene por objeto<br />
respetar la dignidad de la vida que declina<br />
y evitar tanto la obstinación como el<br />
abandono terapéutico de los pacientes en<br />
enfermedad terminal. Por otra parte, el<br />
artículo 8.° de la ley permite expresar el<br />
deseo de donar órganos para trasplante.<br />
Sin embargo, esta ley, que podría tener<br />
efectos benéficos para la procuración de<br />
órganos, es muy poco conocida según<br />
estudios que hemos realizado.<br />
Se llevó a cabo una investigación cualitativa<br />
con una entrevista semiestructurada,<br />
que había sido previamente validada,<br />
para documentar el conocimiento<br />
de los habitantes de la ciudad de México<br />
sobre la LVA.<br />
Se realizó la entrevista a 278 personas,<br />
entre pacientes y familiares, en tres hospitales<br />
emblemáticos de tres niveles socioeconómicos<br />
de la ciudad: un hospital<br />
privado, un hospital de la Seguridad<br />
Social y un hospital general para las<br />
personas sin trabajo formal y con escasos<br />
recursos. La entrevista constaba de<br />
17 preguntas y los datos incluían edad,<br />
sexo, ocupación y escolaridad.<br />
En cuanto a los resultados, la media de<br />
edad es de 41 años, el 53 % corresponde<br />
al sexo femenino; el 18 % tiene<br />
educación básica, el 45 % educación<br />
media y el 37 % educación superior.<br />
El 64 % de los encuestados no conocen<br />
la LVA. De la población encuestada<br />
que sí tiene conocimiento de la<br />
LVA (n = 100), solamente el 43 % saben<br />
lo referente a manifestarse por la<br />
donación de los órganos. De forma independiente<br />
al conocimiento de la ley,<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
el 68 % del total de los encuestados<br />
tienen la intención de donar sus órganos<br />
con fines de trasplante.<br />
Es sorprendente y lamentable la poca<br />
difusión que ha recibido la LVA por<br />
parte de las autoridades del Distrito<br />
Federal, México. Llama la atención<br />
que otras leyes con implicaciones<br />
bioéticas, de la misma ciudad, han recibido<br />
una enorme difusión por todos<br />
los medios masivos de comunicación:<br />
televisión, radio, prensa, Internet,<br />
anuncios panorámicos, videoclips en<br />
el transporte público, en el metrobús,<br />
etc., y en cambio esta ley, que pudiera<br />
tener un impacto positivo en los trasplantes,<br />
se ha silenciado.<br />
En ocasiones da la impresión de que las<br />
leyes que pueden repercutir en temas de<br />
salud pueden estar secuestradas por la<br />
ideología del partido político en el poder,<br />
en espera de que se den las condiciones<br />
para contar con una legislación<br />
acorde con su ideario cultural.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Franco-Marina F, Tirado-Gómez LL, Venado-<br />
Estrada A, Moreno-López JA, Pacheco<br />
Dominguez RL, Duran Arenas JL, et al. Una<br />
estimación indirecta de las desigualdades<br />
actuales y futuras en la frecuencia de la<br />
enfermedad renal crónica terminal en México.<br />
Salud Publica Mex 2011;53 Suppl 4:506-15.<br />
2. Ley de Voluntad Anticipada para el Distrito<br />
Federal. Gaceta Oficial del Distrito Federal.<br />
7 de Enero de 2008.<br />
Guillermo Cantú 1 , Josefina Alberú 2<br />
1Departamento de Bioética. Escuela de<br />
Medicina. Universidad Panamericana. México<br />
D.F. (México).<br />
2Laboratorio de Trasplantes. Instituto<br />
Nacional de Nutrición Salvador Zubirán.<br />
México D.F. (México).<br />
Correspondencia: Guillermo Cantú<br />
Departamento de Bioética. Escuela de<br />
Medicina. Universidad Panamericana. México<br />
D.F. (México).<br />
gcantu@up.edu.mx<br />
Introducción retrasada<br />
de tacrolimus en<br />
riñones subóptimos.<br />
Estudio de seguimiento<br />
a corto plazo en el<br />
Hospital Universitario<br />
de Salamanca<br />
Nefrologia 2013;33(1):143-4<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11779<br />
Sr. Director:<br />
En un intento por satisfacer la creciente<br />
demanda de injertos renales, muchos<br />
centros han expandido gradualmente<br />
sus criterios de aceptación de riñones<br />
marginales o subóptimos (procedentes<br />
de donantes añosos o con riesgo de presentar<br />
una reducción potencial de la<br />
masa nefronal), que representan actualmente<br />
el 50 % de los injertos 1 . Estos órganos<br />
presentan mayor incidencia de<br />
fracaso renal agudo isquémico, necrosis<br />
tubular aguda (NTA), mayor creatinina<br />
plasmática y retraso en la función del<br />
injerto, lo que contribuye al incremento<br />
de las tasas de rechazo agudo 2 .<br />
Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina<br />
A y tacrolimus) son fármacos<br />
fundamentales en la inmunosupresión de<br />
mantenimiento. Su mecanismo se basa<br />
en el bloqueo de la interleucina (IL) 2, de<br />
los receptores de la IL-2 e IL-4 y del interferón<br />
gamma. El efecto secundario<br />
más característico es la nefrotoxicidad,<br />
debida al incremento de expresión del<br />
factor de crecimiento transformante beta<br />
(TGF-ß), que contribuye a la fibrosis intersticial<br />
y a la síntesis de óxido nítrico y<br />
endotelina, que tienen propiedades vasomotoras<br />
3 . Este efecto se ve incrementado<br />
en los riñones marginales, que presentan<br />
fibrosis intersticial, afectación vascular y<br />
glomeruloesclerosis 4 .<br />
Para minimizar la nefrotoxicidad de estos<br />
fármacos en los injertos subóptimos,<br />
se han probado diversas estrategias,<br />
como reducir la dosis o retrasar su introducción.<br />
Esta última ha dado buenos<br />
resultados a largo plazo, con bajas tasas<br />
de rechazo agudo y una función renal<br />
aceptable 5 .<br />
143
cartas al director<br />
En la población de trasplantados renales<br />
del Hospital Universitario de Salamanca,<br />
estudiamos la influencia a corto<br />
plazo de la introducción retrasada del<br />
inhibidor de la calcineurina en los injertos<br />
marginales, comparándola con el<br />
efecto del fármaco en los riñones jóvenes,<br />
en los que se introduce desde el inicio.<br />
Para ello realizamos un estudio observacional,<br />
descriptivo y de cohortes<br />
de los trasplantes realizados en nuestro<br />
centro de 2008 a 2011. Fueron divididos<br />
en dos grupos: injertos renales estándar,<br />
en los que se introdujo el tacrolimus<br />
antes del trasplante, y riñones<br />
subóptimos (donante y receptor mayor<br />
de 55 años, isquemia fría mayor de un<br />
día, muerte por causa cardiovascular,<br />
creatinina sérica mayor de 2 mg/dl y<br />
donante en asistolia), en los que el fármaco<br />
se introdujo al cuarto día. El resto<br />
de la inmunosupresión se mantuvo<br />
en ambos grupos: basiliximab, esteroides<br />
y micofenolato mofetilo, así como<br />
la terapia antiinfecciosa.<br />
Las variables analizadas fueron: creatinina<br />
al alta y presencia de NTA, rechazo<br />
agudo e infecciones a los tres<br />
meses del trasplante. El programa estadístico<br />
utilizado fue SPSS ® 15.0, se<br />
usaron la t de Student y la χ 2 , se estableció<br />
un grado de significación p <<br />
0,05 y las variables se expresaron<br />
como porcentaje, media, desviación<br />
estándar y riesgo relativo.<br />
cibieron tacrolimus pretrasplante y el<br />
