PMI\J - sepeap
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<strong>PMI\J</strong>
If<br />
Jonathan Brostoff MA, OM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath<br />
Reader in Clinical Immunology<br />
Department of Immunology<br />
University College & Middlesex School of Medicine<br />
London, UK<br />
Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP<br />
Consultant Rhinological Physician<br />
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital<br />
Honorary Senior Lecturer<br />
University College & Middlesex School of Medicine<br />
London, UK<br />
David K. Male MA, PhD<br />
Senior Lecturer in Neuroimmunology<br />
Department of Neuropathology<br />
Institute of Psychiatry<br />
London, UK<br />
Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS<br />
Professor & Head of Department of Immunology<br />
University College & Middlesex School of Medicine<br />
London, UK<br />
Gower Medical Publising • London • New York<br />
J B Lippincott· Philadelphia
Distribuido en USA y Canada por :<br />
J B Lippincott Company<br />
East Washington Square<br />
Philadelphia, PA 19105<br />
USA<br />
Gower Medical Publishing<br />
101 Fifth Avenue<br />
New York, NY 10003<br />
USA<br />
Distribuido en UK, Europa y resto del mundo por:<br />
Gower Medical Publishing<br />
Middlesex House<br />
34-42 Cleveland Street<br />
London W1 P 5FB<br />
UK<br />
Distribuido en Jap6n por:<br />
Nankodo Company Ltd<br />
42-6 Hongo 3-chome<br />
Bunkyo-Ku<br />
Tokyo 113<br />
Japan<br />
Project editor: Michele Campbell<br />
Design & Illustration: Anne-Marie Shine<br />
Catherine Duffy<br />
Jane Brown<br />
Linework: Marion Tasker<br />
Production: Susan Bishop<br />
Index: Anne MacCarthy<br />
Publisher: Fiona Foley<br />
SV 94028 P<br />
ISBN 84-86726-53-0<br />
D.L.M.9640-1994<br />
Traducci6n: Dr. Lopez Garcia-Silva<br />
Traducci6n supervisada par el Dr. Gomez de la Concha<br />
Jefe Servicio Inmunologfa. Hospital Clinico Universitario San Carlos. Madrid.<br />
Primera Edici6n en Espanol 1994<br />
Atlas de diapositivas<br />
Se encuentra disponible un atlas de diapositivas de inmunologfa<br />
clinica, basado en los contenidos de este libro. En el formate del<br />
atlas de diapositivas, el material esta dividido en volumenes, cada<br />
uno de los cuales se presenta encuadernado, junto con diapositivas<br />
de 35 mm numeradas de cada ilustraci6n. Informaci6n adicional<br />
puede obtenerse de:<br />
Gower Medical Publishing<br />
Middlesex House 34-42, Cleveland Street<br />
London W1 P 5FB, UK<br />
Gower Medical Publishing<br />
101 Fifth Avenue, New York,<br />
NY 10003, USA<br />
© Copyright 1991 por Gower Medical Publishing, 34-42 Cleveland Street, London W1P 5FB, England. EI derecho de Jonathan Brostoff,<br />
Glenis Scadding, David Male e Ivan Roitt a ser identificados como autores de este trabajo esta defendido de acuerdo con el Copyright,<br />
Designs and Patents Act 1988. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicaci6n puede ser reproducida, almacenada en<br />
un sistema de recuperaci6n 0 transmitida en cualquier forma 0 por cualquier medio electr6nico, mecanico, fotocopiador, 0 de registro 0 de<br />
cualquier otra manera, sin permiso previo del editor.<br />
• 1<br />
1<br />
1 1
IV<br />
COLABORADORES<br />
Dr A CAllison<br />
Dept Immunology<br />
Syntex Research Inc<br />
Palo Alto<br />
California, USA<br />
Professor R StC Barnetson<br />
Professor of Dermatology<br />
Dept Medicine<br />
University of Sydney<br />
Sydney, NSW, Australia<br />
Professor J R Batchelor<br />
Dept Immunology<br />
Royal Postgraduate Medical School<br />
Hammersmith Hospital<br />
London, UK<br />
Dr J Brostofl<br />
Reader In Clinical Immunology<br />
Department of Immunology<br />
University College & Middlesex<br />
School of Medicine<br />
London, UK<br />
Professor S J Challacombe<br />
Dept Oral Medicine & Pathology<br />
University of London<br />
Guy's Hospital<br />
London, UK<br />
Professor R K Chandra<br />
Memorial University of Newfoundland<br />
Depts Pediatrics, Medicine & Biochemistry<br />
Janeway Child Health Centre<br />
Sl John's, Newfoundland, Canada<br />
Dr S E Christmas<br />
Dept Immunology<br />
Paterson Institute for Cancer Research<br />
Christie Hospital<br />
Manchester, UK<br />
Dr C H Dash<br />
Director of Medical Affairs, UK Region<br />
ER Squibb & Sons Ltd<br />
Hounslow, UK<br />
Professor D L Easty<br />
Dept Ophfhalmology<br />
University of Bristol<br />
Bristol Eye Hospital<br />
Bristol, UK<br />
DrG T Fahy<br />
Clinical Research Fellow in Corneal<br />
Exfernal Eye Disease<br />
Dept Ophlhalmology, University of Bristol<br />
Bristol Eye Hospital<br />
Bristol, UK<br />
The late Professor H Festenstein<br />
Dept Immunology<br />
London Hospital Medical College<br />
London, UK<br />
Dr 0 J Gawkrodger<br />
University Dept of Dermatology<br />
Royal Hallamshire Hospital<br />
Sheffield, U K<br />
Professor M F Greaves<br />
Leukaemia Research Fund Centre<br />
at the Institute of Cancer Research<br />
Chester Beatty Institute<br />
London, UK<br />
Dr A P Greening<br />
Physician, Dept Respirafory Medicine<br />
Northen General Hospital<br />
Edinburgh, UK<br />
Professor T J Hamblin<br />
Consultanl Haematologist<br />
Dept Pathology<br />
Royal Victoria Hospital<br />
Bournemoulh, UK<br />
Professor AR Hayward<br />
University of Colorado Health Sciences Center<br />
Dept Pediatrics<br />
Denver Colorado, USA<br />
Dr D P Jewell<br />
Consultant Gastroenterologist<br />
Gastroenterology Unit<br />
The Radcliffe Infirmary<br />
Oxford, UK<br />
Dr I Lampert<br />
Dept Immunology<br />
Royal Postgraduate Medical School<br />
Hammersmith Hospital<br />
London, UK<br />
Professor W A Littler<br />
Dept Cardiovascular Medicine<br />
East Birmingham Hospital<br />
Birmingham, UK<br />
Dr P J Lowry<br />
Consultant Physician<br />
The Alexandra Hospital<br />
Redditch, UK<br />
Dr T Lund<br />
Lecturer<br />
Dept Immunology<br />
University College & Middlesex School of<br />
Medicine<br />
London<br />
Dr D K Male<br />
Senior Lecturer in Neuroimmunology<br />
Departmenl of Neuropalhology<br />
Institute of Psychiatry<br />
London, UK<br />
Dr R Mirakian<br />
Research Associate<br />
Dept Immunology<br />
University College & Middlesex Hospilal<br />
London, UK<br />
Dr M Moore<br />
Xenova Limiled<br />
Slough, U K<br />
Dr A J Newman-Taylor<br />
Consultant Physician<br />
Brompton Hospital<br />
London, UK<br />
Professor J Newsom-Davis<br />
Neurosciences Group<br />
Institute for Molecular Medicine<br />
John Radcliffe Hospital<br />
Oxford, UK<br />
Professor J R Pattison<br />
Dean of the School of Medicine<br />
& FaCUlty of Clinical Sciences<br />
University College & Middlesex<br />
School of Medicine<br />
Dr A J Pinching<br />
Senior Lecturer & Consultant Immunologist<br />
Dept Immunology<br />
St Mary's Hospital Medical School<br />
London, UK<br />
Professor JHL Playfair<br />
Dept Immunology<br />
University College & Middlesex<br />
School of Medicine<br />
London, UK<br />
Professor I M Roitt<br />
Head of Department of Immunology<br />
University College & Middlesex<br />
School of Medicine<br />
London, UK<br />
Dr D J Rowlands<br />
Deputy Head<br />
Dept Virology R&D<br />
Wellcome Biotech<br />
Beckenham, UK<br />
Dr G K Scadding<br />
Consultant Rhinological Physician<br />
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital<br />
Honorary Senior Lecturer<br />
University College & Middlesex<br />
School of Medicine<br />
London, UK<br />
Dr M Snaith<br />
Consultant in Rheumatology<br />
Bloomsbury Rheumatology Unit<br />
Arthur Stanley House<br />
London, UK<br />
Dr P Sweny<br />
Senior Lecturer/Honorary Consultant<br />
Dept Nephrology and Transplantation<br />
The Royal Free Hospital<br />
London, UK<br />
Dr R A Thompson<br />
Consultant Immunologist<br />
Regional Depl Immunology<br />
East Birmingham Hospital<br />
Birmingham, UK<br />
Dr P Venables<br />
Senior Lecturer & Honorary Consultant<br />
Physician<br />
Institute of Rheumatology<br />
London, UK<br />
Professor A H Waters<br />
Dept Haematology<br />
St Bartholomew's Hospital<br />
London, UK<br />
Dr DWhite<br />
Lecturer<br />
Dept Surgery<br />
University of Cambridge Clinical School<br />
Addenbrook's Hospital<br />
Cambridge, UK<br />
DrJ Winer<br />
Senior Registrar in Neurology<br />
St Mary's Hospital<br />
London, UK<br />
1i<br />
I
VI<br />
Hipoplasia timica (sfndrome de Di George) 23.8 Atenuaci6n dirigida 26.9<br />
Defectos de los fagocilos 23.9 Vectores vivos 26.10<br />
Deficiencia del receptor LFA-1 0 iC3b 23.9 Vacunas no replicantes 26.11<br />
Enfermedad granulomatosa cr6nica 23.9 Expresi6n de protefnas inmunogenicas mediante<br />
Sfndrome de Chediak-Higashi 23.9 ingenieria genelica 26.11<br />
Sfndrome delleucocito perezoso<br />
Defectos del complemento<br />
23.9<br />
23.10<br />
Vacunas peptidicas sinteticas<br />
Vacunas antiidiotipicas<br />
26.13<br />
26.15<br />
Presentaci6n del antigeno 26.16<br />
24 SIDA E INFECCION POR VIH<br />
Dr. A. J. Pinching 271NMUNOSUPRESION<br />
Introducci6n 24.1 Dr. D. White<br />
Epidemiologia 24.1 Introducci6n 27.1<br />
Transmisi6n 24.2 Irradiaci6n 27.1<br />
Caracterfsticas clfnicas<br />
Espectro de evoluci6n<br />
Complejo relacionado con el SIDA<br />
SIDA<br />
Patogenesis<br />
Celulas infectadas por VIH<br />
24.2<br />
24.2<br />
24.3<br />
24.4<br />
24.4<br />
24.4<br />
Inmunosupresi6n farmacol6gica<br />
Analogos de las purinas<br />
Esteroides<br />
Anticuerpos como inmunosupresores<br />
Ciclosporina<br />
Genes VIH y patogenicidad<br />
Factores que afectan a la historia natural<br />
Marcadores de laboratorio en la infecci6n por VIH<br />
Anticuerpo VIH<br />
Antigeno VIH<br />
Marcadores pron6sticos de progresi6n<br />
Recuento de celulas CD4+<br />
Pruebas cutaneas y de funci6n Iinfocftica<br />
Antigenos y anticuerpos especificos del VIH<br />
Respuestas inmunitarias al VIH<br />
Tratamiento<br />
Estrategias<br />
24.7<br />
24.8<br />
24.9<br />
24.9<br />
24.9<br />
24.10<br />
24.10<br />
24.10<br />
24.10<br />
24.11<br />
24.11<br />
24.11<br />
281NMUNOPOTENCIACION<br />
Dr. A. C. Allison<br />
Introducci6n<br />
Adyuvantes<br />
Nueva generaci6n de vacunas<br />
Efectos de los adyuvantes sobre los anticuerpos<br />
provocados<br />
Provocaci6n de la inmunidad mediada por celulas<br />
Mecanismo de acci6n de los adyuvantes<br />
Inmunopotenciaci6n de las vacunas humanas<br />
Vacunas bacterianas<br />
28.1<br />
28.1<br />
28.2<br />
28.4<br />
28.5<br />
28.6<br />
28.7<br />
28.10<br />
25 NUTRICION E INMUNIDAD<br />
Profesor R. K. Chandra<br />
Introducci6n<br />
Malnutrici6n caloricoproteica (MCP)<br />
Organos linfoides<br />
Inmunidad mediada por celulas<br />
Respuestas de anticuerpos<br />
Celulas fagociticas<br />
25.1<br />
25.2<br />
25.3<br />
25.3<br />
25.6<br />
25.7<br />
29 PLASMAFERESIS<br />
Profesor T. J. Hamblin<br />
Historia<br />
Tecnicas<br />
Tecnicas de centrifugaci6n<br />
Tecnicas de filtraci6n<br />
Plasmaferesis selectiva<br />
Liquidos de sustituci6n<br />
29.1<br />
29.1<br />
29.1<br />
29.3<br />
29.4<br />
29.5<br />
Sistema del complemento 25.7 Efecto de la plasmaferesis sobre los componentes<br />
Efectos inmunol6gicos de la malnutrici6n fetal 25.7 plasmaticos 29.5<br />
Nutrici6n e inmunocompetencia en el anciano 25.8 Efecto sobre el catabolismo de las inmunoglobulinas 29.6<br />
Deficiencias aisladas de un nutriente y funci6n Efecto sobre la sintesis de inmunoglobulinas 29.7<br />
inmunitaria 25.9 Sinergia con los farmacos inmunosupresores 29.8<br />
Oligoelementos 25.9 Efecto sobre los mediadores inflamatorios 29.8<br />
Alteraciones inmunol6gicas en la hipernutrici6n 25.10 Efecto de la plasmaferesis sobre la inmunidad celular 29.8<br />
Hipernutrici6n generalizada<br />
Ingesta excesiva de nutrientes individuales<br />
Conclusiones<br />
25.10<br />
25.10<br />
25.10<br />
Complicaciones<br />
Aplicaciones clinicas<br />
Sindrome de hiperviscosidad<br />
298<br />
299<br />
29.9<br />
SECCION VIIINTERVENCION INMUNITARIA<br />
Enfermedades mediadas por anticuerpos<br />
Enfermedades mediadas por inmunocomplejos<br />
29.9<br />
29.11<br />
26 VACUNAS<br />
VACUNAS EXISTENTES<br />
Profesor J. R. Pattison<br />
Introducci6n<br />
Administraci6n de la vacuna<br />
Infecciones sistemicas frente a infecciones<br />
mucosas<br />
Vacunas inactivadas frente a vacunas vivas<br />
atenuadas<br />
Tipos de inmunizaci6n<br />
Inmunizaci6n pasiva<br />
Inmunizaci6n activa<br />
Inmunizaci6n activa y pasiva combinadas<br />
26.1<br />
26.1<br />
26.1<br />
26.3<br />
26.3<br />
26.3<br />
26.4<br />
26.8<br />
SECCION IX PRUEBAS INMUNOLOGICAS<br />
30 INVESTIGACIONES DE LABORATORIO<br />
Dr. R. A. Thompson<br />
Introducci6n<br />
Valoraci6n de antigenos<br />
Valoraci6n de anticuerpos especfficos<br />
Anticuerpos frente a antigenos extrfnsecos<br />
Anticuerpos frente a antigenos intrinsecos<br />
(autoanticuerpos)<br />
Evaluaci6n de la inmunodeficiencia humoral<br />
Pruebas linfocitarias<br />
Analisis de inmunoglobulinas<br />
TENDENCIAS FUTURAS Complemento 30.13<br />
Dr. D. J. Rowlands Inmunocomplejos 30.14<br />
Introducci6n 26.9 Pruebas de polimorfonucleares 30.15<br />
Vacunas vivas 26.9 Pruebas de macr6fagos 30.15<br />
27.3<br />
27.3<br />
27.4<br />
27.6<br />
27.7<br />
30.1<br />
30.1<br />
30.2<br />
30.2<br />
30.2<br />
30.9<br />
30.9<br />
30.12<br />
,
17 Procesos aiergicos<br />
Estructura de IgE e IgG<br />
IgE IgG<br />
dominios en las cadenas pesadas 5 4<br />
peso molecular 188.000 146.000<br />
carbohidratos 12% 2-3%<br />
vida media serica 2,5 dfas 21 dfas<br />
Aunque la vida media serica de la IgE es tan 5610 de 2.5<br />
dias, los mastocitos en la piel humana pueden permanecer<br />
eficazmente sensibilizados hasta 12 semanas tras la sensibilizacion<br />
pasiva con suero at6pico que contenga IgE.<br />
Niveles de IgE en la enfermedad<br />
Los niveles sericos de IgE son minimos en comparacion con<br />
los cle IgG, incluso en individuos muy alergicos. Los niveles<br />
de IgE estan elevados en individuos atopicos e incluso mas en<br />
aquellos con infecciones parasitarias. Cuando se considera la<br />
posibilidad de enfermedad atopica, un nivel alto de IgE ayuda<br />
al diagnostico, pero un nivel normal no 10 excluye (Fig. 17.3,<br />
izquierda). Un infmme reciente ha mostrado que hasta el<br />
30% de un grupo de 5000 indivicluos escogidos al azar tiene<br />
una reaccion positiva de eritema y papu la en la prueba cutanea<br />
con uno 0 mas alergenos comunes, pero solo el 10-15%<br />
de la poblacion es c1fnicamente alergica. Asf, estos sujetos<br />
pueden producir IgE especffica, pero carecen de algem factor<br />
que precipita la sintomatologfa real de la atopia. Sin embargo,<br />
a mayor nivel de IgE, mas probable la presencia de atopia<br />
(Fig. 17.3, derecha).<br />
CONTROL DE LA PRODUCCION DE IgE<br />
Control celular: estudios iniciales<br />
Tada y cols. (1970) demostraron el control por celulas de la<br />
produccion de IgE en ratas. En varios procesos c1inicos hay<br />
una asociacion entre numeros bajos de celulas T supresoras y<br />
niveles altos de IgE, apoyando asi la hipotesis de un control<br />
celular T en la produccion de IgE en el hombre. EI potencial<br />
17.2 alergico inherente de las celulas madre se ha demostrado<br />
Fig. 17.2 La cadena pesada de la<br />
IgE tiene un dominio extra en<br />
comparaci6n con la IgG y contiene<br />
un mayor porcentaje de<br />
carbohidratos. La regi6n CH2-CH3<br />
se une al FC£R, siendo la<br />
capacidad citofilica, y no la<br />
capacidad de uni6n al antigeno, la<br />
destrufda por el calor.<br />
recientemente por medio del trasplante de medula osea entre<br />
hermanos, observandose que el receptor (previamente no atopico)<br />
desarrollaba una enfermedad alergica similar a la del<br />
hermano donante.<br />
Control molecular: estudios recientes<br />
Las complejas interacciones que regulan la produccion de IgE<br />
se han estudiado a niveles celular y molecular en animales de<br />
experimentacion y en el ser humano. Hay muchos factores<br />
que interaccionan para modular la produccion de IgE por las<br />
celulas B. A nivel de las celulas T se producen dos tipos de<br />
factores de union de IgE: un factor potenciador de IgE (IgE-PF)<br />
Y un factor supresor de IgE (lgE-SF), que difieren solo en la glicosilacion.<br />
Las cantidades relativas de cada uno estan controladas<br />
a su vez por factores antigenoespecificos de las celulas<br />
T. Estos pueden potenciar (factor potenciador de la glicosilacion,<br />
GEF) 0 inhibir (GIF) la glicosilacion del factor de union<br />
de la IgE. EI GEF esta producido por una celula T cooperadora<br />
(TH) FC£RII+, Y el GIF procede de la celula T supresora (Ts).<br />
Secreci6n de IgE par las celulas B. Tambien hay factores de<br />
las celulas B que regulan la produccion de IgE por dichas<br />
celulas (Fig. 17.4). Las celulas Ben reposo con IgM e IgD de<br />
superficie se pueden diferenciar, bajo la influencia sinergica<br />
de factores de las celulas B como CD23 soluble (Fc£RII soluble)<br />
e IL-4, hacia un precursor celular B que exprese por primera<br />
vez IgE de superficie. Bajo la influencia de factores de<br />
celulas T (lgE-PF), la diferenciacion posterior se produce<br />
hacia una celula plasmatica condicionada a producir IgE.<br />
EI control inhibitorio ocurre en los dos estadios, influyendo el<br />
IFNy sobre el estadio mas precoz, y el IgE-SF los estadios posteriores.<br />
.i
17 Procesos alergicos<br />
Factores geneticos en la atopia<br />
Historia familiar y riesgo de alergia If<br />
<br />
ninos con<br />
atopia 50 -<br />
40 <br />
30 <br />
20 <br />
10 n<br />
r-<br />
0 1 2<br />
MZ<br />
numero de padres<br />
con historia de alergia<br />
LA RESPUESTA ALERGICA EN EL HOMBRE<br />
Concordancia de enfermedad<br />
at6pica en gemelos<br />
concordancia 100<br />
(%)<br />
Hay datos epidemiologicos que muestran que los padres alergicos<br />
tienen mas probabilidad de tener hijos alergicos<br />
(Fig. 17.5, Izquierda). Por tanto, el fondo genetico y la IgE<br />
serica elevada son factores de riesgo para la enfermedad alergica.<br />
FACTO RES AIVIBIENTALES<br />
La exposicion anual a los polenes aereos es de alrededor de<br />
l11g, siendo sorprendente que una de cada seis personas enla<br />
poblaci6n responda a tan bajo nivel de provocacion alergenica.<br />
La respuesta esta influida por una variedad de factores no<br />
geneticos tales como cantidad de exposicion, estado nutricional<br />
(vease capitulo 25), y la presencia de infecciones subyacentes<br />
0 de enfermedades viricas agudas.<br />
Estudios en gemelos<br />
Los estudios sobre gemelos identicos (monocigoticos) y no<br />
identicos (dicig6ticos) han mostrado que los factores ambientales<br />
son cruciales para la expresion de la atopia (Fig. 17.5,<br />
derecha). Hay dos aspectos principales a considerar:<br />
• la exposicion a alergenos con desarrollo de respuestas alergicas<br />
especificas;<br />
• el efecto de la poluci6n en el ambiente, que puede actuar<br />
como un factor precipitante inespecifico.<br />
FACTORES INESPECIFICOS<br />
Los contaminantes ambientales como 502, 6xidos de nitr6geno,<br />
humos de gas61eo y cenizas en suspension pueden<br />
aumentar la permeabilidad de la mucosa y, por tanto, aumentar<br />
la entrada de antigeno y la respuesta de IgE. EI efecto del<br />
tabaco parece ser bifasico: los niveles de IgE estan aumentados<br />
con el consumo bajo de cigarrillos, y suprimidos con el<br />
consumo elevado. Fumar tambien produce una reducci6n en<br />
17.4 la respuesta inmunitaria a antigenos inhalados.<br />
50<br />
r--<br />
r-"<br />
OZ<br />
2869 5039<br />
nQ de pares estudiados<br />
Fig. 17.5 Izquierda: a mayor<br />
historia de alergia en los padres,<br />
mayor riesgo de atopia en el hijo.<br />
Oerecha: la concordancia de<br />
enfermedad at6pica en gemelos<br />
dicig6ticos (OZ) es mayor que en la<br />
poblaci6n general. Sin embargo, la<br />
concordancia en gemelos<br />
monocig6ticos (MZ) esta bastante<br />
por debajo del 100% que cabria<br />
esperar si el genotipo fuera el unico<br />
factor que determinara la<br />
enfermedad at6pica.<br />
Parliculas de los escapes de motores diesel (OEP)<br />
Las DEP pueden actuar como un poderoso adyuvante de la<br />
produccion de IgE (Fig. 17.6). Son menores de l!J.m de diametro,<br />
flotan en la atmosfera de zonas contaminadas y se inha<br />
Ian. Se han registrado concentraciones en el aire urbano de<br />
aproximadamente 2-500 llg/m 3 . Su efecto adyuvante se<br />
observa experimental mente con bajas dosis de exposicion a<br />
un antigeno, simulando 10 que ocurre de forma natural.<br />
EI aumento de rinitis alergica y asma en las tres ultimas decadas<br />
es paralelo al aumento en la contaminacion aerea ya los<br />
escapes de gasoleo.<br />
FACTO RES ESPECIFICOS<br />
Polen de cedro<br />
En 1934, el 3.5% de la poblacion japonesa residente en el sur<br />
de California experimento rinitis alergica debida al polen en<br />
un tiempo en que la enfermedad era desconocida en Japan.<br />
En 1986, la rinitis inducida por polen habia aumentado notablemente<br />
en Japan para afectar al 30% de los ninos con edades<br />
comprendidas entre 6 y 17 anos. La incidencia fue mayor<br />
en los distritos urbanos con niveles de contaminacion altos<br />
debidos al humo de los automoviles, a pesar de que los<br />
cedros son mas comunes en el campo.<br />
Polen de gramineas<br />
Entre 1960 y 1980, los recuentos maximos de polen disminuyeron<br />
en la parte central de Londres, ocurriendo la caida en<br />
junio, con estabilidad de las cantidades durante el mes de<br />
julio. Esto se debio al cambio de la siega del heno por el ensilaje,<br />
en el que la hierba se corta antes de que florezca.<br />
Sin embargo, en el mismo periodo hubo un aumento en la<br />
prevalencia de fiebre del heno desde un 3% en 1962 hasta un<br />
19,7% en 1981 (Fig. 17.7). Asi, la disminuci6n en las concentraciones<br />
de polen estuvo acompanada por un aumento en la<br />
prevalencia de fiebre del heno, posiblemente debido a contaminacion<br />
del aire.
17 Procesos a/erg/cos<br />
I Respuesta de IgE: asociacion genetica<br />
HLA<br />
A1<br />
88<br />
Dw3<br />
prueba cutanea<br />
positiva % negativa %<br />
28.7<br />
22.3<br />
25.2<br />
24.1<br />
11.5<br />
11.7<br />
p<br />
0.4<br />
0.01<br />
0.002<br />
Fig. 17.9 La respuesta de IgE frente a antfgenos esta, con clar/dad,<br />
asociada geneticamente tanto en terminos de capacidad de<br />
respuesta a un antigeno dado (ambrosia) como de "capacidad<br />
at6pica" general de producir una respuesta de anticuerpos IgE<br />
frente a cualquier antigeno.<br />
Fig. 17.10 Izquierda: frotis de sangre que muestra un bas6filo tipico<br />
con granulos de color violeta intenso. Tinci6n de Wright, x150.<br />
Derecha: aspecto histol6gico de los mastocitos del tej/do conjuntivo<br />
humano, que tienen un citoplasma azul oscuro con granulos<br />
castanos. Azul alcian y safranina, x600.<br />
Cortesia del Dr. T. S. C. Orr.<br />
Fig. 17.11 Degranulaci6n de mastocitos. Izquierda: el mastocito intacto visto pOl' microscopfa electr6nica de barrido tiene un aspecto<br />
parecido a una frambuesa. Centro y derecha: tras la incubaci6n con anti-lgE hay una rapida exocitosis de los granulos. x1500.<br />
Cortesia del Dr. 1. S. C. Orr.<br />
y a muy baja dosis, como el alergeno de la ambrosia Amb A<br />
V (SkOa), que para los alergenos abundantes de elevado peso<br />
molecular como Amb A I (38kOa). Con Amb A V, mas del<br />
90% de los que responden con IgE son HLA-Ow2, mientras<br />
que con Amb A I no se ha apreciado todavia ninguna asociaci6n<br />
con el HLA.<br />
Hipersensibilidad general<br />
Entre pacientes que acudian a una c1inica de alergia habia<br />
una proporcion significativamente mayor con HLA-B8 y HLA<br />
Ow3 en el grupo de prueba cutanea positiva que en el grupo<br />
negativo (Fig. 17.9). En los que producian anticuerpos IgE<br />
frente a la ambrosia, aquellos con HLA-B8 tenian titulos mas<br />
altos de anticuerpos y, tam bien, niveles mas altos de IgE. Este<br />
perfil HLA tambien esta asociado estrechamente con la enfermedad<br />
autoinmune, planteando la posibilidad de una actividad<br />
T supresora defectuosa en el desarrollo de las respuestas<br />
autoinmunes y de IgE.<br />
Respuesta IgE (IgERJ. Recientemente, Hopkin y cols. reexaminaron<br />
la herencia de la atopia en mas de 500 individuos de<br />
un grupo de familias, nucleares y extensas, demostrando que<br />
el 90% de los j6venes at6picos con asma tenian, al menos,<br />
uno de sus padres con respuesta IgE at6pica demostrable, 10<br />
17.6 que sugiere un efecto genetico decisivo. Estudios amplios de<br />
familias mostraron una clara transmisi6n vertical de la IgER,<br />
sugiriendo herencia autos6mica dominante. Apoyando 10<br />
dicho, el 61 % de los ni nos de un padre respondedor y de otro<br />
no respondedor ten ian IgER. Este porcentaje es mayor que en<br />
los estudios previos (vease Fig. 17.5, izquierda), probablemente<br />
porque se emplearon cuestionarios y pruebas mas exten<br />
50S. Esto sugiere que podl'ia haber un locus genetico principal<br />
en gl'an parte responsable de la IgER, pera que pod ria ser modificado<br />
pOl' otras factores geneticos y ambientales.<br />
CELULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA ALERGICA<br />
MASTOCITOS<br />
Hace mas de 100 anos, Paul Ehrlich realizo la primera descripcion<br />
de mastocitos y bas6filos como celulas granulares<br />
que se tenian de forma metacromatica con colorantes basicos.<br />
Aunque haya similaridades entre mastocitos y bas6filos,<br />
son tipos celulares distintos (Fig. 17.10). Ambos sintetizan y<br />
almacenan histamina, prateoglicanos y proteasas en sus granulos<br />
y tienen receptores de superficie que fijan, con alta afinidad,<br />
la IgE (Fc£Rll. La uni6n cruzada de la IgE de superficie<br />
conduce a una activaci6n calciodependiente con degranulaci6n<br />
(Fig. 17.11).
Inflamacion en el asma<br />
permeabilidad vascular,<br />
lesi6n epHelial,<br />
hipersecreci6n,<br />
edema de la mucosa<br />
Fig. 17.20 Inllamaci6n en el asma. LPR=respuesta de lase tardia;<br />
BHR=hiperreactividad bronquial.<br />
alergeno<br />
permeabilidad<br />
de la mucosa<br />
TH<br />
B<br />
reflejo ax6nico<br />
virus<br />
Virus respiratorios y asma<br />
IgE<br />
IFN y<br />
bas6filo<br />
Aspectos clfnicos de la enfermedad alergica 17<br />
Hiperreactividad bronquial. La hiperreactividad del bronquio<br />
a la histamina y a estfmulos inespecfficos como aire frfo,<br />
vapor de agua y humo del tabaco esta asociada con el asma,<br />
especialmente con la LPR. Los individuos normales se convierten<br />
en asmaticos tras la inhalaci6n de lOng de histamina,<br />
mientras que los asmaticos responden a cantidades 100 veces<br />
menores que la citada. Es probable que esta hiperreactividad<br />
se deba a la inflamaci6n originada por la exposici6n cronica<br />
al alergeno, aunque la hiperreactividad no esta limitada al<br />
asma alergico. Tambien es posible que participen parcialmente<br />
mecanismos neurogenos debido a que, tras la lesion<br />
del epitelio respiratorio, las terminaciones vagales pueden ser<br />
estimuladas para producir una broncoconstriccion refleja adicional.<br />
Esta responderfa a los anticolinergicos como la atropina,<br />
de los que se conoce su eficacia en algunos asmaticos<br />
(Fig. 17.20).<br />
INFECCION VIRICA Y ASMA<br />
Las infecciones vfl"icas se asocian tambien, adem as de con el<br />
asma (Fig. 17.21) Y con la hiperreactividad bronquial, con el<br />
inicio de alergias. Esto se ha confirmado tanto en estudios<br />
retrospectivos como prospectivos y es mas Ilamativo en ninos<br />
que en adultos.<br />
Mecanismos de los cambios inducidos par virus<br />
Inflamaci6n de las vIas aereas. Incluso los sujetos que tienen<br />
un simple resfriado tienen una sensibilidad bronquial au mentada<br />
al estimulo histaminico que puede persistir durante<br />
meses. La causa es probablemente el broncoespasmo reflejo<br />
mediado por la potenciacion del vago, ya que el tratamiento<br />
previo con atropina reduce esta sensibilidad. La infecci6n<br />
vfrica de la mucosa de la vfa aerea tambien puede conducir a<br />
una permeabilidad aumentada a alergenos ambientales con la<br />
consiguiente mayor probabilidad de sensibilizaci6n.<br />
Produccion de anticuerpos IgE. Algunos virus, como el sincitial<br />
respiratmio y el de la parainfluenza, pueden hacer aparecer<br />
una respuesta local de IgE en la mucosa bronquial.<br />
La persistencia 0 recurrencia del antfgeno vfrico podria, par<br />
tanto, conducir a un aumento en la degranulacion local de<br />
mastocitos.<br />
Fig. 17.21 Los virus pueden dafiar<br />
la mucosa del aparato respiratorio<br />
e interaccionar con el sistema<br />
i permeabilidad inmunitario para que produzca IgE<br />
i sensibilidad bronquial especilica contra el virus. Esto<br />
J. aclaramienlo ciliar puede sensibilizar a los mastocilos<br />
y basofilos locales para liberar<br />
mediadores en la siguiente<br />
epitelio bronquial<br />
i liberaci6n de histamina<br />
i FcERI<br />
i quimiotaxis<br />
i reflejo vagal<br />
exposicion al virus, exacerbando<br />
asi la inflamacion local. Esta<br />
respuesta puede agravarse por la<br />
liberaci6n de interferon y la<br />
broncoconstricci6n relleja local.<br />
17.13
17 Procesos a/(§rgicos<br />
Aumento de la Iiberaci6n de mediadores. Tras las infecciones<br />
vfricas, los linfocitos liberan interfer6n-y (IFNy), que incrementa<br />
la liberacion de histamina pOI' los basofilos y aumenta<br />
sus receptores Fc para la IgE. Los basofilos aumentan en sangre<br />
y esputo durante un ataque de asma, haciendose mas<br />
"adherentes" cuando pasan a traves de un pulmon sensibilizado.<br />
Esto encajarfa con las observaciones sobre el aumento<br />
de la quimiotaxis de basofilos producido pOI' virus e IFNy.<br />
RINITIS ALERGICA<br />
Se trata de la forma mas comun de enfermedad alergica, afectando<br />
al 15% de la poblacion.<br />
Fisiopatologfa<br />
Los alergenos inhalados son depositados en la superficie<br />
mucosa de la parte anterior de la cavidad nasal, donde liberan<br />
componentes alergenicos solubles en agua dentro de la<br />
capa de moco. Estos reaccionan con celulas sensibilizadas<br />
con IgE, que se produce de forma local en los tejidos linfoides<br />
yen la mucosa. Las celulas responsables son, probablemente,<br />
los basofilos en el moco y los mastocitos de tipo mucoso en<br />
el epitelio.<br />
Tiene lugar liberacion de mediadores con dilatacion subsiguiente<br />
de vasos sanguineos yedema, junto con irritacion<br />
nerviosa; esto conduce a sfntomas de congestion, rinorrea,<br />
prurito, lagrimeo y estornudos.<br />
Respuesta de lase tardia<br />
Algunos individuos experimentan una respuesta tardfa durante<br />
la cual hay un aflujo de celulas inflamatorias en la mucosa<br />
nasal entre las 4-12 horas posteriores al contacto inicial con<br />
el alergeno. Los estudios del lavado nasal muestran que estas<br />
celulas consisten en un 50% de neutrofilos, 30% de eosin6filos,<br />
20% de celulas mononucleares y un 1% de bas6filos.<br />
La ausencia de PGD 2 entre los mediadores hallados en este<br />
momento apoya mas el papel del basofilo que el del mastocito<br />
en la respuesta de fase tardfa.<br />
Intensificacion de la respuesta<br />
La sensibilidad aumentada a un antfgeno en la nariz tras la<br />
exposici6n repetida al antfgeno ('cebado') se conoce desde<br />
1967. Se han demostrado cantidades aumentadas de mastocitos<br />
en la mucosa nasal al final de la estacion del polen de<br />
gramfneas en comparaci6n con el comienzo de la misma.<br />
La liberacion de mediadores de basofilos debida a facto res<br />
liberadores de histamina (HRF) puede estar regulada poria<br />
exposicion al alergeno. AI igual que en la reaccion asmatica<br />
tardfa inducida pOI' antfgeno, la respuesta nasal al antfgeno se<br />
acompana de un aumento de sensibilidad a la histamina que<br />
dura hasta 10 dfas despues de la exposiciOn.<br />
Caracterfsticas clinicas<br />
La rinitis puede ser estacional cuando estan implicados p6lenes,<br />
0 perenne cuando la responsabilidad recae sobre el<br />
acaro del polvo domestico 0 la caspa de animales, pudiendo<br />
haber participacion de ambas causas. Los alergenos ocupacionales<br />
como harina, en la levadura de los panaderos, 0 rici<br />
17.14 na de las semillas de ricino, tambien pueden causal' rinitis.<br />
Fig. 17.22 Aspecto tipico de la nariz alergica, con rinorrea clara y<br />
cometes inferiores palidos, eeruleos y turnefaetos.<br />
Los alergenos inhalados son responsables de la rinitis en el<br />
90% de los casos; la alergia alimentaria es una causa menos<br />
comLln. Sin embargo, una parte de los pacientes sensibles al<br />
polen de abedul muestra tambien sensibilidad a diversos alimentos<br />
como manzanas, nuez y apio. Esto produce reacciones<br />
cruzadas en el RAST.<br />
Clfnicamente, la nariz alergica suele mostrar tumefacci6n<br />
de la mucosa (Fig. 17.22), que sue Ie ser palida y cerulea.<br />
Se pueden formal' polipos nasales en casos cronicos graves,<br />
aunque la causa de la mayorfa de los p61ipos nasales se desconoce.<br />
La rinitis cr6nica es causa, trastorno coexistente 0<br />
factor predisponente cle muchos casas de otitis media serosa<br />
y rinosinusitis cronica.<br />
Diagnostico<br />
Los sfntomas mas utiles pal'a diferenciarla de otras causas de<br />
rinitis (vease capftulo 12) son el picor y los sfntomas conjuntivales,<br />
que suelen estar circunscritos a individuos alergicos.<br />
Los frotis nasales pueden poneI' de manifiesto eosin6filos, que<br />
aparecen en la rinitis alergica y tambien en la Ilamada forma<br />
eosinofflica de la rinitis vasomotOl'a, que puede bien ser la<br />
respuesta de fase tardfa de una reacci6n alergica no diagnosticada.<br />
Los niveles de IgE no son de utilidad, ya que son normales<br />
en alrededor del 50% de pacientes. Las pruebas<br />
cutaneas de escarificaci6n pueden revelar el alergeno mas<br />
importante, pero es posible obtener una provocaci6n nasal<br />
positiva y una prueba cutanea negativa, de forma que la estimulaci6n<br />
nasal con el alergeno postulado es el arbitro final.<br />
ANAFILAXIA<br />
Se trata de una reacci6n sistemica generalizada de hipersensibilidad<br />
de tipo I frente a un alergeno, habitualmente introducido<br />
pOl' vfa parenteral (pOI' ejemplo, penicilina, venenos de<br />
avispa y abeja), aunque tambien puede desencadenarse POl' vfa<br />
oral. EI extenso empleo de la penicilina en la decada de los 40<br />
proporcion6 una nueva causa de anafilaxia. Debido a su<br />
amplio usa y a su aparici6n en lugares insospechados (como la<br />
leche), produce entre 100-500 muertes anuales en EEUU.<br />
Un agente comun solfa ser el suero de caballo cuando se<br />
administraba como protecci6n pasiva en difteria y tetanos.<br />
Aunque esta reacci6n sea inmediata, el mecanismo subyacente<br />
implica la fijaci6n del complemento con liberaci6n de<br />
anafilotoxina.<br />
,<br />
J<br />
1
Reacciones retardadas a los alimentos<br />
piel eczema<br />
articulaciones artralgia<br />
SNC<br />
concentraci6n deficiente,<br />
cefaleas, depresi6n<br />
tuba digestivo sindrame del colon irritable<br />
enfermedad de Crahn?<br />
sistema genitourinario poliuria<br />
aparato respiratorio asma, rinitis<br />
Fig. 17.23 Reacciones retardadas a sensibilidad alimentaria.<br />
Sintomas<br />
En general, los silltomas tipo eritema cutalleo, picor y urtica<br />
I'ia comienzan en minutos. Calambres abdoillinales, v6mitos,<br />
diarrea, desfallecimiellto y sellsaci6n de muerte inmillente se<br />
comullicall a menudo. Ell ulla serie grallde de muel"tes por<br />
anafilaxia, el 70% murio por complicaciolles respiratorias y el<br />
20% por disfunci6n cardiovascular.<br />
Reacciones anafilactoides<br />
SOil similares y estall pmducidas por los mismos mediadmes,<br />
liberados directamente de los mastocitos por un mecanismo<br />
110 illmullol6gico. Asi, la exposicion previa y la produccion<br />
de IgE 110 son necesarias. Los medios de contraste intraveno<br />
50S y los allestesicos puedell producir reacciones ell esta categorfa.<br />
La desensibilizacion no es util.<br />
ALERGIA AL VENENO DE AVISPA Y ABEJA<br />
La muerte por picaduras de insectos ocurre en cerca de 40<br />
persollas por ana ell EEUU, 10 que seguramente es una valoraci6n<br />
por 10 bajo. La localizacion de la picadura puede ser<br />
importante: las que se producell en cabeza y cuello producirail<br />
silltomas con mayor pmbabilidad. Los tipos de reaccioll<br />
pueden ser:<br />
• anafilaxia<br />
• I'eacciolles locales<br />
• reacciones t6xicas<br />
• I"eacciones inusuales<br />
La anafilaxia es la reacci6n mas grave y puede ocurrir en Ull<br />
illdividuo sill historia previa de problemas por picadura de<br />
insectos, aUllque una parte puede haber tenido previamente<br />
reacciones locales. La reaccioll local en Ull sujeto 110 alergico<br />
cOllsiste en eriteilla leve y tumefaccioll. En una persona sellsible,<br />
la tumefaccioll puede ser considerable y durar varios<br />
dias. Las picaduras multiples pueden producir una reaccion<br />
toxica, posiblemente debido a que los componelltes del velle<br />
110 puedell degrallular los mastocitos de forma directa 0 activar<br />
la via alternativa del complemento. Algunos illdividuos<br />
desarrollall ulla reaccion tipo ellfermedad del suero tras una<br />
Aspectos c/fnicos de /a enfermedad a/ergica 17<br />
picadura. No debera admillistrarse illmunoterapia a tales<br />
pacientes allte la posibilidad de exacerbar la patologfa por<br />
inmunocomplejos.<br />
Diagn6stico<br />
La reaccioll c1illica a un illsecto que pica es clara, si biell la<br />
idelltificacion del insecta ell concreto puede ser un problema,<br />
Las pruebas cutalleas COil el veneno puro suelell distillguir a<br />
los sujetos alergicos de los no alel'gicos, EI RAST es, Ilormalmellte,<br />
positivo, pero UIlO de cada cillco illdividuos dall ulla<br />
prueba cutanea positiva y no muestran IgE especifica en el<br />
suero.<br />
Tratamiento<br />
Agudo. Las reacciones agudas deberall tratarse de la misma<br />
mallel'a que la allafilaxia por cualquier causa.<br />
• torniquete por ellcima del lugar de la picadura/inyeccioll, si<br />
es pertinente;<br />
• adrenalilla subcutanea 0 intramuscular alrededor del lugar<br />
de la picadura/illyeccion;<br />
• hidrocortisolla i.v. 0 prometazina i.m. (ambas tardall horas<br />
en actuar);<br />
• resucitacion cardiopulmonar si fuera necesaria,<br />
Se puede ellsenar a los pacientes a admillistrarse sus propias<br />
inyecciolles de adrellalina, y deberfan Ilevar ulla pulsera de<br />
identificacion que describiera su alergia.<br />
Inmunoterapia<br />
Empleando inmunoterapia con el veneno, (y no extracto corporal<br />
completo), mas del 95% de pacielltes con una historia<br />
de anafilaxia puedell ser protegidos. EI tratamiento deberfa<br />
admillistrarse a pacielltes COil una historia de anafilaxia por<br />
picaduras y no a aquellos con reacciones cutaneas solalllenteo<br />
Una dosis de mantenimiento adecuada es 1OOflg de velle<br />
110 a illtervalos de 3-4 semallas durallte UIlOS 3 anos.<br />
ALERGIA ALiMENTARIA<br />
Reacciones inmediatas<br />
La existencia de reacciones de hipersensibilidad de tipo I<br />
frente a alimentos no es discutida. Suelen suceder entre unos<br />
minutos y ulla hora tras la illgestion, e implicall sfntomas<br />
como eritema perioral, tumefacci6n labial, irritaci6n oral,<br />
tumefacci61l lingual y farillgea, nauseas y v6mitos, pudiendo<br />
conducir a anafilaxia. EI diagn6stico puede hacerse habitualmente<br />
por la historia, pero las pruebas de escarificaci6n cuta<br />
Ileas y el RAST suelen ser positivos si fuera Ilecesaria la<br />
cOllfirmaci6n. Los tipos de comida involucrados son, frecuentemente,<br />
huevos, leche de vaca, pescado y Ilueces en ninos<br />
j6venes, con la adici6n postel'ior de crustaceos y otras comidas<br />
ell adultos. Puede ser Ilecesario evitar ese alimellto<br />
durante muchos anos, ya que la sellsibilidad suele persistir.<br />
Reacciones retardadas<br />
Se discuten mas, aunque algullas, como las de la ellfermedad<br />
cel iaca y dermatitis herpetiforme, se aceptall generalmellte.<br />
En contraste COil las reacciolles de tipo I a los alimelltos, las 17.15
Principales cambios inmunol6gicos durante la inmunoterapia<br />
l' de IgE especifica (anticuerpo bloqueante)<br />
l' de IgE durante varios meses, luego -1lenta de IgE durante<br />
varios anos<br />
anulaci6n del l' estacional habitual de IgE<br />
l' de IgG e IgA especfficas en las secreciones nasales<br />
-1 de Iiberaci6n de mediadores por las celulas sensibilizadas<br />
en algunos pacientes<br />
-1 proliferaci6n Iinfocitaria y producci6n de linfoquinas contra el<br />
antfgeno inmunizante; desarrollo de celulas supresoras<br />
antigenoespecificas<br />
Fig. 17.26 Principales cambios inmunol6gicos durante la<br />
inmunoterapia<br />
Tratamiento de las enfermedades alergicas 17<br />
Farmacolerapia<br />
Los farmacos empleados se muestran en las Figs. 17.16 Y<br />
17.26.<br />
Inmunole ra pia<br />
La inmunoterapia es el arte de administrar el suficiente alergeno<br />
inyectado a los individuos atopicos para disminuir 0<br />
abolir su respuesta alergica consecutiva a la exposicion natural.<br />
EI proceso se ha empleado con exito desde 1911, cuando<br />
se describio por primera vez en Londres por Noon y Freeman.<br />
No hay duda de que es eficaz en la reduce ion de las puntuaciones<br />
de sfntomas/medicacion en el 60-90% de pacientes<br />
con rinitis 0 asma, aunque pocos pacientes quedan 'curados'.<br />
Sin embargo, la aparicion de reacciones anafilacticas, e incluso<br />
la muerte de algunos pocos pacientes, indica que esta<br />
forma de tratamiento debera emplearse solamente en los individuos<br />
gravemente afectados que no responden a otras medidas.<br />
En el Reino Unido se Ileva a cabo solo cuando los<br />
medios de resucitacion cardiopulmonar estan disponibles,<br />
observando al paciente durante dos haras tras cada inyeccion.<br />
Cambios inmunol6gicos. EI mecanismo de accion de la terapeutica<br />
a dosis altas no es bien conocido, aunque hay numerosos<br />
cambios inmunologicos (Fig. 17.26). A menudo hay una<br />
reduccion en la sensibilidad al alergeno demostrada par una<br />
disminucion en la IgE (frecuentemente precedida de un<br />
allmento), liberacion de histamina de los basofilos, produccion<br />
de mediadares y sensibilidad en la prueba de provocacion<br />
nasal. Sin embargo, es frecuente que se produzca el<br />
beneficio clfnico antes de que estos cambios aparezcan y<br />
antes de que haya un aumento significativo en la IgG especffica.<br />
Esto sugiere que puede haber varios puntos de interaccion<br />
de la inmunoterapia con el sistema inmunitario, con<br />
la posibilidad de que la reducci6n en la respuesta de las celulas<br />
T pueda jugar un papel destacado.<br />
17.17
17 Lecturas adicionales<br />
LECTURAS ADiCIONALES<br />
Brostoff l, Challacombe Sl, eds. Food allergy and intolerance. London: Bailliere-Tindall, 1987: 1032.<br />
Burney PGl, Chinn 5, Rona RJ. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health and growth<br />
1973-86. Sr Med}. 1990; 300: 1306-1310.<br />
Cookson WOCM, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome<br />
11 q. Lancet. 1989; i: 1292-1294.<br />
Ishizaka K. Regulation of IgE biosynthesis. Hospital Practice. '1989; Sept 15: 51-60.<br />
Pollart 5, Chapman MD, Fiocco GP, Rose G, Platts-Mills TAE. Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a<br />
risk factor for emergency room visits. j Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 875-882.<br />
Salvaggio JE. The impact of allergy and immunology on our expanding industrial environment. JAllergy Clin Immunol. 1990; 85: 689-699.<br />
Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to house dust mite allergen (Der pi) and the development of asthma in childhood<br />
A prospective study. N Engl J Med. 1990; 323: 502-507.<br />
Takafuji 5, Suzuki 5, Koizumi K, et al. Diesel exhaust particulates inoculated by the intranasal route have an adjuvant activity for IgE production<br />
in mice. JAllergy Clin Immunol. 1987; 79: 639-645.<br />
17.18 Wide L, Bennich H, Johansson SGO. Diagnosis of allergy by an in vitro test for allergen antibodies. Lancet. 1967; ii: 1105.
