Antihistamínicos: mecanismos de acción e indicaciones clínicas

E. Losada Cosmes
Hospital Ramón y Cajal.
Madrid.
Seminario
Alergol Inmunol Clin 2000;15 (Extraordinario Núm. 2):173-183
ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA
DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS: SU
PAPEL EN LA RINITIS
Antihistamínicos: mecanismos de acción e
indicaciones clínicas
INTRODUCCIÓN
La histamina es la amina biológica más importante existente en los basófilos
y mastocitos humanos. Fue sintetizada por Henry Dale en 1910, y en
1920 fue reconocida como el mayor mediador de las enfermedades alérgicas,
como la rinitis, urticaria y la anafilaxia 1 .
Interviene, como mediador, en una variedad de respuestas biológicas y
patológicas en diferentes tejidos y células, y es un importante mediador químico
de la inflamación en las enfermedades alérgicas. Tiene un potente efecto
vasoactivo y esposmógeno sobre músculo liso, tanto a nivel bronquial como
en tubo digestivo 2 .
La histamina ejerce sus efectos biológicos y patológicos a través de los
receptores específicos (sistema histaminérgico). Actualmente se han identificado
3 tipos de receptores celulares para la histamina, que modulan sus acciones
biológicas y patológicas. El primer receptor, H 1 , fue identificado en
1966 3 . Está distribuido ampliamente en muchos tejidos del cuerpo humano,
especialmente en músculo liso bronquial y del tubo digestivo, y en las paredes
vasculares, siendo los efectos más importantes de su estimulación, la vasodilatación,
la constricción del músculo liso bronquial y la contracción espástica
del músculo liso intestinal, entre otras.
Unos años más tarde se identifica un nuevo receptor, H 2 4 que ejerce su
acción especialmente a nivel gastrointestinal. Su estimulación produce un aumento
de la secreción gástrica, y, finalmente, en la década de los 80, se reconoce
la existencia de un nuevo receptor, H 3 5 que se asocia fundamentalmente
con las acciones de la histamina a nivel de SNC; los mecanismos íntimos de
este receptor no son totalmente conocidos. En la Tabla I, se recogen los tipos
de receptores, células implicadas y acciones farmacológicas más
importantes 6 .
En contraste con los receptores H 2 y H 3 , los receptores H 1 tienen un
gran protagonismo en los procesos patológicos relacionados con la alergia y
la inflamación, incluyendo el aumento de la permeabilidad vascular, la vasodilatación
y la contracción del músculo liso 7 . Intervienen igualmente en la li-
173

E. Losada Cosmes
Tabla I. Respuestas mediadas por los receptores
Receptor Células Acción farmacológica
H1 Músculo liso Contracción bronquial
vasodilatación
Endotelio
Nervios
Permeabilidad vascular
Sensoriales
Cutáneos
Estimulación
Músculo cardíaco Efecto inotrópico
negativo
H2 Tubo digestivo Secreción gástrica
Contracción esofágica
Corazón Acción cronotrópica
Efecto inotrópico positivo
Linfocitos Función celular
Basófilos De granulación
H3 Nerviosas Liberación de
Neurotransmisores
Inhibición de la liberación
de histamina
beración de mediadores de la inflamación y en el reclutamiento
de células inflamatorias 8 .
Los fármacos que actúan sobre estos receptores, inhibiendo
su actividad, se conocen como antihistamínicos,
antiH 1 y antiH 2 . Los antagonistas de los receptores
H 3 , están aún en fase de experimentación.
En esta exposición vamos a referirnos exclusivamente,
y no de forma exhaustiva, a los antiH 1 , que son
los que más interesan en nuestra actividad como alergólogos.
ANTIHISTAMINÍCOS
Los antihistamínicos constituyen el grupo terapéutico
más universalmente utilizado para el tratamiento de
las enfermedades alérgicas. Su uso está justificado por
su acción bloqueante sobre los receptores H 1 , y por la
inhibición de los efectos que la histamina induce al unirse
a dichos receptores. Actuarían por un simple mecanismo
competitivo, dificultando o impidiendo que la histamina
se fije a su receptor. Sin embargo existen
evidencias recientes que sugieren que este simple mecanismo
no puede explicar los efectos beneficiosos de algunos
antihistamínicos modernos (antiH 1 de segunda generación)
que no están relacionados con el bloqueo
exclusivo de los receptores H 1 .
174
→
→
→ →
Los antihistamínicos típicos poseen una estructura
química en la que existe una cadena lateral de etilamina
(similar a la de la propia histamina), unida a uno o varios
grupos cíclicos. Las características estructurales han
servido para clasificarlos en varias familias: etanolamidas,
alquilamidas, etilendiaminas, fenotiazinas y piperidinas;
cada una de ellas tiene diversos principios activos.