56,3 % lo recibieron al cuarto día.<br />
La creatinina media del grupo de introducción<br />
temprana fue 1,9 + 1,25 mg/dl,<br />
y la del grupo de introducción tardía,<br />
2,64 + 1,48 mg/dl (p = 0,098). El resto de<br />
los resultados se expresan en la tabla 1.<br />
Así, la introducción tardía de los inhibidores<br />
de la calcineurina es segura a<br />
corto plazo, pues, en comparación con<br />
los injertos procedentes de donantes jóvenes,<br />
en los que esta inmunosupresión<br />
se introduce de inicio, estos pacientes<br />
no presentan un incremento significativo<br />
de los parámetros de disfunción renal<br />
ni de efectos secundarios. De esta<br />
forma, las diferencias observadas entre<br />
ambos grupos pueden ser debidas a las<br />
peores condiciones de los riñones marginales,<br />
sin que el retraso en la introducción<br />
del fármaco ejerza una influencia<br />
perjudicial en el postrasplante<br />
inmediato.<br />
Nuestro estudio, junto con los que demuestran<br />
su seguridad a largo plazo,<br />
apoya el uso de esta pauta de inmunosupresión<br />
en los injertos marginales.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Port FK, Bragg-Gresham JL, Metzger RA,<br />
Dykstra DM, Gillespie BW, Young EW, et<br />
al. Donor characteristics associated with<br />
Tabla 1. Comparación de la aparición de complicaciones entre los grupos de estudio<br />
Tacrolimus inicio Tacrolimus tardío RR p<br />
Necrosis tubular aguda 8,6 % 18,8 % 0,605 0,093<br />
Durante el período de estudio se trasplantaron<br />
160 pacientes. El 43,8 % rereduced<br />
graft survival: an approach to<br />
expanding the pool of kidney donors.<br />
Transplantation 2002;74(9):1281-6.<br />
2. Gaston RS. Our evolving understanding of<br />
late kidney allograft failure. Curr Opin<br />
Organ Transplant 2011;16(6):594-9.<br />
3. Nankivell BJ, Kuypers DR. Diagnosis and<br />
prevention of chronic kidney allograft<br />
loss. Lancet 2011;378(9800):1428-37.<br />
4. Fernández-Rodríguez A, Marcén-Letosa R,<br />
Galeano-Álvarez C. Importance of elderly<br />
donors as a source of valid organs for<br />
renal transplantation: where is the limit?<br />
Nefrologia 2012;32(4):427-31.<br />
5. González-Roncero FM, Gentil-Govantes<br />
MÁ, González-Molina M, Rivero M,<br />
Cantarell C, Alarcón A, et al. Late<br />
evolution of kidney transplants in elderly<br />
donors and recipients receiving initial<br />
immunosuppressant treatment with<br />
daclizumab, mycophenolate mofetil, and<br />
delayed introduction of tacrolimus.<br />
Nefrologia 2012;32(4):446-54.<br />
Consolación Rosado-Rubio,<br />
Pilar Fraile-Gómez, Cristina Lucas-Álvarez,<br />
José L. Lerma-Márquez,<br />
Pedro García-Cosmes<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario<br />
de Salamanca.<br />
Correspondencia: Consolación Rosado Rubio<br />
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario<br />
de Salamanca, P.º de San Vicente, 18-182.<br />
37007 Salamanca.<br />
crosadorubio@hotmail.com<br />
Enfermedad renal<br />
crónica terminal<br />
en Gambia. Estudio<br />
de un año<br />
Nefrologia 2013;33(1):144-6<br />
doi 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11469<br />
(0,277-1,320)<br />
Infecciones tempranas 15,7 % 24,4 % 0,482 0,176<br />
(0,199-1,168)<br />
Rechazo agudo 11,4 % 18,9 % 0,643 0,197<br />
(0,335-1,235)<br />
a<br />
RR: riesgo relativo.<br />
Sr. Director:<br />
La enfermedad renal crónica terminal<br />
(ERCT) representa un importante problema<br />
de salud pública, tanto por su<br />
elevada incidencia y prevalencia como<br />
por su importante morbimortalidad y<br />
costo socioeconómico 1 .<br />
144 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
No existe una estadística confiable en África<br />
sobre la incidencia de ERCT, y en el Registro<br />
de Diálisis y Trasplante sudafricano<br />
solo se reflejan los pacientes que son elegibles<br />
para trasplante, resultando muy variable<br />
la disponibilidad de diálisis y trasplante,<br />
con una tasa de tratamiento que<br />
fluctúa en el norte entre 30 y 186,5 por millón<br />
de población, dependiendo los programas<br />
en el resto de los países, de la disponibilidad<br />
de fondos y de donantes 2 .<br />
En octubre de 2006 se inició en Gambia<br />
el tratamiento hemodialítico en pacientes<br />
con ERCT por donativos recibidos de<br />
otros países, así como por el apoyo ofrecido<br />
por Cuba con recursos humanos, lo<br />
cual constituyó un paso de avance en los<br />
servicios de salud al brindar la posibilidad<br />
a algunos pacientes de recibir esta<br />
modalidad terapéutica, pues con anterioridad<br />
tenían que trasladarse a Senegal.<br />
Tabla 1. Características de los enfermos<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
El presente trabajo muestra por primera<br />
vez datos estadísticos de los nuevos casos<br />
diagnosticados con ERCT en Gambia a<br />
partir de la cooperación médica cubana.<br />
Se realizó un estudio descriptivo transversal<br />
de 69 pacientes con ERCT que necesitaron<br />
tratamiento sustitutivo de la función<br />
renal en el Hospital Royal Victoria de<br />
Banjul en el año 2009. Las características<br />
de los enfermos se recogen en la tabla 1.<br />
Los autores consideran que la incidencia<br />
de la enfermedad en Gambia es mucho<br />
mayor, pues en el presente trabajo<br />
solo se recogieron los pacientes diagnosticados<br />
en el Hospital Royal Victoria<br />
de la capital, que atiende solo una parte de<br />
la población, quedando muchos otros<br />
enfermos en el resto del país, con o sin<br />
diagnóstico confirmado, que no entraron<br />
en la estadística de la investigación<br />
pero que sin duda incrementarían considerablemente<br />
el verdadero número de<br />
incidentes con ERCT en el país.<br />
Casos nuevos con ERCT 69<br />
Casos PMP 46<br />
Pacientes que<br />
comenzaron HD (n. o /%) 22 (31,8)<br />
Sexo (n. o /%) M: 41 (59,4)<br />
_<br />
F: 28 (40,6)<br />
Edad X (DS) 45,9 (12,4)<br />
Antecedentes<br />
patológicos personales (n. o /%)<br />
HTA 36 (52,1)<br />
Ninguno 24 (34,8)<br />
Próstata 6 (8,7)<br />
Nefropatía 3 (4,4)<br />
Exámenes _ complementarios<br />
Hb X (DS)_<br />
70 (1,9)<br />
Creatinina X (DS) 1425,6 (366,1)<br />
Proteinuria (n. o /%) 9 (13)<br />
VIH positivo (n. o /%) 3 (4,4)<br />
HBsAg positivo (n. o /%) 3 (4,4)<br />
DS: desviación estándar; ERCT: enfermedad renal crónica terminal; F: femenino; Hb: hemoglobina;<br />
HD: hemodiálisis; HTA: hipertensión arterial; M: masculino; PMP: por millón de población;<br />
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.<br />
Es, sin embargo, una situación particular<br />
la gambiana, pues los servicios de<br />
hemodiálisis son gratuitos, con acceso<br />
para todos independientemente de la situación<br />
económica, pero solo se cuenta<br />
con cinco riñones artificiales que no satisfacen<br />
la demanda, lo cual justifica que<br />
solo el 31,8% de los pacientes recibió tratamiento<br />
sustitutivo. Esta limitante en recursos<br />
materiales obliga a que sea necesaria<br />
una selección para incluir los pacientes<br />
en hemodiálisis, excluyéndose a los enfermos<br />
con pobre expectativa de vida, los ancianos,<br />
los que no pueden trasladarse al<br />
hospital al menos dos veces por semana<br />
