2,6-diisopropilfenol

ES 2 232 195 T3
○19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
11○ Número de publicación: 2 232 195
51○ Int. Cl. 7 : A61K 31/05
A61K 47/26
A61P 23/00
12○ TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86○ Número de solicitud europea: 99962490 .1
86○ Fecha de presentación: 13.09.1999
87○ Número de publicación de la solicitud: 1143962
87○ Fecha de publicación de la solicitud: 17.10.2001
54○ Título: Solución parenteral de propofol (2,6-diisopropilfenol) y 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol co-
mo solvente.
30○ Prioridad: 28.01.1999 IN BO006599
45○ Fecha de publicación de la mención BOPI:
16.05.2005
45○ Fecha de la publicación del folleto de la patente:
16.05.2005
73○ Titular/es: Dinesh Shantilal Patel
11/12 Udyognagar
S V Road, Goregaon (West)
Mumbai 400 104, Maharashtra, IN
Shashikant Prabhudas Kurani
72○ Inventor/es: Patel, Dinesh Shantilal y
Kurani, Shashikant Prabhudas
74○ Agente: Curell Suñol, Marcelino
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de
la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se
considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del
Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN
Solución parental de propofol(2,6-diisopropilfenol) y 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol como solvente.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica, que se puede administrar por vía parenteral
a un mamífero para la producción de anestesia general, específicamente a una formulación farmacéutica inyectable,
transparente, estable de 2,6-diisopropilfenol.
Antecedentes de la invención
2,6-diisopropilfenol es un conocido anestésico general, parenteral, de actuación breve. Es utilizado ampliamente
en forma de inyección por los anestesistas para la producción y mantenimiento de la anestesia y para la sedación.
Al igual que la mayoría de los anestésicos inyectables, 2,6-diisopropilfenol presenta un carácter lipófilo. Esto significa
buena solubilidad en lípidos, que es necesaria para que el agente anestésico pueda atravesar la barrera sangrecerebro.
Desgraciadamente, el carácter lipófilo de compuesto da como resultado que sea insoluble e inmiscible en
agua y, por lo tanto, que se pueda formular con dificultad una inyección intravenosa. Aunque el compuesto de 2,6-diisopropilfenol
se puede disolver bien en disolventes orgánicos como tetrahidrofurano, dichos disolventes no se pueden
tener en cuenta, sin embargo, para la formulación de un fármaco.
En el pasado se realizaron esfuerzos para preparar una inyección solubilizada. Una formulación que contiene 2,6diisopropilfenol
y tensioactivo Cremophor EL ® (denominación comercial para el derivado de aceite de ricino con
polioxietileno) parecía ser aceptable pero más tarde se declararon reacciones anafilácticas (Laxenare MC et al., Lancet
1988 ii. 739-740).
La presente formulación de 2,6-diisopropilfenol disponible en el comercio está en forma de una emulsión de aceite
de soja en agua, blanca, que está estabilizada por lecitina (Diprivan). En la patentes U.S. nº 4.056.635, nº 4.452.817
y nº 4.798.846 se describen composiciones farmacéuticas esterilizadas de 2,6-diisopropilfenol y su utilización para la
producción de anestesia.
Se realizaron más intentos para preparar mejores formulaciones, pero todos ellos se basaron en un tipo de emulsión.
Por lo tanto, la patente U.S. nº 5.714. 520 describe una composición que contiene edetato para impedir el desarrollo
de microorganismos. Ésta presenta alguna ventaja sobre el producto comercializado actualmente, pero éste es también
una emulsión de aceite de soja en agua con lecitina como estabilizante. La patente U.S. nº 5.637.625 da a conocer
formulaciones recubiertas de fosfolípido en microgotitas, que impiden la sobrecarga de grasa y se demuestra que son
bactericidas. La solicitud de patente PCT WO 98/53805 describe una formulación de 2,6-diisopropilfenol, inyectable,
transparente con ácido biliar y lecitina.
Estas formulaciones en emulsión presentan algunas ventajas sobre la formulación comercializada actualmente,
no obstante aparecen determinados problemas en la forma en emulsión y permanecen sus ingredientes. Los ingredientes
son productos naturales (aceite de soja, lecitina) que requieren control de calidad y seguimiento estrictos.
