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INFORMACION CIENTIFICA GADOR

La gran mayoría de los trastornos mentales y del
neurodesarrollo no se deben a una sola causa
lineal, sino por el contrario a un sinfín de interacciones
entre factores de riesgo y de protección,
unos genéticos y otros ambientales. Hasta hace
unas pocas décadas la psicología evolutiva
ponía su foco de atención en el niño en desarrollo.
Hoy sabemos que el desarrollo es un proceso
que incluye todo el período vital de un ser
humano, y un aspecto de vital relevancia como
forjador de nuestro destino ulterior estará determinado
por nuestra “prehistórica travesía de las
cuarenta semanas que permanecemos en el vientre
materno”: nuestro desarrollo prenatal. Dicho
esto, podría afirmarse que un niño que nace
tiene un pasado de nueve meses que cincelan un
primer modelaje de programación de sus células.
Entonces cabe preguntarnos qué tan influenciable
es el feto humano? Las condiciones asociadas
a la gestación y al alumbramiento, los
mitos, las supersticiones presentes en derredor de
los orígenes de la vida, se reconocen desde la
antigüedad y es un hecho que la mayoría de las
mujeres gestantes “intuyen” que su estado anímico,
emocional y aún físico, influyen sobre el feto.
La creencia de que la ansiedad y el estrés prenatal
pueden afectar el desarrollo del bebé tiene sus
raíces en las manifestaciones folclóricas de
todas las culturas que nos abren el umbral a los
intrincados vericuetos del pensamiento popular
que expresan el misterio y la fascinación que representa
el desarrollo de la vida y que quedan
sellados en fabulaciones tales como “el mal de
ojo” del que pueden ser víctimas las mujeres embarazadas
y sus recién nacidos, la suposición
Dra Carolina Remedi
Médica Psiquiatra
Especialista en Psiquiatría Infanto-Juvenil
Subdirectora Instituto de Biociencias Henri Laborit
Docente Carrera de Especialidad en Psiquiatría
Infanto-Juvenil. Area de Postgrado Facultad de
Medicina - Universidad Católica de Córdoba
de que aquel que le niegue un antojo o un deseo
a la madre hará que el niño nazca con manchas
en su piel, o que la mujer gestante que mire un
eclipse lunar dará a luz un niño con labio
leporino….Estos presupuestos han sido recientemente
demostrados por la evidencia científica.
La medición y la definición de estrés es un tema
de difícil dilucidación, ya que la evaluación de
un factor estresor como tal, puede ser indicador
de un estímulo-amenaza, o bien puede aludir a la
interpretación que la mujer hace de tal acontecimiento
(esto es, una respuesta al estímulo), o bien
puede resultar como consecuencia psicológica
de dicha respuesta. Es decir se entraman factores
ligados a la personalidad de la mujer, niveles
de ansiedad y capacidad de afrontamiento,
eventos vitales y la propia situación biográfica.
El primer trimestre del embarazo queda sellado
por la impronta de las modificaciones fisiológicas
que sufre el cuerpo de la mujer, en tanto que los
dos trimestres que le suceden quedan bañados
por el influjo de la ansiedad y el distress ligado a
los miedos al trabajo de parto, el temor a dar a
luz un niño enfermo y la preocupación por la
propia imagen. La intensidad del imprinting
emocional está ceñidos a los rasgos de personalidad,
-siendo las mujeres con mayor grado de
neuroticismo aquellas que viven con más alta expresividad
emocional su gestación-, el número
de gestaciones previas y el resultado de las
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mismas y por último incide también el nivel socioeconómico
que les depara mayores posibilidades
de ser sostenidas y acompañadas en este
proceso vital.
Hay muchas razones para pensar que las emociones
maternas pueden afectar al feto, entendiendo
que si bien no existen conexiones directas
entre el cableado neural de la madre y del feto,
sí se inicia una cascada de reacciones – si se
concatena un sistema de señales- circulatorias,
hormonales y de índole inmunológicas que modifican
directamente el ambiente uterino, ese mar
profundo que es el líquido amniótico, esa fuente
de nutrientes que es la placenta a la vez que
muro protector y el puente tendido entre la
madre y el hijo que es el cordón umbilical. Así,
las respuestas de la madre a los estresores se traducen
en modificaciones cardio-metabólicas y
neuroendocrinas, como hipoxia, hipoflujo, falta
de nutrientes, incremento de sustancias tóxicas, e
hipercortisolismo, con la consecuente disregulación
en el sistema de alerta (arousal).
Estudios en Modelos Animales y Teoría
de la Programación Fetal
La prueba más concluyente ha sido verificada
desde los estudios en modelos animales –en roedores
y en primates- ya que el stress prenatal
puede ser manipulado experimentalmente sin
obstáculos éticos. Los ensayos realizados esgrimen
que el estrés materno prenatal y la ansiedad,
promueven alteraciones conductuales y
reactividad emocional en las crías, persistiendo
estos rasgos hacia la adultez. Tanto en el desarrollo
físico (prematurez y bajo peso al nacer) y
psicomotor, como las conductas exploratorias
frente a situaciones novedosas, la actitud lúdica y
los comportamientos sexuales y sociales; en síntesis,
el repertorio de aptitudes para el aprendizaje
y de la capacidad para lidiar con el stress y la
novedad en la vida extrauterina; quedan teñidos
por la impronta prenatal. Los ensayos demuestran
que el epicentro de estos desórdenes, se
centra en las alteraciones del eje HPA como mecanismo
patofisiológico a partir del cual el estrés
materno afecta el desarrollo emocional, cognitivo
y temperamental aún en la madurez, con lo que
se infiere que el eje HPA podría ser “programado
durante el período fetal”, lo que implicaría un
pasaje del cortisol materno a través de la barrera
placentaria incidiendo en el desarrollo hipocampal
y amigdalino del feto.
Este hecho, conocido como “teoría de la programación
fetal”, se define como un readecuamiento
fisiológico por efecto de un estímulo nocivo
precoz en un período sensible del desarrollo
fetal, lo que sugiere que los sistemas biológicos
se adaptan al input del ambiente, pero la plasticidad
de los mismos para adaptarse en el largo
plazo se limita con el desarrollo. El proceso por
el que acontece esta programación fetal, es mediante
la inducción, delección o impedimento del
desarrollo de ciertas estructuras somáticas como
resultado de una injuria en un período crítico.
Los mecanismos comprenden cambios en la expresión
génica, en la diferenciación tisular y en
procesos homeostáticos como la expresión enzimática.
Dado que las hormonas regulan el crecimiento
fetal y el desarrollo tisular, estas actuarían
como señales de maduración que adaptarían el
desarrollo fetal a condiciones intrauterinas adversas,
maximizando las condiciones de sobrevida
tanto in utero como al nacer, pero a su vez, condicionando
un mayor riesgo de ciertas patologías
en la vida postnatal.
Ello explicaría que si ocurren situaciones de
estrés en estos momentos del desarrollo intrauterino,
algunas áreas del cerebro se desarollarían
“programadas” para una situación de estrés permanente,
suscitando una respuesta maladaptativa
ulteriormente si es que hubiere un cambio sustancial
en el entorno. El cerebro adulto quedaría
“preparado para sobrevivir en un mundo lleno de
riesgos”, haciendo una lectura rígida, no discriminada
ni categorial de las situaciones a
vivir…Todas modificaciones que abonan el proceso
de vulnerabilidad.

¿Patrones de conducta formados en la
etapa prenatal?