para recibir el tratamiento y los que son<br />
positivos al virus de la hepatitis B o al virus<br />
de inmunodeficiencia humana.<br />
El promedio de edad fue relativamente<br />
bajo si se tiene en cuenta que en la actualidad<br />
existe una tendencia mundial al incremento<br />
en la edad de los pacientes en<br />
tratamiento dialítico, pero consideramos<br />
que eso se debe a la baja expectativa de<br />
vida que tiene la población gambiana, que<br />
es de 56 años.<br />
Resultó llamativo que no se encontrara entre<br />
los pacientes ningún caso de diabetes<br />
mellitus, cuando constituye esta la primera<br />
causa de ERCT a nivel mundial 3-5 . Esto<br />
pudiera explicarse por el bajo promedio de<br />
edad de los enfermos, pues la diabetes mellitus<br />
tipo 2, por demás muy frecuente en<br />
este país, conduce a la ERCT después de<br />
largo tiempo de iniciada aquella. Consideramos<br />
que debe existir una elevada prevalencia<br />
de enfermedad renal crónica de<br />
etiología diabética pero que no se ha diagnosticado<br />
adecuadamente debido a la precariedad<br />
del sistema sanitario.<br />
El cuadro descrito en el presente trabajo es<br />
el típico de los países pobres que no pueden<br />
mantener un programa de diálisis y<br />
trasplante, muy frecuente por demás en<br />
el África subsahariana, donde se incluye<br />
precisamente Gambia.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S,<br />
Tonelli M. The contribution of chronic<br />
kidney disease to the global major<br />
noncommunicable diseases. Kidney Int<br />
2011;80:1258-70.<br />
2. Naiker S. End-stage renal disease in sub-<br />
Saharan and South Africa. Kidney Int<br />
Suppl 2003;83:S119-22.<br />
3. Ribeiro R, Oliveira GA, Ribeiro D, Comelis<br />
D, Claudia-Bernardi C, Lima L, et al.<br />
Characterization and etiology of the<br />
145
cartas al director<br />
chronic renal failure in a countryside<br />
nephrology unit of São Paulo State. Acta<br />
paul. enferm. [online] 2008;07-211.<br />
4. Górriz-Teruel JL, Otero González A.<br />
Impacto socio sanitario de la enfermedad<br />
renal crónica avanzada. Nefrologia<br />
2008;(Supl. 3):7-15.<br />
5. Cusumano A, Garcia-Garcia G, Di Gioia C,<br />
Hermina O, Lavorato C, Carreno CA, et al.<br />
End-stage renal disease and its treatment<br />
in Latin America in the twenty-first<br />
century. Ren Fail 2006;28:631-7.<br />
Mauro Cuba de la Cruz 1 , Osmani Rojas-Téllez 2 ,<br />
Odalys Pérez-Caloto 3<br />
1<br />
Trasplante. Hospital Clínico Quirúrgico Lucía<br />
Íñiguez Landín. Holguín (Cuba).<br />
2<br />
Cuidados Intensivos. Hospital Docente<br />
Ernesto Guevara. Las Tunas (Cuba).<br />
3<br />
Dirección Municipal de Salud. Colón,<br />
Matanzas (Cuba).<br />
Correspondencia: Mauro Cuba de la Cruz<br />
Trasplante, Hospital Clínico Quirúrgico Lucía<br />
Íñiguez Landín, 12 # 26. Reparto<br />
Santiesteban, 80100, Holguín, Cuba.<br />
mcuba@hcqho.hlg.sld.cu<br />
C) CASOS CLÍNICOS BREVES<br />
Mycophenolate mofetil<br />
induced severe, life<br />
threatening lower<br />
gastrointestinal bleeding<br />
Nefrologia 2013;33(1):146-7<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11512<br />
Dear Editor,<br />
We present a case of kidney transplant<br />
recipient who developed a rare, life<br />
threatening, lower GI bleeding six<br />
months after the transplantation, possibly<br />
associated with MMF treatment.<br />
The most common side effects of MMF<br />
are gastrointestinal (GI) disturbances<br />
(nausea, vomiting, abdominal discomfort,<br />
diarrhea or constipation), hematological<br />
disorders, hepatic dysfunction<br />
etc. 1,2 GI bleeding requiring hospitalization<br />
has been observed in approximately<br />
3% of renal transplant patients, GI<br />
perforations have rarely been observed.<br />
1<br />
A 73-year-old Caucasian male kidney<br />
transplant patient was hospitalized due<br />
to profuse haematochezia.<br />
Six months prior to admission the patient<br />
received a renal transplant from a<br />
deceased donor due to an end stage renal<br />
disease. For induction therapy the<br />
patient received mycophenolate mofetil<br />
1g and daclizumab 75mg preoperatively.<br />
Prednisone in a dose of 500mg was<br />
administrated intraoperatively. On the<br />
second post transplant day tacrolimus<br />
was introduced. The patient was discharged<br />
from the hospital with immunosuppressive<br />
regimen consisting of<br />
mycophenolate mofetil 750mg bid,<br />
tacrolimus 3mg bid and prednisone<br />
20mg plus pantoprazole 40mg.<br />
At admission, laboratory findings<br />
showed severe posthemoragic anemia<br />
(hemoglobin level 62g/L), slightly elevated<br />
kidney function parameters<br />
(BUN 13,9mmol/L, creatinine<br />
137µmol/L) and clinical signs of hipovolemic<br />
shock. Coagulation parameters<br />
were within normal ranges.<br />
Because of severe haematochezia the<br />
patient was admitted to gastroenterology<br />
intensive care unit where erythrocyte<br />
transfusions and crystalloid infusions<br />
were given for initial<br />
stabilization. His immunosuppressive<br />
therapy was continued and consisted of<br />
mycophenolate mofetil 750mg bid,<br />
tacrolimus 3mg bid and prednisone<br />
20mg plus pantoprazole 20mg qd.<br />
Two days upon admission a new<br />
episode of profuse haematochezia occurred<br />
and after basic bowel preparation,<br />
urgent colonoscopy was performed.<br />
Diverticular disease of left<br />
colon was found with intense bleeding<br />
in several diverticules which disabled<br />
local haemostatic therapy (Figure 1).<br />
After rinsing left colon with saline and<br />
epinephrine solution an octreotide therapy<br />
was administered (500mL saline<br />
with 0.6µg octreotide, 40mL/hour). Repeated<br />
erythrocyte transfusions were<br />
given. In total, the patient received<br />
eight erythrocyte units during a period<br />
of three days. In consultation with<br />
nephrologists, MMF dose was reduced<br />
to 250mg bid, and prednisone to 8mg<br />
while the dose of tacrolimus remained<br />
unchanged, 3mg bid.<br />
The following day the bleeding had<br />
stopped with slow recovery in hemoglobin<br />
level. An ultrasound of kidney<br />
graft revealed normal kidney parenchyma<br />
with slightly increased arterial resistance<br />
index of 0.75 at the level of interlobar<br />
arteries.<br />
At a discharge, on the 9 th day the laboratory<br />
findings were satisfactory<br />
(hemoglobin level 133g/L, BUN<br />
7,9mmol/L and creatinine<br />
126µmol/L). Suggested maintenance<br />
immunosuppressive therapy consisted<br />
of mycophenolate mofetil 250mg<br />
bid, tacrolimus 2mg bid and prednisone<br />
8mg daily. The patient is well<br />
without symptoms of GI toxicity or<br />
rejection for 5 months.<br />
MMF is used in treatment regimens as<br />
an immunosuppressive agent in both<br />
solid organ and bone marrow/peripheral<br />
blood stem cell transplantation, as<br />
well as in treatment of autoimmune disorders,<br />
such as lupus. 3 Drug effects are<br />
mediated via the active metabolite,<br />
MPA which seems to be responsible for<br />
GI toxic effects. GI adverse events are<br />
common following renal transplantation<br />
and all immunosuppressive regimens<br />
