PMI\J - sepeap

PMI\J

If
Jonathan Brostoff MA, OM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath
Reader in Clinical Immunology
Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP
Consultant Rhinological Physician
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital
Honorary Senior Lecturer
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
David K. Male MA, PhD
Senior Lecturer in Neuroimmunology
Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
London, UK
Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS
Professor & Head of Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Gower Medical Publising • London • New York
J B Lippincott· Philadelphia

Distribuido en USA y Canada por :
J B Lippincott Company
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Philadelphia, PA 19105
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101 Fifth Avenue
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Bunkyo-Ku
Tokyo 113
Japan
Project editor: Michele Campbell
Design & Illustration: Anne-Marie Shine
Catherine Duffy
Jane Brown
Linework: Marion Tasker
Production: Susan Bishop
Index: Anne MacCarthy
Publisher: Fiona Foley
SV 94028 P
ISBN 84-86726-53-0
D.L.M.9640-1994
Traducci6n: Dr. Lopez Garcia-Silva
Traducci6n supervisada par el Dr. Gomez de la Concha
Jefe Servicio Inmunologfa. Hospital Clinico Universitario San Carlos. Madrid.
Primera Edici6n en Espanol 1994
Atlas de diapositivas
Se encuentra disponible un atlas de diapositivas de inmunologfa
clinica, basado en los contenidos de este libro. En el formate del
atlas de diapositivas, el material esta dividido en volumenes, cada
uno de los cuales se presenta encuadernado, junto con diapositivas
de 35 mm numeradas de cada ilustraci6n. Informaci6n adicional
puede obtenerse de:
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London W1 P 5FB, UK
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© Copyright 1991 por Gower Medical Publishing, 34-42 Cleveland Street, London W1P 5FB, England. EI derecho de Jonathan Brostoff,
Glenis Scadding, David Male e Ivan Roitt a ser identificados como autores de este trabajo esta defendido de acuerdo con el Copyright,
Designs and Patents Act 1988. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicaci6n puede ser reproducida, almacenada en
un sistema de recuperaci6n 0 transmitida en cualquier forma 0 por cualquier medio electr6nico, mecanico, fotocopiador, 0 de registro 0 de
cualquier otra manera, sin permiso previo del editor.
• 1
1
1 1

IV
COLABORADORES
Dr A CAllison
Dept Immunology
Syntex Research Inc
Palo Alto
California, USA
Professor R StC Barnetson
Professor of Dermatology
Dept Medicine
University of Sydney
Sydney, NSW, Australia
Professor J R Batchelor
Dept Immunology
Royal Postgraduate Medical School
Hammersmith Hospital
London, UK
Dr J Brostofl
Reader In Clinical Immunology
Department of Immunology
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Professor S J Challacombe
Dept Oral Medicine & Pathology
University of London
Guy's Hospital
London, UK
Professor R K Chandra
Memorial University of Newfoundland
Depts Pediatrics, Medicine & Biochemistry
Janeway Child Health Centre
Sl John's, Newfoundland, Canada
Dr S E Christmas
Dept Immunology
Paterson Institute for Cancer Research
Christie Hospital
Manchester, UK
Dr C H Dash
Director of Medical Affairs, UK Region
ER Squibb & Sons Ltd
Hounslow, UK
Professor D L Easty
Dept Ophfhalmology
University of Bristol
Bristol Eye Hospital
Bristol, UK
DrG T Fahy
Clinical Research Fellow in Corneal
Exfernal Eye Disease
Dept Ophlhalmology, University of Bristol
Bristol Eye Hospital
Bristol, UK
The late Professor H Festenstein
Dept Immunology
London Hospital Medical College
London, UK
Dr 0 J Gawkrodger
University Dept of Dermatology
Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, U K
Professor M F Greaves
Leukaemia Research Fund Centre
at the Institute of Cancer Research
Chester Beatty Institute
London, UK
Dr A P Greening
Physician, Dept Respirafory Medicine
Northen General Hospital
Edinburgh, UK
Professor T J Hamblin
Consultanl Haematologist
Dept Pathology
Royal Victoria Hospital
Bournemoulh, UK
Professor AR Hayward
University of Colorado Health Sciences Center
Dept Pediatrics
Denver Colorado, USA
Dr D P Jewell
Consultant Gastroenterologist
Gastroenterology Unit
The Radcliffe Infirmary
Oxford, UK
Dr I Lampert
Dept Immunology
Royal Postgraduate Medical School
Hammersmith Hospital
London, UK
Professor W A Littler
Dept Cardiovascular Medicine
East Birmingham Hospital
Birmingham, UK
Dr P J Lowry
Consultant Physician
The Alexandra Hospital
Redditch, UK
Dr T Lund
Lecturer
Dept Immunology
University College & Middlesex School of
Medicine
London
Dr D K Male
Senior Lecturer in Neuroimmunology
Departmenl of Neuropalhology
Institute of Psychiatry
London, UK
Dr R Mirakian
Research Associate
Dept Immunology
University College & Middlesex Hospilal
London, UK
Dr M Moore
Xenova Limiled
Slough, U K
Dr A J Newman-Taylor
Consultant Physician
Brompton Hospital
London, UK
Professor J Newsom-Davis
Neurosciences Group
Institute for Molecular Medicine
John Radcliffe Hospital
Oxford, UK
Professor J R Pattison
Dean of the School of Medicine
& FaCUlty of Clinical Sciences
University College & Middlesex
School of Medicine
Dr A J Pinching
Senior Lecturer & Consultant Immunologist
Dept Immunology
St Mary's Hospital Medical School
London, UK
Professor JHL Playfair
Dept Immunology
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Professor I M Roitt
Head of Department of Immunology
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Dr D J Rowlands
Deputy Head
Dept Virology R&D
Wellcome Biotech
Beckenham, UK
Dr G K Scadding
Consultant Rhinological Physician
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital
Honorary Senior Lecturer
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Dr M Snaith
Consultant in Rheumatology
Bloomsbury Rheumatology Unit
Arthur Stanley House
London, UK
Dr P Sweny
Senior Lecturer/Honorary Consultant
Dept Nephrology and Transplantation
The Royal Free Hospital
London, UK
Dr R A Thompson
Consultant Immunologist
Regional Depl Immunology
East Birmingham Hospital
Birmingham, UK
Dr P Venables
Senior Lecturer & Honorary Consultant
Physician
Institute of Rheumatology
London, UK
Professor A H Waters
Dept Haematology
St Bartholomew's Hospital
London, UK
Dr DWhite
Lecturer
Dept Surgery
University of Cambridge Clinical School
Addenbrook's Hospital
Cambridge, UK
DrJ Winer
Senior Registrar in Neurology
St Mary's Hospital
London, UK
1i
I

VI
Hipoplasia timica (sfndrome de Di George) 23.8 Atenuaci6n dirigida 26.9
Defectos de los fagocilos 23.9 Vectores vivos 26.10
Deficiencia del receptor LFA-1 0 iC3b 23.9 Vacunas no replicantes 26.11
Enfermedad granulomatosa cr6nica 23.9 Expresi6n de protefnas inmunogenicas mediante
Sfndrome de Chediak-Higashi 23.9 ingenieria genelica 26.11
Sfndrome delleucocito perezoso
Defectos del complemento
23.9
23.10
Vacunas peptidicas sinteticas
Vacunas antiidiotipicas
26.13
26.15
Presentaci6n del antigeno 26.16
24 SIDA E INFECCION POR VIH
Dr. A. J. Pinching 271NMUNOSUPRESION
Introducci6n 24.1 Dr. D. White
Epidemiologia 24.1 Introducci6n 27.1
Transmisi6n 24.2 Irradiaci6n 27.1
Caracterfsticas clfnicas
Espectro de evoluci6n
Complejo relacionado con el SIDA
SIDA
Patogenesis
Celulas infectadas por VIH
24.2
24.2
24.3
24.4
24.4
24.4
Inmunosupresi6n farmacol6gica
Analogos de las purinas
Esteroides
Anticuerpos como inmunosupresores
Ciclosporina
Genes VIH y patogenicidad
Factores que afectan a la historia natural
Marcadores de laboratorio en la infecci6n por VIH
Anticuerpo VIH
Antigeno VIH
Marcadores pron6sticos de progresi6n
Recuento de celulas CD4+
Pruebas cutaneas y de funci6n Iinfocftica
Antigenos y anticuerpos especificos del VIH
Respuestas inmunitarias al VIH
Tratamiento
Estrategias
24.7
24.8
24.9
24.9
24.9
24.10
24.10
24.10
24.10
24.11
24.11
24.11
281NMUNOPOTENCIACION
Dr. A. C. Allison
Introducci6n
Adyuvantes
Nueva generaci6n de vacunas
Efectos de los adyuvantes sobre los anticuerpos
provocados
Provocaci6n de la inmunidad mediada por celulas
Mecanismo de acci6n de los adyuvantes
Inmunopotenciaci6n de las vacunas humanas
Vacunas bacterianas
28.1
28.1
28.2
28.4
28.5
28.6
28.7
28.10
25 NUTRICION E INMUNIDAD
Profesor R. K. Chandra
Introducci6n
Malnutrici6n caloricoproteica (MCP)
Organos linfoides
Inmunidad mediada por celulas
Respuestas de anticuerpos
Celulas fagociticas
25.1
25.2
25.3
25.3
25.6
25.7
29 PLASMAFERESIS
Profesor T. J. Hamblin
Historia
Tecnicas
Tecnicas de centrifugaci6n
Tecnicas de filtraci6n
Plasmaferesis selectiva
Liquidos de sustituci6n
29.1
29.1
29.1
29.3
29.4
29.5
Sistema del complemento 25.7 Efecto de la plasmaferesis sobre los componentes
Efectos inmunol6gicos de la malnutrici6n fetal 25.7 plasmaticos 29.5
Nutrici6n e inmunocompetencia en el anciano 25.8 Efecto sobre el catabolismo de las inmunoglobulinas 29.6
Deficiencias aisladas de un nutriente y funci6n Efecto sobre la sintesis de inmunoglobulinas 29.7
inmunitaria 25.9 Sinergia con los farmacos inmunosupresores 29.8
Oligoelementos 25.9 Efecto sobre los mediadores inflamatorios 29.8
Alteraciones inmunol6gicas en la hipernutrici6n 25.10 Efecto de la plasmaferesis sobre la inmunidad celular 29.8
Hipernutrici6n generalizada
Ingesta excesiva de nutrientes individuales
Conclusiones
25.10
25.10
25.10
Complicaciones
Aplicaciones clinicas
Sindrome de hiperviscosidad
298
299
29.9
SECCION VIIINTERVENCION INMUNITARIA
Enfermedades mediadas por anticuerpos
Enfermedades mediadas por inmunocomplejos
29.9
29.11
26 VACUNAS
VACUNAS EXISTENTES
Profesor J. R. Pattison
Introducci6n
Administraci6n de la vacuna
Infecciones sistemicas frente a infecciones
mucosas
Vacunas inactivadas frente a vacunas vivas
atenuadas
Tipos de inmunizaci6n
Inmunizaci6n pasiva
Inmunizaci6n activa
Inmunizaci6n activa y pasiva combinadas
26.1
26.1
26.1
26.3
26.3
26.3
26.4
26.8
SECCION IX PRUEBAS INMUNOLOGICAS
30 INVESTIGACIONES DE LABORATORIO
Dr. R. A. Thompson
Introducci6n
Valoraci6n de antigenos
Valoraci6n de anticuerpos especfficos
Anticuerpos frente a antigenos extrfnsecos
Anticuerpos frente a antigenos intrinsecos
(autoanticuerpos)
Evaluaci6n de la inmunodeficiencia humoral
Pruebas linfocitarias
Analisis de inmunoglobulinas
TENDENCIAS FUTURAS Complemento 30.13
Dr. D. J. Rowlands Inmunocomplejos 30.14
Introducci6n 26.9 Pruebas de polimorfonucleares 30.15
Vacunas vivas 26.9 Pruebas de macr6fagos 30.15
27.3
27.3
27.4
27.6
27.7
30.1
30.1
30.2
30.2
30.2
30.9
30.9
30.12
,

17 Procesos aiergicos
Estructura de IgE e IgG
IgE IgG
dominios en las cadenas pesadas 5 4
peso molecular 188.000 146.000
carbohidratos 12% 2-3%
vida media serica 2,5 dfas 21 dfas
Aunque la vida media serica de la IgE es tan 5610 de 2.5
dias, los mastocitos en la piel humana pueden permanecer
eficazmente sensibilizados hasta 12 semanas tras la sensibilizacion
pasiva con suero at6pico que contenga IgE.
Niveles de IgE en la enfermedad
Los niveles sericos de IgE son minimos en comparacion con
los cle IgG, incluso en individuos muy alergicos. Los niveles
de IgE estan elevados en individuos atopicos e incluso mas en
aquellos con infecciones parasitarias. Cuando se considera la
posibilidad de enfermedad atopica, un nivel alto de IgE ayuda
al diagnostico, pero un nivel normal no 10 excluye (Fig. 17.3,
izquierda). Un infmme reciente ha mostrado que hasta el
30% de un grupo de 5000 indivicluos escogidos al azar tiene
una reaccion positiva de eritema y papu la en la prueba cutanea
con uno 0 mas alergenos comunes, pero solo el 10-15%
de la poblacion es c1fnicamente alergica. Asf, estos sujetos
pueden producir IgE especffica, pero carecen de algem factor
que precipita la sintomatologfa real de la atopia. Sin embargo,
a mayor nivel de IgE, mas probable la presencia de atopia
(Fig. 17.3, derecha).
CONTROL DE LA PRODUCCION DE IgE
Control celular: estudios iniciales
Tada y cols. (1970) demostraron el control por celulas de la
produccion de IgE en ratas. En varios procesos c1inicos hay
una asociacion entre numeros bajos de celulas T supresoras y
niveles altos de IgE, apoyando asi la hipotesis de un control
celular T en la produccion de IgE en el hombre. EI potencial
17.2 alergico inherente de las celulas madre se ha demostrado
Fig. 17.2 La cadena pesada de la
IgE tiene un dominio extra en
comparaci6n con la IgG y contiene
un mayor porcentaje de
carbohidratos. La regi6n CH2-CH3
se une al FC£R, siendo la
capacidad citofilica, y no la
capacidad de uni6n al antigeno, la
destrufda por el calor.
recientemente por medio del trasplante de medula osea entre
hermanos, observandose que el receptor (previamente no atopico)
desarrollaba una enfermedad alergica similar a la del
hermano donante.
Control molecular: estudios recientes
Las complejas interacciones que regulan la produccion de IgE
se han estudiado a niveles celular y molecular en animales de
experimentacion y en el ser humano. Hay muchos factores
que interaccionan para modular la produccion de IgE por las
celulas B. A nivel de las celulas T se producen dos tipos de
factores de union de IgE: un factor potenciador de IgE (IgE-PF)
Y un factor supresor de IgE (lgE-SF), que difieren solo en la glicosilacion.
Las cantidades relativas de cada uno estan controladas
a su vez por factores antigenoespecificos de las celulas
T. Estos pueden potenciar (factor potenciador de la glicosilacion,
GEF) 0 inhibir (GIF) la glicosilacion del factor de union
de la IgE. EI GEF esta producido por una celula T cooperadora
(TH) FC£RII+, Y el GIF procede de la celula T supresora (Ts).
Secreci6n de IgE par las celulas B. Tambien hay factores de
las celulas B que regulan la produccion de IgE por dichas
celulas (Fig. 17.4). Las celulas Ben reposo con IgM e IgD de
superficie se pueden diferenciar, bajo la influencia sinergica
de factores de las celulas B como CD23 soluble (Fc£RII soluble)
e IL-4, hacia un precursor celular B que exprese por primera
vez IgE de superficie. Bajo la influencia de factores de
celulas T (lgE-PF), la diferenciacion posterior se produce
hacia una celula plasmatica condicionada a producir IgE.
EI control inhibitorio ocurre en los dos estadios, influyendo el
IFNy sobre el estadio mas precoz, y el IgE-SF los estadios posteriores.
.i