El embarazo ofrece un modelo experimental de
la naturaleza para evaluar los efectos del estrés
prenatal en los procesos del desarrollo humano,
a través de manipulaciones prenatales y postnatales
tempranas acontecidas en el transcurso del
mismo, (ej: uso de glucocorticoides de síntesis en
la prematurez, deprivación nutricional de la
madre, infecciones, uso de sustancias tóxicas, exposición
a eventos traumáticos -eventos bélicos,
actos de terrorismo, muerte o separación del cónyuge-,
ruidos, condiciones subóptimas y fatiga laboral,
deprivación materna, manejo neonatal).
El hallazgo de mayor incidencia a resultas del
stress prenatal se relaciona con el bajo peso al
nacer y los partos prematuros, siendo estos últimos
directamente ligados a la intensidad del
estrés sufrido por la madre. La ansiedad materna
en el último trimestre gestacional se asocia
–con un correlato significativo- a problemas del
desarrollo conductual, cognitivo y emocional en
la primera infancia.
Sin embargo se sabe que la mayoría de las mujeres
embarazadas (80%), sometidas a estrés en el
embarazo tienen partos saludables, lo que hace
pensar en el efecto multiplicador de los factores
de riesgo como forjadores de curso mórbido, y
en el timing de la gestación en el que se imprimen
los estresores, más que en elementos individuales.
Se describe un “período crítico”, que se
extiende desde las 12 a las 24 semanas de gestación
–o bien el segundo y tercer trimestre gestacional-
, que explicaría el 10-25% de la variación
en el comportamiento de los recién nacidos
durante los primeros siete meses de vida y ello in
La calidad del entorno prenatal y
postnatal temprano pueden propiciar
una susceptibilidad para las
enfermedades relacionadas al estrés
en el curso de la vida…
cluye: llanto, hiperactividad, trastornos del
sueño, alimentarios y desarrollo de temperamento
difícil (emociones negativas) y dificultades en
el desarrollo psicomotor.
Algunas consideraciones sobre el
neurodesarrollo
El feto humano está equipado con sistemas sensoriales
muy competentes y de zonas cerebrales
no programadas genéticamente,….lo que está
programado en el hombre es “su no –programación”.
Nacemos con un cerebro que debe desarrollarse
en casi un 60% extrauterinamente a la
vez que apto para ser moldeado en interacción
con la experiencia. Las neuronas se informan al
mismo tiempo que se forman, van edificando una
red de altísima y compleja conectividad que se
va integrando de forma asociativa con las múltiples
experiencias a que se expone. Es particularmente
plástico y versátil, pero también altamente
sensible y vulnerable a las injurias, de hecho es el
más vulnerable de todos los órganos a la teratogénesis,
tanto por el largo tiempo que toma su
desarrollo que excede en muchos años al nacimiento
como por los períodos críticos de mayor
y más profundo desarrollo en los que acontece un
“estallido proliferativo de sus más de 100 mil millones
de neuronas que permite compararlo con
el número de estrellas de la Vía Láctea y tras esta
explosión aparece una suerte de Big Bang que
las separa, aumentando dramáticamente el
número de ramificaciones dendríticas, recibiendo
cada neurona unas quince mil conexiones
procedentes de otras vecinas.
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Las regiones cerebrales se forman en diferentes
etapas de la gestación, comenzando por el tallo,
luego los hemisferios cerebrales y finalmente el
cerebelo. Es por esta razón que el momento gestacional
en que ocurre la lesión, la intensidad o
la gravedad de la misma, todo ello determinará
la disfunción post natal y su expresividad en los
trastornos cognitivos, comportamentales, emocionales
y motores.
Podemos afirmar, pues, que el neurodesarrollo y
los patrones de comportamiento, se ordenan paulatinamente
desde el ambiente intrauterino, evidenciándose
una organización hacia la complejidad
a partir de procesos de diferenciación celular
y de especialización funcional, todos ellos regulados
por los niveles de 5TH fetal, conocido
como el neurotransmisor “morfógeno”, ya que
guía las señales del neurodesarrollo.
DESPERTAMOS A LA VIDA EN EL SENO
DEL MODELAJE MATERNO.
El stress prenatal y la exposición materna a glucocorticoides
(GC) exógenos puede modificar el
eje HHA de manera persistente. Los GL son esenciales
para muchos aspectos del desarrollo cerebral
pero la exposición a un “excedente” pude
disregular la función neuroendocrina en el largo
plazo. Los efectos rápidos del stress en el cerebro
fetal incluyen la modificacion de los circuitos
de NT y del andamiaje transcripcional. Asimismo
modifican los patrones de respuesta conductual,
la morfologia del cerebro y otros órganos. El
timing de la exposición a los GC, tiene intensos
efectos en la naturaleza del fenotipo expresado.
La calidad del entorno prenatal y postnatal
temprano pueden propiciar una susceptibilidad
para las enfermedades relacionadas
al estrés en el curso de la vida, y como
fruto de estos hallazgos se ha demostrado
que la programación del eje HHA intrauterina,
está relacionada al desarrollo de enfermedades
cardiovasculares, insulinoresistencia,
y diabetes en la adultez.
El momento de la maduración del eje HHA
en relación con el nacimiento de diversas
especies es muy específico y se vincula a
los procesos de desarrollo, funcionalizándose
en el ser humano hacia el tercer trimestre
gestacional y completando su desarrollo
en el período postnatal. Se registra
un crecimiento exponencial de las concentraciones
de cortisol en el plasma fetal en los últimos
10 días de gestación en los seres humanos. El aumento
de GC circulantes en el feto es vital para el
desarrollo de los sistemas vitales como el pulmón,
el hígado y el riñón. Este aumento también es fundamental
para el desarrollo normal del cerebro y
del eje neuroendocrino. De hecho, recientemente
se ha identificado una expresión significativa en
la actividad transcripcional -Factor inductor de
crecimiento nervioso A-, (NGFI-A) en el hipocampo.
Pero el cerebro fetal sometido a circunstan

cias vitales negativas de la madre, sufre el influjo
neurotóxico de los glucocorticoides, que pueden
dañar la plasticidad funcional del eje HHA aumentando
el tono basal del mismo y del sistema
simpatico-adrenérgico, con la consiguiente propensión
a desarrollar un temperamento inhibido
con respuestas de ansiedad y alarma inadecuadas
y sostenidas frente a situaciones de afrontamiento.
El efecto deletéreo sobre las neuronas hipocámpicas
y la menoscabada capacidad para
resistir los embates del cortisol, aumentan la susceptibilidad
a padecer trastornos en la memoria
y el aprendizaje en el curso vital. Se ha mencionado
previamente el significativo rol del sistema
serotoninérgico en el neurodesarrollo, y la entronizada
exposición prenatal a estrés materno
puede vulnerar esta vía, suscitando un hipofuncionalismo
que confiere riesgo ulterior de síntomas
de depresión, impulsión agresiva, trastornos
de la alimentación, trastornos generalizados del
desarrollo y dolor crónico.
El embarazo ofrece un modelo
experimental de la naturaleza para
evaluar los efectos del estrés prenatal
en los procesos del desarrollo humano.
Transducción de hormonas de stress a
través de la placenta
El stress materno conduce a múltiples cambios cardiovasculares
y endocrinos en la madre, incluido
el aumento de ACTH plasmático, las concentraciones
de B-endorfina, glucocorticoides y
catecolaminas. La placenta, como
órgano de barrera estructural y bioquímico
produce una enzima, la 11B-hidroxidehidrogenasa
tipo 2- (11B-HSD2)
-, que limita de manera natural el ingreso
de los glucocorticoides maternos
al feto. La reducción de la misma durante
la gestación se correlaciona con
menor peso al nacer (reduciendo el suministro
de glucosa al feto), e incremento
de la presión arterial en el curso de la
vida. La inhibición de esta enzima, por
exposición a estrés materno, resulta en
hiperactividad del eje HHA y aumento
de CRF amigdalino, detentando un fenotipo
ansioso. Lo notable de esto es
que la capacidad catalítica de esta
enzima frente a un estresor agudo, se
ve disminuída si ya hubo una exposición crónica a
estrés previamente.