have been associated with such<br />
events. They are the most frequent<br />
problems associated with MMF therapy<br />
occurring in up to 20% 4 or, in some<br />
146 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
studies up to 40% 5 of renal transplant<br />
recipients. Such adverse events can extend<br />
along the entire GI tract, and can<br />
vary in severity from those which are<br />
mild (nausea, discomfort, appetite loss)<br />
and do not require altering immunosuppressive<br />
regimen to those which are<br />
more severe or even life threatening<br />
(severe diarrhea, GI tract ulcerations,<br />
hemorrhage and perforations). 4,6<br />
The etiology of GI disorders following<br />
transplantation is not well understood.<br />
Because of enterocyte dependency for<br />
de novo purine synthesis MMF exposure<br />
could thus restrict the ability of intestinal<br />
epithelial cells to maintain normal<br />
barrier function, or decrease their<br />
capacity to recover from damage. 7<br />
Our patient has experienced a life<br />
threatening, severe lower GI bleeding<br />
which reoccurred within 2 days upon<br />
initial stabilization while on a stable<br />
immunosuppressive regimen. Upon<br />
dose reduction, the bleeding had<br />
stopped, indicating the possible adverse<br />
effect of MMF.<br />
A database from the United States<br />
Food and Drug Administration’s (US<br />
FDA) Adverse Event Reporting System<br />
(AERS), containing more than<br />
4,000,000 adverse events reported<br />
between 2004 and 2011, has a record<br />
of 9 cases of haematochezia (0.02%)<br />
associated with MMF treatment<br />
(www.drugcite.com; accessed Feb 1,<br />
2012).<br />
We have reported this case to the Croatian<br />
National Drug Agency and in feed-<br />
Figure 1.<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
back letter have been informed that it is<br />
a serious, unexpected adverse drug reaction,<br />
possibly associated with MMF<br />
treatment. A total of 16 cases have been<br />
reported to the WHO Adverse Drug Reaction<br />
Monitoring Center with two fatal<br />
outcomes (WHO, UMC VigiBase,<br />
29 th November 2011).<br />
Clinicians should be aware of possible,<br />
rare, but life threatening, lower GI<br />
bleeding associated with MMF treatment<br />
in renal transplant patients. Special<br />
caution should be given to patients<br />
with digestive system disease even if<br />
asymptomatic.<br />
Conflict of interest<br />
The authors declare that there is no conflict<br />
of interest associated with this<br />
manuscript.<br />
1. Behrend M. Adverse gastrointestinal<br />
effects of mycophenolate mofetil:<br />
aetiology, incidence and management.<br />
Drug Saf 2001;24:645-63.<br />
2. Zolezzi M. Mycophenolate Sodium<br />
versus Mycophenolate Mofetil: A Review<br />
of Their Comparative Features. Saudi J<br />
Kidney Dis Transpl 2005;16:140-45.<br />
3. Selbst MK, Ahrens WA, Robert ME,<br />
Friedman A, Proctor DD, Jain D.<br />
Spectrum of histologic changes in<br />
colonic biopsies in patients treated with<br />
mycophenolate mofetil. Mod Pathol<br />
2009;22:737-43.<br />
4. Ponticelli C, Passerini P. Gastrointestinal<br />
complications in renal transplant<br />
recipients. Transpl Int 2005;18:643-50.<br />
5. Placebo-controlled study of<br />
mycophenolate mofetil combined with<br />
cyclosporin and corticosteroids for<br />
prevention of acute rejection. European<br />
Mycophenolate Mofetil Cooperative<br />
Study Group. Lancet 1995;27:345:1321-<br />
5.<br />
6. Davies NM, Grinyó J, Heading R, Maes<br />
B, Meier-Kriesche HU, Oellerich M.<br />
Gastrointestinal side effects of<br />
mycophenolic acid in renal transplant<br />
patients: a reappraisal. Nephrol Dial<br />
Transplant 2007;22:2440-8.<br />
7. Arns W. Noninfectious gastrointestinal<br />
(GI) complications of mycophenolic acid<br />
therapy: a consequence of local GI<br />
toxicity? Transplant Proc 2007;39:88-93.<br />
Goran Hauser 1 , Ivan Bubic 2 , Vera Vlahovic-<br />
Palcevski 3 , Josip Spanjol 4 , Davor Stimac 1<br />
1<br />
Department of Gastroenterology. Clinical<br />
Hospital Centre. Rijeka (Croatia).<br />
2<br />
Nefrology Department. Clinical Hospital<br />
Centre. Rijeka (Croatia).<br />
3<br />
Department of Clinical Pharmacology.<br />
Clinical Hospital Centre. Rijeka (Croatia).<br />
4<br />
Department of Urology.<br />
Clinical Hospital Centre. Rijeka (Croatia).<br />
Correspondence: Goran Hauser<br />
Department of Gastroenterology, Clinical<br />
Hospital Centre. Kresimirova 42. 51000,<br />
Rijeka, Croatia.<br />
ghauser@medri.hr<br />
A long-term follow-up<br />
of an Imerslund-<br />
Grasbeck syndrome<br />
patient with<br />
proteinuria<br />
Nefrologia 2013;33(1):147-8<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Aug.11661<br />
Dear Editor,<br />
Imerslund-Grasbeck syndrome (IGS) is<br />
a rare autosomal recessive disorder<br />
characterized by megaloblastic anemia<br />
due to selective vitamin B 12<br />
malabsorption<br />
and asymptomatic proteinuria. 1<br />
IGS occurs in the first 1-2 years of the<br />
life and megalablostic anemia is responsive<br />
to parenteral vitamin B 12<br />
treatment.<br />
2 It is thought that proteinuria is<br />
benign in IGS; however, there is no sufficient<br />
number of follow-up series in<br />
IGS.<br />
Case report<br />
A 22-year-old woman had been referred<br />
to our pediatric outpatient clinic with<br />
the complaints of pale skin, loss of appetite,<br />
ataxia and diarrhea-constipation<br />
periods when she was 2-year-old. The<br />
clinical examination and laboratory<br />
studies revealed pallor of conjunctiva,<br />
megaloblastic anemia with vitamin B12<br />
deficiency (serum vitamin B 12<br />
level<br />
cartas al director<br />
Two renal biopsies were performed because<br />
of persistent proteinuria, however,<br />
there was no remarkable histologically<br />
changes. She was diagnosed with<br />
IGS in the light of this clinical picture.<br />
Anemia and neurological symptoms<br />
were improved with vitamin B12 therapy<br />
in the next few weeks. Mild proteinuria<br />
remains persist with normal kidney<br />
function and she is being still followedup<br />
with periodically for proteinuria.<br />
IGS was firstly described in 1960 by<br />
Olga Imerslund and more than 300 cases<br />
have been published to date. In IGS,<br />
vitamin B 12<br />
is completely abolished and<br />
if untreated with parenteral therapy the<br />
disease is fatal. A recent study revealed<br />
a biallelic mutation either in cubulin or<br />
amnions less genes cause IGS. 3 Both<br />
proteins act as a receptor for intrinsic<br />
factor-vitamin B 12<br />
complexes as well as<br />
cubulin is an albumin binding protein<br />
important for renal tubular albumine reabsorption.<br />
4 Because of absence of<br />
glomerular damage in kidney biopsies<br />
progressive kidney disease is not usual.<br />
Broch et al enrolled 14 patients to a<br />
long term follow-up study and exhibited<br />
no deterioration in kidney function. 5<br />
Limited numbers of cases have been<br />
observed almost 50 years and renal<br />
prognosis is excellent. We aimed to announce<br />
our case with IGS who has a<br />
good renal prognosis over 20 years follow-up.<br />