17 Procesos alergicos
Factores geneticos en la atopia
Historia familiar y riesgo de alergia If
­
ninos con
atopia 50 -
40 ­
30 ­
20 ­
10 ­ n
r-­
0 1 2
MZ
numero de padres
con historia de alergia
LA RESPUESTA ALERGICA EN EL HOMBRE
Concordancia de enfermedad
at6pica en gemelos
concordancia 100­
(%)
Hay datos epidemiologicos que muestran que los padres alergicos
tienen mas probabilidad de tener hijos alergicos
(Fig. 17.5, Izquierda). Por tanto, el fondo genetico y la IgE
serica elevada son factores de riesgo para la enfermedad alergica.
FACTO RES AIVIBIENTALES
La exposicion anual a los polenes aereos es de alrededor de
l11g, siendo sorprendente que una de cada seis personas enla
poblaci6n responda a tan bajo nivel de provocacion alergenica.
La respuesta esta influida por una variedad de factores no
geneticos tales como cantidad de exposicion, estado nutricional
(vease capitulo 25), y la presencia de infecciones subyacentes
0 de enfermedades viricas agudas.
Estudios en gemelos
Los estudios sobre gemelos identicos (monocigoticos) y no
identicos (dicig6ticos) han mostrado que los factores ambientales
son cruciales para la expresion de la atopia (Fig. 17.5,
derecha). Hay dos aspectos principales a considerar:
• la exposicion a alergenos con desarrollo de respuestas alergicas
especificas;
• el efecto de la poluci6n en el ambiente, que puede actuar
como un factor precipitante inespecifico.
FACTORES INESPECIFICOS
Los contaminantes ambientales como 502, 6xidos de nitr6geno,
humos de gas61eo y cenizas en suspension pueden
aumentar la permeabilidad de la mucosa y, por tanto, aumentar
la entrada de antigeno y la respuesta de IgE. EI efecto del
tabaco parece ser bifasico: los niveles de IgE estan aumentados
con el consumo bajo de cigarrillos, y suprimidos con el
consumo elevado. Fumar tambien produce una reducci6n en
17.4 la respuesta inmunitaria a antigenos inhalados.
50
r--­
r-"
OZ
2869 5039
nQ de pares estudiados
Fig. 17.5 Izquierda: a mayor
historia de alergia en los padres,
mayor riesgo de atopia en el hijo.
Oerecha: la concordancia de
enfermedad at6pica en gemelos
dicig6ticos (OZ) es mayor que en la
poblaci6n general. Sin embargo, la
concordancia en gemelos
monocig6ticos (MZ) esta bastante
por debajo del 100% que cabria
esperar si el genotipo fuera el unico
factor que determinara la
enfermedad at6pica.
Parliculas de los escapes de motores diesel (OEP)
Las DEP pueden actuar como un poderoso adyuvante de la
produccion de IgE (Fig. 17.6). Son menores de l!J.m de diametro,
flotan en la atmosfera de zonas contaminadas y se inha­
Ian. Se han registrado concentraciones en el aire urbano de
aproximadamente 2-500 llg/m 3 . Su efecto adyuvante se
observa experimental mente con bajas dosis de exposicion a
un antigeno, simulando 10 que ocurre de forma natural.
EI aumento de rinitis alergica y asma en las tres ultimas decadas
es paralelo al aumento en la contaminacion aerea ya los
escapes de gasoleo.
FACTO RES ESPECIFICOS
Polen de cedro
En 1934, el 3.5% de la poblacion japonesa residente en el sur
de California experimento rinitis alergica debida al polen en
un tiempo en que la enfermedad era desconocida en Japan.
En 1986, la rinitis inducida por polen habia aumentado notablemente
en Japan para afectar al 30% de los ninos con edades
comprendidas entre 6 y 17 anos. La incidencia fue mayor
en los distritos urbanos con niveles de contaminacion altos
debidos al humo de los automoviles, a pesar de que los
cedros son mas comunes en el campo.
Polen de gramineas
Entre 1960 y 1980, los recuentos maximos de polen disminuyeron
en la parte central de Londres, ocurriendo la caida en
junio, con estabilidad de las cantidades durante el mes de
julio. Esto se debio al cambio de la siega del heno por el ensilaje,
en el que la hierba se corta antes de que florezca.
Sin embargo, en el mismo periodo hubo un aumento en la
prevalencia de fiebre del heno desde un 3% en 1962 hasta un
19,7% en 1981 (Fig. 17.7). Asi, la disminuci6n en las concentraciones
de polen estuvo acompanada por un aumento en la
prevalencia de fiebre del heno, posiblemente debido a contaminacion
del aire.

17 Procesos a/erg/cos
I Respuesta de IgE: asociacion genetica
HLA
A1
88
Dw3
prueba cutanea
positiva % negativa %
28.7
22.3
25.2
24.1
11.5
11.7
p
0.4
0.01
0.002
Fig. 17.9 La respuesta de IgE frente a antfgenos esta, con clar/dad,
asociada geneticamente tanto en terminos de capacidad de
respuesta a un antigeno dado (ambrosia) como de "capacidad
at6pica" general de producir una respuesta de anticuerpos IgE
frente a cualquier antigeno.
Fig. 17.10 Izquierda: frotis de sangre que muestra un bas6filo tipico
con granulos de color violeta intenso. Tinci6n de Wright, x150.
Derecha: aspecto histol6gico de los mastocitos del tej/do conjuntivo
humano, que tienen un citoplasma azul oscuro con granulos
castanos. Azul alcian y safranina, x600.
Cortesia del Dr. T. S. C. Orr.
Fig. 17.11 Degranulaci6n de mastocitos. Izquierda: el mastocito intacto visto pOl' microscopfa electr6nica de barrido tiene un aspecto
parecido a una frambuesa. Centro y derecha: tras la incubaci6n con anti-lgE hay una rapida exocitosis de los granulos. x1500.
Cortesia del Dr. 1. S. C. Orr.
y a muy baja dosis, como el alergeno de la ambrosia Amb A
V (SkOa), que para los alergenos abundantes de elevado peso
molecular como Amb A I (38kOa). Con Amb A V, mas del
90% de los que responden con IgE son HLA-Ow2, mientras
que con Amb A I no se ha apreciado todavia ninguna asociaci6n
con el HLA.
Hipersensibilidad general
Entre pacientes que acudian a una c1inica de alergia habia
una proporcion significativamente mayor con HLA-B8 y HLA­
Ow3 en el grupo de prueba cutanea positiva que en el grupo
negativo (Fig. 17.9). En los que producian anticuerpos IgE
frente a la ambrosia, aquellos con HLA-B8 tenian titulos mas
altos de anticuerpos y, tam bien, niveles mas altos de IgE. Este
perfil HLA tambien esta asociado estrechamente con la enfermedad
autoinmune, planteando la posibilidad de una actividad
T supresora defectuosa en el desarrollo de las respuestas
autoinmunes y de IgE.
Respuesta IgE (IgERJ. Recientemente, Hopkin y cols. reexaminaron
la herencia de la atopia en mas de 500 individuos de
un grupo de familias, nucleares y extensas, demostrando que
el 90% de los j6venes at6picos con asma tenian, al menos,
uno de sus padres con respuesta IgE at6pica demostrable, 10
17.6 que sugiere un efecto genetico decisivo. Estudios amplios de
familias mostraron una clara transmisi6n vertical de la IgER,
sugiriendo herencia autos6mica dominante. Apoyando 10
dicho, el 61 % de los ni nos de un padre respondedor y de otro
no respondedor ten ian IgER. Este porcentaje es mayor que en
los estudios previos (vease Fig. 17.5, izquierda), probablemente
porque se emplearon cuestionarios y pruebas mas exten­
50S. Esto sugiere que podl'ia haber un locus genetico principal
en gl'an parte responsable de la IgER, pera que pod ria ser modificado
pOl' otras factores geneticos y ambientales.
CELULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA ALERGICA
MASTOCITOS
Hace mas de 100 anos, Paul Ehrlich realizo la primera descripcion
de mastocitos y bas6filos como celulas granulares
que se tenian de forma metacromatica con colorantes basicos.
Aunque haya similaridades entre mastocitos y bas6filos,
son tipos celulares distintos (Fig. 17.10). Ambos sintetizan y
almacenan histamina, prateoglicanos y proteasas en sus granulos
y tienen receptores de superficie que fijan, con alta afinidad,
la IgE (Fc£Rll. La uni6n cruzada de la IgE de superficie
conduce a una activaci6n calciodependiente con degranulaci6n
(Fig. 17.11).

Inflamacion en el asma
permeabilidad vascular,
lesi6n epHelial,
hipersecreci6n,
edema de la mucosa
Fig. 17.20 Inllamaci6n en el asma. LPR=respuesta de lase tardia;
BHR=hiperreactividad bronquial.
alergeno
permeabilidad
de la mucosa
TH
B
reflejo ax6nico
virus
Virus respiratorios y asma
IgE
IFN y
bas6filo
Aspectos clfnicos de la enfermedad alergica 17
Hiperreactividad bronquial. La hiperreactividad del bronquio
a la histamina y a estfmulos inespecfficos como aire frfo,
vapor de agua y humo del tabaco esta asociada con el asma,
especialmente con la LPR. Los individuos normales se convierten
en asmaticos tras la inhalaci6n de lOng de histamina,
mientras que los asmaticos responden a cantidades 100 veces
menores que la citada. Es probable que esta hiperreactividad
se deba a la inflamaci6n originada por la exposici6n cronica
al alergeno, aunque la hiperreactividad no esta limitada al
asma alergico. Tambien es posible que participen parcialmente
mecanismos neurogenos debido a que, tras la lesion
del epitelio respiratorio, las terminaciones vagales pueden ser
estimuladas para producir una broncoconstriccion refleja adicional.
Esta responderfa a los anticolinergicos como la atropina,
de los que se conoce su eficacia en algunos asmaticos
(Fig. 17.20).
INFECCION VIRICA Y ASMA
Las infecciones vfl"icas se asocian tambien, adem as de con el
asma (Fig. 17.21) Y con la hiperreactividad bronquial, con el
inicio de alergias. Esto se ha confirmado tanto en estudios
retrospectivos como prospectivos y es mas Ilamativo en ninos
que en adultos.
Mecanismos de los cambios inducidos par virus
Inflamaci6n de las vIas aereas. Incluso los sujetos que tienen
un simple resfriado tienen una sensibilidad bronquial au mentada
al estimulo histaminico que puede persistir durante
meses. La causa es probablemente el broncoespasmo reflejo
mediado por la potenciacion del vago, ya que el tratamiento
previo con atropina reduce esta sensibilidad. La infecci6n
vfrica de la mucosa de la vfa aerea tambien puede conducir a
una permeabilidad aumentada a alergenos ambientales con la
consiguiente mayor probabilidad de sensibilizaci6n.
Produccion de anticuerpos IgE. Algunos virus, como el sincitial
respiratmio y el de la parainfluenza, pueden hacer aparecer
una respuesta local de IgE en la mucosa bronquial.
La persistencia 0 recurrencia del antfgeno vfrico podria, par
tanto, conducir a un aumento en la degranulacion local de
mastocitos.
Fig. 17.21 Los virus pueden dafiar
la mucosa del aparato respiratorio
e interaccionar con el sistema
i permeabilidad inmunitario para que produzca IgE
i sensibilidad bronquial especilica contra el virus. Esto
J. aclaramienlo ciliar puede sensibilizar a los mastocilos
y basofilos locales para liberar
mediadores en la siguiente
epitelio bronquial
i liberaci6n de histamina
i FcERI
i quimiotaxis
i reflejo vagal
exposicion al virus, exacerbando
asi la inflamacion local. Esta
respuesta puede agravarse por la
liberaci6n de interferon y la
broncoconstricci6n relleja local.
17.13