Algunas causas de asma ocupacional<br />
Protefnas<br />
animales excretas de ratas, ratones,<br />
algarrobas, 'l.caros del grana<br />
vegetales grano/harina<br />
semilias de ricino<br />
semi lias de soja<br />
granos de cale verde<br />
Ispaghula<br />
microbianas<br />
minerales<br />
I<br />
mohos de la cosecha<br />
enzimas del Bacillus subtdis<br />
gr·upo incluyen ejercicio y S02, que pueden desencadenar<br />
ataques de asma y aLimentar su frecuencia. EI segundo grupo<br />
de factores puede iniciar el asma y, si la exposici6n es continuada,<br />
aLimentar su gravedad.<br />
ASMA OCUPACIONAL<br />
Se puede definir el asma ocupacional como la iniciada par<br />
un agente inhalado en el trabajo. Este agente ha 'puesto en<br />
marcha' el asma, 10 que constituye un ejemplo de respuesta<br />
inducida por un agente ambiental identificable:<br />
• compuestos quimicos t6xicos, como el gas c1oro inhalado a<br />
una concentracion alta, pueden producir un dana directo a<br />
las celulas epiteliales de las vias aereas. EI asma persistente<br />
que sigue a tal exposici6n ha sido Ilamada, de forma poco<br />
elegante, RAOS (sind rome de disfuncion de las vias aereas<br />
reactivas). La lesion del epitelio respiratario por compuestos<br />
quimicos t6xicos no es una causa comLin de asma ocupacional.<br />
• Proteinas y productos quimicos reactivos: el asma producida<br />
por estos agentes es el resultado de una respuesta de<br />
hipersensibilidad adquirida. Asi, en muchos pacientes, el<br />
asma ocupacional puede ser considerada como la manifestacion<br />
de una respLiesta alergica.<br />
Las causas mas importantes de asma ocupacional se relacionan<br />
en la Fig. 18.6.<br />
AGENTESINHALADOS<br />
Material biol6gico<br />
La exposicion a materiales de origen biol6gico se produce en<br />
una amplia variedad de puestos de trabajo. Se incluyen el<br />
cultivo, manipulaci6n, almacenaje, procesamiento y transporte<br />
de productos agricolas tales como grana y habas, produc<br />
I<br />
Compuestos quimicos<br />
de bajo peso molecular<br />
acido plicatico<br />
(cedro rojo occidental)<br />
cololonia (resina de<br />
madera de pinal<br />
anlibi6ticos, p. ej., penicilina<br />
anhidridos acidos<br />
isocianatos<br />
sales complejas del platino<br />
poliaminas<br />
colorantes reactivos<br />
Asma ocupaciona/18<br />
Fig. 18.6 Las causas de asma<br />
ocupacional son muy variadas y los<br />
agentes varian desde proteinas<br />
complejas hasla compuestos<br />
quimicos de bajo peso molecular.<br />
ci6n de alimentos, investigacion con animales de experimentaci6n,<br />
silvicultura y carpinteria, y la explotacion comercial<br />
de microorganismos para la producci6n de antibioticos y<br />
enzimas y como fuente de alimentos. La mayoria de estos<br />
riesgos esta canstituida por polvos, pero la exposicion a algLlnas<br />
moleculas biol6gicas complejas tales como la calofonia<br />
(resina de madera de pino empleada como fundente en estanosoldadura)<br />
es en forma de humos.<br />
Compuestos qufmicos sinteticos<br />
La exposici6n a los compuestos quimicos de sintesis que pueden<br />
causar asma ocupacional puede ocurrir en muchas situaciones<br />
distintas.<br />
Isocianatos. Se emplean ampliamente y son, probablemente,<br />
la causa mas importante de asma ocupacional. Se trata de<br />
moleculas bifuncionales empleadas comercialmente para<br />
polimerizaI" compuestos polihidroxilicos y poliglicolicos a fin<br />
de producir poliuretanos. La reacci6n del poliuretano es exotermica,<br />
y el calor generado durante ella es suficiente para<br />
vaporizar, con alta presi6n de vapor, isocianatos como tolueno<br />
(TOI) y hexametileno (HOI). Para una evaporaci6n considerable<br />
de isocianatos con presiones de vapor bajas, como<br />
ocurre con el difenilmetano (MDI) y naftaleno (NDI), se<br />
requiere general mente la aplicaci6n de calor. La exposici6n a<br />
isocianatos se produce durante su fabricaci6n y en la producci6n<br />
de poliuretanos. Esto incluye la producci6n de plastico<br />
celular rigido y esponjas de poliuretano, adem as de la aplicaci6n<br />
de pinturas mixtas de poliuretano, en particular si se<br />
emplean en forma de spray.<br />
Anhfdridos acidos. Los anhidridos de los acidos ftal ico (PA) y<br />
trimelitico (TMA) (Fig. 18.7) se emplean como agentes endurecedores<br />
en la fabricaci6n de resinas epoxi y alquilicas.<br />
EI PA se emplea tambien en la fabricaci6n de plastificadores. 18.3
18 Enfermedades pu/monares ocupaciona/es<br />
anhidrido flalico<br />
PA<br />
IMPORTANCIA DEL ASMA OCUPACIONAL<br />
Formacion de un conjugado alergenico<br />
grupo epsilon-amino<br />
del residuo de lisina conjugado de anhidrido<br />
de la albumina<br />
flalico y albumina<br />
HSA<br />
PA- HSA<br />
EI asma ocupacional es, probablemente, el tipo mas comun<br />
de enfermedad pulmonar ocupacional. En el Reino Unido se<br />
cree que los neum610gos yen unos SOO nuevos casos cada<br />
ano y que el mismo numero, al menos, se produce y pasa<br />
inadvertido.<br />
Las causas mas comunes de asma ocupacional son isocianatos,<br />
animales de laboratorio y harina. Alrededor del S% de<br />
los expuestos a TOI durante su fabricaci6n desarrollan asma<br />
dentro, por 10 general, del primer ana de exposici6n.<br />
Igualmente, entre la cuarta y la tercera parte de los que trabajan<br />
con animales cle laboratorio clesarrollan alergia a uno 0<br />
mas de ellos, y un S% manifiestan 3sma. 5e estima que en<br />
EEUU hay unas 100.000 personas expuestas al TOI durante<br />
su trabajo, y que unas 32.000 estan en contacto con animales<br />
cle laboratorio en el Reino Unido, 10 que convierte en riesgos<br />
importantes a estos factores.<br />
Mecanismos de la enfermedad<br />
EI asma causado por proteinas inhaladas, otras moleculas bio<br />
16gicas complejas y productos quimicos sinteticos de bajo<br />
peso molecular, cumple los criterios de una respuesta adquirida<br />
de hipersensibilidad especffica:<br />
• se desarrolla en una parte, una minoria por 10 general, de<br />
los expuestos a la causa especffica;<br />
• se desarrolla despues de un intervalo libre de enfermedad<br />
que sue Ie ser de semanas 0 meses tras el comienzo de la<br />
exposici6n;<br />
• una vez iniciado, el asma es provocado por la exposici6n a<br />
concentraciones atmosfericas que no producen reacciones<br />
en otros y que previamente no desencadenaban una respuesta<br />
en el individuo ahora susceptible.<br />
Estos puntos cumplen los criterios de von Pirquet para una<br />
respuesta alergica. Para muchas causas de asma ocupacional<br />
(que no todasJ, se ha demostrado la existencia de una reacci6n<br />
inmunol6gica especffica, concretamente de anticuerpo<br />
IgE. Estas causas incluyen la mayoria de las proteinas inhaladas,<br />
tales como harina, protefnas urinarias de animales de<br />
laboratorio, enzimas y algunos colorantes quimicos reactivos<br />
que actuan como haptenos mediante su unl6n covalente a<br />
protefnas tisulares. Los materiales biol6gicos poseen ciertas<br />
18.4 propiedades: se trata de proteinas hidrosolubles de peso<br />
Fig. 18.7 Enlace covalente del<br />
anhidrido flalico can la albumina<br />
serica humana para formar un<br />
conjugado alergenico.<br />
molecular restringido (10-60 kOa) que, al inhalarse como<br />
particulas, son eluidas con rapidez de sus transportadores.<br />
Los reactivos quimicos capaces de estimular una respuesta de<br />
IgE parecen capaces de unirse de forma covalente a protefnas<br />
tisulares para formar conjugados estables.<br />
No se han encontraclo pruebas consistentes de una reacci6n<br />
inmunol6gica especifica en algunos casos de asma<br />
ocupacional, incluyenclo la producida por isocianatos y colofonia.<br />
Una posible explicaci6n es que los compuestos quimicos<br />
inhalados pueden ser transformados en las vias<br />
respiratorias y que el conjugado responsable in vivo no es el<br />
que se emplea en las pruebas in vitro.<br />
CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA<br />
La respuesta inmunol6gica especffica (identificada habitualmente<br />
como IgE) a las protefnas y reactivos qufmicos inhalados<br />
es el puente de uni6n entre inhalaci6n y desarrollo de<br />
asma que, en algunos casos, se hace cr6nica:<br />
• la inhalaci6n de alergeno 0 hapteno induce una respuesta<br />
inmunol6gica especffica (lgE, por 10 comLIn)<br />
• la inhalaci6n subsiguiente provoca una inflamaci6n, inmunol6gicamente<br />
dependiente, en las vias aereas (habitualmente<br />
bronquitis eosinofilica descamativa), que produce<br />
estrechamiento de la via aerea y aumento de la sensibilidad<br />
inespecifica de dicha via.<br />
• la reexposici6n repetida al agente especffico durante la<br />
semana laboral aumenta constantemente la gravedad de los<br />
sintomas asmaticos y la sensibilidad de la via aerea.<br />
• la ininterrumpida exposici6n a la causa iniciadora despues<br />
del desarrollo del asma, la cronifica en una parte de los<br />
casos, persistiendo, de forma indefinida, pese a evitar la<br />
exposici6n a la causa original.<br />
Factores predisponentes<br />
EI desarrollo de respuestas inmunol6gicas especificas y asma<br />
suele producirse dentro de un corto periodo de tiempo (1-2<br />
anos) desde la exposici6n inicial al alergeno ocupacional.<br />
EI riesgo cle sensibilizarse es bajo para aquellos que superan<br />
indemnes este periodo. Los datos son limitados en el sentido<br />
de que la canticlad de exposici6n experimentada durante este<br />
tiempo sea importante. Los trabajadores expuestos a las enzi
Indice de desarrollo de la prueba cutanea frente a sales<br />
complejas de platina<br />
% con 100<br />
plueba<br />
cutanea<br />
positiva 75<br />
50<br />
25<br />
o<br />
- fumador<br />
- no fumador<br />
2<br />
3<br />
4<br />
seguimiento (anos)<br />
Fig. 18.8 Indices de desarrollo de una prueba de escarificaci6n<br />
cutanea positiva frente a sales comptejas de platino en<br />
trabajadores de una refineria de platino. Hay un marcado aumento<br />
de la lasa de sensibilizaci6n en los fumadores si se compara con<br />
los no fumadores.<br />
mas de B. subtiJis en la fabricacion de detergentes enzimaticos<br />
mostraron una relacion entre intensidad de exposicion y<br />
frecuencia del desarrollo de reaccion a la prueba cutanea: los<br />
que soportaron la mayor intensidad de exposicion tuvieron la<br />
mayor proporcion de conversion en la prueba cutanea.<br />
Tambien se ha sugerido la posibilidad de que la exposicion a<br />
reactivos qufmicos (tales como isocianatos) a alta concentracion<br />
y durante cortos perfodos de tiempo de 'vertido' (spills)<br />
pudiera a menudo sensibilizar y producil' asma.<br />
A/apia. Es el desarrollo de anticuerpo IgE frente a alergenos<br />
ambientales comunes tales como polenes de gramfnea, acaro<br />
del polvo domestico y pelos de gato, que se identifica habitualmente<br />
mediante la prueba de escarificacion cutanea. Esta<br />
asociada con un riesgo aumentado de desarrollar anticuerpos<br />
IgE y asma frente a algunas causas, que no todas, de asma<br />
ocupacional. La frecuencia del asma producida porsecreciones<br />
y excreciones de animales de laboratorio y enzimas del<br />
B. subtiJis esta aumentada en atopicos, mientras que no hay<br />
aumento en el riesgo entre atopicos expuestos a isocianatos 0<br />
anhfdridos acidos.<br />
EI /abaquisma ejerce una influencia importante en el riesgo<br />
de desarrollar asma ocupacional, probablemente a traves de<br />
un efecto adyuvante sobre la produccion de IgE. La produccion<br />
del anticuerpo IgE y el asma se desal'rollan en fumadores<br />
con una frecuencia considerablemente mayor que en no<br />
fumadores expuestos en su trabajo a muchas protefnas y reactivos<br />
qufmicos, incluyendo enzimas del B. subtilis, granos de<br />
cafe verde, anhfdridos acidos y sales complejas de platino<br />
(Fig. 18.8). Este efecto puede ser consecuencia del dana<br />
del humo del tabaco a la integridad del epitelio bronquial,<br />
aumentando su permeabilidad a moleculas proteicas y permitiendo<br />
el acceso de estas a las celulas inmunocompetentes de<br />
Asma ocupaciona/18<br />
la submucosa. Un efecto potenciador similar sobre la produccion<br />
de anticuerpo IgE se ha encontrado en animales de<br />
experimentacion expuestos, de forma simultanea, a un alergeno<br />
(p. ej., ovoalbumina 0 sales de platino) y a un irritante respiratorio<br />
(p. ej., ozono 0 S02), 10 que sugiere que se trata de<br />
una consecuencia inespecffica del dana a las vfas aereas.<br />
D1AGNOSTICO DEL ASMA OCUPACIONAL<br />
EI diagnostico precoz y exacto del asma ocupacional es<br />
importante a fin de que los pacientes puedan evitar la exposicion<br />
posterior a la causa de su asma y minimizar el riesgo de<br />
desarrollar asma cronico. EI diagnostico erroneo puede conducir<br />
a decisiones inadecuadas sobre cam bios laborales, y es<br />
tan indeseable como la incapacidad de identificar las causas<br />
ocupacionales del asma. EI diagnostico de asma ocupacional<br />
esta basado en la historia, las alteraciones de la funcion pulmonar<br />
en los perfodos de exposicion y no exposicion a las<br />
supuestas causas, y las pruebas de reactividad inmunologica<br />
especffica.<br />
Historia<br />
La historia caracterfstica es el desarrollo de sfntomas asmaticos<br />
(10 que puede oeurrir al final de la jornada laboral, pOI'<br />
la tarde 0 poria noehe) despues de un intervalo libre de sfntomas,<br />
Estos mejoran al estar alejado del trabajo (fines de<br />
semana 0 vacaciones), reapareciendo al volver al mismo,<br />
empeorando a menudo durante la semana laboral. EI paciente<br />
tambien puede tener conocimiento de que hay otros companeros<br />
de trabajo con sfntomas similares.<br />
Mediciones seriadas del pico maximo de flujo espiratorio (PEF)<br />
EI asma puede atribuirse con seguridad a un agente inhalado<br />
durante el trabajo cuando las medidas de funcion pulmonar<br />
reproducibles se deterioran durante los perfodos de trabajo y<br />
mejoran durante las ausencias. La determinacion del calibre de<br />
la vfa aerea para este fin se Ileva a cabo de la forma mas conveniente<br />
mediante la automedicion seriada del PEF durante un<br />
perfodo de varias semanas, 10 que ideal mente deberfa incluir un<br />
fin de semana largo 0 alguna vacacion. Para ser utiles, estos<br />
registros requieren honradez y aceptacion pOI' parte del paciente.<br />
Un resumen del resultado presentado en forma de valores<br />
maximo, mfnimo y medio para cada dfa durante el tiempo de<br />
registro (Fig. 18.9) permite la valoracion visual de los cambios.<br />
En general:<br />
• la ausencia de asma (pese a la exposicion a su causa durante<br />
el perfodo de mediciones) excluye el asma ocupacional.<br />
• un patron de asma relacionado con el trabajo hace que el<br />
diagnostico de asma ocupacional sea muy probable.<br />
• el asma sin I'elacion con el trabajo no excluye el asma ocupacional.<br />
Esto ocurre con frecuencia en casos de asma ocupacional<br />
debido a que el tiempo de ausencia del trabajo<br />
durante el perfodo de registro es insuficiente para permitir<br />
demostrar la reeupel'acion de la funcion pulmonar.<br />
Investigaciones inmunol6gicas<br />
La evidencia de respuestas mediadas pOl' IgE a protefnas y<br />
compuestos qufmicos de bajo peso molecular (habitual mente<br />
conjugados con la albumina serica humana) puede obtenerse<br />
mediante pruebas de escarificacion cutanea y serologicas 18.5
18 Enfermedades pulmonares ocupacionales<br />
pico<br />
maximo<br />
de flujo<br />
espiratorio<br />
(Iitros/min)<br />
500<br />
450<br />
400<br />
350<br />
300<br />
250<br />
Valores seriados del PEF en un trabajador de colofonia<br />
semana 1/5 semana lis semana lis semana<br />
(por 10 general, la prueba de radioalergoabsorcion (RAST)).<br />
Estas pruebas son importantes para el diagnostico alii donde<br />
la produceion de anticuerpo IgE esta en estrecha relacion con<br />
el desarrollo de asma y no es tan solo una consecuencia independiente<br />
de la exposieion 0 debida a la reactividad cruzada<br />
de antigenos que se unen al anticuerpo IgE estimulado POI'<br />
otros alergenos ambientales. Estos criterios no se han demostrado<br />
para muchos agentes ocupacionales, pero si se han<br />
eonfirmado para el asma producida pOI' animales de laboratorio,<br />
algarrobas (Fig. 18.10), anhidridos acidos y sales de platino<br />
complejas. Este no es el caso de los isocianatos, donde la<br />
IgE frente a los conjugados de isocianato y albumina serica<br />
puede identifiearse en el suero de s610 una minoria de casos<br />
(alrededor del 15%) de asma inducida por isocianatos, y no<br />
esta c1al'a la relaeion de una prueba positiva con la expos ici6n<br />
al agente.<br />
Pruebas de inhalacion<br />
La provocacion de una reacci6n asmatica por el agente ocupacional<br />
especifico en una prueba controlada de inhalacion sigue<br />
siendo, para muchos, el patron oro POI' el que se deben juzgar<br />
18.6 las demas pruebas diagnosticas para el asma ocupacional.<br />
dias<br />
Fig. 18.9 Mediciones seriadas del<br />
PEF en un soldador expuesto a<br />
cololonia representadas como la<br />
mejor y la peor de cada dia. Este<br />
paciente mostr6 un deterioro<br />
constante durante el trabajo y una<br />
mejoria durante los fines de<br />
semana (1/5).<br />
Continua siendo una parte eseneial de la investigacion y<br />
demostracion de nuevas eausas de asma ocupacional, ademas<br />
de una herramienta importante alii donde otros metodos de<br />
investigaci6n han probado no ser eapaees de proporeionar una<br />
base de confianza para el eonsiguiente tratamiento y consejo.<br />
EI objetivo en una prueba de inhalaeion es la reproducci6n<br />
de la exposieion en el puesto de trabajo a un unico<br />
agente y provocar una respuesta asmatica significativa 10 mas<br />
asintomatica posible. Cuando se pueda, debera medirse la<br />
concentracion atmosferica del agente concreto, y la exposici6n<br />
en la prueba de provoeaeion se basara en el conocimiento<br />
de los niveles de exposiei6n en el lugar de trabajo.<br />
EI metodo exacto empleado en una prueba de inhalacion<br />
dependera del estado fisico de la sustaneia de prueba.<br />
Compuestos para la provocaci6n. Las proteinas solubles en<br />
agua, tales como las de orina de rata 0 las de harina, pueden<br />
disolverse en solueion salina e inhalarse como un extracto<br />
nebulizado. Polvos tales como farmacos y sales complejas de<br />
platino pueden generarse mediante volteo. Los liquidos organicos<br />
volatiles, como el isocianato, pueden conseguirse por<br />
evaporacion. Los humos de colofonia se obtienen por solda
RAST: 26 <br />
union a<br />
algarroba<br />
(%)<br />
22<br />
18 <br />
14 <br />
10 <br />
2<br />
I<br />
---<br />
L<br />
15 20<br />
•<br />
5 4 26<br />
•<br />
Asma ocupaciona/18<br />
IgE especffica en trabajadores de la algarroba<br />
Fig. 18.10 IgE especffica en<br />
trabajadores de la algarroba.<br />
La IgE especifica frente a este<br />
antigeno esta relacionada con los<br />
exposici6n a I<br />
algarrobas<br />
+<br />
sintomas relacionados<br />
con la algarroba<br />
asma rinilis<br />
urticaria<br />
prueba de<br />
escarilicaci6n<br />
cUlanea a algarroba<br />
+<br />
atopia<br />
+<br />
sinlomas de exposici6n y con la<br />
prueba de reacci6n cUlanea, pero<br />
no con un estado at6pico.<br />
12 23 12 23<br />
dura y las pinturas de ael'Osol mediante pulverizaci6n. Las reacciones asmaticas nocturnas recurrentes pueden ser<br />
Las concentraciones atmosfericas (que pueden medirse con consecutivas a una unica prueba de exposici6n de corta duraaparatos<br />
personales de muestreo) consegu idas en estas prue ci6n; probablemente reflejen un aumento inducido en la<br />
bas pueden ser muy reproducibles.<br />
EI estrechamiento provocado en el calibre de la via aerea<br />
reactividad inespecifica de la via aerea.<br />
puede ser demostrado por los cambios en el volumen espiratorio<br />
forzado en 1 segundo (FEV 1 ) 0 en el PEF. Ademas, TRATAMIENTO DEL ASMA OCUPACIONAL<br />
los cambios en la sensibilidad de la via aerea pueden examinarse<br />
mediante pruebas seriadas PC20 de histamina 0 metaco<br />
lina.<br />
A los casos probados se les debera animar para que eviten, en<br />
la medida de 10 posible, la posterior exposici6n a la causa de<br />
su asma con el fin de pl"evenir el desarrollo de asma cr6nico.<br />
Patrones de asma inducido. Se han distinguido tres patrones<br />
distintos de respuesta asmatica a la prueba de inhalaci6n, que<br />
se diferencian en su tiempo de inicio y duraci6n (Fig. 18.11):<br />
• la respuesta asmatica inmediata se desarrolla en minutos<br />
tras la exposici6n de prueba y se resuelve de forma espontanea<br />
en 1-2 hmas;<br />
• la respuesta asmatica tardia se desarrolla una 0 mas horas<br />
despues de la prueba de exposici6n y puede persistir durante<br />
24-36 horas. Las respuestas tardias aisladas son, casi unicamente,<br />
producidas POI' agentes sensibilizantes quimicos<br />
laborales;<br />
• una respuesta asmatica dual es la respuesta asmatica tardia<br />
precedida pOI' una respuesta inmediata. La respuesta tardia,<br />
pero no la inmediata, esta asociada con un aumento en la<br />
reactividad inespecifica de la via aerea que puede persistir<br />
.-.-J<br />
Ideal mente, se puede conseguir evitar la exposici6n<br />
mediante el cambio de puesto de trabajo. Alternativamente,<br />
sobre todo con polvos del lipo de agentes farmaceuticos,<br />
harina y excretas de animales de laboratorio, el asma puede<br />
prevenirse mediante la combinaci6n de un mejor control del<br />
polvo, una reducci6n al minimo del contacto con el polvo y<br />
el empleo de un control respiratorio eficaz cuando se produce<br />
la exposici6n. La eficacia de estas medidas debera monito<br />
rizarse mediante pruebas seriadas de funci6n pulmonar, tales<br />
como registros de automediciones del PEF. Debera conside<br />
rarse que, incluso si el control del contacto directo es adecuado,<br />
el riesgo de contacto indirecto permanece: p. ej., el polvo<br />
de la ropa de otros compalleros 0 el expulsado pOI' un sistema<br />
de ventilaci6n. Asi, si se pretende que el control del asma sea<br />
eficaz, deberan considerarse tambien las Fuentes de exposi<br />
durante varios dias. ci6n indirecta. 18.7
Activaci6n macrofagica dependiente de celulas T<br />
macr6fago en repose<br />
macr6fago activado<br />
Fig. 18.12 Activaci6n macrofagica dependiente de linfocitos T pOl'<br />
citoquinas tipo interferon y (IFNy).<br />
Fig. 18.13 Granuloma en una secci6n de pared alveolar de material<br />
biopsico tomado de un paciente con alveolitis alergica extrinseca.<br />
Celulas del lavado broncoalveolar en enfermedades<br />
pulmonares granulomatosas<br />
Narmales<br />
Sarcoidosis<br />
Beriliosis<br />
Grupo %linfocitos cociente<br />
CD4:CD8<br />
AAE (incluso algunos<br />
individuos asintomaticos)<br />
10<br />
50<br />
50'<br />
60-70+<br />
1,5:2<br />
5:1<br />
5:1<br />
• los linfocitos muestran respuesta proliferaliva Irente a las sales de berilio<br />
+ los linfodtos mueslran respuesta proliferativa al suero de paloma en el<br />
pulm6n del cnador de palomas<br />
Fig. 18.14 Proporcion de linfocitos recuperados del BAL de casos<br />
de enfermedades pulmonares granulomatosas.<br />
18 Lecturas adicionales<br />
LECTURAS ADICIONALES<br />
Chan Yeung M, Lam S. Occupational asthma. Am Rev Respir Dis. 1986; 133: 686-703.<br />
Churg A, Green FY. Pathology ofoccupational lung disease. New York: Igaku Shoin, 1988.<br />
Newman Taylor AJ. Allergy, occupation and the lung. Postgrad Med j. 1988; 64 (suppl 4): 41-47.<br />
Newman Taylor AJ, Tee R. Occupational lung disease. eurr Opin Immunol. 1989; 1: 684-689.<br />
Parkes R. Occupational lung disease. Sevenoaks: Butterworths, 1982.<br />
Saltini C, Winestock K, Kirby M, et al. Maintenance of alveolitis in patients with chronic beryllium disease by beryllium specific helper T cells.<br />
New Engl j Med. 1989; 320: 1103-1109.<br />
18.12 Salvaggio JE. Hypersensitivity pneumonitis. j Allergy C/in Immunol.1987; 79: 558-571.
19 Hipersensibilidad a farmacos<br />
• la reacci6n afecta solamente a una minorfa de la poblaci6n<br />
expuesta.<br />
Estas caracteristicas pueden ser c1ificiles de esclarecer y ninguna<br />
es especffica de un estado de hipersensibilidad.<br />
EI papel de la atopia como factor predisponente es dudoso.<br />
Distintos informes, incluso los realizados empleando el<br />
mismo farmaco y concentrandose en una supuesta reacci6n<br />
inmunol6gica inmediata de tipo I, han dado lugar a conclusiones<br />
contradictorias.<br />
Mecanismos de dano tisular<br />
Los cuatro tipos de reacciones por hipersensibilidad definidos<br />
par Gell y Coombs y descritos con detalle en el capitulo I,<br />
estan implicados en las reacciones a farmacos.<br />
EFECTOS CON BASE EN LOS ORGANOS<br />
DERMATOLOGICOS<br />
Las lesiones cutaneas no s610 varian en apariencia, sino que<br />
pueden ser producidas por cualquiera de los cuatro tipos de<br />
reacci6n inmunol6gica (Fig. 19.2).<br />
Urticaria<br />
La urticaria y el angioedema estan mediados por mecanismos<br />
de tipo I. Se han asociado con la administraci6n de penicilinas<br />
(Fig. 19.3)<br />
Purpura<br />
La purpura (Fig. 19.4) es una manifestaci6n dermatol6gica de<br />
una reacci6n citot6xica de tipo II contra las plaquetas circulantes,<br />
con producci6n de trombocitopenia. EI mecanismo<br />
fue aclarado empleando el hipn6tico Sedormid, y mediante<br />
otros estudios con quinidina. Anticuerpo y complemento son<br />
esenciales para la lisis plaquetaria.<br />
Vasculitis<br />
La vasculitis (Fig. 19.5), debida a un mecanismo por inmunocomplejos<br />
(tipo III), es una manifestaci6n dermatol6gica de<br />
una enfermedad generalizacla. Empleando tecnicas de inmunofluorescencia,<br />
pueclen encontrarse dep6sitos que contienen<br />
anticuerpos en las muestras histol6gicas de las lesiones.<br />
La administraci6n de dapsona para la lepra lepromatosa<br />
puede dar rugar a una reacci6n por inmunocomplejos que se<br />
manifiesta como un eritema nodoso. Esto no es una reacci6n<br />
de hipersensibilidad a farmacos, sino que esta producida por<br />
la interacci6n intravascular de anticuerpos contra Mycobacterium<br />
lepri con antigenos bacterianos liberados a partir de<br />
organismos muertos por la dapsona.<br />
Eritema multiforme<br />
EI eritema multiforme se asocia, a menudo, con la administraci6n<br />
de barbituricos, cotrimoxazol, penicilinas y sulfonamidas.<br />
Se han encontrado dep6sitos de IgM y de C3 alrededor<br />
de los vasos sanguineos en biopsias cutaneas. En algunos<br />
pacientes con eritema multiforme y en aquellos con lesiones<br />
concomitantes de las superficies mucosas (sindrome de<br />
Stevens-Johnson) aparecen inmunocomplejos circulantes<br />
19.2 (Fig. 19.6).<br />
Posibles mecanismos de reacciones cutaneas<br />
Tipo I urticaria<br />
angioedema<br />
Tipo II<br />
Tipo III<br />
Tipo IV<br />
purpura<br />
vasculitis ± necrosis<br />
erupci6n farmacol6gica lija<br />
dermatitis de contacto<br />
dermatitis exfoliativa<br />
eritema multiforme<br />
reacci6n bullosa<br />
erupci6n maculopapular morbiliforme<br />
Fig. 19.2 Posibles mecanismos de reacciones cutaneas inducidas<br />
por farmacos.<br />
Fig. 19.3 Urticaria que muestra las papulas tfpicamente elevadas e<br />
irregularmente configuradas, con un centro que palidece sl se cubre<br />
ligeramente con una regia transparente 0 con un portaobjetos.<br />
Las lesiones tienden a ser transltorias. Cortesia del St. Mary's<br />
Hospital Medical School.<br />
Fig. 19.4 Purpura, mostrando lesiones hemorragicas puntiformes<br />
que no palidecen y permanecen fijas durante dias. Cortesia de<br />
The Institute of Dermatology, UMDS Guy's & St Thomas' Hospitals.<br />
I I<br />
1 I<br />
j !j<br />
I
Es probable que estas enfermedades sean una forma<br />
menos grave de la necrolisis t6xica epidermica (sfndrome de<br />
Lyell) (Fig. 19.7), Y que el sfndrome mucocutaneo adenopatico<br />
(enfermedad de Kawasaki) sea una parte del mismo<br />
espectro. Hay muchos rasgos que se superponen, y es posible<br />
que el cuadro c1fnico este determinado por una interacci6n<br />
de.muchos factores que incluyen edad, sexo, infecci6n<br />
primaria 0 enfermedad, y genotipo. Sigue siendo dudoso si<br />
la hipersensibilidad al farmaco es la causa directa de la<br />
reacci6n.<br />
Fig. 19.5 Vasculitis que muestra zonas enrojecidas coincidiendo<br />
con lesiones inflamatorias alrededor de los vasos sanguineos<br />
superiiciales. Las lesiones permanecen fijas durante algunos dfas.<br />
Cortesia del Dr. A. du Vivier & King's College Hospital.<br />
Fig. 19.6 Sfndrome de Stevens-Johnson. Se trata de un tipo grave<br />
de eritema multiforme y esta asociado con una tasa de mortalidad<br />
importante. La piel y las mucosas estan implicadas, y tambien los<br />
pulmones, intestino, rinones y articulaciones; hay un trastorno<br />
sistemico profundo con fiebre. Las ampollas pueden confundirse<br />
con el penfigoide bulloso, perc la inmunofluorescencia es negativa.<br />
Cortesia del Dr. A. du Vivier & King's College Hospital.<br />
Efectos can base en los 6rganos 19<br />
Dermatitis de conlaclo<br />
La dermatitis de contacto (Fig. 19.8) debida a farmacos se<br />
produce, bien como una enfermedad industrial en el personal<br />
de una fabrica 0 el equipo medico, 0 en pacientes que estan<br />
siendo tratados con medicamentos t6picos. Algunos farmacos<br />
que han sido implicados son:<br />
• penicilinas<br />
• cefalosporinas<br />
• estreptomicina<br />
• neomicina.<br />
Fig. 19.7 Sindrome de Lyell ('de la piel escaldada'). Puede tratarse<br />
de una reacci6n de hipersensibilidad a farmacos tales como<br />
sulfonamidas, barbituricos 0 fenilbutazona. La piel comienza a<br />
caerse por todo el cuerpo dejando una superiicie exudativa<br />
desnuda. Incluso si el farmaco se identifica y se suspende, el<br />
pron6stico es malo. EI tratamiento se Ileva a cabo con esteroides<br />
sistemicos y antibi6ticos, si estuvieran indicados para combatir la<br />
infecci6n secundaria. Cortesia del Dr. R. Staughton.<br />
Fig. 19.8 Dermatitis de contacto. Reacci6n eccematosa grave<br />
alrededor de los ojos producida por crema de maleato de<br />
mepiramina. Cortesfa del Dr. A. Du Vivier & King's College Hospital. 19.3
19 Hipersensibilidad a farmacos<br />
PULMONARES<br />
Reacciones pulmonares inducidas por farmacos<br />
Neumonitis<br />
Asma aguda<br />
EI asma aguda aparece con frecuencia como parte de una<br />
anafilaxia general a consecuencia de la liberaci6n masiva de<br />
histamina en alergias a penicilina y relajantes musculares.<br />
Tambien se presentaba durante las reacciones, mediadas a<br />
traves de la via alternativa del complemento, que inducia el<br />
anestesico general Althesin, retirado en la actualidad.<br />
Eosinolilia pulmonar<br />
Se ha comunicado eosinofilia pulmonar (Fig. 19.18) consecutiva<br />
al tratamiento con varios farmacos, incluyendo acido<br />
aminosalicilico, carbamacepina, procarbacina y c1orpropamida.<br />
Puede aparecer neumonitis intersticial durante el<br />
tratamiento con nitrofurantofna, citostaticos (melfalan, metotrexato)<br />
y oro, asociandose a granulomas en este ultimo caso.<br />
La alveolitis inducida pOI' metotrexato, que puede estar<br />
acompanada pOI' infiltrados eosinofflicos y granulomas, esta<br />
relacionada con la presencia de celulas C04+ (cooperadoras)<br />
en las muestras de lavado broncoalveolar. Sin embargo, en la<br />
alveolitis consecutiva al tratamiento con amiodarona suelen<br />
predominar las celulas T C08+ (citot6xicas), 10 que sugier'e<br />
una patogenesis distinta.<br />
Nitrofurantofna. Este farmaco induce transformaci6n linfoblastica<br />
en celulas de pacientes con sfntomas pulmonares<br />
agudos; se han encontrado tambien autoanticuerpos contra la<br />
albumina y complejos IgG-albumina.<br />
Bleomicina. Este farmaco induce neumonitis intersticial y<br />
fibrosis pulmonar, 10 que se considera, POI' 10 general, un<br />
19.8 fen6meno t6xico. Si n embargo, hay evidencia de que se pro-<br />
Broncoespasmo<br />
Eosinofilia pulmonar<br />
Fig. 19.18 Las reacciones<br />
pulmonares abarcan desde la<br />
neumonitis generalizada (Cortesia<br />
del Dr. M. E. Hodson), pasando pOI'<br />
infiltrados eosinofilicos difusos<br />
(Cortesfa del Profesor M. Turner<br />
Warwick), hasta el broncoespasmo<br />
(Cortesia del Profesor M. Turner<br />
Warwick). Tambien puede<br />
producirse un derrame pleural<br />
(Cortesia del Dr. M. E. Hodson)<br />
como resultado de una reacci6n<br />
ah§rgica.<br />
duce una inhibici6n de la actividad T supresora. Ademas, los<br />
estudios de laboratorio han sugerido que se generan autoanticuerpos<br />
frente al colageno. Es posible que la fibrosis pulmonar<br />
sea, al menDs en parte, una reacci6n autoinmune.<br />
LA RESPUESTA INIVIUNITARIA A LOS FARMACOS<br />
Fase de induccion<br />
Las moleculas de farmaco son, par 10 general, demasiado<br />
pequenas para actual' como antfgenos completos y pueden<br />
actual' solamente como haptenos (Fig. 19.19). EI tamano crftico<br />
parece estar alrededor de 1000 daltons. POI' tanto, la combinaci6n<br />
con una macromolecula 0, posiblemente, la<br />
polimerizaci6n, son un prerrequisito. EI enlace qufmico, en<br />
casi todos los casos, es covalente. Tras la primer'a exposici6n<br />
al farmaco se requiere un lapso de 5-10 dfas para permitir la<br />
formaci6n de anticuerpos especificos.<br />
Los farmacos con pesos moleculares mayores, concretamente<br />
protefnas 0 polipeptidos tales como la insulina, no<br />
requieren la combinaci6n previa para convertirse en antigenicos.<br />
Fase de provocacion<br />
La mayorfa de los farmacos son monomerlcos y, pOI' tanto,<br />
incapaces de provocar una respuesta alergica (Fig. 19.20).<br />
Oeberan convertirse, al menos, en dimericos antes de<br />
que sean capaces de activar reacciones en el entorno del<br />
mastocito (y probablemente otras celulas) 0 de formal' complejos<br />
grandes. Se hacen divalentes 0 multivalentes tanto<br />
POI' su adherencia a macromoleculas como POI' polimerizaci6n.
los efeetos eolaterales de la d-penieilamina, tales como tromboeitopenia<br />
y nefritis, son mas eomunes en paeientes que poseen<br />
el haplotipo DR3.<br />
DIAGNOSTICO DE LA HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS<br />
Suele ser diffeil aseverar que una reaeei6n c1fniea es debida a<br />
hipersensibilidad a farmacos debido a los factores mencionados<br />
previamente. Es fundamental una buena historia c1fnica<br />
que incluya detalles de conexiones temporales e indicadores<br />
alergieos asociados. Los detalles clinicos pueden sugerir el<br />
mecanismo inmunol6gico mas probable y conducir a una<br />
elecci6n acertada de las pruebas diagn6sticas. En la<br />
Fig. 19.27 se relaeionan algunas pruebas y sus bases inmuno<br />
16gicas.<br />
Pruebas de escarificacion cutanea<br />
Las pruebas de esearificaci6n son, probablemente, mas seguras<br />
que las intradermicas. Es fundamental que se empleen<br />
concentraciones id6neas y controles adecuados. Se han utilizado<br />
con exito en la identificaci6n de alergia a penicilinas y<br />
relajantes museu lares. Sin embargo, el desal"rollo de una reacci6n<br />
con papula y halo positivos puede no deberse a liberaci6n<br />
de histamina mediada inmunol6gicamente, sino a un<br />
efecto direeto del farmaco sobre el mastoeito que de lugar a<br />
la degranulaci6n. Es probable que las reacciones c1fnicas a<br />
medios de contraste radiol6gicos sean de este tipo. La anafilaxia<br />
cutanea pasiva (prueba peA 0 P-K) se emplea raramente<br />
debido a los peligros potenciales involuerados en la inyecci6n<br />
de suero humano a otro individuo. Muchas de las pruebas<br />
in vitro de reaeeiones mediadas por IgE son especfficas<br />
del farmaeo. La prueba RAST esta disponible solamente para<br />
la alergia a la penieilina pl·oducida por el determinante peniciloil<br />
(principal)<br />
Pruebas de parche<br />
Las pruebas de parche deben controlarse con euidado para<br />
ayudar a distinguir los efectos irritantes de los inmunol6gicos.<br />
Las diversas pruebas in vitro pueden ser especffieas si se elige<br />
el antigeno eorrecto.<br />
Una nueva provoeaei6n con el farmaeo, empleando una<br />
dosis pequena de prueba, puede sel· muy util en circunstancias<br />
seleccionadas. Puede obtenerse informaci6n especffica<br />
junto con medidas de los diversos mareadores de una reacci6n<br />
inmunitaria. Las consideraciones eticas son de importancia<br />
primordial en este procedimiento.<br />
Enfoque secuencial<br />
EI enfoque secueneial para investigar si una reacci6n a farmacos<br />
es inmunol6giea en su origen impliea:<br />
Oiagn6stico 19<br />
• la realizaci6n de una historia detallada;<br />
• screening en busca de datos inespecfficos de reaeei6n<br />
inmunol6gica;<br />
• el estudio con las pruebas especfficas adecuadas;<br />
• una nueva provocaci6n control ada con monitorizaci6n de<br />
marcadores inmunol6gieos.<br />
Una reacci6n a un farmaeo debe investigarse completamente<br />
5610 si es probable que el mismo farmaco (0 uno similar) se<br />
vaya a utilizar de nuevo en el mismo sujeto, por ejemplo, en<br />
las reacciones a anestesicos, en las que se debera identificar<br />
el farmaco para evitar su uso en futuras operaciones. De igual<br />
forma, los ninos con leucemia que reaccionan al tratamiento<br />
antibi6tico deberan ser investigados y, si fuera neeesario,<br />
desensibilizados a la penieilina. Para la mayoria de los individuos,<br />
la total evitaci6n del medicamento sospechoso sin<br />
una investigaci6n completa es el camino mas sencillo y eeon6mieo.<br />
TRATAMIENTO DE LA HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS<br />
Los detalles del tratamiento dependen del tipo de reaeci6n,<br />
del farmaeo y del proeeso que se este tratando. Las reacciones<br />
con amenaza vital necesitan tratamiento de urgencia con<br />
adrenal ina, corticosteroides y sistemas de apoyo vital, segllll<br />
esten indicados. Otras medidas de soporte pueden ser necesari<br />
as en algunos casos, por ejemplo en la tromboeitopenia 0<br />
anemia hemolftica graves, debiendo monitorizarse las funciones<br />
organicas apropiadas hasta que vuelvan a la normalidad.<br />
La retirada del farmaco es 16gica, incluso en las reacciones<br />
leves. Se debera informar e instruir al paciente para que,<br />
a su vez, pueda informal· en el futuro a otros c1fnicos, antes<br />
de que Ie sea prescrita eualquier terapia.<br />
Serfa deseable que los paeientes que han experimentado<br />
reacciones graves inmediatas Ilevasen, de la manera que<br />
fuera, un mensaje de advertencia, especialmente si se trata de<br />
farmaeos que se emplean de forma comun 0 en emergencias.<br />
En situaciones c1fnicas dificiles en las que el farmaco en<br />
euesti6n es, con mucho, el mas adecuado, puede ser necesario<br />
un proceso de desensibilizaei6n. En casas muy seleecionados<br />
este proceder suele conseguir resultados muy satisfactorios,<br />
pero si se desea hacerlo, es preciso que se realize<br />
en pacientes hospitalizados, de modo que se pueda disponer<br />
faeilmente de todos los medios de resueitaei6n.<br />
19.13
19 Lecturas adicionales<br />
LECTURAS ADICIONALES<br />
Amos HE, Youlten LJH. Drug allergies. In: Lessof MH, ed. Allergy: immunological and clinical aspects. Chichester: John Wiley & Sons, 1984:<br />
397-424.<br />
Cooper lAD, White DA, Matlhay RA. Drug-induced pulmonary disease. Part 1: Cytotoxic drugs. Am Rev Respir Disease. 1986; 133: 321-340<br />
Cooper JAD, White DA, Matthay RA. Part 2: Non-cytotoxic drugs. Am Rev Respir Disease. 1986; 133: 488-505.<br />
Editorial. Myocarditis related to drug hypersensitivity. Lancet. 1985; 2: 1165-1166.<br />
Goldstein RA, Patterson R, eds. Drug allergy. Prevention, diagnosis, treatment (symposium proceedings). j. Allergy Oin Immunol. 1984; 74: 4,<br />
part 2, suppl.<br />
Hess E. Drug-related lupus. N Engl j Med. 1988; 318: 1460-1462.<br />
Hughes CRV. Recent developments in drug-associated systemic lupus erythematosus. Adverse Drug React Bull. 1987; 123: 460-463.<br />
Kale SA. Drug-induced systemic lupus erythematosus: differentiating it from the real thing. Postgrad Med. 1985; 77: 231-242.<br />
Petz LD. Drug-induced immune haemolysis. N Engl j Med. 1985; 313: 510-511.<br />
Salama A, Mueller-Eckhardt C. The role of metabolite-specific antibodies in nomifensine-dependent immune haemolytic anaemia. N Engl j<br />
Med. 1985; 313: 469-474.<br />
Sim E, Stanley L, Gill EW, Jones A. Metabolites of procainamide and practolol inhibit complement components C3 and C4. Biochem j. 1988;<br />
251: 323-326.<br />
Stratton MA. Drug-induced systemic lupus erythematosus. Oin Pharm. 1985; 4: 657-663.<br />
Vervolet D. Allergy to muscle relaxants and related compounds. Oin Allergy. 1985; 15: 5·10-508.<br />
Wintroub BU, Shiffman Nj, Arndt KA. Adverse cutaneous reactions to drugs. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg 1M, Austen KF,<br />
19.14 eds. Dermatology in general medicine (2E). New York: McGraw-Hili Book Company, 1979: 555-567.<br />
1<br />
I 1J<br />
1
.._NEOPLASIAS _<br />
20<br />
en el hombre, no hay, desafortunadamente, ningun pal'adigma<br />
inmunol6gico en los sistemas experimentales.<br />
La teoria de que la situacion inmuno/6gica de los canceres<br />
humanos se asemeja sobre todo a la de los tumores<br />
experimentales espontaneos que tienen poca 0 ninguna<br />
inmunogenicidad, representa, probablemente, un extremo.<br />
Sin embargo, como modelos inmunol6gicos de la enferme<br />
Cancer<br />
IIV1PORTANCIA CLiNICA DE LOS TUMORES EXPERIMENTALES<br />
Un aspecto fundamental en inmunologia tumoral es hasta<br />
dad humana, los tumores experimentales inducidos por altas<br />
dosis de carcin6genos quimicos, los tumores inducidos por<br />
virus y las leucemias en animales distintos del ser humano,<br />
muestran insuficiencias bastante notables. De todas formas,<br />
se atribuye el 75% de los canceres humanos en el mundo a la<br />
inducci6n por carcin6genos quimicos, y alrededor del 20%<br />
de los canceres femeninos, y algo menos dell 0% de los masculinos,<br />
se relacionan con infecciones viricas.<br />
INMUNIOAD Y PREVENCION TUMORAL<br />
que punta las neoplasias humanas recuerdan ciertos tumores La funci6n principal del sistema inmunitario es el reconociexperimentales<br />
en los que se expl'esan antigenos que son miento y eliminaci6n de agentes potencialmente infecciosos.<br />
capaces, bajo determinadas condiciones, de inducir in vivo el Esto requiere un mecanismo exquisitamente especifico de<br />
rechazo del tumor. Dada la naturaleza variadisima del cancer reconocimiento a fin de distinguir antigenos propios normales<br />
de los extrafios. Las celulas malignas deberian ser, por tanto,<br />
antigenicamente distinguibles de las normales. Este concepto<br />
condujo a la teoria de Burnett sobre un mecanismo de 'vigi<br />
Incidencia tumoral aumentada en pacientes inmunosuprimidos<br />
lancia inmunol6gica' mediante el cual, la mayoria de las<br />
celulas potencialmente malignas son reconocidas y elimina<br />
Grupo de pacientes<br />
Tipo tumoral<br />
das por el sistema inmunitario antes de que puedan desarro<br />
Ilarse como tumores detectables en la clinica.<br />
pacientes a los que se linfoma no-Hodgkin, cancer Un corolario de la hip6tesis de la vigilancia es que un sistrasplant6<br />
un 6rgano:<br />
azatioprina y esteroides<br />
de higado, sarcoma de<br />
Kaposi, cancer de cuello<br />
tema inmunitMio deficiente conduce a una incidencia<br />
aumentada de cancer. Tal inmunodepresi6n puede ser resulpacientes<br />
a los que se linfoma, cancer de piel, tado de terapeutica inmunosupresora (farmacos, irradiaci6n)<br />
trasplant6 un 6rgano:<br />
ciclosporina A<br />
sarcoma de Kaposi y de enfermedades que afectan al sistema inmunitario<br />
(Fig. 20.1), 0 de deficiencias heredadas en la respuesta inmupacientes<br />
con enfermedades linfoma. no-Hodgkin nitaria que conducen a neoplasias malignas linforreticulares<br />
inflamatorias:<br />
p. ej.: artritis reumatoide<br />
(Fig. 20.2; vease tambien el capitulo 21). Aunque hay<br />
ejemplos de incidencia tumoral aumentada en todas estas<br />
pacientes con paludismo linfoma de Burkitt categorias, debera tenerse en cuenta que el tratamiento inmu<br />
pacientes con SIOA<br />
linfoma no-Hodgkin,<br />
sarcoma de Kaposi<br />
Fig. 20.1 Se piensa que varios de estos tipos tumorales estan<br />
asociados con virus. La posibilidad de que los tratamientos<br />
farmacol6gicos 0 las infecciones sean carcinogenicos per se no ha<br />
sido exclufda.<br />
nosupresor tambien puede ser carcinogenico y que los defec<br />
tos geneticos 0 la infecci6n virica que afectan al sistema<br />
inmunitario pueden estar asociados con un riesgo aumentado<br />
de inducci6n de malignidad independiente de la inmunosupresion<br />
concomitante.<br />
Efecto de las inmunodeficiencias heredadas sobre la incidencia tumoral<br />
Fig. 20.2 EI sind rome de Chediak<br />
Higashi es una enfermedad rara en<br />
Enfermedades por<br />
inmunodeficiencia<br />
Defecto<br />
i Incidenci.a de malignidad<br />
Iinforreticular epitelial y otras<br />
la que la funci6n de los granulos<br />
intracelulares esta comprometida<br />
afectando a varios tipos celulares.<br />
Sfndrome de Oi George 1 celulas T +<br />
Sfndrome de Wiskott-Aldridge 1 celulas T +<br />
Ataxia-telangiectasia 1 celulas T +<br />
Inmunodeficiencia combinada severa 1 celulas T y B +<br />
Sfndrome de Chediak-Higashi 1 granulocitos, +<br />
monocitos,<br />
celulas NK<br />
20.1
20.2<br />
20 Cancer<br />
Inmunosupresion y patron de incidencia tumoral<br />
Los pacientes organotrasplantados que reciben el tratamiento<br />
convencional con farmacos inmunosupresores como azatioprina<br />
y corticosteroides, 0 con el metabolito fungico que es la<br />
ciclosporina A, muestran una incidencia aumentada de ciertos<br />
tipos de tumores. Aunque 105 tumores inducidos por farmacos<br />
muestran variaciones que dependen del tratamiento<br />
farmacol6gico empleado, presentan un patr6n que difiere<br />
acusadamente del hallado en la poblaci6n general. Los<br />
pacientes inmunosuprimidos tienen una incidencia aumentada<br />
de tumores del sistema hematopoyetico y de aquellos asociados<br />
con infecci6n vrrica (carcinomas de piel y cervix),<br />
mientras que las frecuencias de otl"OS tipos tumorales no estan<br />
aumentadas de forma notable. Los pacientes que reciben tratamiento<br />
inmunosupresor pOI· enfermedades inflamatorias<br />
como la artritis reumatoide muestran un aumento similar en<br />
la incidencia de malignidad linforreticular.<br />
Las enfermedades por inmunodeficiencia tambien muestran<br />
un patr6n de incidencia tumoral que difiere del encontrado<br />
en la poblaci6n general. Los pacientes con sind rome de<br />
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen mayor incidencia<br />
de linfoma no-Hodgkin y de sarcoma de Kaposi (vease capitulo<br />
24), un tumor maligno que procede de celulas endoteliales<br />
y que es infrecuente en paises desarrollados. Como quiera<br />
que los dos tumores pueden estar asociados con infecci6n<br />
virica (EBV y CMV, respectivamente), es probable que una<br />
deficiencia en la respuesta a las celulas infectadas 0 transformadas<br />
por los virus sea la responsable de la aparici6n del<br />
tumor en los pacientes con SIDA. EI VIH puede infectar las<br />
celulas endoteliales, pero no esta claro si esto influye de<br />
forma directa en el desarrollo del sarcoma de Kaposi.<br />
Linfoma de Burkitt<br />
Se piensa que la inmunosupresi6n es tambien importante en<br />
el linfoma de Burkitt. Normalmente, la infecci6n por EBV en<br />
la infancia es asintomatica, pero cuando OCUITe junto con una<br />
infecci6n paludica hay una incidencia muy aumentada de<br />
este, en otro caso, infrecuente tumor (Fig. 20.3). Se cree que<br />
la inmunosupresi6n originada por la infecci6n malarica dis<br />
o endemico X no endemico<br />
Distribuci6n del Iinfoma de Burkitt<br />
minuye la respuesta contra las celulas B transformadas por el<br />
EBV, permitiendo el desarrollo de un linfoma de celulas B.<br />
En individuos normales, las celulas B transformadas por el<br />
EBV son destruidas por celulas T citot6xicas especificas.<br />
La infecci6n virica latente persiste a 10 largo de la vida, pero<br />
las celulas B potencialmente malignas son lisadas de forma<br />
eficiente antes de que puedan desarrollar un linfoma de celulas<br />
B. Sin embargo, en adolescentes, la inmunodepresi6n leve<br />
durante la infecci6n paludica puede permitir que un unico<br />
clono de celulas B transformadas escape a la eliminaci6n y<br />
forme un linfoma.<br />
RESPUESTA INMUNITARIA CONTRA TUMORES ESTABLECIOOS<br />
Si un mecanismo de inmunovigilancia eficaz opera contra<br />
celulas potencialmente malignas, es evidente que aquellos<br />
tumores que se desarrollan en huespedes inmunocompetentes<br />
han evadido, con exito, su destrucci6n. Sin embargo, hay evidencia<br />
circunstancial de que tales tumores evocan una respuesta,<br />
si bien puede ser insuficiente para prevenir el<br />
crecimiento tumoral. Los tumores establecidos muestl·an, con<br />
frecuencia, una infiltraci6n extensa por celulas del sistema<br />
inmunitario (Iinfocitos, celulas plasmaticas, macr6fagos)<br />
(Fig. 2004) en las que, a menudo, se yen signos funcionales 0<br />
fenotfpicos de activaci6n. La infiltraci6n leucocitaria parece<br />
correlacionarse positivamente con un pron6stico favorable en<br />
5610 raras situaciones, como p. ej., en el carcinoma medular<br />
de la mama.<br />
Inmunidad concomitante<br />
Un crecimiento tumoral progresivo puede ocurrir en el contexto<br />
de una reactividad antitumoral demostrable. La inmunidad eficaz<br />
puede estar comprometida por una carga abrumadora del<br />
tumor 0 por inmunosupresi6n local, como 10 sugiere el fen6meno<br />
de la 'inmunidad concomitante' (Fig. 20.5). Esta aclara el<br />