Una revisión excelente ha sido publicada recientemente 9
(Drug Therapy 1994).
Antihistamínico de primera generación
El primer antagonista de los receptores para la histamina
fue descubierto por Staub y Bovet en 1937 10 .
Unos años más, en la década de los 40, se comercializaron
ya los primeros antihistamínicos y su uso, en años
sucesivos, se fue extendiendo mundialmente. Hasta que
aparecieron los modernos antihistamínicos (década de
los 80), se comercializaron más de 40 compuestos. En
este grupo, antiH 1 de primera generación, están incluidas
clorfeniramina, difenhidramina, hidroxicina, prometacinas,
pirilamina y tripolidina.
Los efectos secundarios de estos primeros antiH 1 ,
especialmente la sedación, limitaron su uso y, en ocasiones,
obligaban a suspender el tratamiento. Su selectividad
para bloquear los receptores de la histamina era pobre,
teniendo acción sobre receptores colinérgicos,
alfaadrenérgicos y triptaminérgicos (serotonina), por lo
que inducían efectos adversos indeseables.
Su carácter lipofílico les permite cruzar la barrera
hematoencefálica, por lo que a nivel de SNC se producían
los efectos adversos más negativos. Cuatro tipos de
respuestas se podían producir a este nivel:
estimulatorias, como aumento del apetito, espasmos
musculares, insomnio, nerviosismo, irritabilidad; neuropsiquiátricas,
como ansiedad, confusión, depresión y rara
vez alucinaciones; periféricas, como dilatación pupilar,
visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento,
impotencia, y depresivas, como sedación, alteraciones en
la capacidad cognitiva y del estado de alerta, entre
otros 11,12 . Algunos de estos efectos adversos tienen gran
repercusión en la vida diaria del individuo, como pueden
ser la dificultad para conducir y los accidentes laborales,
entre otros, y han de ser siempre tenidos en cuenta.
Otro de los inconvenientes de estos antihistamínicos
era su corta vida media, lo que obligaba a utilizar
varias dosis al día para mantener un bloqueo eficaz de
los receptores.
Sin embargo, algunos "viejos" antihistamínicos si-

guen teniendo utilidad en la clínica diaria. La hidroxicina
es muy útil en las urticarias crónicas y en las dermatitis
atópicas por su acción antipruriginosa y sus efectos
sedantes.
Otro fármaco de este grupo sigue siendo utilizado
en algunas circunstancias, como la clorfeniramina, por
vía parenteral, junto a la adrenalina, en el tratamiento de
la anafilaxia.
Antihistamínicos de segunda generación
Este grupo de antiH 1 , son llamados "nuevos" antihistamínicos
o no sedativos. Esta clasificación ha de ser
revisada en función de las propiedades "antialérgicas" de
algunos de ellos. Por otra parte, algunos de los antihistamínicos
incluidos en este grupo, como el ketotifeno o la
oxatomida, tienen efectos antiserotonínico y anticolinérgico,
por lo que algunos los denominan como antihistamínicos
intermedios 1 .
El desarrollo de estos compuestos tenía por finalidad
el reducir o eliminar la sedación y los adversos efectos
anticolinérgicos. Además, estos agentes pueden actuar
sobre otros mediadores de la reacción alérgica. Los
antihistamínicos de este grupo han demostrado algunas
de las siguientes propiedades: mejor selectividad H 1 , ausencia
de sedación y propiedades antialérgicas, además
de su actividad antihistamínica (Drug Therapy, 1994).
Los primeros antihistamínicos de este grupo fueron
la terfenadina y el astemizol, que aparecieron en 1981.
Posteriormente han sido comercializados: acrivastina,
azelastina, ceterizina, ebastina, emadastina, fexofenadina,
ketotifeno, levocabastina, loratadina, mizolastina y oxatomida
12,13 y algunas otras nuevas moléculas como la
epinastina, noberastina y setastina sobre los que existen
aún pocos trabajos clínicos.
Estos nuevos antihistamínicos tienen una alta afinidad
por los receptores H 1 , y muy poca o ninguna sobre
otros receptores. Además tienen una cadena lateral larga
y pobre liposolubilidad por lo que no atraviesan (o muy
poco) la barrera hematoencefálica, desapareciendo o disminuyendo,
los efectos adversos a nivel de SNC.
La vida media es variable, de 2 horas para la acrivastina,
a 9.5 días para el dimetilastemizole, metabolito
activo del astemizol. Además, el bloqueo del receptor no
está directamente relacionado con la vida media del fármaco.