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Por otra parte el aumento de catecolaminas maternas
induce a una constricción vascular en la
placenta que suscita hipoxia fetal, lo que a su vez
activa el eje HHA fetal y el sistema nervioso simpático,
lo que además de vulnerar la respuesta
fetal al estrés e interfiere el crecimiento intrauterino.
Aproximadamente el 7 % de la mujeres embarazadas
en esta parte del mundo occidental
corren el riesgo de partos prematuros. Se las
trata con glucocorticoides sintéticos entre las 24
y las 34 semanas de gestación para reducir/ prevenir
el síndrome de distress respiratorio del
recién nacido. Aunque no se registran efectos adversos
en tratamientos de monodosis con glucocorticoides
prenatales en los niños, está surgiendo
evidencia de que los cursos múltiples pueden
tener efectos negativos sobre los resultados neurológicos
en la vida postnatal .
Una pregunta o una conclusión: Sobrevive
el más apto o el más adaptable???
Se puede remediar el daño infligido sea funcional
o estructural -por un entorno precoz inadecuado-,
con intervenciones apropiadas?, Dice Michael
Rutter, psiquiatra infantil del Reino Unido y
estudioso de temas ligados al neurodesarrollo, a
la vulnerabilidad y resiliencia humanas, que
“…Si tan solo supiéramos qué es lo que permite
a las personas liberarse del daño de graves experiencias
adversas, tendríamos a nuestra disposición
el medio de incrementar la resistencia al
estrés y la adversidad”, es decir podríamos refuncionalizar
todo el set de señalizaciones metabólicas,
neuroquímicas, inmunológicas y cognitivas
de que dispone nuestro organismo para ser portadores
de bienestar y seguridad. Las doctoras
Werner y Smith, del Departamento de Desarrollo
Humano y Comunitario de la Universidad de California,
Davis, (EE.UU.), como contrarrespuesta
a los argumentos previamente revisados publican
los resultados de uno de los más significativos estudios
longitudinales que se llevaron a cabo en
una cohorte multi-racial de niños (en su mayoría
hijos de inmigrantes de poblaciones minoritarias),
expuestos a condiciones de pobreza, estrés
prenatal y perinatal, psicopatología parental, discordia
familiar, y psicopatología de los progenitores,
nacidos en la isla de Kuai, Hawai, en
1955. En este contexto general comienza el estudio
de la población de niños y niñas, realizándose
un seguimiento longitudinal en varias fases:
en el período pre y perinatal, entre el nacimiento
y los dos años, a los diez años, a los dieciocho
años y a los treinta y uno o treinta y dos años.
Una primera observación de las autoras concluye
que en términos generales alrededor de los dos
tercios de estos niños y niñas tuvieron un desarrollo
físico y psicológico adecuado desde su nacimiento
hasta la edad adulta, así como unas
condiciones de vida estables y un desarrollo
social positivo. A esta investigación se le denominó:
Vulnerables pero invencibles: los niños de alto
riesgo del nacimiento a la madurez
Hasta ahora hemos reseñado un largo listado de
situaciones “de acumulación, de cargas fisiológicas”
que porta “pasivamente” un sujeto en
riesgo, desde su vida antenatal, propulsores de
distintas formas de desregulación, que reflejan la
exposición repetida al estrés, con el consiguiente
aumento del CRF/cortisol y alteración del eje
HHA. Esta resulta una ecuación casi perfecta
para describir las improntas restrictivas para un
desarrollo más adaptativo que mina los recursos
biológicos y la calidad de respuesta de un individuo.
Sin embargo existen evidencias de que nuestro
cerebro se adapta y aprende de todas las contingencias
que debe afrontar, desde las más desfavorecidas
en la carga genética, en el neurodesarrollo,
en las múltiples formas de desregulación,
hasta los entornos más limitantes. Parece ser
mucho más tolerante a cualquier tipo de “fallo”,
“tiene una gran capacidad de adaptación al
daño”, le identifica su capacidad de resiliencia.
Pero cómo abordar esta increíble plasticidad
adaptativa?

Podemos afirmar que la adaptación es un fenómeno
presente en los seres vivos, también sabemos
que es un proceso dinámico a la vez que regulatorio
por excelencia. Lo que sabemos desde
la teoría de la evolución nos dice que el costo de
la capacidad adaptativa de nuestra especie
humana es “el tiempo”.
Si dispusiéramos de un genoma que mute rápidamente
para hacer logros adaptativos “según los
requerimientos de tiempo y forma”, el relato de la
vida humana sería mucho más simple. Sin embargo,
la gran diversidad de tipos celulares que
se adaptan a ambientes tan variopintos, en nuestra
condición humana que alberga unos 30.000
genes, no puede explicarse por mutaciones, ya
que la modificación en la secuencia de genes es
un proceso sumamente lento e infrecuente en
nuestra evolución.
Entonces qué ocurriría si se identificaran mecanismos
favorecedores de cambios que no dependieran
de la secuencia de los genes, sino mas
bien de la estructura que toma el ADN dentro de
la célula, es decir, de la cromatina: es allí en
donde nace una nueva ciencia, la ·Epigenómica,
que estudia los cambios en la actividad de los
genes que no involucran su patrón estructural,
sino su capacidad transcripcional.
Volvamos a la cromatina. Esta estructura está formada
por el ADN y las histonas, proteínas básicas
que se unen al ADN, lo comprimen y lo mantienen
dentro del núcleo. Cuando la interaccion
histona / ADN se relaja, se abre, se hace accesible
la transcripción genética para que ciertos
genes que estaban silenciados, se puedan trans
Nacemos con un cerebro que debe
desarrollarse casi en un 60%
extra-uterinamente a la vez que es
apto para ser moldeado en interacción
con la experiencia.
cribir. Esta es parte del libro de la vida que es
modificable por la experiencia, por el entorno.
Entonces así, se pone en marcha toda una maquinaria
“de interruptores y promotres” que laboran
activando o impidiendo la señalización para la
expresión de los genes.
Precisamente se cree que los mecanismos moleculares
que subyacen a los efectos del estrés prenatal
y postnatal temprano y su relación a los glucocorticoides,
incluyen cambios epigeneticos en la
cromatina, afectando la expresión en los tejidos
del receptor glucocorticoideo intracelular. Es por
ello que un exceso de glucocorticodes en los inicios
del desarrollo prenatal puede alterar permanentemente
la señalización del tejido glucocoritcoideo
con las consiguientes consecuencias en
el decurso vital.
Hemos de saber que será a través de “estas
marcas epigenéticas” que los factores del entorno
intrauterino, como los extrauterinos (nutrición,
condiciones socioeconómicas, calidad de vida,
vínculos, elecciones en general y las contingencias
que el destino nos dispense), todo ello puede
dejar una huella en los genes para ser transmitidos
a la generación que nos sucede. Concluyo
con palabras de Henri Laborit, que hacen una
lúcida síntesis de aquello que he tratado de transmitir
en esta disertación.
“Desde la fecundación, el hombre hereda una
memoria genética…no subestimable
Desde su nacimiento hereda toda la memoria semántica
de la raza…a través del medio social en
donde el azar de este nacimiento lo ha situado”.
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Dr Carlos A. Soria.
Médico psicoanalista.
Especialista en Psiquiatría.
Especialista en Farmacología.
Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit.
Presidente de la Asociación Argentina de
Psicofarmacología.
Sean mis primeras palabras de agradecimiento a
la casa Gador por la organización de este Simposio;
a Miguel, Carolina y Fabio por acompañarnos
en esta mesa y a ustedes por su presencia.