hecho de que el crecimiento tumoral no es invariablemente el<br />
resultado de un fracaso sistemico del sistema inmunitario del<br />
huesped para reconocer y/o eliminar celulas tumorales.<br />
Fig. 20.3 Las zonas donde el<br />
linfoma de Burkitt (LB) es endemico<br />
tienen lambien una incidencia alta<br />
de infecci6n paludica. Las cruces<br />
indican los lugares donde se han<br />
descrito linfomas no endemicos con<br />
histopatologia de LB. Modificado de<br />
Burkitt (1970)<br />
I
Insuficiencia metastasica<br />
Se ha visto que la frecuencia de metastasis refleja 5610 una fracci6n<br />
de las celulas liberadas 0 esparcidas por la sangre 0 los<br />
linfaticos desde un tumor pl"imario. Tal observaci6n sugiere que<br />
un huesped portador de un tumor es capaz de manejar con<br />
exito pequenos, que no grandes, numeros de celulas tumorales.<br />
Sin embargo, es importante darse cuenta de que otros factores<br />
no inmunol6gicos tambien contribuyen a este fen6meno de<br />
"insuficiencia metastasica". 5610 una pequena fracci6n (alrededor<br />
dell %) de la mayorfa de las poblaciones tumorales puede<br />
ser del tipo celula 'madre' tumoral (Fig. 20.6), esto es, aquellas<br />
capaces de autorrenovarse y de repoblar toda la masa tumoral<br />
y, como ocurre con las formas convencionales de terapeutica<br />
del cancer, la capacidad del sistema inmunitario para eliminarlas<br />
selectivamente es de primordial importancia. Otras observa-<br />
Fig. 20.4 Seccion de un seminoma que muestra lintocitos tenidos<br />
de oscuro rodeando al tumor. Tincion de H&E. Cortesfa del<br />
Profesor P. G. Isaacson.<br />
•<br />
inmunidad concomitante<br />
pequeno inoculo<br />
eliminado<br />
• .---' J<br />
'-------_.--<br />
Fig. 20.5 Esta puede demostrarse extrayendo un pequeno in6culo<br />
de celulas de un tumor grande antigenico e inyectandolo en un<br />
lugar distante del mismo animal, del cual es eficazmente eliminado,<br />
mientras el tumor original continua su crecimiento.<br />
Fig. 20.6 Un tumor puede estar compuesto de una mezcla de<br />
celulas en diversos estadios de diferenciaci6n, teniendo los tipos<br />
mas maduros menor potencial proliferativo.<br />
Evidencia en favor de la inmunidad antitumoral<br />
inmunidad concomitante<br />
crecimiento y mengua de los dep6sitos tumorales<br />
latencia de tumores secundarios tras la extirpaci6n del primario<br />
quimioterapia mas eficaz in vivo que in vitro<br />
Antigenicidad tumoral 20<br />
ciones minuciosas apoyan la opini6n de que el sistema inmunitario<br />
es, al menos, parcialmente eficaz a la hora de limitar el<br />
crecimiento tumoral (Fig. 20.7).<br />
ANTIGENIGIDAD TUMORAL<br />
Hasta hace poco, la mayoria del conocimiento sobre antfgenos<br />
tumorales estaba relacionada con los tumores experimentales<br />
y, en concreto, con Ifneas trasplantadas serial mente. Esto<br />
era un reflejo del enfasis, en la investigaci6n del cancer, en<br />
los tumores que podfan mantenerse convenientemente, bajo<br />
condiciones de laboratorio, en formas que fueran ampliamente<br />
disponibles y relativamente estables en sus propiedades<br />
biol6gicas, incluyendo la expresi6n antigenica.<br />
Celula<br />
madre<br />
tumoral<br />
Concepto de celula madre tumoral<br />
I capacidad de autorrenovaci6n<br />
Celulas<br />
poco<br />
diferenciadas<br />
Celulas<br />
bien<br />
diferenciadas<br />
estado de diferenciaci6n I<br />
Fig. 20.7 EI crecimiento y la disminuci6n de los dep6sitos tumorales<br />
han side observados en las neoplasias humanas, notablemente en<br />
el melanoma maligno y en ellinfoma no-Hodgkin. Este fen6meno<br />
se ha atribuido a la f1uctuaci6n en la inmunidad antitumoral.<br />
La eficacia de la extirpacion quirurgica y de la<br />
radioterapialquimioterapia parece potenciarse gracias a una<br />
respuesta antitumoral end6gena, que puede ser parcialmente, si no<br />
total mente, inmunol6gica. 20.3
las NK, pero los determinantes que gobiernan el reconocimiento<br />
de la celula diana permanecen oscuros para ambos<br />
tipos de celulas. No se sabe con certeza hasta que punto son<br />
generadas celulas LAK in vivo sin la administraci6n ex6gena<br />
de IL-2.<br />
IMPORTANCIA DE LAS RESPlIESTAS CELULARES<br />
EI cancer es una enfermedad muy variada y tumores de<br />
distinto origen celular y localizaci6n estimularan probablemente,<br />
por tanto, distintos mecanismos de la respuesta inmunitaria.<br />
Ademas, el tipo 0 tipos celulares responsables de la<br />
inmunovigilancia (Fig. 20.15) pueden no ser los mismos que<br />
los que responden a un tumor establecido.<br />
La inmunovigilancia parece operar fundamentalmente<br />
contra los tumores linforreticulares y/o asociados con virus;<br />
hay poca evidencia de que sea eficaz contra los tumores epiteliales<br />
mas frecuentes, como pOl' ejemplo, mama, colon y<br />
pulm6n.<br />
Celulas T<br />
La evidencia de pacientes con enfermedades pOI' inmunodeficiencia<br />
implica de manera considerable a las celulas T como<br />
tipo celular efector. Puesto que se sabe que los CTL son<br />
importantes en la resistencia a la infecci6n vfrica, se piensa<br />
que son tambien ellos, presumiblemente, junto con las TCR<br />
C04+, los responsables. La vigilancia inmunol6gica contra<br />
los tumores asociados a virus puede ser resultado de la inmunidad<br />
mediada pOI' celulas T contra celulas infectadas pOl'<br />
virus mas que contra celulas transformadas por el virus.<br />
Las celulas T son el tipo celular que con mayor probabilidad<br />
esta implicado en la actividad en vil1ud de su capacidad<br />
de recirculaci6n. En este sentido, asi como en la naturaleza<br />
altamente especffica de la respuesta, la funci6n celular T<br />
puede complemental' la de las celulas NK y macr6fagos. Los<br />
ultimos mantendrfan una respuesta relativamente no especffica<br />
contra celulas tumorales, mientras que las primeras ejercerfan<br />
una respuesta especffica contra aquellas celulas<br />
transformadas que expresaran proteinas anormales.<br />
Macr6fagos maduros<br />
Los macr6fagos maduros se encuentran ampliamente com partimentalizados<br />
en los 6rganos linfoides y otros tejidos tales<br />
como higado y pulm6n, donde fijan y extraen material particulado<br />
de la circulaci6n. Esta funci6n puede extenderse al<br />
aclaramiento de celulas tumorales potencialmente metastasicas.<br />
La alta incidencia de metastasis pulmonares y hepaticas<br />
en muchos tipos de tumores puede reflejar la capacidad de<br />
los macr6fagos para fijar y extraer micrometastasis de la circulaci6n,<br />
pero no siempre para destruirlas.<br />
Celulas NK<br />
Las celulas NK estan principalmente localizadas en la sangre<br />
y el bazo, donde regulan la proliferaci6n de las celulas madre<br />
hematopoyeticas y otras celulas linfoides inmaduras.<br />
Cualquier reactividad antitumoral puede interpretarse como<br />
una ventajosa funci6n secundaria dirigida casi exclusivamente<br />
contra celulas tumorales lIevadas poria sangre. La reactividad<br />
predominante de las celulas NK in vitro contra las<br />
Pruebas in vitro de inmunidad tumoral 20<br />
neoplasias linforreticulares indica que su actividad esta limitada<br />
al compartimento vascular.<br />
RESPUESTA DE ANTICUERPOS FRENTE A LOS TUMORES<br />
En los pacientes portadores de tumores se pueden detectar<br />
una serie de anticuerpos cuya mayoria esta dirigida contra<br />
antfgenos presentes en una amplia variedad de tipos celulares<br />
(antigenos de clase III), ademas de autoantfgenos bien caracterizados<br />
(pOI' ejemplo, factores antinucleares). Los anticuerpos<br />
contra antfgenos tumorales de c1ases I y II estan presentes<br />
en los sueros de los pacientes con una frecuencia baja (alrededor<br />
del 6% para la clase I), al menDs en el melanoma<br />
maligno, enfermedad en la que han sido buscados de forma<br />
intensiva. Hay varias razones posibles para esto: los antigenos<br />
pueden estar presentes en s610 un pequeno numero de melanomas<br />
0 ser expresados de forma heterogenea; pueden ser de<br />
una baja inmunogenicidad intrfnseca; pueden estar amortiguados<br />
en el cultivo tisular (en las pruebas de anticuerpos se<br />
emplean normalmente celulas cultivadas); 0 pueden evocar<br />
inmunidad celular mas que humoral. Alternativamente, pueden<br />
estar sujetos a una expresi6n cfclica impredecible.<br />
Potenciaci6n de las respuestas de anticuerpos<br />
Los intentos para inducir 0 aumentar la respuesta serol6gica<br />
contra los antfgenos tumorales de clases I y II con dos tipos<br />
distintos de vacuna han sido bastante infructuosos. En el<br />
rat6n, los lisados preparados a partir de celulas tumorales<br />
infectadas con el virus de la estomatitis vesicular (VSV) u<br />
otros virus han mostrado mayO!" efectividad que los lisados<br />
de celulas tumorales no infectadas a la hora de inducir resistencia<br />
al injerto del tumor. En el hombre, los extractos de<br />
membrana de celulas de melanoma infectadas con VSV producen<br />
reacciones de hipel'sensibilidad retardada en pacientes<br />
con melanoma bajo condiciones en las que los extractos<br />
de celulas de melanoma no infectadas son practicamente<br />
inactivas.<br />
PRUEBAS IN VITRO DE INMlINIDAD TUMORAL<br />
RESPUESTAS CELULARES<br />
La inmunidad celular contra los tumores humanos puede<br />
demostrarse en ensayos de linfoproliferaci6n y citotoxicidad.<br />
Linfoproliferaci6n<br />
La linfoproliferaci6n (Fig. 20.16, izquierda) es una funci6n,<br />
predominantemente de celulas TH tras el reconocimiento del<br />
antfgeno tumoral en asociaci6n con las moleculas del MHC<br />
de c1ase II (es decir, la interacci6n tiene restricci6n de<br />
c1ase II). Se supone que el antfgeno liberado de las celulas<br />
tumorales que mueren es captado y procesado pOI' celulas<br />
dendriticas y monocitos MHC-II-positivos, que estan presentes<br />
en las PBMC (celulas mononucleares de sangre periferica).<br />
Sin embargo, tambien es posible que las celulas tumorales<br />
antigenicas que co-expresan productos del MHC de c1ase II<br />
se 'autopresenten' a las celulas TH. 20.9
--- NEOPLASIA<br />
21<br />
Trastornos<br />
Iinforreticulares<br />
INTROOUCCION<br />
Los procesos malignos de las celulas sangufneas son un grupo<br />
variado de neoplasias que comprende las leucemias, linfomas<br />
y mieloma. En general, se c1asifican segun criterios histol6gicos<br />
0 morfol6gicos y, en el caso de las leucemias, se dividen<br />
ademas en procesos cr6nicos 0 agudos clinicamente definidos<br />
(Fig. 21.1). Existen una serie de procesos relacionados,<br />
reconocidos como premalignos.quesecaracterizanporla<br />
proliferaci6n benigna 0 latente de celulas linfoides 0 mieloides<br />
con una fuerte predisposici6n hacia una neoplasia verdadera<br />
(Fig. 21.2). Todos estos procesos malignos de las celulas<br />
sangufneas, y al menDs algunos de los trastornos premalignos,<br />
presentan mutaciones identificables en el DNA, que son mas<br />
adquiridas que hereditarias, y que se piensa que son responsables<br />
de la fisiopatologfa celular subyacente. Los mecanismos<br />
etiol6gicos de la aparici6n de estas mutaciones son, en<br />
la mayor parte de los casos, desconocidos.<br />
En este capftulo se ha dado un mayor enfasis a los proce<br />
50S malignos linfoides que a los mieloides, y la Fig. 21.3 ilustra<br />
los diversos rasgos morfol6gicos e histopatol6gicos que<br />
caracterizan a los diferentes subtipos de procesos malignos<br />
linfoides. Estos rasgos proporcionan unas c1aves diagn6sticas<br />
importantes y se emplean, junto a las mas recientes pruebas<br />
inmunol6gicas, citogeneticas y moleculares, para Ilegar a un<br />
diagn6stico definitivo que, a su vez, determinara la elecci6n<br />
del tratamiento.<br />
La inmensa mayorfa de los procesos malignos linfoides se<br />
presentan en el adulto; algunos, como la LLC y el mieloma<br />
son sumamente raros 0 estan ausentes en los niiios (Fig. 21.4).<br />
Aunque el linfoma es principalmente una enfermedad del<br />
adulto, algunos subtipos se dan en niiios. Aproximadamente<br />
un 50% de todos los canceres de la infancia son leucemias 0<br />
linfomas, y la mayorfa de ellos son leucemias linfoblasticas<br />
agudas (LLA), con un pica de incidencia entre los 2 y 6 alios<br />
de edad. A pesar del predominio de LLA entre los canceres<br />
pediMricos, su incidencia global es baja (20-40 casos por 10 6<br />
nilios de menDs de 15 aiios cada ano). En conjunto, los procesos<br />
malignos linfoides de la infancia se curan con mas hecuencia<br />
que los del adulto; esto es aun mas cierto para un<br />
tipo especial de enfermedad como la LLA. La explicaci6n de<br />
esta diferencia no es total mente clara, pero se relaciona en<br />
parte con los diferentes subtipos de celulas y mecanismos<br />
moleculares que parecen estar involucrados en la enfermedad<br />
infantil en comparaci6n con la del adulto.<br />
Clasificacion general de la leucemiallinfoma y procesos<br />
relacionados<br />
Leucemias<br />
leucemias agudas<br />
leucemia linfoblaslica aguda (LLA)<br />
leucemia mieloblastica aguda (LMA)<br />
leucemia mixta aguda<br />
leucemias cr6nicas<br />
leucemia mieloide cr6nica (LMC)<br />
(crisis blastica aguda de LMC) (LMC·CB)<br />
leucemia linfocitica cr6nica (LLC)<br />
leucemia prolinfocftica (LPL)<br />
tricoleucemia (LCP)<br />
leucemiallinfoma de celulas T del adulto (LTA)<br />
Enfermedad de Hodgkin<br />
predominio linfocftico t<br />
esclerosis nodular<br />
celularidad mixta<br />
deplecci6n linfocftica<br />
Mieloma<br />
mieloma multiple<br />
leucemia de celulas plasmaticas<br />
Linfoma no Hodgkin*<br />
tumores centrofoliculares linfoma linfoblastico (comp. LLA)<br />
centrocfticol centroblastico linfoma linfocitico (comp. LLC-B)<br />
inmunoblastico (p.ej. de Burkitt) linfoma histiocftico<br />
linfoplasmocitoide linfoma de zona T<br />
(comp. de Waldenstr6m)- sfndrome de Sezary<br />
micosis fungoide<br />
LLC-T<br />
Fig. 21.1 • Clasificaci6n de Kiel. Otras clasificaciones importantes<br />
utilizadas incluyen los esquemas de Lukes y Collins y de<br />
Rappaport. Este ultimo emplea los terminos nodular frente a difuso<br />
y bien frente a mal diferenciado. Otros terminos de uso frecuente<br />
comprenden los linfomas ganglionares frente a los<br />
extraganglionares y los linfomas de MALT (tejido linfoide asociado<br />
a la mucosa). - Similar 0 equivalente a los procesos leucemicos 0<br />
preleucemicos para los linfomas listados. t Esquema de<br />
clasificaci6n de Rye.<br />
Procesos proliferativos benignos con dominic clonal<br />
premaligno<br />
linfoproliferativos mieloproliferativos<br />
macroglobulinemia<br />
de Waldenstrom<br />
enfermedad de<br />
la cadena pesada (J.<br />
linfadenopatra<br />
angioinmunoblastica (LOA I)<br />
sfndromes<br />
mielodisplasicos (SMO)<br />
policitemia vera<br />
Fig. 21.2 Estas proliferaciones de celulas linfoides (generalmente<br />
celulas B aunque en ocasiones T en la LOAI) 0 de celulas<br />
progenitoras mieloides afectan a un solo clono, 0 un pequeno<br />
numero de ellos, y se pueden convertir, con mucha frecuencia, en<br />
una leucemia 0 linfoma manifiestos. 21.1
incidencia<br />
promedio<br />
anual por<br />
100.000<br />
habitantes<br />
Distribucion por edad de los procesos malignos<br />
de las celulas sanguineas<br />
Orfgenes celulares de los procesos malignos de las celulas sangufneas<br />
celulas madre<br />
pluripotenciales<br />
esllrpe<br />
mieloide<br />
linea T linea B<br />
LLA "'-, , LLA<br />
precursores precursores<br />
(LLA-T) (LLA comun)<br />
Sezary<br />
subpobla - subpobla:ciones<br />
T ciones B<br />
maduras maduras<br />
LMC<br />
LLP LCP celulas del LPL<br />
centro<br />
LTA LLC mieloma germinal LLC<br />
linlomas<br />
Un corolario de estos hallazgos es que algunas celulas leucemicas,<br />
especialmente en la LLA, tienen tipos de estructuras<br />
inmunofenotfpicas de celulas normales que son bastante infrecuentes<br />
en numero y necesitan de un analisis muy cuidadoso<br />
de la medula osea 0 timo para detectarlos. En algunas circunstancias<br />
no leucemicas, POl' ejemplo tejido hematopoyetico<br />
fetal 0 medula osea en regeneracion (despues de quimioterapia<br />
y/o radiacion), el numero de estas celulas precursoras<br />
normales con fenotipos 'Ieucemicos' puede aumentar sustancialmente<br />
pero de forma transitoria (Fig. 21.11).<br />
Complicaciones del amllisis inmunofenotipico<br />
La comparacion entre celulas leucemicas y normales no es<br />
tan simple como se da a entender en los d iagramas de resumen<br />
como el de la Fig. 21.9. Hay una serie de complicaciones<br />
en el anal isis inmunofenotfpico que es importante<br />
apreciar (Fig. 21.12). Quizas la mas importante de elias sea el<br />
hecho de que el fenotipo dominante de una poblacion de<br />
celulas leucemicas refleja el grado de maduracion alcanzado<br />
pOI' un clono leucemico y puede, pOI' tanto, no corresponder<br />
exactamente a una celula equivalente normal especffica ni a<br />
la celula 'diana' inicial para la enfermedad, que puede<br />
ser una celula mas primitiva que la que sugiere el inmunofenotipo.<br />
Una ultima advertencia puede tener importantes implicaciones<br />
para el tratamiento y la curabilidad y es sobre todo<br />
evidente en la leucemia mieloide cronica. En esta, las celulas<br />
leucemicas tienen las propiedades fenotfpicas de los granulocitos<br />
inmaduros pero, gracias al anal isis clonal (vease mas<br />
abajo) se sabe que la celula transformada es una celula madre<br />
LMA<br />
Caracterizaci6n fenotipica 21<br />
Fig 21.9 Clasificaci6n<br />
inmunofenotipica de las leucemias<br />
y linlomas mediante comparaci6n<br />
con equivalentes<br />
evolutivos/funcionales normales.<br />
Aquf se representa el nivel<br />
aproximado de detenci6n de fa<br />
maduraci6n de la mayoria de las<br />
celulas de las leucemias y linlomas<br />
en subtipos concretos de<br />
enlermedad.<br />
multipotencial linfomieloide. En el estadio cronico (0 benigno)<br />
de la enfermedad, la progenie de la celula madre transformada<br />
aun es capaz de madurar de un modo relativamente<br />
normal en las series linfoide y mieloide, con una ventaja<br />
proliferativa adicional en la serie granulocftica (de ahf la terminologfa<br />
de LMC 0 LGC). Acontecimientos geneticos posteriores<br />
(tras un promedio de tres arios) pueden bloquear la<br />
diferenciacion y producir una leucemia aguda (0 'tl"ansformacion<br />
blastica' de la LMC) con el fenotipo de precursores de<br />
celulas mieloides 0 linfoides.<br />
Estirpe linfomieloide mixta. Una proporclon de leucemias<br />
agudas tiene un inmunofenotipo de estirpe mielolinfoide<br />
mixta. En aquellas que son una mezcla de poblaciones separadas<br />
0 duales de celulas precursoras linfoides y mieloides, la<br />
interpretacion es bastante clara: una leucemia procedente de<br />
una celula madre linfomieloide comun con diferenciacion<br />
concomitante de las celulas hijas en ambos linajes. En otras<br />
circunstancias, algunas celulas leucemicas individuales pueden<br />
expresar tanto marcadores linfoides como mieloides.<br />
Aquf la interpretacion biologica es mas delicada. Probablemente,<br />
estas leucemias se originan tambien de celulas madre<br />
linfomieloides comunes y sus caracterfsticas de estirpe mixta<br />
pueden deberse a uno, 0 ambos, de los siguientes puntos:<br />
• los mecanismos de transformacion leucemica desbaratan el<br />
programa molecular normal de diferenciacion de estirpes,<br />
produciendo un fenotipo aberrante unico;<br />
• 0, si celulas madre linfomieloides normales se transforman<br />
en celulas leucemicas y siguen proliferando en ausencia de<br />
una diferenciacion eficaz, expresaran los genes de estirpe 21.5
celulas •<br />
maduras<br />
Seleccion clonal y fenotipos celulares en la leucemia<br />
Clones normales Clono leucemico<br />
Caracterizaci6n fenotfpica 21<br />
Fig. 21.13 A la izquierda se ilustra la secuencia normal de desarrollo. EI clono leucemico y su subclono subsiguiente (al recidivar) muestra<br />
una disregulaci6n del desacoplamiento de la proliferaci6n y diferenciaci6n que da lugar a una maduraci6n abortiva y una cierta asincronia<br />
de los fenotipos (celulas de color mixto). 1 = primer acontecimiento genetico (transformaci6n) en la celula madre primitiva 0 una de su<br />
progenie inmediata; 2 = segundo acontecimiento genetico clave que se da en una celula c1onogenica escasamente diferenciada dentro del<br />
clono leucemico que, a continuaci6n, adquiere una ventaja de crecimiento selectivo (y quizas farmacorresistencia) y produce, en las<br />
recidivas, un (sub)c1ono dominante con una detenci6n de la maduraci6n mas pronunciada.<br />
multiple que normal mente se pueden expresar en dichas casos raros, una recafda leucemica aparente puede ser en<br />
celulas madre. realidad un nuevo cancer inducido por agentes tel'apeuticos y<br />
originarse en un clono diferente). La Fig, 21.13 resume el<br />
Aparte del significado biol6gico preciso de estos fenotipos impacto que esta diversidad intrfnseca tiene al comparar<br />
complejos, es importante tener en cuenta que las leucemias celulas normales y leucemicas.<br />
que se originan en celulas madre linfomieloides s610 en muy<br />
raras ocasiones curan con la quimioterapia y radioterapia ALTERACIONES GENOTIPICAS EN LEUCEMIAS Y L1NFOMAS<br />
convencionales. EI trasplante de medula 6sea ofrece la mejor<br />
perspectiva para dichos pacientes. Los adultos tienden a tener Leucemia, linfoma y mieloma, como ocurre con otros canceuna<br />
mayor proporci6n de leucemias de celulas madre que los res, surgen como consecuencia de mutaciones en el DNA. A<br />
ninos, 10 cual explica, en parte, las tasas variables de exito priori, los genes involucrados seran, probablemente, aquellos<br />
del tratamiento convencional en relaci6n a la edad del criticamente comprometidos en la regulaci6n de la proliferapaciente.<br />
ci6n y diferenciaci6n de las celulas. La comprensi6n de estos<br />
genes ha side posible gracias a:<br />
Oiversidad fenot/pica. Divel'sidad fenotipica, cambio fenotipi • la identificaci6n de oncogenes (en virus oncogenicos) y sus<br />
co y maduraci6n asincrona, son otras caracterfsticas impor equ iva lentes cel ul ares norma les (protooncogenes);<br />
tantes de las celulas leucemicas, Tal heterogeneidad a nivel • la localizaci6n cromos6mica de los protooncogenes y otros<br />
antigenico y molecular ocurre a pesar del hecho de que las genes importantes (p.ej., genes de las Ig y del receptor de<br />
celulas leucemicas son monoclonales (observese que en celulas T) por hibridaci6n in situ; 21.7
Procesos malignos linfoides en enfermedades por<br />
inmunodeficiencia<br />
sindrome de Wiskotl-Aldrich<br />
ataxia telangiectasia<br />
inmunodeficiencia variable comun<br />
inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)<br />
deficiencia selectiva de IgA<br />
hipogammaglobulinemia ligada a X<br />
Receptores de trasplantes de 6rganos<br />
secundarios a infecci6n<br />
paludismo<br />
VIH/SIDA<br />
Fig. 21.28 Los pacientes con ataxia telangiectasia suelen<br />
desarrollar una leucemia de celulas T sin signos de participaci6n<br />
viral; en este caso, 10 mas probable es que el mecanisme<br />
subyacente crucial sea un defecto de reparaci6n del DNA. No todos<br />
los linfomas en pacientes con SIOA estan asociados al EBV, Y<br />
algunos son neoplasias mas de celulas T que de celulas B.<br />
ras muy sustanciales en el tratamiento de la leucemia y enfermedades<br />
relacionadas mediante quimioterapia, radiacion y<br />
trasplante de medula osea, estos suelen ser tratamientos traumaticos<br />
con una morbilidad importante. Ademas, una proporcion<br />
considerable de adultos sigue siendo incurable. POI'<br />
tanto, hay una gran necesidad de modalidades de tratamiento<br />
nuevas 0 complementarias que sean eficaces y no toxicas.<br />
Anticuerpos monoclonales<br />
Los anticuerpos monoclonales tienen una serie de ventajas<br />
importantes, como agentes diagn6sticos y terapeuticos, que<br />
consistell ell una especificidad biell defillida, reproducibilidad,<br />
facilidad de preparaci6n en grandes cantidades y<br />
marcaje (pOI' ejemplo con coloralltes 0 toxillas). Algunas aplicaciones<br />
actuales, asi como potellciales, de estos reactivos se<br />
resumen en la Fig. 21.29.<br />
Diagn6stico. La apl icaci6n rutinaria de paneles de anticuerpos<br />
monoclonales para el diagnostico diferencial de las leucemias<br />
y linfomas esta bien establecida, y desempena una<br />
parte importante en la eleccion del tratamiento. Las complejidades<br />
de los inmunofenotipos celulares reclaman el empleo<br />
de reactivos adecuados de uso colectivo, para definir el 'compuesto<br />
fenotipico' de una poblacion de celulas leucemicas<br />
como base para la c1asificacion diagnostica. La Fig. 21.30<br />
ilustra los marcadores utilizados y los principales inmunofenotipos<br />
observados ell Ull screellillg de laboratorio bastante<br />
tipico.<br />
Nillgullo de los allticuerpos monoclonales de empleo<br />
rutinario son especificos de la leucemia, aunque puede ser<br />
posible identificar celulas individuales como leucemicas<br />
Aplicaciones clfnicas de la biologfa de la leucemia 21<br />
Aplicaci6n clinica de los anticuerpos monoclonales en los<br />
procesos malignos Iinfoides<br />
Diagn6stico diferencial<br />
anti-antigenos asociados a celulas 0 estirpes (de diferenciaci6n)<br />
antigenos relacionados con la prolireraci6n<br />
p.ej., receptor de transferrina, ciclina, BrdU incorporada<br />
Valoraci6n de la remisi6n (detecci6n<br />
de celula infrecuente/enfermedad minima)<br />
antigenos de diferenciaci6n<br />
fenotipo timico en medula 6sea<br />
fenotipo de precursor T, B en localizaciones extramedulares<br />
p.ej., SNC, testiculo<br />
fenotipos asfncronos en medula 6sea<br />
idiotipos de Ig/TCR<br />
proteinas codificadas POI' protooncogenes alterados<br />
Tratamiento<br />
in vivo - anti-celula leucemica<br />
in vitro - purga de la medula 6sea pretrasplante<br />
Ab antileucemia: trasplantes aut610gos<br />
Ab anticelula T: trasplantes alogenicos<br />
Fig. 21.29 Aplicaci6n cllnica de los anticuerpos monoclonales en<br />
los procesos malignos linfoides. BrdU =bromodesoxiuridina.<br />
mediante la explotaci6n de los antigenos de diferenciacion<br />
normales. POI' ejemplo, el hallazgo de fenotipos celulares T<br />
intratimicos en celulas T fuera del timo indica que es probable<br />
que tales celulas sean leucemicas. EI hallazgo de celulas<br />
con fenotipos asincronos 0 combinaciones de antigenos no<br />
observadas habitualmente juntas, proporciona otro posible<br />
marcador de celulas leucemicas. Tambien puede ser posible<br />
producir anticuerpos autenticamente especificos de leucemia<br />
en aquellos casos en que la leucemia presenta una alteracion<br />
molecular constante que produce una proteilla cualitativamente<br />
unica, pOI' ejemplo BCR-ABL. Los reactivos antiidiotipo<br />
son, desde un PUlltO de vista operaciollal, especificos<br />
de clono para las celulas de la leucemia/linfoma de celulas<br />
T 0 B, pero plallteall problemas logisticos, y de otros tipos,<br />
graves en su aplicacion (pOI' ejemplo modulacioll de la expresi6n<br />
del idiotipo). Algunos de estos enfoques inmunol6gicos<br />
para distinguir las celulas leucemicas de las normales, se<br />
estan empleando en la actualidad para la deteccion de celulas<br />
infrecuelltes 0 de ellfermedad residual millima en pacientes<br />
tratados.<br />
Tratamiento. Gtro area interesante de la aplicacion c1inica de<br />
los anticuerpos monoclonales es la terapeutica. Algullos estudios<br />
preliminares sugieren que anticuerpos monoclollales<br />
concretos pueden ser muy eficaces a la hora de eliminar celulas<br />
leucemicas in vivo, pero la mayoria de las aplicaciones,<br />
hasta la fecha, han estado relacionadas con el usa de allticuerpos<br />
para manipular 0 'purgar' la composici6n celular de<br />
la medula osea antes de Ull trasplallte alogenico 0 autologo<br />
(vease capitulo 20). En el sentido estricto de la palabra, este<br />
no es un usa terapeutico del anticuerpo, sino una aplicacion 21.17
Aplicacion clinica de las sondas moleculares<br />
Diagnostico diferencial<br />
reordenamientos de BCR·ABL en la LMC y LLA Ph+<br />
reordenamientos de BCL-2 en ellinfoma folicular<br />
reordenamientos clonales del gen IgfTCR (comp. trastornos<br />
inmunorreactivos)<br />
Deteccion de celula infrecuentelenfermedad minima<br />
Southern blot para el estudio del reordenamiento de los genes<br />
(sensibilidad del 1%)<br />
reacci6n en cadena de polimerasa para amplificar secuencias<br />
unicas (p.ej., BCL-2, BCR·ABL (1 en 10 6 de sensibilidad)<br />
Tratamiento (?)<br />
mRNA antisentido para bloquear la traslaci6n del gen alterado<br />
anticuerpos para productos del gen alterado<br />
inhibidores/antagonistas de la actividad de productos del gen<br />
alterado (p.ej., ABL quinasa)<br />
Fig. 21.31 Aplicaci6n clinica potencial de las sondas moleculares.<br />
Aplicaciones clfnicas de la biologfa de la leucemia 21<br />
leucemia, pueden detectarse empleando el metodo de la<br />
reaccion en cadena de polimerasa (PCR) con una sensibilidad<br />
de 1 celula leucemica en 10 5 _10 6 celulas normales. Secuen·<br />
cias unicas de genes TCR 0 IgH pueden emplearse, asimismo,<br />
con el metodo PCR. Ademas, esto no precisa ya tampoco de<br />
c1onacion y secuenciacion de las regiones unicas especificas<br />
del paciente, superando, de este modo, los problemas logisticos<br />
de las estrategias de idiotipos. Estos metodos se estan<br />
aplicando ya y son totalmente capaces de detectar- una<br />
enfermedad encubierta que se escapa a la valoracion hematologica<br />
0 patologica convencional. Queda por ver si la modificacion<br />
del tratamiento disponible en base a estas nuevas<br />
pruebas consigue una mejoria en la duracion de la remision y<br />
la supervivencia.<br />
La principal pregunta aun sin contestar es si existe algun<br />
futuro para una terapia a medida para atacar las lesiones<br />
moleculares especfficas de las celulas leucemicas. Se sugieren<br />
varias posibilidades (Fig. 21.31) y puede demostrarse que<br />
algunas de elias funcionan, al menos transitoriamente,<br />
in vitro, por ejemplo el mRNA antisentido. Esta es una area<br />
de gran actividad en la actualidad, y ofrece numerosas promesas<br />
para el futuro.<br />
Una posible limitacion al exito potencial de la intervencion<br />
molecular es el hecho de que, al igual que en la mayoria<br />
de los canceres, los procesos malignos de celulas sanguineas<br />
concretos pueden haber adquirido, en el momenta del diagnostico,<br />
anomalias moleculares multiples, con 10 cual resulta<br />
diffcil su 'desconexion'. La mejor estrategia, al menos inicialmente,<br />
podrfa ser, por tanto, concentrar los esfuerzos investigadores<br />
en aquellas enfermedades en las que el numero de<br />
mutaciones se limita a una sola 0 dos, por ejemplo, BCR-ABL<br />
en la LMC y BCL-2 en ellinfoma folicular.<br />
21.19
21 Lecturas adicionales<br />
LECTURAS ADICIONALES<br />
Boehm T, Rabbitts TH. The human T cell receptor genes are targets for chromosomal abnormalities in T cell tumors. FASEB). 1989; 3: 2344<br />
2359.<br />
Clark SS, Crist WM, Witte ON. Molecular pathogenesis of Ph-positive leukaemias. Ann Rev Med. 1989; 40: 113-122.<br />
Dow LW, Martin P, Moohr j, Greeberg M, Macdougall LG, Najfeld V, Fialkow PJ. Evidence for clonal development of childhood acute lymphoblastic<br />
leukaemia. Blood. 1985; 66: 902-907.<br />
Furley Aj, Mizutani S, Weilbaecher K, et al. Developmentally regulated rearrangement and expression of genes encoding the T cell receptor-13<br />
complex. Cell. 1986; 46: 75-87.<br />
Furth M, Greaves MF, eds. Cancer cells 7: Molecular diagnostics of human cancer. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.<br />
Greaves MF. Differentiation-linked leukaemogenesis in lymphocytes. Science. 1986; 234: 697-704.<br />
Heims S, Mitelman F. Cancer cytogenetics. New York: Alan R Liss Inc, 1987.<br />
Janossy G, Campana D. The pathophysiological basis of immunodiagnosis in acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Rev. '1988; 8: 91-122.<br />
Linet MS. The leukaemias: Epidemiologic aspects. New York: Oxford University Press, 1985.<br />
O'Connor NJT, Gatter KC, Wainscoat JS, et al.. Practical values of genotypic analysis for diagnosing Iymphopoliferative disorders. J Clin Pathol<br />
1987;40: 147-150.<br />
Penn I. Lymphoproliferative diseases in disorders of the immune system. Cancer Detection Prevention. 1990: 14: 415-422.<br />
Stamatoyannopoulos G, Nienhaus AW, Leder P, Majerus PW, eds, The molecular basis of blood diseases, Philadelphia: WB Saunders Co, 1987.<br />
Waldman TA, The arrangement of immunoglobulin and T cell receptor genes in human Iymphoproliferative disorders. Adv Immunol. 1987; 40:<br />
247-321,<br />
21.20 Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM. Atlas of blood cells: Function and pathology (2E). Philadelphia: Lea & Febiger, 1988.
INMUNODEFICIENCIA E INFECCION<br />
22<br />
Principios de inmunidad<br />
frente a la infeccion<br />
ClASES DE MICROORGANISMOS PARASITARIOS<br />
Las cinco clases de microorganismos parasitarios (virus, bacterias,<br />
hongos, protozoos y helmintos) constituyen el motivo<br />
principal de la existencia del sistema inmunitario, ya que los<br />
defectos de este ultimo conducen, generalmente, a un deterioro<br />
del control de los primeros que, con frecuencia, tiene<br />
como resultado un aumento de la morbilidad y mortalidad<br />
derivado de la enfermedad infecciosa. Es importante tener en<br />
cuenta que la muerte del huesped no forma parte de la estrategia<br />
de los parasitos que triunfan, la mayor parte de los cuales<br />
han evolucionado junto con sus huespedes durante<br />
millones de anos para lograr un equilibrio mas 0 menos estable;<br />
sin embargo, este puede verse perturbado por alteraciones,<br />
tanto en el parasito (pOI' ejemplo, cambio antigenico 0<br />
diseminaci6n hacia nuevas especies de huesped) como en el<br />
huesped (por ejemplo, inmunodeficiencia 0 vacunaci6n). Este<br />
capitulo revisara de forma breve los distintos niveles a los que<br />
pueden interactuar el huesped y el parasito, con ejemplos<br />
representativos de los principales mecanismos involucrados,<br />
aunque sin inlentar tratar de forma individual cada microorganismo<br />
infeccioso.<br />
Es conveniente considerar la relaci6n huesped-parasito<br />
bajo ocho encabezamientos separados (Fig. 22.1)<br />
VIAS DE ENTRADA<br />
Superficie corporal<br />
La superficie de los animales superiores esta limitada por las<br />
capas epiteliales, relativamente impermeables, de la piel y<br />
membranas mucosas. Algunos parasitos se las arreglan para<br />
colonizarlas aunque permaneciendo en el exterior del cuerpo;<br />
de hecho, ciertos hongos (pOI' ejemplo dermatofitos) y<br />
bacterias (por ejemplo estafilococos) de la piel y diversas bacterias<br />
del intestino son tan universales y generalmente inocuos<br />
que se los pod ria considerar parasitos perfectamente<br />
adaptados. Normalmente, estos microorganismos no van a<br />
Ilamar la atenci6n del sistema inmunitario a menos que,<br />
como los estafilococos, invadan los tejidos a traves de una<br />
soluci6n de continuidad en la pie!. En circunstancias normales,<br />
su numero esta controlado probablemente por productos<br />
mal definidos de las diversas glandulas secretoras de la piel y<br />
membranas mucosas.<br />
Interior del organismo<br />
Por otra parte, muchos parasitos han elegido un habitat en el<br />
interior del organismo, ya sea de forma intracelular 0 libres<br />
en los tejidos intersticiales 0 liquidos corporales, y tales<br />
microorganismos deben romper de algun modo las barreras<br />
corporales externas (Fig. 22.2). Han desarrollado diversas<br />
estrategias ingeniosas, entre las que se incluye la destrucci6n<br />
del epitelio por moleculas t6xicas secretadas (empleado, por<br />
Relacion huesped-panlsito<br />
1. entrada del parasito<br />
2. multiplicaci6n y diseminaci6n<br />
3. patologia<br />
4. inmunidad natural<br />
5. inmunidad adaptativa<br />
6. inmunopatologia<br />
7. mecanismos de supervivencia del parasito<br />
8. equilibrio hu€lsped-parasito<br />
Fig. 22.1 Aspectos de la relaci6n hu€lsped-parasito.<br />
Vias de entrada microbiana<br />
Sitio de entrada Metodo de entrada Ejemplos<br />
piel<br />
nariz y garganta<br />
aparato<br />
respiratorio<br />
intestino<br />
genitourinario<br />
heridas, quemaduras<br />
picadura de insectos<br />
mordedura de perros<br />
penelraci6n direcla<br />
adherencia a c€llulas<br />
adherencia a dientes<br />
receptor epitelial<br />
defectos del moco/ciliares<br />
adherencia y penetraci6n<br />
adherencia sin<br />
penetraci6n<br />
adherencia al.epitelio<br />
estafilococos<br />
estreptococos<br />
t€ltanos<br />
malaria<br />
tripanosomiasis<br />
tifus<br />
fiebre amarilla<br />
rabia<br />
esquistosomiasis<br />
adenovirus<br />
Strep. mutans<br />
influenza<br />
B. pertussis<br />
salmonella<br />
polio<br />
Entamoeba<br />
c61era<br />
Giardia<br />
anquilostoma<br />
gonococo<br />
Fig. 22.2 Vias de entrada microbiana en el organismo. 22.1
22 Principios de inmunidad frente a fa infecci6n<br />
! Receptores de superficie celular para parasitos<br />
Microorganismo Receptor<br />
Virus<br />
EBV<br />
VIH<br />
Coxsackie A<br />
rinovirus<br />
polio<br />
micoplasma<br />
rabia<br />
adenovirus<br />
Bacterias<br />
E. coli<br />
V. cholerae<br />
Protozoos<br />
Entamoeba<br />
Giardia<br />
malaria<br />
Leishmania<br />
Hongos<br />
Histoplasma<br />
I<br />
CR2 (receptor C3d)<br />
CD4<br />
ICAM·1 }<br />
ICAM-1<br />
ICAM?<br />
acido neuramfnico<br />
receptor de acetilcolina<br />
MHCI<br />
CR3 (receptor C3bi)<br />
receptor de manosafucosa<br />
asialofetufna<br />
manosa-D-fosfato<br />
glicoforina<br />
cicido sicilico<br />
grupo sangufneo }<br />
de Duffy<br />
fibronectina<br />
receptor de<br />
manosa-fucosa }<br />
CR3<br />
CR3<br />
LFA1<br />
Celula infectada<br />
celulas B<br />
celulas T, macrofagos<br />
vfa<br />
respiratoria<br />
intestino<br />
tracto respiratorio<br />
neuronas<br />
intestine<br />
intestino<br />
colon<br />
intestino delgado<br />
eritrocito<br />
macrofago<br />
macrofago<br />
Fig. 22.3 Los receptores son utilizados por una gran variedad de<br />
bacterias y protozoos, y por la mayor parte de los virus.<br />
ejemplo por las amebas), la adherencia a moleculas especfficas<br />
de superficie celular (receptores; Fig. 22.3) a traves de<br />
moleculas complementarias del parasito, y la entrada pasiva<br />
con la ayuda de insectos picadores y otros vectores.<br />
Metodo de entrada<br />
EI metodo de entrada seleccionado puede tener una gran<br />
importancia para el patron de enfermedad e inmunidad resultantes.<br />
Por ejemplo, los protozoos causantes de la malaria, tripanosomiasis<br />
y leishmaniasis, y el virus de la fiebre amarilla<br />
suelen ser diseminados por insectos. Esto les permite infectar<br />
a grandes distancias y, por tanto, prosperar en areas escasamente<br />
pobladas, pero se encuentran restringidos a aquellas<br />
zonas, principal mente tropicales, donde sus vectores pueden<br />
sobrevivir. Por el contrario, la diseminacion de virus respiratorios<br />
mediante el estornudo es eficaz solo a una corta distancia<br />
y se encuentra favorecida por las condiciones de<br />
hacinamiento de las modernas ciudades.<br />
Vectores. Oiferencias bastantes pequenas entre vectores pueden<br />
tener efectos de gran alcance. Por ejemplo, la transmision<br />
de la malaria es mas eficaz en Africa que en la India<br />
22.2 debido a que las especies de mosquito africano tienen una<br />
vida mas prolongada; de este modo, la mayor parte de la<br />
gente tiene ataques repetidos cada ano en Africa y los que no<br />
iallecen en la infancia desarrollan una inmunidad eficaz,<br />
mientras que en la India el patron es de epidemias ocasionales<br />
y una inmunidad de desarrollo mas lento, con muchas<br />
muertes entre 105 adultos.<br />
Interacciones beneficiosas con e/ receptor. Las interacciones<br />
con el receptor especffico ofrecen una oportunidad para que<br />
un anticuerpo interfiera con la entrada, y esto representa una<br />
de las vfas mas importanles por las que la respuesta inmunitaria<br />
puede prevenir la infeccion (Ia IgA especffica del intestino<br />
es un ejemplo importante).<br />
InteracCiones perjudicia/es con e/ receptor. En situaciones<br />
especiales, sin embargo, el anticuerpo puede ineluso potenciar<br />
la entrada al unirse a los receptores Fc de la celula diana,<br />
como en el caso del virus del dengue y el macrofago. La<br />
molecula elegida por un microorganismo como sitio de union<br />
puede tener consecuencias importantes para el sistema inmunitario.<br />
Un ejemplo de ello es el VIH, el cual, al seleccionar<br />
la moleCLJla C04, invade y conduce a la destruccion de las<br />
vitales celulas T cooperadoras que utilizan esta molecula<br />
como parte de su funcion normal (vease capftulo 24).<br />
MULTIPLIGAGION YDISEMINAGION<br />
Tras la entrada, las estrategias adoptadas por 105 diferentes<br />
parasitos varfan ampliamente. Virus, hongos y protozoos suelen<br />
experimentar una extensa replicacion, de forma que hasta<br />
un inoculo infeccioso pequeno puede dar lugar a un gran<br />
numero de microorganismos pocos dfas mas tarde.<br />
La eliminacion inmunitaria, incluso de la mayoria, puede ser<br />
relativamente de poca utilidad ya que pueden ser reemplazados<br />
con rapidez. La multiplicacion puede ser muy rapida,<br />
como en el caso de los estafilococos (3 divisiones por hora) 0<br />
muy lenta, como con las micobacterias (aproximadamente<br />
una vez por semana); esto afecta sin duda la velocidad a la<br />
que aumenta la carga de parasitos y la capacidad de la respuesta<br />
inmunitaria para Ilevar el mismo ritmo. En la situacion<br />
preantibiotica clasica de neumonfa (no tratada) debida a<br />
5. pneumoniae, la multiplicacion bacteriana y el desarrollo<br />
de la respuesta de anticuerpos primaria estaban tan bien<br />
equiparados que el resultado estaba equilibrado durante<br />
una semana, tiempo despues del cual el paciente fallecfa 0 se<br />
recuperaba de forma espectacular.<br />
Los vermes son bastante diferentes en el sentido de que<br />
no se replican dentro del huesped humano, de forma que la<br />
densidad de parasitos es directamente proporcional al numero<br />
que logra penetrar. Por tanto, ineluso un exito parcial a la<br />
hora de reducir el numem de vermes supervivientes puede<br />
ser de valor para el huesped, mientras que por parte del parasito<br />
pueden ser necesarios mecan ismos de escape bastante<br />
sofisticados para evitar su eliminacion total, como se vera<br />
mas adelante.<br />
Diseminacion local<br />
Algunos parasitos permanecen en el sitio de entrada 0 cerca<br />
de el, difundiendose de celula a celula, para producir una<br />
infeccion localizada; son ejemplo de esto el virus de la vacu
22 Principios de inmunidad frente a fa infecci6n<br />
INMUNIDAD ADAPTATIVA<br />
Papel central de las celulas TH CD4+ en la infeccion<br />
Aqui, las celulas clave son los linfocitos (T y B), su reordenamiento<br />
individualizado de receptores y su potencial casi ilimitado<br />
para la proliferaci6n clonal que confiere ala<br />
'respuesta inmunitaria' los elementos cruciales de especificidad<br />
y memoria. Debido a que la respuesta primaria a una<br />
infecci6n suele implicar el reconocimiento de s610 unos<br />
pocos antigenos, y pOI' tanto s610 un pequeno numero de linfocitos<br />
precursores, puede tal'dar varios dias en desarrollarse;<br />
pOI' ejemplo, la respuesta de anticuerpos al resfriado comun<br />
aparece despues de que el virus ha sido controlado (probablemente<br />
pOI' el interfer6n), Sin embargo, las respuestas<br />
secundal'ias pueden ser muy rapidas y con frecuencia eliminan<br />
los microorganismos antes de que el huesped se percate<br />
de su existencia; la acostumbrada inmunidad a segundos ataques<br />
de parotiditis 0 sarampi6n son buenos ejemplos de esto.<br />
Con frecuencia las vacunas inducen una inmunidad igualmente<br />
satisfactoria, aunque las atenuaclas vivas generalmente<br />
pmporcionan una protecci6n mas duradera que las muertas<br />
(vease capitulo 26).<br />
Las respuestas inmunitarias adaptativas pueden c1asificarse<br />
en tres grupos, dependiendo de la celula efectora principal:<br />
• celulas 8 (la respuesta de anticuerpos);<br />
• celulas T CD8+ (citotoxicidad antivirica);<br />
• macr6fagos y otras celulas mieloides (inmunidad mediada<br />
pOI' celulas),<br />
La caracteristica comun a todos es la actividad cooperadora<br />
proporcionada pOI' las celulas T CD4+ en forma de diversas<br />
linfoquinas (Fig. 22,9). Tambien deberfa hacerse menci6n de<br />
22.6 la aun controvertida celula T supresora, que parece inhibir la<br />
Fig. 22.9 Principales productos<br />
secretados par la celula CD4+ y<br />
sus dianas.<br />
inmunidad utiI (aunque tambien la inmunidad patol6gica) en<br />
algunas infecciones experimentales y, posiblemente, en enfermedades<br />
humanas como la lepra.<br />
Celulas T citol6xicas<br />
Nuestro conocimiento sobre la funci6n de las celulas T citot6xicas<br />
esta aun lejos de ser completo; una sorpresa reciente<br />
fue el descubrimiento de que con frecuencia no reconocen<br />
los antigenos viricos de superficie sino los nucleares, peptidos<br />
derivados de los cuales se asocian a las moleculas de c1ase I<br />
del MHC, mientras permanecen aun en el interior de la celula<br />
infectada. Tambien se ha observado que las celulas T citot6xicas<br />
participan en algunas enfermedades no viricas, pOI'<br />
ejemplo teileriosis (Fiebre de la Costa Este) y malaria de fase<br />
hepatica; pOI' otra parte, no todas las actividades de las celulas<br />
CD8+ implican destrucci6n, puesto que tambien son<br />
capaces de secretaI' cantidades bastante grandes de IFNy.<br />
Inmunidad mediada por celulas (IMC)<br />
Se cree tambien que el IFNy es el principal 'factor activador<br />
de macr6fagos' (MAF) secretado pOl' las celulas T cooperadoras,<br />
aunque probablemente no sea el (mico. POl' 10 que se<br />
refiere a este grupo de respuestas mediadas pOl' celulas, merece<br />
la pena subrayar que pueden tomar diversas formas, aunque<br />
estan esencialmente relacionadas con las infecciones<br />
celulares persistentes. Se deberia recorda I' tambien que el termino<br />
'hipersensibilidad de tipo retardado' realmente s610 se<br />
aplica a la prueba cutanea (pOl' ejemplo la reacci6n de<br />
Mantoux) empleada a menudo para valorar la potencia de la<br />
inmunidad mediada pOl' celulas; se ha puesto de manifiesto<br />
que no se correlaciona con la protecci6n de una forma tan<br />
exacta como se pensaba.<br />
I<br />
j<br />
j
casas a un patron de fiebre ondulante 0 'recidivante'. No es<br />
sarprendente que cada parasito que tiene exito actue contra<br />
los componentes del sistema inmunitario que con mayor probabilidad<br />
10 pueden eliminar, de modo que hay, casi siempre,<br />
practicamente tantos mecanismos de supervencia como<br />
mecanismos efectores. Sin embargo, se pueden c1asificar por<br />
comodidad bajo estos tres encabezamientos (Fig. 23.13):<br />
• ocultacion<br />
• variacion<br />
• supresion<br />
Mecanismos de escape parasitario<br />
Tipo Mecanismos efectores<br />
ocultacion intracelular<br />
capsulas<br />
qUistes<br />
Jugar de privilegio<br />
mimetismo del huesped<br />
cobertura con antlgeno<br />
del huesped<br />
variacion mutacion<br />
cambio genetico<br />
recombi nacion<br />
supresion inespecffico<br />
Fig. 22.13 Mecanismos de escape parasitario<br />
especifico (tolerancia):<br />
por macrofagos<br />
celulas T supresoras<br />
productos del parasito<br />
Mecanismos de supervivencia de los parasitos 22<br />
Ocullacion<br />
Todos los mecanismos inmunitarios, sean naturales 0 adaptativos,<br />
dependen inicialmente del I'econocimiento del parasito<br />
ya sea por un receptor celular (receptares macrofagicos de<br />
superficie, inmunoglobulinas de las celulas B, receptor de la<br />
celula T), 0 por una molecula libre (componentes del complemento,<br />
protefna C reactiva). Muchos parasitos han logrado<br />
evitar este tipo de contacto (Fig. 22.14). En un extrema esta la<br />
tenia Echinococcus, que vive en su quiste hidatfdico. Aquf<br />
esta fuera de alcance del anticuerpo serico que, inyectado<br />
dentro del quiste, la puede destruir. En el otro extremo estan<br />
las bacterias encapsuladas, con capsulas de polisacaridos que<br />
evitan el contacto con los macrofagos. Asf, la fagocitosis solo<br />
es posible cuando se ha fabricado anticuerpo contra los ailtfgenos<br />
capsulares, permitiendo la union par via de los receptores<br />
Fc del macrofago. Los anticuerpos frente a carbohidratos<br />
son fundamentalmente de la subclase IgG2, de forma que los<br />
pacientes deficientes en esta subclase concreta pueden tener<br />
un exceso de infecciones de aparato respiratario con microarganismos<br />
tales como neumococos y Haemophilus influenzae.<br />
Supervivencia intracelular Esto tambien representa una forma<br />
eficaz de evitar el contacto con el anticuerpo, pero cuando la<br />
celula implicada concretamente es el macrofago, se requiere<br />
un ingenio considerable por parte del parasito para evitar la<br />
destruccion. Esto se puede conseguir con la inhibicion de la<br />
fusion fagosoma-lisosoma (p. ej., Toxoplasma), el escape al<br />
interior del citoplasma (p. ej., Leishmania) 0 simplemente con<br />
una pared celular resistente (como las micobacterias). Sin<br />
embargo, la celula, con frecuencia, es capaz de transpmtar<br />
fragmentos antigenicos del parasito hasta la superficie, donde<br />
son exh ibidos en asociacion con molecu las del MHC. Esto<br />
llama la atencion de las celulas T sobre el parasito, 10 cual<br />
puede inclinar la balanza hacia la potenciacion de la funcion<br />