La distribución tisular del metabolito activo del
fármaco y la poca reversibilidad de su unión al receptor,
de alguno de ellos, prolonga sus efectos clínicos independientemente
de su concentración sérica.
Antihistamínicos: mecanismos de acción e indicaciones clínicas
A bajas concentraciones son capaces de bloquear la
unión de la histamina a su receptor, lo que da lugar a
una disminución de la permeabilidad vascular, reducción
del prurito y relajación del musculo liso bronquial e intestinal
2,14 .
Además, estos agentes tienen otras acciones que
pueden contribuir a sus efectos antialérgicos. Interfieren
con la liberación de mediadores de los mastocitos, al interferir
con el metabolismo del calcio. Pueden también
inhibir la fase tardía de la reacción alérgica actuando sobre
leucotrienos o prostaglandinas o produciendo un factor
antiactivador de las plaquetas. Existen, por otra parte,
evidencias de que algunos de estos compuestos ponen
una variedad de actividades antiinflamatorias, aunque
pocas han demostrado tener relevancia clínica. Este aspecto
de la actividad de los antihistamínicos será desarrollado
por el Dr. Ignacio Antépara.
REACCIONES ADVERSAS
El antihistamínico ideal de la segunda generación
debería ser un medicamento que tuviera un antagonismo
completo con los receptores H 1 , previniera los síntomas
mediados por la histamina y no causara efectos adversos.
Sin embargo, se han descrito en la literatura, con
algunos de estos productos, diversos efectos adversos:
sobre sistema nervioso y cardiovascular.
Sistema nervioso
Han sido descritos: somnolencia, cefalea, aumento
del apetito y aumento de peso. Estos efectos adversos
pueden ser valorados subjetiva y objetivamente.
La sedación, como efecto secundario, tiene gran
importancia para la seguridad de los trabajadores y
conductores y para el rendimiento escolar. Sin embargo,
no siempre es fácil valorar objetivamente la sedación.
Algunos autores 15 han demostrado que la incidencia
de somnolencia es similar con el uso de astemizol,
loratadina y terfenadina que con el placebo. La FDA 16
ha clasificado al astemizol, loratadina, fexofenadina y
terfenadina como antiH 1 no sedantes. La cetirizina, a
la dosis de 10 mg/día no altera el rendimiento psicomotor;
sin embargo la experiencia clínica y la sensación
subjetiva del enfermo, demuestran que puede producir
somnolencia. Algo similar ocurre con el
ketotifeno, por la que la FDA 16 los clasifica como sedantes.
175

E. Losada Cosmes
La estimulación del apetito y el aumento de peso
ha sido demostrado con astemizol, acelastina y ketotifeno.
Cardiovascular
Los efectos adversos sobre el sistema cardiovascular
han sido comprobados con algunos de estos productos.
Aunque ya en la década de los 70 aparecieron aisladas
publicaciones sobre el posible efecto cardiotóxico
(prolongación del intervalo Q-T y arritmias) de algunos
antiH 1 (hidroxicina a dosis altas), no fue hasta 1986 17 y
años posteriores, cuando se describen efectos cardiotóxicos
con algunos antihistamínicos de segunda generación
18 , como astemizol y terfenadina y, en dosis elevadas,
con la ebastina 19 . Sin embargo, no se han encontrado dichos
efectos con sus metabolitos (norastemizol, carebastina
y fexofenadina).
Desborda la pretensión de esta revisión profundizar
en los mecanismos íntimos de estos efectos. En las revisiones
citadas previamente 1,9,13 se tratan ampliamente estos
aspectos.
Teratogenicidad
Los antihistamínicos atraviesan la barrera placentaria
y algunos han demostrado, en animales de experimentación,
poseer cierta capacidad teratogénica. Por este
motivo, la FDA ha encuadrado en la categoría C a la
mayoría de antiH 1 , lo que quiere decir que sólo deben
ser utilizados en casos de máxima necesidad y cuando
los beneficios para la madre superen los riesgos potenciales
para el feto. Algunos como la ceterizina y loratadina,
están incluidos en la categoría B, es decir, como de
bajo riesgo.
Todos los antihistamínicos son excretados por la leche
materna. Existen trabajos en los que los lactantes tenían
síntomas de irritabilidad o somnolencia achacables
a que sus madres estaban utilizando antihistamínicos de
primera generación.
Los antihistamínicos de segunda generación se han
mostrado seguros usados durante la lactancia.
INDICACIONES CLÍNICAS
1) Rinitis alérgica
Los antihistamínicos constituyen un tratamiento de
primera línea en las rinitis alérgicas, ya sean estacionales
176
o perennes. Actúan reduciendo considerablemente el número
e intensidad de los estornudos, el prurito nasal, palatino
y ocular, la hidrorrea y la irritación conjuntival,
sin embargo son poco eficaces para corregir la obstrucción
nasal.