Conflict of interest<br />
The authors declare that there is no conflict<br />
of interest associated with this<br />
manuscript.<br />
1. Imerslund O. Idiopathic chronic<br />
megaloblastic anemia in children. Acta<br />
Paediatr Suppl 1960;49(Suppl 119):1-115.<br />
2. Bonfin C, Strapasson E, Dellê LA, Malvezzi<br />
M, Moreira VA, Netto AG, et al.<br />
[Imerslund-Gräsbeck syndrome: report of<br />
two cases]. J Pediatr (Rio J)<br />
1999;75(6):477-80.<br />
3. Fyfe JC, Madsen M, Højrup P, Christensen<br />
EI, Tanner SM, de la Chapelle A, et al. The<br />
functional cobalamin (vitamin B12)-<br />
intrinsic factor receptor is a novel complex<br />
of cubilin and amnionless. Blood<br />
2004;103(5):1573-9.<br />
4. Birn H, Fyfe JC, Jacobsen C, Mounier F,<br />
Verroust PJ, Orskov H, et al. Cubilin is an<br />
albumin binding protein important for<br />
renal tubular albumin reabsorption. J Clin<br />
Invest 2000;105(10):1353-61.<br />
5. Broch H, Imerslund O, Monn E, Hovig T,<br />
Seip M. Imerslund-Gräsbeck anemia. A<br />
long-term follow-up study. Acta Paediatr<br />
Scand 1984;73(2):248-53.<br />
Zafer Ercan 1 , Mehmet E. Demir 2 , Turgay<br />
Ulas 3 , Muharrem Ingec 3 , Mehmet Horoz 2<br />
1<br />
Department of Nephrology. Yildirim Beyazid<br />
Training and Research Hospital. Ankara<br />
(Turkey).<br />
2<br />
Department of Nephrology. Harran<br />
University, School of Medicine. Sanliurfa<br />
(Turkey).<br />
3<br />
Department of Internal Medicine. Harran<br />
University, School of Medicine. Sanliurfa<br />
(Turkey).<br />
Correspondence: Mehmet E. Demir<br />
Department of Nephrology. Harran University,<br />
School of Medicine, Yenisehir campus.<br />
63300 Sanliurfa, Turkey.<br />
demirmehmetemin@hotmail.com<br />
Reacción adversa por la<br />
administración<br />
intravenosa de hierro:<br />
¿hipersensibilidad o<br />
efecto secundario?<br />
Nefrologia 2013;33(1):148-9<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11557<br />
Sr. Director:<br />
La reposición de hierro es necesaria en<br />
los pacientes de hemodiálisis debido a<br />
las pérdidas hemáticas crónicas que se<br />
producen con la técnica 1 . La administración<br />
de hierro intravenoso no está, sin<br />
embargo, exenta de efectos adversos. De<br />
entre estos, distinguimos ciertas reacciones<br />
predecibles (consecuencia no deseada<br />
de las acciones farmacológicas del<br />
hierro, como son los efectos secundarios)<br />
de reacciones impredecibles (en sujetos<br />
con sensibilidad inmunológica o<br />
susceptibles tales como reacciones de hipersensibilidad<br />
y anafilactoides) 2 . Estas<br />
últimas son más raras y más graves, y<br />
pueden obligar a suspender el fármaco.<br />
Describimos el caso de una reacción adversa<br />
por la administración intravenosa<br />
de hierro manifestada como quemazón<br />
lingual, sensación mal definida de hiperestesia<br />
peribucal y prurito generalizado.<br />
Se trata de una mujer de 42 años que inicia<br />
programa de hemodiálisis por catéter<br />
yugular derecho tunelizado tras binefrectomía<br />
por hipernefroma. En el posoperatorio<br />
la paciente requirió la transfusión de<br />
2 concentrados de hematíes. Diez días<br />
más tarde se comprueba: hemoglobina:<br />
9,6 g/dl; hematocrito: 28,4%; volumen<br />
corpuscular medio: 87,1 fl; hierro: 56<br />
µg/dl; ferritina: 233 ng/ml; índice de saturación<br />
de la transferrina: 18 %; ácido<br />
fólico: 22 ng/ml; vitamina B 12<br />
: 921<br />
pg/ml; proteína C reactiva: < 5 mg/l;<br />
Kt/V: 1,7. Recibe tratamiento con omeprazol,<br />
complejo vitamínico B, ácido fólico<br />
y darbepoetina 30 microgramos semanales.<br />
Se pauta 100 mg de hierro<br />
sucrosa (Venofer ® ) a pasar por vía intravenosa<br />
en una hora poshemodiálisis. A<br />
los 15 minutos de iniciada la infusión, la<br />
paciente refiere prurito generalizado,<br />
sensación de quemazón lingual y de hiperestesia<br />
peribucal. Exploración física:<br />
tensión arterial 100/60 mmHg, auscultación<br />
cardíaca y pulmonar normales, no<br />
lesiones cutáneas. Se interrumpe la administración<br />
de hierro, con lo que cede<br />
paulatinamente la sintomatología. En el<br />
siguiente intento se premedica a la paciente<br />
con dexclorfeniramina y paracetamol.<br />
La reacción se repite de forma idéntica<br />
y se reproduce también con hierro<br />
carboximaltosa (Ferinject ® ). Se consulta<br />
al Servicio de Alergología: pruebas epicutáneas<br />
negativas para ambos preparados<br />
férricos; cuadro compatible con<br />
efecto secundario. Las manifestaciones<br />
clínicas reaparecen de forma atenuada<br />
con las administraciones sucesivas de<br />
hierro, sin mayores implicaciones.<br />
La tasa de efectos adversos relacionados<br />
con la administración de diversos preparados<br />
de hierro intravenoso (hierro dextrano<br />
de alto y bajo peso molecular, gluconato<br />
férrico, hierro sucrosa) se sitúa en<br />
torno a 38 por millón 3 . El prurito asociado<br />
al hierro carboximaltosa se describe<br />
de forma aislada como poco frecuente<br />
(entre un 1/100-1000 de los pacientes) 4 ;<br />
148 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
Sr. Director:<br />
Presentamos el caso de una mujer de 86<br />
años con antecedente de diabetes mellitus<br />
tipo 2 mal controlada, que ingresa<br />
por episodio de hipotensión arterial, fieparece<br />
presentarse con las primeras administraciones<br />
y después desaparece 5 .<br />
Por otra parte, la sintomatología referida<br />
por la paciente como quemazón lingual e<br />
hiperestesia peribucal, si bien sujeta a valoraciones<br />
subjetivas, no se ajustaba a las<br />
alteraciones neurológicas descritas habitualmente<br />
como alteraciones del gusto o<br />
parestesias 4 . El cuadro clínico que presentaba<br />
nuestra paciente parecía orientar<br />
a una reacción anafilactoide que no se<br />
confirmó. En general, las reacciones secundarias<br />
al hierro intravenoso se han<br />
atribuido a una rápida infusión con sobresaturación<br />
de la transferrina y al hecho<br />
de soltar hierro libre, que es el responsable<br />
de la toxicidad y de las<br />
reacciones vasomotoras 6 . Ello limitaba,<br />
en las formulaciones más antiguas, la dosis<br />
total de hierro a administrar, así como<br />
la velocidad de infusión. Si bien el hierro<br />
carboximaltosa tiene en este sentido una<br />
mejor tolerancia, son escasos los estudios<br />
que lo comparan con el resto de las formulaciones<br />
7 . Además, el potencial desarrollo<br />
de efectos adversos graves, incluso<br />
fatales, continúan siendo una fuente de<br />
preocupación. Muchas de estas reacciones<br />
se han asociado a preparados de alto<br />
peso molecular de hierro dextrano y parecen<br />
tener una base inmunológica 1,7 . Sin<br />
embargo, los ensayos clínicos controlados<br />
para los distintos preparados de hierro<br />
intravenoso son limitados por su diseño<br />
para detectar efectos adversos raros,<br />
ya que son llevados a cabo en un escaso<br />
número de pacientes durante períodos<br />
cortos de seguimiento 1,2 .<br />
Ante la aparición de efectos adversos<br />
poco frecuentes, es de vital importancia<br />
establecer la intensidad y la gravedad de<br />
la reacción, ya que ello puede obligar a<br />
