Proceso de liofilización. - Inici

Dra. Mireia Oliva i Herrera

Definición y consideraciones generales.
Bases termodinámicas de la liofilización: Diagramas
de estado. Punto eutéctico.
Vacío: Definición, unidades y conceptos relacionados
de importancia en liofilización
Proceso de liofilización.
Equipos de liofilización y control del proceso.
Aplicación de la liofilización a la obtención de formas
farmacéuticas.
Problemas tecnológicos de la liofilización.

= CRIODESECACIÓN (freeze-drying)
Técnica de desecación por sublimación del
agua previamente congelada de un cuerpo
(solución, suspensión, tejidos animales o
vegetales, alimentos...).
Sustancias termolábiles e inestables en
medio acuoso (degradación enzimática,...)
Ausencia de fase líquida intermedia

Soluciones o suspensiones de fármacos:
Se obtienen polvos liofilizados constituidos
por TODAS las partículas sólidas existentes
en el medio líquido original.
Producto seco:
Textura porosa y friable.
Marcado carácter liófilo.
Las preparaciones inyectables se esterilizan
previamente a la liofilización.
Tomado de ISBN: 84-475-2837-5

Tomado de ISBN: 84-475-2837-5

VENTAJAS
Se obtienen productos de redisolución rápida
La forma y características del producto final
son esencialmente las originales
Proceso idóneo para sustancias termolábiles
Pérdida mínima de constituyentes volátiles
Contenido muy bajo de humedad final
Compatible con la elaboración en medio aséptico
Los constituyentes oxidables están protegidos

INCONVENIENTES
Alto coste de instalaciones y equipos
Elevado gasto energético
Operación de larga duración

Aumento temperatura
Cambio de estado
Disminución temperatura
Cambio de estado

Es la presión que ejerce el vapor sobre un
líquido en equilibrio evaporación-condensación.
Es la presión que ejerce el vapor sobre un
sólido en equilibrio sublimación-solidificación.
Para una misma sustancia, el valor de P v
depende de la temperatura (↑T, ↑P V )

760 mmHg (0 m) 100ºC
585 mmHg (2000 m) 93ºC
4.6 mmHg 0ºC
1 atm ≡ 1 bar ≡ 760 mmHg
1 mmHg ≡ 1 Torr ≡ 1000 Micron (μmHg → μ)

Medidas de resistividad: Mide las desviaciones
de conductividad eléctrica de un sistema, que es
función de la temperatura, durante los procesos
de congelación y fusión. La resistividad sube hasta
que el producto está totalmente congelado.
Análisis térmico diferencial: Se monitorizan los
cambios termodinámicos del producto en relación a
la temperatura, comparando la solución problema
con el disolvente puro.

T c
Calefacción
Congelación
T f
Temperatura
de Fusión
Temperatura
Eutéctica

Par termoeléctrico
Solución
Resistencia
Termómetro
eléctrica
Disolvente
líquido

+Δt
-40
+Δt
Δt
-40 -20 0 +20
Temp. ºC

“Espacio
lleno
inferior a la presión
El vacío
Clases
de un gas a una presión
absoluto
de vacío:
Vacío grueso o bajo
Vacío medio
Alto vacío
Ultra alto vacío
vacío
atmosfèrica”
no existe.
760 - 1 Torr.
1 – 10-3 Torr.
10-3 -10-7 Torr.
< 10-7 Torr.

Es la distancia media que una molécula puede recorrer,
antes de chocar con otra (desviándose de su trayectoria)
a una presión y temperatura determinadas.
Presión Libre camino medio Régimen de vacío
760 Torr. 6 x 10 -6 cm
100 Torr. 3 x 10 -5 cm
10 Torr. 5 x 10 -4 cm
1 Torr. 0,005 cm
10 -3
10 -4
Torr. 5 cm
Régimen viscoso
Régimen difusivo
(región habitual de la
liofilización)
Torr. 50 cm Régimen molecular

Régimen
Régimen
Régimen
Viscoso
Difusivo
Molecular

CONGELACIÓN
DESECACIÓN PRIMARIA
Sublimación
DESECACIÓN SECUNDARIA
Desorción

Presión
(mmHg)
Temp. (ºC)
Congelación
Desecación
Conexión
bomba de
vacío
Inicio calefacción
Sublimación
Temperatura
Presión
primaria Desecación
secundaria
Tiempo
(unidades arbitrarias)

Dentro o fuera del liofilizador
Disposición de los productos
A granel: Bandejas (1.5-2 cm espesor)
En envases: Viales, ampollas o frascos
Velocidad de congelación
Rápida
Lenta

Aire
frío
Alcohol
frío

Velocidad
congelación
congelaci
Rápida pida
Nº y tamaño tama
cristales
Pocos y
grandes
Lenta Numerosos
pequeños
y
Estructura
material
Poros
grandes
Poros pqños
Mayor sup.
específica
Desecación
Desecaci
primaria
Más
Más
rápida Más
Desecación
Desecaci
secundaria
lenta
lenta Más rápida

Aumento de temperatura
Excesivo: Fusión eutéctica → formación espuma
→ ““Puffing Puffing””
Insuficiente: Δ duración proceso
Fuerza motriz de la liofilización
Optimización relación P y T A

Diferencia de PV entre la superficie de sublimación
y la superficie del condensador
ºC Micron ºC Micron ºC Micron
0
-1
-3
-4.5
-7
-9.5
-13
-17.5
-18.2
-19.5
-20.7
-22.6
4579
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
900
800
700
600
-24.5
-25
-26.2
-28.8
-32.8
-39.4
-42
-45.5
-49.7
-53.3
-58.5
-63.5
500
450
400
300
200
100
75
50
30
20
10
5
-65
-67.2
-69.9
-74.2
-78.5
-80
-81.17
-84
-88.5
-92
-94.5
-100
4
3
2
1
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.05
0.025
0.011

Eliminación del agua ligada al producto
y vapores absorbidos
Disminución presión: ~ 10 μ
Aumento de temperatura
Excesivo: desnaturalización producto
Insuficiente: Δ duración proceso

2
t
p
4
3
5
6
7
8 9 11
1. Cámara de condensación 4. Depósito fluido calefactor 8. Compresor
2. Cámara de liofilización 5. Bomba impulsora 9. Sistema refrigerante
3. Bandejas calentadas y
refrigeradas
6. Puerta de comunicación 10. Depósito fluido refrigerante
10
7. Serpentín refrigerado 11. Bomba de vacío

Sustancias de carga:
•
•
•
•
•
•
Glicina
Gelatina
Manitol
Lactosa
Dextrosa
Polivinilpirrolidona (PVP)
Estabilizadores:
•
•
Físicos
Químicos
• Microbiológicos

Características organolépticas
Tiempo de rehidratación o reconstitución
Humedad residual
Riqueza en fármaco
Esterilidad