Existen en la literatura numerosos trabajos que
confirman la eficacia de los antihistamínicos en el tratamiento
de la rinitis, sin embargo cuando se ha tratado de
comparar las ventajas de algunos antihistamínicos de segunda
generación sobre otros, no se han demostrado diferencias
significativas. En una revisión de la literatura
entre 1966 y 1998 se recogen solamente 10 trabajos que
cumplen las exigencias metológicas adecuadas y en ellos
no se demuestran diferencias significativas entre los antihistamínicos
estudiados 12 . Concluyen estos autores que
la elección de un antihistamínico para el tratamiento de
la rinitis alérgica debería estar basado en el coste, intervalo
de la administración, forma de dosificación, disponibilidad,
contraindicaciones y efectos adversos.
Los antiH 1 , en la rinitis alérgica, son utilizados,
muchas veces como medicación de rescate, pero serían
más eficaces, en el caso de las rinitis polínicas, si se comenzaran
a usar antes del comienzo de los síntomas y
continuarlos durante la época de la polinización.
2) Urticaria
La urticaria, ya sea aguda o crónica, de etiología
conocida o no, constituye el cuadro clínico más característico
para el empleo de antihistamínicos en su tratamiento.
Numerosos trabajos avalan la eficacia de estos fármacos.
Los "viejos" y "nuevos" antiH 1 han demostrado
ser eficaces. Sin embargo, y a diferencia de su equipotencia
en el tratamiento de las rinitis, en el caso de la urticaria,
existen trabajos que apoyan la mayor eficacia de
unos preparados sobre otros.
Tampoco podemos olvidar, las ventajas que el efecto
sedante de los antihistamínicos de primera generación
tienen para mitigar el prurito, especialmente la hidroxicina,
por lo que su uso sigue vigente en urticarias crónicas,
o cuando el prurito nocturno es el síntoma más molesto.
Aún cuando todos los antihistamínicos de segunda
generación son eficaces en el tratamiento de la urticaria,
con algunos de ellos la respuesta clínica es más eficaz 20 .
En otros casos, urticarias agudas, el astemizol tiene el
inconveniente de su más lento comienzo de acción, por
el contrario la cetirizina podría ofrecer alguna ventaja
por su rapidez 13 .

3) Dermatitis atópica
Pocos trabajos han examinado el uso de los antihistamínicos
de segunda generación en la dermatitis atópica.
El efecto sedante de los antiH 1 , de primera generación es
beneficiario para calmar el desasosiego y la irritabilidad
que el intenso prurito produce en estos pacientes, especialmente
el prurito nocturno. El uso de estos fármacos,
especialmente por la noche, muy útil, especialmente la
hidroxicina, y su empleo actual no ha perdido vigencia.
Aunque todos los antihistamínicos de segunda generación
pueden reducir la intensidad del prurito inducido
por la histamina, sólo la cetirizina, el ketotifeno y la
loratadina han demostrado unos resultados prometedores
en la dermatitis atípica 13,21,22 .
Recientes estudios han confirmado la eficacia de
cetirizina para aliviar el prurito en niños con edades
comprendidas entre los 12 y 24 meses, con dermatitis
atópica, y la seguridad de dicho tratamiento 23 .
El mecanismo por el que la ceterizina, loratadina y
ketotifeno son capaces de controlar la dermatitis atópica,
ha sido atribuida a su capacidad para inhibir la fase tardía
de la reacción, inhibiendo el PAF y la subsiguiente
migración de eosinófilos 24 . Otros antihistamínicos de segunda
generación han demostrado poseer propiedades
anti-PAF y no han sido eficaces en el tratamiento de la
dermatitis atópica 25 .
Finalmente, no podemos olvidar, que el uso de los
antiH 1 , en el tratamiento de la dermatitis atópica, es
complementario al resto del tratamiento.
4) Anafilaxia
El tratamiento de elección en cuadros anafilácticos
es la epinefrina, pero los antihistamínicos son añadidos
para el control del prurito, la urticaria y el angioedema.
Se emplean especialmente aquellos preparados disponibles
para uso parenteral, como la clorfeniramina. La escasa
solubilidad de muchos de ellos, impide su utilización
en estos cuadros.
5) Asma bronquial
Aunque el pretratamiento con algunos antihistamínicos
puede producir cierto grado de protección en el
broncoespasmo inducido por la histamina, el ejercicio o
algunos otros estímulos broncoconstrictores, la cuantía de
la protección varía de unos a otros, de la dosis empleada
y del estímulo utilizado.