suspender definitivamente el fármaco,<br />
con la consecuente limitación del arsenal<br />
terapéutico disponible.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O,<br />
Ahlmén J. On the relative safety of<br />
parenteral iron formulations. Nephrol Dial<br />
Transplant 2004;19(6):1571-5.<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
2. Norén GN, Edwards IR. Modern methods<br />
of pharmacovigilance: detecting adverse<br />
effects of drugs. Clin Med 2009;9(5):<br />
486-9.<br />
3. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O,<br />
Ahlmén J. Update on adverse drug events<br />
associated with parenteral iron. Nephrol<br />
Dial Transplant 2006;21(2):378-82.<br />
4. Prospecto de información para el usuario:<br />
Ferinject ® . Agencia española de<br />
medicamentos y productos sanitarios.<br />
Ministerio de Sanidad, Política Social e<br />
Igualdad. Agosto de 2009.<br />
5. Lyseng-Williamson KA, Keating GM. Ferric<br />
carboxymaltose: a review of its use in<br />
iron-deficiency anaemia. Drugs<br />
2009;69(6):739-56.<br />
6. Bishu K, Agarwal R. Acute injury with<br />
intravenous iron and concerns regarding<br />
long-term safety. Clin J Am Soc Nephrol<br />
2006;1 Suppl 1:S19-23.<br />
7. Moore RA, Gaskell H, Rose P, Allan J. Metaanalysis<br />
of efficacy and safety of<br />
intravenous ferric carboxymaltose (Ferinject)<br />
from clinical trial reports and published trial<br />
data. BMC Blood Disord 2011;11:4.<br />
Ana E. Sirvent-Pedreño,<br />
Ricardo Enríquez-Ascarza,<br />
M. Dolores Redondo-Pachón,<br />
Isabel Millán-del Valle,<br />
César González-Martínez,<br />
Francisco Amorós-Amorós<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital General Universitario de Elche.<br />
Elche, Alicante.<br />
Correspondencia: Ana E. Sirvent Pedreño<br />
Servicio de Nefrología.<br />
Hospital General Universitario de Elche.<br />
Camino de la Almazara, 11. 03203 Elche,<br />
Alicante.<br />
anaesipe@gmail.com<br />
nefro_elx@gva.es<br />
Cistitis enfisematosa<br />
Nefrologia 2013;33(1):149-50<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11626<br />
bre, disuria y fracaso renal agudo en<br />
contexto de sepsis de etiología urinaria.<br />
Los datos de laboratorio mostraron:<br />
leucocitos 27.200 x 10e3/µl, glucosa<br />
170 mg/dl, creatinina 5,1 mg/dl, urea<br />
217 mg/dl, proteína C reactiva 232<br />
mg/l. En la radiografía de abdomen se<br />
observa gas rodeando la silueta vesical,<br />
compatible con cistitis enfisematosa (figura<br />
1 A).<br />
En los cultivos no se observó crecimiento<br />
microbiológico. Se inició tratamiento<br />
con hidratación intravenosa,<br />
insulinoterapia y antibioterapia con<br />
meropenem, además de cateterización<br />
vesical, presentando adecuada<br />
respuesta. Se produjo recuperación<br />
sin complicaciones posterior a tres<br />
semanas de tratamiento antibiótico<br />
con normalización de función renal<br />
(figura 1 B).<br />
La cistitis enfisematosa es una entidad<br />
clínica rara, progresiva y fatal si<br />
no se detecta de manera temprana.<br />
Más del 90 % de los casos ocurren en<br />
pacientes diabéticos e inmunodeprimidos.<br />
Los microorganismos más frecuentemente<br />
involucrados son Escherichia<br />
coli y Klebsiella pneumoniae.<br />
El mecanismo por el cual hay producción<br />
de gas en las infecciones enfisematosas<br />
no es del todo claro. En los<br />
pacientes diabéticos una de las razones<br />
puede ser la producción de CO 2<br />
por el microorganismo a través de la<br />
fermentación de la glucosa, lo cual<br />
ocurre cuando la concentración de<br />
esta última es alta. El mejor método<br />
diagnóstico son las imágenes radiológicas<br />
(radiografía simple o tomgrafía<br />
axial computarizada). Se debe mantener<br />
un alto índice de sospecha de esta<br />
rara complicación potencialmente<br />
mortal, sobre todo en una población<br />
de ancianos diabéticos que presentan<br />
infección del tracto urinario.<br />
Un tratamiento conservador con antibióticos<br />
y cateterización de la vejiga es generalmente<br />
exitoso, con una tasa de complicaciones<br />
inferior al 20 %. Esta<br />
estrategia disminuye la mortalidad sin<br />
necesidad de intervención quirúrgica y<br />
con preservacion de la función renal.<br />
149
cartas al director<br />
trasplante renal en 1991. Reinicia diálisis<br />
en 1998 tras recidiva de enfermedad de<br />
base, coincidiendo con gestación. Hiperparatiroidismo<br />
terciario grave con regular-mal<br />
control de niveles de fósforo durante<br />
años (variable cumplimiento<br />
terapéutico) y osteoporosis de hueso trabecular<br />
(t score –2,5, z score –2,3). Hiperhomocisteinemia.<br />
Hiperuricemia. Virus<br />
de la hepatitis C oculto con hemosiderosis.<br />
FAV humerobasílica derecha actualmente<br />
funcionante. Tratamiento habitual:<br />
cinacalcet, pepsamar, acetato cálcico, risedronato,<br />
ácido fólico, polivitaminínico<br />
B1/6/12, omeprazol, alopurinol, carvedilol,<br />
hidroxicloroquina y acenocumarol.<br />
Figura 1. Cistitis enfisematosa.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Thomas AA, Lane BR, Thomas AZ, Remer<br />
EM, Campbell SC, Shoskes DA.<br />
Emphysematous cystitis: a review of 135<br />
cases. BJU Int 2007;100:17-20.<br />
2. Sereno M, Gómez-Raposo C, Gutiérrez-<br />
Gutiérrez G, López-Gómez M, Casado E.<br />
Severe emphysematous cystitis: Outcome<br />
after seven days of antibiotics. Mcgill J<br />
Med 2011;13(1):13.<br />
3. Joshi N, Caputo G, Weitekamp MR,<br />
Karchmer AW. Infections in patients with<br />
diabetes mellitus. N Engl J Med<br />
1999;341(25):1906-12.<br />
4. Bjurlin MA, Hurley S, Kim DY, Cohn MR,<br />
Jordan MD, Kim R, et al. Clinical outcomes<br />
on nonoperative management in<br />
emphysematous urinary tract infections.<br />
Urology 2012;79(6):1281-5.<br />
5. Mokabberi R, Ravakhab K.<br />
Emphysematous urinary tract infections.<br />
Am J Med Sci 2007;333(2):111-6.<br />
Cristina Vega-Cabrera,<br />
Olga Costero-Fernández,<br />
Begoña Rivas-Becerra,<br />
David Menéndez-González,<br />
Rafael Selgas-Gutiérrez<br />
Unidad de Nefrología.<br />
Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ. Madrid.<br />
Correspondencia: Cristina Vega Cabrera<br />
Unidad de Nefrología.<br />
Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ.<br />
P.º de la Castellana, 261.<br />
28046 Madrid.<br />
mcvega.hulp@salud.madrid.org<br />
dracristina90@hotmail.com<br />
Necrosis cutánea<br />
recidivante de origen<br />
multifactorial en<br />
paciente en<br />
hemodiálisis<br />
Nefrologia 2013;33(1):150-2<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11677<br />
Sr. Director:<br />
Comentamos el caso de una mujer de 40<br />
años, exfumadora hasta mayo de 2010,<br />
fecha en la que reinicia el hábito. Presenta<br />
lupus con afectación articular, hematológica<br />
y pericárdica; síndrome antifosfolípido<br />
con manifestaciones<br />
arteriales (accidente cerebrovascular,<br />
estenosis de arteria renal y estenosis de<br />
fístula arteriovenosa [FAV]); hipertensión<br />
arterial controlada; enfermedad<br />
renal crónica (ERC) avanzada secundaria<br />
a hialinosis focal y segmentaria<br />
(muestra insuficiente para descartar coexistencia<br />