Abordaremos el tema de la epigenética en sus
vertientes pre y postnatal. La agenda que vamos
a desarrollar se inicia con la diludicación del genoma
humano a partir del cual se ha rejerarquizado
a su opuesto conceptual, el ambioma y al
puente dinámico entre ambos, el epigenoma.
Somos la generación afortunada, la primera que
tiene ante sí el manual de instrucciones, el método
de ensamblaje, la receta primordial. Estamos
finalmente en condiciones de comprender cómo
natura nurtura conundrum, cómo naturaleza
y entorno entretejen la delicada trama de
nuestra individualidad. De entender cómo el
anudamiento entre genoma y contexto se verifica
en el epigenoma y, particularmente en los endofenotipos,
la traducción biológica de esta conjunción.
El alud gnoseológico post-genómico expande los
horizontes epistemológicos vigentes en procura
de mayor integración.
Un concepto de Edward Wilson, la consiliencia,
se ofrece como nuevo marco contenedor,
propone incorporar las metáforas del arte y los
datos duros de la ciencia en un terreno común de
explicación.
Su traducción práctica es la interdisciplina, sumar
afluentes de saberes muy diversos en un río
teórico central. Por él navegamos hacia el mar de
verdades transitorias de la ciencia y lo hacemos
en la barca de la medicina traslacional. Con ella
aspiramos a reconocer y cartografiar la relación
mente-cuerpo, con miras a explorar el delta de la
ansiedad y los islotes de las enfermedades relacionadas
al estrés (ERE).
Lo traslacional es barca y puente a la vez, por
ella deben acarraerse los conocimientos gestados
en torno al genoma, ambioma, epigenoma y
endofenotipos para anclarlos en el mundo clínico
real, con el propósito de convertir los datos de la
En el epigenoma se verifican los espejos
bioquímicos de la realidad y se anuda
la encarnación del entorno, es allí
donde el contexto puede anidar y
enseñorearse de nuestra intimidad.

investigación básica en aplicación instrumental.
Con estos rumbos y en este espíritu estamos realizando
el Proyecto GEMA, una aventura científica
que la casa GADOR ha tenido la gentileza de
apoyar. Abordar lo epigenético, es un tramo más
de este Proyecto.
Por epigénesis entendemos los mecanismos no
genéticos (epigenéticos) de regulación génica.
Todo lo que está por arriba y por fuera de los genes.
En otra concepción, Esteller alude a “las vestiduras
bioquímicas que lleva el ADN desnudo”,
en esta visión un ropaje traslúcido permitiría que
el ambioma penetrara las vestiduras influenciando
lo genómico, en tanto que tejidos más sólidos
darían mayor resistencia y asegurarían la perdurabilidad
del mensaje génico sin mácula o impronta
exterior. Para otros es la biología adquirida
o la influencia del estilo de vida sobre los genes,
para nosotros, en el epigenoma se verifican
los espejos bioquímicos de la realidad y se anuda
la encarnación del entorno, es allí donde el
contexto puede anidar y enseñorearse de nuestra
intimidad.
Vamos a ilustrar lo epigenético con un ejemplo tomado
de la Historia.
Partimos desde el apogeo del sueño o del delirio
compartido de éste hombre, Adolf Hitler. Contemplemos
al Tercer Reich en su momento de
máximo esplendor; en tal momento gran parte de
Europa y el norte de África yacían bajo el dominio
del Imperio que habría de durar mil años.
En seis años el sueño se disipó, el norte de África
y el sur de Italia fueron recuperados; la operación
Overlord desembarcó a los aliados en Normandía
y el implacable avance del Ejército Rojo
por el este anunciaron un amargo despertar.
Vamos a detenernos en un pequeño punto de
este marco general, nos centramos en Holanda
al comienzo de la guerra. Reinaba por entonces
Wilhelmina Elena Pauline, Reina de Holanda,
Princesa de Orange Nassau, había nacido el 31
de agosto de 1880. Conocida en lengua española
como Guillermina llegó a ser la mujer más
rica de su tiempo, a muy temprana edad atesoraba
una fortuna gigantesca para la época: 1.000
millones de dólares. A los 19 años, en las vísperas
de la Primera Guerra Mundial concedió los
Palacios Reales de la Haya a fin de que los Estados
en conflicto dispusieran de un ámbito de arbitraje
imparcial que, diálogo mediante, evitara
la conflagración. Si bien fracasó en su propósito
inicial, en el mismo marco estructural funciona
hoy el Tribunal Internacional de la Haya.
No pudo evitar involucrarse en la Primera Gran
Guerra, ni tampoco en la Segunda y el 10 de
mayo de 1940 el ejército nazi invadió Holanda.
Ese día tomó una heroica decisión: ponerse al
frente de su pueblo y resistir la invasión. Esa misma
noche dos fragatas inglesas la portaron y escoltaron
hasta Londres, desde donde se dirigió a
Canadá donde constituyó un Gobierno en el exilio.
Cuando el avance de los aliados y en particular
de los soviéticos anunciaba la caída de Alemania,
Guillermina ordenó a su pueblo –desde el
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exilio- destruir todas las vías de comunicación,
particularmente del ferrocarril, dado que los holandeses
no podían incidir militarmente por la
acción bélica directa propuso a su pueblo que lo
hiciera desde el sabotaje organizado. Tuvo éxito,
todas las vías de comunicación holandesas resultaron
destruidas. Así las cosas, ocurrió algo
singular: como los soviéticos avanzaban velozmente
y el mundo comenzaba la Guerra Fría
para las fuerzas en pugna ocupar Berlín se convirtió
en el objetivo central. Bajo esta lógica, los
aliados intentaron cruzar el Rhin a la altura de
Arhem, no lo lograron y, por urgencia táctica dejaron
de costado a los Países Bajos y siguieron
directo hacia Berlín. De tal suerte, Holanda quedó
soslayada del curso final de la guerra. Con
las rutas de provisión cortadas los holandeses –y
esto son narraciones textuales de la época- enfrentaron
una situación en donde “Morían de
hambre en el helado abrazo del último invierno
de la guerra”. La prensa de ese tiempo describe
cómo la gente comenzó a levantar los durmientes
del ferrocarril buscando el carbón que yacía debajo,
buscar calorías para alimentarse y para entibiar
los rigores del invierno eran la única batalla
que podían librar. Una narración de 1944 señala:
“Temprano por la mañana o después del
atardecer se puede ver a caballeros respetables
moviéndose lentamente por plazas y parques,
analizando las cualidades combustibles de todas
las cosas”. Los bosques de olmos que adornaban
Holanda fueron devastados y todo lo que se pu
diera quemar fue quemado. Un periodista relataba
“Entendí la diferencia entre la inanición y el
hambre a secas: los que tienen hambre gritan,
pero los que se mueren de hambre permanecen
callados, el tráfico se ha detenido, todas la empresas
están paralizadas, el ruido de los pasos
es ahogado por la abundante nieve y este inmenso
silencio es perforado por un solo pensamiento:
el pan de cada día que no llega”. La dieta
diaria se redujo a papas -con su corteza incluida-
entibiadas en agua. Las libretas de racionamiento
habían perdido todo sentido porque no había
nada que adquirir. La dieta diaria era inferior a
1000 calorías; en Rotterdam donde se mantuvieron
registros fiables se constataban en promedio
400 muertes diarias, en total se estima en
16.000 los muertos por el hambre de ese invierno.