La importancia clínica de los antiH 1 , en el tratamiento
del asma es mínima, por no decir contraprodu-
Antihistamínicos: mecanismos de acción e indicaciones clínicas
cente. Entre sus efectos adversos hay que destacar la sequedad
de las mucosas y el potencial riesgo de inducir
broncoconstricción.
El uso, por tanto, de antihistamínicos en el asma
bronquial, no está apoyado por ningún trabajo y no pueden
ser incluidos en el arsenal terapéutico de esta patología.
Sin embargo, las acciones antiinflamatorias de algunos
antihistamínicos y su papel en modular las reacciones
alérgicas, podrían ser puntos de partida para futuras
investigaciones.
CONCLUSIÓN
Los antihistamínicos de segunda generación tienen
claras ventajas sobre los "viejos" antihistamínicos. Producen
menos sedación, los efectos anticolinérgicos son
menores y la vida media es mayor, por lo que la dosificación
es más cómoda, pero el coste es mayor.
No podemos olvidar el riesgo de cardiotoxicidad de
algunos nuevos antihistamínicos.
Las rinitis, urticaria y dermatitis atópica son los
cuadros clínicos que más se benefician de la terapia con
estos productos.
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P.M. Gamboa, I.Urrutia,
G. Gónzalez.
Unidad de Alergología.
Hospital de Basurto. Bilbao.
178
Efectos antiinflamatorios de los
antihistamínicos H 1
INTRODUCCIÓN
Los antihistamínicos H 1 son los fármacos de mayor uso en el tratamiento
de las enfermedades alérgicas. Como es bien sabido, los antihistamínicos
actúan a dosis terapéuticas como antagonistas competitivos de la histamina
a nivel del receptor H 1 . Pero además, numerosos estudios recientes
sugieren que algunos antagonistas de receptores H 1 pueden tener también
propiedades antiinflamatorias, o antialérgicas en su acepción más amplia, un
tema que ha motivado abundante bibliografía en la última década.
Desde 1955 ya se conocía que antihistamínicos como la antazolina, a
partir de ciertas concentraciones, podían inhibir in vitro la liberación de mediadores
de mastocitos y basófilos 1 . Este mismo efecto fue descrito después
para azatadina 2 , y más recientemente para casi todos los antihistamínicos
clásicos (difenhidramina, mepiramina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina,
hidroxicina, oxatomida, ketotifeno…) 3 .
Posteriormente, y de forma paralela a la comercialización de una lista
de antihistamínicos no sedativos cada vez más amplia 4 , se han atribuído una
variedad de acciones añadidas antialérgicas y antiinflamatorias más complejas
a muchos antihistamínicos de 2ª generación.
LA INFLAMACIÓN ALÉRGICA
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El fenómeno de inflamación alérgica se caracteriza por una respuesta

inmediata –consecuencia de una liberación IgE-dependiente
de mediadores de mastocitos y basófilos–, seguida
de una fase retardada y más prolongada, en la que ocurre
una infiltración a expensas de eosinófilos y otras células.
En este proceso, existe una compleja interacción entre
células residentes (mastocitos, células presentadoras de antígeno,
células epiteliales, células endoteliales) y células reclutadas
al foco (linfocitos T, monocitos, eosinófilos, basófilos,
plaquetas). Unas y otras son fuentes de mediadores,
citoquinas y quimiocinas que mantienen y amplifican la respuesta
inflamatoria. Los mecanismos de estas interacciones
son complejos y están dilucidados sólo en parte (Figura 1).
El proceso de reclutamiento celular incluye la adhesión
selectiva al endotelio de la vénula postcapilar, seguida
de la migración celular a los tejidos bajo la influencia
de distintos factores quimiotácticos (mediadores lípidos,
citoquinas, quimiocinas). Las células T juegan un papel
central: en los alérgicos predomina el subtipo Th2, secretoras
de un patrón de citoquinas IL-4/IL-5. Como es sabido,
IL-4 es responsable (junto con IL-6 e IL-13) del cambio
de isotipo de células B hacia clonos de células
plasmáticas productoras de IgE; mientras que IL-5 promueve
la activación y diferenciación de eosinófilos 5 .
Los eosinófilos activados también segregan media-
Fig. 1.
Efectos antiinflamatorios de los antihistamínicos H 1
dores preformados, como la proteína básica mayor
(MBP) o la proteína catiónica (ECP), responsables en
parte del daño epitelial; mediadores lípidos neoformados
(PAF, LTC4); una serie de citoquinas (IL-2, IL-4, IL-5 y
GM-CSF); y determinadas quimiocinas (eotaxina, MIP-
1a, RANTES) 6 que a su vez inducen la locomoción celular
dirigida. Se forma así una compleja trama de interacción
y amplificación de la respuesta alérgica. En esta
respuesta, como es obvio, a la histamina sólo puede atribuírsele
un papel parcial.