microbicida del macrofago, como ocurre en la destruccion de<br />
Leishmania, 0 T. cruzi bajo la influencia de IFNy.<br />
Incorporaci6n de moleculas del huesped. Otra forma bastante<br />
especializada de ocultacion es la incorporacion de moleculas<br />
derivadas del huesped a la superficie del paras ito. Esto 10<br />
muestra vividamente, el esquistosoma, cuya superficie se<br />
cubre con el tiernpo de glicolfpidos eritrocitarios, antfgenos<br />
Fig. 22.14 Ocultacion de parasitos. Izquierda: seccion de un quiste hidatldico que muestra una membrana germinal fertil que esta liberando<br />
protoescolex en elliquido del quiste. Cortesia del Dr. R Muller. En medio, monocapa de monocitos sanguineos conleniendo grandes<br />
cantidades de la forma amastigota de la Leishmania. Cortesia del Dr. A C Bryceson. Derecha: esquistosomulo de S. mansoni en un pulmon<br />
de raton marcado con ferritina conjugada con antisuero anti-RBC murino. Los depositos de ferritina en la membrana del parasito indican la<br />
presencia de antlgenos eritrocitarios murinos en la superficie del vermes. x78000. Cortesia del Dr. D. J. McLaren. 22.9
t<br />
Infecciones oportunistas comunes<br />
Defecto Infecciones caracterfsticas<br />
_.. -delensas<br />
cutaneas<br />
estalilococo<br />
moco<br />
Pseudomonas<br />
fagocitosisJ estafilococo<br />
muerte por<br />
oxidaci6n<br />
complemento<br />
Cl-3<br />
C5-9<br />
anticuerpo<br />
celulas T virus<br />
bacterias<br />
hongos<br />
protozoos<br />
gusanos<br />
bacterias pi6genas<br />
Neisseria<br />
bacterias pi6genas<br />
S. pneumoniae<br />
enterovirus<br />
vacuna, herpes, sarampi6n, CMV<br />
TB<br />
Candida, Aspergillus<br />
Pneumocystis carinii<br />
Toxoplasma<br />
Strongyloides<br />
Fig. 22.17 Con una lunci6n inmunitaria normal, los agentes<br />
inlecciosos son controlados rigurosamente; la inmunosupresi6n<br />
permite que se establezcan germenes oportunistas y produzcan<br />
enlermedad<br />
Infecciones zoonoticas<br />
Jnfeccion Huesped animal<br />
Virus liebre amarilla<br />
mono<br />
encelalitis equina caballo<br />
I Bacterias<br />
rabia<br />
liebre Lassa<br />
B. anthracis (antrax)<br />
perro, zorro, etc<br />
roedores<br />
II<br />
I<br />
I<br />
oveja<br />
Brucella cabra<br />
Borrelia (enlermedad<br />
de Lyme)<br />
rata, ciervo<br />
Yersinia pestis (peste) rata<br />
Rickettsia (tilus) roedores<br />
Listeria<br />
Chlamydia (psitacosis)<br />
roedores, pajaros<br />
pajaros<br />
Hongos Histoplasma pajaros<br />
Protozoos Babesia vacuno<br />
Leishmania perro<br />
Toxoplasma gato<br />
Cryptosporidium vacuno<br />
Gusanos<br />
Taenia vacuno, cerdo<br />
Echinococcus (hidatide) perro<br />
Toxocara perro<br />
Trichinella cerdo<br />
Fig. 22.18 Las inlecciones zoon6ticas son ejemplos importantes de<br />
desequilibrio entre huesped y parasito.<br />
Equilibria y desequilibria entre huesped y parasita 22<br />
mente para toda la vida, se mantenga probablemente debido<br />
a reexposiciones anuales) y COil bacterias tales como S. pneumoniae<br />
(solo que aquf la inmunidad es especffica de cepa, y<br />
hay mas de 80 cepas).<br />
Sin embargo, la recuperacion, en terminos de desaparicion<br />
de los sfntomas, no siempre significa que todos los<br />
microorganismos hayan side eliminados, pudiendo darse la<br />
supervivencia en lugares restringidos. Esto puede tener dos<br />
consecuencias. En primer lugar, la enfermedad puede aparecer<br />
bajo circunstancias en las que la inmunidad esta debilitada,<br />
siendo ejemplos bien conocidos la afectacion labial del<br />
herpes simple y el herpes zoster de la varicela; en ambos<br />
casos el virus permanece latente, a menudo durante muchos<br />
ailos, en los gangl ios de la rafz posterior. Alternativamente; el<br />
paciente puede permanecer bien, perc siendo capaz de infectar<br />
a los demas; este estado de 'portador' es una caracterfstica<br />
de infecciones tales como hepatitis B, tifoidea y amebiasis.<br />
En el paludismo, todos los pacientes son portadores, siendo la<br />
inmunidad del tipo incompleto y desarrollo lento que se<br />
conoce como "premunicion". Otro tipo de inmunidad parcial<br />
se observa en la esquistosomiasis, donde los vermes maduros<br />
sobreviven en presencia de una inmunidad eficaz contra la<br />
forma infectante mas joven. Esto se conoce como inmunidad<br />
'concomitante' y tiene un evidente valor para la supervivencia<br />
tanto del parasito como del huesped.<br />
Infecciones oporlunislas<br />
Cuando el sistema inmunitario esta seriamente debilitado,<br />
como en los pacientes trasplantados tratados con farmacos<br />
inmunosupresores 0 como en el SIDA, hay infecciones que se<br />
pueden desarrollar aparentemente por primera vez. Estas son<br />
las 'oportunistas' (Fig. 22.17), Y representan infecciones que<br />
se establecen sin producir ningun sfntoma manifiesto, y que<br />
surgen cuando la inmunidad esta suprimida. Esto implica<br />
que, en condiciones normales, estan rigurosamente control adas<br />
por los mecanismos inmunitarios, perc la forma en que<br />
esto se logra no es conocida en la mayorfa de los casos.<br />
Probablemente haya varios mecanismos implicados, ya que<br />
distintos oportunistas tienden a dominar en distintas formas<br />
de inmunodeficiencia, por ejemplo, CMV en trasplantados de<br />
medula osea tratados con irradiacion corporal total, 0<br />
Pneumocystis carinii en el SIDA. Es de interes que una forma<br />
oportunista de infeccion por una levadura, la candidiasis<br />
mucocutanea cronica, parezca responder en algunos casos al<br />
factor de transferencia, si bien nunca se ha explicado el<br />
mecanismo.<br />
Zoonosis<br />
Un ultimo ejemplo del desequilibrio entre huesped y parasito<br />
son las infecciones zoonoticas, que incluyen algunas de las<br />
infecciones mas graves y rapidamente mortales (Fig. 22.18).<br />
Los microorganismos se mantienen en, y se adaptan a, algunas<br />
especies no humanas, de modo que la infeccion humana<br />
es esporadica e insuficiente para haber estimulado la evolucion<br />
de una resistencia adecuada. Algunas enfermedades con<br />
amenaza vital, como la tripanosomiasis africana y el paludismo<br />
por P. falciparum ('maligno') pueden representar un punta<br />
intermedio en el que la evolucion del equilibrio hombl'eparasito<br />
esta solo en sus estadios mas precoces,<br />
22.11
22 Principios de inmunidad frente a la infecci6n<br />
LECTURAS ADICIONALES<br />
Beutler B, Cerami A. The biology of cachectinffNF - a primary mediator of the host response. Ann Rev /mmunol. 1989: 7: 625-655.<br />
Damian RT. Molecular mimicry revisited. Parasitol Today. 1987; 3: 263-266.<br />
I
INMUNODEFICIENCIA L1GADA AL X CON IgM<br />
Generalmente se presenta en lactantes y ninos con sfntomas<br />
de deficiencia de anticuerpos perc con el hallazgo adicional<br />
de una IgM serica normal 0 alta (Fig. 23.5). La trombocitopenia<br />
y neutropenia son problemas asociados frecuentes y algunos<br />
sujetos desarrollan anemia hemolftica. Las infecciones<br />
por virus de Epstein-Barr que se presentan en un huesped<br />
inmunodeficiente son, probablemente, responsables del elevado<br />
nivel de IgM de estos sujetos. La gravedad y frecuencia<br />
de las infecciones se reduce mediante el reemplazo de la IgG,<br />
a menos que la neutropenia sea severa.<br />
SINDROMES DE HIPOGAIVIMAGLOBULINEMIA VARIABLE<br />
Bajo este encabezamiento se incluyen ninos y adultos con<br />
tipos no c1asificados de deficiencia de anticuerpos. Algunos<br />
de estes individuos tienen celulas B en la sangre: otros no.<br />
Los niveles de inmunoglobulina serica son muy variables. La<br />
IgG suele estar POI' debajo de 200mgldl y la IgA pOI' debajo<br />
de SOmgldl; se suele detectar algo de IgM. En algunos cas os,<br />
la deficiencia de inmunoglobulina se detecta en la infancia,<br />
pero tambien se da el inicio en la vida adulta. Un aumento de<br />
la incidencia de enfermedad autoinmune y, a veces, una deficiencia<br />
selectiva de IgA en parientes de primer grado, sugieren<br />
que la predisposicion a la hipogammaglobulinemia<br />
adquirida tiene una herencia poligenica.<br />
Fig. 23.5 Radiografia de una neumonia neumoc6cica en un var6n<br />
de 26 aRos con hipogammaglobulinemia con IgM. Las vias<br />
respiratorias son el lugar mas frecuente de infecci6n en los sujetos<br />
con deficiencia de anticuerpos y Sirep. pneumoniae es uno de los<br />
organismos causales mas comunes.<br />
srndromes de deficiencia de anticuerpos 23<br />
Mecanismo palogenico<br />
Los posibles mecanismos patogenicos incluyen defectos de la<br />
maduracion, restringidos a las celulas B, y supresion de la<br />
produccion de inmunoglobulinas por las celulas T. Aunque<br />
uno y otro se puede demostrar en algunos pacientes mediante<br />
pruebas de laboratorio, no existe ninguna evidencia clara de<br />
que cualquiera de ellos sea responsable del deterioro de la<br />
produccion de anticuerpos in vivo. EI numero de celu/as plasmaticas<br />
en el bazo e intestino es reducido, y los ganglios linfaticos<br />
son pequenos por 10 general, a menos que el paciente<br />
desarrolle una infecci6n pOl' virus de Epstein-Barr. Con el<br />
paso de los anos, muchos de estes sujetos pueden desarrollar<br />
defectos de la inmunidad mediada pOI' celulas, que se deteda<br />
pOI' el reducido numero de celulas T en sangre y el deterioro<br />
de las respuestas proliferativas a mit6genos.<br />
Complicaciones<br />
EI abanico de infecciones sufridas por estes individuos es<br />
similar al de la agammaglobulinemia congenita ligada al X,<br />
con un I'iesgo adicional de infecciones oportunistas, pOl'<br />
ejemplo neumonfa POl' Pneumocyslis carinii, y de recurrencias<br />
de herpes z6ster. La hipertrofia del tejido linfoide intestinal<br />
y bronquial es frecuente. En el intestino, esta ocasiona<br />
defectos de repleccion en la radiograffa de contraste, que<br />
producen un aspecto descrito como hiperplasia linfoide<br />
nodular (Fig. 23.6). En el pulmon se produce una lesion similar.<br />
Los adultos con sfndromes de hipogammaglobulinemia<br />
de larga duracion desarrollan, a menudo, deficiencia de B 1 2<br />
y anemia macrocftica. Probablemente, esto sea secundario a<br />
gastritis cronica y reducci6n de la produccion de factor intrfn-<br />
Fig. 23.6 Hiperplasia linfoide nodular del intestine grueso que se<br />
pone de manifiesto mediante enema de doble contraste.<br />
Los nodulos linfaticos se visualizan como defectos de replecci6n.<br />
Ocasionalmente, se producen grados comparables de hiperplasia<br />
linfoide en el arbol bronquial. En ambos casos, se piensa que la<br />
estimulacion antigElilica continuada con una respuesta de<br />
anticuerpos ineficaz contribuye a la patogenesis. 23.3
Vfas de recuperacion de la purina afectadas por las deficiencias de PNP y ADA<br />
10 bastante severa como para causar perdida de peso, Los sfntomas<br />
alergicos son principal mente los del asma y la fiebre<br />
del heno, y hay un aumento de la incidencia de anticuerpos<br />
sericos frente a alimentos tales como la leche de vaca,<br />
Muchas enfermedades autoinmunitarias se asocian a la deficiencia<br />
de IgA, incluyendo LES, artritis reumatoide, anemia<br />
hemolftica, tiroiditis y diabetes de tipo I.<br />
DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE SUBCLASES DE IgG<br />
Los genes de cadena pesada de la IgG se localizan en el cromosoma<br />
11, donde el gen de la IgG 1 esta cercano al de la<br />
IgG3 y el gen de la IgG2 cerca del de la IgG4, La mayor parte<br />
de la IgG serica es IgGl y casi todos los antfgenos vfricos y<br />
proteicos provocan anticuerpos de las subclases IgG 1 e IgG3,<br />
La presencia de niveles bajos de una 0 mas subclases de IgG<br />
es comun en sujetos con un exceso de infecciones bacterianas<br />
que no padecen ninguna otra inmunodeficiencia definida,<br />
La mejor caracterizada es la deficiencia de la subclase<br />
IgG2, y se asocia con deficiencia de IgA 0 IgG4 en algunos<br />
individuos afectados, Los srntomas, en estos casos, consisten<br />
principal mente en un exceso de infecciones de vfas respiratorias<br />
altas, y el patron infeccioso concuerda con el hallazgo de<br />
que la IgG2 es la subclase con mayor actividad de anticuerpo<br />
frente a los polisacaridos bacterianos, como por ejemplo los<br />
de Haemophilu5 influenzae, Tambien se han comunicado<br />
deficiencias de las subclases IgGl e IgG3, aunque se esta<br />
menDs de acuerdo sobre las infecciones frente a las que<br />
aumentan la susceptibi Iidad, Los mecanismos responsables<br />
no son bien conocidos, pero 10 mas probable es que impliquen<br />
factores reguladores del isotipo de inmunoglobulina y<br />
pongan en marcha celulas B estimuladas por el antfgeno.<br />
DEFECTDS DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS<br />
Una inmunidad mediada por celulas eficaz (hipersensibilidad<br />
de tipo retardado, rechazo de injertos, lisis de celulas infectadas<br />
por virus y cooperacion antfgeno-especffica para las<br />
Oefectos de la inmunidad mediada por celulas 23<br />
Fig. 23.9 La purfn nuele6sido<br />
fosforilasa (PNP) eonvierte inosina<br />
y desoxiinosina en hipoxantina y,<br />
por tanto, es la enzima que sigue a<br />
la adenosfn deaminasa (ADA) en la<br />
vfa de utilizaei6n de la purina,<br />
La auseneia de la aetividad<br />
enzimatiea de una u otra aumenta<br />
los niveles intraeelulares de<br />
desoxiguanosina trifosfato 0 dATP<br />
respeetivamente, 10 eual inhibe la<br />
ribonueleotido reduetasa (RR) y,<br />
por eonsiguiente, la sintesis de<br />
DNA.<br />
celulas B) requiere la contribucion de los fagocitos mononuc1eares,<br />
celulas T y, a menudo, celulas citotoxicas naturales,<br />
De las inmunodeficiencias congenitas, los defectos selectivos<br />
de las celulas T son los mejor definidos, Una carencia completa<br />
de celulas T abole tanto la respuesta inmunitaria de<br />
anticuerpos como la mediada por celulas: esta es una de las<br />
causas de un sfndrome c1fnico denominado inmunodeficiencia<br />
combinada severa, La perdida selectiva de la inmunidad<br />
mediada por celulas con produccion continuada de anticuerpos<br />
es muy rara y la inmunodeficiencia que resulta de la deficiencia<br />
de la purin nucleosido fosforilasa es la que mejor la<br />
representa (vease mas abajo).<br />
DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE CELULAS T<br />
Los defectos congenitos que interfieren completamente con el<br />
desarrollo de celulas T suelen ocasionar una inmunodeficiencia<br />
severa combinada en la que hay alguna produccion de<br />
inmunoglobulinas pero falta una respuesta util de anticuerpos.<br />
Las deficiencias parciales de celulas T plantean un sfndrome<br />
c1fnico mas complicado en el que se aprecia cierta<br />
respuesta de anticuerpos, pero con un control que puede ser<br />
inadecuado y que conduce a la produccion de autoanticuerpos,<br />
En estos casos, la funcion de las celulas T puede ser suficiente<br />
para impedir una malabsorcion severa, pero no<br />
protege al sujeto contra patogenos de tipo viral, tales como<br />
los de la varicela, el herpes simple 0 la vacuna, EI mejor<br />
ejemplo de esta infrecuente combinacion es un error congenita<br />
del metabolismo, la deficiencia de purin nucleosido fosfori<br />
lasa.<br />
DEFICIENCIA DE PURIN NUCLEOSIDO FOSFORILASA<br />
EI gen de la purin nucleosido fosforilasa (PNP) se localiza en el<br />
cromosoma 14 y los sfntomas se desarrollan solo en los individuos<br />
homocigotos para el defecto, en los cuales se inhibe la<br />
sfntesis de DNA por los linfocitos (Fig. 23.9). Es un defecto<br />
muy raro, con menDs de 50 familias afectadas conocidas. 23.5
23 Sfndromes de inmunodeficiencia congenita<br />
dades normales de celulas B circulantes, pero la respuesta de<br />
anticuerpos sigue siendo deficiente en un 50% de los casos.<br />
OTROS SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA<br />
SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH<br />
Los signos caracteristicos son trombocitopenia, eccema de<br />
distribucion atopica e infecciones recurrentes. Las plaquetas<br />
son pequenas y funcionan de forma anomala, al mismo tiempo<br />
que estan reducidas en numero. EI resultado de estos cambios<br />
es la aparici6n de equimosis, accidente vascular<br />
neurologico en la infancia y perdida de sangre con diarrea.<br />
Las infecciones son principalmente de las vias respiratorias<br />
altas, causando otitis, aunque la frecuencia de septicemia esta<br />
aumentada. Los niveles de IgG serica son habitualmente normales,<br />
la IgA a menudo esta aumentada y la IgM reducida,<br />
especialmente en ninos mayores. La enfermedad tiene una<br />
transmision recesiva ligada al X y la inmunodeficiencia tiende<br />
a progresar de forma que el nino mayor corre el mayor riesgo<br />
de desarrollar infecciones graves. EI linfoma es un riesgo adicional<br />
cuando el paciente crece. La etiologia se conoce de<br />
forma incompleta; sin embargo, los linfocitos, plaquetas y<br />
monocitos sanguineos tienen una expresion defectuosa de<br />
sialoforina que, en apariencia, es necesaria para la funcion<br />
normal.<br />
ATAXIA TELANGIECTASIA<br />
Los ninos afectados son normales en el momenta del nacimiento,<br />
desarrollando el primer sintoma, generalmente ataxia,<br />
a los 2-4 anos de edad. Los cambios neurologicos<br />
acompanantes incluyen atrofia cerebelosa y consiguiente<br />
neuropatfa axonal y denervacion muscular. Las telangiectasias<br />
se desarrollan en los anos siguientes. Se observan especialmente<br />
bien en las conjuntivas, pero tambien aparecen en<br />
la nariz, orejas y hombros. Las infecciones afectan principal<br />
23.8 mente a las vias respiratorias altas y, a veces, progresan a<br />
Fig. 23.14 Sindrome de Di George.<br />
Los rasgos faciales varian en este<br />
sfndrome. Este lactante presentaba<br />
mandibulas y orejas pequenas.<br />
neumonfa. Los cambios inmunologicos ineluyen una reduccion<br />
del numero de celulas T circulantes y una reduccion de<br />
las respuestas proliferativas de las celulas T frente a los mitogenos.<br />
Estas anomalfas tienden a empeorar COil el paso de los<br />
anos, y pocos pacientes sobreviven mas alia de los 25 anos<br />
de edad. Entre las causas comunes de muerte se ineluyen la<br />
neumonia y los procesos malignos, especialmente linfoma y<br />
canceres epiteliales. Otras anomalfas son un aumento de los<br />
niveles de a-fetoprotefna serica, deterioro de la tolerancia a la<br />
glucosa y una reparacion del DNA reducida y erronea tras<br />
lesion inducida por radiaci6n. Este ultimo defecto probablemente<br />
sea la anomalfa de laboratorio mas constante y puede<br />
ser la base de todo el sfndrome, aunque no se conocen los<br />
mecanismos implicados.<br />
CANDIDIASIS MUCOCUTANEA CRONICA<br />
EI componente mucoso de la candidiasis suele afectar a la<br />
boca y, a veces, al esofago, y la afectaci6n cutanea puede ser<br />
diseminada 0 restringida a las unas. Son comunes otras infecciones<br />
cutaneas, especial mente las causadas por estafilococos<br />
que se presentan alrededor de los folfculos de las pestanas 0<br />
como forunculos en el cuero cabelludo. La candidiasis mucocutanea<br />
puede presentarse como un proceso aislado 0 en<br />
asociacion con otras inmunodeficiencias (por ejemplo timomal<br />
0 sfndromes autoinmunitarios (hipoparatiroidismo, hipopituitarismo,<br />
enfermedad de Addison). Las pruebas de funcion<br />
inmunitaria son muy variables en este proceso. Su regreso a<br />
la normalidad despues de la erradicaci6n de la Candida esta<br />
de acuerdo con el punta de vista de que el mannan, un azucar<br />
liberado por la levadura, es por sf mismo inmunosupresor.<br />
DEFECTOS ADQUIRIDOS<br />
HIPOPLASIA TIMICA (SINDROME DE DI GEORGE)<br />
Di George describio una combinacion de hipoparatiroidismo,<br />
hipoplasia timica y anomalfas del arco aortico que se da en<br />
ninos COil infecciones recurrentes pm Candida (Fig. 23.14).<br />
I
23 Sfndromes de inmunodeficiencia congenita<br />
Fig. 23.16 Prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT). Izquierda; en<br />
los polimorfonucleares y monocitos normales, se activan los<br />
intermediarios del oxigeno reactive poria fagocitosis, y el NBT<br />
amarillo se convierte en formazan azul. Derecha: esto no sucede<br />
en la EGG debido a un defecto en el citocromo·b245 y el colorante<br />
permanece amarillo.<br />
cion NK Y neutrofila, con deterioro de la quimiotaxis y de la<br />
destruccion celular. Se ha intentado el trasplante de medula<br />
osea para evitar la muerte que, de otro modo, suele ocurrir<br />
antes de los 20 anos de edad.<br />
SINDROME DEL LEUCOCITO PEREZOSO<br />
Los leucocitos de dos ninos con infecciones de las vias respi<br />
ratorias y gingivitis fueron descritos como 'perezosos' debido<br />
a su reducida movilidad en una prueba de quimiotaxis. Este<br />
fenomeno se ha encontrado tambien en la deficiencia de<br />
LFA-l, el sindrome hiper IgE y el sindrome de Job. Los dos<br />
Liltimos se caracterizan POI' abscesos estafilococicos recurren<br />
tes, dermatitis y niveles elevados de IgE.<br />
DEFECTOS DEL COMPLEMENTO<br />
Las deficiencias de cada uno de los componentes del complemento<br />
se presentan con una herencia autosomica recesiva.<br />
La mayoria son muy raros y el aumento de la susceptibilidad<br />
a la infecci6n es el resultado, principal mente, de la deficiencia<br />
de C3. La deficiencia selectiva de componentes Cl y C4<br />
se asocia principal mente con sindromes tipo LES. En estos<br />
individuos, la lisis dependiente de anticuerpos mediada POI' el<br />
LECTURAS ADICIONALES<br />
recuento<br />
bacteriano<br />
(millones)<br />
Prueba de muerte bacteriana<br />
3.0<br />
2.7<br />
2.4<br />
2.1<br />
1.8<br />
1.5<br />
1.2<br />
0.9<br />
0.6<br />
0.3<br />
0.0 +---.---..,...---i----;<br />
o 30 60 90 120<br />
control<br />
......... EGG<br />
tiempo (min)<br />
Fig. 23.17 Prueba de muerte bacteriana anormal par los neutr6filos<br />
de un nino con enfermedad granulomatosa cr6nica (EGG).<br />
EI organismo analizado es Staph. aureus, el cual es destruido<br />
rapidamente pOI' las celulas normales perc no pOI' las celulas del<br />
paciente.<br />
complemento puede ser proporcionada poria via alternativa<br />
de activacion del complemento. Los sujetos con deficiencia<br />
de C2 pueden tener un aumento de la susceptibilidad a la<br />
septicemia por Haemophilu5 influenzae durante la lactancia,<br />
pero otras infecciones piogenas se controlan normalmente.<br />
La deficiencia de C3 da lugar a un aumento de la susceptibilidad<br />
a la infeccion bacteriana, que se parece al observado<br />
en la deficiencia de anticuerpos. Aunque estos individuos elaboran<br />
respuestas de anticuerpos normales tras inmunizacion,<br />
su suero carece de actividad opsonizante para los neutrofilos.<br />
La reposicion del C3 no es practica y, pOI' tanto, se emplea el<br />
tratamiento antibiotico. La deficiencia de los Liltimos componentes<br />
del complemento (CS,6,l,8) aumenta la susceptibilidad<br />
a las infecciones diseminadas 0 recurrentes pOI' neisserias<br />
pero, habitualmente, no POI' otros microorganismos.<br />
Alarcon B, Terhorst C, Arnalz Villena A, Perez Aciego P, Ram6n Regueiro ). Congenital T cell receptor immunodeficiencies in man.<br />
tmmunodefic Rev. 1990; 2: 1-16.<br />
Carson DA, Carrera Cj, Immunodeficiency secondary to adenosine deaminase deficiency and purine nucleoside phosphorylation deficiency.<br />
Semin Hematol. 1990; 27: 260-269.<br />
Eibl MM, Wedgwod RJ. Intravenous immunoglobulin: A review Immunodefic Rev. 1989; 1: 1-42.<br />
Marcy TW, Reynolds HY. Pulmonary consequences of congenital and acquired primary immunodeficiency states. Clin Chest Med. 1989; 10:<br />
503-519.<br />
Pachman LM, Lynch PA, Silver RK, Ozog DL, Poznanski AK. Primary immunodeficiency disease in children: An update. Curr Probl Pediatr<br />
23.10 1989; 19: 1-64<br />
! I<br />
I<br />
1<br />
J
___ INMUNODEFICIENCIA E INFECC/ON<br />
24<br />
SIDA e Infeccion por VIH<br />
INTRODUCCION<br />
EI sfndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y su<br />
virus causal, el virus de la inmunodeficiencia humalla (VIH),<br />
hall surgido ell los CJltimos 10-15 aiios coillcidielldo COil el<br />
aumellto ell la comprellsi61l de la illmunidad mediada por<br />
celulas y con la posibilidad de medir una serie de sus celulas<br />
y mediadores humorales mas importantes. EI SIDA es, quizas,<br />
unico entre las inmunodeficiencias adquiridas en cuanto a la<br />
especificidad del defecto biol6gico subyacente, y ha proporcionado<br />
la base sobre la que muchos conceptos actuales<br />
sobre la inmunidad celular se han fraguado.<br />
EPIDEMIOLOGIA<br />
Se habfan comunicado, a la Organizaci6n Mundial de la<br />
Sa Iud, casi doscientos mi 1 casas de SI DA a fines de 1989.<br />
La OMS estima que el nClmero de infectados esta entre 5 y<br />
10 millones.<br />
0 patron I<br />
0 patron 1111<br />
0 patron II<br />
0 patron III<br />
Patrones epidemiologicos de la infeccion por VIH<br />
Se han estado observando, esencialmente, dos patrones<br />
de diseminaci6n del VIH (y, por tallto, del SIDA) en la pandemia<br />
emel'gente (Fig. 24.1). EI primero en identificarse afectaba<br />
particularmente a individuos homosexuales 0 bisexuales, drogadictos<br />
intravenosos, hemofilicos y otros receptores de transfusiolles,<br />
y los companeros heterosexuales y ninos de estos<br />
grupos. EI segundo modelo, que no se reconoci6 inicialmente<br />
aunque ocurrfa a la vez, apareci6 esencialmente como una<br />
enfermedad de la poblaci6n heterosexual activa joven, receptores<br />
de transfusiones e hijos de mujeres afectadas. Hablando<br />
en sentido amplio, el primer patron se observa en paises<br />
desarrollados, por ejemplo, Estados Unidos, Europa<br />
Occidental y Australasia, y el segundo en paises en vias de<br />
desarrollo como partes de Africa y del Caribe. Algunas regiones,<br />
como Sudamerica, muestran un modelo mixto.<br />
En ciertas areas del mu ndo desarrollado, como la costa<br />
este de los EEUU, sur de Europa, Irlanda y Escocia, la prevalencia<br />
entre drogadictos intravenosos se aproxima 0 ex cede a<br />
la que hay entre homosexuales. EI principal determinante de<br />
estos distintos modelos es la antropologfa social, yespecfficamente<br />
sexual, prevalente, junto con la sobreimposici6n del<br />
abuso de drogas inyectadas.<br />
La OMS identifica un tercer grupo de regiolles afectadas,<br />
donde el VIH parece haberse introducido mas recielltemellte;<br />
estas muestran una diseminaci6n variable segun el comportamiento<br />
de riesgo esbozado en los dos primeros patrolles.<br />
Dichos paises incluyen los del este de Europa, norte de<br />
Africa, Oriente Medio y la mayoria de parses de Asia y el<br />
Pacffico.<br />
Se ha encontrado un virus relacionado, VIH-2, en Africa<br />
Occidental, que muestra un patron epidemiol6gico de difusion<br />
similar al que se observa en otras partes de Africa.<br />
Fig. 24.1 En el patron I, el 80-90%<br />
de los casos son individuos<br />
homosexuales 0 bisexuales, 0<br />
drogadictos por via intravenosa; en<br />
el patron II, la proporcion de casos<br />
entre hombres y mujeres es casi<br />
igual. EI patron en Latinoamerica<br />
esta cambiando del I al II y se<br />
clasifica, en la actualidad, de forma<br />
separada, como 1/11. EI patron III se<br />
emplea para describir zonas en las<br />
que han ocurrido pocos casos<br />
hasta la fecha. Modificado de Sato,<br />
Chin y Man (1989).<br />
24.1
24 SIOA e Infecci6n par VIH<br />
Vias de transmision del VIH<br />
SANGRE,<br />
transfusion,<br />
agujasljeringas,<br />
heridacon<br />
inoculacion,<br />
trasplante de organa<br />
MATERNO·FETAL<br />
SEXUAL<br />
anal y vaginal<br />
donacion de semen<br />
transplacentaria<br />
l,parto?, leche<br />
materna<br />
\ ,1<br />
I<br />
TRANSMISION<br />
DEL VIH I<br />
Fig. 24.2 Vias de transmision del VIH establecidas segun los datos<br />
epidemiologicos 0 las comunicaciones de casos. La transmision<br />
sexual puede ser de varon a varon, de mujer a varon, 0 de varon a<br />
mujer.<br />
Factores que influyen en la facilidad de la transmision<br />
persona infectada por VIH<br />
tipo de contacto<br />
fase de infeccion<br />
precoz (antes de<br />
la seroconversion)<br />
con enfermedad progresiva<br />
activaci6n de las celulas T<br />
persona expuesta al VIH<br />
via de exposicion<br />
cantidad de VIH<br />
tamano del inoculo<br />
ulceracion genital<br />
l,activaci6n de celulas T?<br />
l,factores geneticos?<br />
Fig. 24.3 Factores que pueden influir en la facilidad de la<br />
transmisi6n del VIH en la fuente y el contacto.<br />
TRANSMISION<br />
Los patrones epidemiologicos muestran, con c1aridad, que la<br />
infeccion por el virus VIH es sexual mente transmisible, que<br />
esta en la sangre, y que puede transmitirse tambien por via<br />
transplacentaria (Fig. 24.2). No hay evidencia de diseminacion<br />
a traves de un contacto casual pese a los muchos estudios<br />
sobre tal exposici6n. La exposicion al VIH por una de<br />
estas rutas puede, 0 no, resultar en infeccion. Los compaiieros<br />
sexuales habituales, sean homosexuales 0 heterosexuales, el<br />
compartir agujas entre los drogadictos, los receptores de factor<br />
VIII contaminado por VIH y los ninos de mujeres infectadas<br />
por VIH muestran todos, en numeros redondos, un 50%<br />
de tasa de infecciOn. Los factores que afectan a la transmision<br />
del VIH en esas circunstancias (Fig. 24.3) incluyen la infecciosidad<br />
de la Fuente de infeccion (inoculo) y el estado del<br />
huesped expuesto.<br />
Parece que la infecciosidad puede aumentar conforme<br />
progresa la enfermedad, como 10 indican los estudios epidemiologicos<br />
y la mayor prevalencia de antigenemia VIH en la<br />
24.2 enfermedad progresiva. Aunque esta claro que no es esencial,<br />
la ulceracion genital puede facilitar la difusion sexual del<br />
VIH. Los factores geneticos tambien pueden desempenar un<br />
papel puesto que parece haber variaciones en la susceptibilidad<br />
individual 0 de grupo, incluso donde las caracteristicas<br />
conductuales y la prevalencia del VIH son similares. No esta<br />
claro si otros factares del huesped, tales como la activacion<br />
celular T debida a acontecimientos intercurrentes, pueden<br />
aumentar la susceptibilidad.<br />
Epidemiologicamente, es dificil distinguir la evidencia<br />
relativa a esos factores de su papel como marcadores de<br />
exposicion en personas con alto riesgo de infeccion por VIH.<br />
No hay pruebas c1aras de que ninguna forma reconocida de<br />
inmunodeficiencia aumente la susceptibilidad a la infeccion<br />
por VIH. Da la impresion de que los factores que afectan a la<br />
rapidez de la infeccion son relativos mas que absolutos.<br />
CARACTERISTICAS CLiNICAS<br />
ESPECTRO DE RESULTADOS<br />
De aquellos que se infectan con el VIH, una proporcion sustancial<br />
no muestra signos de progresion a la enfermedad por<br />
inmunodeficiencia tras los 10 arios de seguimiento que consti·<br />
tuyen el limite de los estudios prospectivos mas actualizados<br />
(Fig. 24.4). Hay un espectro de evoluciones c1inicas (Fig. 24.5)<br />
y, aunque la histaria natural de la infeccion par VIH continua<br />
emergiendo, esta claro que los resultados evolutivos se<br />
pueden distinguir c1inica y biologicamente. La infeccion por<br />
VIH-2 tiene un perfil c1inico similar, aunque algunos datos<br />
sugieren que la enfermedad asociada es menos grave y la<br />
progresion es mas lenta que la del VIH-1. La gran mayoria de<br />
los individuos infectados seroconvierten para los anticuerpos<br />
VIH entre 4 y 6 meses despues de la infeccion, y un 10-15%<br />
tiene una enfermedad c1inica perceptible en este estadio, que<br />
%<br />
con<br />
SIOA<br />
100<br />
80 -<br />
60 -<br />
40 -<br />
20 -<br />
Historia natural de la infeccion por VIH<br />
o-+----'Ir---r,-"T,-...- .-"---,-'---,"".""'-""',-",- 1--'<br />
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
o<br />
anos desde la infeccion<br />
Fig. 24.4 Proporcion de varones homosexuales que desarrollan<br />
SIOA correlacionada con la duracion estimada de la infeccion por<br />
VIH (derivada del San Francisco City Clinic Cohort Study)<br />
I<br />
J<br />
,<br />
J<br />
i
24 SIOA e Infecci6n par VIH<br />
Neurol6gicas<br />
meningitis criptococica<br />
absceso por toxoplasma<br />
linfoma cerebral<br />
PML<br />
Pulmonares<br />
neumonia por P. Carinii<br />
infeccion bacteriana piogena<br />
infeccion pOl' micobacterias<br />
neumonitis pOl' CMV<br />
Cutaneas<br />
Fig. 24.7 Manifestaciones clinicas<br />
Manifestaciones clinicas del SIDA principales del SIDA. Los tumores<br />
Herpes simple y zoster Hrt-f----j<br />
molluscum contagiosum<br />
micosis cutaneas<br />
Fig. 24.8 Lesiones nodulares diseminadas del sarcoma de Kaposi.<br />
Cortesia del Dpto. Audio-Visual del Hospital St. Mary.<br />
Fig. 24.9 Neumonfa POI' Pneumocystis carinii que muestra<br />
infiltrados perihiliares y zonas de consolidaci6n en parches en<br />
ambos campos pulmonares. Cortesia del Dpto. Audio-Visual del<br />
24.4 Hospital SI. Mary.<br />
Tumores<br />
tumores oportunistas<br />
sarcoma de Kaposi<br />
linfoma<br />
Gastrointestinales<br />
candidiasis<br />
salmonelosis<br />
infecci6n POI' micobacterias<br />
colitis pOI' CMV<br />
criptosporidiosis<br />
isosporiasis<br />
SIDA<br />
oportunistas pueden afectar a los<br />
ganglios Iinfaticos, pulmones, piel 0<br />
tubo digestivo.<br />
EI SIOA propiamente dicho (Fig. 24.7 Y Apendice 24.2) se<br />
define como el desarrollo de infecciones oportunistas importantes<br />
de un tipo que refleja una deficiencia subyacente en la<br />
inmunidad mediada pOI' celulas y/o el desarrollo de tumores<br />
oportunistas como el sarcoma de Kaposi (Fig. 24.8), el linfoma<br />
no-Hodgkin 0 Hodgkin de celulas B. Las infecciones<br />
oportunistas mas comunes incluyen la neumonfa POI' Pneumocystis<br />
carinii (Fig. 24.9), candidiasis oral grave (Fig. 24.10),<br />
infecci6n ulcerativa pOI' herpes simple (Fig. 24.11), infecci6n<br />
tfpica y atfpica pOI' micobacterias, salmonelosis, criptosporidiosis,<br />
meningitis criptoc6cica, abscesos cerebrales pOI'<br />
toxoplasma (Fig. 24.12), e infecci6n diseminada POI' citomegalovirus.<br />
Los pacientes con SIOA 0 CRS tambien pueden<br />
mostrar una susceptibilidad aumentada a algunas infecciones<br />
bacterianas, incluyendo las debidas a pneumococcus,<br />
Haemophilus, Branhamella y Staphylococcus; tales infecciones<br />
son indicativas de un defecto secundario adicional en la<br />
inmunidad humoral.<br />
Un problema adicional que se observa en pacientes con<br />
SIDA 0 CRS, y ocasionalmente en aquellos sin evidencia de<br />
inmunodeficiencia, es la enfermedad neurol6gica debida al<br />
efecto directo del VIH sobre las celulas del sistema nervioso<br />
(vease Fig. 24.4). Esto incluye una encefalopatfa que se manifiesta<br />
de cualquier forma, desde defectos menores en la<br />
memoria a corto plazo hasta demencia grave, con defectos<br />
profundos en las funciones superiores y signos motores, asf<br />
como neuropatfa y miopatfa auton6micas.<br />
PATOGENESIS<br />
CELULAS INFECTADAS POR VIH<br />
Oesde su mas temprano reconocimiento c1fnico, estaba claro<br />
que el SIOA era debido a un defecto profundo en la inmunidad<br />
mediada pOI' o§lulas. Estos estudios tambien mostraban<br />
que habfa una reducci6n Ilamativa en los linfocitos del fenotipo<br />
C04+ (T4) tanto en sangre periferica como en los tejidos.<br />
Una vez identificado el VIH, se estableci6 pronto que el virus<br />
1<br />
1<br />
1
Fig. 24.10 Candidiasis oral grave en un paciente can SIDA.<br />
Cortesia del Dpto. Audio-Visual del Hospital Sl. Mary.<br />
Fig. 24.11 Infecci6n perianal ulcerativa grave par herpes simple.<br />
Este puede ser el signa de presentaci6n en pacientes can SIDA.<br />
Cortesia del Dpto. Audio-Visual del Hospital St. Mary.<br />
Fig. 24.12 TC cerebral que muestra abscesos cerebrales debidos a<br />
toxoplasmosis en un paciente can SIDA. Cortesia del Dpto.<br />
Audio-Visual del Hospital Sl. Mary.<br />
Union de la celula T CD4+ Y el VIH<br />
Patogenesis 24<br />
sitios del CD4 no<br />
implicados en la<br />
uni6n a la gp120<br />
Fig. 24.13 La molecula gp120 en la superficie del VIH se une con el<br />
antfgeno CD4 en la superficie de las celulas T.<br />
Fig. 24.14 Micrografia electr6nica de los viriones HIV gemando en<br />
la superficie de una celula CD4+.<br />
mostraba un tropismo especifico para el tipo celular mencionado<br />
y que la propia molecula C04 servia como receptor<br />
para el VIH (Fig. 24.13). Pueden gemar nuevos viriones a<br />
partir de celulas C04+ previamente infectadas pOI' el virus<br />
(Fig. 24.14); la mayoria son destruidas, y las celulas que persisten,<br />
que raramente muestran evidencia de latencia VIH,<br />
tienen defectos funcionales.<br />
Muchos de los restantes defectos inmunol6gicos observados<br />
pueden adscribirse directa 0 indirectamente al ataque primario<br />
a las celulas C04+ (Fig. 24.15). No obstante, se ha 24.5
24 SIOA e Infecci6n par VIH<br />
pm""" r<br />
del VIH I.f<br />
o O oc:J o 0<br />
o 0 0 c<br />
o
RESPUESTAS INMUNITARIAS AL VIH<br />
En general, las respuestas de anticuerpos frente a la infeccion<br />
POI' VIH no parecen conferir proteccion contra la enfermedad<br />
o contencion del virus, puesto que se encuentran tanto en los<br />
que progresan como en los que no progresan. Sin embargo,<br />
se ha postulado que la perdida progresiva de anticuerpos<br />
anti-core podria representar la perdida de anticuerpos protectores<br />
implicados en la citotoxicidad celular dependiente de<br />
anticuerpos (AOCC).<br />
Los anticuerpos neutralizantes se producen a tftulos relativamente<br />
bajos en comparacion con otros retrovirus; no hay<br />
una asociacion clara entre su presencia 0 titulo y la progresion<br />
de la enfermedad, aunque podrfan afectar, en teoria, la<br />
transmision por fase liquida del VIH de celula a celula. Los<br />
linfocitos citotoxicos 0 la ADCC podrian, en principio, ofrecer<br />
alguna proteccion contra el VIH y la enfermedad asociada<br />
al VIH, perc tambien, como antes se indico podrian contribuir<br />
a la patogenesis mediante la eliminacion de celulas<br />
C04+ infectadas por VIH (vease Fig. 24.16). Estudios recientes<br />
en individuos infectados por VIH han mostrado alguna<br />
evidencia de citotoxicidad con restriccion HLA contra celulas<br />
infectadas por VIH, asf como de ADCC. Sin embargo, queda<br />
por determinar si tales respuestas desempenan algun papel<br />
significativo en la proteccion contra la enfermedad asociada<br />
al VIH.<br />
TRATAMIENTO<br />
ESTRATEGIAS<br />
Hay cuatro estrategias basicas que se pueden emplear en el<br />
tratamiento de la enfermedad por VIH:<br />
• tl'atamiento general;<br />
• tratamiento y profilaxis de infecciones oportunistas y tumores;<br />
• terapeutica antirretrovfrica;<br />
• enfoques inmunorrestauradores.<br />
EI mantenimiento general incluye el consejo y otros apoyos<br />
ademas de una estructura de cuidados medicos, en el hospital<br />
y la comunidad, de libre acceso. EI mantenimiento de la<br />
salud es tambien importante y deberia incluir consejos sobre<br />
nutricion, el dejar de fumar, evitar infecciones y otros cofactores.<br />
Existen tratamientos antimicrobianos para muchas de<br />
las enfermedades oportunistas, a excepcion de la criptosporidiosis<br />
y la leucoencefalopatia multifocal progresiva. Aun<br />
estan por establecer las estrategias profi lacticas optimas, pese<br />
a 10 deseables que serian para las infecciones mas comunes.<br />
La terapeutica tumoral esta mejorando, perc el linfoma cerebral<br />
sigue mostrando poca respuesta. Esta claro que, en el<br />
SIDA avanzado, la disminucion de la respuesta inmunitaria<br />
mediada por celulas hace que los tratamientos antimicrobianos<br />
y antitumorales sean cad a vez menos eficaces.<br />
Tratamiento antirretrovirico<br />
Analogos de los nuc1e6sidos. La terapeutica antirretrovirica es<br />
un foco principal de atencion en el momenta actual, especialmente<br />
a la luz de los beneficios del farmaco prototipo<br />
zidovudina (AZT). Este farmaco interfiere con el proceso de<br />
Marcadores pron6stico de progresi6n 24<br />
transcripcion inversa y, por tanto, suprime la replicacion virica<br />
y la propagacion celula a celula in vivo. Reduce la tasa de<br />
progresion en la enfelmedad sintomatica por VIH, disminuyendo<br />
la frecuencia y gravedad de la infeccion oportunista,<br />
mejorando 0 retardando la encefalopatia por VIH y duplicando<br />
mas 0 menos el tiempo esperado de supervivencia. Sus<br />
efectos toxicos fundamentales son depresion de la medula<br />
osea y miopatia. Algunos de los analogos de los nucleosidos<br />
mas modernos, tales como dideoxiinosina y dideoxicitidina,<br />
parecen ofrecer beneficios similares en estudios iniciales, si<br />
bien muestran neurotoxicidad periferica.<br />
Qtros antirretrov{ricos. Se estan explorando muchos otros<br />
enfoques antirretroviricos (Fig. 24.21), aunque los beneficios<br />
c1fnicos aun no estan establecidos. Entre ellos se incluyen el<br />
empleo de C04 soluble en un intento de desviar la gp120 del<br />
VIH de la union al CD4 celular, aunque esto dependeria de la<br />
transmision en fase liquida, que podrfa no ser la via principal<br />
de propagacion celula a celula in vivo. Por otra parte, el CD4<br />
se excreta con rapidez y, a fin de asegurar niveles altos con<br />
una vida media mas larga, la molecula se ha unido a una parte<br />
de una molecula de inmunoglobulina para crear una 'inmunoadhesina'.<br />
Esta habil aproximacion puede, sin embargo, reducir<br />
el impacto del tratamiento con CD4 sobre el sistema<br />
nervioso. Otra limitacion es que alguna infeccion en macrofagos<br />
y celulas relacionadas puede ser por via del receptor Fe.<br />
Se estan desarrollando actualmente inhibidores de proteasa<br />
especfficos contra la aspartato proteasa del VIH, que parecen<br />
prometedores en estudios preclinicos, como ocurre con<br />
algunos componentes de la clase de los aminoazucares que<br />
interfieren con el procesamiento de las glicoproteinas. EI<br />
interferon-a: muestra una modesta actividad anti-VIH in vitro,<br />
pero los estudios in vivo no son convincentes. Los posibles<br />
desarrollos futuros incluyen enfoques para modificar los efectos<br />
de los genes reguladores, perc se hallan en un estadio<br />
muy preliminar de desarrollo.<br />
Inmu norrestauracion<br />
Aunque sea un enfoque logico para el tratamiento de esta<br />
enfermedad por inmunodeficiencia, la terapia inmunologica<br />
ha sido decepcionante hasta la fecha. EI trasplante de medula<br />
osea, inicialmente sin farmacos antirretroviricos, pero mas<br />
recientemente con ellos, se mostrado ineficaz por 10 general.<br />
Se han empleado varias citoquinas, incluyendo IFNa: e IFNy,<br />
IL-2 Y GM-CSF que, sin terapia antirretrovirica, han mostrado<br />
minimos beneficios clinicos, aunque algunas medidas de<br />
pacientes en tratamiento I'ealizadas in vitro han sugerido cierto<br />
grade de atenuacion de los efectos biologicos, notablemente<br />
con IFNy a bajas dosis. Las combinaciones de<br />
citoquinas empleadas junto con antirretroviricos parecerian el<br />
siguiente paso logico. La inmunoestimulacion tambien ha<br />
side bastante decepcionante, como en otros trastornos, si<br />
bien comunicaciones I'ecientes sugieren que el ditioetilcarbamato<br />
(Imuthiol) puede tener actividad c1inica. La isoprinosina<br />
(inosina pranobex) ha sido ineficaz en todos salvo en un estudio,<br />
permaneciendo dudoso su papel.<br />
£1 tratamiento con gammaglobulina ha demostrado ser especialmente<br />
valioso en ninos, en los que el repertorio de anti- 24.11
A Sfntomas constitucionales<br />
Fiebre persistente inexplicada<br />
Perdida de peso inexplicada (> 10%)<br />
Diarrea persistente inexplicada<br />
B Enfermedad neurol6gica<br />
Encefalopatfa<br />
Mielopatfa<br />
Neuropatfa perifericaJautonomica<br />
Miopatfa<br />
C Infecci6n oportunista mayor<br />
Neumonfa por Pneumocystis<br />
Criptosporidiosis cronica<br />
Absceso cerebral por Toxoplasma<br />
Estrongiloidiasis extraintestinal<br />
Isosporosis<br />
Candidiasis esofagicaJbronquial<br />
Criptococosis<br />
Histoplasmosis<br />
Infeccion atfpica micobacteriana<br />
Infeccion por citomegalovirus<br />
Ulceracion por herpes simple 0 herpes diseminado<br />
Leucoencefalopatfa multifocal progresiva<br />
Infecci6n sintomatica por VIH (grupo IV)<br />
C2 Infecci6n oportunista menor<br />
Apendices 24<br />
Candidiasis oral<br />
Tricoleucoplasia oral<br />
Herpes zoster con afectacion de multiples dermatomas<br />
Bacteriemia salmonelosica<br />
Nocardiosis<br />
Tuberculosis<br />
D Tumores oportunistas<br />
Sarcoma de Kaposi<br />
Linfoma de celulas B<br />
Linfoma cerebral<br />
Enfermedad de Hodgkin<br />
E Otras enfermedades asociadas al VIH<br />
Neumonitis linfocftica<br />
Apendice 24.1 Estos tipos de infeccion pueden producirse de forma concurrente. EI complejo relacionado con el SIDA incorpora los<br />
subgrupos A y C2, y el SIDA, en su definicion original, 10 forman los subgrupos C1 yD.<br />
Acontecimientos oportunistas principales en el SIDA segun el sistema organico<br />
Pulmonares<br />
Neumonia por Pneumocystis carinii<br />
Mycobacterium tuberculosis<br />
Infeccion micobacteriana atfpica<br />
Neumonitis por citomegalovirus<br />
Neumonitis criptococica<br />
Nocardiosis<br />
Neumonia neumococica<br />
Neumonia estafilococica<br />
Haemophilus influenzae<br />
Branhamella catarrhalis<br />
Neurol6gicos<br />
Absceso cerebral por Toxoplasma<br />
Meningitis criptococica<br />
Citomegalovirus<br />
Leucoencefalopatfa multifocal progresiva<br />
Mycobacterium tuberculosis<br />
Cutaneos<br />
Ulceracion par herpes simple<br />
Herpes zoster<br />
Micosis cutaneas<br />
Molluscum contagiosum<br />
Gastrointestinales<br />
Candidiasis esofagica<br />
Mycobacterium tuberculosis<br />
Infeccion por micobacterias atfpicas<br />
Colitis por citomegalovirus<br />
Ulceracion por herpes simple<br />
Salmonelosis<br />
Criptosporidiosis<br />
Isosporosis<br />
Tumores oportunistas en el SIDA<br />
Sarcoma de Kaposi<br />
Cutaneo<br />
Linfadenopatico<br />
Gastrointestinal<br />
Pulmonar<br />
Linfoma (de celulas Bode Hodgkin)<br />
Cerebral<br />
Linfadenopatico<br />
Extranodal diseminado<br />
Apendice 24.2 Acontecimientos oportunistas principales que ocurren en los pacientes con SIDA segun el organo de presentacion<br />
predominante. Muchas de estas infecciones pueden ser diseminadas. 24.13
24 SIOA e Infecci6n par VIH<br />
Anormalidades inmunol6gicas principales en la infecci6n por VIH y en el SIDA<br />
Celulas T<br />
-1 recuento C04<br />
-1 subpoblaci6n Leu8(?)<br />
-1 subpoblaci6n 4B4 (?)<br />
-1 respuesta proliferativa a antfgeno soluble<br />
-1 respuesta proliferativa a mit6genos de celulas T (PHA,<br />
ConAl<br />
-1 respuesta proliferativa al mit6geno de celulas B<br />
dependiente de celulas T (PWM)<br />
-1 MLR aut610ga y alogenica<br />
-1liberaci6n de IL-2, IFN-y Y MAF inducida por<br />
mit6geno/antfgeno<br />
-1 expresi6n de receptores de IL-2<br />
anergia a los antfgenos de hipersensibilidad de tipo<br />
retardada<br />
-1 cooperaci6n para la producci6n de inmunoglobulinas<br />
(inducida por PWM)<br />
inducci6n deteriorada de celulas T citot6xicas<br />
-1 citotoxicidad frente a las celulas infectadas por virus<br />
Celulas presentadoras de antfgeno<br />
-1 expresi6n del HLA de c1ase II<br />
destrucci6n de pat6genos intracelulares deteriorada<br />
-1liberaci6n inducida de IL-1 (?)<br />
-1liberaci6n de IFNo: normal<br />
i liberaci6n de IFNa acido lcibil<br />
-1 quimiotaxis de los monocitos<br />
-1 receptores Fe en los monocitos<br />
-1 aclaramiento Fe y C3b<br />
Celulas B<br />
activaci6n policlonal de celulas B<br />
i celulas formadoras de placa<br />
-1 respuestas a mit6genos de celulas B<br />
i expresi6n del receptor de transferrina<br />
-1 expresi6n de Leu8<br />
i expresi6n de C010<br />
-1 respuesta humoral a la inmunizaci6n primaria<br />
hipergammaglobulinemia policlonal<br />
i IgG1 e IgG3<br />
-1lgG2 e IgG4<br />
i IgA, IgM (ninos), IgO, IgE<br />
inmunocomplejos<br />
Celulas citot6xicas naturales<br />
i celulas Leu?<br />
-1 celulas Leu11<br />
destrucci6n defectuosa de celulas diana (uni6n normal)<br />
Apendice 24.3 Muchos de los defectos observados se deben a la perdida de celulas C04+ y de sus mediadores, a una funci6n defectuosa<br />
de las celulas presentadoras de antfgeno (APC), 0 a una activaci6n policlonal B. Cada una de los mencionadas es, en gran parte, debida a<br />
los efectos de la infecci6n de las celulas C04+ y APC por el VIH 0 a la interferencia de las proteinas del VIH en la funci6n celular.<br />
PHA=fitohemaglutinina; Con A=concanavalina A; PWM=mit6genode la verba carmin (pokeweed); MAF=factores activadores de<br />
macr6fagos; IL-2= interleucina-2; MLR=reacci6n mixta de linfocitos<br />
LECTURAS ADICIDNALES<br />
AIDS 1989 - A Year in Review. AIDS 1989; Suppl. 1: 51-5307.<br />
Friedland GH, Klein RS. Transmission of the human immunodeficiency virus. New Eng JMed. 1987; 317: 1125-1135.<br />
Gottlieb MS et ai, eds. Current Topics in AIDS I. Chichester: John Wiley, 1987.<br />
Gottlieb MS et ai, eds. Current Topics in AIDS II. Chichester: john Wiley, 1989.<br />
Ho D, Pomerantz RJ, Kaplan jc. Pathogenesis of infection with human immunodeficiency virus. New Eng JMed. 1987; 317: 278-286.<br />
Pinching AJ, ed. AIDS and HIV infection. Clinics in immunology and allergy 6. London: Saunders, 1986. 441-687,<br />
Pinching Aj, Weiss RA, Miller D, ed. AIDS and HIV infection: the wider perspective. Br Med Bull 1988; 44: 1-234.<br />
Seligman M, Chess L, Fahey jL et al. AIDS - an immunologic reevaluation. New Engl JMed 1984; 311: 1286-1292.<br />
Seligman M, Pinching Aj, Rosen FS et al. Immunology of HIV infection and AIDS - an update. Ann Int Med 1987; 107: 234-242.<br />