Los tulipanes, que desde el Medioevo fueron
emblema y eje comercial de Holanda se convirtieron
en alimento, sus bulbos dieron aporte complementario
a las patatas. Un funcionario de la
época señalaba “Tuvimos suerte de que fuera un
invierno tan frío, evitó que los cadáveres se descompusieran
demasiado rápido y provocaran
epidemias”. La madera de los ataúdes revestía
más valor como fuente de calor que como cobertura
respetuosa de cadáveres. Surgió un nuevo
grupo social “Los excursionistas del hambre”,
personas que dejaban la ciudad y se internaban
en el campo para buscar alimento “Competían
entre sí por las menguantes reservas de los campesinos,
y lo que era aún peor, lo que compra
¿Porqué son importantes los factores
epigenéticos? Porque intervienen en
la formación de la memoria celular
de tal suerte que las células quedan
programadas para siempre.

an podía ser confiscado por los desmoralizados
alemanes que también tenían hambre”. Al soslayarlos
el avance de la guerra los primigenios invasores
germanos resultaron también prisioneros
de esta ínsula famélica. Finalmente, en abril de
1945, se lanzó la Operación Maná. Fuerzas
combinadas dejaron caer 7.000 toneladas de
alimentos sobre la población hambreada, el relato
sigue “Corrimos afuera y saludamos a los aviones
agitando sombreros, bufandas, banderas,
sábanas… nuestra silenciosa calle se convirtió en
un estruendo de alegría!!” Al cabo de unos días
Holanda había sido liberada, el invierno de hambre
se esfumó, pero las tristes memorias quedaron
congeladas para siempre. Dos preguntas:
¿congeladas dónde?, ¿congeladas cómo? El interjuego
entre el genoma de los holandeses y ese
ambioma tan desfavorable se almacenó en el
epigenoma. Allí quedó congelado.
A pesar de la guerra y el hambre, el amor seguía
triunfando, seguía habiendo embarazos y seguían
llegando niños al mundo. Las madres que
sufrían de hambrunas padecían un déficit calórico
y ésta es una situación de estrés monumental,
estas mujeres necesitaban desesperadamente
ahorrar energía. Los fetos recibían también muy
poco aporte calórico y debieron realizar un salto
adaptativo, un cambio permanente en su metabolismo,
que dejó una “huella” indeleble, una
programación vital metabólica, que generó
un metabolismo ahorrativo en el que
cada gramo de energía se debe atesorar. Algo
que se inició en el ambioma, el hambre, se trasladó
al epigenoma y de éste al genoma, consagrándose
la encarnación del entorno.
Este metabolismo ahorrativo se tradujo y se traduce
en la adultez en síndrome metabólico, obesidad,
diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular
e hipertensión, enfermedades relacionadas al estrés.
Esto se corrobora experimentalmente en ratas,
cerdos y ovejas. Hacia el tercer trimestre el
niño “aprende” de la oferta alimentaria, “sabe”
extraer los elementos que necesita de la diversidad
de la dieta disponible. Un niño sometido a
una dieta monocorde aprende prontamente que
sólo de un tipo de alimento extraerá los elementos
necesarios. Quienes se dedican a nutrición
conocen esto muy bien: cuando enfrentan pacientes
con obesidad no cesan de inculcar que
eviten las dietas monocordes, que traten de variar.
Lamentablemente, cuando nuestro metabolismo
adopta una melodía basal es altamente probable
que tienda a su reiteración. Cuando nuestro
organismo detecta hipoglucemia el hambre se
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convierte en apetito, en “ganas de algo dulce” y
eso algo es casi siempre lo mismo que nos condujo
a la obesidad. Retornemos a Holanda 50 años
después de la hambruna. Los niños de entonces
son adultos que mayoritariamente presentan síndromes
metabólicos. Los más afectados por la carencia
en el primer trimestre del embarazo verán
incrementarse notoriamente su riesgo para enfermedades
cardiovasculares, obesidad y presentarán
una ecuación colesterol total/HDL desfavorable.
Los más afectados en el segundo trimestre
del embarazo mostrarán un incremento del riesgo
a diabetes tipo II.
El estudio de la adversidad temprana tanto pre
como postnatal en lo atinente a las enfermedades
relacionadas al estrés ha sido abordado desde
dos áreas principales, la epidemiología y los mecanismos
neurobiológicos subyacentes. Los aportes
epidemiológicos sustanciales los debemos a
Seymour Levine y David Barker, los neurobiológicos
destacan a Michael Meany, Stephen
Matthews, Charles Nemeroff, Paul Plotsky, Jonathan
Seckl y Steven Suomi. Vamos a reseñar los
aporte de algunos de ellos, David Barker, en
Southampton, Inglaterra ha investigado los riesgos
de por vida para enfermedad metabólica y
cardiovascular en un estudio muy singular, “Los
orígenes fetales de la enfermedad adulta”. Es sabido
que la carencia nutricional y su correlato de
carencia de calorías, determinan la desnutrición
la que en sí misma es una severa fuente de estrés
con traducciones a largo plazo. Barker estudió
también los agentes estresantes no nutricionales,
pudo determinar que otro elemento central es el
bajo peso al nacer, ajustado esto a la longitud
del cuerpo. A menos peso al nacer mayor riesgo
de padecer síndrome metabólico del adulto.
Confrontados los niños de mayor peso con los de
menor peso y evaluando la predicción de riesgo,
los de menor peso presentaban 18 veces mas
probabilidades de desarrollar síndrome metabólico,
8 veces más de padecer diabetes tipo II
(esto es igual en mujeres y varones) y, si tomamos
el 25% de los que tienen menor peso y el 25% de
los que tiene mayor peso, los de menor índice tienen
un 50% más de probabilidad de padecer enfermedades
cardiovasculares posteriores. Como
predictor de un factor de riesgo estos datos muestran
una contundencia epidemiológica pocas veces
replicada.
Del mismo modo, los niños nacidos con menor
circunferencia craneal aparecen asociados a menores
conexiones hipocámpicas y esto supone
mayor vulnerabilidad al estrés y mayor dificultad
para aprender y memorizar en el largo plazo. Lo
interesante es que las niñas con desnutrición gestacional
que quedaban con metabolismos ahorrativos
y estamos hablando ya de la segunda
generación, más tarde o más temprano se embarazan.
Aunque reciban una dieta normal, estas
niñas -por ahorrativas- retienen nutrientes lo que
conduce -aún con dieta normal- a una deprivación
fetal. Lo que fue primero ambioma, se hizo
epigenoma y lentamente se va incorporando al
genoma con su tendencia a la perpetuación.
Pareciera que hay un umbral más allá del cual el
auxilio ya no tiene aplicación, el efecto no se
puede revertir.
Si bien hemos dedicado gran parte
de la exposición a la vulnerabilidad,
lo que prima afortunadamente en
nosotros es la resiliencia. La mayoría
resultamos más resilientes que vulnerables.

Otro recordatorio de la brutalidad de la guerra
lo encontramos en Leningrado. Allí se dio una situación
de mayor gravedad, el sitio de Leningrado
se prolongó por 900 días y no tuvo ayuda
posterior.
El relato de una médica local señala “Después
del primer año de sitiados en nuestro hospital,
simplemente, los niños dejaron de nacer”. Hay
otros datos que remarcan la relación entre ingesta
y fecundidad, las mujeres recolectoras del desierto
del Kalahari dejan de ovular y menstruar
en las épocas de sequía, una adaptación epigenómica
singular.
Evaluemos en perspectiva este neuropatrón de
transmisión metabólica. Estudiado varias generaciones
después -25 años es una generación- los
herederos holandeses de aquel invierno cruel siguen
presentando bajo peso al nacer, propensión
a la obesidad y a la diabetes tipo II. Tomemos
otro ejemplo, los países nórdicos tienen una
afinada capacidad de registro (Finlandia, Suecia,
Dinamarca atesoran una enorme cantidad
de datos de su población a través de muchas generaciones).