17 Procesos a/(§rgicos
Aumento de la Iiberaci6n de mediadores. Tras las infecciones
vfricas, los linfocitos liberan interfer6n-y (IFNy), que incrementa
la liberacion de histamina pOI' los basofilos y aumenta
sus receptores Fc para la IgE. Los basofilos aumentan en sangre
y esputo durante un ataque de asma, haciendose mas
"adherentes" cuando pasan a traves de un pulmon sensibilizado.
Esto encajarfa con las observaciones sobre el aumento
de la quimiotaxis de basofilos producido pOI' virus e IFNy.
RINITIS ALERGICA
Se trata de la forma mas comun de enfermedad alergica, afectando
al 15% de la poblacion.
Fisiopatologfa
Los alergenos inhalados son depositados en la superficie
mucosa de la parte anterior de la cavidad nasal, donde liberan
componentes alergenicos solubles en agua dentro de la
capa de moco. Estos reaccionan con celulas sensibilizadas
con IgE, que se produce de forma local en los tejidos linfoides
yen la mucosa. Las celulas responsables son, probablemente,
los basofilos en el moco y los mastocitos de tipo mucoso en
el epitelio.
Tiene lugar liberacion de mediadores con dilatacion subsiguiente
de vasos sanguineos yedema, junto con irritacion
nerviosa; esto conduce a sfntomas de congestion, rinorrea,
prurito, lagrimeo y estornudos.
Respuesta de lase tardia
Algunos individuos experimentan una respuesta tardfa durante
la cual hay un aflujo de celulas inflamatorias en la mucosa
nasal entre las 4-12 horas posteriores al contacto inicial con
el alergeno. Los estudios del lavado nasal muestran que estas
celulas consisten en un 50% de neutrofilos, 30% de eosin6filos,
20% de celulas mononucleares y un 1% de bas6filos.
La ausencia de PGD 2 entre los mediadores hallados en este
momento apoya mas el papel del basofilo que el del mastocito
en la respuesta de fase tardfa.
Intensificacion de la respuesta
La sensibilidad aumentada a un antfgeno en la nariz tras la
exposici6n repetida al antfgeno ('cebado') se conoce desde
1967. Se han demostrado cantidades aumentadas de mastocitos
en la mucosa nasal al final de la estacion del polen de
gramfneas en comparaci6n con el comienzo de la misma.
La liberacion de mediadores de basofilos debida a facto res
liberadores de histamina (HRF) puede estar regulada poria
exposicion al alergeno. AI igual que en la reaccion asmatica
tardfa inducida pOI' antfgeno, la respuesta nasal al antfgeno se
acompana de un aumento de sensibilidad a la histamina que
dura hasta 10 dfas despues de la exposiciOn.
Caracterfsticas clinicas
La rinitis puede ser estacional cuando estan implicados p6lenes,
0 perenne cuando la responsabilidad recae sobre el
acaro del polvo domestico 0 la caspa de animales, pudiendo
haber participacion de ambas causas. Los alergenos ocupacionales
como harina, en la levadura de los panaderos, 0 rici­
17.14 na de las semillas de ricino, tambien pueden causal' rinitis.
Fig. 17.22 Aspecto tipico de la nariz alergica, con rinorrea clara y
cometes inferiores palidos, eeruleos y turnefaetos.
Los alergenos inhalados son responsables de la rinitis en el
90% de los casos; la alergia alimentaria es una causa menos
comLln. Sin embargo, una parte de los pacientes sensibles al
polen de abedul muestra tambien sensibilidad a diversos alimentos
como manzanas, nuez y apio. Esto produce reacciones
cruzadas en el RAST.
Clfnicamente, la nariz alergica suele mostrar tumefacci6n
de la mucosa (Fig. 17.22), que sue Ie ser palida y cerulea.
Se pueden formal' polipos nasales en casos cronicos graves,
aunque la causa de la mayorfa de los p61ipos nasales se desconoce.
La rinitis cr6nica es causa, trastorno coexistente 0
factor predisponente cle muchos casas de otitis media serosa
y rinosinusitis cronica.
Diagnostico
Los sfntomas mas utiles pal'a diferenciarla de otras causas de
rinitis (vease capftulo 12) son el picor y los sfntomas conjuntivales,
que suelen estar circunscritos a individuos alergicos.
Los frotis nasales pueden poneI' de manifiesto eosin6filos, que
aparecen en la rinitis alergica y tambien en la Ilamada forma
eosinofflica de la rinitis vasomotOl'a, que puede bien ser la
respuesta de fase tardfa de una reacci6n alergica no diagnosticada.
Los niveles de IgE no son de utilidad, ya que son normales
en alrededor del 50% de pacientes. Las pruebas
cutaneas de escarificaci6n pueden revelar el alergeno mas
importante, pero es posible obtener una provocaci6n nasal
positiva y una prueba cutanea negativa, de forma que la estimulaci6n
nasal con el alergeno postulado es el arbitro final.
ANAFILAXIA
Se trata de una reacci6n sistemica generalizada de hipersensibilidad
de tipo I frente a un alergeno, habitualmente introducido
pOl' vfa parenteral (pOI' ejemplo, penicilina, venenos de
avispa y abeja), aunque tambien puede desencadenarse POl' vfa
oral. EI extenso empleo de la penicilina en la decada de los 40
proporcion6 una nueva causa de anafilaxia. Debido a su
amplio usa y a su aparici6n en lugares insospechados (como la
leche), produce entre 100-500 muertes anuales en EEUU.
Un agente comun solfa ser el suero de caballo cuando se
administraba como protecci6n pasiva en difteria y tetanos.
Aunque esta reacci6n sea inmediata, el mecanismo subyacente
implica la fijaci6n del complemento con liberaci6n de
anafilotoxina.
,
J
1

Reacciones retardadas a los alimentos
piel eczema
articulaciones artralgia
SNC
concentraci6n deficiente,
cefaleas, depresi6n
tuba digestivo sindrame del colon irritable
enfermedad de Crahn?
sistema genitourinario poliuria
aparato respiratorio asma, rinitis
Fig. 17.23 Reacciones retardadas a sensibilidad alimentaria.
Sintomas
En general, los silltomas tipo eritema cutalleo, picor y urtica­
I'ia comienzan en minutos. Calambres abdoillinales, v6mitos,
diarrea, desfallecimiellto y sellsaci6n de muerte inmillente se
comullicall a menudo. Ell ulla serie grallde de muel"tes por
anafilaxia, el 70% murio por complicaciolles respiratorias y el
20% por disfunci6n cardiovascular.
Reacciones anafilactoides
SOil similares y estall pmducidas por los mismos mediadmes,
liberados directamente de los mastocitos por un mecanismo
110 illmullol6gico. Asi, la exposicion previa y la produccion
de IgE 110 son necesarias. Los medios de contraste intraveno­
50S y los allestesicos puedell producir reacciones ell esta categorfa.
La desensibilizacion no es util.
ALERGIA AL VENENO DE AVISPA Y ABEJA
La muerte por picaduras de insectos ocurre en cerca de 40
persollas por ana ell EEUU, 10 que seguramente es una valoraci6n
por 10 bajo. La localizacion de la picadura puede ser
importante: las que se producell en cabeza y cuello producirail
silltomas con mayor pmbabilidad. Los tipos de reaccioll
pueden ser:
• anafilaxia
• I'eacciolles locales
• reacciones t6xicas
• I"eacciones inusuales
La anafilaxia es la reacci6n mas grave y puede ocurrir en Ull
illdividuo sill historia previa de problemas por picadura de
insectos, aUllque una parte puede haber tenido previamente
reacciones locales. La reaccioll local en Ull sujeto 110 alergico
cOllsiste en eriteilla leve y tumefaccioll. En una persona sellsible,
la tumefaccioll puede ser considerable y durar varios
dias. Las picaduras multiples pueden producir una reaccion
toxica, posiblemente debido a que los componelltes del velle­
110 puedell degrallular los mastocitos de forma directa 0 activar
la via alternativa del complemento. Algunos illdividuos
desarrollall ulla reaccion tipo ellfermedad del suero tras una
Aspectos c/fnicos de /a enfermedad a/ergica 17
picadura. No debera admillistrarse illmunoterapia a tales
pacientes allte la posibilidad de exacerbar la patologfa por
inmunocomplejos.
Diagn6stico
La reaccioll c1illica a un illsecto que pica es clara, si biell la
idelltificacion del insecta ell concreto puede ser un problema,
Las pruebas cutalleas COil el veneno puro suelell distillguir a
los sujetos alergicos de los no alel'gicos, EI RAST es, Ilormalmellte,
positivo, pero UIlO de cada cillco illdividuos dall ulla
prueba cutanea positiva y no muestran IgE especifica en el
suero.
Tratamiento
Agudo. Las reacciones agudas deberall tratarse de la misma
mallel'a que la allafilaxia por cualquier causa.
• torniquete por ellcima del lugar de la picadura/inyeccioll, si
es pertinente;
• adrenalilla subcutanea 0 intramuscular alrededor del lugar
de la picadura/illyeccion;
• hidrocortisolla i.v. 0 prometazina i.m. (ambas tardall horas
en actuar);
• resucitacion cardiopulmonar si fuera necesaria,
Se puede ellsenar a los pacientes a admillistrarse sus propias
inyecciolles de adrellalina, y deberfan Ilevar ulla pulsera de
identificacion que describiera su alergia.
Inmunoterapia
Empleando inmunoterapia con el veneno, (y no extracto corporal
completo), mas del 95% de pacielltes con una historia
de anafilaxia puedell ser protegidos. EI tratamiento deberfa
admillistrarse a pacielltes COil una historia de anafilaxia por
picaduras y no a aquellos con reacciones cutaneas solalllenteo
Una dosis de mantenimiento adecuada es 1OOflg de velle­
110 a illtervalos de 3-4 semallas durallte UIlOS 3 anos.
ALERGIA ALiMENTARIA
Reacciones inmediatas
La existencia de reacciones de hipersensibilidad de tipo I
frente a alimentos no es discutida. Suelen suceder entre unos
minutos y ulla hora tras la illgestion, e implicall sfntomas
como eritema perioral, tumefacci6n labial, irritaci6n oral,
tumefacci61l lingual y farillgea, nauseas y v6mitos, pudiendo
conducir a anafilaxia. EI diagn6stico puede hacerse habitualmente
por la historia, pero las pruebas de escarificaci6n cuta­
Ileas y el RAST suelen ser positivos si fuera Ilecesaria la
cOllfirmaci6n. Los tipos de comida involucrados son, frecuentemente,
huevos, leche de vaca, pescado y Ilueces en ninos
j6venes, con la adici6n postel'ior de crustaceos y otras comidas
ell adultos. Puede ser Ilecesario evitar ese alimellto
durante muchos anos, ya que la sellsibilidad suele persistir.
Reacciones retardadas
Se discuten mas, aunque algullas, como las de la ellfermedad
cel iaca y dermatitis herpetiforme, se aceptall generalmellte.
En contraste COil las reacciolles de tipo I a los alimelltos, las 17.15

Principales cambios inmunol6gicos durante la inmunoterapia
l' de IgE especifica (anticuerpo bloqueante)
l' de IgE durante varios meses, luego -1lenta de IgE durante
varios anos
anulaci6n del l' estacional habitual de IgE
l' de IgG e IgA especfficas en las secreciones nasales
-1 de Iiberaci6n de mediadores por las celulas sensibilizadas
en algunos pacientes
-1 proliferaci6n Iinfocitaria y producci6n de linfoquinas contra el
antfgeno inmunizante; desarrollo de celulas supresoras
antigenoespecificas
Fig. 17.26 Principales cambios inmunol6gicos durante la
inmunoterapia
Tratamiento de las enfermedades alergicas 17
Farmacolerapia
Los farmacos empleados se muestran en las Figs. 17.16 Y
17.26.
Inmunole ra pia
La inmunoterapia es el arte de administrar el suficiente alergeno
inyectado a los individuos atopicos para disminuir 0
abolir su respuesta alergica consecutiva a la exposicion natural.
EI proceso se ha empleado con exito desde 1911, cuando
se describio por primera vez en Londres por Noon y Freeman.
No hay duda de que es eficaz en la reduce ion de las puntuaciones
de sfntomas/medicacion en el 60-90% de pacientes
con rinitis 0 asma, aunque pocos pacientes quedan 'curados'.
Sin embargo, la aparicion de reacciones anafilacticas, e incluso
la muerte de algunos pocos pacientes, indica que esta
forma de tratamiento debera emplearse solamente en los individuos
gravemente afectados que no responden a otras medidas.
En el Reino Unido se Ileva a cabo solo cuando los
medios de resucitacion cardiopulmonar estan disponibles,
observando al paciente durante dos haras tras cada inyeccion.
Cambios inmunol6gicos. EI mecanismo de accion de la terapeutica
a dosis altas no es bien conocido, aunque hay numerosos
cambios inmunologicos (Fig. 17.26). A menudo hay una
reduccion en la sensibilidad al alergeno demostrada par una
disminucion en la IgE (frecuentemente precedida de un
allmento), liberacion de histamina de los basofilos, produccion
de mediadares y sensibilidad en la prueba de provocacion
nasal. Sin embargo, es frecuente que se produzca el
beneficio clfnico antes de que estos cambios aparezcan y
antes de que haya un aumento significativo en la IgG especffica.
Esto sugiere que puede haber varios puntos de interaccion
de la inmunoterapia con el sistema inmunitario, con
la posibilidad de que la reducci6n en la respuesta de las celulas
T pueda jugar un papel destacado.
17.17

17 Lecturas adicionales
LECTURAS ADiCIONALES
Brostoff l, Challacombe Sl, eds. Food allergy and intolerance. London: Bailliere-Tindall, 1987: 1032.
Burney PGl, Chinn 5, Rona RJ. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health and growth
1973-86. Sr Med}. 1990; 300: 1306-1310.
Cookson WOCM, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome
11 q. Lancet. 1989; i: 1292-1294.
Ishizaka K. Regulation of IgE biosynthesis. Hospital Practice. '1989; Sept 15: 51-60.
Pollart 5, Chapman MD, Fiocco GP, Rose G, Platts-Mills TAE. Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a
risk factor for emergency room visits. j Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 875-882.
Salvaggio JE. The impact of allergy and immunology on our expanding industrial environment. JAllergy Clin Immunol. 1990; 85: 689-699.
Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to house dust mite allergen (Der pi) and the development of asthma in childhood­
A prospective study. N Engl J Med. 1990; 323: 502-507.
Takafuji 5, Suzuki 5, Koizumi K, et al. Diesel exhaust particulates inoculated by the intranasal route have an adjuvant activity for IgE production
in mice. JAllergy Clin Immunol. 1987; 79: 639-645.
17.18 Wide L, Bennich H, Johansson SGO. Diagnosis of allergy by an in vitro test for allergen antibodies. Lancet. 1967; ii: 1105.