24.14 Spicket! GP, Dalgleish AG. Cellular immunology of HIV infection. Clin Exp tmmuno/1988; 71: 1-7.
INMUNODEFICIENCIA E INFECC/ON<br />
25<br />
Nutricion e inmunidad<br />
INTRODUCCION<br />
Un sistema protector eficaz del huesped esta compuesto por<br />
varias barreras fisicas y de la inmunidad innata yadquirida.<br />
EI fracaso de cualquiera de estos mecanismos conduce a una<br />
inmunodeficiencia y sus secuelas, por ejemplo aumento de<br />
la incidencia y gravedad de infeccion, infecciones por microorganismos<br />
atipicos, procesos malignos y enfermedades<br />
vasculares y autoinmunitarias del colageno. La inmunodeficiencia<br />
puede presentarse debido a defectos congenitos, a<br />
menudo hereditarios, del desarrollo del sistema inmunitario,<br />
o pueden ser adquirida a consecuencia de diversos trastornos<br />
sistemicos. En el grupo adquirido, los trastornos nutricionales<br />
son la causa mas frecuente de inmunodeficiencia, afectando,<br />
al menos, a 400 millones de personas en el mundo.<br />
Eslado nulricional<br />
Hay varios factores, a menudo interaccionando, que influyen<br />
sobre el estado nutricional del individuo, como calidad y<br />
cantidad de alimento, eficacia de la digestion e individual idad<br />
bioquimica. A estos se pueden anadir los efectos de la<br />
infeccion cronica que, en presencia de un estado nutricional<br />
anomalo, puede deteriorar aun mas las defensas y funcion<br />
inmunitaria del huesped.<br />
Calidad del alimento. Los alimentos que crecen en suelos con<br />
escasos nutrientes pueden ser deficientes en ciertos elementos<br />
como minerales y oligoelementos. Los pesticidas y otras sustancias<br />
quimicas anadidas a las cosechas entran en la cadena<br />
alimentaria y pueden tener efectos nocivos posteriores sobre<br />
los procesos metabol icos.<br />
Cantidad de aJimento. En los paises desarrollados, la desnutricion<br />
rara vez es un problema, aunque puede ser comun una<br />
malnutricion debido a una mala eleccion de alimentos 0 a<br />
una ingesta de alimentos altamente refinados.<br />
Eficacia digestiva. La presencia de parasitos intestinales, diarrea<br />
cronica y deficiencias enzim
25 Nutrici6n e inmunidad<br />
Interacciones entre nutricion, inmunidad e infeccion<br />
Malnulricion<br />
lesi6n patol6gica<br />
estimulaci6n<br />
anligenica<br />
Respuesla<br />
inmunologica<br />
Fig. 25.2 Nutrici6n, inmunidad e infecci6n estan estrechamente<br />
relacionadas unas con otras. La malnutrici6n deteriora las<br />
respuestas inmunitarias y se asocia a un aumento de la prevalencia<br />
y gravedad de la infecci6n. AI mismo tiempo, la propia infecci6n<br />
suprime las respuestas inmunitarias y priva al organismo de<br />
nutrientes.<br />
Fig. 25.3 Kwashiorkor. Superior: el proceso se caracteriza por un<br />
abdomen prominente acompanado por edema. Cortes fa del Dr. J.<br />
Carlton Gartner Jr. Inferior: la afectaci6n cutanea tambien es<br />
frecuente, siendo la presentaci6n caracterfstica una dermatitis<br />
exudativa que posteriormente se ulcera y descama. Cortesfa de la<br />
25.2 OMS y Paul Almay.<br />
Fig. 25.4 Marasmo. Este nino de 13 meses de edad muestra una<br />
intensa emaciaci6n y una piel arrugada caracteristica de este<br />
trastorno. Cortesia de la OMS y W. Cutting.<br />
Estudios humanos y experimentos de laboratorio han confirmado<br />
la existencia de inmunodeficiencia en la MCP, y han<br />
demostrado que las deficiencias aisladas de algunos nutrientes<br />
deterioran las funciones inmunitarias (los estudiados mas a<br />
fondo corresponden a cinc, hierro, cobre, selenio, y vitaminas<br />
A, 86 y E). Si se produce una deficiencia nutricional durante<br />
la vida fetal, cuando el sistema inmunitario es inmaduro, los<br />
efectos sobre la inmunidad son graves y duraderos. En el otro<br />
extrema del espectro de edad, el deterioro de las respuestas<br />
inmunitarias en el anciano se debe, en parte, a deficiencias<br />
nutricionales asociadas.<br />
Parad6jicamente, las funciones inmunitarias tambien se<br />
comprometen en la hipernutrici6n, incluyendo la obesidad, y<br />
el exceso selectivo de nutrientes como Ifpidos, cinc y hierro.<br />
Ademas, la infecci6n por sf misma puede privar al organismo<br />
de nutrientes y contribuir a la inmunodeficiencia. Es de<br />
importancia fundamental y practica reconocer estas interacciones<br />
entre nutrici6n, inmunidad e infecci6n (Fig. 25.2).<br />
IVIALNUTRICION CALORICOPROTEICA (MCP)<br />
La malnutrici6n caloricoproteica (MCP) cubre un amplio<br />
espectro de trastornos entre dos entidades polares, el kwashiorkor<br />
(Fig. 25.3) Y el marasmo (Fig. 25.4). En la MCP, existen<br />
deficits nutricionales multiples, y los defectos<br />
inmunol6gicos observados constituyen la suma total de los<br />
efectos de estos deficits. Aunque se sabe que los factores die<br />
j
teticos afectan a la estructura y funci6n de todas las celulas<br />
del organismo, los tejidos linfoides son especialmente susceptibles<br />
debido a su rapido fndice de recambio y a la sfntesis de<br />
protefnas inmunomoduladoras.<br />
ORGANOS L1NFOIDES<br />
En la MCP, el timo y otros tejidos linfoides como bazo, ganglios<br />
linfaticos y placas de Peyer del intestino, se alteran en<br />
tamano y estructura. EI timo de los ninos con MCP suele<br />
pesar menDs de la mitad del peso normal esperado y en el<br />
examen h istol6gico se observ
titulo de<br />
anticuerpos<br />
IgA<br />
(log_ 2 )<br />
Respuesta de la IgA secretora en la MCP<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
if<br />
2<br />
vacuna del sarampi6n<br />
sana desnutrido<br />
4 6 8<br />
duraci6n (semanas)<br />
Fig. 25.13 Se administr6, a un grupo de ninos con malnutrici6n<br />
caloricoproteica y a otro de sanos, de edades compatibles, una<br />
dosis unica de vacuna de virus del sarampi6n vivos atenuados y,<br />
durante 8 semanas, se midi6 el nivel de anticuerpos IgA<br />
neutralizantes en las secreciones nasofaringeas. EI nivel de<br />
anticuerpos fue mas bajo en los ninos desnutridos y su aparici6n se<br />
retras6.<br />
CElULAS FAGOCITICAS<br />
Los leucocitos polimorfonucleares y los macr6fagos reconocen<br />
las protefnas extranas, ya sea a traves de receptores inespecfficos<br />
0 por anticuerpos fijados, y presentan quimiotaxis<br />
hacia ellos si activan el sistema del complemento (C5a), 0<br />
causan la liberaci6n de otros mediadores quimiotacticos. Las<br />
opsoninas, como por ejemplo inmunoglobulinas y componente<br />
C3b del complemento, aumentan la adhesi6n, y la<br />
fagocitosis se sigue de la liberaci6n de enzimas Ifticas en el<br />
interior de los fagolisosomas: esto se acompana de un au mento<br />
posfagocitario de la actividad metab61 ica.<br />
Varios pasos de este proceso se encuentran afectados en<br />
la MCP. La migraci6n quimiotactica de los neutr6filos esta<br />
enlentecida, especialmente en presencia de infecci6n. La funci6n<br />
ops6nica del suero a bajas concentraciones esta reducida;<br />
esto disminuira la fagocitosis en los compartimentos<br />
extravasculares, ya que la concentraci6n de opsoninas es baja<br />
en estos lugares en condiciones normales. La explosi6n metab61ica<br />
posfagocftica tambien se reduce. La gravedad de estas<br />
deficiencias varfa segun el grado de malnutrici6n, la proporci6n<br />
relativa de nutrientes afectados y la presencia de infecci6n<br />
concomitante. Un suplemento nutricional adecuado<br />
y el tratamiento de la infecci6n revierten la anormalidad<br />
(Fig. 25.14).<br />
Malnutrici6n caloricoproteica (MCP) 25<br />
Efecto de un suplemento nutricional sobre la actividad de los<br />
PMN en la MCP<br />
bacterias<br />
intracelulares<br />
viables (%)<br />
100<br />
50<br />
10<br />
5<br />
LECTURAS ADiCIONALES<br />
Beisel WR. Single nutrients and immunity. Am JC!in Nutr 1982; 35: 17-468.<br />
Chandra RK. Immunology of nlilrilional disorders. London: Edward Arnold, 1980.<br />
Chandra RK. Nutrition, immunity and infection: Present knowledge and future directions. Lance/1983; i:688-691.<br />
Chandra RK. Nulrition, immllnily and illness in the elderly: New York: Pergamon, 1985.<br />
Chandra RK. Trace element regulation of immunity and infection. JAM Col Nutr 1985; 4: 5-6.<br />
Chandra RK. Nutrition and Immunology. New York: Alan R liss, 1988.<br />
Lecturas adicionales 25<br />
Fraker Pj, Gershwin ME, Good RA, Prasas AS. Interrelationships between zinc and immune function. Fed Pmc 1986; 45: 1474-1479.<br />
Gross RL, Newberne PM. Role of nutrition in immunologic function. Physiol Rev 1980; 60: 188-302. 25.11
INTERVENelON<br />
INMUNITARIA<br />
26<br />
Vacunas<br />
Vacunas existentes<br />
INTRODUCCION<br />
EI empleo de vacunas para prevenir la enfermedad es uno de<br />
los episodios de la medicina mas antiguos y, hasta ahora, de<br />
mas exito. Se ha reconocido durante largo tiempo que los<br />
individuos que se recuperaban del primer ataque de una<br />
enfermedad desarrollaban resistencia a esa enfermedad. Esto<br />
condujo a los primeros experimentos con la viruela, en los<br />
que se administraban pequefias cantidades de material por<br />
una via anormal bajo circunstancias controladas, en la esperanza<br />
de que el receptor desarrollase inmunidad y no la<br />
enfermedad. Hubo efectos adversos extremos debidos al<br />
empleo de virus totalmente virulentos, y la vacunacion solamente<br />
se convirtio en un principio establecido tras el trabaJo<br />
de Edward Jenner a finales del siglo dieciocho, cuando adopto<br />
la ventaja de la proteccion cruzada proporcionada por el<br />
empleo de un organismo emparentado, el virus de la vacuna,<br />
que era relativamente no patogenico para el hombre.<br />
Una vacuna se define como un preparado administrado a<br />
un indivrduo que induce una resistencia especifica desde el<br />
punto de vista inmunologico contra una enfermedad infecciosa.<br />
Esto no implica necesariamente una resistencia completa<br />
a la infeccion. Los requerimientos de una buena vacuna se<br />
muestran en la Fig. 26.1.<br />
ADMINISTRACION DE LA VACUNA<br />
Existe una politica gubernamental para cubrir la administracion<br />
de todas las vacunas extensamente utilizadas, que consiste<br />
por una parte en programas de inmunizacion a nivel<br />
masivo (por ejemplo, tosferina, polio) que tienen el objetivo<br />
de elevar el nivel de inmunidad de la comunidad y disminuir<br />
o eliminar la transmision de la enfermedad en la comunidad,<br />
y por otra parte, en ofrecer una inmunizacion selectiva a<br />
quienes es probable que vayan a estar expuestos, por ejemplo<br />
debido a su trabajo 0 viajes al extranjero.<br />
Pautas de inmunizacion<br />
A menudo vale la pena administrar multiples vacunas en una<br />
unica visita. Los individuos son capaces de responder a multiples<br />
antfgenos administrados de forma simultanea, aunque<br />
Requerimientos de una buena vacuna<br />
segura<br />
eficaz<br />
economica<br />
de larga duracion<br />
estable<br />
Fig, 26,1 Requerimientos de una buena vaCLJIla<br />
hay un intervalo entre 4-14 dias tras la administracion de una<br />
vacuna en los que se respondera de forma pobre a otras.<br />
Cuando se requieren mCiltiples dosis de vacuna, el intervalo<br />
optimo entre las dosis primera y segunda es de 6-8 seillanas,<br />
y una tercera (si se necesita) tras un intervalo de 4-6 meses.<br />
Via de administracion<br />
Depende de la naturaleza de la vacuna. La vacuna oral de la<br />
poliomielitis debera darse siempre por via bucal, y la BCG<br />
debera administrarse siempre de forma intradermica. Suele<br />
recomendarse que todas las demas vacunas inyectables se<br />
administren por via intramuscular 0 subcutanea profunda,<br />
pero otras pueden ponerse intradermicamente. Por esta via,<br />
suele ser suficiente una dosis mucho menor para producir el<br />
efecto deseado, 10 que es una ventaja importante para las<br />
vacunas cuyo coste es elevado (como la vacuna de la rabia) y<br />
para aquellas en las que se producen, a veces, reacciones sistemicas<br />
(por ejemplo, tifoidea).<br />
INFECCIONES SISTEMICAS FRENTE AINFECCIONES MUCOSAS<br />
Colera y tifoidea<br />
Hay un contraste acusado entre las enferilledades que han<br />
sido controladas de forma relativamente facil yeficaz<br />
mediante la inmunizacion y las que no. EI contraste entre las<br />
vacunas de la tifoidea y el colera es un buen ejemplo. Ambas<br />
constan de bacterias muertas y se administran por inyeccion.<br />
La vacuna de la tifoidea ofrece un 70-90% de proteccion<br />
durante unos tres afios, (excepto en el contexto de una dosis<br />
infectante masiva) Illientras que la vacuna del colera solo protege<br />
un 50% alrededor de 6 meses (Fig. 26.2).<br />
Polio<br />
Las vacunas con pol iovirus inactivados son eficaces puesto<br />
que estimulan el anticuerpo circulante que bloquea la diseminacion<br />
viremica del virus desde la puerta de entrada, el aparato<br />
gastrointestinal, hasta el organa diana principal, el<br />
sistema nervioso central. Ademas, pueden emplearse en individuos<br />
en los que las vacunas vivas estan contraindicadas.<br />
Aunque algunos paises han controlado la infeccion por poliovirus<br />
con vacunas inactivadas, 10 mas habitual en los paises<br />
occidentales desarrollados ha sido el empleo de vacunas<br />
vivas atenuadas administradas de forma oral, que es la via<br />
natural. Esto tiene la ventaja de alladir la inillunidad de la<br />
mucosa intestinal a la barrera de anticuerpos circulantes<br />
inducidos por las vacunas inactivadas (Fig. 26.3). 26.1
Respuesta de anticuerpos frente a la vacuna de la polio<br />
redproco<br />
del titulo de<br />
anlicuerpos<br />
contra<br />
poliovirus<br />
512<br />
128<br />
32<br />
vacunaci6n<br />
8<br />
2<br />
-- parenteral, muertos<br />
- oral, vivos<br />
IgG serica<br />
IgM serica<br />
IgA nasal<br />
_ IgAserica<br />
- IgA duodenal<br />
- IgA nasal y<br />
duodenal<br />
dfas<br />
Fig. 26.3 Respuesla de anticuerpos a la vacuna viva atenuada oral<br />
de la polio (Iineas conlinuas) y a la vacuna intramuscular con virus<br />
de la polio muertos (Iineas disconHnuas). N6tese que la primera<br />
induce la producci6n de IgA secretoria ademas de anticuerpos<br />
sericos. (Modificado de Fields, B. N. (1985).<br />
Influenza<br />
La inmunidad conseguida a partir de las vacunas inactivadas<br />
de la influenza inyectadas en un lugar periferico es de corta<br />
duraci6n, incluso en ausencia de un cambio antigenico<br />
importante, ya que 5610 se detectan pequenas cantidades de<br />
anticuerpo especffico contra el virus en las secreciones del<br />
aparato respiratorio. Sin embargo, las vacunas con virus vivos<br />
administradas en la parte superior del aparato respiratorio<br />
inducen tftulos significativos de anticuerpo secretado; cuando<br />
algunos de los problemas, aun vigentes, de la atenuaci6n se<br />
resuelvan, este sera el enfoque mas eficaz.<br />
VACLINAS INACTIVADAS FRENTE A VACUNAS VIVAS ATENUADAS<br />
La protecci6n inducida por una vacuna puede conseguirse<br />
con microorganismos muertos 0 vivos y atenuados (Fig. 26.4).<br />
La mayorfa de las vacunas bacterianas los em-plean muertos<br />
(/a BCG es la excepci6n) y, en contraste y salvo excepciones,<br />
las vacunas vfricas los utiIizan vivos. A diferencia de las vacunas<br />
con microorganismos muertos, las actuales vacunas con<br />
virus vivos inducen inmunidad de larga duraci6n tras una<br />
dosis unica (salvo la vacuna de la polio, que requiere tres<br />
dosis para asegurar protecci6n contra los tres tipos). Con<br />
menos carga antigenica inicial, hay multiplicaci6n en el<br />
receptor. Las vacunas bacterianas suelen emplear microorganismos<br />
muertos; estos pueden multiplicarse con facilidad en<br />
cu Itivo y se pueden incorporar a las vacunas en concentracionesrelativamente<br />
grandes. Los virus son mas diffciles de<br />
replicar en el laboratorio y, por tanto, se prefieren las vacunas<br />
Ventajas relativas de las vacunas vivas frente a las muertas<br />
dosis<br />
cantidades relativas de anHgeno<br />
en la vacuna<br />
posible inclusi6n de agentes<br />
adventicios viables<br />
posible reversi6n hacia la virulencia<br />
contraindicaciones automaticas<br />
(embarazo, inmunosupresi6n)<br />
Vivas Muertas<br />
a menudo<br />
unica<br />
pequeiias<br />
+<br />
+<br />
+<br />
multiples<br />
grandes<br />
Fig. 26.4 Venlajas relativas de las vacunas vivas frente a las<br />
muertas, mostrando algunos de los problemas que se producen<br />
con los virus vivos.<br />
vivas. Las vacunas vfricas deberan ser inactivadas si un virus<br />
en concreto, (por ejemplo, el de la hepatitis) no puede ser<br />
replicado en el laboratorio 0 no puede conseguirse una atenuaci6n<br />
satisfactoria (por ejemplo, rabia 0 influenza).<br />
Inconvenienles de los virus vivos<br />
Existe la posibilidad de que cepas atenuadas reviertan a la<br />
virulencia plena al pasar a traves del huesped humano.<br />
EI poliovirus tipo 3 puede revertir en esta circunstancia, pero<br />
en la practica esto no ha conducido a la aparici6n de la<br />
enfermedad. Agentes adventicios pueden ser incorporados en<br />
una vacuna viva, como ocurri6 con el virus 40 del simio<br />
cuando la vacuna de la polio se fabricaba en Ifneas celulares<br />
de mono, pero tam poco en este caso se apreci6 ningun efecto<br />
adverso. Por ultimo, recordemos que, la atenuaci6n y control<br />
del virus inyectado se valora en individuos inmunocompetentes;<br />
por tanto, las vacunas de virus vivos estan contraindicadas<br />
muy a menudo durante el embarazo y en huespedes<br />
inmunocomprometidos.<br />
TIPOS DE INMUNIZACION<br />
INMUNIZACION PASIVA<br />
La inmunizaci6n pasiva implica la transferencia a un individuo<br />
de anticuerpos formados en otro. En el pasado se<br />
emplearon antisueros de animales, con todos los riesgos concomitantes<br />
de enfermedad del suero, pero todas las inmunoglobulinas<br />
empleadas actual mente para prevenir la infecci6n<br />
microbiana son de origen humano. La inmunizaci6n pas iva 26.3<br />
-<br />
-<br />
-
26 Vacunas<br />
confiere una proteccion de establecimiento rapido, lograndose<br />
unos niveles plasmaticos significativos del anticuerpo<br />
transferido a las 24-48 horas de su inyecci6n intramuscular<br />
o a los pocos minutos tras SU inyecci6n intravenosa.<br />
Desafortunadamente, no tiene una duraci6n larga, ya que la<br />
inmunoglobulina inyectada (casi toda IgG) sera eliminada,<br />
con una vida media de unos 21 dras y con una duraci6n de la<br />
protecci6n contra una enfermedad infecciosa comprend ida<br />
entre 4 y 6 meses (Fig. 26.5).<br />
Inmunoglobulina humana normal<br />
Se elabora a partir del sobrenadante de envases de plasma no<br />
seleccionados tras eliminaci6n del crioprecipitado. Es particularmente<br />
rica en los anticuerpos espedficos que son comunes<br />
en la poblaci6n y su empleo esta probado y recomendado en<br />
la prevencion del sarampi6n y de la hepatitis A. Existen un<br />
preparado humano normal de inmunoglobulina con un contenido<br />
espedfico de anticuerpos irente al sarampi6n y olro<br />
con un contenido reducido, para casos concretos. Tambien se<br />
ha empleado inmunoglobulina humana normal para proteger<br />
a la embaralada frente a la rubeola, pero debe insistirse en<br />
que no previene la iniecci6n materna 0 ietal de una manera<br />
iiable.<br />
Globulinas hiperinmunes<br />
Se fabrican a partir de un pool de unidades de sangre que se<br />
han seleccionado en virtud de su titulo relativamente alto de<br />
titulo de<br />
anlicuerpos<br />
protecci6n<br />
un anticuerpo antimicrobiano concreto. Se puede disponer<br />
de tales preparaciones para la prevenci6n del tetanos, hepatitis<br />
B, rabia y varicela. Pueden emplearse como unico agente<br />
preventivo 0, mas frecuentemente, con una vacuna espedfica<br />
en profilaxis combinada (vease mas abajo)<br />
INMUNIZACION ACTIVA<br />
Establecimiento y duraci6n de las inmunidades pasiva y activa<br />
0 2 3 4 5 6<br />
meses<br />
2 3 4 5 6<br />
V anos<br />
revacunaci6n<br />
26.4 0 pasiva 0 acliva 0 revacunaci6n<br />
La inmunizaci6n activa implica la estimulaci6n del propio<br />
sistema inmunitario de un individuo mediante la administraci6n<br />
de microorganismos vivos 0 atenuados, sus componentes<br />
(vacunas de subunidades), 0 sus productos inactivos<br />
(toxoides). La protecci6n indue ida par la vacuna es relativamente<br />
lenta en su establecimiento, necesitando a menudo<br />
unas 2-4 seman as 0 mas para ser efectiva. Sin embargo, la<br />
protecci6n es de larga duraci6n, a menudo durante un perfodo<br />
de anos. e incluso puede recuperarse con rapidez, una vez<br />
que declina, administrando una dosis de refuerzo.<br />
Es posible combinar la inmunizaci6n activa y la pasiva y<br />
sacar beneficio de las mejores caracterfsticas de cada una, de<br />
modo que la inmunizaci6n pasiva proteja en el perrodo postexposici6n<br />
inmediato hasta que se desarrolle la inmunidad<br />
activa. Ademas, puede administrarse inmunoglobulina a la<br />
vez que la vacuna para disminuir la posibilidad de efectos<br />
colaterales indeseados de las vacunas vivas.<br />
En la Fig. 26.6 se resumen las recomendaciones exactas<br />
para el empleo de cada vacuna.<br />
Fig. 26.5 Los niveles de anticuerpo<br />
declinan durante los seis meses<br />
que siguen a la inmunizaci6n<br />
pasiva (en el tiempo 0), lIegando a<br />
hacerse indetectables; la<br />
protecci6n disminuye de forma<br />
similar. Tras la inmunizaci6n activa<br />
hay un periodo de latencia seguido<br />
por un aumento en los tftulos de<br />
anticuerpos, con el maximo entre<br />
los meses 1 y 3. La protecci6n es<br />
alta durante este perfodo y persiste<br />
tras la disminuci6n del titulo de<br />
anticuerpos debido a que el<br />
sistema inmunitario retiene la<br />
capacidad de organizar una rapida<br />
respuesta secundaria frente al<br />
antigeno. La protecci6n se muestra<br />
entre limites para representar las<br />
variaciones con las distintas<br />
vacunas y en los diferentes<br />
individuos.
sarampi6n<br />
comunicado<br />
(miles)<br />
Efecto de la vacunaci6n contra el sarampi6n<br />
introducci6n de la vacunaci6n<br />
'60 "62 '64 '66 '68 '70 '72 '74 '76 '78 '80 '82<br />
ana<br />
Fig. 26.10 Microfotogralfa electr6nica de partfculas purificadas de<br />
22nm de antfgeno de superlicie de la hepatitis B expresadas en<br />
levaduras.<br />
contraindicaciones son las habituales para una vacuna con<br />
virus vivos, pero si fuera necesario, se administrara inmunoglobulina<br />
junto con la vacuna. EI efecto colateral mas comun consiste<br />
en fiebre y malestar. Los efectos adversos graves como<br />
convulsiones y encefalitis se producen diez veces menos frecuentemente<br />
con la vacuna que con la infeccion natural.<br />
Rubeola. Se emplea una vacuna viva atenuada de la rubeola<br />
para prevenir la unica consecuencia grave de la infeccion por<br />
el virus, que recibe el nombre de rubeola congenita. La estrategia<br />
es vacunar a los ninos jovenes de ambos sexos a fin de<br />
reducir y, eventual mente, eliminar la rubeola de la comunidad.<br />
En el Reino Unido, las mujeres entre 10-14 anos de edad<br />
y todas las mujeres seronegativas en edad fertil tambien reciben<br />
la vacuna suponiendo que no esten embarazadas. Esto<br />
ultimo se ha juzgado como una contraindicacion absoluta de<br />
la vacunacion de la rubeola, y deberia evitarse el embarazo<br />
durante los tres meses posteriores a la vacunacion.<br />
Parotiditis. Se trata de una vacuna muy segura y eficaz que se<br />
ha usado extensamente en EEUU y Escandinavia. Se suele<br />
administrar de forma combinada junto con las vacunas del<br />
sarampion y de la rubeola en el segundo ana de vida. Es probable<br />
que otros paises en el mundo desarrollado empleen<br />
esta formula en el futuro.<br />
Fiebre amarilla. La vacuna viva atenuada de la fiebre amarilla<br />
es uno de los preparados mas eficaces y seguros actual mente<br />
disponibles, empleandose principal mente en relacion con<br />
Tipos de inmunizaci6n 26<br />
Fig. 26.9 Efecto de la vacunaci6n<br />
contra el sarampi6n sobre el<br />
numero de casos comunicados<br />
trimestralmente en Inglaterra y Pais<br />
de Gales. Las epidemias bianuales<br />
son evidentes y, si bien el numero<br />
de casos cay6 de forma dramatica<br />
despues de 1968, el patr6n de la<br />
epidemia persiste. Modificado de<br />
Zuckerman et al. (1987).<br />
viajes al extranjero. Ademas de proporcionar proteccion personal,<br />
la vacuna es necesaria debido a que muchos paises<br />
requieren que las personas que entran en e/los provenientes<br />
de una zona endemica de fiebre amarilla tengan un certificado<br />
valido internacionalmente de inmunizacion. Por estas<br />
razones, la vacuna se administra solamente en los centros<br />
aprobados por la OMS. EI certificado es valido tras el decimo<br />
dia de la inmunizacion primaria, requiriendose revacunaciones<br />
cada 10 anos. EI unico efecto adverso importante es la<br />
encefal itis en los lactantes, par 10 que la vacuna no debera<br />
administrarse a nadie con menos de nueve meses de edad.<br />
Hepatitis B (Fig. 26.10). La vacuna empleada mas ampliamente<br />
en la actualidad consiste en una suspension de particulas<br />
de antigeno de superficie de 22nm adsorbidas en<br />
adyuvante e inactivadas, purificadas a partir del plasma de<br />
portadores cronicos dado que no pueden crecer en cultivos<br />
celulares. Mas del 95% de los individuos sanos desarrollan<br />
niveles altos de anticuerpo de superficie de la hepatitis B<br />
despues de tres dosis de vacuna, que se administran en los<br />
tiempos cero, al mes y a los 6 meses. Se ha demostrado la<br />
proteccion contra la infeccion natural mediante este regimen<br />
de vacunacion, siendo los efectos colaterales minimos y locales.<br />
La hepatitis B es la primera vacuna humana para la que<br />
hay disponible una alternativa realizada mediante ingenieria<br />
genetica.<br />
Influenza. Los antigenos de superficie del virus de la influenza<br />
(hemaglutinina, H, y neuraminidasa, N) siguen cambiando<br />
a grandes pasos (variaciones mayores, antigenic shift) 0<br />
pequenos pasos (variaciones menores, antigenic drift), de<br />
modo que la vacuna debe ser actualizada de forma continua.<br />
Actualmente contiene dos cepas de influenza A (una cepa<br />
H3N2 y una H1 N1) y una cepa recientemente aislada de<br />
influenza B. Las vacunas inactivadas producen proteccion<br />
que dura e/ tiempo de una estacion de la gripe, y los individuos<br />
en riesgo, como los enfermos cronicos (enfermedad pulmonar,<br />
cardiaca y renal), inmunodeprimidos y ancianos que<br />
viven en residencias, deberan ser inmunizados cada otono.<br />
Rabia. Esta vacuna se ha desarrollado a traves de varias formulaciones<br />
desde que Pasteur la introdujo hace unos cien<br />
anos. Se fabrico inicialmente en cerebros de anima/es, pero 26.7
Enfermedades sin vacunas<br />
En algunos casos, la inmunizacion ha tenido un exito espectacular<br />
en la prevencion de la enfermedad. En el caso de la<br />
viruela, la enfermedad ha sido enteramente eliminada, aunque<br />
vale la pena recordar que no fue la vacunacion masiva la<br />
que 10 logro, sino la exacta identificacion de los casos y la<br />
vacunacion de la poblacion en contacto con ellos.<br />
A pesar de este exito, nuevas vacunas y nuevos enfoques<br />
en cuanto a vacunacion son materia de intensa investigacion<br />
y desarrollo. La Fig. 26.13 relaciona algunas de las enfermedades<br />
de importancia para las que no hay una vacuna satisfactoria.<br />
Tendencias en las nuevas vacunas<br />
INTRODUGGION<br />
La gran mayoria de las vacunas en uso actual mente fueron<br />
desarrolladas mediante metodos empiricos y sin los beneficios<br />
de 105 avances en el conocimiento logrado en los ultimos<br />
anos sobre la estructura y funcionamiento de los patogenos y<br />
del sistema inmunitario de los mamiferos. A pesar de esto,<br />
han tenido un impacto enorme sobre el costa y la eficacia del<br />
control de la enfermedad. Las vacunas se pueden dividir, en<br />
sentido amplio, en dos categorias:<br />
• replicantes, en las que una cepa viva atenuada de microorganismo<br />
patogeno se emplea para infectar al vacunado;<br />
• no replicantes, en las que el patogeno (0 productos toxicos<br />
del mismo en caso de toxinas bacterianasl es inactivado<br />
mediante tratamiento ffsico 0 qufmico, conservando sus<br />
propiedades inmunogenicas.<br />
Hay varias vias por las que las nuevas tecnologias desarrolladas<br />
en 105 ultimos anos pueden lIevar a mejoras significativas<br />
en los disenos de vacunas. Incluyen:<br />
• desarro[lo de vacunas contra enfermedades para las que<br />
actual mente no existen<br />
• reduccion de 105 efectos secundarios adversos producidos<br />
par la reversion ocasional hacia un aumento de virulencia<br />
de 105 microorganismos vivos atenuados, 0 por las impurezas<br />
contaminantes de las vacunas inactivadas<br />
• aumento de la estabilidad durante su almacenamiento<br />
• superacion de los problemas producidos por la variacion<br />
antigenica mostrada por muchos patogenos<br />
• mejora de la presentacion, de modo que, por ejemplo, se<br />
requ ieran dosis menores.<br />
VAGUNAS VIVAS<br />
ATENUAGION DIRIGIDA<br />
Entre 105 inconvenientes asociados con las vacunas de virus<br />
vivos atenuados estan su inestabilidad fisica frecuente 0 su<br />
reversion a una forma de mayor virulencia durante la replicacion<br />
en el vacunado. Esto tambien puede poner a [os contactos<br />
no inmunizados en situacion de riesgo de contraer la<br />
enfermedad. Aunque la frecuencia de las complicaciones<br />
relacionadas con la vacuna es extremadamente baja, su<br />
impartancia supera con mucho su significacion estadfstica.<br />
No es ya simplemente que una enfermedad inhabitual rela<br />
Vacunas vivas 26<br />
cionada con la vacuna, por ejemplo una poliomielitis,<br />
suponga una tragedia para el individuo afectado, sino que<br />
ademas puede influir de forma adversa en la actitud del<br />
publico hacia la vacunacion, cuando ya 105 programas de<br />
control habian conseguido reducir la incidencia de la enfermedadnatural.<br />
Atenuaci6n dirigida de bacterias<br />
Se ha conseguido un progreso considerable en el desarrollo<br />
de nuevas vacunas bacterianas atenuadas mediante la supresion<br />
0 introduccion de mutaciones no reversibles en genes<br />
codificadores de enzimas clave en las vias metabolicas esenciales<br />
para el crecimiento normal de los microorganismos en<br />
condiciones estandar de cultivo, 0 in vivo. La suplementacion<br />
del medio con metabolitos que se producen mas adelante en<br />
la via metabolica del producto elabarado normalmente par la<br />
enzima mutada permite que continue el crecimiento bacteriano.<br />
Atenuaci6n dirigida de virus<br />
Como quiera que los virus son parasitos celulares obligados y<br />
dependen casi enteramente de la maquinaria metabolica del<br />
huesped, los metodos de atenuacion de bacterias mencionados<br />
en la seccion anterior no son, por 10 general, adecuados<br />
para 105 virus. Algunos de 105 virus DNA lTIas complejos (por<br />
ejemplo, herpes y poxvirus) codifican sus propias enzimas del<br />
metabolismo del DNA, como la timidilato cinasa; la inactivacion<br />
de esta enzima tiene un efecto atenuante sobre la virulencia,<br />
perc se ha realizado poco traba)o para explorar el<br />
potencial de tal modificacion para fines relacionados con la<br />
vacunacion.<br />
Vacuna Sabin de la polio. Solo 10 cambios en los nucleotidos<br />
distinguen la vacuna de tres cepas de la polio de su progenitor<br />
virulento, y solo tres de estos producen sustituciones en<br />
105 aminoacidos.<br />
Los genomas de acido nucleico de virus con filamento<br />
positivo de RNA (por ejemplo, poliovirus y rinovirus humano)<br />
son infecciosos en su forma libre. Tambien son infecciosos<br />
los clonos de cDNA 0 RNA enteros transcritos in vitro a partir<br />
de tales c1onos, y asi, es posible construir recombinaciones<br />
especificas entre copias c10nadas de cDI'lA de distintos genomas<br />
viricos y recuperar 105 correspondientes virus mutados<br />
(Fig. 26.14). EI cDNA clonado es esencial para estos propositos<br />
ya que las manipulaciones especificas son virtualmente<br />
imposibles con [as moleculas de RNA. Como quiera que solamente<br />
dos mutaciones son responsables de la atenuacion,<br />
una en la region no codificante de proteinas en el extrema 5'<br />
del virus RNA, cuya funcion no se conoce, y la otra en la proteina<br />
VP3 de la capside virica, no es sorprendente que la<br />
enfermedad relacionada con la vacuna, producida par reversion<br />
hacia la virulencia, este sobre todo asociada con e[ componente<br />
3 de la polio. Un numero considerablemente mayor<br />
de mutaciones distingue a 105 componentes de los tipos 1 y 2<br />
de la vacuna de la polio de 105 virus de tipos naturales.<br />
EI conocimiento detallado de 105 factores responsables de<br />
la atenuacion deberia facilitar el diseno e incorporaci6n de<br />
modificaciones atenuantes que reviertan con menos facilidad<br />
al fenotipo virulento. 26.9
26 Vacunas<br />
8 b c<br />
P<br />
Fig. 26.21 Alto nivel de expresi6n de una protefna extrana pOl' un<br />
baculovirus recombinante. Los extractos proteicos de a) celulas de<br />
insecta no infectadas, b) baculovirus naturales y c) baculovirus<br />
recombinantes en los que se insert6 el gen de la proteina Ns del<br />
virus Puntatora dentro del gen de poliedrina del baculovirus, son<br />
. separados mediante electroforesis en gel de poliacrilamida, y se<br />
tiiien las protefnas. P es la proteina poliedrina.<br />
demostro pOI' primera vez AndereI' en 1963, quien obtuvo un<br />
peptido de la protefna de la cubierta del virus del mosaico del<br />
tabaco que, cuando se unfa a un portador proteico, inducfa<br />
anticuerpos que neutralizaban el virus. Este enfoque 10 investigaron<br />
mas tarde Sela y cols. empleando secuencias de la protefna<br />
de la cubierta del bacteriofago MS2. La aplicacion de<br />
esta tecnologfa al desarrollo de nuevas vacunas para enfermedades<br />
humanas y animales no pudo avanzar mas hasta que el<br />
advenimiento del clonado y secuenciado de los acidos nucleicos<br />
en la decada de 1970 hizo realmente posible predecir las<br />
secuencias de aminoacidos de las protefnas relevantes.<br />
Tecnica en fase salida<br />
EI metodo empleado de forma mas comun para la sfntesis<br />
qufmica de peptidos es la tecnica en fase solida, iniciada POI'<br />
Merrifield. Los peptidos de 15-20 aminoacidos sintetizados<br />
de esta forma y unidos a una protefna portadora inducen frecuentemente<br />
anticuerpos que reconocen la forma desnaturalizada<br />
de la protefna a partir de la que se obtuvo su secuencia.<br />
La induccion pOI' peptidos de anticuerpos capaces de recollocer<br />
la forma nativa de una protefna es mas diffci/. Primero, es<br />
de esperar que solo los aminoacidos representados en la<br />
superficie de la proteina esten implicados en la union al antfcuerpo;<br />
ademas, algunas regiones de una superficie proteica<br />
son mas importantes que otras en terminos de su inmunodominancia<br />
y significado biologico de union al anticuerpo, pOl'<br />
ejemplo, neutralizacion de la infectividad.<br />
Sitios antigenicos<br />
No es suficiente determinar la secuencia de una protefna<br />
para producir peptidos inmunogenicos; la localizacion de los<br />
sitios antigenicos principales debera ser determinada. Los<br />
metodos que se han empleado para localizar estos lugares<br />
incluyen:<br />
• determinacion de la posicion de las sustituciones de aminoacidos<br />
que confieren resistencia a la neutralizacion POl'<br />
26.14 anticuerpos monoclonales;<br />
Ns<br />
Epitopos conformacionales y lineales<br />
lineal<br />
huella del<br />
anticuerpo<br />
cadenas del esqueleto proteico<br />
conformacional<br />
Fig. 26.22 Epitopos conformacionales y lineales. Un epitopo lineal<br />
esta compuesto de aminoacidos que comprenden una extensi6n<br />
continua de secuencia de protefna. Un epitopo conformacional esta<br />
formado a partir de aminoacidos de distintas regiones de una<br />
proteina separados en la secuencia lineal, 0 a partir de distintas<br />
cadenas polipeptidicas, que se reunen en la estructura terciaria 0<br />
cuaternaria de la proteina. Muy pocos epitopos antigenicos en las<br />
protefnas nativas estan compuestos enteramente de secuencias<br />
lineales.<br />
• comparacion de las secuencias de variantes antigenicas que<br />
se dan de forma natural;<br />
• predicciones de caracterfsticas fisicoqufmicas, como la<br />
hidrofilicidad;<br />
• determinacion de la inmunogenicidad de fragmentos definidos<br />
de la protefna.<br />
Incluso con sitios antigenicos lineales, un peptido sintetico<br />
corto no adoptara necesariamente la estructura secundaria<br />
que la misma secuencia tiene cuando forma parte de una protefna<br />
original. La determinacion de la estructura preferida de<br />
los peptidos pequenos y la exploraci6n de metodos de induccion<br />
de determinados rasgos estructurales en peptidos sinteticos<br />
estan recibiendo mucha atencion en la actualidad.<br />
Estructura terciaria<br />
La mayorfa de sitios antigenicos en las protefnas no son lineales,<br />
sino complejos, compuestos pOl' aminoacidos yuxtapuestos<br />
POl' el plegado de la cadena proteica (Fig. 26.22). POl'<br />
tanto, es un problema el sintetizar secuencias lineales que se<br />
pretende imiten la actividad de todo un complejo.<br />
Funcian protectora<br />
Los peptidos sinteticos han demostrado producir respuestas<br />
neutralizantes y, en algunos casos, protectoras, en distintos<br />
sistemas. Lo mas prometedor en el momenta actual es 10 conseguido<br />
con el virus de la glosopeda. Una secuencia sintetica<br />
de VP1 puede inducir respuestas protectoras en ani males de<br />
laboratorio cuando se une a una protefna portadora 0 se<br />
inyecta como peptido libre (Fig. 26.23). EI peptido libre es<br />
activo debido a que incluye secuencias capaces de inducir<br />
actividad TH, necesaria en el desarrollo de una respuesta de<br />
anticuerpos (Fig. 26.24).