de nefritis lúpica V), en hemodiálisis<br />
desde 1990. Se le realizó<br />
ENFERMEDAD ACTUAL<br />
En septiembre de 2009 se sustituye acenocumarol<br />
por tinzaparina (antifactor X<br />
activado: 0,8-1,2 UI/ml) por hemorragia<br />
digestiva alta, permaneciendo con<br />
este tratamiento durante un año por diferentes<br />
motivos. En noviembre de<br />
2010 acude con lesión violácea en pulpejo<br />
de tercer dedo de mano izquierda,<br />
contralateral a la FAV (figura 1 A), fría<br />
y dolorosa al tacto. Pulso radial normal.<br />
La ecografía doppler ipsilateral mostró<br />
ligera ateromatosis calcificada de las<br />
arterias axilares y braquiales, sin estenosis<br />
hemodinámicamente significativa.<br />
En las primeras 24 horas se reinicia<br />
acenocumarol y se añade<br />
nitroglicerina tópica. En 72 horas se<br />
consigue INR (ratio internacional normalizada)<br />
4, por lo que se suspende tinzaparina.<br />
Al quinto día del inicio del<br />
cuadro, acude con dolor intenso en el<br />
dedo y evolución tórpida a necrosis cutánea<br />
y nueva lesión de similares características<br />
isquémicas en segundo dedo<br />
ipsilateral. Se inicia tratamiento con antibioterapia<br />
y alprostadil (500 ug i.v.,<br />
repartidos en 10 dosis). Se suspende dicumarínico<br />
añadiendo de nuevo tinzaparina.<br />
Se realiza biopsia cutánea, informada<br />
como necrosis de tipo<br />
isquémico-hemorrágico, trombosis<br />
en la microcirculación, y fenómeno<br />
de leucocitoclastia indistinguibles de<br />
necrosis inducida por cumarínicos o<br />
síndrome antifosfolipídico, aislándose<br />
un Enterobacter cloacae en el cultivo<br />
de la lesión (figura 1 B).<br />
150 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
La lesión del segundo dedo regresa rápidamente<br />
a la normalidad, pero la del<br />
tercero evoluciona a necrosis y curación<br />
con pérdida ungueal y amputación<br />
parcial con muñón ciego (figura 1 C).<br />
La ecocardiografía transesofágica descarta<br />
vegetaciones. Los niveles de proteína<br />
C resultan descendidos en dos mediciones:<br />
57 % de actividad (n > 70 %).<br />
Estudio familiar negativo. Los niveles<br />
de proteína S fueron normales. No se<br />
realizaron niveles de antitrombina III<br />
por estar bajo tratamiento con heparina,<br />
ni anticuerpos antitrombina III por no<br />
estar disponibles en nuestro centro.<br />
En enero de 2011 se reinicia acenocumarol<br />
de forma especialmente lenta y<br />
progresiva. A los 13 días del inicio del<br />
fármaco, comienza con idéntico cuadro<br />
en el quinto dedo de mano contraria<br />
(derecha). Se suspende definitivamente<br />
el dicumarínico reiniciando tinzaparina<br />
(figura 2 A) y regresando la lesión isquémica<br />
en pocos días. A la semana,<br />
coincidiendo con viaje a zona fría, aumentando<br />
el tabaquismo y cuadro infeccioso<br />
respiratorio, de nuevo aparece<br />
la misma clínica en la misma localización<br />
(quinto dedo derecho), precisando<br />
de nuevo mórficos y prostaglandina intravenosa.<br />
Finalmente evoluciona a necrosis<br />
con también pérdida ungueal y<br />
muñón ciego (figura 1 C).<br />
En junio de 2011, cuadro similar pero<br />
más larvado en tercer dedo de mano derecha,<br />
esta vez coincidiendo con hemoglobina<br />
15 g/dl. Se realizan sangrías y<br />
se inicia alprostadil, regresando la isquemia.<br />
En ecografía Doppler se visualizó<br />
marcada amortiguación de la<br />
onda espectral de las arterias cubital,<br />
radial y mediana justo a partir de la<br />
FAV, siendo este hallazgo indicativo<br />
de un fenómeno de robo arterial del<br />
acceso vascular. No se apreció estenosis<br />
en la anastomosis. La arteria braquial,<br />
radial, cubital y mediana izquierda<br />
presentaban adecuado flujo<br />
arterial.<br />
No se decidió cierre del acceso vascular<br />
por mejoría de la clínica y agotamiento<br />
de otras posibilidades que no fueran catéter.<br />
Durante todos los episodios agu-<br />
Nefrologia 2013;33(1):134-54<br />
Figura 1. Imágenes macro y microscópicas de las lesiones.<br />
A) Raynaud 4-5.º dedo e isquemia con evolución a necrosis hemorrágica de 3. er dedo de<br />
mano izquierda. B) Biopsia cutánea (punch 3 mm). (10x): necrosis dermoepidérmica<br />
isquemicohemorrágica. (40x): leucocitoclastia intersticial; trombos arteriales de pequeño<br />
vaso. C) Evolución final hacia necrosis de 3. er dedo de mano izquierda y 5.º de derecha.<br />
A<br />
B<br />
Figura 2. Datos analíticos.<br />
A) Evolución temporal de niveles de antifactor X activado (UI/ml). B) Autoinmunidad y<br />
relativos. ANA: anticuerpos antinucleares; INR: ratio internacional normalizada; PAD:<br />
presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PTHi: hormona paratiroidea<br />
intacta; PRU: porcentaje de reducción de urea; TG: triglicéridos.<br />
151
cartas al director<br />
Dear Editor,<br />
De novo Hemolytic Uremic Syndrome<br />
(HUS) occurs in 1-5% of renal transdos,<br />
descendió el flujo arterial hasta 300<br />
ml/min (habitual: 450 ml/min). La dosis<br />
de diálisis no se modificó significativamente,<br />
con un Kt/V Daugirdas siempre<br />
por encima de 1,5 y porcentaje de reducción<br />
de urea > 65 %.<br />
Los parámetros de actividad lúpica<br />
(anti-DNA y C 3,4<br />
) fueron negativos en el<br />
primer episodio, y el C 3<br />
, ligeramente<br />
descendido en el segundo y el tercero.<br />
No se midieron anticuerpos antifosfolípido<br />
por la escasa relación de los niveles<br />
con la clínica y por estar bajo terapia<br />
anticoagulante (figura 2 B).<br />
DISCUSIÓN<br />
La ERC es considerada, per se, una importante<br />
entidad proateroesclerótica. Un mal<br />
control del metabolismo calcio-fósforo en<br />
el paciente en hemodiálisis aumenta exponencialmente<br />
el riesgo vascular, a similar<br />
escala que el hábito tabáquico o la diabetes<br />
1 . De igual manera, el lupus eritematoso<br />
sistémico y síndrome antifosfolípido y las<br />
terapias utilizadas para su tratamiento (esteroides,<br />
anticalcineurínicos) contribuyen<br />
a la disfunción endotelial que presentan estos<br />
pacientes 2 , además de la reciente asociación<br />
de estas enfermedades con la deficiencia<br />
o resistencia de la proteína C<br />
activada 3,4 . Pacientes con deficiencia de<br />
esta proteína parecen ser más susceptibles<br />
a la aparición de necrosis cutánea cuando<br />
se añade un dicumarínico 5 .<br />
Todos estos factores pueden, solos o en<br />
combinación, comprometer la perfusión<br />
distal. La coexistencia de todos ellos junto<br />
al hábito tabáquico, la exposición al<br />
frío, la hemoconcentración, la hiperhomocisteinemia<br />
y la aparición de robo sanguíneo<br />
funcional por parte del acceso vascular<br />
pueden constituir una «mezcla<br />
explosiva» para la evolución y reincidencia<br />
de la necrosis cutánea digital descrita.<br />
Conflictos de interés<br />
Los autores declaran que no tienen conflictos<br />
de interés potenciales relacionados<br />
con los contenidos de este artículo.<br />
1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch<br />
CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and<br />
the risks of death, cardiovascular events,<br />
and hospitalization. N Engl J Med<br />