Algunas causas de asma ocupacional
Protefnas
animales excretas de ratas, ratones,
algarrobas, 'l.caros del grana
vegetales grano/harina
semilias de ricino
semi lias de soja
granos de cale verde
Ispaghula
microbianas
minerales
I
mohos de la cosecha
enzimas del Bacillus subtdis
gr·upo incluyen ejercicio y S02, que pueden desencadenar
ataques de asma y aLimentar su frecuencia. EI segundo grupo
de factores puede iniciar el asma y, si la exposici6n es continuada,
aLimentar su gravedad.
ASMA OCUPACIONAL
Se puede definir el asma ocupacional como la iniciada par
un agente inhalado en el trabajo. Este agente ha 'puesto en
marcha' el asma, 10 que constituye un ejemplo de respuesta
inducida por un agente ambiental identificable:
• compuestos quimicos t6xicos, como el gas c1oro inhalado a
una concentracion alta, pueden producir un dana directo a
las celulas epiteliales de las vias aereas. EI asma persistente
que sigue a tal exposici6n ha sido Ilamada, de forma poco
elegante, RAOS (sind rome de disfuncion de las vias aereas
reactivas). La lesion del epitelio respiratario por compuestos
quimicos t6xicos no es una causa comLin de asma ocupacional.
• Proteinas y productos quimicos reactivos: el asma producida
por estos agentes es el resultado de una respuesta de
hipersensibilidad adquirida. Asi, en muchos pacientes, el
asma ocupacional puede ser considerada como la manifestacion
de una respLiesta alergica.
Las causas mas importantes de asma ocupacional se relacionan
en la Fig. 18.6.
AGENTESINHALADOS
Material biol6gico
La exposicion a materiales de origen biol6gico se produce en
una amplia variedad de puestos de trabajo. Se incluyen el
cultivo, manipulaci6n, almacenaje, procesamiento y transporte
de productos agricolas tales como grana y habas, produc­
I
Compuestos quimicos
de bajo peso molecular
acido plicatico
(cedro rojo occidental)
cololonia (resina de
madera de pinal
anlibi6ticos, p. ej., penicilina
anhidridos acidos
isocianatos
sales complejas del platino
poliaminas
colorantes reactivos
Asma ocupaciona/18
Fig. 18.6 Las causas de asma
ocupacional son muy variadas y los
agentes varian desde proteinas
complejas hasla compuestos
quimicos de bajo peso molecular.
ci6n de alimentos, investigacion con animales de experimentaci6n,
silvicultura y carpinteria, y la explotacion comercial
de microorganismos para la producci6n de antibioticos y
enzimas y como fuente de alimentos. La mayoria de estos
riesgos esta canstituida por polvos, pero la exposicion a algLlnas
moleculas biol6gicas complejas tales como la calofonia
(resina de madera de pino empleada como fundente en estanosoldadura)
es en forma de humos.
Compuestos qufmicos sinteticos
La exposici6n a los compuestos quimicos de sintesis que pueden
causar asma ocupacional puede ocurrir en muchas situaciones
distintas.
Isocianatos. Se emplean ampliamente y son, probablemente,
la causa mas importante de asma ocupacional. Se trata de
moleculas bifuncionales empleadas comercialmente para
polimerizaI" compuestos polihidroxilicos y poliglicolicos a fin
de producir poliuretanos. La reacci6n del poliuretano es exotermica,
y el calor generado durante ella es suficiente para
vaporizar, con alta presi6n de vapor, isocianatos como tolueno
(TOI) y hexametileno (HOI). Para una evaporaci6n considerable
de isocianatos con presiones de vapor bajas, como
ocurre con el difenilmetano (MDI) y naftaleno (NDI), se
requiere general mente la aplicaci6n de calor. La exposici6n a
isocianatos se produce durante su fabricaci6n y en la producci6n
de poliuretanos. Esto incluye la producci6n de plastico
celular rigido y esponjas de poliuretano, adem as de la aplicaci6n
de pinturas mixtas de poliuretano, en particular si se
emplean en forma de spray.
Anhfdridos acidos. Los anhidridos de los acidos ftal ico (PA) y
trimelitico (TMA) (Fig. 18.7) se emplean como agentes endurecedores
en la fabricaci6n de resinas epoxi y alquilicas.
EI PA se emplea tambien en la fabricaci6n de plastificadores. 18.3

18 Enfermedades pu/monares ocupaciona/es
anhidrido flalico
PA
IMPORTANCIA DEL ASMA OCUPACIONAL
Formacion de un conjugado alergenico
grupo epsilon-amino
del residuo de lisina conjugado de anhidrido
de la albumina
flalico y albumina
HSA
PA- HSA
EI asma ocupacional es, probablemente, el tipo mas comun
de enfermedad pulmonar ocupacional. En el Reino Unido se
cree que los neum610gos yen unos SOO nuevos casos cada
ano y que el mismo numero, al menos, se produce y pasa
inadvertido.
Las causas mas comunes de asma ocupacional son isocianatos,
animales de laboratorio y harina. Alrededor del S% de
los expuestos a TOI durante su fabricaci6n desarrollan asma
dentro, por 10 general, del primer ana de exposici6n.
Igualmente, entre la cuarta y la tercera parte de los que trabajan
con animales cle laboratorio clesarrollan alergia a uno 0
mas de ellos, y un S% manifiestan 3sma. 5e estima que en
EEUU hay unas 100.000 personas expuestas al TOI durante
su trabajo, y que unas 32.000 estan en contacto con animales
cle laboratorio en el Reino Unido, 10 que convierte en riesgos
importantes a estos factores.
Mecanismos de la enfermedad
EI asma causado por proteinas inhaladas, otras moleculas bio­
16gicas complejas y productos quimicos sinteticos de bajo
peso molecular, cumple los criterios de una respuesta adquirida
de hipersensibilidad especffica:
• se desarrolla en una parte, una minoria por 10 general, de
los expuestos a la causa especffica;
• se desarrolla despues de un intervalo libre de enfermedad
que sue Ie ser de semanas 0 meses tras el comienzo de la
exposici6n;
• una vez iniciado, el asma es provocado por la exposici6n a
concentraciones atmosfericas que no producen reacciones
en otros y que previamente no desencadenaban una respuesta
en el individuo ahora susceptible.
Estos puntos cumplen los criterios de von Pirquet para una
respuesta alergica. Para muchas causas de asma ocupacional
(que no todasJ, se ha demostrado la existencia de una reacci6n
inmunol6gica especffica, concretamente de anticuerpo
IgE. Estas causas incluyen la mayoria de las proteinas inhaladas,
tales como harina, protefnas urinarias de animales de
laboratorio, enzimas y algunos colorantes quimicos reactivos
que actuan como haptenos mediante su unl6n covalente a
protefnas tisulares. Los materiales biol6gicos poseen ciertas
18.4 propiedades: se trata de proteinas hidrosolubles de peso
Fig. 18.7 Enlace covalente del
anhidrido flalico can la albumina
serica humana para formar un
conjugado alergenico.
molecular restringido (10-60 kOa) que, al inhalarse como
particulas, son eluidas con rapidez de sus transportadores.
Los reactivos quimicos capaces de estimular una respuesta de
IgE parecen capaces de unirse de forma covalente a protefnas
tisulares para formar conjugados estables.
No se han encontraclo pruebas consistentes de una reacci6n
inmunol6gica especifica en algunos casos de asma
ocupacional, incluyenclo la producida por isocianatos y colofonia.
Una posible explicaci6n es que los compuestos quimicos
inhalados pueden ser transformados en las vias
respiratorias y que el conjugado responsable in vivo no es el
que se emplea en las pruebas in vitro.
CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA
La respuesta inmunol6gica especffica (identificada habitualmente
como IgE) a las protefnas y reactivos qufmicos inhalados
es el puente de uni6n entre inhalaci6n y desarrollo de
asma que, en algunos casos, se hace cr6nica:
• la inhalaci6n de alergeno 0 hapteno induce una respuesta
inmunol6gica especffica (lgE, por 10 comLIn)
• la inhalaci6n subsiguiente provoca una inflamaci6n, inmunol6gicamente
dependiente, en las vias aereas (habitualmente
bronquitis eosinofilica descamativa), que produce
estrechamiento de la via aerea y aumento de la sensibilidad
inespecifica de dicha via.
• la reexposici6n repetida al agente especffico durante la
semana laboral aumenta constantemente la gravedad de los
sintomas asmaticos y la sensibilidad de la via aerea.
• la ininterrumpida exposici6n a la causa iniciadora despues
del desarrollo del asma, la cronifica en una parte de los
casos, persistiendo, de forma indefinida, pese a evitar la
exposici6n a la causa original.
Factores predisponentes
EI desarrollo de respuestas inmunol6gicas especificas y asma
suele producirse dentro de un corto periodo de tiempo (1-2
anos) desde la exposici6n inicial al alergeno ocupacional.
EI riesgo cle sensibilizarse es bajo para aquellos que superan
indemnes este periodo. Los datos son limitados en el sentido
de que la canticlad de exposici6n experimentada durante este
tiempo sea importante. Los trabajadores expuestos a las enzi­

Indice de desarrollo de la prueba cutanea frente a sales
complejas de platina
% con 100
plueba
cutanea
positiva 75
50
25
o
- fumador
- no fumador
2
3
4
seguimiento (anos)
Fig. 18.8 Indices de desarrollo de una prueba de escarificaci6n
cutanea positiva frente a sales comptejas de platino en
trabajadores de una refineria de platino. Hay un marcado aumento
de la lasa de sensibilizaci6n en los fumadores si se compara con
los no fumadores.
mas de B. subtiJis en la fabricacion de detergentes enzimaticos
mostraron una relacion entre intensidad de exposicion y
frecuencia del desarrollo de reaccion a la prueba cutanea: los
que soportaron la mayor intensidad de exposicion tuvieron la
mayor proporcion de conversion en la prueba cutanea.
Tambien se ha sugerido la posibilidad de que la exposicion a
reactivos qufmicos (tales como isocianatos) a alta concentracion
y durante cortos perfodos de tiempo de 'vertido' (spills)
pudiera a menudo sensibilizar y producil' asma.
A/apia. Es el desarrollo de anticuerpo IgE frente a alergenos
ambientales comunes tales como polenes de gramfnea, acaro
del polvo domestico y pelos de gato, que se identifica habitualmente
mediante la prueba de escarificacion cutanea. Esta
asociada con un riesgo aumentado de desarrollar anticuerpos
IgE y asma frente a algunas causas, que no todas, de asma
ocupacional. La frecuencia del asma producida porsecreciones
y excreciones de animales de laboratorio y enzimas del
B. subtiJis esta aumentada en atopicos, mientras que no hay
aumento en el riesgo entre atopicos expuestos a isocianatos 0
anhfdridos acidos.
EI /abaquisma ejerce una influencia importante en el riesgo
de desarrollar asma ocupacional, probablemente a traves de
un efecto adyuvante sobre la produccion de IgE. La produccion
del anticuerpo IgE y el asma se desal'rollan en fumadores
con una frecuencia considerablemente mayor que en no
fumadores expuestos en su trabajo a muchas protefnas y reactivos
qufmicos, incluyendo enzimas del B. subtilis, granos de
cafe verde, anhfdridos acidos y sales complejas de platino
(Fig. 18.8). Este efecto puede ser consecuencia del dana
del humo del tabaco a la integridad del epitelio bronquial,
aumentando su permeabilidad a moleculas proteicas y permitiendo
el acceso de estas a las celulas inmunocompetentes de
Asma ocupaciona/18
la submucosa. Un efecto potenciador similar sobre la produccion
de anticuerpo IgE se ha encontrado en animales de
experimentacion expuestos, de forma simultanea, a un alergeno
(p. ej., ovoalbumina 0 sales de platino) y a un irritante respiratorio
(p. ej., ozono 0 S02), 10 que sugiere que se trata de
una consecuencia inespecffica del dana a las vfas aereas.
D1AGNOSTICO DEL ASMA OCUPACIONAL
EI diagnostico precoz y exacto del asma ocupacional es
importante a fin de que los pacientes puedan evitar la exposicion
posterior a la causa de su asma y minimizar el riesgo de
desarrollar asma cronico. EI diagnostico erroneo puede conducir
a decisiones inadecuadas sobre cam bios laborales, y es
tan indeseable como la incapacidad de identificar las causas
ocupacionales del asma. EI diagnostico de asma ocupacional
esta basado en la historia, las alteraciones de la funcion pulmonar
en los perfodos de exposicion y no exposicion a las
supuestas causas, y las pruebas de reactividad inmunologica
especffica.
Historia
La historia caracterfstica es el desarrollo de sfntomas asmaticos
(10 que puede oeurrir al final de la jornada laboral, pOI'
la tarde 0 poria noehe) despues de un intervalo libre de sfntomas,
Estos mejoran al estar alejado del trabajo (fines de
semana 0 vacaciones), reapareciendo al volver al mismo,
empeorando a menudo durante la semana laboral. EI paciente
tambien puede tener conocimiento de que hay otros companeros
de trabajo con sfntomas similares.
Mediciones seriadas del pico maximo de flujo espiratorio (PEF)
EI asma puede atribuirse con seguridad a un agente inhalado
durante el trabajo cuando las medidas de funcion pulmonar
reproducibles se deterioran durante los perfodos de trabajo y
mejoran durante las ausencias. La determinacion del calibre de
la vfa aerea para este fin se Ileva a cabo de la forma mas conveniente
mediante la automedicion seriada del PEF durante un
perfodo de varias semanas, 10 que ideal mente deberfa incluir un
fin de semana largo 0 alguna vacacion. Para ser utiles, estos
registros requieren honradez y aceptacion pOI' parte del paciente.
Un resumen del resultado presentado en forma de valores
maximo, mfnimo y medio para cada dfa durante el tiempo de
registro (Fig. 18.9) permite la valoracion visual de los cambios.
En general:
• la ausencia de asma (pese a la exposicion a su causa durante
el perfodo de mediciones) excluye el asma ocupacional.
• un patron de asma relacionado con el trabajo hace que el
diagnostico de asma ocupacional sea muy probable.
• el asma sin I'elacion con el trabajo no excluye el asma ocupacional.
Esto ocurre con frecuencia en casos de asma ocupacional
debido a que el tiempo de ausencia del trabajo
durante el perfodo de registro es insuficiente para permitir
demostrar la reeupel'acion de la funcion pulmonar.
Investigaciones inmunol6gicas
La evidencia de respuestas mediadas pOl' IgE a protefnas y
compuestos qufmicos de bajo peso molecular (habitual mente
conjugados con la albumina serica humana) puede obtenerse
mediante pruebas de escarificacion cutanea y serologicas 18.5