Fig. 26.27 Microfotograffa electr6nica de complejos<br />
inmunoestimulantes. Estas estructuras, parecidas a jaulas, se<br />
originan formando complejos entre la proteina y el gfic6sido Quil A,<br />
habiendose demostrado que potencian mucho la respuesta<br />
inmunitaria a la proteina del complejo.<br />
Proteinas de fusion en particulas autoensambladas<br />
HBcAg FMDV-HBcAg<br />
L_. --'<br />
-----------------------------,<br />
'----------------_._-----<br />
Fig. 26.28 Expresi6n de proteinas de fusi6n capaces de<br />
ensamblarse en estructuras polimericas. Algunas protefnas vfricas<br />
tienen la propiedad innata de autoensamblarse en particulas<br />
esfericas (p. ej., la proteina del core del virus de la hepatitis<br />
B-HBcAg). Las secuencias antigenicas pueden estar fundidas en<br />
los extremos 0 estar insertadas dentro de dichas protefnas, sin<br />
interferir con sus propiedades de ensamblaje, resultando<br />
partfculas que muestran una alta densidad de los epitopos<br />
afiadidos en sus superficies. Debajo, ME de particulas del core de<br />
la hepatitis B que Ilevan una secuencia peptfdica del virus de la<br />
glosopeda (FMDV). Las particulas forman complejos con<br />
anticuerpo anti-FMDV.<br />
Presentaci6n del antfgena 26<br />
Capsulas de liberaci6n retardada de antigeno<br />
dosis primaria<br />
dosis de refuerzo (4-6 semanas despues)<br />
.- /<br />
• antfgeno libre / antfgeno encapsulado<br />
Fig. 26.29 Capsulas de liberaci6n retardada de antfgeno.<br />
Las capsulas se inyectan junto con antigeno fibre como dosis<br />
primaria. De forma ideal, las capsulas deberfan disolverse 4-8<br />
semanas tras la vacunaci6n para proporcionar un refuerzo 6ptimo<br />
de la respuesta de anticuerpos.<br />
Presentacion polimerica<br />
La incorporaci6n de protefnas 0 peptidos en estructuras polimericas<br />
mayores suele aumentar su inmunogenicidad. Por<br />
ejemplo, las glicoprotefnas vfricas inducen mejores I'espuestas<br />
cuando se incorporan en liposomas (Fig. 26.26) 0 forman<br />
complejos micelares con el glic6sido Quil A (Fig. 26.27).<br />
La inmunogenicidad de los peptidos aumenta notablemente<br />
cuando se incorpora a construcciones polimericas sinteticas 0<br />
mediante su inclusi6n en construcciones biosinteticas de<br />
fusi6n con protefnas capaces de autoensamblarse en partfculas<br />
(Fig. 26.28).<br />
Sistemas de liberacion lenta<br />
Las respuestas eficaces a las vacunas suelen requerir una<br />
inyecci6n primaria seguida de dosis de refuerzo. La incorporaci6n<br />
de parte del antfgeno en la dosis primaria en una<br />
forma de liberacion lenta 0 a intervalos, podrfa permitir la<br />
inclusi6n de las dosis de inducci6n y refuerzo en una misma<br />
inyecci6n (Fig. 26.29). Las vacunas peptfdicas estan adaptadas<br />
de forma ideal a este enfoque, ya que no serfan inactivadas<br />
termicamente en el organismo antes de su liberaci6n.<br />
Ejemplos de materiales que son adecuados para la construcci6n<br />
de capsulas de liberaci6n lenta son los polfmeros biodegradables<br />
(p. ej., copolimeros de los acidos lactico y glic6lico)<br />
y el cristal soluble.<br />
Direccionamiento<br />
La inmu nogenicidad de los antfgenos puede incrementarse<br />
dirigiendolos hacia celulas especfficas del sistema inmunitario.<br />
Se han obtenido resultados alentadores uniendo antfgenos<br />
a anticuerpos monoclonales que reconocen protefnas del 26.17
26 Vacunas<br />
MHC de c1ase II. Conforme se vayan conociendo mas cosas<br />
sobre las protefnas de superficie especfficas de ciertos tipos<br />
celulares, mas posible resultara disenar ligandos sinteticos<br />
dirigidos a objetivos especfficos.<br />
Aplicaci6n 16pica<br />
Las vacunas no replicantes que sean eficaces cuando se apliquen<br />
a las superficies mucosas (p. ej., oral 0 intranasal) ten-<br />
LECTURAS ADiCIONALES<br />
Battle JL, Murphy FL, eds. Vaccine biotechnology. London: Academic Press, 1989.<br />
Fields BN, ed. Virology. New York: Raven Press, 1985.<br />
dran ventajas logfsticas y podran inducir inmunidad secretoria.<br />
Se ha comunicado algun exito, pero son grandes los problemas<br />
de diseno de un antfgeno que pueda atravesar de manera<br />
efectiva y sin dano la membrana mucosa. Aunque aquf se ha<br />
intentado clasificar los enfoques encaminados a una mejora<br />
de la inmunogenicidad de las vacunas, la imagen ofrecida es<br />
demasiado simple. La mayorfa de los sistemas adyuvantes trabajan<br />
mediante una combinaci6n de mecanismos.<br />
Zuckerman AJ, Banatvala jE, Pattison jR, eds. Principles and practice of clinical virology (2E). Chichester: john Wiley & Sons, 1990.<br />
Modern vaccines. 1. Lancet. 1990; i: 448-451. This is the first of 17 weekly articles covering all aspects of modern vaccines.<br />
Coldspring Harbor Meetings. Vaccines: 7984. Modern approaches to vaccines. Vaccines: 7985. Vaccines 1986, etc.<br />
26.18 Synthetic peptides as antigens. Ciba symposium. 1986; 119.
de TLI como terapeutica no deberfa rechazarse sin mas. Hay<br />
ciertas caracterfsticas del tratamiento que eslan poco comprendidas<br />
y que pueden resultar ser valiosas. Aunque el papel<br />
c1fnico de este regimen no esta claro, una vez que se ha completado<br />
la fase inicial de acondicionamiento, se piensa que la<br />
TLI produce un efecto selectivo de larga duracion sobre la<br />
funcion (y, posiblemente, el numero) de celulas T cooperadoras.<br />
Ademas se asocia con la aparicion de celulas supresoras<br />
no especfficas.<br />
Efectos de la TLI sobre la funcian inmunitaria<br />
1 celulas T circulantes<br />
inversi6n de la proporci6n celular CD4+:CD8+<br />
1 reacci6n mixta de linfocitos<br />
1 respuestas a mitogenos<br />
perdida de respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado<br />
Fig. 27.5 Estas observaciones han conducido al empleo de la TLI<br />
como tratamiento inmunosupresor.<br />
Efectos adversos de la TLI<br />
i riesgo de infeccion<br />
leucopenia<br />
trombocitopenia<br />
nauseas<br />
vomitos<br />
i riesgo de linfoma<br />
Fig. 27.6 La naturaleza no especifica de la .lase de<br />
acondicionamiento puede conducir a un riesgo de infeccion<br />
elevado.<br />
supervivencia<br />
% 100<br />
90 -<br />
80<br />
70 -<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
/nmunosupresion farmac%gica 27<br />
Se ha comunicado que la HI puede emplearse para establecer<br />
un quimerismo previamente al trasplante de organos<br />
cuando se infunde medula osea del tipo de la del donante<br />
(Fig. 27.7). Es curioso el que la TLI pueda prevenir la aparicion<br />
de enfermedad injerto contra huesped en esa situacion,<br />
ya que la medula injertada no ha sufrido ninguna elaboracion<br />
terapeutica. Si se reproduce en la clfnica de manera fiable,<br />
dicho quimerismo podrfa tener importantes implicaciones en<br />
el tratamiento de procesos muy diversos.<br />
INMUNoSUPRESloN FARMACoLoGICA<br />
ANALOG OS DE LAS PURINAS<br />
En 1959, Schwartz y Damashek demostraron que un antimetabolito<br />
analogo de la purina, la 6-mercaptopurina (6-MP),<br />
suprimfa la respuesta inmunitaria a protefnas extrafias en<br />
conejos. Posteriormente, Caine demostro que la 6-mercaptopurina<br />
inmunosuprimia profundamente el rechazo del injerto<br />
renal en perros callejeros pero, en contraste con la observacion<br />
de Schwartz y Damashek, el efecto no persistfa tras la<br />
retirada de la terapeutica farmacologica.<br />
En un esfuerzo para modificar los efectos toxicos de la<br />
6-mercaptopurina, Hitchings y Ellion (Fig. 27.8) desarrollaron<br />
la azatioprina. Se trata de un compuesto de 6-MP, a la que se<br />
afiadio un anillo imidazolico (Fig. 27.9). Este anillo imidazolico<br />
es escindido del compuesto inactivo poria accion de enzimas<br />
hepaticas liberando, asi, 6-MP. La azatioprina ha side<br />
activamente comercializada como inmunosupresor y, como<br />
tal, se ha preferido a la 'citotoxica' 6-MP. Sin embargo, hay<br />
pocas pruebas, en el hombre, para sugerir que un farmaco<br />
ofrece ventajas significativas sobre el otro.<br />
Debe, pOI' supuesto, tenerse en cuenta que una dosis dada<br />
de azatioprina libera, aproximadamente, el 50%, en peso de<br />
6-MP activa, de modo que las dosis deben ajustarse de acuerdo<br />
con ello antes de que se puedan realizar comparaciones.<br />
Fig. 27.7 5e administraron tanto<br />
Supervivencia a la GVHD de ratones tratados con TLI medula 6sea alogenica como<br />
I<br />
I<br />
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150<br />
- TLI Y medula 6sea alogenica<br />
TLI y celulas esplenicas alogenicas<br />
celulas esplenicas a ratones<br />
tratados con TLI (3400 rads).<br />
Los que recibieron celulas<br />
T T T esplenicas murieron pOI'<br />
provocacion con celulas esplenicas enfermedad de injerto contra<br />
huesped (GVHD); los que<br />
recibieron medula osea<br />
sobrevivieron. La posterior<br />
administraci6n a estos ratones<br />
quimericos de celulas de bazo<br />
dias<br />
I<br />
alogenico fracaso en la induccion<br />
de GVHD.<br />
27.3
27.4<br />
27 Inmunosupresi6n<br />
Se afirma que 6-MP ejerce su efecto inmunosupresor al transformarse<br />
en acido tioinosfnico que seguidamente bloquea la<br />
sfntesis del DNA en la celula en division activa.<br />
Celulas diana<br />
Aunque la diana de la azatioprina es el linfocito pequeno, el<br />
bloqueo de la celula en division activa se produce en todas<br />
partes. Esto da lugar a los efectos toxicos principales de la<br />
azatioprina: leucopenia, hepatotoxicidad y perdida del cabello.<br />
La mielotoxicidad puede ser sustancial con dosis grandes.<br />
Por 10 demas, los efectos colaterales son controlables y<br />
dependientes de la dosis. Sin embargo, hay muchos datos en<br />
la actualidad que muestran que la 6-MP puede producir<br />
malignidad.<br />
Asf, en principio, el farmaco trabaja matando solo los clonos<br />
de linfocitos activados. Puede producir, sin embargo, una<br />
profunda leucopenia y las dosis se determinan, a menudo,<br />
monitorizando los recuentos de la serie blanca sanguinea.<br />
Tambien se ha comunicado que la azatioprina tiene un componente<br />
antiinflamatorio, pero este parece estar asociado a la<br />
gravedad de la leucopenia.<br />
ESTEROIDES<br />
Los corticosteroides constituyen una parte importante, y a<br />
menudo unica, de la mayorfa de los regfmenes inmunosupresores.<br />
En apoyo del axioma de que la medicina de hoy es la<br />
ciencia del manana, y pese a la extensa experiencia c1fnica<br />
con estos farmacos, continua bastante poco resuelto el mecanismo<br />
de accion de los estero ides en la inmunomodulacion.<br />
Fig. 27.8 Los Profesores Caine y Murray, y los Drs. Ellion y<br />
Hitchings, con algunos de los primeros perros en los que tuvo exito<br />
el trasplante renal al aplicar el tratamiento con azatioprina.<br />
6-mercaptopurina<br />
Estructura de los an310gos de las purinas<br />
azatioprina<br />
Parte de la razon de esta falta de conocimiento es el elevado<br />
numero de funciones biologicas distintas que poseen los<br />
corticosteroides. Asf, para cualquier proceso clfnico dado,<br />
puede ser difrcil valorar que accion 0 combinacion de accio<br />
,<br />
nes es responsable de cualquiera de los efectos beneficiosos<br />
observados. Ademas de sus bien conocidas propiedades<br />
antiinflamatorias, los corticosteroides tienen un efecto estabilizador<br />
de membrana que puede reducir la capacidad del sistema<br />
inmunitario para presental" antrgeno. Esto puede,<br />
tambien, producir cambios en los patrones del trMico celular.<br />
En concreto, hay cambios acusados en la distribucion de las<br />
celulas T, con la aparicion de un numero muy reducido de<br />
ellos en la circulacion. Los estero ides tambien pueden enlentecer<br />
la division celular y pueden influir el tamano global del<br />
pool de linfocitos. Sin embargo, debe recalcarse que estudios<br />
extensos han fracasado en la identificacion, en subpoblaciones,<br />
de deficiencias consistentes que pudieran estar producidas<br />
por el tratamiento esteroideo. Los efectos principales de<br />
los diversos farmacos inmunosupresores se muestran en la<br />
Fig. 27.10.<br />
Eleccion del esteroide<br />
Se dispone de varios preparados distintos de esteroides, entre<br />
los cuales la prednisona y uno de sus derivados, la prednisolona<br />
(Fig. 27.11), son los mas comunmente empleados.<br />
Los preparados de efecto prolongado, tales como dexametasona<br />
y betametasona, pueden emplearse en tratamientos bre 1<br />
ves, pero deben evitarse en tratamientos cronicos debido a su<br />
tendencia a inducir atrofia suprarrenal. Hay datos que sugieren<br />
que es menos probable que la f1uorocortolona produzca<br />
un sindrome de Cushing tan acusado como una dosis equipotente<br />
de prednisona (Fig. 27.12). H idrocortisona y metil-pred 1<br />
nisolona son los predilectos para la administracion<br />
intravenosa. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) se<br />
emplea raramente debido a que la cantidad de liberacion de<br />
esteroides que estimula es imprevisible y varia en los distintos<br />
pacientes.<br />
Terapeutica combinada<br />
La combinacion de las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras<br />
de los corticosteroides suprarrenales hace que<br />
estes farmacos sean muy utiles en la prevencion de reacciones<br />
inmunitarias adversas, tanto en autoinmunidad como en<br />
rechazo de injertos. Sin embargo, su empleo esta limitado por<br />
los efectos colaterales graves con los que estan asociados<br />
(Fig. 27.13). Asf, la seleccion de esteroides como tratamiento,<br />
imidazolil<br />
Fig. 27.9 6-MP demostr6 ser un<br />
inmunosupresor eficaz en perros<br />
con trasplantes renales, pero se<br />
encontr6 que era hepatot6xica y<br />
mielot6xica. Azatioprina es tan<br />
inmunosupresora como 6-MP, perc<br />
menos t6xica.
27 Inmunosupresi6n<br />
que el farmaco podia tener pocos efectos colaterales importantes<br />
en el hombre a corto plazo. Una ventaja concreta<br />
podia ser su falta de nefrotoxicidad en comparaci6n con<br />
ciclosporina A.<br />
Actualmente se estan Ilevando a cabo amplios estudios<br />
clinicos sobre la eficacia de FKS06. Los estudios iniciales se<br />
han realizado en receptores de trasplantes hepaticos y, aunque<br />
el seguimiento de estos casos es aLin relativamente corto,<br />
los resultados sobre el potencial inmunosupresor de este farmaca<br />
han sido alentadores a 10 largo de una experiencia que<br />
excede ya los 60 pacientes. Estos estudios estan extendiendose<br />
para incluir receptores de trasplantes de riPi6n, coraz6n y<br />
corazon-pu Iman.<br />
5i se cumple 10 que se esperaba inicialmente de este farmaco,<br />
se pod ran reducir en el futuro los efectos colaterales de<br />
la inmunosupresi6n y ello permitira que el empleo de una<br />
potente inmunosupresion de celulas T se aplique a un tipo de<br />
procesos en los que, de momento, los riesgos de efectos colaterales<br />
hacen inaceptable el empleo de los farmacos inmunosupresores<br />
actuales.<br />
Imlicaciones para el uso de ciclosporina<br />
La lista de indicaciones para el empleo de ciclosporina crece<br />
regularmente (Fig. 27.21) 5u utilizacion, controvertida, en el<br />
tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente merece<br />
especial mencion. EI trabajo pionero del grupo de la<br />
University of London, en Ontario, ha demostrado que cuando<br />
se empieza el tratamiento con ciclosporina 10 suficientemente<br />
pronto despues del diagnostico (desde luego dentro de las<br />
6 seman as), una parte sustancial de estos pacientes recuperan<br />
la suficiente funci6n de las celulas de los islotes como para<br />
reestablecer un control de carbohidratos sin necesidad de<br />
insulina. En muchos casos, sin embargo, el cese de la terapeutica<br />
con ciclosporina a los pocos meses tras su establecimiento<br />
resulta en la recurrencia de la enfermedad. Existen datos<br />
insuficientes para resolver la cuestion de si la actividad inmunitaria<br />
contra los islotes menguara tras varios arios de tratamiento<br />
con ciclosporina. Tampoco es posible evaluar con<br />
exactitud el riesgo comparativo de los efectos colaterales de<br />
LEGTURAS ADIGIONALES<br />
una vida entera con insulina frente a una vida entera con<br />
ciclosporina. Conforme se vayan desarrollando metodos de<br />
supresi6n del sistema inmunitario mas especfficos y menos<br />
t6xicos, este tipo de cuestiones se suscitara a la mayoria de los<br />
clinicos cada vez mas, sin duda.<br />
Empleo de ciclosporina en las enfermedades autoinmunitarias<br />
L<br />
Eficacia demostrada en:<br />
artritis reumatoide<br />
uveitis posterior<br />
enfermedad de Behyet<br />
psoriasis<br />
miastenia grave<br />
enfermedad de Crohn<br />
sindrome nefrotico<br />
lupus eritematoso sistemico<br />
polimiositis/dermatomiositis<br />
anemia aplasica, anemia eritrocftica pura<br />
oftalmopatra endocrina<br />
diabetes insulinodependiente<br />
esclerodermia<br />
Eficacia desconocida en:<br />
esclerosis multiple (progresiva cronica)<br />
esclerosis lateral amiotrofica<br />
cirrosis billar primaria<br />
sindromes vasculiticos<br />
sarcoidosis pulmonar<br />
No eficaz en:<br />
esclerosis multiple (remision-recaida)<br />
Fig. 27.21 Los fabricantes no recomiendan que se emplee la<br />
ciclosporina en la diabetes insulinodependiente y en la<br />
esclerodermia. Modificado de Borel et al. (1989).<br />
Borel JF, ed. Cyclosporin. In: Ishizaka K, Kallos P, Lachmann Pj, Waksman BH, eds. Progress in allergy. Volume 38. Basle, New York: Karger,<br />
1986.<br />
Caine, RY, ed. Transplantation immunology. Clinical and experimental. Oxford: Oxford University Press, 1984.<br />
Flye MW. Principles of organ transplantation. Philadelphia: WB Saunders Company, 1989.<br />
Morris Pj, Tilney I'\JL,eds. Progress in transplantation. Volume 2. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1985.<br />
WaldmannH, ed. Monoclonal antibody therapy. In: Ishizaka K, Kallas P, Lachmann Pj, Waksman BH, eds. Progress in allergy. Volume 45.<br />
27.10 Basle, New York: Karger, 1988.<br />
---'<br />
l ij<br />
I j<br />
1 j
28 Inmunopotenciaci6n<br />
Estructura del bromuro de dimetildioctadecilamonio (DDA)<br />
Fig. 28.3 Estructura del bromuro de dimetildioctadecilamonio,<br />
mostrando la amina cuaternaria y las cadenas de carbono.<br />
bre no es eficaz con otros antigenos, como por ejemplo la<br />
hemaglutinina del virus de la influenza (HA), de modo que la<br />
vacuna de la gripe se administra actualmente en solucion<br />
salina. Bajo estas condiciones, el HA de la influenza esta en<br />
forma de micelas, que no son optimas para la inmunogenicidad.<br />
Esto puede explicar por que la vacuna tiene una eficacia<br />
relativamente baja, como se subraya en la ultima seccion de<br />
este capitu 10.<br />
NUEVA GENERAGION DE VAGUNAS<br />
HA del influenza<br />
Se trata de uno de los inmunogenos mejor conocidos: se han<br />
definido la estructura tridimensional de la molecula, los epitopos<br />
principales y sus variaciones, tanto los que existen de<br />
forma natural como los producidos en el laboratorio. A pesar<br />
de este acumulo de informacion academica, las vacunas<br />
contra la influenza son mucho menos eficaces de 10 que<br />
debieran. Sin embargo, adyuvantes recientemente desarrollados<br />
han mejorado en gran medida las respuestas a estas<br />
vacunas.<br />
Los adyuvantes podrian, por tanto, emplearse para optimizar<br />
vacunas ya en usa, incluyendo las de la influenza y la<br />
hepatitis B. La necesidad es incluso mayor con las nuevas<br />
vacunas, posibles mediante la tecnologfa del DNA recomb inante<br />
y la sfntesis de glicoconjugados y peptidos (vease capitulo<br />
26). Utilizando los adecuados sistemas de expresion ha<br />
sido posible producir antigenos de varios virus, bacterias y<br />
otros agentes infecciosos con estructuras tridimensionales que<br />
imitan estrechamente las de las subunidades que se dan de<br />
forma natural. EI HBsAg producido en levadura ha sido la primera<br />
vacuna recombinante aprobada por las autmidades.<br />
Este antigeno no puede ser producido de manera eficiente en<br />
Escherichia coli, pero el antigeno del core del virus, HBcAg,<br />
puede ser producido en esta bacteria en forma de particu las<br />
iguales a las que se encuentran en el suero; la desnatural izacion<br />
convierte el HBcAg en HBeAg, 10 que indica la importancia<br />
de la configul"acion tridimensional.<br />
Glicosilacion de antfgenos<br />
La glicosilacion de antigenos tambien puede influir en la antigenicidad.<br />
Las glicoprotefnas de superficie del virus del<br />
28.2 herpes simple, gB y gD, pueden expresarse en su forma glico-<br />
Estructura del anillo triterpenico de Quillaia saponaria<br />
HO H<br />
Me CHO<br />
Me Me I<br />
Fig. 28.4 Anillo triterpenico de la saponina de Quillaia saponaria.<br />
Las cadenas de azucares, que no se muestran, estan unidas a los<br />
dos grupos hidroxilo. Me=grupo metilo.<br />
silada correcta en celulas de mamiferos y emplearse para<br />
producir inmunidad protectora. Los estudios con virus inactivados<br />
estan siendo sustituidos par los realizados con antfgenos<br />
recombinantes, que hacen posible una nueva generacion<br />
de vacunas. Sin embargo, esta esperanza solo podra concretarse<br />
si se aprueban, para su usa en el ser humano, algunos<br />
de los adyuvantes de reciente desarrollo.<br />
Agentes activos de superficie e iscoms<br />
Muchos agentes activos de superficie, catlonlCOS y no lonlcos,<br />
han mostrado actividad adyuvante. Un ejemplo simple<br />
es la hexadecilamina, cuya cadena hidrofoba de dieciseis carbones<br />
tiene una longitud optima. Varias aminas cuaternarias<br />
se han empleado como adyuvantes, particularmente bromuro<br />
de dimetildioctadecilamonio (DDA) (Fig. 28.3) Y N,N-dioctadecil-N',<br />
N'-bis(2-hidroxietil)propanediamina (Avridine). Una<br />
vez mas, la longitud entre 16 y 18 carbonos es optima.<br />
Los adyuvantes activos de superficie empleados mas frecuentemente<br />
han sido las saponinas, glicosidos de triterpenos<br />
y esteroles derivados de vegetales que fijan el<br />
colesterol; se han empleado en varias vacunas veterinarias.<br />
Recientemente se ha mejorado la relacion eficacia-efectos<br />
colaterales por medio de la purificacion de las saponinas y la<br />
definicion de las que tienen mayor actividad adyuvante, por<br />
ejemplo, Quil A, obtenida de Quillaia saponaria (Fig. 28.4).<br />
Sin embargo, las saponinas desorganizan la estructura de la<br />
membrana y son citoliticas, y, par tanto, era deseable obtener<br />
el efecto adyuvante con el minimo de saponina libre. Esto se<br />
logro cuando se formaron estructuras de glicoproteinas de<br />
cubierta vfrica con lipidos de membrana y Quil A p3l"a producir<br />
complejos inmunoestimulantes (ISCOMs). Estos complejos<br />
de antigeno (Fig. 28.5), uniformes y multimericos, son<br />
altamente inmunogenicos.<br />
Liposomas<br />
Los liposomas son estructuras esfericas en las que una bicapa<br />
de fosfolfpidos encierra un compartimento acuoso. EI tamano,<br />
numero de capas dobles de fosfolipidos (unilamelar 0 multilamelar),<br />
tension superficial y composicion pueden ser modifi<br />
J
APC<br />
'receptor<br />
C3b<br />
/<br />
Estructura de una emulsion de escualano - L - 121<br />
uni6n de<br />
antigeno hidr6geno<br />
dominio .'<br />
hidr6filo \<br />
\<br />
-PLURONICOU 1_<br />
/ \\<br />
activaci6n del<br />
complemento<br />
- dominio<br />
hidr6fobo<br />
dominio<br />
hidr6filo<br />
dominic<br />
hidr6fobo<br />
Efectos de los adyuvantes sabre los anticuerpos provocados 28<br />
Fig. 28.9 Izquierda: representaci6n generalizada de la estructura de una emulsi6n de escualano-L-121, mostrando anHgenos relenidos en la<br />
superticie de las microesferas lipfdicas debido a su caracter amfipatico y a la uni6n del hidr6geno a L-121. EI complemento tambien es<br />
activado por la via alternativa sobre la superticie de las microesferas; C3b es retenido en su superticie y convierte al complejo en diana para<br />
las celulas presentadoras de antigeno, portadoras de receptores para C3b. Derecha: microfotograffa electr6nica de un anHgeno modele<br />
(ovoalbumina marcada con oro coloidal) concentrado en la superticie de microesferas de la emulsi6n de escualano-L-121. x 25.000.<br />
Isotipo<br />
Otra propiedad importante de los anticuerpos es su isotipo.<br />
Los anticuerpos IgG pasan del compartimento vascular al<br />
extravascular mas facilmente que los de la c1ase IgM, y solo<br />
los primeros son transferidos a traves de la placenta 0 de la<br />
leche de animales a sus fetos y recien nacidos. Los anticuerpos<br />
de algunos isotipos activan eficazmente el complemento, se<br />
unen a I'eceptores de alta afinidad en los monocitos, y actLlan<br />
de forma sinergica con las celulas efectoras dependientes de<br />
anticuerpos para producir citotoxicidad. Ejemplos son los anticuerpos<br />
IgG2a en el raton e IgGl ell humanos, que se unen en<br />
ambos casas a los receptores Feyl de alta afinidad. Los estudios<br />
con variantes de isotipo variable de anticuerpos monoclonales<br />
murinos (que tienen las mismas regiones Fab, de modo<br />
que la union al antigeno es comparable) muestran que los<br />
anticuerpos IgG2a confieren mejor proteccion contra tumores<br />
que los de otros isotipos. Las investigaciones con allticuerpos<br />
humanos 'reconformados' construidos geneticamente de<br />
forma que tengan regiones hipervariables de uni6n al antfgeno<br />
simi lares a las de los monoclonales de roedar, confirman la<br />
superioridad del isotipo IgGl humane en la lisis mediada pOI'<br />
celulas dependiente de anticuerpos. La conveniencia de desarrollar<br />
un adyuvante que provoque con preferencia, anticuerpos<br />
de alta afinidad del isotipo IgG2a en ratones e IgGl en<br />
humanos es, pOI' tanto, evidente. La produccion de anticuerpos<br />
IgE deberia evitarse habitualmente aunque puedan contribuir<br />
a la proteccioll contra algunos parasitos.<br />
Alumbre, lipopolisacarido, monofosforil lipido A y saponinas<br />
provocan principalmente la formacion de anticuerpos<br />
del isotipo IgGl en el rat6n, mientras que la farmulaci6n de<br />
muramil dipeptido MOP-A aumenta la formacion de anticuerpos<br />
IgG2a.<br />
Las citoquinas estimulan de forma selectiva la produccion<br />
de anticuerpos de isotipos particulares. La interleucina-4<br />
aumenta la formacion de anticuerpos IgE tanto en el rat6n<br />
como en el ser humane; IL-4 tambien aumenta la produccion<br />
de anticuerpos IgGl en el raton. EI interferon-)' estimula la<br />
formacion de anticuerpos del isotipo IgG2a en ratones. Esto<br />
explica pOI' que los adyuvantes que provocan inmunidad<br />
mediada par celulas y la consiguiente produccion de IFNy<br />
estimulan tambien prioritariamente la producci6n de anticuerpos<br />
IgG2a. Ejemplos de adyuvantes con ambos efectos<br />
son FCA y MOP-A.<br />
PROVOGAGION DE INMUNIDAD MEDIADA POR GELULAS<br />
Los linfocitos T cooperadores son necesarios para la formacion<br />
de anticuerpos contra la mayoria de los antigenos.<br />
Ademas, los linfocitos T citotoxicos pueden lisar celulas<br />
infectadas 0 producir mediadol'es, tales como IFNy, tras la<br />
interaccion con un antigeno en una situaci6n de restriccion<br />
genetica. Linfocitos T citotoxicos capaces de lisar celulas<br />
autologas que expresan varios antigenos del virus de la inmunodeficiencia<br />
humana (VIH) son demostrables en personas<br />
infectadas, si bien no se conoce aun hasta que punta tienen<br />
un papel protector.<br />
POI' tanto, es probable que la proteccion optima contra<br />
algunos agentes infecciosos, pOI' ejemplo herpes virus y posiblemente<br />
VIH, necesite la provocacion de inmunidad mediada<br />
pOI' celulas (CMI). Las pruebas para la CMI deberian<br />
incluir, no solo la hipersensibilidad retardada, sino tambien<br />
las respuestas proliferativas al antfgeno y la liberaci6n de IL-2<br />
e IFNy. La citotoxicidad contra celulas diana aut610gas 0 singenicas<br />
infectadas tambien deberfa ser estudiada.<br />
Si se utilizan ratones 0 ratas, se dispone con facilidad de<br />
celulas diana singenicas. Con especies exogamicas, como<br />
humanos y primates subhumanos, las celulas B trasformadas<br />
POI' el virus de Epstein Barr con transfeccion de un vector de<br />
virus vacunal que expresa el antfgeno en estudio, pOI' ejemplo,<br />
antfgenos del HIV, pueden proporcionar celulas diana<br />
aut610gas para estudios de citotoxicidad mediada por celulas<br />
restringida geneticamente.<br />
Se ha crefdo durante mucho tiempo que la produccion de<br />
antfgenos dentro de las celulas, pOI' ejemplo, mediante replicaci6n<br />
de virus, es necesaria para provocar celulas T citotoxicas,<br />
no pudiendo lograrse por medio de subunidades 28.5
28.6<br />
28 Inmunopotenciacion<br />
antigenicas. Sin embargo, y en ratones, la protefna de la<br />
cubierta del VIH 0 el HA del virus de la influenza en ISCOMs<br />
inducen celulas T C08+ que, especfficamente, lisan celulas<br />
diana en modo restringido al CMH de c1ase I; en cobayos, el<br />
gO recombinante del virus del herpes simple en MOP-A provoca<br />
celulas C04+ que lisan celulas diana en modo restringido<br />
a la c1ase II.<br />
MECANISMO DE ACCION DE LOS ADYUVANTES<br />
Liberacion retardada de antfgeno<br />
Se creyo durante mucho tiempo que los adyuvantes ejercfan<br />
sus efectos en el lugar de la inyeccion permitiendo la liberacion<br />
lenta de antfgenos que se unfan a macrofagos que migraban<br />
hacia dicho lugar. EI FCA provoca una fuerte respuesta<br />
granulomatosa (vease Fig. 28.1), e incluso el alumbre induce<br />
alguna respuesta de este tipo. Si esto fuera cierto, no serra<br />
posible diferenciar efectos adyuvantes y respuesta granulomatosa,<br />
10 cual serfa desafortunado. Sin embargo, los lugares de<br />
inyeccion de antfgenos con FCA 0 alumbre pueden ser eliminados<br />
poco despues de la inyecci6n sin deter'iorar las respuestas<br />
de anticuerpos. Se piensa actualmente que es mas<br />
importante producir depositos de antfgeno asociados con<br />
celu las presentadoras de antigeno (APC) (Fig. 28.10).<br />
Celulas presentadoras de antfgeno<br />
Aunque muchos tipos celulares puedan presentar antfgenos<br />
cuando se los estimula adecuadamente, por ejemplo, durante<br />
las infecciones, hay tres tipos celulares que 10 hacen de una<br />
forma tan eficaz en condiciones normales como las que existen<br />
durante la vacunaci6n rutinaria. Un tipo celular se origina<br />
Reconocimiento por celulas T<br />
memoria efectora<br />
Antigeno como diana para las APe<br />
Reconocimiento por celulas B<br />
@)efectora<br />
a partir de la medula osea y migra dentro de la dermis yepidermis,<br />
donde envfa extensiones dendrfticas; se conoce como<br />
celula de Langerhans. Tras una semana, aproximadamente,<br />
migra desde la piel, a traves de los linfaticos aferentes (Fig.<br />
28.11), a las zonas paracorticales de los ganglios linfc'iticos,<br />
donde extiende sus ramas entre los linfocitos T. En este lugar<br />
se denomina celula dendrftica interdigitante (I DC). Las celulas<br />
dendrfticas del bazo y sus equivalentes en sangre periferica<br />
(que pueden ser de la misma estirpe que las celulas de<br />
Langerhans) han mostrado tam bien ser capaces de presentar<br />
antigenos a los linfocitos T de forma eficiente.<br />
Otro tipo de celula dendrftica es la celula dendrftica folicular<br />
(FOC), presente en los folfculos de los ganglios linfc'iticos.<br />
Los inmunocomplejos activadores del complementose<br />
local izan en la FOe, que expresa receptores C3b (Fig. 28.12).<br />
Los antfgenos pueden formar cuerpos inmunoestimulantes en<br />
rosario (icosomas) en las dendritas de la FOC (Fig. 28.13, arriba)<br />
que permanecen durante largo tiempo (meses). En ausencia<br />
de antfgeno, la FOC tiene unas extensiones dendrfticas<br />
lisas (Fig. 28.13, debajo). Los vehfculos que portan antfgenos<br />
y C3b en sus superficies, por ejemplo partfculas de emulsion<br />
de MOP-A 0 liposomas activadores del complemento, pueden<br />
ser dirigidos tambien hacia las FOC, 10 que parece tener<br />
importancia para aumentar la inmunogenicidad de los antfgenos<br />
asociados. Las FOC son importantes presentadoras de<br />
antfgeno a los linfocitos B, y estos pueden, a su vez, presentar<br />
antfgenos de forma eficiente a los linfocitos T (Fig. 28.14).<br />
Asf, la funcion de la dispersion del antigeno en la superficie<br />
de la partfcula es facilitar su direccionamiento a las celulas<br />
presentadoras.<br />
Fig. 28.10 Por medio del<br />
complemento, el antigeno se<br />
convierte en diana para las celulas<br />
dendriticas foliculares (FCD) y, pOl'<br />
via del MHC de clase II, para las<br />
celulas dendriticas interdigitantes<br />
(IDC). Las FDC presentan el<br />
antigeno por via del C3b 0 del<br />
receptor Fe a los linfocitos<br />
precursores B (Bp), que proliferan 0<br />
maduran para convertirse en<br />
celulas plasmaticas (efectoras B) y<br />
general' memoria celular B.<br />
Las celulas Bylas IDC presentan<br />
antigenos, 0 fragmentos de ellos,<br />
en asociaci6n con el MHC de<br />
clase II, a las celulas T. Las celulas<br />
TH producen IL-2, necesaria para la<br />
proliferaci6n de otros subtipos de<br />
celulas efectoras T, p. e. celulas T<br />
citot6xicas, y para la generaci6n<br />
de memoria en las celulas T.<br />
Los adyuvantes que actuan sobre<br />
los macr6fagos y otras celulas<br />
accesorias inducen la producci6n<br />
de IL-1, IL-6 Yotras citoquinas.
28 Inmunopotenciaci6n<br />
infectando el virus los ganglios de la raiz posterior, 10 que<br />
produce infecciones recurrentes en la gran mayoria de receptores.<br />
La vacunaci6n con una glicoproteina recombinante de<br />
superficie, gpD2, en MDP-A, proporciona una protecci6n<br />
alta mente eficaz contra la provocaci6n en el lugar de infecci6n<br />
primaria. Muy pocos receptores vacunados desarrollan<br />
infecci6n de ganglios de la rafz posterior y recurrencia.<br />
Si estos hallazgos son extensibles aI hombre, seria posible<br />
reducir la recurrencia de esta infecci6n, que es causa de disconfort<br />
cr6nico y diseminaci6n del virus en la comunidad.<br />
Las infecciones por herpes virus genital tambien suponen un<br />
riesgo en el parto. La vacu naci6n de los lactantes contra el<br />
HSV, fundamental mente de tipo I, puede tambien reducir la<br />
gravedad de la estomatitis primaria y la probabilidad de infecci6n<br />
de nervios y ganglios, la recurrencia y la transmisi6n en<br />
la comunidad.<br />
Virus varicela-zoster. La vacuna viva atenuada del virus de la<br />
varicela-z6ster no puede emplearse con seguridad en ninos ni<br />
en ninguna otra persona inmunodeficiente; una vacuna de<br />
subunidad seria segura. La importancia de crear una poblaci6n<br />
de celulas de memoria (seguramente linfocitos T) se<br />
ilustra por la observaci6n de que cuando las personas inmunosuprimidas<br />
(por ejemplo receptores de trasplantes de<br />
medula 6sea 0 de 6rganos) tienen infecciones primarias por<br />
citomegalovirus (CMVj, estas suelen ser graves. Si la infecci6n<br />
por CMV ocurre antes del perrodo de inmunosupresi6n las<br />
infecciones graves son raras. La inmunizaci6n eficaz con una<br />
vacuna compuesta de subunidad de CMV antes del trasplante<br />
seria una estrategia util, como 10 seria la vacunaci6n de mujeres<br />
en edad reproductiva.<br />
VIH. Quizas la mayor necesidad actual es una vacuna contra<br />
los virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 y VIH-2.<br />
EI virus de la inmunodeficiencia simia (SIV) esta relacionado<br />
con el VIH y produce una enfermedad de tipo SIDA en los<br />
LECTURAS ADiCIONALES<br />
monos Macaca mulatta. Los virus inactivados administrados<br />
con MDP-A a los monos proporcionan una protecci6n altamente<br />
eficaz contra la inoculaci6n del virus de forma que,<br />
por analogia, podria ser factible el desarrollo de una vacuna<br />
contra el VIH.<br />
VACUNAS BACTERIANAS<br />
Los polisacaridos capsulares bacterianos son debilmente<br />
inmunogenicos, y uniendose a una protefna portadora<br />
aumentan su inmunogenicidad. Esto se ha realizado con el<br />
polisacarido de Haemophilus influenzae para producir una<br />
vacuna que es segura y eficaz en ninos de 15 0 mas meses.<br />
La vacuna inactivada de Bordetella pertussis ha demostrado<br />
eficacia contra la infecci6n, pero produce complicaciones<br />
neurol6gicas en unos pocos receptores (tal vez, en 1/300.000).<br />
Esto ha conducido a litigios contra los fabricantes y ha dado<br />
mala fama a las vacunas en general. Las complicaciones se<br />
atribuyen a la toxina pertusica activa residual, una potente<br />
protefna ribosiladora del ADP con muchos efectos biol6gicos.<br />
A diferencia de las toxinas difterica 0 tetanica, la toxina pertusica<br />
no puede inactivarse con facilidad y conservar al mismo<br />
tiempo su inmunogenicidad. Sin embargo, se ha producido<br />
una toxina pertusica recombinante, y la mutagenesis especifica<br />
de lugar inactiva la enzima mientras que conserva su<br />
capacidad de obtener anticuerpos neutralizantes. Las proteinas<br />
fimbriales que median la adherencia de la bacteria<br />
Bordetella a los ci Iios tam bien se han identificado. Los anticuerpos<br />
circulantes contra esta proteina reducen la colonizaci6n<br />
de la mucosa del tracto respiratorio y los anticuerpos<br />
contra la toxina pueden neutralizarla antes de que dane 6rganos<br />
distantes, incluyendo el cerebro. La combinaci6n de la<br />
proterna de adhesi6n, el toxoide mutagenizado recombinante<br />
y un adyuvante eficaz podria proporcionar la vacuna definitiva<br />
acelular contra la tosferina que durante tanto tiempo se ha<br />
necesitado.<br />
Allison AC, Byars NE. Antigens and adjuvants for a new generation of vaccines. Mollmmunol. 1990; in press.<br />
28.10 Gregoriadis G, Allison AC, Poste G, eds. Immunological adjuvants and vaccines, NATO ASI series. Adv Life Sci, 1989; 79: 1-244.
29 P/asmaferesis<br />
Centrifugas celulares de f1ujo discontinuo<br />
Estas maquinas tienen su origen en la industria lechera sueca.<br />
EI grupo de Cohn, de Harvard, adapt6 un desnatador E19 de<br />
De Laval accionado manual mente para separar el plasma de<br />
la sangre entera, y esta maquina fue desarrollada pOI' Latham<br />
en las siguientes generaciones de separadores celulares<br />
Haemonetics (Fig. 29.2). En sfntesis, se va Ilenando pOI' el<br />
fondo un recipiente grande mientras gira. Los componentes<br />
sangufneos se separan a medida que el recipiente se Ilena, y<br />
los componentes menos densos son recogidos poria parte<br />
superior hasta que el vasa esta repleto de eritrocitos, que se<br />
restituyen al paciente junto con ellfquido de reposici6n antes<br />
de que pueda repetirse el cicio. EI volumen del recipiente es<br />
Separador celular Haemonetics<br />
plasma<br />
sangre completa<br />
capa color<br />
de ante<br />
(plaquetas y<br />
leucocitos)<br />
eritrocitos<br />
concentrados<br />
de 225ml, y el volumen extracorp6reo maximo es de aproximadamente<br />
600ml; se dispone de recipientes mas pequefios<br />
para uso pediatrico. EI proceso entero puede repetirse tantas<br />
veces como sea necesario.<br />
Centrifugas celulares de f1ujo continuo<br />
La necesidad de eliminar los leucocitos del hijo leucemico de<br />
un ingeniero de IBM condujo a la colaboraci6n entre el<br />
American National Cancer Institute e IBM para producir la<br />
primera centrffuga celular de flujo continuo, que desde<br />
entonces ha sufrido una serie de modificaciones de disefio.<br />
En srntesis, la sangre se mantiene en un estado de separaci6n<br />
estacionario dentro de la centrifugadora gracias al equilibrio<br />
Fig. 29.2 La sangre anticoagulada es introducida a traves del nucleo central, alrededor del cual gira el recipiente. La sangre entra en la<br />
camara de separaci6n del fonda del recipiente, y el sobrenadante sale poria parte superior. La pared externa en pendiente de la camara<br />
hace que los eritrocitos que sedimentan contra la pared, se deslicen hacia la base. Un sistema de interruptores en la via de salida permite<br />
que aire, plasma, plaquetas y leucocitos se recuperen secuencialmente. Cuando el recipiente esta lIeno de concentrado de eritrocitos, la<br />
centrifuga se para y los eritrocitos se restituyen al paciente al tiempo que el recipiente se rei lena con aire esteri!.<br />
direcci6n<br />
del f1ujo<br />
Centrffuga celular de flujo continuo<br />
leucocito<br />
eritrocito<br />
plasma<br />
entrada de<br />
sangre completa<br />
direcci6n<br />
del flujo<br />
Fig. 29.3 Camara de separaci6n del separador celular de flujo continuo de IBM. La sangre que entra poria portilla de entrada de sangre<br />
completa debe viajar en cfrculo en un canal rotatorio en banda antes de entrar en la camara. Dentro de la camara, la fuerza centrifuga<br />
forma interfases entre los componentes sangufneos de acuerdo con sus gravedades especfficas. Alterando la tasa de flujo a traves de las<br />
29.2 portillas eritrocitaria y plasmatica, se modifican las posiciones de las interfases.<br />
,.<br />
1<br />
j l<br />
I
Cierre giratorio de un separador celular de f1ujo continuo<br />
mitad superior (fija)<br />
eritrocitos<br />
plasma<br />
portilla de lubricacion<br />
mitad inferior (giratoria)<br />
leucocitos<br />
sangre entera<br />
Fig. 29.4 EI cierre giratorio proporciona una via esteril continua a<br />
traves del separador celular para todos los componentes de la<br />
sangre. Los discos de ceramica estan lubricados con suero salina<br />
normal a alta presion que forma una barrera entre los canales.<br />
Fenwal CS 3000<br />
2w<br />
2w w<br />
Tecnicas 29<br />
entre el f1ujo de entrada de sangre entera y el f1ujo de salida<br />
de los componentes. Este ultimo esta controlado por portillas<br />
de sal ida estrategicamente situadas dentro de la camara de<br />
separaci6n (Fig. 29.3).<br />
EI mayor problema de diseno fue como conseguir que una<br />
camara de separaci6n conectada a un haz de tubos de plastico<br />
rotara alrededor de los tubos sin retorcerlos. Esto se solucion6<br />
con un cierre giratorio lubricado formado por dos<br />
discos de ceramica. Las portillas de entrada en el disco fijo<br />
superior comunican con canales circulares concentricos en el<br />
disco rotatorio inferior, y estes estan conectados a su vez con<br />
una serie de tubos que salen del cierre (Fig. 29.4).<br />
EI Fenwal CS 3000 soluciona el problema de una forma<br />
original. En este diseno, se conecta un haz de tubos flexibles<br />
con la parte superior de la centrffuga y forma un asa alrededor<br />
de la parte exterior para conectarse con las partes fijas del<br />
sistema. Cuando la centrffuga gira, el asa de tubos da vueltas<br />
en sentido contrario alrededor del mismo eje a la mitad de la<br />
velocidad angular, impidiendo de este modo, que se retuerzan<br />
los tubos (Fig. 29.5). La CS 3000 se ha perfeccionado<br />
posteriormente mediante monitorizaci6n continua con un<br />
m icroprocesador.<br />
TECNICAS DE FILTRACION<br />
Mientras que las centrffugas de celulas pueden emplearse<br />
para reunir 0 eliminar cualquiera de los componentes sangufneos,<br />
los dispositivos de filtracion se utilizan 5610 para separar<br />
el plasma de las celulas. EI principio de separaci6n<br />
consiste en aplicar sangre a presion sobre una tenue membra-<br />
Fig. 29.5 Izquierda: Se conecta un haz de tubos al recipiente de la centrifuga por un extrema y, par el otro, se flja firmemente formando un<br />
asa. EI recipiente gira alrededor de un eje central a una velocidad angular de 2w, mientras que el asa revoluciona alrededor del mismo eje<br />
a w y, simultaneamente, se desenrolla a w impidiendo aSI que se enreden. Derecha: el Fenwal CS 3000 actualmente en uso. 29.3
29.4<br />
29 P/asmateresis<br />
na plastica semiporosa que permite el paso de plasma pero no<br />
de celulas. Se han construido dispositivos de distintas configu<br />
PLASMAFERESIS SELECTIVA<br />
raciones -habitualmente a modo de membranas de base Cuando un componente plasmatico especffico ha sido identi<br />
plana (Fig. 29.6) 0 fibras huecas- con un area de superficie de ficado como causa principal de enfermedad, la eliminaci6n<br />
O,12-0,6m'. EI tamano del poro es de O.1-O.5mm y la presi6n selectiva de dicho componente pod ria resultar el ideal de<br />
transmembrana es de 50mmHg 0 inferior. Los principales pro plasmaferesis. Se han descrito diversos metodos para suprimir<br />
blemas de desarrollo consistieron en elaborar una membrana de forma especffica los componentes del plasma (Figs. 29.7que<br />
no activase el complemento 0 la cascada de la coagula 29.9). Todos constan de un dispositivo en linea disenado para<br />
ci6n, y no se obstruyese con las proteinas 0 plaquetas. absorber todas las Ig 0 anticuerpos especfficos. j<br />
placa de soporte<br />
membrana<br />
membrana<br />
placa de soporte<br />
sangre entera<br />
Fig. 29.6 Desarrollo gratico de una<br />
Plasmaferesis de membrana de base plana plasmaferesis de membrana de<br />
base plana. Se introduce sangre a<br />
presion en el canal central.<br />
EI plasma es capaz de atravesar<br />
las membranas semiporosas hacia<br />
los dos canales externos y los<br />
concentrados de eritrocitos se<br />
recogen del canal central.<br />
plasma<br />
Criofiltraci6n de crioglobulinas pat6genas Cromatografia de afinidad<br />
Fig. 29.7 Cuando se disminuye la temperatura del plasma, los<br />
inmunocomplejos solubles se agregan, Una membrana micropore<br />
retiene los inmunocomplejos agregados y permite el paso del resto<br />
de componentes plasmaticos.<br />
celulas concentradas<br />
membrana IgG albumina<br />
esferulas de sefarosa<br />
flujo revestidas con proteina A<br />
flujo<br />
Fig. 29.8 EI plasma, al fluir sobre esferulas de sefarosa unidas a<br />
protefna A, queda privado de anticuerpo (excepto la subclase IgG3).<br />
En ciertas circunstancias, puede unirse antigeno a las esferulas y<br />
utilizarse el metodo para eliminar anticuerpos especfficos.<br />
1I<br />
i<br />
I
acida. Despues del recambio plasmatico, todos estos valores<br />
regresan a la normalidad. Desde hace tiempo se sabe que en<br />
la enfermedacl por inmunocomplejos la plasmaferesis, incluso<br />
de bajo volumen, es capaz de reducir los niveles de inmunocomplejos<br />
circulantes en una proporci6n mucho mayor de la<br />
que corresponderia por los complejos presentes en el plasma<br />
extraido. La probable explicaci6n de ello esta en el desbloqueo<br />
del sistema mononu-c1ear fagocftico (MF) (Fig. 29.13).<br />
EFECTO SOBRE LA SINTESIS DE INMUNOGLOBULINAS<br />
La tasa de sintesis de inmunoglobulinas es independiente de<br />
su concentraci6n serica en conjunto, 0 incluso de una clase<br />
especffica de inmunoglobulinas. Sin embargo, la sintesis de<br />
un determinado anticuerpo esta sujeta a la inhibici6n por<br />
retroalimentaci6n por el nivel serico de dicho anticuerpo. Por<br />
tanto, y sobre todo durante una respuesta primaria, la eliminaci6n<br />
del anticuerpo especffico conduce a un aumento de la<br />
sintesis y un aumento en exceso, por efecto rebote, del nivel<br />
Rescate de un sistema MF bloqueado<br />
Efectos sobre los componentes plasmaticos 29<br />
de anticuerpos. Un efecto de este tipo se puede observar tambien<br />
durante la respuesta secundaria, pero depende de una<br />
estimulaci6n antigenica continuada. La eliminaci6n del anticuerpo<br />
remanente despues de una respuesta inmunitaria en<br />
quiebra no dara lugar a un efecto rebote en los niveles de<br />
anticuerpo (Fig. 29.14). Los autoanticuerpos tienen las caracteristicas<br />
de las respuestas secundarias alimentadas continuamente<br />
por la estimulaci6n antigenica, y el efecto rebote con<br />
exceso es la regia tras la eliminaci6n de autoanticuerpos<br />
especfficos.<br />
Experimentalmente, el rebote de anticuerpos puede ser de<br />
gran valor a la hora de facilitar la generaci6n de maximas<br />
cantidades de anticuerpo en respuesta a un antigeno poco<br />
abundante. Sin embargo, desde el punto de vista clinico, es la<br />
mayor restl'icci6n al uso del recambio plasmatico terapeutico<br />
y obliga a que, en casi todos los casas, se tomen medidas<br />
diferentes para inhibir la sintesis de anticuerpos, generalmente<br />
can farmacos inmunosupresores.<br />
I<br />
macr6fago<br />
activo<br />
Efecto de la plasmaferesis sobre la respuesta inmunitaria<br />
Respuesta primaria Respuesta secundaria<br />
Fig. 29.13 Un macr6fago<br />
'exhausto', bloqueado por los<br />
inmunocomplejos circulantes e<br />
incapaz de captar por pinocitosis y<br />
digerir los complejos unidos a los<br />
receptores Fe. EI recambio<br />
plasmatico 'Ievanta el cerco' y<br />
restaura la salud y vigor de los<br />
macr6fagos.<br />
concentraci6n<br />
concentraci6n plasmaferesis plasmaferesis<br />
de anticuerpos<br />
plasmaferesis<br />
de anticuerpos<br />
dias dias<br />
control -- animal 1 animal 2<br />
Fig. 29.14 EI animal 1 muestra una caida con efecto rebote y exceso en la producci6n de anticuerpos tras plasmaferesis poco despu8s de<br />
una inmunizaci6n, tanto en las respuestas primarias como secundarias. EI animal 2 no muestra efecto rebote despues de una<br />
plasmaferesis tardra, cuando el estimulo antigenico ha cesado. 29.7
APLICACIONES CLINICAS<br />
La plasmaferesis se ha utilizado en mas de 200 afecciones<br />
diferentes, pero en la mayoria no hay pruebas claras de que<br />
exista algun beneficio 0 alguna ventaja sobre tratamientos<br />
convencionales menos costosos. Sin embargo, en un pequeno<br />
numero de procesos, este tratamiento tiene un papel terapeutico<br />
reconocido.<br />
SIND ROME DE HIPERVISCOSIDAD<br />
La asociaci6n entre un suero altamente viscoso y la macroglobulinemia<br />
fue observada, por primera vez, por Jan<br />
Waldenstrbm en 1944, y la presencia de una paraproteina<br />
IgM monoclonal sigue siendo la causa mas comun de este<br />
sfndrome. Las paraproteinas IgG e IgA monoclonales son<br />
otras causas menos frecuentes de hiperviscosidad, cuadro que<br />
tambien puede asociarse a inmunocomplejos policlonales en<br />
ciertos trastornos del tejido conjuntivo.<br />
Tfpicamente, el sind rome se manifiesta con trastornos<br />
visuales que abarcan desde problemas menores de enfoque<br />
hasta Ia ceguera tota I. Estos se acompa nan de sa ngrado<br />
anormal de piel, membranas mucosas y heridas quirurgicas,<br />
sintomas neurol6gicos, consistentes en cefalea, mareo, vertigo,<br />
somnolencia, sordera y coma, y sfntomas cardiovascula-<br />
Fig. 29.16 Aspecto fundosc6pico en el sindrome de<br />
hiperviscosidad. Se visualiza una dilataci6n venosa, con aspecto en<br />
'ristra de salchichas', hemorragias y microaneurismas. Puede<br />
producirse papiledema y trombosis de venas retinianas.<br />
Aplicaciones clinicas 29<br />
res que incluyen disnea yedema. Los signos ffsicos incluyen<br />
una imagen caracteristica de fondo de ojo (Fig. 29.16), purpura<br />
confluente y signos de insuficiencia cardfaca. Es habitual<br />
una anemia dilucional. Con una viscosidad relativa<br />
menor de 4 es poco probable que se den estas caracteristicas<br />
clinicas.<br />
La plasmaferesis conduce a una rapida mejoria de los<br />
sintomas y signos, aunque el procedimiento pueda estar complicado<br />
por unas tasas bajas de flujo sanguineo. Algunos<br />
pacientes se controlan mediante plasmaferesis regular, pero<br />
otros necesitan el control del proceso maligno subyacente<br />
con farmacos citot6xicos.<br />
ENFERMEDADES MEDIADAS POR ANTICUERPOS<br />
Aloanticuerpos<br />
Enfermedad hemolrtica par Rh. La lesi6n de los eritrocitos<br />
fetales esta causada por la transferencia, a traves de la placenta,<br />
de anticuerpos maternos generados en respuesta a un<br />
embarazo 0 transfusi6n sanguinea Rh positivos previos.<br />
En la mayoria de los casos la respuesta inmunitaria esta alimentada<br />
por un paso desde el feto a la madre de eritrocitos<br />
en el momenta del palio, pero los anticuerpos pasivos anti-D<br />
administrados a la madre dentro de las 72 horas previas<br />
al parto previene el desarrollo de anticuerpos anti-Rho Sin<br />
anti-D<br />
(UI/ml)<br />
Plasmaferesis en la enfermedad hemolitica par Rh<br />
300<br />
200<br />
100<br />
amniocentesis<br />
1<br />
16 20 24<br />
I plasmaferesis I<br />
II llllllllU 1<br />
amniocentesis<br />
1<br />
28 32<br />
gestaci6n (semanas)<br />
Fig. 29.17 Aunque la plasmaferesis ocasiona una caida en los<br />
titulos de anti-D, cualquier reactivaci6n de la respuesta inmunitaria<br />
por estimulaci6n antigenica fresca, como la que ocurre despues de<br />
una amniocentesis, puede conducir a un rapido aumento de los<br />
tftulos de anticuerpos a una tasa superior ala capacidad<br />
neutralizadora del recambio plasmatico.<br />
29.9
29.10<br />
29 Plasmaferesis<br />
embargo, a pesal' de todos los esfuerzos, se sigue afectando<br />
un pequeno nLlmero de pacientes. Aunque no se han realizado<br />
ensayos controlados, la plasmaferesis durante el embarazo<br />
desciende, de forma demostrable, la concentracion de anticuerpos<br />
en la madre, 10 que ha Ilevado al alumbramiento de<br />
ninos sanos que se esperaba fallecieran segun criterios historicos.<br />
AI parecer, la amniocentesis es peligrosa en tales embarazos,<br />
ya que provoca un nuevo paso madre-feto y, por tanto,<br />
aumenta la probabilidad de realimentar la respuesta inmunitaria<br />
(Fig. 29.17).<br />
Hemofilia. Los inhibidores que surgen en el 10% de los<br />
pacientes gravemente afectados por hemofi Iia son aloanticuerpos<br />
contra la porcion coagulante de la moleClila del<br />
Factor VIII, que en el paciente se interpreta como una proteina<br />
extrana. En algunos casos el inhibidor puecle ser eludido 0<br />
superado por dosis crecientes de concentrados de Factor VIII,<br />
pero en una minorfa de pacientes la plasmaferesis proporciona<br />
el medio de eliminar el anticuerpo. Se suele reservar para<br />
hemorragias que amenazan la vida.<br />
Auloanlicuerpos<br />
Muchas enfermedades estan caracterizadas por la presencia de<br />
autoanticuerpos en suero, pero solo en una minoria se ha<br />
demostrado que el anticuerpo sea el responsable de la alteracion<br />
patologica. Aunque la plasmaferesis ha mostrado ser<br />
eficaz en el tratamiento de enfermedades mediadas pOl' autoanticuerpos,<br />
en casi todos los casos ha sido necesario el uso de<br />
esteroides y farmacos citotoxicos en combinacion para lograr un<br />
control total de la enfermedad. En algunos casos estos farmacos<br />
parecen ser capaces por si solos de suprimil' la enfermedad y se<br />
debe sopesar si la plasmaferesis anade algo al tratamiento.<br />
Aunque se especula que la plasmaferesis y los farmacos citotoxicos<br />
actuan sinergicamente, el principal beneficio derivado de<br />
la primera probablemente sea la velocidad de respuesta.<br />
procesos basales<br />
MBG<br />
Glomerulonefritis pOl' inmunocomplejos<br />
formaci on de<br />
complejos<br />
Srndrome de Goodpasture. Los anticuerpos contra la membrana<br />
basal glomerular, que producen el patron lineal tfpico<br />
en la tincion inmunofluorescente (vease capitulo 8), conducen<br />
a una glomerulonefritis inflamatoria aguda que, si no se<br />
controla, da lugar a una insuficiencia renal irreversible. Sobre<br />
todo en fumadores, el anticuerpo, que reacciona de forma<br />
cruzada con la membrana basal alveolar pulmonar, causa<br />
una hemorragia pulmonar que, con frecuencia, es mortal.<br />
EI grave pronostico de esta enfermedad ha mejorado gracias<br />
a un regimen inmunosupresor agresivo, introducido por<br />
Lockwood, que comprende 60mg/dia de prednisolona,<br />
3mg/kg/dia de ciclofosfamida, 1mg/kg/dia de azatioprina y<br />
recambios plasmaticos diarios de 4 !itros. Con este tratamiento<br />
cede la hemorragia pulmonar y se restaura la funcion renal<br />
siempre que el paciente no este oligurico. EI riFl6n anurico no<br />
puede salvarse. La progresion de la enfermeclad es tan rapida,<br />
y la lesion del organo terminal tan definitiva, que la velocidad<br />
con que la plasmaferesis disminuye el nivel de anticuerpos<br />
forma parte esencial del tratamiento.<br />
Miastenia grave. En esta afeccion, los anti cuerpos contra el<br />
receptor de acetilcolina en la placa motora muscular terminal<br />
conducen a la lisis, mediada pOI' complemento, de la membrana<br />
postsinaptica y a la modulacion antigenica y pinocitosis<br />
del receptor de acetilcolina (vease capitulo 9). Si se<br />
elimina el anticuerpo, el receptor se expresa nuevamente. En<br />
pacientes que no son capaces de responder a los farmacos<br />
anticolinesterasicos, resulta eficaz el tratamiento con inmunosupresores,<br />
pero hay un periodo de latencia durante el cual el<br />
paciente puede precisar ser tratado con un respirador. Con el<br />
recambio plasmatico, se obtiene rapidamente un alivio a<br />
corto plazo durante la fase que transcurre hasta que los farmacos<br />
tienen tiempo de actuar.<br />
endotelio<br />
Fig. 29.18 En algunos casos los<br />
inmunocomplejos se forman con<br />
antfgenos que son intrfnsecos a la<br />
membrana basal glomerular (MBG)<br />
o estan unidos a ella. La<br />
modulaci6n y pinocitosis lIevan los<br />
complejos a traves de la membrana<br />
para formal' un deposito<br />
subendotelial que conduce a la<br />
fusion de los procesos basales.<br />
1<br />
j<br />
1
Srndrome de Cui/lain-Barre. En este proceso, la paralisis<br />
ascendente esta mediada aparentemente pOl' un factor serico<br />
capaz de transferir un bloqueo de conducci6n nerviosa en<br />
animales de experimentaci6n. EI factor serico probablemente<br />
este relacionado con uno de los autoanticuerpos frente a antigenos<br />
nerviosos que se han demostrado mediante inmunofluorescencia.<br />
Un ensayo amplio, multicentrico y controlado,<br />
en America, ha demostrado de forma concluyente el efecto<br />
beneficioso de la plasmaferesis durante la primera semana.<br />
EI beneficio es menos aparente en la segunda semana de la<br />
enfermedad y no se ha podido demostrar con posteriaridad,<br />
ilustrando de ese modo la necesidad de una rapida eliminaci6n<br />
de los factares t6xicos antes de que la lesion del 6rgano<br />
terminal sea irreversible.<br />
ENFERMEIJAIJES MEDIAIJAS POR INMUNOCOMPlEJOS<br />
Los inmunocomplejos circulantes son alill mas dificiles de<br />
relacionar con enfermedades especificas que los autoanticuerpos<br />
circulantes. La plasmaferesis tiene un doble efecto<br />
sobre los complejos circulantes:<br />
• desbloquea el sistema mononuclear fagocitico para permitir<br />
el aclaramiento normal de complejos;<br />
• actua como parte de un regimen inmunosupresor.<br />
Para el primero bastara con recambios plasmMicos de pequeno<br />
volumen, pero el beneficio suele ser transitorio. Para el<br />
ultimo, probablemente se requiera un regimen inmunosu<br />
I<br />
Enfermedades pOl' inmunocomplejos que responden al RP<br />
LES<br />
Enfermedad<br />
glomerulonefritis<br />
rapidamente progresiva<br />
I artritis reumatoide<br />
vasculitis sistemica<br />
Indicacion para el recambio<br />
plasmMico<br />
ninguna ventaja adicional sobre<br />
esteroides y farmacos citot6xicos<br />
excepto en lupus cerebral<br />
como la anterior, excepto en<br />
pacientes oliguricos<br />
ningun beneficio, excepto en<br />
vasculitis reumatoide<br />
indicado<br />
enfermedad mixta a veces eficaz<br />
..<br />
I del lei'de 0000"'" I no evaluado frente a otros<br />
tratamientos<br />
sindrome de Sjogren I como la anterior<br />
fen6meno de RaynaU eficaz contra la ulceraci6n digital<br />
crioglobulinemia tratamiento de elecci6n<br />
J-----------_-----.!<br />
-<br />
Enfermedades mediadas por inmunocomp/ejos 29<br />
presor intensivo similar al utilizado en el sindrome de Goodpasture.<br />
Sin duda, existe una cierta confusi6n respecto a la naturaleza<br />
de los inmunocomplejos, en forma de depositos granulares<br />
caracteristicos, demostrados en el glomeru 10 POI'<br />
inmunofluorescencia. Datos recientes sugieren que se forman<br />
in situ poria combinaci6n de anticuerpos circulantes con<br />
antigenos extrinsecos unidos a la membrana basal glomerular<br />
(Fig. 29.18). EI aspecto parcheado se debe, probablemente, a<br />
una modulaci6n antigenica.<br />
Son raros los estudios controlados en las enfermedades<br />
par inmunocomplejos. Un estudio sobre el recambio plasmatico<br />
en pacientes con glomerulonefritis rapidamente progresiva<br />
asociada con granulomatosis de Wegener 0 poliarteritis<br />
microsc6pica, 0 de causa desconocida, demostr6 que el<br />
recambio plasmatico no suponfa ningun beneficio adicional a<br />
un regimen consistente en ciclofosfamida, azatioprina y prednisolona,<br />
excepto en pacientes que ya presentaban oliguria,<br />
en los cuales se podfa restaurar la funci6n renal 5610 cuando<br />
el recambio plasmatico formaba parte del tratamiento.<br />
POI' otra parte, a pesar de las numerosas comunicaciones<br />
anecdoticas sobre la respuesta al recambio plasmatico en el<br />
lupus eritematoso sistemico, un estudio americano reciente<br />
muestra que en la glomerulonefritis Il/pica el recambio plasmatico<br />
no anade ningun beneficio a un regimen inmunosupl'esar<br />
adecuado.<br />
En la Fig. 29.19 se muestl'an otras supuestas enfermedades<br />
por inmunocomplejos que responden al recambio plasmatico,<br />
Fig. 29.19 Algunas presuntas enfermedades pOI' inmunocomplejos<br />
que responden al tratamiento con recambio plasmatico. 29.11
29 Plasma!eresis<br />
LEGTURAS ADIGIONALES<br />
Berkman EM, Umlas L eds. Therapeutic haemapheresis. Arlington VA: American Association of Blood Banks, 1981.<br />
Hamblin TJ. Plasmapheresis and plasma exchange. Quebec: Eden Press, 1979.<br />
Pattern E. Therapeutic plasmapheresis and plasma exchange. Crit Rev Lab Sci 1986; 23: 147-175.<br />