2004;351(13):1296-30.<br />
2. Petri MA, Kiani AN, Post W, Christopher-<br />
Stine L, Magder LS. Lupus Atherosclerosis<br />
Prevention Study (LAPS). Ann Rheum Dis<br />
2011;70(5):760-5.<br />
3. Muñoz-Rodríguez FJ, Reverter JC, Font J,<br />
Tàssies D, Espinosa G, Cervera R, et al.<br />
Clinical significance of adquirid activated<br />
protein C resistance in patients with<br />
systemic lupus erythematosis. Lupus<br />
2002;11:730-5.<br />
4. Nojima J, Kuratsune H, Suehisa E,<br />
Kawasaki T, Machii T, Kitani T, et al.<br />
Acquired activated protein C resistance is<br />
associated with the co-existence of<br />
antiprothrombin antibodies and lupus<br />
anticoagulant activity in patients with<br />
systemic lupus erythemaosus. Br J<br />
Haematol 2002;118:577-83.<br />
5. Vhan YC, Valenti D, Mansfield AO,<br />
Stansby G. Warfarin induced skin necrosis.<br />
Br J Surg 2000;87:266-72.<br />
Adoración Martín-Gómez 1 ,<br />
M. Eugenia Palacios 1 , José Roig-Álvaro 2 ,<br />
José L. Martínez-Amo Gámez 3 ,<br />
Sergio A. García-Marcos 1<br />
1<br />
Unidad de Hemodiálisis.<br />
Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.<br />
2<br />
Servicio de Anatomía Patológica.<br />
Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.<br />
3<br />
Unidad de Dermatología.<br />
Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.<br />
Correspondencia: Adoración Martín Gómez<br />
Unidad de Hemodiálisis.<br />
Hospital de Poniente. Ctra. Málaga núm. 119.<br />
04700 El Ejido. Almería.<br />
doritamg@gmail.com<br />
doritamg@mixmail.com<br />
De novo tacrolimus –<br />
associated hemolytic<br />
uremic syndrome after<br />
renal transplantation<br />
Nefrologia 2013;33(1):152-4<br />
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Oct.11793<br />
plant recipients, most frequently within<br />
the first 3 months after transplantation. 1,2<br />
Thrombotic Microangiopathy (TMA)<br />
usually sets in the first weeks posttransplant<br />
when patients are treated<br />
with high dose of immunosuppressant.<br />
De novo TMA has been documented in<br />
approximately 1% of patients receiving<br />
tacrolimus. 2 Calcineurin inhibitor – induced<br />
nephrotoxicity primarily results<br />
from dose dependent renal arteriolar<br />
vasoconstriction, 3 owing of the enhanced<br />
production of vasoconstrictive factors,<br />
particularly endothelin-1 and angiotensin<br />
II. 4,5 Moreover, calcineurin inhibitors<br />
might promote a procoagulant state enhancing<br />
platelet aggregation and activating<br />
plasminogen activator. 6 De novo posttransplant<br />
HUS has been reported both<br />
with the use of an mTOR inhibitor alone<br />
and in combination therapy. 7 The viral infections,<br />
to which patients on immunosuppression<br />
are susceptible, have been<br />
implicated in pathogenesis of de novo<br />
HUS in organ transplant recipients. A<br />
CMV infection 8 has been associated with<br />
both the novo and recurrent 9 forms of<br />
post-transplant HUS. Parvovirus B19<br />
and polioma BK virus infection have also<br />
been associated with de novo HUS in renal<br />
transplant recipients. 10-12<br />
The authors describe the clinical case of<br />
a Caucasian male, 33 years old with a<br />
history of chronic kidney disease of unknown<br />
etiology, in hemodialysis for<br />
nearly 7 years, with past medical history<br />
of severe hypertension, severe hypertriglyceridemia<br />
and chronic pancreatitis.<br />
Family history was irrelevant.<br />
In May 2010 he was underwent a renal<br />
transplantation with deceased kidney<br />
allograft (donor: man aged 23,<br />
suffered TCE) with CMV (D + / R +),<br />
HBV, HCV and HIV negative and<br />
with ABO compatibility. In the presence<br />
of low immunological risk situation<br />
with PRA 0% and with HLA 4:6<br />
matches, he did not submitted to induction<br />
and began a immunosuppression<br />
regimen with mycophenolic acid<br />
(1440 mg/day), Tacrolimus LP (0.15mg/kg),<br />
152 Nefrologia 2013;33(1):134-54
cartas al director<br />
Table 1. Laboratorial evolution<br />
D0 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10<br />
Hemoglobin (g/dL) 12,9 10,1 7,4 7,6 7,1 6,9 7,9 6,6 6,7 7,8 7,5<br />
Platelet count (/µL) 89000 86000 18000 19000 20000 20000 25000 31000 37000 40000 40000<br />
Leucocytes (/µL) 4900 5900 4000 3800 5600 5400 6400 6100 5600 4700 4900<br />
Total protein (g/dL) 5.3 5.3 5.3 5.4 5.7 5.8 5.9 5.3 5.4 6 5.6<br />
Albumin (g/dL) 3.9 3.4 3.3 3.4 3.6 3.6 3.7 3.3 3.5 3.7 3.6<br />
BUN (mg/dL) 46 46 61 52 73 91 77 108 95 95 105<br />
Creatinine (mg/dL) 8.25 6.39 3.43 3.15 4.17 5.15 4.55 7.24 6.4 7.52 8.38<br />
LDH (U/L) 221 184 1485 1050 1810 2038 1866 926 864 793 636<br />
Total Bilirrubin (mg/dL) 0.6 0.7 1.2 2.5 2.7 2.8 3.1 1.9 2.3 2.1 1.6<br />
Direct bilirrubin (mg/dL) 0.7 0.8 0.9 0.9 0.7 0.9 0.8 0.7<br />
PCR (mg/dL) 3.23<br />
Haptoglobin (g/L)
cartas al director<br />
7. Robson M, Côte I, Abbs I, Koffman G,<br />
Goldsmith D, et al. Trombotic<br />
microangiopathy with sirolimus –based<br />
immunossupression: potentiation of<br />
calcineurin inhibitor-induced endothelial<br />
damage? Am J Transplant 2003;(3):324-7.<br />
8. Waiser J, Budde K, Rudolph B, Ortner MA,<br />
Neumayer HH, et al. De novo hemolytic<br />
uremic syndrome postrenal transplant after<br />
cytomegalovirus infection. Am J Kidney Dis<br />
1999;(34):556-9.<br />
9. Olie KH, Goodship TH, Verlaak R, Florquin S,<br />
Groothoff JW, Strain L, et al. Post transplantation<br />
cytomegalovirus-induced recurrence on atypical<br />
hemolytic uremic syndrome associate with a<br />
factor H mutation: successful treatment with<br />
intensive plasma exchanges and ganciclovir. Am<br />
J Kidney Dis 2005;45(1):e12-5.<br />
10. Ardalan MR, Shoja MM, Tubbs RS, Esmaili<br />
H, Keyvani H. Postrenal transplant<br />
hematophagocytic lymphohistiocytosis and<br />
thrombotic microangiopathy associated with<br />
parvovirus B19 infection. Am J Transplant<br />
2008;8:1340-4.<br />
11. Murer L, Zacchello G, Bianchi D, Dall’Amico<br />
R, Montini G, Andreetta B, et al. Thrombotic<br />
microangiophaty associated with parvovirus<br />
b19 infection after renal transplantation. J<br />
Am Soc Nephrol 2000;11:1132-7.<br />
12. Petrogiannis-Haliotis T, Sakoulas G, Kirby J,<br />
Koralnik IJ, Dvorak AM, Monahan-Earley R,<br />
et al. BK-related polyomavirus vasculopathy<br />
in a renal –transplant recipient. N Engl J<br />
Med 2001;345:1250-5.<br />
13. Karthikeyan V, Parasuraman R, Shah V, Vera<br />
E, Venkat KK. Outcome of plasma exchange<br />
therapy in thrombotic microangiopathy after<br />
renal transplantation. Am J Transplant<br />
2003;(3):1289-94.<br />
Patrícia Neto 1 , Karina Lopes 1 ,<br />
Fernando Macário 1 , Rui Alves 1 ,<br />
Alfredo Mota 2 , Mário Campos 1<br />
1<br />
Serviço de Nefrologia. Centro Hospitalar e<br />
Universitário de Coimbra. Coimbra (Portugal)<br />
2<br />
Serviço de Urologia e Transplantação Renal.<br />
Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra.<br />
Coimbra (Portugal).<br />
Correspondence: Patrícia Neto<br />
Serviço de Nefrologia.<br />
Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra,<br />
Coimbra, Portugal.<br />
patriciaaires3@sapo.pt<br />
patiairesneto@gmail.com<br />
154 Nefrologia 2013;33(1):134-54