Allí se ha visto que el menor peso al
nacer si se suma además a parto prematuro asegura
un sujeto adulto con niveles altos de glucocorticoides
entre los 20 y 70 años y con alto riesgo
de síndrome metabólico. Hay un dato secundario
que resulta interesante, en especial desde
la perspectiva masculina; en el cromosoma 10, el
CYP17 una pequeña fracción hace que el colesterol
se convierta mediante una enzima en estradiol,
testosterona y cortisol, son esteroides muy
parecidos. Los esteroides inhiben la secreción de
testosterona pero por su similitud también pueden
ocupar los receptores de testosterona lo que provoca
una “desmasculinización” de ese bebé. Ya
nacido ese varoncito tendrá una menor proclivi
dad a la actividad sexual, pero lo más ostensible
será el ominoso “síndrome de vestuario” masculino,
determinado por un menor desarrollo de los
genitales externos.
La respuesta al estrés, esencialmente se maneja
de tres formas, la primera es poner en marcha el
mecanismo de alarma, la interfase ergotrófica, la
huída o la lucha mediatizada por el locus coeruleus
y el sistema nervioso simpático. Luego, hay
un elemento de restauración, la interfase trofotrófica,
ejecutada por el sistema nervioso parasimpático
y su representante central, el sistema serotoninérgico.
Hay un tercer factor que media entre
ambas, la interfase glandulotrófica con el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal
(H-H-A), en el que interviene
el núcleo paraventricular (PVN), la hipófisis
anterior, las adrenales y los receptores glucocorticoideos.
Evaluados estos sistemas en ratas sometidas a estrés
durante el embarazo se verifica un aumento
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de glucocorticoides (GC) que se transfieren al
feto que también va a incrementar los GC, con la
traducción final de una rata adulta con elevados
niveles de GC.
Estas mamás-rata estresadas van a generar ratoncitos
con elevados niveles basales de GC que se
acompañará, además, con una permanente activación
glandulotrófica. Sometidos a situaciones
estresantes presentarán una rápida activación de
la respuesta de estrés, una facilitación ergotrófica,
que se potencia con una lenta desactivación,
una morigerada actividad trofotrófica. Estudiados
a nivel de los receptores GC, la desventura
primaria se traducirá en menor número de receptores
GC a nivel del núcleo PVN del hipotálamo,
estructura clave para inhibir la liberación de CRF,
la llave maestra de todo el sistema de la respuesta
de estrés. El estrés materno prenatal se traduce
también en elevados niveles de catecolaminas
tanto en la mamá como en el feto. Estos tenores
decrementan a su vez la capacidad de
filtrado de la barrera placentaria y facilitan
de este modo el ingreso de los GC maternos
al ámbito fetal. Estos estudios se
han replicado ampliamente en monos rhesus
que muestran altos niveles de MOPEG
en el LCR, el MOPEG es el producto final
de la noradrenalina, lo que revela una respuesta
ergotrófica francamente elevada.
En cerdos, muy cercanos a nosotros desde
lo homología genética se ha comprobado
un neuropatrón metabólico similar.
Por otra parte, se ha comprobado que madres
deprimidas en el embarazo suelen
presentar altos niveles de cortisol, altos ni
veles de noradrenalina (NA) y bajos niveles de
dopamina (DA), recordemos que DA es clave en
el funcionalismo de los sistemas de recompensa,
en la obtención de placer y en la producción de
su anverso patológico, la anhedonia. De este árbol
surgen hojas muy parecidas, los niños mimetizan
el perfil bioquímico de sus madres, lo que se
traduce en efectos emocionales y conductuales
posteriores.
De todos los sistemas que participan en la respuesta
de estrés la función ergotrófica parece la
menos influenciada por determinantes genéticos.
El sistema que dispara la respuesta de alarma
muestra escasos polimorfismos que puedan incidir
sobre los receptores adrenérgicos y su enzima
limitante, la tirosina-hidroxilasa. La solidez
génica contrasta con la extrema sensibilidad del
sistema a la influencia externa, determinantes pre
y postnatales inciden altamente en la programación
de vulnerabilidad.
La medicina traslacional ofrece dos caminos,
la implementación de nuevas moléculas
valorando su impacto potencial en cada
nivel de integración o, el reperfilar moléculas
conocidas –validadas por el tiempo en su
eficacia y seguridad- e implementarlas de
nuevos modos y con nuevos objetivos.

En términos de determinantes epigenéticos las experiencias
más conocidas y posiblemente las
más elegantes en su desarrollo han sido las de
Meaney, en la Universidad de McGill en Montreal.
Utilizó entornos de cuidados variables para
estudiar eventos adversos tempranos pre y postnatales.
Diseñó para ratas un modelo de entornos
de altos y de bajos cuidados, lo que se tradujo
en respuestas de estrés notablemente diferentes.
Las ratas sometidas a entornos de bajos cuidados
mostraron perfiles específicos con hiperreactividad
del eje HHA, elevados niveles diurnos
de corticosterona y altas respuestas de ansiedad
frente a estímulos novedosos. Su vida posterior
resultaba un estado de alarma permanente.
Habían sufrido perturbaciones persistentes en los
sistemas críticos de la respuesta de estrés.
Veamos ahora a las ratas criadas en entornos
maternales de altos cuidados, pero, aclaremos
previamente un concepto: ¿Qué se entiende por
cuidados en este modelo? Primordialmente contacto.
Al igual que en las ratas, el ser humano responde
esencialmente al tacto. Desde hace
aproximadamente 200.000 años, con la aparición
de los mamíferos y de los animales de sangre
caliente el tacto-contacto constituye el elemento
pro-resiliente primordial. Más cuidados
es, básicamente, más contacto maternal. El camino
que se extiende desde altos contactos maternales
a deprivación es el mismo que conduce de
resiliencia a vulnerabilidad.
¿Qué pasó con las ratas criadas en entornos de
altos cuidados?
Mostraron cambios en las vías noradrenérgicas,
la noradrenalina, el elemento patrón de la respuesta
ergotrófica posee la capacidad de inhibir
su propia liberación y lo hace a partir de autorreceptores
alfa-2-presinápticos, el aumento en la
densidad de autorreceptores en el locus coeruleus
tiene un efecto buffer, amortiguador, en casos
de hiperactividad o hiperreactividad del sistema
noradrenégico y facilita que todo el sistema
opere con menos reactividad y con más capacidad
de freno ante la activación.
Los altos cuidados incrementan además la densidad
de receptores benzodiacepínicos en la
amígdala y el locus coeruleus (LC). Tenemos benzodiacepinas
endógenas que resultan clave en la
regulación de la ansiedad. El aumento en la densidad
de sus receptores en la amígdala que es el
gran disparador de alarma y en el LC que es el
gran instrumentador de la respuesta de estrés
(RE), que junto a un incremento en la densidad
de los receptores para el CRF aseguran que todo
el sistema amortigue la amenaza y disipe eficazmente
las consecuencias somáticas de la RE.
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¿Por qué son importantes los factores epigenéticos?
Por que intervienen en la formación de la memoria
celular de tal suerte que las células quedan
programadas para siempre. Y a partir de las células
los tejidos, los órganos, los sistemas y la esfera
conductual. Intervienen asimismo en la señalización
celular y a través de ella en la señalización
cerebral. Participan además en la modelación
de los microcircuitos neurales y nuestra respuesta
emocional no es más que la puesta en
marcha de un conjunto de microcircuitos cerebrales.
Alteran también la respuesta celular, determinan
las respuestas conductuales del organismo y
el funcionamiento sistémico.
En años recientes hemos podido desentrañar algunos
puntos nodales del sistema epigenético entre
ellos el SERT, el transportador de serotonina,
el BDNF -factor neurotrófico derivado del cerebro-,
el CRF, la catecol-orto-metiltransferasa y los
receptores 5-HT1A del sistema serotoninérgico.
Nos centraremos en estos últimos.