29.12 Shumak KH, Rock GA. Therapeutic plasma exchange. N Engl JMed 1984; 310: 762-772.
PRUEBAS<br />
INMUNOLOGICAS<br />
30<br />
Investigaciones<br />
de laboratorio<br />
INTRODUCCION<br />
Las investigaciones de laboratorio se emplean para ayudar al<br />
diagn6stico y tratamiento de los pacientes con trastornos del<br />
sistema inmunitario. Las tecnicas implican, a menudo, el usa<br />
de reactivos inmunol6gicos de gran especificidad y sensibilidad.<br />
Estas herramientas tambien son utilizadas por otras disciplinas<br />
de laboratorio (por ejemplo, bioquimica clfnica,<br />
microbiologia y hematologia) para definir y medir antigenos<br />
microbianos, hormonas, sustancias bioquimicas, tipos celulares<br />
y muchas otras sustancias de interes para los investigadores<br />
en estos campos.<br />
Cuando se considera la participaci6n del sistema inmunitario<br />
en un proceso patol6gico, han de conte?tarse las<br />
sigu ientes cuestiones:<br />
Antigenos<br />
extrinsecos<br />
Antigenos<br />
intrinsecos<br />
Antigenos importantes en inmunologia clinica<br />
derivados de microorganismos pat6genos<br />
y saproffticos<br />
productos no invasivos de animales y plantas<br />
farmacos y sustancias quimicas simples<br />
(actuan como haplenos)<br />
aloantigenos<br />
autoantigenos organoespecificos<br />
no organoespecificos<br />
------------_.<br />
Fig. 30.1 Las sustancias del media ambiente que no se replican y<br />
no son invasivas, pueden provocar una respuesta inmunol6gica<br />
anormal que puede, en sucesivas exposiciones, conducir a<br />
reacciones alergicas en el huesped.<br />
I<br />
Virus<br />
Bacterias<br />
Parasitos<br />
Infecciones comunes diagnosticadas mediante<br />
la detecci6n inmunol6gica de productos microbianos<br />
virus respiratorio sincitial <br />
inmunofluorescencia de lavados traqueales/bronquiales<br />
virus de la hepatitis B <br />
radioinmunoanalisis del plasma y otros Ifquidos corporales<br />
Mycobacterium tuberculosis <br />
inmunofluorescencia de esputo/sedimento del LCR<br />
neumococos <br />
electroforesis de conlracorrienle del suero y/o LCR<br />
infecciones esquistosomiales <br />
radioinmunoanalisis de antigeno soluble de huevo en plasma<br />
• lse encuentra afectado el sistema inmunitario?<br />
• lestan funcionando correctamente sus partes constituyentes?<br />
• lesta reaccionando frente a autoantigenos?<br />
• lesta reaccionando contra sustancias ambientales que no se<br />
repl ican?<br />
• lias reacciones inmunitarias estan produciendo por si mismas<br />
lesi6n tisular?<br />
• lestan funcionando correctamente los mecanismos de control<br />
de los diversos sistemas celulares y humorales?<br />
• lse ha producido algun cambio neoplasico en cualquiera<br />
de las celulas del sistema?<br />
• lse trata de anomalias primarias 0 secundarias a algun otro<br />
proceso patol6gico?<br />
Las investigaciones se solicitan a menudo de acuerdo a una<br />
base empirica, dependiendo de la historia, exploraci6n ffsica<br />
y otras caracteristicas clfnicas del caso. Se ha encontrado que<br />
algunas pruebas son positivas en ciertas enfermedades y son<br />
buenos marcadores diagn6sticos y pron6sticos sin que por<br />
ello revelen necesariamente el mecanismo patol6gico subyacente.<br />
La inmunologia c1inica, al igual que otras disciplinas,<br />
hace L1S0 de las observaciones empfricas ademas de aplicar la<br />
teoria basica en la atenci6n a los pacientes.<br />
VALORACION DE ANTIGENOS<br />
Existen numerosos antigenos clinicamente importantes, que<br />
pueden ser extrinsecos 0 intrinsecos (Fig. 30.1).<br />
Microorganismos<br />
La presencia de antigenos microbianos en los tejidos 0 liquidos<br />
corporales es signo de una infecci6n establecida, pero<br />
algunas infecciones se pueden diagnoslicar mediante detecci6n<br />
inmunol6gica 0 medida de los producloS de los organ ismos<br />
invasores (Fig. 30.2).<br />
Alergenos<br />
Los antigenos inertes se suelen calificar, por 10 general, de<br />
alergenos, e incluyen una amplia variedad de productos<br />
macromoleculares vegetales y animales, alimentos y agentes<br />
farmaceuticos que pueden ser nocivos en individuos sensibles.<br />
Sin embargo, desde el punta de vista clinico, la cuesti6n<br />
no es si las sustancias estan presentes en un paciente concreto<br />
(0 en su medio ambiente), sino si la respuesta inmunitaria<br />
Fig. 30.2 La identificaci6n<br />
inmunol6gica de los<br />
microorganismos es mas rapida<br />
que las tecnicas de cultivo y puede<br />
conducir a una iniciaci6n mas<br />
rapida del tratamiento.<br />
301
30 Investigaciones de laboratorio<br />
del individuo podrfa provocar los efectos c1fnicos observados.<br />
Por tanto, no suele haber ningun requisito c1inico para identificar<br />
estos antigenos y sf solo para evaluar la respuesta inmunol6gica<br />
fr'ente a ellos.<br />
Aloantigenos<br />
Estos antfgenos estan presentes en la sangre y tejidos de otros<br />
individuos de la misma especie. Pueden lograr su entrada<br />
durante el embarazo, una transfusion sanguinea 0 tecnicas de<br />
injerto de 6rganos, y pueden causar diversos trastornos c1fnicos<br />
mediados inmunologicamente, como la enfermedad<br />
hemolitica Rh del recien nacido, reacciones transfusionales,<br />
rechazo de aloinjertos 0 enfermedad injerto contra huesped.<br />
Los antfgenos implicados comprenden las sustancias de<br />
grupo sanguineo, los antigenos HLA y los diversos alotipos de<br />
proteinas plasmaticas. Se evaluan, en su mayor parte, empleando<br />
tecnicas serologicas que se realizan principal mente<br />
en los Departamentos de Transfusiones Sanguineas, y raras<br />
veces forman parte de la inmunologia clinica rutinaria, al<br />
menDs en el Reino Unido.<br />
I<br />
VAlORACION DE ANTI CUERPOS ESPECIFICOS<br />
Los anti cuerpos especfficos pueden dirigirse contra antigenos<br />
extrinsecos 0 intrinsecos.<br />
ANTICUERPOS FRENTE AANTIGENOS EXTRINSECOS<br />
Se trata de anticuerpos contra antigenos derivados de miuoorganismos<br />
patogenos, 0 anticuerpos dirigidos contra antigenos<br />
ambientales no replicantes que causan enfermedad<br />
debido a que provocan una respuesta alergica en los sujetos<br />
susceptibles (Fig. 30.3).<br />
I<br />
I<br />
- -------<br />
Anticuerpos contra antfgenos'extrfnsecos<br />
Contra productos microbianos<br />
anticuerpos de Wasserman y Kahn sifilis<br />
aglutininas de S. typhi<br />
estreplolisina-O<br />
lifoidea<br />
] infecciones<br />
DNA-asa B estreploc6cicas<br />
toxina estafiloc6cica infecciones eslafiloc6cicas<br />
aglulininas de Brucella brucelosis<br />
Contra antfgenos ambientales no replicantes<br />
polen de gramfneas I<br />
acaro del polvo domestico _<br />
excrementos de pajaros<br />
veneno de abeja<br />
rinilis alE§rgica<br />
yasma<br />
alveolilis alergica<br />
eXlrinseca<br />
reacci6n grave a<br />
picaduras de abejas _._<br />
j<br />
Fig. 30.3 Los microbi610gos ulilizan los anlicuerpos conIra<br />
microorganismos pal6genos para diagnosticar una enfermedad<br />
infecciosa, y eslas pruebas representan una de las primeras<br />
aplicaciones de los conceplos inmunol6gicos en la medicina<br />
30.2 clfnica.<br />
Alergia<br />
Los anticuerpos frente a antigenos ambientales no replicantes<br />
se asocian a sfntomas alergicos (vease capftulo 17). La simple<br />
posesion de anticuerpos frente a alergenos extrfnsecos (lgG 0<br />
IgE) es necesaria para establecer el diagnostico de alergia. Sin<br />
embargo, no es suficiente para el diagnostico, ya que muchos<br />
individuos que poseen tales anticuerpos no muestran ningun<br />
sfntoma alergico al exponerse al antigeno. Los anti cuerpos IgE<br />
especfficos es mas probable que tengan mayor importancia<br />
desde el punto de vista clinico, al igual que los anticuerpos<br />
precipitantes, por ejemplo fl'ente a Aspergillus, los cuales,<br />
cuando se encuentran en un paciente con alveolitis alergica<br />
extrfnseca, sugieren firmemente una inmunopatologfa. Los<br />
sfntomas alergicos agudos debidos a reacciones mediadas por<br />
la IgE forman la mayor parte de la practica de la alergia, y el<br />
uso sensato de las pruebas de anticuerpos IgE especfficos<br />
(Fig. 30.4) permitira identificar los factores desencadenantes<br />
en muchos pacientes.<br />
Reacciones de Iipo III<br />
Otros tipos de reaccion alergica mediada por anticuerpos se<br />
deben, habitual mente, a anticuerpos IgG dirigidos contra<br />
alergenos unidos a celulas 0 contra antfgenos solubles que<br />
causan una enfermedad por inmunocomplejos. La deteccion<br />
de los anticuerpos a veces no es suficiente para el diagnostico,<br />
y puede ser necesaria la provocacion in vivo (intradermica<br />
0 de organo). En la alveolitis alergica extrinseca del<br />
pulmon del criador de pajaros, los anticuerpos frente a los<br />
excrementos del pajaro son diagnosticos (Fig. 30.5).<br />
Reacciones de Iipo IV<br />
La dermatitis de contacto es un ejemplo de alergia causada<br />
por mecanismos inmunitarios mediados por celulas (vease<br />
capitulo 14), donde la produccion cronica de linfoquinas produce<br />
la induracion e inflamacion local que caracteriza a este<br />
proceso (Fig. 30.6).<br />
Hipersensibilidad a farmacos<br />
Las reacciones a farmacos son un problema cl fnico comun<br />
mediado por diversos mecanismos de hipersensibilidad<br />
(vease capitulo 19). Por ejemplo, la nefropatfa por penicilamina<br />
puede ser el resultado del deposito de inmunocomplejos<br />
en los glomerulos (vease capitulo 8), pero pueden darse otros<br />
tipos de reacciones agudas mediadas por IgE y tambien puede<br />
ponerse de man ifiesto una sensibi Iidad por contacto con el<br />
mismo agente. Las pruebas de laboratorio son de valor limitado<br />
en tales situaciones.<br />
ANTICUERPOS FRENTE AANTIGENOS INTRINSECOS<br />
(AUTOANTICUERPOS)<br />
Aunque con frecuencia es dudoso el papel patogenico direclo<br />
de los autoanlicuerpos, indican probables efectos inmunopatologicos<br />
y a menudo son utiles en el diagnostico de la enfermedad<br />
y, en algunos casos, en el control del tratamiento.<br />
En muchas enfermedades, los autoanticuerpos se detectan por<br />
inmunofluorescencia indirecta, cuyo principio se muestra en<br />
la Fig. 30.7.<br />
I
Uso de las pruebas de anticuerpos IgE especrficas<br />
Medida de IgE serica lolal - si baja «50 KU/litro en adullos, 10 KU/lilro<br />
en ninos) los resultados positivos son muy improbables<br />
- si muy baja «25 en adultos, 1000 KU/lilro)<br />
alergenos respiratorios<br />
y alimentarios<br />
(0 alergenos identilicados)<br />
sensibilidad a la picadura de insectos veneno de abeja y avispa<br />
'----------<br />
Fig. 30.5 Electroloresis de contracorriente para mostrar las<br />
precipitinas Irente a excrementos de paloma en un paciente con<br />
pulmon del criador de palomas. P = suero del paciente; N = suero<br />
normal. EI anodo se localiza a la derecha.<br />
Autoanticuerpos tiroideos<br />
Fueron de los primeros autoanticuerpos descritos y aun se<br />
emplean mucho en el diagn6stico de la enfermedad tiroidea.<br />
Los anticuerpos reconocidos con mayor frecuencia se dirigen<br />
contra la tiroglobulina y los antfgenos microsomales del tiroides,<br />
y se encuentran en mas del 95% de los pacientes con<br />
tiroiditis de Hashimoto y en un 50-70% de pacientes con<br />
Valoraci6n de anticuerpos especfficos 30<br />
Fig. 30.4 Aunque la mayoria de los<br />
pacientes con sfnlomas alergicos<br />
lienen unos niveles elevados de<br />
IgE lolal, eslo no es invariable, y en<br />
I la hipersensibilidad a un solo<br />
larmaco 0 la sensibilidad al veneno<br />
de insectos, la IgE total a menudo<br />
esta dentro del rango normal. No<br />
obstante, el nivel de IgE total puede<br />
ser ulil cuando no existen lactores<br />
precipitanles c1aros en la historia<br />
del pacienle.<br />
Fig. 30.6 Electos de la hipersensibilidad al niquel.<br />
1<br />
I<br />
enfermedad de Graves, asf como en el mixedema primario.<br />
Se detectan mediante hemaglutinaci6n pasiva 0 inmunofluorescencia<br />
indirecta (Fig. 30.8). No se encuentran en el bocio<br />
simple y, par 10 tanto, su investigaci6n es esencial en cualquier<br />
paciente con un bocio difuso en el que se proyecte la<br />
cirugfa. En el capftulo 7 se puede encontrar una extensa discusi6n<br />
sobre el valor clfnico de los autoanticuerpos tiroideos. 30.3
30 Investigaciones de laboratorio<br />
epidermica. Estan implicados en la patogenesis de las lesiones<br />
y se detectan especialmente bien mediante inmunofluorescencia<br />
directa de muestras de biopsia cutanea, obtenidas<br />
de la piel yuxtalesional no afectada (vease capitulo 14).<br />
Anticuerpos antinucleares (ANA)<br />
Recientemente, ha habido un considerable aumento en el<br />
conocimiento de la gama de antigenos nucleares, y relacionados,<br />
frente a los cuales se pueden producir anticuerpos en las<br />
enfelmedades del tejido conjuntivo, y de la importancia clfnica<br />
de los diferentes patrones de anticuerpos. Los ANA son el<br />
signa caracterfstico del lupus eritematoso sistemico (LES),<br />
apareciendo en el 95% de los casos, a menudo con un titulo<br />
alto y un patron homogeneo en la inmunofluorescencia indirecta<br />
(vease capitulo 6). Aunque el patron de tinci6n nuclear<br />
no es de' gran importancia diagnostica, ciertos patmnes caracteristicos<br />
se presentan con frecuencia (Fig. 30.11). En pacientes<br />
can enfermedad mixta del tejido conjuntivo se observa a<br />
menudo un patron moteado, mientras que en la esclerodermia<br />
los anticuerpos anti-RNA, a tflulos altos, ofrecen con<br />
frecuencia un patron nucleolar, y en el sindrome CREST (calcinosis,<br />
fenomeno de Raynaud, esofagitis, esclerodermia y<br />
telangiectasia) se presentan anticuerpos frente a los antigenos<br />
del centromero.<br />
Los anticuerpos frente a antfgenos nucleares aislados, y la<br />
aplicacion de tecnicas como la electrofmesis de contracorriente,<br />
ELISA y radioinmunoensayo, han aumentado la capacidad<br />
de discriminar entre una variedad de procesos<br />
relacionados (Fig. 30.12).<br />
Anticuerpos mitocondriales<br />
EI mas caracteristico es el Ilamado anticuerpo antimitocondrial<br />
M2 (Fig. 30.13 izquierda), que se encuentl"a a tftulos<br />
altos en el 95% de pacientes can cirrosis biliar primaria.<br />
EI antigeno es una lipoprotefna de la membrana mitocondrial<br />
30.6 interna y, aunque esta presente en todas las mitocondrias, se<br />
Fig. 30.11 Diferentes patrones de<br />
anticuerpos antinucleares<br />
observados mediante<br />
inmunofluorescencia indirecta en<br />
celulas HEP2. a) homogeneo;<br />
b) nucleolar; c) moteado grosero; d)<br />
centr6mero.<br />
expresa sabre todo en las de las celulas de la grasa parda,<br />
tubulos renales distales y celulas acinares salivares, pancreaticas<br />
y del tiroides. La presencia de anticuerpos mitocondriales<br />
fuertemente positivos invalida la determinacion par inmunofluorescencia<br />
indirecta de otros muchos tipos de autoanticuerpos<br />
anticitoplasmaticos (par ejemplo anticuerpos frente a<br />
celulas parietales gastricas).<br />
Otros anticuerpos de tipo mitocondrial (0 anticuerpos<br />
frente a particulas citoplasmaticas pequenas) se observan en<br />
otros procesos. EI denominado M3 a anticuerpo higadorii'i6n-micros6mico<br />
(Fig. 30.13 derecha) se observa como una<br />
tincion grosera de granulos grandes en los tubulos renales<br />
proximales y en los hepatocitos. Se ha dicho que este anticuerpo<br />
se presenta principalmente en pacientes con hepatitis<br />
cronica activa.<br />
Anticuerpos frente al musculo lisa<br />
Se dirigen principalmente contra la actina, y se observan pal'ticularmente<br />
bien en las celulas de la media de las arteriolas,<br />
en la muscular de la mucosa y en las celulas musculares de<br />
las glandulas intergastricas de la mucosa gastrica (Fig. 30.14).<br />
Son caracteristicos de la hepatitis cronica activa (HCA), tanto<br />
del tipo autoinmune como del asociado con infeccion cronica<br />
por hepatitis B, donde generalmente se encuentran en titulos<br />
altos (>1/100). Sin embargo, los pacientes con esta<br />
afecci6n tambien pueden tener ANA y, en algunos pacientes<br />
con el tipo autoinmune, un alto titulo de ANA (habitual mente<br />
anti-ssDNA) puede ser el (lilico autoanticuerpo importante<br />
presente. Por tanto, los anticuerpos contra el mClsculo liso no<br />
son diagn6sticos de HCA, ni su presencia es esencial para el<br />
c1iagnostico.<br />
Se han encontraclo a tftulos bajos y con baja frecuencia en<br />
sujetos normales, perc son mas comunes c1espues de infecciones<br />
aguclas, especial mente infecciones viricas agudas, como<br />
la hepatitis A y la fiebre glandular, en la que pueden descender<br />
y c1esaparecer durante la convalecencia.
ds DNA (nativo)<br />
Anticuerpos antinucleares y relacionados<br />
Antfgeno Prueba Especificidad<br />
ss DNA (desnaturalizado)<br />
RNP (ribonucleoproteina)<br />
Sm<br />
Histonas<br />
Scl70<br />
Jo-1<br />
Centromero<br />
Ro/SS-A<br />
LalSS-B<br />
Cardiolipina<br />
RIA, ELISA, IiF<br />
ELISA<br />
CC, ELISA<br />
CC, ELISA<br />
IiF<br />
CC,ELlSA<br />
CC,ELlSA<br />
IiF<br />
CC, ELISA<br />
CC,ELlSA<br />
ELISA<br />
70% LES<br />
10% AR, HCA (a tftulos bajos)<br />
>90% LES, 60% HCA, 40% AR, otras<br />
enfermedades del tejido conjuntivo<br />
50% LES, 95% EMTC<br />
30% LES<br />
90% LE inducido POl' farmacos,<br />
hasta un 70% LES, 20% AR<br />
30% esclerodermia<br />
30% polimiositis<br />
70% sfndrome CREST<br />
Anticuerpos frente a la reticulina<br />
Estos anticuerpos se dirigen contra las estructuras fibl'ilares<br />
localizadas en el tejido conjuntivo y aplicadas a la membrana<br />
basal de las capas celulares epiteliales. Aunque se les ha<br />
denominado anticuerpos frente a la reticulina, la naturaleza<br />
del antigeno es, a menudo, dudosa. Los anticuerpos de tipo I<br />
mas caracteristicos se encuentran en cerca del 30-50% de los<br />
pacientes con enfermedad celiaca (vease capitulo 10); se<br />
40% LES, 30% sfndrome de Sjogren<br />
15% LES, 50% sindrome de Sjogren<br />
40% LES, trombosis venosa<br />
(tambien todos los estadios de la sffilis)<br />
Va/orac/on de ant/cuerpos especff/cos 30<br />
Fig. 30.12 Especificidades de los<br />
anticuerpos antinucleares.<br />
IIF = inmunofluorescencia indirecta;<br />
RIA =radioinmunoensayo;<br />
CC =electroforesis de<br />
contracorriente;<br />
ELISA =enzimoinmunoensayo;<br />
CREST =calcinosis, Raynaud,<br />
esofagitis, esclerodermia,<br />
telangiectasia;<br />
EMTC =enfermedad mixta del<br />
tejido conjuntivo; HCA =hepatitis<br />
cronica activa.<br />
Fig. 30.13 Anticuerpos<br />
mitocondriales. Izquierda;<br />
inmunofluorescencia indirecta de<br />
riiion de rata que muestra<br />
anticuerpo antimitocondrial M2 en<br />
una cirrosis biliar primaria.<br />
Derecha: anticuerpo M3 0 hfgadorif\6n-microsomal.<br />
Fig. 30.14 Anticuerpos frente al<br />
musculo liso. Izquierda;<br />
inmunofluorescencia indirecta de<br />
tejidos de rata que muestra<br />
anticuerpos contra el musculo lisa<br />
en las paredes arteriolares.<br />
Derecha: anticuerpos frente al<br />
musculo lisa en la muscular<br />
mucosa y fibras musculares de las<br />
glandulas intergastricas.<br />
observan con mas frecuencia en ninos con esta afecci6n,<br />
quienes a menudo tienen tambien anticuerpos antirreticulina<br />
IgA. Tambien se encuentran en un tercio de los pacientes con<br />
otras enfermedades intestinales, como la enfermedad de<br />
(rohn y, ocasionalmente, en la colitis ulcerosa. EI anticuerpo<br />
tipo I frente ala reticulina produce fluorescencia alrededor de<br />
los tubulos renales y en la mucosa gastrica. Otros tipos de<br />
anticuerpo contra la reticulina reaccionan con los tejidos de 30.7
30 Investigaciones de laboratorio<br />
Fig. 30.15 Inmunofluorescencia indirecta de una preparaci6n de<br />
neutr6filos humanos que muestra anticuerpos anti-citoplasma de<br />
neutr6filos (ANCA) en el suero de un paciente con granulomatosis<br />
de Wegener.<br />
sosten de las arteriolas y musculo y del revestimiento de los<br />
sinusoides hepaticos. Muy a menudo, el significado c1inico<br />
de estos anticuerpos es dudoso.<br />
Anticuerpos anti-citoplasma de leucocitos neutr6filos<br />
En 1984, Woude y colaboradores describieron anticuerpos en<br />
el suero de pacientes con granulomatosis de Wegener que<br />
reaccionaban con constituyentes citoplasmaticos de neutr6filos<br />
de sangre periferica humana (Fig. 30.15). AI parecer, el<br />
antfgeno se asocia con una proteasa de serina de 29kDa en<br />
los granulos primarios del citosol, pero estos y otms anticuerpos<br />
aparecen en otras vasculitis de pequenos vasos. Sin<br />
embargo, se trata de una pl'ueba muy uti I en el Wegener, para<br />
el cual no existfa antes ninguna prueba serol6gica de importancia<br />
diagn6stica. Durante la remisi6n, el nivel de actividad<br />
del anticuerpo desciende con frecuencia y la prueba puede<br />
volverse negativa, aunque no es total mente fidedigna como<br />
gufa para el tratamiento. Los neutr6filos humanos preparados<br />
para utilizaci6n como sustrato ingieren cantidades variables<br />
de IgG humana normal, 10 cual puede confundir la interpretacion.<br />
Un resultado positivo falso comun se produce tambien<br />
con muchos sueros, incluso de sujetos normales, que presentaban<br />
un anillo de tincion perinuclear. POI' estos motivos, la<br />
interpretaci6n de esta prueba precisa de experiencia.<br />
Autoanticuerpos frente a protefnas plasmaticas<br />
Las protefnas plasmaticas principales que dan lugar a autoanticuerpos<br />
clfnicamente importantes son las IgG, los componentes<br />
del complemento (especialmente C3) y el factor VIII<br />
de la coagulaci6n.<br />
Autoanticuerpos anti-lgG. Los mejor caracterizados son los<br />
que actuan como factor reumatoide (FR). Se encuentran en<br />
las tres principales clases de inmunoglobulina. Los factores<br />
reumatoides que se detectan en la mayorfa de las pruebas de<br />
FR son IgM, y son los que tienen mayor importancia c1inica<br />
en el diagn6stico de la artritis reumatoide (AR), encontrandose<br />
en mas del 90% de los pacientes con esta afeccion (vease<br />
capitu 10 5). Las pruebas que emplean IgG de conejo como<br />
antigeno diana (pOI' ejemplo la prueba de Rose-Waaler) tienen<br />
una sensibilidad mas baja pem una mayor especificidad.<br />
30.8 Aunque solo son positivas en el 70% de los pacientes con<br />
AR, raras veces son positivas en otms procesos, excepto en<br />
aquellos asociados con una provocacion antigenica cronica,<br />
como endocarditis bacteriana subaguda, kala-azar, lepra y<br />
enfermedad hepatica cronica. La prueba de aglutinacion del<br />
latex, que utiliza IgG humana como antfgeno diana, es mas<br />
sensible, siendo positiva en el 95% de los pacientes con AR,<br />
pem tambien resulta positiva en una serie de afecciones inflamatorias<br />
cronicas. Las pruebas de RF son utiles como marcadores<br />
diagn6sticos pem de escaso valor en el control del<br />
tratamiento, aunque el factor habitualmente desciende, y a<br />
veces se hace negativo, en los pacientes que responden al tratamiento<br />
con oro 0 penicilamina.<br />
Gtros tipos de anticuerpos anti-lgG incluyen los que reaccionan<br />
con marcadores alotipicos (Gm), que a veces se<br />
encuentran tras un embarazo 0 transfusion, y los anticuerpos<br />
antiidiotfpicos que se dirigen contra determinantes de la<br />
region variable de las moleculas de anticuerpo. Ninguno de<br />
estos tipos de autoanticuerpos suele tener importancia clfnica,<br />
excepto que los anticuerpos que reaccionan contra los<br />
idiotipos de los anticuerpos antihormona pueden presentar<br />
seguidamente una reacci6n cruzada con el sitio del receptor<br />
hormonal sobre la superficie celular y tienen el potencial<br />
de actual' como autoanticuepros patologicos. Esto se ha<br />
demostrado en algunos pacientes diabeticos bajo tratamiento<br />
i nsu Iin ico que desarrollan anticuerpos anti insuli na, y sus<br />
antiidiotipos actuan como anticuerpos frente al receptor de<br />
insulina de las celulas de los pacientes.<br />
Anticuerpos frente a protefnas plasmaticas. Se denomi nan<br />
inmunoconglutininas y son principal mente IgM; reaccionan<br />
con determinantes de componentes del complemento ligados<br />
que se ponen de manifiesto tras su activacion. Aunque<br />
aumentan en la infecciones bacterianas y otras enfermedades<br />
que consumen complemento, su medici6n ocupa un pequeno<br />
lugar en la practica inmunologica clinica rutinaria.<br />
EI factor nefritico C3 reacciona con la C3 convertasa de la<br />
via alternativa y estabiliza la convertasa, con la consiguiente<br />
progresion de la activacion del C3 y niveles de C3 circulantes<br />
muy bajos. Se describi6 pOI' primera vez en pacientes con<br />
glomerulonefritis membranopmliferativa cronica (vease capftulo<br />
8) pero tambien se encuentra en la lipodistrofia parcial y<br />
en algunos individuos con tendencia a las infecciones. Puede<br />
ser causa de una inmunodeficiencia secundaria debido a<br />
hipocomplementinemia, aunque esto es muy ram. La medici6n<br />
del factor nefrftico C3 esta indicada en pacientes con<br />
tftulos muy bajos de C3, con 0 sin nefritis, ya que su presencia<br />
puede indicar un aumento del riesgo de lesion renal posterior,<br />
incluso en los que no muestran ningun signa de<br />
enfermedad renal.<br />
Anticuerpos anti-factor VIII. Aparecen en pacientes con<br />
hemofilia tratada con preparados de factor VIII y pueden causaI'<br />
una relativa resistencia al tratamiento. Los anticuerpos<br />
pueden aparecer de forma espontanea en pacientes con linfoma<br />
0 LES, Y pueden anteceder en anos a los otms signos clfnicos<br />
asociados de la enfermedad, aunque se I'elacionan mas<br />
con problemas c1inicos tromboticos que con hemorragicos.<br />
Siempre provocan un tiempo de hemorragia y un tiempo de<br />
coagu lac ion colesterol-cefalina prolongados.
Proporci6n de IgG en LCR en la enfermedad desmielinizante<br />
relaci6n 1.4 <br />
de IgG<br />
LCRsuero<br />
x 1.2 <br />
100<br />
10<br />
0.8 <br />
0.6 <br />
0.4<br />
0.2<br />
o-+---'I--rl-"'-I--'---I-"-I-'Ir---'I--'I<br />
o 2 4 6 8 10 12 14 16<br />
relaci6n de albumina LCR-suero x 100<br />
D sfntesis de IgG intratecal<br />
normallextravasaci6n vascular<br />
Fig. 30.26 Los valores que se situan en el area gris sugieren<br />
meningitis y extravasaci6n en el LCA. Los valores en el area azul<br />
sugieren producci6n intratecal de IgG y enfermedad<br />
desmielinizante.<br />
L- ---=', /'<br />
r[J"' .'. ,<br />
,.<br />
Fig. 30.27 Isoelectrofijaci6n de LCR no concentrado seguida POl'<br />
inmunofijaci6n con antisuero anti-lgG. Observense las bandas<br />
multiples en los dos trazos de la izquierda, procedentes de un<br />
paciente con esclerosis multiple, en comparaci6n con las de la<br />
derecha, procedentes de un paciente con un ictus.<br />
puede indicar sfntesis local, que es caracterfstica de las enfermedades<br />
desmielinizantes. Esto se puede detectar comparando la<br />
relacion de IgG LCR-suero con la relacion de albumina LCRsuero<br />
(fig. 30.26). Dicha IgG sintetizada localme.nte es, a menudo,<br />
oligoclonal (Fig. 30.27), y esta prueba es muy util en el<br />
diagnostico de la esclerosis multiple, especialmente cuando la<br />
protefna total en LCR es normal 0 esta solo ligeramente elevada.<br />
I<br />
Complemento 30<br />
Niveles de los componentes del complemento en la<br />
enfermedad<br />
enfermedad<br />
C3 C4<br />
Glomerulonefritis l. N<br />
aguda<br />
Glomerulonefritis l. 0 J.J. N<br />
membranoproliferativa<br />
Glomerulonefritis proliferativa N i<br />
Nefritis de Schonlein-Henoch, Noi Noi<br />
nefropatia hipertensiva, etc.<br />
Traumatismos/infecciones agudas i i<br />
Infecciones graves l. l.<br />
LES (0 nefritis POI' inmunocomplejos) l. l.<br />
Crioglobulinemia Nol. l. 0 J.J.<br />
Angioedema hereditario N l.<br />
Fig. 30.28 Niveles de los componentes del complemento en la<br />
enfermedad.<br />
GOMPLEMENTO<br />
Estas protefnas forman parte del sistema humoral efector del<br />
organismo (vease capftulo 1). Despues de un traumatismo 0<br />
inflamaci6n su sfntesis aumenta y, pOI' consiguiente, aumentan<br />
105 niveles sericos. La activaci6n cr6nica del complemento<br />
0 la activacion aguda masiva pueden conducir a un<br />
descenso en 105 niveles sericos que, en algunos estados cronicos,<br />
puede tambien deberse a un deterioro de su sfntesis.<br />
G3 converlasa<br />
La activacion de 105 componentes del sistema del complemento<br />
da lugar a la formacion de enzimas que escinden el<br />
C3, denominadas C3 convertasas. Hay dos sistemas de protefnas,<br />
las vfas c1asica y alternativa (vease capftu 10 1), cad a una<br />
de las cuales genera pOI' separ-ado una C3 convertasa, que<br />
escinde y activa el C3, el principal constituyente del sistema.<br />
Los principales efectos biologicos del complemento se producen<br />
en este estadio 0 en sus proximidades; uno de ellos es la<br />
activacion del C5 y la formacion del complejo de ataque a la<br />
membrana (C5b-9) que, si se forma sobre la superficie de una<br />
celula, la hace susceptible de lisis. Esta acci6n Iftica del complemento<br />
sobre eritrocitos de carnero sensibilizados con anticuerpo<br />
ha sido el metodo de anal isis del complemento mas<br />
extendido en este siglo, pero representa solo uno de 105 papeles<br />
biologicos del sistema.<br />
Parlicipacion del complemenlo en la enfermedad<br />
La participacion del complemento en la enfermedad se debe<br />
bien a la activacion pOl' 105 anticuerpos durante la infecci6n Y 30.13<br />
-
30 Investigaciones de laboratorio<br />
los estados de hipersensibilidad, bien par activacion de la via<br />
alternativa en ausencia de anticuerpos. Tambien puede ser<br />
consecuencia de una deficiencia genetica a adquirida de uno<br />
de los componentes a inhibidores del sistema.<br />
Los niveles bajos de complemento suelen ser mas importantes<br />
desde el punta de vista clinico que los niveles altos.<br />
Los componentes C3 y C4 se miden, par 10 genel'al, como<br />
parte del anal isis rutinario del complemento, yen la practica<br />
clinica se observan ciertos patrones (Fig. 30.28). Incluso<br />
si los niveles de complemento son normales, el consumo<br />
in vivo puede hacel'se patente midiendo los productos de ruptura<br />
a activacion del sistema en plasma fresco can EDTA:<br />
• complejo C1 r/C1 s<br />
• C4a<br />
• C3a, C3dg<br />
• C5a<br />
• complejo (C5b-9)<br />
5e han comunicado niveles elevados de estos componentes<br />
en diferentes enfermedades, incluyendo LE5, AR Y sindrome<br />
hemolitico uremico. Los niveles bajos de inhibidor de la<br />
C1 esterasa 0 la presencia de una protefna c1isfuncional son<br />
caracteristicos del angioedema hereditario. Este puecle ser primario<br />
0 secundario a enfermedad neoplasica.<br />
INMUNOCOMPLEJOS<br />
En los ultimos 15 arios, mas 0 menos, se han desarrollado<br />
pruebas para los inmunocomplejos circulantes. EI deposito de<br />
inmunocomplejos es caracteristico de muchos estados morbosos,<br />
como la glomerulonefritis postestreptococica, LE5,<br />
hepatitis cronica activa asociada a hepatitis B y enfermedad<br />
del suero.<br />
Inmunocomplejos fisiologicos<br />
Los inmunocomplejos pueden aparecer en la circulacion en<br />
estados fisiologicos, par ejemplo despues de comer 0 del<br />
Algunas enfer medades asociadas con el deposito de inmunocomplejos<br />
Glomerulonefritis aguda<br />
Glomerulonefritis membr anosa<br />
Nefropatfa por IgA<br />
LES<br />
Artritis reumatoide<br />
Enfermedad de Crohn<br />
Enfermedad celiaca<br />
Endocarditis bacteriana s<br />
30.14 IL.- _<br />
..<br />
ubaguda<br />
'-<br />
Isotipo implicado Complejo circulante<br />
IgG,lgM<br />
IgG<br />
IgA<br />
IgG, IgM, IgA<br />
IgG,lgM<br />
IgG,lgA<br />
IgG,lgA<br />
IgG,lgM<br />
embarazo, a durante episodios infecciosos, y no se asocian j<br />
necesariamente can efectos inmunopatologicos independientes.<br />
No se conocen bien los facto res que determinan el poten 1<br />
cial inmunopatologico de los inmunocomplejos, pero estan<br />
relacionados con la naturaleza del antigeno, la relacion antigeno-anticuerpo,<br />
la afinidad del anticuerpo y su funcion biologica<br />
secundaria, como por ejemplo su capacidad para fijar<br />
el complemento.<br />
Base de las pruebas para inmunocomplejos<br />
Las pruebas para los inmunocomplejos circulantes son principalmente<br />
no especificas de antigeno. Es decir, dependen de<br />
algun cambio en la propiedades fisicoquimicas 0 biologicas<br />
del anticuerpo una vez que se combina con el antigeno. Tales<br />
pruebas incluyen:<br />
• actividad anticomplemento<br />
• precipitacion con polietilenglicol<br />
• union a C1 q<br />
• union a conglutinina<br />
• inhibicion de la union a factor reumatoide<br />
• inhibicion de la union a macrofagos<br />
• union a la celula de Raji<br />
• agregacion plaquetal'ia<br />
Estas pruebas varian en cuanto a su sensibilidad, medida por<br />
la capacidad para detectar IgG agregada por calor, que se<br />
basa en las propiedades fisicoquimicas y biologicas de los<br />
inmunocomplejos. Cuando se realizan las pruebas, debe<br />
tenerse cuidado para evitar artefactos que darian falsos positivos<br />
0 niveles de inmunocomplejos erroneamente elevados.<br />
Algunos metodos, como la inhibicion de la aglutinacion 0 el<br />
empleo de la union a celulas vivas, presentan problemas adicionales<br />
de positividad falsa.<br />
Por consiguiente, la deteccion y medida de los inmunocomplejos<br />
sericos se ha hecho menos popular de 10 que fue<br />
hace 5-10 arios. No obstante, es caracteristico encontrar nive<br />
a menudo<br />
no<br />
no<br />
sf<br />
a menudo<br />
en ocasiones<br />
en ocasiones<br />
a menudo<br />
Fig. 30.29 La frecuencia de<br />
pruebas postivas para<br />
inmunocomplejos en cualquier<br />
enfermedad depende de su estadio<br />
de actividad y de la naturaleza de<br />
la prueba utilizada.<br />
1<br />
j<br />
i 1<br />
j
les de inmunocomplejos aumentados en los estadios activos<br />
de ciertas enfermedades (Fig. 30.29) y, aunque raras veces<br />
son de valor diagn6stico, pueden ser utiles a la hora de controlar<br />
la respuesta al tratamiento.<br />
EI comite de estandarizaci6n de inmunocomplejos de la<br />
lUIS/OMS recomend6 los metodos de uni6n a C1q (Fc) y<br />
uni6n a conglutinina (iC3b) como los mas fidedignos y clfnicamente<br />
mas (Itiles entre los disponibles.<br />
Inmunofluorescencia<br />
Tambien se obtienen pruebas definitivas sabre la implicaci6n<br />
de los inmunocomplejos en la enfermedad a partir del estudio<br />
de muestras de biopsia procedentes de 6rganos a tejidos afectados<br />
mediante inmunofluorescencia directa. Esta puede mostrar<br />
un dep6sito de inmunoglobulina, complemento a ambos, de<br />
distribuci6n granular irregular en los vasos y a su alrededor a a<br />
10 largo de las membranas basales de los tejidos afectados.<br />
PRUEBAS DE POLIMORFONUCLEARES<br />
Los polimmfonucleares neutr6filos actuan de barrenderos del<br />
organismo, y sus funciones pueden evaluarse par distintas<br />
vias (Fig. 30.30). Las pruebas empleadas can mas frecuencia<br />
son las que miden el estallido respiratorio:<br />
• reducci6n del NBT<br />
• quimioluminiscencia<br />
• consumo de 02/producci6n de C02<br />
• generaci6n de radicales de oxfgeno<br />
• yodaci6n de protefna polimorfonuclear<br />
La energia que se genera en el proceso de fagocitosis y muerte<br />
microbianas es otra forma de evaluar la funci6n. A veces se<br />
mide par la capacidad para matar microorganismos de prueba<br />
(habitualmente Staphvlococcus aureus).<br />
Metodos para evaluar la funci6n de los polimorfos neutr6filos<br />
funci6n prueba<br />
I Movilizaci6n de las reservas<br />
I medulares<br />
Posesi6n de antfgenos<br />
LFA-1/CR3/gp 150/90<br />
I<br />
I<br />
Adherencia<br />
Migraci6n direccional<br />
Ingestion de<br />
microorganismos<br />
Estallido respiratorio<br />
Muerte intracelular<br />
i leucocitos en sangre con<br />
adrenalina 0 esteroides<br />
marcadores de anticuerpos<br />
monoclonales<br />
adherencia a columnas<br />
de lana de vidrio<br />
quimiolaxis a traves de filtros<br />
indice fagocftico<br />
reduccion del NBT<br />
pruebas microbicidas<br />
/nmunocomp/ejos 30<br />
Estas pruebas pueden ser anormales par diferentes razones,<br />
la mayor parte de las veces secundarias a otras enfermedades.<br />
Sin embargo algunos trastornos representan defectos<br />
primarios de los polimorfonucleares, a menudo de base genelica<br />
(Fig. 30.31). Generalmenle se trala de procesos muy<br />
raros.<br />
Enfermedad granulomatosa cr6nica.<br />
En este proceso, la falta de capacidad para general' un estallido<br />
respiratorio se debe a perdida de un citocromo. La prueba<br />
mas utilizable en esta afecci6n es la de reducci6n del nitroazul<br />
de tetrazolio (NBT), en la cual el NBT amarillo pal ida se<br />
reduce a granulos de formazan azul oscuro insolubles durante<br />
la fagocitosis, los cuales pueden observarse dentro de los<br />
neutr6filos (vease capitulo 23).<br />
Quimiotaxis. EI movimiento celular a quimiotaxis puede ser<br />
anormal y se mide par el movimiento de las celulas a traves<br />
de membranas millipore. A continuaci6n el filtro se incuba,<br />
se fija y se tine, y la distancia recorrida par la primera linea<br />
de celulas en direcci6n a la sustancia quimiotactica se mide<br />
con un microscopio apropiado. Aqui tambien, los defectos<br />
son, a menudo, parciales y secundarios a otras enfermedades.<br />
Muchos pacientes afectados tienen niveles altos de IgE. En su<br />
forma mas grave, conocida como sind rome de hiper-lgE, los<br />
pacientes muestran niveles muy elevados de IgE (>2000<br />
UI/litro) y pueden presentar adem as otras anomalias de la<br />
funci6n linfocitaria que sugieren un trastorno de inmunorregulaci6n.<br />
PRUEBAS DE MACROFAGOS<br />
Los tl'astornos de los macr6fagos estan pear identificados, ya<br />
que las pruebas de funci6n macrofagica estan menDs desarro<br />
Iladas y su usa esta menos generalizado:<br />
• migraci6n a traves de filtros millipore<br />
• destrucci6n de Candida<br />
• capacidad para promover una respuesta linfocitaria proliferativa<br />
frente a antfgenos<br />
• producci6n de IL-1 pOl' endotoxinas<br />
Anomalias primarias reconocidas de los polimorfonucleares<br />
sindrome defecto funcional<br />
sind rome de Chediak-Higashi<br />
enfermedad granulomatosa<br />
cr6nica<br />
deficiencia de mieloperoxidasa<br />
deficiencia completa de G6-P-D<br />
sfndrome del 'Ieucocito perezoso'<br />
(sfndrome de Job, quimiotaxis<br />
defectuosa con ilgE)<br />
muerte bacteriana<br />
(quimiotaxis)<br />
muerte bacteriana (NBT)<br />
muerte bacleriana (MP)<br />
muerte bacteriana<br />
quimiotaxis<br />
Fig. 30.30 Metodos para evaluar la funci6n de los Fig. 30.31 Anomalias primarias reconocidas de los<br />
polimorfonucleares. polimorfonucleares.<br />
-<br />
30.15
30 Investigaciones de laboratorio<br />
Los defectos conducen, en su mayor parte, a un aumento del<br />
riesgo de infecci6n par hongos y parasitos y, probablemente,<br />
son secundarios a defectos en la funci6n de los linfocitos. Sin<br />
embargo, recientemente, se ha descrito un trastorno familiar<br />
de la funci6n macrofagica (sfntesis defectuosa de IL-l), en el<br />
que los sujetos afectados padecen infecciones fungicas mucocutaneas<br />
y sistemicas repetidas.<br />
lECTURAS ADiCIONAlES<br />
Thompson RA, ed. Techniques in clinical immunology 12E). Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1981.<br />
Stites DP, Stobo JD, Fudenberg HH, Wells JU. Basic and clinical immunology 15E). Los Altos, California: Lange Medical Publications, 1984.<br />
Rose NR, Friedman H, Fahey JL, eds. Manual of clinical laboratory immunology. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1986.<br />
Thompson RA, ed. Laboratory investigations of immunological disorders. Clinical immunology and allergy. Vol 5, no 3. London, Philadelphia:<br />
WB Saunders, 1985.<br />
IUIS/WHO report Laboratory investigations in clinical immunology: Methods, piftalls and clinical indications. Clin Exp Immunol. 1988; 74:<br />
494-503<br />
Hudson L, Hay Fe. Practical immunology 13E), Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1989,<br />
Cooi He, Chapel H. Clinical immunololl,Y: A practical approach. Oxford: Blackwelll Scientific Publ ications, 1990,<br />
30,16 Sheehan e. Clinical immunology: Principles and laboratory diagnosis. Philadelphia: JB Lippincott, 1990.