18 Enfermedades pulmonares ocupacionales
pico
maximo
de flujo
espiratorio
(Iitros/min)
500
450
400
350
300
250
Valores seriados del PEF en un trabajador de colofonia
semana 1/5 semana lis semana lis semana
(por 10 general, la prueba de radioalergoabsorcion (RAST)).
Estas pruebas son importantes para el diagnostico alii donde
la produceion de anticuerpo IgE esta en estrecha relacion con
el desarrollo de asma y no es tan solo una consecuencia independiente
de la exposieion 0 debida a la reactividad cruzada
de antigenos que se unen al anticuerpo IgE estimulado POI'
otros alergenos ambientales. Estos criterios no se han demostrado
para muchos agentes ocupacionales, pero si se han
eonfirmado para el asma producida pOI' animales de laboratorio,
algarrobas (Fig. 18.10), anhidridos acidos y sales de platino
complejas. Este no es el caso de los isocianatos, donde la
IgE frente a los conjugados de isocianato y albumina serica
puede identifiearse en el suero de s610 una minoria de casos
(alrededor del 15%) de asma inducida por isocianatos, y no
esta c1al'a la relaeion de una prueba positiva con la expos ici6n
al agente.
Pruebas de inhalacion
La provocacion de una reacci6n asmatica por el agente ocupacional
especifico en una prueba controlada de inhalacion sigue
siendo, para muchos, el patron oro POI' el que se deben juzgar
18.6 las demas pruebas diagnosticas para el asma ocupacional.
dias
Fig. 18.9 Mediciones seriadas del
PEF en un soldador expuesto a
cololonia representadas como la
mejor y la peor de cada dia. Este
paciente mostr6 un deterioro
constante durante el trabajo y una
mejoria durante los fines de
semana (1/5).
Continua siendo una parte eseneial de la investigacion y
demostracion de nuevas eausas de asma ocupacional, ademas
de una herramienta importante alii donde otros metodos de
investigaci6n han probado no ser eapaees de proporeionar una
base de confianza para el eonsiguiente tratamiento y consejo.
EI objetivo en una prueba de inhalaeion es la reproducci6n
de la exposieion en el puesto de trabajo a un unico
agente y provocar una respuesta asmatica significativa 10 mas
asintomatica posible. Cuando se pueda, debera medirse la
concentracion atmosferica del agente concreto, y la exposici6n
en la prueba de provoeaeion se basara en el conocimiento
de los niveles de exposiei6n en el lugar de trabajo.
EI metodo exacto empleado en una prueba de inhalacion
dependera del estado fisico de la sustaneia de prueba.
Compuestos para la provocaci6n. Las proteinas solubles en
agua, tales como las de orina de rata 0 las de harina, pueden
disolverse en solueion salina e inhalarse como un extracto
nebulizado. Polvos tales como farmacos y sales complejas de
platino pueden generarse mediante volteo. Los liquidos organicos
volatiles, como el isocianato, pueden conseguirse por
evaporacion. Los humos de colofonia se obtienen por solda­

RAST: 26 ­
union a
algarroba
(%)
22
18 ­
14 ­
10 ­
2­
I
---
L
15 20
•
5 4 26
•
Asma ocupaciona/18
IgE especffica en trabajadores de la algarroba
Fig. 18.10 IgE especffica en
trabajadores de la algarroba.
La IgE especifica frente a este
antigeno esta relacionada con los
exposici6n a I
algarrobas
+
sintomas relacionados
con la algarroba
asma rinilis
urticaria
prueba de
escarilicaci6n
cUlanea a algarroba
+
atopia
+
sinlomas de exposici6n y con la
prueba de reacci6n cUlanea, pero
no con un estado at6pico.
12 23 12 23
dura y las pinturas de ael'Osol mediante pulverizaci6n. Las reacciones asmaticas nocturnas recurrentes pueden ser
Las concentraciones atmosfericas (que pueden medirse con consecutivas a una unica prueba de exposici6n de corta duraaparatos
personales de muestreo) consegu idas en estas prue­ ci6n; probablemente reflejen un aumento inducido en la
bas pueden ser muy reproducibles.
EI estrechamiento provocado en el calibre de la via aerea
reactividad inespecifica de la via aerea.
puede ser demostrado por los cambios en el volumen espiratorio
forzado en 1 segundo (FEV 1 ) 0 en el PEF. Ademas, TRATAMIENTO DEL ASMA OCUPACIONAL
los cambios en la sensibilidad de la via aerea pueden examinarse
mediante pruebas seriadas PC20 de histamina 0 metaco­
lina.
A los casos probados se les debera animar para que eviten, en
la medida de 10 posible, la posterior exposici6n a la causa de
su asma con el fin de pl"evenir el desarrollo de asma cr6nico.
Patrones de asma inducido. Se han distinguido tres patrones
distintos de respuesta asmatica a la prueba de inhalaci6n, que
se diferencian en su tiempo de inicio y duraci6n (Fig. 18.11):
• la respuesta asmatica inmediata se desarrolla en minutos
tras la exposici6n de prueba y se resuelve de forma espontanea
en 1-2 hmas;
• la respuesta asmatica tardia se desarrolla una 0 mas horas
despues de la prueba de exposici6n y puede persistir durante
24-36 horas. Las respuestas tardias aisladas son, casi unicamente,
producidas POI' agentes sensibilizantes quimicos
laborales;
• una respuesta asmatica dual es la respuesta asmatica tardia
precedida pOI' una respuesta inmediata. La respuesta tardia,
pero no la inmediata, esta asociada con un aumento en la
reactividad inespecifica de la via aerea que puede persistir
.-.-J
Ideal mente, se puede conseguir evitar la exposici6n
mediante el cambio de puesto de trabajo. Alternativamente,
sobre todo con polvos del lipo de agentes farmaceuticos,
harina y excretas de animales de laboratorio, el asma puede
prevenirse mediante la combinaci6n de un mejor control del
polvo, una reducci6n al minimo del contacto con el polvo y
el empleo de un control respiratorio eficaz cuando se produce
la exposici6n. La eficacia de estas medidas debera monito­
rizarse mediante pruebas seriadas de funci6n pulmonar, tales
como registros de automediciones del PEF. Debera conside­
rarse que, incluso si el control del contacto directo es adecuado,
el riesgo de contacto indirecto permanece: p. ej., el polvo
de la ropa de otros compalleros 0 el expulsado pOI' un sistema
de ventilaci6n. Asi, si se pretende que el control del asma sea
eficaz, deberan considerarse tambien las Fuentes de exposi­
durante varios dias. ci6n indirecta. 18.7

Activaci6n macrofagica dependiente de celulas T
macr6fago en repose
macr6fago activado
Fig. 18.12 Activaci6n macrofagica dependiente de linfocitos T pOl'
citoquinas tipo interferon y (IFNy).
Fig. 18.13 Granuloma en una secci6n de pared alveolar de material
biopsico tomado de un paciente con alveolitis alergica extrinseca.
Celulas del lavado broncoalveolar en enfermedades
pulmonares granulomatosas
Narmales
Sarcoidosis
Beriliosis
Grupo %linfocitos cociente
CD4:CD8
AAE (incluso algunos
individuos asintomaticos)
10
50
50'
60-70+
1,5:2
5:1
5:1
• los linfocitos muestran respuesta proliferaliva Irente a las sales de berilio
+ los linfodtos mueslran respuesta proliferativa al suero de paloma en el
pulm6n del cnador de palomas
Fig. 18.14 Proporcion de linfocitos recuperados del BAL de casos
de enfermedades pulmonares granulomatosas.

18 Lecturas adicionales
LECTURAS ADICIONALES
Chan Yeung M, Lam S. Occupational asthma. Am Rev Respir Dis. 1986; 133: 686-703.
Churg A, Green FY. Pathology ofoccupational lung disease. New York: Igaku Shoin, 1988.
Newman Taylor AJ. Allergy, occupation and the lung. Postgrad Med j. 1988; 64 (suppl 4): 41-47.
Newman Taylor AJ, Tee R. Occupational lung disease. eurr Opin Immunol. 1989; 1: 684-689.
Parkes R. Occupational lung disease. Sevenoaks: Butterworths, 1982.
Saltini C, Winestock K, Kirby M, et al. Maintenance of alveolitis in patients with chronic beryllium disease by beryllium specific helper T cells.
New Engl j Med. 1989; 320: 1103-1109.
18.12 Salvaggio JE. Hypersensitivity pneumonitis. j Allergy C/in Immunol.1987; 79: 558-571.

19 Hipersensibilidad a farmacos
• la reacci6n afecta solamente a una minorfa de la poblaci6n
expuesta.
Estas caracteristicas pueden ser c1ificiles de esclarecer y ninguna
es especffica de un estado de hipersensibilidad.
EI papel de la atopia como factor predisponente es dudoso.
Distintos informes, incluso los realizados empleando el
mismo farmaco y concentrandose en una supuesta reacci6n
inmunol6gica inmediata de tipo I, han dado lugar a conclusiones
contradictorias.
Mecanismos de dano tisular
Los cuatro tipos de reacciones por hipersensibilidad definidos
par Gell y Coombs y descritos con detalle en el capitulo I,
estan implicados en las reacciones a farmacos.
EFECTOS CON BASE EN LOS ORGANOS
DERMATOLOGICOS
Las lesiones cutaneas no s610 varian en apariencia, sino que
pueden ser producidas por cualquiera de los cuatro tipos de
reacci6n inmunol6gica (Fig. 19.2).
Urticaria
La urticaria y el angioedema estan mediados por mecanismos
de tipo I. Se han asociado con la administraci6n de penicilinas
(Fig. 19.3)
Purpura
La purpura (Fig. 19.4) es una manifestaci6n dermatol6gica de
una reacci6n citot6xica de tipo II contra las plaquetas circulantes,
con producci6n de trombocitopenia. EI mecanismo
fue aclarado empleando el hipn6tico Sedormid, y mediante
otros estudios con quinidina. Anticuerpo y complemento son
esenciales para la lisis plaquetaria.
Vasculitis
La vasculitis (Fig. 19.5), debida a un mecanismo por inmunocomplejos
(tipo III), es una manifestaci6n dermatol6gica de
una enfermedad generalizacla. Empleando tecnicas de inmunofluorescencia,
pueclen encontrarse dep6sitos que contienen
anticuerpos en las muestras histol6gicas de las lesiones.
La administraci6n de dapsona para la lepra lepromatosa
puede dar rugar a una reacci6n por inmunocomplejos que se
manifiesta como un eritema nodoso. Esto no es una reacci6n
de hipersensibilidad a farmacos, sino que esta producida por
la interacci6n intravascular de anticuerpos contra Mycobacterium
lepri con antigenos bacterianos liberados a partir de
organismos muertos por la dapsona.
Eritema multiforme
EI eritema multiforme se asocia, a menudo, con la administraci6n
de barbituricos, cotrimoxazol, penicilinas y sulfonamidas.
Se han encontrado dep6sitos de IgM y de C3 alrededor
de los vasos sanguineos en biopsias cutaneas. En algunos
pacientes con eritema multiforme y en aquellos con lesiones
concomitantes de las superficies mucosas (sindrome de
Stevens-Johnson) aparecen inmunocomplejos circulantes
19.2 (Fig. 19.6).
Posibles mecanismos de reacciones cutaneas
Tipo I urticaria
angioedema
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
purpura
vasculitis ± necrosis
erupci6n farmacol6gica lija
dermatitis de contacto
dermatitis exfoliativa
eritema multiforme
reacci6n bullosa
erupci6n maculopapular morbiliforme
Fig. 19.2 Posibles mecanismos de reacciones cutaneas inducidas
por farmacos.
Fig. 19.3 Urticaria que muestra las papulas tfpicamente elevadas e
irregularmente configuradas, con un centro que palidece sl se cubre
ligeramente con una regia transparente 0 con un portaobjetos.
Las lesiones tienden a ser transltorias. Cortesia del St. Mary's
Hospital Medical School.
Fig. 19.4 Purpura, mostrando lesiones hemorragicas puntiformes
que no palidecen y permanecen fijas durante dias. Cortesia de
The Institute of Dermatology, UMDS Guy's & St Thomas' Hospitals.
I I
1 I
j !j
I

Es probable que estas enfermedades sean una forma
menos grave de la necrolisis t6xica epidermica (sfndrome de
Lyell) (Fig. 19.7), Y que el sfndrome mucocutaneo adenopatico
(enfermedad de Kawasaki) sea una parte del mismo
espectro. Hay muchos rasgos que se superponen, y es posible
que el cuadro c1fnico este determinado por una interacci6n
de.muchos factores que incluyen edad, sexo, infecci6n
primaria 0 enfermedad, y genotipo. Sigue siendo dudoso si
la hipersensibilidad al farmaco es la causa directa de la
reacci6n.
Fig. 19.5 Vasculitis que muestra zonas enrojecidas coincidiendo
con lesiones inflamatorias alrededor de los vasos sanguineos
superiiciales. Las lesiones permanecen fijas durante algunos dfas.
Cortesia del Dr. A. du Vivier & King's College Hospital.
Fig. 19.6 Sfndrome de Stevens-Johnson. Se trata de un tipo grave
de eritema multiforme y esta asociado con una tasa de mortalidad
importante. La piel y las mucosas estan implicadas, y tambien los
pulmones, intestino, rinones y articulaciones; hay un trastorno
sistemico profundo con fiebre. Las ampollas pueden confundirse
con el penfigoide bulloso, perc la inmunofluorescencia es negativa.
Cortesia del Dr. A. du Vivier & King's College Hospital.
Efectos can base en los 6rganos 19
Dermatitis de conlaclo
La dermatitis de contacto (Fig. 19.8) debida a farmacos se
produce, bien como una enfermedad industrial en el personal
de una fabrica 0 el equipo medico, 0 en pacientes que estan
siendo tratados con medicamentos t6picos. Algunos farmacos
que han sido implicados son:
• penicilinas
• cefalosporinas
• estreptomicina
• neomicina.
Fig. 19.7 Sindrome de Lyell ('de la piel escaldada'). Puede tratarse
de una reacci6n de hipersensibilidad a farmacos tales como
sulfonamidas, barbituricos 0 fenilbutazona. La piel comienza a
caerse por todo el cuerpo dejando una superiicie exudativa
desnuda. Incluso si el farmaco se identifica y se suspende, el
pron6stico es malo. EI tratamiento se Ileva a cabo con esteroides
sistemicos y antibi6ticos, si estuvieran indicados para combatir la
infecci6n secundaria. Cortesia del Dr. R. Staughton.
Fig. 19.8 Dermatitis de contacto. Reacci6n eccematosa grave
alrededor de los ojos producida por crema de maleato de
mepiramina. Cortesfa del Dr. A. Du Vivier & King's College Hospital. 19.3