Son buena fuente, como nutriente, para el desarrollo de microorganismos, por consiguiente se requieren controles
estrictos para la producción y el envasado asépticos. El control de tamaño de partícula de la emulsión y también el
mantenimiento del producto en forma homogénea, necesitan una tecnología de fabricación complicada. En pocos casos
se observó hiperlipidemia producida por sobrecarga de grasa en los pacientes que experimentan sedación a largo
plazo.
Por consiguiente, existe todavía necesidad de una solución anestésica estable, a dosis flexibles, que se pueda
filtrar convenientemente, esterilizada y que está libre de todas las limitaciones procedentes de las características de la
formulación en emulsión y de sus ingredientes.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que una formulación de 2,6-diisopropilfenol inyectable se puede obtener disolviendo 2,6diisopropilfenol
en un disolvente del tipo isosorbida caracterizado por la siguiente fórmula general (I)
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en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 carbonos o
un grupo acetato. La formulación comprende opcionalmente agua y/o uno o más antioxidantes.
La solución obtenida es clara, transparente y se puede administrar cómodamente por vía intravenosa, con flexibilidad
de una dosis pendiente de la necesidad del paciente. La formulación es estable, segura y tan eficaz como la
formulación comercializada actualmente.
Preferentemente, la formulación se prepara disolviendo 2,6-diisopropilfenol en una mezcla de dicho disolvente de
tipo isosorbida y agua.
La adición de antioxidantes como alfa-tocoferol y sus derivados para la formulación mejora la estabilidad de la
solución. El pH de la solución obtenida se puede ajustar a neutralidad mediante la adición de hidróxido de sodio. El
pH se puede tamponar asimismo a un nivel comprendido entre 5,0 y 8,5.
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica
que comprende 2,6-diisopropilfenol y un compuesto de fórmula general (I)
en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 carbonos
o un grupo acetato y opcionalmente agua y/o uno o más antioxidantes, comprendiendo el procedimiento la adición
de 2,6-diisopropilfenol y opcionalmente uno o más antioxidantes a un compuesto de fórmula general (I) definido
anteriormente y si se desea el ajuste del pH de la solución obtenida de este modo.
La presente invención se refiere además a la utilización de la composición farmacéutica para la producción y el
mantenimiento de la anestesia y para la sedación en mamíferos cuya composición comprende 2,6-diisopropilfenol y
un compuesto de fórmula general (I)
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en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 carbonos o
un grupo acetato y opcionalmente agua y/o uno o más antioxidantes.
El compuesto de fórmula (I) es preferentemente 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol.
Detalles de la invención
Los compuestos de fórmula general (I) en una composición anestésica son aptos como disolventes excelentes y
convenientes para el 2,6-diisopropilfenol. Se ha observado que la solubilidad de 2,6-diisopropilfenol en los compuestos
de fórmula general (I) es muy satisfactoria. Esto puede permitir la producción de productos en varias concentraciones,
es decir, inyecciones con varias concentraciones. De este modo las inyecciones se pueden utilizar inmediatamente a
la concentración apropiada, sin dilución adicional lo que facilita el trabajo de los médicos. Se han preparado formulaciones
en la mayoría de las concentraciones utilizadas, es decir, 5, 10, 50 y 100 mg/ml. Se pueden preparar muy
fácilmente inyecciones de cualquier tipo de concentración.
Se han efectuado más experimentos para determinar si la formulación según la invención se puede diluir con
agua. Se ha observado que las formulaciones obtenidas disolviendo 2,6-diisopropilfenol en una mezcla de agua y
de disolvente de tipo isorbida, son tan estables, claras y homogéneas como las formulaciones en las que se utiliza
como disolvente solamente, disolvente del tipo isosorbida. Los experimentos han demostrado que la dilución de un
compuesto de fórmula general (I) con agua hasta un contenido en agua del 20% en volumen de la composición total
no tiene efecto sobre las características de la formulación original.
La eficacia de la formulación según la invención se ha estudiado en ratones, perros y cerdos en los laboratorios.
El estudio ha demostrado que la formulación según la invención es un potente productor de anestesia sin efectos
secundarios prácticamente para uso interno.
Se comparan la duración de la anestesia generada por la formulación de la emulsión comercializada actualmente
y de la formulación según la invención. Los experimentos se realizaron en ratones Swiss. Se ha observado que la
duración de la anestesia fue mayor en el caso de la formulación según la invención que en el caso de la formulación
de la emulsión comercializada actualmente. Se observaron los ratones durante más de 96 horas tras el experimento
y no existía en ellos efectos desfavorables visibles. En la Tabla 1, a continuación, se presentan los resultados del
experimento.