RECEPTORES H 1 , ANTAGONISMO H 1
E INFLAMACIÓN
La histamina es un mediador químico que se sintetiza
a partir del aminoácido L-histidina y se almacena en
grandes cantidades en los gránulos citoplasmáticos de
mastocitos y basófilos, y en otras células. Interviene en
muchos procesos fisiológicos celulares, incluyendo las
reacciones alérgicas y otras formas de inflamación, la secreción
ácida gástrica y la neurotransmisión. Actúa a través
de distintos tipos de receptores (H 1 , H 2 , H 3 ), que determinan
sus diversos efectos fisiológicos.
179

I. Jáuregui, et al
Tabla I. Acciones antiinflamatorias de los antihistamínicos H 1
1. DISMINUCIÓN DE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES PREFORMADOS Y NEOFORMADOS DE MASTOCITOS Y BASÓFILOS
In vitro: Preincubación de mastocitos y basófilos con antihistamínicos a altas concentraciones
• Tras estímulos inmunológicos (alergenos, anti-IgE)
• Tras estímulos no inmunológicos (compuesto 48/80, sustancia P, concanavalina A, ionóforo de calcio A23187)
In vivo: Pre-tratamiento con antihistamínicos orales o tópicos
2. DISMINUCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE ICAM-1 EN CÉLULAS EPITELIALES Y EN SECRECIONES DE ÓRGANO DIANA
3. DISMINUCIÓN DE LA MIGRACIÓN, ACUMULACIÓN Y ACTIVACIÓN DE EOSINÓFILOS Y OTRAS CÉLULAS INFLAMATORIAS
In vitro
• Inhibición de quimiotaxis de eosinófilos, neutrófilos y monocitos
• Inhibición de supervivencia de eosinófilos en presencia de IL-5
• Inhibición de la generación de aniones superóxido y otros productos de activación del eosinófilos y neutrófilos
In vivo
• Inhibición del reclutamiento de eosinófilos a las vías aéreas de los asmáticos broncoprovocados con el alergeno correspondiente
• Inhibición del reclutamiento de eosinófilos a la piel inducida por PAF1, kalicreína, compuesto 48/80 y bradikinina
4. INHIBICIÓN IN VITRO DE LA PRODUCCIÓN Y EXPRESIÓN DE CITOKINAS Y QUIMIOCINAS
• Inhibición de la producción de interleukinas de linfocitos T, eosinófilos y otras células (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF).
• Inhibición de la producción de MCP-1 y de RANTES.
5. ESTIMULACIÓN DEL NÚMERO Y FUNCIÓN DE B-ADRENORRECEPTORES
La acción de la histamina vía receptores H 1 determina
la contracción del músculo liso respiratorio y gastrointestinal,
la aparición de estornudos y prurito a través de la
estimulación de los nervios sensitivos oculonasales, el
prurito cutáneo y la relajación del músculo liso vascular.
El receptor H 1 es una proteína de 487 aminoácidos
con un peso molecular de 55.8 kD, que se acopla a las
proteínas G subyacentes a la membrana plasmática, actuando
éstas como enlace entre el receptor H 1 y los segundos
mensajeros intracelulares (ácido araquidónico,
AMPc, calcio intracelular, etc) 1 . Debido a diferencias en
la expresión de dichos receptores H 1 y de su entorno celular,
y a la consiguiente diversidad en la interacción ligando-receptor
7 , la histamina, a través de los propios receptores
H 1 , también juega un papel importante en
distintas funciones relacionadas con la inflamación, como
el aumento de la liberación de mediadores inflamatorios
o el reclutamiento celular 8 .
Sin embargo, estos efectos proinflamatorios, al
contrario que el resto de los efectos clásicamente ligados
al receptor H 1 , no son antagonizados por todos los antihistamínicos
H 1 6 . Por ello se piensa que sólo algunos
compuestos, más allá de una acción bloqueante específica
del receptor H 1 , podrían también tener capacidad de
atenuar o modular ciertas respuestas inflamatorias no necesariamente
relacionadas con el bloqueo H 1 9 .
180
Los mecanismos por los que se producen estas respuestas
no se conocen bien, aunque en algunos casos podrían
ser, al menos en parte, de tipo inespecífico, relacionados
con la ionización de las moléculas o su
lipofilia 10 , y sus efectos resultantes sobre la utilización
del calcio intracelular o sobre determinadas proteínas de
membrana 1 .
ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS
ESPECÍFICAS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS
H 1
Los efectos antiinflamatorios de los antihistamínicos,
en principio, se han demostrado in vitro y a concentraciones
experimentales, mucho mayores de las que se
alcanzan en la práctica con las dosis terapéuticas normales
10 . Algunos estudios, sin embargo, apoyan que los antihistamínicos
de 2ª generación tienen también efectos
antiinflamatorios in vivo, incluso a dosis terapéuticas.
En los últimos años, se han llevado a cabo diversos
estudios para clarificar estas acciones. Aunque la cetirizina
ha sido, sin duda, el agente más ampliamente estudiado en
este sentido, en la literatura médica parece demostrado algún
tipo de efecto antiinflamatorio, en mayor o menor medida,
para muchos otros antihistamínicos de 2ª generación.

En el momento actual, el conjunto de estas acciones
puede esquematizarse en 5 grandes grupos, dependiendo
de su nivel de acción celular o molecular 1 (Tabla I).
Disminución de la liberación de mediadores
de la inflamación pre- y neoformados
Algunos antagonistas de receptores H 1 como ketotifeno
u oxatomida se comercializaron en su día como antihistamínicos
de "acción dual", con un efecto estabilizador de
membranas de mastocitos de perfil similar a las cromonas.
In vitro, actualmente, parece demostrado a través
de múltiples estudios para varios antihistamínicos distintos
en modelos murinos y humanos, una disminución de
la liberación de distintos mediadores de la inflamación
(histamina, PGD2, LTC4, kininas, triptasa…) de mastocitos
y basófilos, tras estímulos inmunológicos y no inmunológicos,
cuando mastocitos y basófilos se preincuban
con diversos antihistamínicos (ketotifeno,
oxatomida, cetirizina, loratadina, terfenadina, ebastina…).
No está claro aún si se trata de un efecto de clase
o específico. De cualquier modo, los efectos varían mucho
según el antihistamínico, el tipo celular y el mediador
químico que se cuantifique.
In vivo, por otra parte, parece demostrada la disminución
de mediadores y citoquinas post-provocación
(bronquial, nasal o conjuntival), en las secreciones de órganos
diana y/o líquidos de lavado, cuando se ha hecho
un pre-tratamiento con antihistamínicos orales o tópicos.
De nuevo, existen enormes diferencias según el antihistamínico,
el órgano diana y el mediador químico medido.
Disminución de la expresión de moléculas de adhesión
La molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1),
una glicoproteína transmembrana que promueve la adhesión
celular en las reacciones inflamatorias e inmunológicas,
se encuentra en concentraciones aumentadas en
células epiteliales nasales en los pacientes con rinitis
alérgica 11 . El efecto antiinflamatorio más frecuentemente
citado en la literatura para varios antihistamínicos ‘no
sedativos’ (cetirizina, loratadina, terfenadina, fexofenadina,
azelastina, levocabastina, ketotifeno) es la disminución
de la expresión de ICAM-1 de superficie en células
epiteliales y/o de ICAM-1 soluble en secreciones de órganos
de choque 12 .
Este efecto parece sobradamente demostrado in vivo
para cetirizina, y quizás otras moléculas (Tabla II), y
podría contribuir a un cierto efecto antiinflamatorio sobre
la eosinofilia y neutrofilia locales en el foco de aler-
Efectos antiinflamatorios de los antihistamínicos H 1
gia. ICAM-1 es, además, el receptor específico para la
mayoría de los rinovirus 6 , y su inhibición podría determinar
una menor susceptibilidad a viriasis respiratorias,
aunque este hecho está por demostrar.
Disminución de la migración, acumulación y activación
de eosinófilos y otras células inflamatorias
Además de la inhibición de migración de eosinófilos
al foco que resulta de la disminución en la expresión
de ICAM-1, varios de los nuevos antihistamínicos podrían
modular algunas funciones del eosinófilo, como inhibir
su quimiotaxis in vitro (cetirizina 13 , terfenadina 14 ,
fexofenadina 15 , loratadina 16 ), inhibir su supervivencia en
presencia de estímulos de la misma como IL-5 17 , o inhibir
la generación de aniones superóxido 6 y otros productos
de activación del eosinófilos y neutrófilos.
In vivo, cetirizina ha demostrado inhibir el reclutamiento
de eosinófilos a las vías aéreas de los asmáticos
broncoprovocados con alergenos 18 , y asimismo inhibe el
reclutamiento de eosinófilos a la piel inducido por PAF 19 ,
kalicreína, compuesto 48/80 20 y bradikinina 21 , efecto no
demostrable para antihistamínicos clásicos como prometazina
o clorfeniramina 6 ni para loratadina 22 . Otros estudios,
sin embargo, contradicen todos estos resultados sobre
la respuesta cutánea tardía para cetirizina 23 .