19 Hipersensibilidad a farmacos
PULMONARES
Reacciones pulmonares inducidas por farmacos
Neumonitis
Asma aguda
EI asma aguda aparece con frecuencia como parte de una
anafilaxia general a consecuencia de la liberaci6n masiva de
histamina en alergias a penicilina y relajantes musculares.
Tambien se presentaba durante las reacciones, mediadas a
traves de la via alternativa del complemento, que inducia el
anestesico general Althesin, retirado en la actualidad.
Eosinolilia pulmonar
Se ha comunicado eosinofilia pulmonar (Fig. 19.18) consecutiva
al tratamiento con varios farmacos, incluyendo acido
aminosalicilico, carbamacepina, procarbacina y c1orpropamida.
Puede aparecer neumonitis intersticial durante el
tratamiento con nitrofurantofna, citostaticos (melfalan, metotrexato)
y oro, asociandose a granulomas en este ultimo caso.
La alveolitis inducida pOI' metotrexato, que puede estar
acompanada pOI' infiltrados eosinofflicos y granulomas, esta
relacionada con la presencia de celulas C04+ (cooperadoras)
en las muestras de lavado broncoalveolar. Sin embargo, en la
alveolitis consecutiva al tratamiento con amiodarona suelen
predominar las celulas T C08+ (citot6xicas), 10 que sugier'e
una patogenesis distinta.
Nitrofurantofna. Este farmaco induce transformaci6n linfoblastica
en celulas de pacientes con sfntomas pulmonares
agudos; se han encontrado tambien autoanticuerpos contra la
albumina y complejos IgG-albumina.
Bleomicina. Este farmaco induce neumonitis intersticial y
fibrosis pulmonar, 10 que se considera, POI' 10 general, un
19.8 fen6meno t6xico. Si n embargo, hay evidencia de que se pro-
Broncoespasmo
Eosinofilia pulmonar
Fig. 19.18 Las reacciones
pulmonares abarcan desde la
neumonitis generalizada (Cortesia
del Dr. M. E. Hodson), pasando pOI'
infiltrados eosinofilicos difusos
(Cortesfa del Profesor M. Turner­
Warwick), hasta el broncoespasmo
(Cortesia del Profesor M. Turner­
Warwick). Tambien puede
producirse un derrame pleural
(Cortesia del Dr. M. E. Hodson)
como resultado de una reacci6n
ah§rgica.
duce una inhibici6n de la actividad T supresora. Ademas, los
estudios de laboratorio han sugerido que se generan autoanticuerpos
frente al colageno. Es posible que la fibrosis pulmonar
sea, al menDs en parte, una reacci6n autoinmune.
LA RESPUESTA INIVIUNITARIA A LOS FARMACOS
Fase de induccion
Las moleculas de farmaco son, par 10 general, demasiado
pequenas para actual' como antfgenos completos y pueden
actual' solamente como haptenos (Fig. 19.19). EI tamano crftico
parece estar alrededor de 1000 daltons. POI' tanto, la combinaci6n
con una macromolecula 0, posiblemente, la
polimerizaci6n, son un prerrequisito. EI enlace qufmico, en
casi todos los casos, es covalente. Tras la primer'a exposici6n
al farmaco se requiere un lapso de 5-10 dfas para permitir la
formaci6n de anticuerpos especificos.
Los farmacos con pesos moleculares mayores, concretamente
protefnas 0 polipeptidos tales como la insulina, no
requieren la combinaci6n previa para convertirse en antigenicos.
Fase de provocacion
La mayorfa de los farmacos son monomerlcos y, pOI' tanto,
incapaces de provocar una respuesta alergica (Fig. 19.20).
Oeberan convertirse, al menos, en dimericos antes de
que sean capaces de activar reacciones en el entorno del
mastocito (y probablemente otras celulas) 0 de formal' complejos
grandes. Se hacen divalentes 0 multivalentes tanto
POI' su adherencia a macromoleculas como POI' polimerizaci6n.

los efeetos eolaterales de la d-penieilamina, tales como tromboeitopenia
y nefritis, son mas eomunes en paeientes que poseen
el haplotipo DR3.
DIAGNOSTICO DE LA HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS
Suele ser diffeil aseverar que una reaeei6n c1fniea es debida a
hipersensibilidad a farmacos debido a los factores mencionados
previamente. Es fundamental una buena historia c1fnica
que incluya detalles de conexiones temporales e indicadores
alergieos asociados. Los detalles clinicos pueden sugerir el
mecanismo inmunol6gico mas probable y conducir a una
elecci6n acertada de las pruebas diagn6sticas. En la
Fig. 19.27 se relaeionan algunas pruebas y sus bases inmuno­
16gicas.
Pruebas de escarificacion cutanea
Las pruebas de esearificaci6n son, probablemente, mas seguras
que las intradermicas. Es fundamental que se empleen
concentraciones id6neas y controles adecuados. Se han utilizado
con exito en la identificaci6n de alergia a penicilinas y
relajantes museu lares. Sin embargo, el desal"rollo de una reacci6n
con papula y halo positivos puede no deberse a liberaci6n
de histamina mediada inmunol6gicamente, sino a un
efecto direeto del farmaco sobre el mastoeito que de lugar a
la degranulaci6n. Es probable que las reacciones c1fnicas a
medios de contraste radiol6gicos sean de este tipo. La anafilaxia
cutanea pasiva (prueba peA 0 P-K) se emplea raramente
debido a los peligros potenciales involuerados en la inyecci6n
de suero humano a otro individuo. Muchas de las pruebas
in vitro de reaeeiones mediadas por IgE son especfficas
del farmaeo. La prueba RAST esta disponible solamente para
la alergia a la penieilina pl·oducida por el determinante peniciloil
(principal)
Pruebas de parche
Las pruebas de parche deben controlarse con euidado para
ayudar a distinguir los efectos irritantes de los inmunol6gicos.
Las diversas pruebas in vitro pueden ser especffieas si se elige
el antigeno eorrecto.
Una nueva provoeaei6n con el farmaeo, empleando una
dosis pequena de prueba, puede sel· muy util en circunstancias
seleccionadas. Puede obtenerse informaci6n especffica
junto con medidas de los diversos mareadores de una reacci6n
inmunitaria. Las consideraciones eticas son de importancia
primordial en este procedimiento.
Enfoque secuencial
EI enfoque secueneial para investigar si una reacci6n a farmacos
es inmunol6giea en su origen impliea:
Oiagn6stico 19
• la realizaci6n de una historia detallada;
• screening en busca de datos inespecfficos de reaeei6n
inmunol6gica;
• el estudio con las pruebas especfficas adecuadas;
• una nueva provocaci6n control ada con monitorizaci6n de
marcadores inmunol6gieos.
Una reacci6n a un farmaeo debe investigarse completamente
5610 si es probable que el mismo farmaco (0 uno similar) se
vaya a utilizar de nuevo en el mismo sujeto, por ejemplo, en
las reacciones a anestesicos, en las que se debera identificar
el farmaco para evitar su uso en futuras operaciones. De igual
forma, los ninos con leucemia que reaccionan al tratamiento
antibi6tico deberan ser investigados y, si fuera neeesario,
desensibilizados a la penieilina. Para la mayoria de los individuos,
la total evitaci6n del medicamento sospechoso sin
una investigaci6n completa es el camino mas sencillo y eeon6mieo.
TRATAMIENTO DE LA HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS
Los detalles del tratamiento dependen del tipo de reaeci6n,
del farmaeo y del proeeso que se este tratando. Las reacciones
con amenaza vital necesitan tratamiento de urgencia con
adrenal ina, corticosteroides y sistemas de apoyo vital, segllll
esten indicados. Otras medidas de soporte pueden ser necesari
as en algunos casos, por ejemplo en la tromboeitopenia 0
anemia hemolftica graves, debiendo monitorizarse las funciones
organicas apropiadas hasta que vuelvan a la normalidad.
La retirada del farmaco es 16gica, incluso en las reacciones
leves. Se debera informar e instruir al paciente para que,
a su vez, pueda informal· en el futuro a otros c1fnicos, antes
de que Ie sea prescrita eualquier terapia.
Serfa deseable que los paeientes que han experimentado
reacciones graves inmediatas Ilevasen, de la manera que
fuera, un mensaje de advertencia, especialmente si se trata de
farmaeos que se emplean de forma comun 0 en emergencias.
En situaciones c1fnicas dificiles en las que el farmaco en
euesti6n es, con mucho, el mas adecuado, puede ser necesario
un proceso de desensibilizaei6n. En casas muy seleecionados
este proceder suele conseguir resultados muy satisfactorios,
pero si se desea hacerlo, es preciso que se realize
en pacientes hospitalizados, de modo que se pueda disponer
faeilmente de todos los medios de resueitaei6n.
19.13

19 Lecturas adicionales
LECTURAS ADICIONALES
Amos HE, Youlten LJH. Drug allergies. In: Lessof MH, ed. Allergy: immunological and clinical aspects. Chichester: John Wiley & Sons, 1984:
397-424.
Cooper lAD, White DA, Matlhay RA. Drug-induced pulmonary disease. Part 1: Cytotoxic drugs. Am Rev Respir Disease. 1986; 133: 321-340
Cooper JAD, White DA, Matthay RA. Part 2: Non-cytotoxic drugs. Am Rev Respir Disease. 1986; 133: 488-505.
Editorial. Myocarditis related to drug hypersensitivity. Lancet. 1985; 2: 1165-1166.
Goldstein RA, Patterson R, eds. Drug allergy. Prevention, diagnosis, treatment (symposium proceedings). j. Allergy Oin Immunol. 1984; 74: 4,
part 2, suppl.
Hess E. Drug-related lupus. N Engl j Med. 1988; 318: 1460-1462.
Hughes CRV. Recent developments in drug-associated systemic lupus erythematosus. Adverse Drug React Bull. 1987; 123: 460-463.
Kale SA. Drug-induced systemic lupus erythematosus: differentiating it from the real thing. Postgrad Med. 1985; 77: 231-242.
Petz LD. Drug-induced immune haemolysis. N Engl j Med. 1985; 313: 510-511.
Salama A, Mueller-Eckhardt C. The role of metabolite-specific antibodies in nomifensine-dependent immune haemolytic anaemia. N Engl j
Med. 1985; 313: 469-474.
Sim E, Stanley L, Gill EW, Jones A. Metabolites of procainamide and practolol inhibit complement components C3 and C4. Biochem j. 1988;
251: 323-326.
Stratton MA. Drug-induced systemic lupus erythematosus. Oin Pharm. 1985; 4: 657-663.
Vervolet D. Allergy to muscle relaxants and related compounds. Oin Allergy. 1985; 15: 5·10-508.
Wintroub BU, Shiffman Nj, Arndt KA. Adverse cutaneous reactions to drugs. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg 1M, Austen KF,
19.14 eds. Dermatology in general medicine (2E). New York: McGraw-Hili Book Company, 1979: 555-567.
1
I 1J
1

.._NEOPLASIAS _
20
en el hombre, no hay, desafortunadamente, ningun pal'adigma
inmunol6gico en los sistemas experimentales.
La teoria de que la situacion inmuno/6gica de los canceres
humanos se asemeja sobre todo a la de los tumores
experimentales espontaneos que tienen poca 0 ninguna
inmunogenicidad, representa, probablemente, un extremo.
Sin embargo, como modelos inmunol6gicos de la enferme­
Cancer
IIV1PORTANCIA CLiNICA DE LOS TUMORES EXPERIMENTALES
Un aspecto fundamental en inmunologia tumoral es hasta
dad humana, los tumores experimentales inducidos por altas
dosis de carcin6genos quimicos, los tumores inducidos por
virus y las leucemias en animales distintos del ser humano,
muestran insuficiencias bastante notables. De todas formas,
se atribuye el 75% de los canceres humanos en el mundo a la
inducci6n por carcin6genos quimicos, y alrededor del 20%
de los canceres femeninos, y algo menos dell 0% de los masculinos,
se relacionan con infecciones viricas.
INMUNIOAD Y PREVENCION TUMORAL
que punta las neoplasias humanas recuerdan ciertos tumores La funci6n principal del sistema inmunitario es el reconociexperimentales
en los que se expl'esan antigenos que son miento y eliminaci6n de agentes potencialmente infecciosos.
capaces, bajo determinadas condiciones, de inducir in vivo el Esto requiere un mecanismo exquisitamente especifico de
rechazo del tumor. Dada la naturaleza variadisima del cancer reconocimiento a fin de distinguir antigenos propios normales
de los extrafios. Las celulas malignas deberian ser, por tanto,
antigenicamente distinguibles de las normales. Este concepto
condujo a la teoria de Burnett sobre un mecanismo de 'vigi­
Incidencia tumoral aumentada en pacientes inmunosuprimidos
lancia inmunol6gica' mediante el cual, la mayoria de las
celulas potencialmente malignas son reconocidas y elimina­
Grupo de pacientes
Tipo tumoral
das por el sistema inmunitario antes de que puedan desarro­
Ilarse como tumores detectables en la clinica.
pacientes a los que se linfoma no-Hodgkin, cancer Un corolario de la hip6tesis de la vigilancia es que un sistrasplant6
un 6rgano:
azatioprina y esteroides
de higado, sarcoma de
Kaposi, cancer de cuello
tema inmunitMio deficiente conduce a una incidencia
aumentada de cancer. Tal inmunodepresi6n puede ser resulpacientes
a los que se linfoma, cancer de piel, tado de terapeutica inmunosupresora (farmacos, irradiaci6n)
trasplant6 un 6rgano:
ciclosporina A
sarcoma de Kaposi y de enfermedades que afectan al sistema inmunitario
(Fig. 20.1), 0 de deficiencias heredadas en la respuesta inmupacientes
con enfermedades linfoma. no-Hodgkin nitaria que conducen a neoplasias malignas linforreticulares
inflamatorias:
p. ej.: artritis reumatoide
(Fig. 20.2; vease tambien el capitulo 21). Aunque hay
ejemplos de incidencia tumoral aumentada en todas estas
pacientes con paludismo linfoma de Burkitt categorias, debera tenerse en cuenta que el tratamiento inmu­
pacientes con SIOA
linfoma no-Hodgkin,
sarcoma de Kaposi
Fig. 20.1 Se piensa que varios de estos tipos tumorales estan
asociados con virus. La posibilidad de que los tratamientos
farmacol6gicos 0 las infecciones sean carcinogenicos per se no ha
sido exclufda.
nosupresor tambien puede ser carcinogenico y que los defec­
tos geneticos 0 la infecci6n virica que afectan al sistema
inmunitario pueden estar asociados con un riesgo aumentado
de inducci6n de malignidad independiente de la inmunosupresion
concomitante.
Efecto de las inmunodeficiencias heredadas sobre la incidencia tumoral
Fig. 20.2 EI sind rome de Chediak­
Higashi es una enfermedad rara en
Enfermedades por
inmunodeficiencia
Defecto
i Incidenci.a de malignidad
Iinforreticular epitelial y otras
la que la funci6n de los granulos
intracelulares esta comprometida
afectando a varios tipos celulares.
Sfndrome de Oi George 1 celulas T +
Sfndrome de Wiskott-Aldridge 1 celulas T +
Ataxia-telangiectasia 1 celulas T +
Inmunodeficiencia combinada severa 1 celulas T y B +
Sfndrome de Chediak-Higashi 1 granulocitos, +
monocitos,
celulas NK
20.1