B<br />
B, celulas<br />
en artritis reumatoide, 5.7, 5.9-5.10<br />
infeccion por HIV/SIDA, 24.6-24.7, 24.14 fig.<br />
neoplasias de, reordenaci6n del gen IgG como<br />
marcador clonal, 21,14 fig.<br />
en LES, 6.5<br />
linfoma, 6.14<br />
mucosa intestinal, 10.1<br />
perfiles FACS, 5.9 fig.<br />
producci6n de anticuerpos, 1.1<br />
Baculovirus, 26.13<br />
Bas6fi1os, en reacci6n alergica. 17.10<br />
BCG.26.1<br />
en tratamiento tumoral. 20.12<br />
Behget. enfermedad de. 15.9-15.10<br />
afectaci6n pulmonar, 12.14<br />
manifestaciones oculares, 13.11 fig.<br />
Bencilpenicilina, hipersensibilidad a, 19.10-19.11<br />
Berilio, enfermedad. 18.8<br />
Betametasona, 27.4<br />
Bleomicina, hipersensibilidad a, 19.8<br />
Bocio, 7.7, 30.3<br />
Bronquiectasia, 12.5-12.6<br />
Bronquitis cr6nica, 12.4-12.5<br />
hipersecreci6n de moco, 12.5 fig.<br />
Bucal<br />
enfermedades, 15.4-15.13<br />
mucosa, mecanismos de lesion, 15.3-15.4<br />
Burkitt, linfoma de, 20.2 fig.<br />
asociado a EBV, 21.14 fig., 21.15 fig.<br />
gen c-MYC en, 21.9 fig .. 2110 fig., 21.15<br />
C<br />
Calcitriol, papel en la formacion de granulomas,<br />
12.12,12.13 fig.<br />
Cancer vease Tumores y focalizaciones<br />
especificas y tipos de fumor<br />
Candida, endocrinopatia, 7.2 fig.<br />
Candidiasis<br />
bucal, 15.13 fig.<br />
mucocutanea, 7.2, 23.8<br />
cronica, 14.13, 14.14 fig.<br />
manifestaciones oculares, 13.12 fig.<br />
mucosa, en SIDA, 24.4 fig., 24.5 fig.<br />
Carcinoma de piel<br />
de celulas basales, 14.16<br />
de celulas escamosas, 1416 fig.<br />
Cardilis en la enfermedad cardiaca reumatica,<br />
11.1<br />
Caries dental, 15.4-15.5<br />
inmunizaci6n, 155, 15.6 fig.<br />
Cefalosporina, reaccion de hipersensibilidad,<br />
19.11-19.12<br />
cutanea, 19.3<br />
hematol6gica, 19.4<br />
Celiaca, enfermedad, 10.4-10.6, 14.8,30.7<br />
absorci6n de [51CrJ-EDTA en, 10.4, 10.5 fig.<br />
aspectos histologicos, 10.4 fig.<br />
Y dermatitis herpeliforme, 10.6<br />
manifestaciones bucales, 15.10<br />
marcadores inmunol6gicos, 10.5-10.6<br />
prueba de provocaci6n con gluten, 10.6 fig.<br />
Celulas citot6xicas activadas por linfoquinas<br />
(LAK), 20.8<br />
tratamiento con, 20.13<br />
Celulas citoloxicas naturales (NK). 20.7, 20.8 fig.,<br />
20.9<br />
infeccion por HIV/SIDA, 24.7 fig., 24.14 fig.<br />
Celulas de los islotes, anticuerpos contra (ICA),<br />
7.9-7.10<br />
Celulas dendriticas, 28.6<br />
foliculares, 28.6, 28.7 fig.<br />
interdigitantes, 28.6<br />
Celulas parietales,<br />
anticuerpos contra las (PCA), 7.8, 7.9 fig.<br />
anticuerpos contra los canaliculos, 10.2 fig.<br />
Celulas pequefias, cancer de, en SMEL, 9.14.<br />
9.15<br />
Celulas presentadoras de antigeno, 1.2, 28.6,<br />
28.8 fig.<br />
infeccion por HIV/SIDA, 24.6, 24.7 fig., 24.14 fig.<br />
marcado de la diana (targeting) para, 28.6 fig.<br />
Celulas productoras de esteroides, anticuerpos<br />
contra, (St-Ac), 7.11 fig.<br />
Celulas salivares, en sindrome de Sjogren, 6.12-6.14<br />
Centrifugadora<br />
celular de flujo continuo, 292-293<br />
celular de flujo discontinuo, 29.2<br />
separador celular Haemonetic, 29.2 fig.<br />
Cerebro<br />
migracion de celulas T, 9.1 fig<br />
sistema inmunitario y, 9.1<br />
Ciclitis heterocr6mica, 138<br />
Ciclosporina, 27.7<br />
estructura, 27.7 fig.<br />
indicaciones de usc, 27.10 fig.<br />
inmunosupresi6n con, 27.7-27.9<br />
trasplante de cornea, 3.9-3.10<br />
trasplante renal, 3.1-3.7<br />
en el tratamiento de la glomerulonefritis, 8.11<br />
Cinc<br />
deficiencia, 25.5, 25.9<br />
exceso, 25.10<br />
Cirrosis biliar primaria, 10.13-10.14<br />
caracteristicas inmunologicas, 10.13 fig.<br />
Citomegalovirus (CMV), vacuna, 28.10<br />
Citoquinas, 1.2, 22.5<br />
en artritis reumatoide, 5.8<br />
inducci6n mediante adyuvantes, 28.7<br />
Citotoxicidad<br />
modelos, 20.11 fig.<br />
pruebas de, 20.10-20.11<br />
Citotoxicidad mediada por celulas dependiente de<br />
anticuerpos (ADCC), 1.1<br />
Clorpromacina e ictericia, 19.7 fig.<br />
Cloruro de vinilo, enfermedad por, 6.10<br />
Coagulacion<br />
factor VIII, autoanticuerpos, 308<br />
vascular diseminada, en la transfusi6n<br />
sanguinea, 16.8, 16.9 fig.<br />
Coccidiomicosis, 12.11 fig<br />
Colera, vacuna del, 26.1,26.2 fig., 26.6<br />
Colirios, alergia a, 13.6 fig.<br />
Colitis ulcerosa, 10.6-10.8,30.7<br />
aspecto histol6gico, 10.7 fig<br />
manifestaciones bucales, 15.11, 15.11 fig.<br />
manifestaciones oculares, 13.11 fig.<br />
Colon<br />
enfermedad de Chagas.11, 13 fig<br />
enfermedades, 10.6-10.8<br />
Columna vertebral, anquilosis, 5.13 fig.<br />
Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)<br />
y enfermedad, 2.1<br />
genes, 2.1,2.7 fig<br />
y respuesta inmunitaria, 1.2, 1.3 fig.<br />
vease tambien HLA<br />
Complejos de ataque a la membrana (MAC), 1.4,<br />
1.6<br />
Complejos inmunoestimulantes, 28.2, 28.3 fig.<br />
Complemento, 22.5<br />
activaci6n en infecci6n, 22.5 fig<br />
analisis, 30.13-30.14<br />
C3 converlasa, 30.13<br />
cascada del, 1.4<br />
defectos, 23.10<br />
en MCP, 25.7<br />
tunciones, 1.4 fig.<br />
LES, 6.5<br />
papel en la inflamacion glomerular, 8.6.<br />
participacion en la enfermedad, 30 13-30.14<br />
proteinas, autoanticuerpos, 30.8<br />
Conjuntiva. caracteristicas inmunoiogicas, 13.2<br />
fig.<br />
Conjuntivitis. 133 tig.<br />
alergica, 13.5-13.6<br />
papilar gigante. 13.6 fig.<br />
Coombs. prueba de, 16.5 fig., 16.13<br />
Coraz6n<br />
en enfermedad de Chagas, 11.12-11.13<br />
enfermedades del, 11.1-11.9<br />
reumatica, 11.1-11.3<br />
en enfermedades del tejido conjunlivo, 11.10<br />
11.11<br />
trasplante, 3.7, 27.6 fig.<br />
rechazo, 3.7 fig.<br />
valvulas<br />
endocarditis bacteriana, 11.4-11.5<br />
enfermedad reumalica. 11.1-11.3<br />
enfermedades del tejido conjuntivo. 11.10<br />
vasculitis sistemicas, 11.11<br />
Coriorretinitis, 13.4<br />
Cornea<br />
caracteristicas inmunologicas, 13.2-13.3<br />
desviacion inmunitaria asociada a camara<br />
anterior (ACAID), 13.2-133<br />
trasplante, 3.9<br />
rechazo, 3.9-3.11<br />
enfermedades<br />
anillos inmunitarios, 13.7 fig.<br />
inflamacion, 13.3 fig.<br />
ulcera corrosiva de la cornea, 13.8, 13.8 fig.<br />
Corticosteroide, tratamiento de la anemia<br />
perniciosa, 10.3, 10.4 fig.<br />
Corticosteroides, efectos en las enfermedades<br />
alergicas, 17.10<br />
Cotrimoxazol, reacciones de hipersensibilidad en<br />
la piel, 19.2<br />
CREST, sindrome, 69, 6.12, 6.14<br />
investigacion de laboralorio, 30.6<br />
Creutzfeld-Jacob, enfermedad de, 9.9-9.10<br />
Crioglobulina patogena, criofiltracion, 29.4 fig.<br />
Crohn, enfermedad de, 10.6, 10.8,307<br />
aspecto histologico, 10.7 fig.<br />
manifestaciones oculares, 13.11 fig.<br />
manifestaciones orales, 15.10 fig.<br />
Cromalografia, afinidad, 29.4 fig.<br />
Cromoglicato de sodio, efeclos en las<br />
enfermedades alergicas, 17.10, 17.12<br />
CH<br />
Chagas, enfermedad de, 11.12-11.13<br />
Chediak-Higashi, sindrome de, 20.1, 23.9<br />
manifestaciones oculares, 13.12 fig.<br />
Churg-Strauss, sind rome de, 12.14, 12.15<br />
D<br />
Dane, particulas de, 109-10.10<br />
Defensa alveolar, mecanismos de, 12.3, 12.4 fig.<br />
en neumonia, 12.6, 12.7 fig.<br />
Dermatitis<br />
alergica de contacto, 14.9-14.11<br />
aspecto histologico, 14.10 fig<br />
efecto de la radiaci6n UV, 14.10-11<br />
prueba del parche, 14.10<br />
de contaclo, 30.2, 30.3 fig.<br />
inducida por farmacos, 19.3-19.4<br />
Dermatitis herpeliforme, 14.8<br />
efecto de la dieta libre de gluten, 14.8 fig.<br />
Yenfermedad celiaca, 10.6<br />
Dermografismo, 14.3<br />
Desoxirribonucleotidil transferasa terminal (TdT)<br />
en la MCP, 25.5 fig.<br />
Dexametasona, 27.4<br />
Diabetes mellitus<br />
caracteristicas clinicas, 7.8-7.9<br />
caracteristicas inmunol6gicas, 7.9-7.10<br />
estudio familiar, 4.6 fig.<br />
HLA y, 2.12, 4.6 fig.<br />
insulinodependiente (tipo 1), 7.9-7.10<br />
no insulinodependiente, 7.9, 7.10<br />
investigacion de laboratorio, 30.5<br />
tratamien\o con ciclosporina, 27.10, fig.<br />
Dieta y artritis, 5.5<br />
Difosforillipido A, 28.3 fig.<br />
Difteria, vacuna de, 26.6<br />
1,25-dihidroxivitamina D vease Calcitriol<br />
Dimetildioctadecilamonio (DDA), bromuro de,<br />
28.2 fig.<br />
DNA, anticuerpos,<br />
en esclerodermia, 6.10<br />
en LES, 6.3-6.4<br />
Donath-Landsteiner, anticuerpo de, 16.15, 16.17<br />
Dressler, sindrome de, 11.6<br />
E<br />
Eaton-Lambert, sindrome miastenico de, 9.14<br />
9.15<br />
union neuromuscular en, 9.15 fig.<br />
Eccema<br />
atopico, 14.11-14.12<br />
inmunodeficiencia en 14.14-14.15<br />
herpetico, 14.14<br />
seborreico, 14.15<br />
Encefalomielilis<br />
autoinmune experimental, 9.5-9.6<br />
cronica, 9.9-9.10<br />
parainfecciosa, 9.7<br />
microorganismos implicados, 9.8 fig.<br />
subaguda, 9.9 fig.<br />
Encefalopatia espongiforme bovina (EEB), 9.9
Encefalopatias espongiformes, 9.9-9.10<br />
Endocarditis bacteriana, 114-11.5<br />
afectacion renal, 8.15<br />
manifestaciones dermatologicas, 114 fig.<br />
respuesta inmunitaria, 114, 11.5 fig.<br />
Enfermedad articular, HLA-B27 y 2.12, 2.13 fig.<br />
Enfermedad boca y pie, vacuna, 26.12, 26.14,<br />
26.15 fig.<br />
Enfermedad cardiaca reumatica, 11.1-11.3<br />
Enfermedad(es) autoinmune(s) vease<br />
Autoinmune(s), enfermedad(es)<br />
Enfermedades cardiovasculares, 11.1-11.14<br />
Enfermedades endocrinas, 7.1-7.14<br />
espectro de, 7.1-7.2<br />
mecanismos de lesion organica, 7.3-7.6<br />
poliglandulares, 7.2<br />
Enfermedad hemolitica del recien nacido, 16.12<br />
16.13<br />
ABO,16.13<br />
Rh,16.12-16.13<br />
Enfermedad inflamatoria del intestino, 10.6-10.8<br />
Y artritis, 5.15<br />
Enfermedad por inmunocomplejos<br />
cutanea, 14.5-14.8<br />
plasmaferesis en, 29.11 fig.<br />
Enfermedad del suero<br />
cronica, 8.2, 84 fig.<br />
de dosis (mica (aguda), 8.2, 8.3 fig.<br />
Enfermedades periodontales, 15.6-15.8<br />
estadios de desarrollo, 15.6, 15.7 fig<br />
respuestas del huesped, 15.7 fig.<br />
Enfermedades neurologicas, 9.1-9.15<br />
autoinmunes, 9.10-9.15<br />
postinfecciosas, 9.7-9.9<br />
en el SIOA, 244-24.6<br />
Enfermedades respiratorias, 12.1-12.16<br />
infecciones, 12.3-12.6<br />
Enfisema, 12.2, 12.3 fig<br />
Eosinofilia pulmonar, 12.15-12.16<br />
inducida por farmacos, 19.8 fig.<br />
Eosinofilos, 1710<br />
en la enfermedad cardiaca inflamatoria,<br />
11.10 fig.<br />
en la fibrosis endomiocardica, 11.9<br />
funcion, 1.3 fig.<br />
en la reaccion alergica, 17.11<br />
Epidermodisplasia verruciforme, 14.15<br />
Episcleritis, 13.3 fig.<br />
Epitelioma, autolimitado, 14.16 fig.<br />
Epstein-Barr, virus de (EBV)<br />
infeccion<br />
inmunizacion, 20.11-20.12, 289<br />
tumores relacionados, 20.2, 20.11, 21.13 fig.,<br />
21.14 fig., 21.15 fig.<br />
linfoma, efecto de la ciclosporina A, 27.8 fig.<br />
Y sindrome de Sjogren, 613<br />
Eritema<br />
multiforme, 14.7<br />
inducido por farmacos 19.2-19.3<br />
manifestaciones bucales, 15.12, 15.13 fig.<br />
nodoso, 14.6-14.7, 19.2<br />
leproso, 14.7 fig.<br />
Eritrocitos<br />
anticuerpos, demostracion de, 164-16.6<br />
lisis, 16.1-16.2<br />
transfusion, incompatibilidad en, 16.7-16.8<br />
Escleritis, 13.3, 134 fig.<br />
en enfermedad sistemica, 13.9, 13.10, 13.11<br />
enfermedades asociadas, 13.3, 134 fig.<br />
Esclerodermia, 6.9-6.11, 14.15<br />
afeclacion cardiaca, 11.11<br />
caracteristicas clinicas, 6.10<br />
caracteristicas anatomopatologicas, 6.10<br />
diagnostico, 6.12<br />
inmunogenetica, 6.11<br />
investigacion de laboratorio, 30.6<br />
modelos animales, 6.11<br />
pronostico, 6.12<br />
tratamiento, 6.12<br />
variante CREST, 6.9, 6.11, 6.14<br />
Escleromalacia perforante, 134 fig.<br />
Esclerosis multiple (EM)<br />
caracteristicas clinicas, 9.2-94<br />
caracteristicas patologicas, 9.3-94<br />
distribucion en Faroes, 9.5 fig.<br />
etiologia, 94-9.6<br />
inmunogenetica, 94 fig.<br />
investigacion, 9.6<br />
electroforesis de LCR, 9.6 fig.<br />
imagenes de resonancia magnetica, 9.6 fig.<br />
migracion linfocitaria a cerebro, 9.1 fig.<br />
modelos ani males, 9.5-9.6<br />
niveles de IgG, 30 13 fig.<br />
placas, 9.3<br />
tratamiento, 9.6 fig., 97<br />
variacion geografica, 94 fig.<br />
Esclerosis sistemica, 14.16<br />
Escualano, 284<br />
Esofago en la esclerodermia, 6.9 fig.<br />
Espermatozoides, autoanticuerpos y aglutinacion<br />
de, 4.9 fig.<br />
Espondilitis anquilosante, 5.13-5.14<br />
HLA-B27 y, 2.12-2.13<br />
manifestaciones oculares, 13.9<br />
Espondiloartropatias seronegativas, 5.13-5.15<br />
Estado nutricional, factores que afectan ai, 25.1<br />
Estafilococos y endocarditis bacteriana, 11.5<br />
Estannosis, 18.1 fig.<br />
Esteroides<br />
inmunosupresion, 274-27.6, 27.8<br />
efectos colaterales, 27.6 fig.<br />
en el tratamiento de la anemia perniciosa, 10.3,<br />
104<br />
propiedades farmacologicas, 27.5 fig<br />
ESlomago<br />
autoanticuerpos<br />
bloqueantes, 7.5<br />
estimulantes,74<br />
investigacion de laboratorio, 30.4<br />
trastornos autoinmunes, 7.8<br />
Estomatitis aftosa recurrente, 15.8-15.9<br />
cilotoxicidad de los linfocitos en, 15.9 fig.<br />
tipos, 15.8 fig.<br />
Estreptococos<br />
y endocarditis bacteriana, 114-11.5<br />
y fiebre reumatica, 11.2-113<br />
Estreptomicina, reaccion de hipersensibilidad,<br />
193<br />
Evans, sindrome de, 16.13<br />
F<br />
Factor VIII, autoanticuerpos, 30.8<br />
Factor de crecimiento, respuestas a,<br />
en procesos malignos Iinfoides, 21.18-21.19<br />
Factor de necrosis tumoral (TN F), 20.8, 22.5<br />
en SORA, 12.3<br />
Factor intrinseco, anticuerpos contra, 10.2-10.3<br />
Factores de crecimiento hematopoyeticos, 22.5<br />
Faclores liberadores de histamina, (HRF), 17.8<br />
Factores reumatoides, 5.10<br />
IgG, 510 fig.<br />
pruebas para. 5.11, 30.8<br />
Fagocitos<br />
defectos, 23.9,<br />
mecanismos de destruccion, 224<br />
papel en la infeccion, 224<br />
Fagocitosis, en la MCP, 25.7<br />
Farmacos<br />
citotoxicos, unidos a anticuerpos en el<br />
tratamiento tumoral, 20.13, 20.14 fig<br />
hipersensibilidad, 19.1, 30.2<br />
diagnostico, 19.12 fig., 19.13<br />
factores predisponentes, 19.12-19.13<br />
fuentes de anligenos, 19.9-19.10<br />
manifestaciones, 19.1-19.8<br />
tratamiento, 19.13<br />
induccion de anticuerpos por, 16.17-16-19<br />
mecanismos de absorcion, 16.18, 16.19 fig.<br />
respuesta inmunitaria a, 19.8-19.9<br />
Farmacos inmunosupresores, en tratamiento de<br />
enfermedades autoinmunes, 4.11<br />
Fascitis eosinofilica, 6.14<br />
Fc, receplores (FcR), 1.1<br />
Felty, sindrome de, 5.3<br />
Fibronectina, papel en la fibrosis pulmonar,<br />
12.9 fig.<br />
Fibrosis endomiocardica, 11.9 fig.<br />
Fibrosis pulmonar<br />
factores asociados a, 12.9 fig.<br />
intersticial, causas, 12.7 fig.<br />
mecanismos, 12.8-12.9<br />
en trastornos granulomatosos, 12.12<br />
Fibrosis quistica, Pseudomonas y, 126 fig.<br />
Fibrosis retroperitoneal, 11.13-11.14<br />
Fiebre amarilla, vacuna, 26.7<br />
Fiebre del heno,174-17.5, 17.14<br />
conjuntivitis, 13.5<br />
Fiebre reumatica<br />
aloantigeno 833 en, 11.3 fig.<br />
anticuerpos anti-corazon en, 11.2 fig.<br />
bypass de celulas Ten, 4.5<br />
criterios, 11.1 fig.<br />
etiologia, 11.2-11.3<br />
predisposicion genetica, 11.3<br />
tratamiento, 11.3<br />
FK506<br />
estructura, 27.9 fig.<br />
inmunosupresion.27.9-27.1O<br />
Fluocortolona, 274<br />
Fogo selvagem, 144<br />
Freund, adyuvantes de, 26.16, 28.1<br />
G<br />
Gangrena en la esclerodermia, 6.9 Fig.<br />
Gases, inhalacion, 181 fig.<br />
Gastritis<br />
antral, 7.8, 7.9 fig.<br />
c1asificacion, 10.2 fig.<br />
del fundus, 7.5, 7.8, 7.9 fig.<br />
Gingivitis, 15.6<br />
Glandula hipofisaria<br />
anticuerpos frente a celulas productoras de<br />
prolactina, 7.12 fig.<br />
enfermedad autoinmune, 7.12<br />
Glandula paratiroides, enfermedad auloinmune,<br />
7.13,7.12 fig.<br />
Glandula suprarrenal<br />
autoanticuerpos, 7.11<br />
enfermedades auloinmunes, 7.11<br />
investigacion de laboratorio, 30.5<br />
Glandulas salivares, tejido linfoide, 15.3<br />
Glaucoma, 13.5 fig.<br />
a-Gliadina en la enfermedad celiaca, 104,<br />
10.5 fig.<br />
Glicoproteinas de membrana, modificacion<br />
postranslacional 26.13 fig.<br />
Globulina antilinfocitica (ALG), 27.6<br />
Globulina anti-timocitica (ATG), trasplante de<br />
rinon, 3.3<br />
Glomerulo<br />
estructura, 8.2 fig.<br />
mediadores de inflamacion, 8.6-8.7<br />
Glomerulonefritis (GN), 8.2<br />
causa, 8.8<br />
con complejos insolubles grandes, 8.5<br />
correlaciones clinicopatologicas, 8.11 fig.<br />
enfermedad por deposito denso, 8.16<br />
local necrotizante, 8.8, 8.12 fig.<br />
focal segmenlaria, 8.8, 8.12 fig.<br />
histologia, 8.8, 8.9 fig.<br />
HLA y, 8.7<br />
inmunidad mediada por celulas, 8.7<br />
mediada por anticuerpos anti·MBG, 8.11 fig.,<br />
8.12-8.14<br />
mediadores de la inflamacion, 8.6-8.7<br />
membranosa, 8.8, 8.9 fig., 8.10 fig., 8.12 fig.<br />
mesangiocapilar, 8.8, 8.10 fig., 8.12 fig.<br />
modelos animales, 8.2-8.6<br />
por inmunocomplejos, plasmaferesis, 29.10 fig.,<br />
29.11<br />
proliferativa, tratamiento, 8.12 fig.<br />
en semilunas, 8.8, 8.10 fig., 8.15<br />
sindromes clinicos, 8.8, 8.11 fig.<br />
sistemas anligeno anticuerpo, 8.8 fig.<br />
tratamiento, 8.11-8.12, 8.13 fig.<br />
vasculitis multisistemicas y, 8.14-815<br />
Gluten, hipersensibilidad ai, 104, 10.6 fig.<br />
dermatitis herpetiforme, 14.8<br />
Gonadas, enfermedad autoinmune, 7.11<br />
Goodpasture, sindrome de, 4.8. 4.9, 8.12-8.13<br />
plasmaferesis, 29.10<br />
tratamienlo, 8.13, 8.14<br />
Granulocitos, transfusiones de, 16.10<br />
Granuloma<br />
formacion, 12.12, 12.13fig.<br />
maligno de la linea media (de Stewart), 15.12<br />
pulmonar, 18.8-18.9<br />
Graves, enfermedad de, 74, 7.7 fig., 30.3<br />
Gripe<br />
contrOl, HLA en, 2.11<br />
vacuna, 26.3, 26.7, 28.2, 28.9<br />
adyuvantes, 28.2<br />
inmunopotenciacion, 28.7<br />
virus, hemaglutinina, 28.2<br />
Guillain-Barre, sind rome de, 9.8<br />
plasmaferesis, 29.11
pruebas de laboratorio, 30.12<br />
secretoria, tubo intestinal, 10.1<br />
sindromes de deficiencia, 231-235<br />
Inmunoglobulina A (lgA)<br />
deficiencia, 23.4-23.5<br />
manifestaciones oculares, 13.12 fig.<br />
salivar, 15.3<br />
secretoria, 15.2, 15.3 fig.<br />
transporte, 15.2 fig.<br />
Inmunoglobulina E (lgE), 17.1<br />
Y asma ocupacional, 18.5, 18.6, 18.7 fig.<br />
control de produccion, 17.2-173<br />
eslruclura, 17.1-17.2<br />
receptores Fe para, 17.7-17.8<br />
en la respuesta alergica, 17.1<br />
asociacion genetica, 17.5-17.6<br />
niveles sericos, 17.2, 173 fig.<br />
sindrome hiper-lgE, 30.15, fig.<br />
en eccema at6pico, 14.11<br />
Inmunoglobulina G (lgG)<br />
en arlrilis reumatoide, 4.5, 5.10-5.11<br />
autoanlicuerpos, 30.8<br />
deficiencia, 23.5, 30.12<br />
en enfermedad desmielinizante, 30.12,<br />
30.13 fig.<br />
en la hipogammaglobulinemia transitoria, 23.4<br />
intravenosa, en tratamiento de la<br />
trombocitopenia autoinmune, 16.15<br />
isotipos, 28.5<br />
medicion. 30.12<br />
miastenia grave, 911-9.12<br />
papel en la proteccion contra la caries dental,<br />
15.5<br />
penfigo, 14.4 fig.<br />
penfigoide, 14.5 fig.<br />
en reacciones de hipersensibilidad, 1.5<br />
resliluci6n, en lratamienlo de la<br />
agammaglobulinemia congenila, 23.2 fig.<br />
Inmunoglobulina M (lgM), en reacciones de<br />
hipersensibilidad, 1.5<br />
Inmunopatologia, 1.4-1.5<br />
Inmunopotenciaci6n, 28.1-2810<br />
vacunas humanas, 28.7-28.10<br />
Inmunosupresi6n, 27.1<br />
ant/cuerpos e, 27.6-27.7<br />
esclerosis multiple, 9.7<br />
farmacol6gica, 27.3-27.10<br />
plasmaferesis, 29.8 fig.<br />
incidencia tumoral en la, 20.1 fig., 20.2<br />
inducida por farmacos, manifestaciones<br />
oculares, 13.12, 13.13<br />
en infecci6n, 2210<br />
por irradiacion, 27.1-27.3<br />
irradiaci6n linfoide total, trasplante renal, 3.3 fig.<br />
mediada por anticuerpos, trasplante renal, 3.3<br />
quimica, trasplante renal, 3.3<br />
lrasplanle corneal, 3.9-3.10<br />
trasplante renal, 3.3<br />
infecciones verrucosas, 14.14 fig.,<br />
en lratamiento de la glomerulonefrilis, 8.11,8.12<br />
Inmunolerapia<br />
cambios inmunologicos durante, 17.17 fig.<br />
humoral adopt/va, 20.13-20.14<br />
traslornos alergicos, 1716-17.17<br />
tralamiento de tumores, 20.11, 20.15<br />
inmunoterapia pasiva, 20.13-20.14<br />
Inmunovigilancia, 20.1<br />
escape de la, 20.5-20.6<br />
tipos celulares implicados, 20.9<br />
Insulina<br />
anticuerpos, 4.10 fig., 7.10<br />
receptor, anticuerpos, 7.5<br />
Insulitis, 7.9, 7.10 fig.<br />
Inlerfer6n<br />
papel en las infecciones, 22.5<br />
en respuestas antitumorales, 20.8<br />
en ellralamiento de tumores, 20.15<br />
Interleucina 2 (IL-2), 20.8<br />
Interleucinas, papel en las infecciones, 22.5<br />
Inteslino<br />
delgado, enfermedades de, 10.4-10.6<br />
grueso vease Colon<br />
mucosas<br />
respuestas inmunitarias en la enfermedad<br />
Inflamatoria del intestlno, 10.6-10.8<br />
sistema inmunitario, 10.1<br />
Irradiacion<br />
inmunosupresion, 27.1-273<br />
linfoide total, 27.2-27.3<br />
en manlo, 27.2 fig.<br />
Irradiacion linfoide tolal, en lrasplante renal,<br />
3.3 fig.<br />
J<br />
Janeway, lesiones de, 11.4 fig.<br />
K<br />
Kaposi, sarcoma de, 14.15. 14.17, 24.4 fig.<br />
Kartagener, sindrome de, 12.4<br />
Kawasaki, enfermedad de, 11.11 fig., 11.12,19.3<br />
Kid, sindrome, manifestaciones oculares,<br />
13.12 fig.<br />
Klebsiella y espondililis anquilosante, 5.14<br />
Kuru, 9.9, 9.10<br />
Kwashiorkor, 25.2 fig.<br />
L<br />
Lactantes, bajo peso al nacimienlo, 25.8 fig.<br />
Lagrimas, caracteristicas inmunol6gicas, 13.2 fig.<br />
Lamina propia intestinal, 10.1 fig.<br />
Langerhans, celulas de, 28.6<br />
Lavado broncoalveolar (BAL)<br />
en enfermedades pulmonares intersliciales,<br />
12.8,12.10<br />
inflamacion granulomatosa, 12.8 fig., 18.8,<br />
18.9 fig., 18.11 usos<br />
Leishmaniasis culanea difusa, 14.13 fig.<br />
Lentes de conlacto, alergias relacionadas,<br />
13.6 fig.<br />
Lepra<br />
Iiminar, 14.12<br />
lepromalosa, 14.13, 1413 fig., 19.2<br />
Leucemias<br />
alleraciones genolipicas, 21.7-21.8<br />
analisis inmunofenotipico, 21.2-21.7<br />
biologia, aplicaciones clinicas, 21.16-21.19<br />
caraclerizaci6n fenotipica, 21.2-21.7<br />
celulas madre, 21.7<br />
clasificaci6n, 21.1 fig., 21.4-21.5<br />
clonalidad en, 21.10-21.12<br />
complicaciones,21.5-21.7<br />
cromosoma Philadelphia en, 21.10<br />
genes del factor de lranscripcion, 21.9-21.10,<br />
21.11 fig.<br />
diagn6st/co, 217<br />
anticuerpos monoclonales en, 21.17-21.18<br />
sondas moleculares en, 21.18-21.19<br />
facto res pronoslico, 21.3 fig.<br />
leucemiallintoma de celulas T del adullo. 21.15<br />
2116<br />
linfoblastica aguda, 21.1,21.4-21.5,216 fig.<br />
linfocitica cr6nica, (LLC), 21.1<br />
mieloide cronica, 21.10-21.11, 21.12 fig.<br />
respuestas al factor de crecimiento, 21.18<br />
trasplanle de medula osea en, 20.15-20 16<br />
Iralamiento<br />
anlicuerpos monoclonales en, 21.17-21.18<br />
sondas moleculares en, 21.18-21.19<br />
Leucocitos<br />
anligenos, 16.16<br />
transfundidos, incompalibilidad, 169-16.10<br />
sind rome del leucocito perezoso, 23.9<br />
Leucocilos polimorfonucleares (PMN), 22.4<br />
neutrofilos vease Neutrofilos<br />
en la MCP, 25.7 fig.<br />
Linfocitos<br />
anligenos CD, 21.18 fig., 30.9-30 10<br />
CD4+, 20.7, 22.6 fig.<br />
en artrilis reumatoide, 5.8-5.9<br />
infecci6n por HIV, 24.6 fig., 24.7 fig. 24.10<br />
estudios funcionales, 30.10-30.11<br />
infillrantes de tumores, 20.10, fig.<br />
en los Iiquidos tisulares, 30.11<br />
en la MCP, 25.4-25.6<br />
pruebas, 30.9-30.11<br />
en procesos malignos, 30.11<br />
radiosensibles, 27.2<br />
lipo B vease B, celulas<br />
tipo T vease T, celulas<br />
Iransformacion, 30.10 fig.<br />
Linfoide, tejido<br />
asociado a los bronquios, 15.2<br />
asociado al intestino, 15.2<br />
asociado a la mucosa, 15.1<br />
bucal, 15.3<br />
Linfomas<br />
alleraciones genotipicas en, 21.7<br />
de Burkilt, 20.2 fig.<br />
asociados al EBV, 2113 fig., 21.14 fig.,<br />
21.15<br />
gen c-MYC en, 21.9 fig., 21.10 fig., 21.15<br />
caracterizacion fenotipica, 21.2-21.7<br />
de celulas B, 6.14<br />
immunoterapia, 20.13 fig.<br />
clasilicacion, 21.1 fig.<br />
inmunofenotipica, 21.4-21.5<br />
clonalidad en, 21.10-21.12<br />
cutaneos, 14.17<br />
folicular, gen BCL-2 en, 21.9 21.11 fig.<br />
inducido por EBV, efeclo de la ciclosporina A,<br />
27.8 fig.<br />
leucemiallinfoma de celulas T del adullo, 21.15<br />
21.16<br />
Linfoquinas<br />
en la MCP, 25.6<br />
en respuestas antitumorales, 20.7-20.8<br />
Linfoproliferacion, pruebas de, 20.9, 20.10 fig.<br />
Linfoloxinas, 20.8<br />
Lipopolisacaridos como adyuvantes, 28.3, 28.5<br />
Lipoproteina de membrana especifica de higado<br />
(LSP),10.12<br />
Liposomas como adyuvantes, 26.16 fig., 28.2<br />
28.3<br />
Liquen plano, manitestaciones bucales, 15.11 fig.<br />
Liquido SUbgingival, 15.4 fig.<br />
Livedo reticularis, 6.2 fig.<br />
Lupus eritematoso (LE)<br />
cronico discoide, 14.14 fig., 14.15<br />
culaneo, 14.15<br />
sistemico vease Lupus eritematoso sistemico<br />
Lupus eritematoso sislemico (LES)<br />
afectacion cardiaca, 11.11<br />
afeclacion renal, 8.14<br />
autoanticuerpos, 6.3-6.4<br />
superposici6n de la especificidad, 6.8 fig.<br />
caracteristicas clinicas, 6.1-6.2<br />
clasificacion, 6.3 fig<br />
etiologia, 6.7-6.8<br />
inducido por farmacos, 6.8<br />
inmunogenelica, 6.5<br />
invesligacion de laboralorio, 30.6<br />
manifeslaciones oculares, 13.10<br />
modelos animales, 6.6<br />
monilorizacion, 68<br />
murino, 6.6<br />
esponlaneo, 4.9 fig.<br />
patogenesis, 6.6-6.7<br />
plasmaferesis, 29.11<br />
prevalencia, 6.1-6.2, 6.3 fig<br />
pronostico, 6.9<br />
prueba de la 'banda', 6.4, 65 fig.<br />
respuestas inmunologicas, 6.2-6.4<br />
tralamienlo, 6.8<br />
Lyell, sindrome de, inducido por farmacos,<br />
19.3 fig.<br />
M<br />
Macrofagos<br />
aclividad anlitumoral, 20.8 fig., 20.9<br />
alveolares, 12.3, 12.6, 12.7 fig.<br />
funci6n, 1.3 fig.<br />
papel en la fibrosis pulmonar, 12.9 fig, 12.10 fig.<br />
papel en la inltamacion glomerular, 8.6<br />
pruebas, 30.15-30.16<br />
Malnulricion, 25.1<br />
caloricoproleica vease Malnutricion<br />
caloricoproteica<br />
fetal, efeclos inmunologicos, 25.7-25.8<br />
e infecci6n, 25.1 fig., 25.2 fig.<br />
Malnutrlci6n caloricoproleica (MCP), 25.2-25.3<br />
inmunidad y, 25.1<br />
inmunodeficiencia en, 25.2<br />
mediada por celulas, 25.3-25.7<br />
6rganos linfoides en, 25.3<br />
respuestas de anticuerpos en, 25.6 fig.<br />
Malnulrici6n felal, efectos inmunol6gicos, 25.7<br />
258<br />
Mantoux, prueba de, 26.6 fig.<br />
Marasmo, 25.2 fig.<br />
Mastocitos, 17.6 fig.<br />
degranulaci6n, causas, 14.2 fig.<br />
helerogeneidad, 17.7 fig.
eacci6n alergica, 178-17.10<br />
fiumacos implicados, 17.10<br />
liberaci6n de mediadores, 17.9-17.10<br />
Medula 6sea, trasplanle, 3.10<br />
compatibilidad para, 3.10<br />
GVHO en, 3.11-3.12<br />
fracaso, causas, 3.11 fig.<br />
indicaciones clinicas, 3.10 fig,<br />
infecciones oportunistas, 3.12<br />
resullados, 3,13<br />
en terapia tumoral, 20,15-20,16<br />
Melanocitos, inmunofluorescencia, 7,13 fig.<br />
Melanoma maligno, 14,16<br />
antigenos celulares de superiicie, 20.4 fig,<br />
trasplante de medula 6sea en, 20,16<br />
Membrana basal glomerular, anticuerpos,<br />
en el sindrome de Goodpasture, 4.9, 4,10<br />
Membrana sinovial en artritis reumatoide, 5,1 fig"<br />
5,2 fig., 5,6 fig" 5,7 fig<br />
6-Mercaptopurina, 27,3-27.4<br />
a.-Metildopa y hemolisis inmune, 16,18<br />
Metilprednisolona, 27.4<br />
Miastenia grave (MG), 9.10-9,14<br />
anticuerpos frente al receptor de acetilcolina<br />
(AChR), 30,5<br />
eliminaci6n, 29,5 fig.<br />
radioinmunoensayo, 30.5 fig,<br />
investigaciones de laboratorio, 30,5 lig<br />
neonatal, autoanticuerpos y, 4,9<br />
plasmaferesis en, 29.10<br />
Micosis fungoide, 14,17<br />
Mieloma, 21,1, 21,7<br />
Migraci6n, prueba del factor inhibidor (MIF),<br />
enlermedad endocrina autoinmune, 7.6<br />
Migraci6n de leucocitos, prueba de inhibici6n<br />
(LMT), enfermedad endocrina autoinmune,<br />
7,5-7,6,<br />
Mimetismo molecular, 2,13 fig" 5,14<br />
Minerales del organismo, 25,1<br />
Miocardiopatia<br />
congestiva, 11,6-11,8<br />
definici6n, 11,6<br />
hipertr6fica, 11,8<br />
restrictiva, 11.8-11,9<br />
Miocarditis<br />
en enfermedad card/aca reumatica, 11.1 fig,<br />
enfermedad de Chagas, 11,12-11,13<br />
Y miocardiopatia congestiva, 11,8<br />
Mixedema<br />
investigaci6n de laboratorio, 30,3<br />
Mixedema primario, 7.6-7,7<br />
Moco bronquial, 125<br />
Monocitos, papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6<br />
Monoclonales, anticuerpos, vease Anticuerpos<br />
monoclonales<br />
Monofosforil lipido A, 28,3, 28,5<br />
Mononuclear fagocitico, sistema (SMF),<br />
saturaci6n en el LES, 6.6<br />
Mononucleosis infecciosa<br />
ampicilina y, 19,12<br />
vacunaci6n, 28,9<br />
Mooren, ulcera de, 13,8 fig,<br />
Moriea, 14,15<br />
Mucosa intestinal, 10.1 lig.<br />
Mucosa, tejido Iinfoide asociado a (MALT), 15,1<br />
Muguet, 15.13 fig,<br />
Muramil dipeptido, 28,3-28.4<br />
f6rmula adyuvante (MOP-A), 28.4, 28,5, 28,7<br />
Musculo<br />
esqueletico, anticuerpos, 30,5<br />
liso, anticuerpos, 30.6, 30.7 fig,<br />
N<br />
N-acellilmuramil-L-treonil-O-isoglulamina, 28,3<br />
estructura, 28.4 fig,<br />
Nefritis<br />
de Heyman, 8,2-8,3, 8.4 fig,<br />
de Masugi (nefrot6xica serica), 8,3, 8,5 fig.<br />
tubulointersticial aguda, 8.1<br />
alergica aguda, 8.15-8,16<br />
asociada a anticuerpos anti-MB tubular, 8,16<br />
asociada a inmunocomplejos, 8,16<br />
Neomicina, reacci6n de hipersensibilidad<br />
cutanea, 19,3<br />
Neoplasias Iintoides malignas, 21,1<br />
c1onalidad,21.10-21.12<br />
historia natural, 21,13-2116<br />
de la infancia, 21,1<br />
en procesos de inmunodeficiencia, 21,16<br />
veanse tambien enfermedades especificas<br />
Neoplasias malignas del sistema Iinforreticular,<br />
inmunodeliciencia hereditaria<br />
enfermedades y, 20,1 fig.<br />
Neumonia, 12.6 fig,<br />
eosinofilica, 12.16<br />
Neumonitis<br />
intersticial, inducida por tarmacos, 19.8 fig,<br />
Neutr61ilos<br />
anticuerpos, 16.6-16.7<br />
antigenos, 16.6 fig.<br />
en SORA, 12.2<br />
funci6n, 1.3 fig.<br />
pruebas, 30 15 fig,<br />
Neutropenia<br />
autoinmune, 1616-16.17<br />
inducida por farmacos, 16.17, 16.18, 19.6<br />
neonatal aloinmune, 16.13<br />
Nitroazul de tetrazolio, prueba de reducci6n del,<br />
23.9,23.10 fig., 30.15<br />
Nitroluranto/na, hipersensibilidad a, 19.8<br />
Nutrici6n e inmunidad, 25.1-25.11<br />
en el anciano, 25.8<br />
hipernutrici6n, 25,10<br />
o<br />
Obesidad, 25,10<br />
Ojos, 13,1<br />
inflamaci6n, efectos, 13.3, 13.4 fig.<br />
protecci6n<br />
caracteristicas inmunol6gicas, 13.2-13.3<br />
factores fisicos, 13.1 fig.<br />
trastornos, 13.3-13.13<br />
alergicos, 13.5-136<br />
enfermedad inmunitaria aislada, 13.7-13.8<br />
manileslaciones de enlermedad sistemica,<br />
138-13.12<br />
ojo seco, 13.9<br />
6rbita, 13.11-13,12<br />
primaveral, 13,5-13.6<br />
Oligoelementos, 25,1<br />
deficiencia, 25.9<br />
Orbita, inflamaci6n idiopatica 13.11<br />
Organismos parasitarios<br />
mecanismos de supervivencia, 22.8-22,10<br />
multiplicaci6n y diseminaci6n, 22,2-22.3<br />
receptores celulares de superiicie para, 22.2 fig.<br />
relaci6n huesped,parasito, 22.1 fig.<br />
tipos, 22.1<br />
vias de entrada, 22.1-22,2<br />
vease tambien Infecciones<br />
Organos linfoides en MCP, 25,3 fig.<br />
Osler, n6dulos de, 11.4<br />
Ox/geno reactivo, intermediarios (ROI)<br />
papel en la lesi6n pulmonar, 12.1-12.2<br />
P<br />
Pancreas, anticuerpos frente a celulas de los<br />
islotes, 7.9-7.10, 30.5<br />
Panencefalitis esclerosante sUbaguda, 9.9 fig.<br />
Parotiditis, vacuna, 26.7<br />
Particulas de escape Diesel (OEP), respuesta<br />
alergica a, 17.4, 17.5 fig,<br />
Pentigo, 14.4, 14.5 lig.<br />
foliaceo, 14.4<br />
investigaci6n de laboratorio, 30.5<br />
manifestaciones bucales, 15.12 fig.<br />
manifestaciones oculares, 13.10<br />
vulgar, 14.4 fig.<br />
Penfigoide, 14.4-14.5<br />
benigno de membrana mucosa, 15,12<br />
bulloso, 14.4-14.5<br />
investigaci6n de laboratorio, 30.5-30,6<br />
manifestaciones oculares, 1310 fig.<br />
Penicilina<br />
hipersensibilidad, 19.10-19.11<br />
manifestaciones cutaneas, 19.2, 19.4<br />
manifestaciones hematol6gicas, 19.4, 19.6<br />
mecanisme de absorci6n, 16.18, 16.19 fig.<br />
Peptidos sinteticos, 26,13-26.14<br />
Pericarditis<br />
artritis reumatoide, 11.10-11.11<br />
enlermedad card/aca reumatica, 11,1<br />
sindrome poscardiotomia, 11.6 fig.<br />
Periodontitis<br />
del adulto, 15,6-15.7<br />
juvenil, 15.8<br />
Peroxidasa tiro idea, anticuerpos Irente a (TPO),<br />
7.8<br />
Peyer, placas de, 10.1<br />
Philadelphia, cromosoma, 21,10, 21.12 fig.<br />
Piel<br />
pruebas<br />
hipersensibilidad, 1,7 lig.<br />
reacci6n a la luberculina, 1.7 lig.<br />
trastornos, 14,1-14,17<br />
autoinmunes, 7.13<br />
en enfermedades del tejido conjuntivo, 14.15<br />
hipersensibilidad, 14.1-14.11<br />
inducidos por farmacos, 19.2-19.4<br />
inmunodeliciencia, (14.13-14-15)<br />
manifestaciones bucales, 15,11-15.12<br />
neoplasias, 14.16<br />
Piel escaldada, (sindrome de Lyell) inducida por<br />
farmacos, 19.3 fig.<br />
Placenta, enfermedad autoinmune, 7.12<br />
Plaquetas,<br />
anticuerpos, 16.6-16 7<br />
antigenos, 16.6 fig.<br />
incompatibilidad, 16.10-16.11<br />
papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6-8,7<br />
en la reacci6n alergica, 17.11-17.12<br />
lranslundidas, 16.7 lig.<br />
Plaquetas, factor activador de (PAF), 17.9, 17.11<br />
17.12<br />
papel en la inflamaci6n glomerular, 8.7<br />
Plasma<br />
intercambio de, 29.1, 29.5-29.6<br />
en el lralamiento de la glomerulonefritis,<br />
8.12,8.13 fig., 8.14 fig.<br />
proteinas<br />
autoanticuerpos frenle a, 30.8<br />
caracteristicas metab6licas, 29,6 fig,<br />
incompatibilidad, traslusi6n sangu/nea, 16.11<br />
componentes, efectos de la plasmaferesis,<br />
29.5-29.6<br />
Plasmaferesis, 29.1<br />
aplicaciones clinicas, 29,9-2911<br />
complicaciones, 29.8<br />
electo sobre<br />
catabolismo de inmunoglobulinas, 296-29,7<br />
componentes plasmaticos, 29.5-29.6<br />
inmunidad celular, 29.8<br />
mediadores de la inllamaci6n, 29.8<br />
sintesis de inmunoglobulinas, 29.7<br />
Iiquidos de sustituci6n, 29.5, 29.8<br />
selectiva, 29.4-29.5<br />
tecnicas de<br />
centrifugaci6n, 29.1-29.3<br />
filtraci6n, 29,3-29.4<br />
membrana de capa fina, 29.4 fig.<br />
Pneumocyslis carinii, neumon/a, 24.4 fig.<br />
Polen de cedro, respuesta alergica a, 17.4<br />
Polen de gramineas, respuesta alergica a, 17.4<br />
Polen, respuesta alergica a, 17.4, 17.14<br />
Poliarteritis, afectaci6n renal, 8.15<br />
Poliarteritis nodosa, 14,7<br />
afectaci6n pulmonar, 12.14<br />
afectaci6n renal, 8.15<br />
cutanea, 14,7 fig.<br />
manifestaciones oculares, 13.10<br />
Polimerasa, reacci6n en cadena, tipificaci6n del<br />
HLA, 2.7 fig.<br />
Polimiositis, afectaci6n cardiaca, 11.11<br />
Polimoriismo de la longitud del fragmento de<br />
restricci6n (RFPL),<br />
tipificaci6n del HLA, 2.6-2.7 fig,<br />
Polio, vacuna, 26.1, 26.3, 26.6<br />
respuesta de anticuerpos, 26.3 fig.<br />
Sabin, 26.9<br />
Poliovirus<br />
localizaci6n de los delerminantes antigenicos,<br />
2611 fig.<br />
quimericos, 26,11<br />
recombinantes, 26.9, 26.10 fig.<br />
secuencias antigenicas reemplazadas,<br />
26.12 fig.<br />
Polvo, inhalaci6n, 18.1, 18.9-18.11<br />
Procainamida, y LES, 6.8<br />
hipersensibilidad a, 19,6<br />
Procesos fibrosanles intersticiales, 12.7-12.9<br />
causas, 12.7 fig.<br />
Procesos granulomatosos<br />
cr6nicos, 23,9<br />
investigaci6n de laboratorio, 30.15
La aparici6n de la primera edici6n de la In unologia Esencial. de Ivan<br />
Roitt, con su estilo claro y directo y sus atrayentes ilustraciones, facilit6<br />
la adquisici6n de los conceptos basicos de esta nueva y compleja<br />
ciencia, tan ligada a la genetica y a la biolagia molecular.<br />
Roitt y su grupo de Middlesex de Londres recoge ahora, en este libro,<br />
redactado y editado con la misma elegancia y amenidad que el<br />
anteriormente mencionado, el profundo impac 0 de la inmunologfa en la<br />
clinica actual. Los conceptos generales de inmunidad, hipersensibilidad<br />
y autoinmunidad ocupan s610 unas pocas paginas, ya que como<br />
promete el titulo, el texto esta dedicado a los as ectos diagn6sticos y<br />
terapeuticos de las enfermedades. Ade as e la revisi6n de la<br />
patologfa, que se hace siguiendo los dis intas apartados. se incluyen<br />
capitulos monograficos sobre trasplantes, metodos de inmunizaci6n<br />
activa y pasiva, inmunosupresi6n y plas a'eresis. asf como una<br />
evaluaci6n de las pruebas de laboratorio actual ente e usa<br />
Can esta traducci6n disponemos de una vision moderna de los<br />
aspectos clfnicos de la Inmunalogia. e 'pueSia on inigualable y<br />
atractiva sencillez. Parte esencial de su encan 0 son las numerosas<br />
ilustraciones y esquemas, q e hace e 103 aspectos mas<br />
complicados, un Tacil juego.<br />
J. Martfnez L6pez de Letona<br />
Catedratico Je<br />
e la Ur' 'e'" 3d