¿Por qué son importantes los 5-HT1A? Porque las
neuronas piramidales del hipocampo resultan
cruciales en la dotación de resiliencia al organismo.
Si bien hemos dedicado gran parte de la exposición
a la vulnerabilidad, lo que prima afortunadamente
en nosotros es la resiliencia. La mayoría
resultamos más resilientes que vulnerables.
En caso de una neurotransmisión insuficiente a nivel
de los 5-HT1A la vivencia que más nos habitaría
sería la ansiedad y nuestro comportamiento
preferido sería la evitación. ¿Cómo podemos
perder nuestra resiliencia natural? Por una persistente
activación fásica del eje HHA, como ocurre
en el estrés crónico. En lugar de la forma bifásica
habitual entramos en perenne activación porque
hemos perdido la capacidad de contrarregulación.
Logramos la tormenta perfecta, todos los
feed-back son positivos, esto es para Laborit la inhibición
de la acción. De este modo la alarma
benéfica inicial se convierte en el largo plazo en
enfermedad relacionada al estrés. La activación
fásica altera la neurotransmisión hipocámpica de
los 5-HT1A al desacoplar al receptor 5-HT1A de
su sistema mensajero intracelular, la proteína G.
De las experiencias negativas tempranas, los psiquiatras
conocemos que el abuso y la negligencia
son promotores de vulnerabilidad para ansiedad
y depresión. En el suelo neurobiológico subyacente
encontramos un aumento persistente en
la expresión del gen y un incremento sostenido
en la actividad neuronal del CRF. Otro dato verificable
es el decremento en la actividad de la dopamina-beta-hidroxilasa,
la enzima que convierte
dopamina en noradrenalina, su descenso sostenido
se observa en los modelos de indefensión
aprendida. Testosterona es la hormona de la respuesta
al entorno, su incremento es un incremento
de la reactividad al estímulo ambiental. Adolescentes
criados en entornos violentos presentan
una liberación casi continua, no presentan el ritmo
de liberación pulsátil habitual, están en permanente
hiperreactividad.
El sujeto en adversidad social sostenida
va perdiendo su capacidad de
confrontación con el contexto, la
traducción bioquímica de esto es un
incremento sostenido del cortisol y
del MOPEG.

El estrés psicosocial de laboratorio es un modo
accesible, traslacional, de verificar lo que hemos
reseñado. Se pueden realizar pruebas neurocognitivas
computarizadas, de simple implementación
y correlacionarlas con los incrementos del
cortisol salivar o la reactividad del ACTH plasmático.
El cortisol adrenal va siendo descartado
como elemento de medición porque presenta un
amplio rango adaptativo lo que puede enmascarar
una situación de vulnerabilidad que no se refleja
en los niveles del cortisol.
La situación de daño epigenético es máxima
cuando a estresores tempranos se le suman second
hits, segundos impactos posteriores, cuando
a la desdicha inicial se le suma infortunio posterior.
El que mejor espeja estas situaciones es el
ACTH plasmático, no disponemos todavía de
pruebas específicas para su evaluación debido a
que su corta vida media es un escollo para cualquier
test de desafío o medición pero es sin duda
el elemento que mejor refleja la activación del
eje HHA.
El estrés prenatal deja tras de sí neuropatrones,
uno de ellos asociado a la resistencia a la insulina,
medible por la prueba de tolerancia a la glucosa,
verificable en hemoglobinas glicosiladas
casi al límite máximo normal y que constituyen un
factor de riesgo para la diabetes tipo II, esto se
da mayormente en aquellos niños que han sufrido
carencias nutricionales o agresiones en el tercer
trimestre del embarazo. Estos mismos sujetos
evaluados por test neuropsicológicos van a mostrar
alteraciones en la memoria declarativa, un
claro marcador del funcionamiento del hipocampo
que ha resultado impactado por la persistencia
de los glucocorticoides en el tiempo. En el laboratorio
clínico la hemoglobina glicosilada es
un fiel correlato del proceso involutivo del hipocampo.
Y esto es consiliencia, un neuropatrón
observado desde distintos niveles de integración.
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La adversidad social provoca –y esto ha sido ampliamente
verificado- un decremento de los receptores
5-HT1A y con los receptores se va también
nuestra capacidad de resiliencia. El sujeto
en adversidad social sostenida va perdiendo su
capacidad de confrontación con el contexto, la
traducción bioquímica de esto es un incremento
sostenido del cortisol y del MOPEG. ¿Qué quiere
decir esto? El cortisol traduce un eje HHA activado
y el MOPEG un sistema nervioso simpático y
un locus coeruleus en actividad. El concepto de
carga alostática es un concepto superador de la
noción de estrés, en razón de que refleja más
adecuadamente los dinamismos de la respuesta
de estrés. Nuestro estudio en el Proyecto GEMA
ha consistido en evaluar el alprazolam con criterios
traslacionales en pacientes con neuroticismo
y carga alostática. Seguimos las comprobaciones
de otros autores como Takahashi y Santagostino
que observaron que el alprazolam impacta
inicialmente sobre el GABA y es por ello un ansiolítico
efectivo, pero que tras 7 días de implementación
desciende los niveles de MOPEG y
cortisol, lo que sugiere una capacidad neuroquímica
para modular el impacto epigenético. Si lográramos
probar esto con evaluaciones traslaciones
que correlacionen los niveles neurobioquímicos,
neurocognitivos, endocrinos, inmunológicos,
cardiovasculares y autonómicos, podríamos proponer
al alprazolam como un modulador epigenético.
Conocemos cómo la psicofarmacología puede
incidir en el nivel molecular y modular desde allí
las respuestas en el nivel cognitivo y conductual.
Y cómo la psicoterapia puede operar en el sentido
opuesto, desde lo cognitivo hasta lo molecular.
Desde estas bases la medicina traslacional
ofrece dos caminos, la implementación de nuevas
moléculas valorando su impacto potencial en
cada nivel de integración o, el reperfilar moléculas
conocidas –validadas por el tiempo en su eficacia
y seguridad- e implementarlas de nuevos
modos y con nuevos objetivos. La vieja y noble
aspirina es un ejemplo universal, los datos del estudio
GEMA nos sugieren que el alprazolam puede
ir mucho más allá de su perfil tradicional.
El camino que se extiende desde altos
contactos maternales a deprivación
es el mismo que conduce de resiliencia
a vulnerabilidad.

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INDICACIONES: Trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV). Ansiedad asociada con depresión. Trastorno de angustia
(Ataque de pánico) con o sin agorafobia. POSOLOGÍA: La dosis óptima se ajusta a la sintomatología del paciente y a la
respuesta obtenida. Si fuere necesario, se puede aumentar gradualmente la dosis inicial con relación a la tolerabilidad.