20.2
20 Cancer
Inmunosupresion y patron de incidencia tumoral
Los pacientes organotrasplantados que reciben el tratamiento
convencional con farmacos inmunosupresores como azatioprina
y corticosteroides, 0 con el metabolito fungico que es la
ciclosporina A, muestran una incidencia aumentada de ciertos
tipos de tumores. Aunque 105 tumores inducidos por farmacos
muestran variaciones que dependen del tratamiento
farmacol6gico empleado, presentan un patr6n que difiere
acusadamente del hallado en la poblaci6n general. Los
pacientes inmunosuprimidos tienen una incidencia aumentada
de tumores del sistema hematopoyetico y de aquellos asociados
con infecci6n vrrica (carcinomas de piel y cervix),
mientras que las frecuencias de otl"OS tipos tumorales no estan
aumentadas de forma notable. Los pacientes que reciben tratamiento
inmunosupresor pOI· enfermedades inflamatorias
como la artritis reumatoide muestran un aumento similar en
la incidencia de malignidad linforreticular.
Las enfermedades por inmunodeficiencia tambien muestran
un patr6n de incidencia tumoral que difiere del encontrado
en la poblaci6n general. Los pacientes con sind rome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen mayor incidencia
de linfoma no-Hodgkin y de sarcoma de Kaposi (vease capitulo
24), un tumor maligno que procede de celulas endoteliales
y que es infrecuente en paises desarrollados. Como quiera
que los dos tumores pueden estar asociados con infecci6n
virica (EBV y CMV, respectivamente), es probable que una
deficiencia en la respuesta a las celulas infectadas 0 transformadas
por los virus sea la responsable de la aparici6n del
tumor en los pacientes con SIDA. EI VIH puede infectar las
celulas endoteliales, pero no esta claro si esto influye de
forma directa en el desarrollo del sarcoma de Kaposi.
Linfoma de Burkitt
Se piensa que la inmunosupresi6n es tambien importante en
el linfoma de Burkitt. Normalmente, la infecci6n por EBV en
la infancia es asintomatica, pero cuando OCUITe junto con una
infecci6n paludica hay una incidencia muy aumentada de
este, en otro caso, infrecuente tumor (Fig. 20.3). Se cree que
la inmunosupresi6n originada por la infecci6n malarica dis­
o endemico X no endemico
Distribuci6n del Iinfoma de Burkitt
minuye la respuesta contra las celulas B transformadas por el
EBV, permitiendo el desarrollo de un linfoma de celulas B.
En individuos normales, las celulas B transformadas por el
EBV son destruidas por celulas T citot6xicas especificas.
La infecci6n virica latente persiste a 10 largo de la vida, pero
las celulas B potencialmente malignas son lisadas de forma
eficiente antes de que puedan desarrollar un linfoma de celulas
B. Sin embargo, en adolescentes, la inmunodepresi6n leve
durante la infecci6n paludica puede permitir que un unico
clono de celulas B transformadas escape a la eliminaci6n y
forme un linfoma.
RESPUESTA INMUNITARIA CONTRA TUMORES ESTABLECIOOS
Si un mecanismo de inmunovigilancia eficaz opera contra
celulas potencialmente malignas, es evidente que aquellos
tumores que se desarrollan en huespedes inmunocompetentes
han evadido, con exito, su destrucci6n. Sin embargo, hay evidencia
circunstancial de que tales tumores evocan una respuesta,
si bien puede ser insuficiente para prevenir el
crecimiento tumoral. Los tumores establecidos muestl·an, con
frecuencia, una infiltraci6n extensa por celulas del sistema
inmunitario (Iinfocitos, celulas plasmaticas, macr6fagos)
(Fig. 2004) en las que, a menudo, se yen signos funcionales 0
fenotfpicos de activaci6n. La infiltraci6n leucocitaria parece
correlacionarse positivamente con un pron6stico favorable en
5610 raras situaciones, como p. ej., en el carcinoma medular
de la mama.
Inmunidad concomitante
Un crecimiento tumoral progresivo puede ocurrir en el contexto
de una reactividad antitumoral demostrable. La inmunidad eficaz
puede estar comprometida por una carga abrumadora del
tumor 0 por inmunosupresi6n local, como 10 sugiere el fen6meno
de la 'inmunidad concomitante' (Fig. 20.5). Esta aclara el
hecho de que el crecimiento tumoral no es invariablemente el
resultado de un fracaso sistemico del sistema inmunitario del
huesped para reconocer y/o eliminar celulas tumorales.
Fig. 20.3 Las zonas donde el
linfoma de Burkitt (LB) es endemico
tienen lambien una incidencia alta
de infecci6n paludica. Las cruces
indican los lugares donde se han
descrito linfomas no endemicos con
histopatologia de LB. Modificado de
Burkitt (1970)
I

Insuficiencia metastasica
Se ha visto que la frecuencia de metastasis refleja 5610 una fracci6n
de las celulas liberadas 0 esparcidas por la sangre 0 los
linfaticos desde un tumor pl"imario. Tal observaci6n sugiere que
un huesped portador de un tumor es capaz de manejar con
exito pequenos, que no grandes, numeros de celulas tumorales.
Sin embargo, es importante darse cuenta de que otros factores
no inmunol6gicos tambien contribuyen a este fen6meno de
"insuficiencia metastasica". 5610 una pequena fracci6n (alrededor
dell %) de la mayorfa de las poblaciones tumorales puede
ser del tipo celula 'madre' tumoral (Fig. 20.6), esto es, aquellas
capaces de autorrenovarse y de repoblar toda la masa tumoral
y, como ocurre con las formas convencionales de terapeutica
del cancer, la capacidad del sistema inmunitario para eliminarlas
selectivamente es de primordial importancia. Otras observa-
Fig. 20.4 Seccion de un seminoma que muestra lintocitos tenidos
de oscuro rodeando al tumor. Tincion de H&E. Cortesfa del
Profesor P. G. Isaacson.
•
inmunidad concomitante
pequeno inoculo
eliminado
• .---' J
'-------_.--­
Fig. 20.5 Esta puede demostrarse extrayendo un pequeno in6culo
de celulas de un tumor grande antigenico e inyectandolo en un
lugar distante del mismo animal, del cual es eficazmente eliminado,
mientras el tumor original continua su crecimiento.
Fig. 20.6 Un tumor puede estar compuesto de una mezcla de
celulas en diversos estadios de diferenciaci6n, teniendo los tipos
mas maduros menor potencial proliferativo.
Evidencia en favor de la inmunidad antitumoral
inmunidad concomitante
crecimiento y mengua de los dep6sitos tumorales
latencia de tumores secundarios tras la extirpaci6n del primario
quimioterapia mas eficaz in vivo que in vitro
Antigenicidad tumoral 20
ciones minuciosas apoyan la opini6n de que el sistema inmunitario
es, al menos, parcialmente eficaz a la hora de limitar el
crecimiento tumoral (Fig. 20.7).
ANTIGENIGIDAD TUMORAL
Hasta hace poco, la mayoria del conocimiento sobre antfgenos
tumorales estaba relacionada con los tumores experimentales
y, en concreto, con Ifneas trasplantadas serial mente. Esto
era un reflejo del enfasis, en la investigaci6n del cancer, en
los tumores que podfan mantenerse convenientemente, bajo
condiciones de laboratorio, en formas que fueran ampliamente
disponibles y relativamente estables en sus propiedades
biol6gicas, incluyendo la expresi6n antigenica.
Celula
madre
tumoral
Concepto de celula madre tumoral
I capacidad de autorrenovaci6n
Celulas
poco
diferenciadas
Celulas
bien
diferenciadas
estado de diferenciaci6n I
Fig. 20.7 EI crecimiento y la disminuci6n de los dep6sitos tumorales
han side observados en las neoplasias humanas, notablemente en
el melanoma maligno y en ellinfoma no-Hodgkin. Este fen6meno
se ha atribuido a la f1uctuaci6n en la inmunidad antitumoral.
La eficacia de la extirpacion quirurgica y de la
radioterapialquimioterapia parece potenciarse gracias a una
respuesta antitumoral end6gena, que puede ser parcialmente, si no
total mente, inmunol6gica. 20.3

las NK, pero los determinantes que gobiernan el reconocimiento
de la celula diana permanecen oscuros para ambos
tipos de celulas. No se sabe con certeza hasta que punto son
generadas celulas LAK in vivo sin la administraci6n ex6gena
de IL-2.
IMPORTANCIA DE LAS RESPlIESTAS CELULARES
EI cancer es una enfermedad muy variada y tumores de
distinto origen celular y localizaci6n estimularan probablemente,
por tanto, distintos mecanismos de la respuesta inmunitaria.
Ademas, el tipo 0 tipos celulares responsables de la
inmunovigilancia (Fig. 20.15) pueden no ser los mismos que
los que responden a un tumor establecido.
La inmunovigilancia parece operar fundamentalmente
contra los tumores linforreticulares y/o asociados con virus;
hay poca evidencia de que sea eficaz contra los tumores epiteliales
mas frecuentes, como pOl' ejemplo, mama, colon y
pulm6n.
Celulas T
La evidencia de pacientes con enfermedades pOI' inmunodeficiencia
implica de manera considerable a las celulas T como
tipo celular efector. Puesto que se sabe que los CTL son
importantes en la resistencia a la infecci6n vfrica, se piensa
que son tambien ellos, presumiblemente, junto con las TCR
C04+, los responsables. La vigilancia inmunol6gica contra
los tumores asociados a virus puede ser resultado de la inmunidad
mediada pOI' celulas T contra celulas infectadas pOl'
virus mas que contra celulas transformadas por el virus.
Las celulas T son el tipo celular que con mayor probabilidad
esta implicado en la actividad en vil1ud de su capacidad
de recirculaci6n. En este sentido, asi como en la naturaleza
altamente especffica de la respuesta, la funci6n celular T
puede complemental' la de las celulas NK y macr6fagos. Los
ultimos mantendrfan una respuesta relativamente no especffica
contra celulas tumorales, mientras que las primeras ejercerfan
una respuesta especffica contra aquellas celulas
transformadas que expresaran proteinas anormales.
Macr6fagos maduros
Los macr6fagos maduros se encuentran ampliamente com partimentalizados
en los 6rganos linfoides y otros tejidos tales
como higado y pulm6n, donde fijan y extraen material particulado
de la circulaci6n. Esta funci6n puede extenderse al
aclaramiento de celulas tumorales potencialmente metastasicas.
La alta incidencia de metastasis pulmonares y hepaticas
en muchos tipos de tumores puede reflejar la capacidad de
los macr6fagos para fijar y extraer micrometastasis de la circulaci6n,
pero no siempre para destruirlas.
Celulas NK
Las celulas NK estan principalmente localizadas en la sangre
y el bazo, donde regulan la proliferaci6n de las celulas madre
hematopoyeticas y otras celulas linfoides inmaduras.
Cualquier reactividad antitumoral puede interpretarse como
una ventajosa funci6n secundaria dirigida casi exclusivamente
contra celulas tumorales lIevadas poria sangre. La reactividad
predominante de las celulas NK in vitro contra las
Pruebas in vitro de inmunidad tumoral 20
neoplasias linforreticulares indica que su actividad esta limitada
al compartimento vascular.
RESPUESTA DE ANTICUERPOS FRENTE A LOS TUMORES
En los pacientes portadores de tumores se pueden detectar
una serie de anticuerpos cuya mayoria esta dirigida contra
antfgenos presentes en una amplia variedad de tipos celulares
(antigenos de clase III), ademas de autoantfgenos bien caracterizados
(pOI' ejemplo, factores antinucleares). Los anticuerpos
contra antfgenos tumorales de c1ases I y II estan presentes
en los sueros de los pacientes con una frecuencia baja (alrededor
del 6% para la clase I), al menDs en el melanoma
maligno, enfermedad en la que han sido buscados de forma
intensiva. Hay varias razones posibles para esto: los antigenos
pueden estar presentes en s610 un pequeno numero de melanomas
0 ser expresados de forma heterogenea; pueden ser de
una baja inmunogenicidad intrfnseca; pueden estar amortiguados
en el cultivo tisular (en las pruebas de anticuerpos se
emplean normalmente celulas cultivadas); 0 pueden evocar
inmunidad celular mas que humoral. Alternativamente, pueden
estar sujetos a una expresi6n cfclica impredecible.
Potenciaci6n de las respuestas de anticuerpos
Los intentos para inducir 0 aumentar la respuesta serol6gica
contra los antfgenos tumorales de clases I y II con dos tipos
distintos de vacuna han sido bastante infructuosos. En el
rat6n, los lisados preparados a partir de celulas tumorales
infectadas con el virus de la estomatitis vesicular (VSV) u
otros virus han mostrado mayO!" efectividad que los lisados
de celulas tumorales no infectadas a la hora de inducir resistencia
al injerto del tumor. En el hombre, los extractos de
membrana de celulas de melanoma infectadas con VSV producen
reacciones de hipel'sensibilidad retardada en pacientes
con melanoma bajo condiciones en las que los extractos
de celulas de melanoma no infectadas son practicamente
inactivas.
PRUEBAS IN VITRO DE INMlINIDAD TUMORAL
RESPUESTAS CELULARES
La inmunidad celular contra los tumores humanos puede
demostrarse en ensayos de linfoproliferaci6n y citotoxicidad.
Linfoproliferaci6n
La linfoproliferaci6n (Fig. 20.16, izquierda) es una funci6n,
predominantemente de celulas TH tras el reconocimiento del
antfgeno tumoral en asociaci6n con las moleculas del MHC
de c1ase II (es decir, la interacci6n tiene restricci6n de
c1ase II). Se supone que el antfgeno liberado de las celulas
tumorales que mueren es captado y procesado pOI' celulas
dendriticas y monocitos MHC-II-positivos, que estan presentes
en las PBMC (celulas mononucleares de sangre periferica).
Sin embargo, tambien es posible que las celulas tumorales
antigenicas que co-expresan productos del MHC de c1ase II
se 'autopresenten' a las celulas TH. 20.9