TABLA 1
Estudio comparativo sobre la pérdida de efecto favorable
Después de haber observado el efecto de la producción inicial del efecto anestésico, se realizaron estudios adicionales.
Se trataron perros sabuesos de tres en tres con la inyección de la formulación de la emulsión comercializada
actualmente y de la formulación según la invención en una dosis de 2 mg/kg. Se midieron la presión sanguínea, la
respiración, las pulsaciones y la temperatura de los animales antes y después de la inyección. Se midió el tiempo de
producción y de recuperación tras la administración inicial. Se estudiaron los siguientes parámetros: dilatación de las
pupilas, sedación, reflejos por pellizco, reflejos repetidos en el periodo de anestesia.
Se podría observar que el comienzo de la acción de la formulación según la invención era comparable y el efecto
del fármaco es ligeramente mejor en comparación con la formulación de la emulsión comercializada actualmente. Los
parámetros fisiológicos durante la anestesia permanecieron inalterados, antes y después de la inyección. El análisis de
sangre no ha presentado tampoco cambios en comparación con los estudios iniciales.
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Se observaron los perros durante un periodo de 72 horas tras los experimentos, para comprobar cualquier efecto
desfavorable de la anestesia. La observación no puso de manifiesto ningún efecto o comportamiento desfavorable/anormal.
En las Tablas 2-A y 2-B se presentan los resultados de los experimentos.
TABLA 2-A
Experimentos para la producción de anestesia en perros
Formulación en emulsión (composición comercial de 2,6-diisopropilfenol)
Dosis: 2 mg/kg en peso
TABLA 2-B
Experimentos para la producción de anestesia en perros
Formulación transparentes según la invención
Dosis: 2 mg/kg en peso
Se realizaron experimentos para estudiar la actividad anestésica y el mantenimiento de la anestesia en cerdos europeos
macho. Estos experimentos demostraron que la formulación según la invención presenta actividad comparable
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para la producción, mantenimiento y recuperación de la anestesia. No eran de esperar reacciones desfavorables en
comparación con la formulación comercializada actualmente.
Cuando se administran por vía intravenosa al cerdo inyecciones repetidas de la formulación según la invención, no
dieron lugar a reacciones de hipersensibilidad. No se observó broncoespasmos, taquicardia, disnea respiratoria o paro
cardíaco. La recuperación de la anestesia fue suave sin reacciones excitantes.
Se controló el análisis de la sangre antes, durante y después de la inyección. Los resultados demostraron que no
tuvieron lugar cambios significativos en el caso de ambas composiciones.
Se observaron los cerdos durante 72 horas después de la anestesia y no se detectaron reacciones anafilácticas ni
signos anormales.
Los resultados de los experimentos se presentan a continuación en la Tabla 3 y en la Tabla 4.
(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 4
Se ha observado que la formulación según la invención es estable. En el estudio de estabilidad se ensayaron
muestras de la formulación clara según la invención con y sin ajuste de pH y con y sin añadir antioxidante(s). El
ajuste de pH se realizó mediante hidróxido de sodio 0,1 M, envasado y sellado en viales ámbar. El antioxidante
utilizado fue alfa-tocoferol (Vitamina E). El estudio se realizó a temperatura ambiente en condiciones normales de
almacenamiento. Se comprobó asimismo la estabilidad de la formulación en emulsión comercializada actualmente en
las mismas condiciones. Se midió el contenido en 2,6-diisopropilfenol por GBC isocrático, realizado con el equipo de
HPLC (columna C 18, 270 nm, 20 µl de volumen de inyección). En las Tablas 5-A y 5-B a continuación se presentan
los resultados de los experimentos.
Ejemplo 1
TABLA 5-A
TABLA 5-B
Se añaden 2,8 mmoles de 2,6-diisopropilfenol a 100 ml de 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol con agitación.
Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones asépticas. Se midió potenciométricamente el pH y
se obtuvo 5,3 sin ajuste. Se filtró la solución asépticamente y a continuación se envasó y se selló en vial/ampolla.
Ejemplo 2
Se añaden 2,8 mmoles de 2,6-diisopropilfenol a 80 ml de 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol con agitación.
Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones asépticas. Se ajusta el pH a 7 mediante hidróxido de
sodio 0,1 M. Se diluye la solución a 100 ml con 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol y se filtra asépticamente,
se envasa y se sella en recipientes.