ALPLAX ® : Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial es de 0,25 a 0,5 mg tres veces por día, dosis que
puede ser aumentada/reducida hasta alcanzar el efecto terapéutico máximo, incrementando 0,5 mg por día, con intervalos
de 3 a 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg por día. Trastorno de angustia: Comenzar con dosis de 0,5 mg tres veces
por día, pudiendo incrementarse a razón de 1 mg por día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5 a 6 mg por día,
distribuidos en tres tomas iguales. Ocasionalmente, algunos pacientes necesitan 10 mg diarios. Poblaciones especiales: En
pacientes ancianos, en pacientes con enfermedad hepática avanzada y en pacientes con enfermedades debilitantes, la
dosis usual inicial es de 0,25 mg, de 2 a 3 veces por día. Esta dosis puede incrementarse gradualmente si es necesario y si
es bien tolerada. Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Si ocurren efectos
adversos durante la dosis inicial, ésta debe ser disminuida. ALPLAX ® XR: Los comprimidos de ALPLAX ® XR deben
administrarse enteros, sin dividir, triturar, masticar o disolver. Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis usual inicial de
ALPLAX ® XR es de 0,5 a 1 mg/día, dosis que puede ser aumentada hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado,
incrementando 0,5 mg/día, cada 3 ó 4 días. La dosis máxima diaria es de 4 mg, administrados en 1 ó 2 tomas. Trastorno de
angustia: Comenzar el tratamiento con dosis de 0,5 ó 1 mg antes de acostarse, o si se prefiere administrando 0,5 mg dos
veces por día, pudiendo incrementarse la toma diaria a razón de 1 mg/día cada 3 ó 4 días. La dosis media habitual es de 5
a 6 mg/día, ocasionalmente algunos pacientes necesitan dosis mayores a 6 mg/día, en dichos casos la dosis debería ser
aumentada lentamente para evitar eventos adversos. Poblaciones especiales: En los ancianos y pacientes con
enfermedades debilitantes, insuficiencia hepática, renal o respiratoria debe iniciarse el tratamiento con 0,5 mg/día,
aumentando gradualmente la dosis según la respuesta individual y la tolerabilidad. Reducción de la dosis o discontinuación:
Las reducciones de la medicación o la interrupción del tratamiento deben hacerse gradualmente, reduciendo la dosis diaria
en no más de 0,5 mg cada 3 días. En algunos pacientes puede ser necesario hacerlo más lentamente aún. Pasaje de
ALPLAX ® a ALPLAX ® XR: Los pacientes que actualmente están siendo tratados con dosis diarias divididas de ALPLAX ®
(por ejemplo 3 ó 4 veces al día), pueden pasar a ALPLAX ® XR a la misma dosis diaria total, administrada una vez al día.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a ALPLAX ® u otras benzodiazepinas o a cualquiera de los
componentes de la formulación. Glaucoma de ángulo cerrado. Puede usarse en los pacientes con glaucoma de ángulo
abierto que reciben el tratamiento adecuado. Tratamiento concomitante con itraconazol y ketoconazol. Miastenia gravis.
ADVERTENCIAS: Evaluar la ecuación riesgo-beneficio del tratamiento en los casos de: hipoalbuminemia, enfermedades
orgánico-cerebrales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, apnea del sueño, antecedentes de abuso de sustancias que
actúan sobre el SNC. Pacientes con antecedente de convulsiones o epilepsia, no deben discontinuar el tratamiento
abruptamente. Debido a sus efectos depresores sobre el SNC, los pacientes tratados con alprazolam deben ser prevenidos
de participar en áreas de riesgo o actividades que requieren un alerta mental completa, como operar maquinarias o manejar
vehículos, e ingerir alcohol. Las personas adictas al alcohol u otras drogas deben ser observadas cuidadosamente cuando
reciben alprazolam u otros psicotrópicos. El alprazolam no es efectivo como sustituto de los neurolépticos. Dependencia
psicológica y física: La dependencia psicológica es un riesgo potencial de las benzodiazepinas, incluido el alprazolam. Este
riesgo puede incrementarse si las dosis superan los 4 mg/día y con el uso prolongado, y se incrementa aún más en
individuos con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol. El riesgo de dependencia física al alprazolam, es más severo
en pacientes tratados con dosis altas (más de 4 mg diarios) y por períodos de tiempo prolongados (8 a 12 semanas) que
después de tratamientos de corta duración. Síntomas de abstinencia: Los síntomas observados luego de la discontinuación
del tratamiento con alprazolam en monoterapia fueron: dificultad de la concentración, parestesias, movimientos anormales,
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embotamiento, calambres y sacudidas musculares, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la visión, irritabilidad,
disminución del apetito, pérdida de peso, incremento de la percepción sensorial y trastornos del olfato. Otros síntomas como
ansiedad e insomnio, registrados con frecuencia, se pueden atribuir a la reaparición de la enfermedad, a un fenómeno de
rebote o a la abstinencia. El riesgo de padecer crisis convulsivas puede ser incrementado con dosis superiores a los 4
mg/día. Ansiedad interdosis: En los pacientes con trastorno de pánico que reciben dosis de mantenimiento, puede
desarrollarse ansiedad interdosis y ansiedad matutina, circunstancias que indican el desarrollo de tolerancia o la existencia
de un intervalo prolongado entre las dosis. Ambos casos se atribuyen a que la dosis prescripta no es suficiente para
mantener niveles plasmáticos por encima del rango necesario para prevenir síntomas de abstinencia, recaídas o rebote. En
estas situaciones se recomienda acortar el intervalo interdosis o administrar alprazolam de liberación controlada.
PRECAUCIONES: Como con cualquier otro psicofármaco, se deben tener las mismas precauciones con el alprazolam
cuando se lo administra a pacientes severamente deprimidos o en aquellos en los cuales pueden existir ideas o planes de
suicidio. En los pacientes ancianos y debilitados, utilizar la menor dosis efectiva para evitar el desarrollo de ataxia o
sedación excesiva. Precaución en los pacientes con compromiso de las funciones renal, hepática o pulmonar. Se
informaron episodios de hipomanía y manía asociados con el uso de alprazolam en pacientes con depresión. El alprazolam
tiene un débil efecto uricosúrico. Interacciones con otras drogas: Las benzodiazepinas potencian los efectos depresores
sobre el SNC cuando se administran junto con psicotrópicos, anticonvulsivantes, antihistamínicos, alcohol y analgésicos
opioides. Otras interacciones son con: imipramina, fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, carbamazepina,
nefazodona, fluvoxamina, cimetidina, diltiazem, disulfiram, isoniazida, antibióticos macrólidos como eritromicina y
claritromicina y asimismo, el jugo de pomelo. Posible interacción con sertralina, paroxetina, ergotamina, amiodarona,
nicardipina, nifedipina y ciclosporina. Interacciones con pruebas de laboratorio: Las benzodiazepinas pueden interferir con
las pruebas de captación tiroidea, disminuyendo la captación de iodo radiactivo. Embarazo: Debe considerarse que los
niños nacidos de madres que están recibiendo benzodiazepinas pueden sufrir riesgo de síndrome de abstinencia durante el
periodo post-natal, flaccidez neonatal y trastornos respiratorios. Existe un aumento en el riesgo de malformaciones
congénitas durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Las mujeres que deben usar alprazolam no deben
amamantar. Uso en pediatría: No han sido establecidas la seguridad y efectividad del uso de alprazolam en niños menores
de 18 años. REACCIONES ADVERSAS: Los efectos colaterales de alprazolam suelen observarse generalmente al
comienzo del tratamiento y habitualmente desaparecen durante el transcurso del mismo. Los más comunes fueron:
somnolencia y embotamiento. Las reacciones adversas ocasionales (observadas entre un 1 y 10% de los casos) son:
Trastornos cardiovasculares: palpitaciones/taquicardia. Trastornos del oído y laberínticos: vértigo. Órganos de los sentidos:
visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, boca seca, constipación,
náuseas, dolor laringofaríngeo. Trastornos generales: malestar, debilidad, dolor toráxico. Trastornos músculo-esqueléticos
y del tejido conectivo: dolor lumbar, calambres musculares, sacudidas musculares, artralgia, mialgia, dolor en los miembros.
Trastornos del sistema nervioso: cefaleas, mareos, temblores, falta de atención, parestesias, diskinesias, hipoestesias,
hipersomnia. Trastornos psiquiátricos: irritabilidad, insomnio, nerviosismo, sensación de irrealidad, aumento de la libido,
agitación, despersonalización, pesadillas, depresión, desorientación, confusión, ansiedad. Trastornos renales y urinarios:
dificultades en la micción. Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: congestión nasal, hiperventilación, disnea,
rinitis alérgica. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: aumento de la sudoración, prurito. PRESENTACIONES: ALPLAX ®
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www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Ago-2007.