Inhibición de la producción y expresión de citoquinas
Varios antagonistas de receptores H 1 muestran in
vitro propiedades inhibidoras sobre la producción y expresión
de interleukinas, quimiocinas y otras citoquinas,
lo que podría tener un papel en el control de la inflamación
alérgica.
Así, un estudio sobre linfocitos de sangre periférica estimulados
por mitógenos sugiere que ketotifeno, terfenadina
y azelastina inhiben de forma dosis-dependiente la producción
de interleukinas de linfocitos T con patrón de secreción
Th2 24 . Loratadina, a través de su metabolito ácido descarboetoxiloratadina
o DCL, parece inhibir a su vez la producción
de IL-6 e IL-8 25 . Fexofenadina, por su parte, inhibe la liberación
espontánea de IL-6 en cultivos de fibroblastos, así como
la liberación inducida por eosinófilos de IL-8 y GM-
CSF15. Cetirizina tiene un efecto contrarregulador sobre la
liberación de IL-8 sobre las células epiteliales humanas 26 .
Estos hallazgos sobre IL-8 pueden ser muy importantes,
ya que IL-8 es una quimiocina de efecto selectivo
sobre los eosinófilos 5 . Por otra parte, cetirizina
ha sido estudiada in vitro en relación con la producción
de otras quimiocinas. En cultivos de queratinoci-
181

I. Jáuregui, et al
Tabla II. Estudios in vivo sobre modulación de ICAM-1 con antihistamínicos 12
Fármaco nº pacientes Duración Modelo Exposición
Azelastina 20 7 días Ojo Provocación
Azelastina 20 A demanda Nariz Provocación
Azelastina 30 3 meses Nariz Natural
Cetirizina 15 2,5 días Ojo Provocación
Cetirizina 20 1 mes Nariz Natural
Cetirizina 20 14 días Nariz Natural
Cetirizina 20 1 mes Nariz Natural
Levocabastina 20 7 días Ojo Provocación
Loratadina 20 14 días Nariz Natural
Loratadina 20 7 días Ojo Natural
Oxatomida 20 7 días Ojo Provocación
Terfenadina 20 7 días Nariz Natural
Terfenadina 20 12 meses Nariz Natural
tos estimulados por interferón, cetirizina parece inhibir
la producción de MCP-1 y de RANTES 27 .
Aumento del número y función de b 2 -receptores
Como es sabido, durante los tratamientos prolongados
con b 2 -adrenérgicos en asmáticos puede ocurrir
una desensibilización de betarreceptores, que limita la
eficacia de los b-miméticos 28 . Desde hace tiempo se
ha demostrado in vitro que algunos antihistamínicos
como ketotifeno y azelastina, cuando se administran
en asociación con b 2 -adrenérgicos, aumentan la densidad
de receptores b 2 -adrenérgicos de linfocitos circulantes
10 . Se ha sugerido que este hecho puede tener su
traducción clínica, y que algunos antihistamínicos podrían
prevenir in vivo la disminución del número de
betarreceptores inducida por b 2 -adrenérgicos 10 .
CONCLUSIÓN
La histamina, a través de los propios receptores H 1 ,
puede jugar un papel importante en distintas funciones
relacionadas con la inflamación, incluyendo el aumento
de la liberación de mediadores y el reclutamiento celular.
Sin embargo, estos efectos proinflamatorios no son antagonizados
por todos los antihistamínicos H 1 . Algunos
antihistamínicos, pues, más allá de una acción bloqueante
específica del receptor H 1 , podrían tener capacidad de
atenuar ciertas respuestas inflamatorias no necesariamente
relacionadas con el bloqueo H 1 . Los mecanismos de
estos efectos son hoy por hoy inciertos.
182
Los efectos antiinflamatorios atribuídos a los antihistamínicos
incluyen la inhibición de la liberación de mediadores
pre- y neoformados de mastocitos y basófilos, la
inhibición de la expresión de ICAM-1, la inhibición de la
migración, acúmulo y activación de eosinófilos y otras células
proinflamatorias y de la generación de sus productos
tóxicos, la inhibición de la expresión de ciertas citoquinas
y quimiocinas, y la prevención de la disminución del número
de betarreceptores inducida por b 2 -adrenérgicos.
La mayor parte de los estudios se han llevado a cabo
in vitro y a concentraciones experimentales, mucho mayores
de las que se alcanzan en la práctica con las dosis terapéuticas
normales. Otros estudios, sin embargo, apoyan que algunos
antihistamínicos de 2ª generación tienen también efectos
antiinflamatorios in vivo, incluso a dosis terapéuticas.
De cualquier forma, se desconoce la importancia
relativa de estas acciones en el total de la eficacia clínica
de los antagonistas H 1 .
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