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Se añaden 2,8 mmoles de 2,6-diisopropilfenol y 0,116 mmoles (0,05% en p/v) de alfa-tocoferol a 100 ml de 2,5di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol
con agitación. Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones
asépticas. Se midió potenciométricamente el pH y se obtuvo 5,35 sin ajuste. Se filtró la solución asépticamente y a
continuación se envasó y se selló en vial/ampolla.
Ejemplo 4
Se añaden 2,8 mmoles de 2,6-diisopropilfenol y 0,232 mmoles (0,1% en p/v) de alfa-tocoferol a 100 ml de 2,5di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol
con agitación. Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones
asépticas. Se midió potenciométricamente el pH y se obtuvo 5,4 sin ajuste. Se filtró la solución asépticamente y a
continuación se envasó y se selló en vial/ampolla.
Ejemplo 5
Se añaden 2,8 mmoles de 2,6-diisopropilfenol y 0,116 mmoles (0,05% en p/v) de alfa-tocoferol a 80 ml de 2,5di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol
con agitación. Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones
asépticas. Se ajusta el pH a 7 mediante hidróxido de sodio 0,1 M. Se diluye la solución a 100 ml con 2,5-di-O-metil-
1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol y se filtra asépticamente, se envasa y se sella en recipientes.
Ejemplo 6
Se añaden 2,8 mmoles de 2,6-diisopropilfenol y 0,232 mmoles (0,1% en p/v) de alfa-tocoferol a 80 ml de 2,5di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol
con agitación. Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones
asépticas. Se ajusta el pH a 7 mediante hidróxido de sodio 0,1 M. Se diluye la solución a 100 ml con 2,5-di-O-metil-
1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol y se filtra asépticamente, se envasa y se sella en recipientes.
Ejemplo 7
Se añaden 5,61 mmoles de 2,6-diisopropilfenol a 100 ml de 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol con agitación.
Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones asépticas. Se midió potenciométricamente el pH y
se obtuvo 5,3 sin ajuste. Se filtró la solución asépticamente y a continuación se envasó y se selló en vial/ampolla.
Ejemplo 8
Se añaden 28,04 mmoles de 2,6-diisopropilfenol a 100 ml de 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol con
agitación. Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones asépticas. Se midió potenciométricamente el
pH y se obtuvo 5,3 sin ajuste. Se filtró la solución asépticamente y a continuación se envasó y se selló en vial/ampolla.
Ejemplo 9
Se añaden 56,09 mmoles de 2,6-diisopropilfenol a 100 ml de 2,5-di-O-metil-1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol con
agitación. Se agita la solución durante 15 minutos más en condiciones asépticas. Se midió potenciométricamente el
pH y se obtuvo 5,3 sin ajuste. Se filtró la solución asépticamente y a continuación se envasó y se selló en vial/ampolla.
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REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica que comprende 2,6-diisopropilfenol y un compuesto de fórmula general (I)
en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 carbonos o
un grupo acetato y opcionalmente agua y/o uno o más antioxidantes.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de fórmula general (I) es 2,5-di-O-metil-
1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol.
3. Composición según las reivindicaciones 1 y 2, en la que la concentración de 2,6-diisopropilfenol está comprendida
entre 1 y 500 mg/ml de la composición.
4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de agua no excede del 20% en volumen de
dicha composición.
5. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho antioxidante o antioxidantes se puede(n) seleccionar
de entre alfa-tocoferol y sus derivados.
6. Composición según las reivindicaciones 1 a 3, que está tamponada a un pH comprendido entre 5,0 y 8,5.
7. Ampolla, vial o botella sellada esterilizada que contiene la composición farmacéutica esterilizada según las
reivindicaciones 1 a 6.
8. Procedimiento para la preparación de la composición farmacéutica que comprende 2,6-diisopropilfenol y un
compuesto de fórmula general (I)
en la que R 1 y R 2 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 carbonos
o un grupo acetato y opcionalmente agua y/o uno o más antioxidantes, comprendiendo el procedimiento la adición de
2,6-diisopropilfenol y opcionalmente de uno o más antioxidantes a un compuesto de fórmula general (I) tal como se
ha definido anteriormente y, si se desea, ajustar el pH de la solución obtenida.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho compuesto de fórmula general (I) es 2,5-di-O-metil-
1,4;3,6-dianhidro-D-glucitol.
10. Composición según las reivindicaciones 1 a 6 para su utilización como medicamento.
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