--- NEOPLASIA
21
Trastornos
Iinforreticulares
INTROOUCCION
Los procesos malignos de las celulas sangufneas son un grupo
variado de neoplasias que comprende las leucemias, linfomas
y mieloma. En general, se c1asifican segun criterios histol6gicos
0 morfol6gicos y, en el caso de las leucemias, se dividen
ademas en procesos cr6nicos 0 agudos clinicamente definidos
(Fig. 21.1). Existen una serie de procesos relacionados,
reconocidos como premalignos.quesecaracterizanporla
proliferaci6n benigna 0 latente de celulas linfoides 0 mieloides
con una fuerte predisposici6n hacia una neoplasia verdadera
(Fig. 21.2). Todos estos procesos malignos de las celulas
sangufneas, y al menDs algunos de los trastornos premalignos,
presentan mutaciones identificables en el DNA, que son mas
adquiridas que hereditarias, y que se piensa que son responsables
de la fisiopatologfa celular subyacente. Los mecanismos
etiol6gicos de la aparici6n de estas mutaciones son, en
la mayor parte de los casos, desconocidos.
En este capftulo se ha dado un mayor enfasis a los proce­
50S malignos linfoides que a los mieloides, y la Fig. 21.3 ilustra
los diversos rasgos morfol6gicos e histopatol6gicos que
caracterizan a los diferentes subtipos de procesos malignos
linfoides. Estos rasgos proporcionan unas c1aves diagn6sticas
importantes y se emplean, junto a las mas recientes pruebas
inmunol6gicas, citogeneticas y moleculares, para Ilegar a un
diagn6stico definitivo que, a su vez, determinara la elecci6n
del tratamiento.
La inmensa mayorfa de los procesos malignos linfoides se
presentan en el adulto; algunos, como la LLC y el mieloma
son sumamente raros 0 estan ausentes en los niiios (Fig. 21.4).
Aunque el linfoma es principalmente una enfermedad del
adulto, algunos subtipos se dan en niiios. Aproximadamente
un 50% de todos los canceres de la infancia son leucemias 0
linfomas, y la mayorfa de ellos son leucemias linfoblasticas
agudas (LLA), con un pica de incidencia entre los 2 y 6 alios
de edad. A pesar del predominio de LLA entre los canceres
pediMricos, su incidencia global es baja (20-40 casos por 10 6
nilios de menDs de 15 aiios cada ano). En conjunto, los procesos
malignos linfoides de la infancia se curan con mas hecuencia
que los del adulto; esto es aun mas cierto para un
tipo especial de enfermedad como la LLA. La explicaci6n de
esta diferencia no es total mente clara, pero se relaciona en
parte con los diferentes subtipos de celulas y mecanismos
moleculares que parecen estar involucrados en la enfermedad
infantil en comparaci6n con la del adulto.
Clasificacion general de la leucemiallinfoma y procesos
relacionados
Leucemias
leucemias agudas
leucemia linfoblaslica aguda (LLA)
leucemia mieloblastica aguda (LMA)
leucemia mixta aguda
leucemias cr6nicas
leucemia mieloide cr6nica (LMC)
(crisis blastica aguda de LMC) (LMC·CB)
leucemia linfocitica cr6nica (LLC)
leucemia prolinfocftica (LPL)
tricoleucemia (LCP)
leucemiallinfoma de celulas T del adulto (LTA)
Enfermedad de Hodgkin
predominio linfocftico t
esclerosis nodular
celularidad mixta
deplecci6n linfocftica
Mieloma
mieloma multiple
leucemia de celulas plasmaticas
Linfoma no Hodgkin*
tumores centrofoliculares linfoma linfoblastico (comp. LLA)
centrocfticol centroblastico linfoma linfocitico (comp. LLC-B)
inmunoblastico (p.ej. de Burkitt) linfoma histiocftico
linfoplasmocitoide linfoma de zona T
(comp. de Waldenstr6m)- sfndrome de Sezary
micosis fungoide
LLC-T
Fig. 21.1 • Clasificaci6n de Kiel. Otras clasificaciones importantes
utilizadas incluyen los esquemas de Lukes y Collins y de
Rappaport. Este ultimo emplea los terminos nodular frente a difuso
y bien frente a mal diferenciado. Otros terminos de uso frecuente
comprenden los linfomas ganglionares frente a los
extraganglionares y los linfomas de MALT (tejido linfoide asociado
a la mucosa). - Similar 0 equivalente a los procesos leucemicos 0
preleucemicos para los linfomas listados. t Esquema de
clasificaci6n de Rye.
Procesos proliferativos benignos con dominic clonal
premaligno
linfoproliferativos mieloproliferativos
macroglobulinemia
de Waldenstrom
enfermedad de
la cadena pesada (J.
linfadenopatra
angioinmunoblastica (LOA I)
sfndromes
mielodisplasicos (SMO)
policitemia vera
Fig. 21.2 Estas proliferaciones de celulas linfoides (generalmente
celulas B aunque en ocasiones T en la LOAI) 0 de celulas
progenitoras mieloides afectan a un solo clono, 0 un pequeno
numero de ellos, y se pueden convertir, con mucha frecuencia, en
una leucemia 0 linfoma manifiestos. 21.1

incidencia
promedio
anual por
100.000
habitantes
Distribucion por edad de los procesos malignos
de las celulas sanguineas

Orfgenes celulares de los procesos malignos de las celulas sangufneas
celulas madre
pluripotenciales
esllrpe
mieloide
linea T linea B
LLA "'-, , LLA
precursores precursores
(LLA-T) (LLA comun)
Sezary
subpobla­ - subpobla:ciones
T ciones B
maduras maduras
LMC
LLP LCP celulas del LPL
centro
LTA LLC mieloma germinal LLC
linlomas
Un corolario de estos hallazgos es que algunas celulas leucemicas,
especialmente en la LLA, tienen tipos de estructuras
inmunofenotfpicas de celulas normales que son bastante infrecuentes
en numero y necesitan de un analisis muy cuidadoso
de la medula osea 0 timo para detectarlos. En algunas circunstancias
no leucemicas, POl' ejemplo tejido hematopoyetico
fetal 0 medula osea en regeneracion (despues de quimioterapia
y/o radiacion), el numero de estas celulas precursoras
normales con fenotipos 'Ieucemicos' puede aumentar sustancialmente
pero de forma transitoria (Fig. 21.11).
Complicaciones del amllisis inmunofenotipico
La comparacion entre celulas leucemicas y normales no es
tan simple como se da a entender en los d iagramas de resumen
como el de la Fig. 21.9. Hay una serie de complicaciones
en el anal isis inmunofenotfpico que es importante
apreciar (Fig. 21.12). Quizas la mas importante de elias sea el
hecho de que el fenotipo dominante de una poblacion de
celulas leucemicas refleja el grado de maduracion alcanzado
pOI' un clono leucemico y puede, pOI' tanto, no corresponder
exactamente a una celula equivalente normal especffica ni a
la celula 'diana' inicial para la enfermedad, que puede
ser una celula mas primitiva que la que sugiere el inmunofenotipo.
Una ultima advertencia puede tener importantes implicaciones
para el tratamiento y la curabilidad y es sobre todo
evidente en la leucemia mieloide cronica. En esta, las celulas
leucemicas tienen las propiedades fenotfpicas de los granulocitos
inmaduros pero, gracias al anal isis clonal (vease mas
abajo) se sabe que la celula transformada es una celula madre
LMA
Caracterizaci6n fenotipica 21
Fig 21.9 Clasificaci6n
inmunofenotipica de las leucemias
y linlomas mediante comparaci6n
con equivalentes
evolutivos/funcionales normales.
Aquf se representa el nivel
aproximado de detenci6n de fa
maduraci6n de la mayoria de las
celulas de las leucemias y linlomas
en subtipos concretos de
enlermedad.
multipotencial linfomieloide. En el estadio cronico (0 benigno)
de la enfermedad, la progenie de la celula madre transformada
aun es capaz de madurar de un modo relativamente
normal en las series linfoide y mieloide, con una ventaja
proliferativa adicional en la serie granulocftica (de ahf la terminologfa
de LMC 0 LGC). Acontecimientos geneticos posteriores
(tras un promedio de tres arios) pueden bloquear la
diferenciacion y producir una leucemia aguda (0 'tl"ansformacion
blastica' de la LMC) con el fenotipo de precursores de
celulas mieloides 0 linfoides.
Estirpe linfomieloide mixta. Una proporclon de leucemias
agudas tiene un inmunofenotipo de estirpe mielolinfoide
mixta. En aquellas que son una mezcla de poblaciones separadas
0 duales de celulas precursoras linfoides y mieloides, la
interpretacion es bastante clara: una leucemia procedente de
una celula madre linfomieloide comun con diferenciacion
concomitante de las celulas hijas en ambos linajes. En otras
circunstancias, algunas celulas leucemicas individuales pueden
expresar tanto marcadores linfoides como mieloides.
Aquf la interpretacion biologica es mas delicada. Probablemente,
estas leucemias se originan tambien de celulas madre
linfomieloides comunes y sus caracterfsticas de estirpe mixta
pueden deberse a uno, 0 ambos, de los siguientes puntos:
• los mecanismos de transformacion leucemica desbaratan el
programa molecular normal de diferenciacion de estirpes,
produciendo un fenotipo aberrante unico;
• 0, si celulas madre linfomieloides normales se transforman
en celulas leucemicas y siguen proliferando en ausencia de
una diferenciacion eficaz, expresaran los genes de estirpe 21.5

celulas •
maduras
Seleccion clonal y fenotipos celulares en la leucemia
Clones normales Clono leucemico
Caracterizaci6n fenotfpica 21
Fig. 21.13 A la izquierda se ilustra la secuencia normal de desarrollo. EI clono leucemico y su subclono subsiguiente (al recidivar) muestra
una disregulaci6n del desacoplamiento de la proliferaci6n y diferenciaci6n que da lugar a una maduraci6n abortiva y una cierta asincronia
de los fenotipos (celulas de color mixto). 1 = primer acontecimiento genetico (transformaci6n) en la celula madre primitiva 0 una de su
progenie inmediata; 2 = segundo acontecimiento genetico clave que se da en una celula c1onogenica escasamente diferenciada dentro del
clono leucemico que, a continuaci6n, adquiere una ventaja de crecimiento selectivo (y quizas farmacorresistencia) y produce, en las
recidivas, un (sub)c1ono dominante con una detenci6n de la maduraci6n mas pronunciada.
multiple que normal mente se pueden expresar en dichas casos raros, una recafda leucemica aparente puede ser en
celulas madre. realidad un nuevo cancer inducido por agentes tel'apeuticos y
originarse en un clono diferente). La Fig, 21.13 resume el
Aparte del significado biol6gico preciso de estos fenotipos impacto que esta diversidad intrfnseca tiene al comparar
complejos, es importante tener en cuenta que las leucemias celulas normales y leucemicas.
que se originan en celulas madre linfomieloides s610 en muy
raras ocasiones curan con la quimioterapia y radioterapia ALTERACIONES GENOTIPICAS EN LEUCEMIAS Y L1NFOMAS
convencionales. EI trasplante de medula 6sea ofrece la mejor
perspectiva para dichos pacientes. Los adultos tienden a tener Leucemia, linfoma y mieloma, como ocurre con otros canceuna
mayor proporci6n de leucemias de celulas madre que los res, surgen como consecuencia de mutaciones en el DNA. A
ninos, 10 cual explica, en parte, las tasas variables de exito priori, los genes involucrados seran, probablemente, aquellos
del tratamiento convencional en relaci6n a la edad del criticamente comprometidos en la regulaci6n de la proliferapaciente.
ci6n y diferenciaci6n de las celulas. La comprensi6n de estos
genes ha side posible gracias a:
Oiversidad fenot/pica. Divel'sidad fenotipica, cambio fenotipi­ • la identificaci6n de oncogenes (en virus oncogenicos) y sus
co y maduraci6n asincrona, son otras caracterfsticas impor­ equ iva lentes cel ul ares norma les (protooncogenes);
tantes de las celulas leucemicas, Tal heterogeneidad a nivel • la localizaci6n cromos6mica de los protooncogenes y otros
antigenico y molecular ocurre a pesar del hecho de que las genes importantes (p.ej., genes de las Ig y del receptor de
celulas leucemicas son monoclonales (observese que en celulas T) por hibridaci6n in situ; 21.7

Procesos malignos linfoides en enfermedades por
inmunodeficiencia
sindrome de Wiskotl-Aldrich
ataxia telangiectasia
inmunodeficiencia variable comun
inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)
deficiencia selectiva de IgA
hipogammaglobulinemia ligada a X
Receptores de trasplantes de 6rganos
secundarios a infecci6n
paludismo
VIH/SIDA
Fig. 21.28 Los pacientes con ataxia telangiectasia suelen
desarrollar una leucemia de celulas T sin signos de participaci6n
viral; en este caso, 10 mas probable es que el mecanisme
subyacente crucial sea un defecto de reparaci6n del DNA. No todos
los linfomas en pacientes con SIOA estan asociados al EBV, Y
algunos son neoplasias mas de celulas T que de celulas B.
ras muy sustanciales en el tratamiento de la leucemia y enfermedades
relacionadas mediante quimioterapia, radiacion y
trasplante de medula osea, estos suelen ser tratamientos traumaticos
con una morbilidad importante. Ademas, una proporcion
considerable de adultos sigue siendo incurable. POI'
tanto, hay una gran necesidad de modalidades de tratamiento
nuevas 0 complementarias que sean eficaces y no toxicas.
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales tienen una serie de ventajas
importantes, como agentes diagn6sticos y terapeuticos, que
consistell ell una especificidad biell defillida, reproducibilidad,
facilidad de preparaci6n en grandes cantidades y
marcaje (pOI' ejemplo con coloralltes 0 toxillas). Algunas aplicaciones
actuales, asi como potellciales, de estos reactivos se
resumen en la Fig. 21.29.
Diagn6stico. La apl icaci6n rutinaria de paneles de anticuerpos
monoclonales para el diagnostico diferencial de las leucemias
y linfomas esta bien establecida, y desempena una
parte importante en la eleccion del tratamiento. Las complejidades
de los inmunofenotipos celulares reclaman el empleo
de reactivos adecuados de uso colectivo, para definir el 'compuesto
fenotipico' de una poblacion de celulas leucemicas
como base para la c1asificacion diagnostica. La Fig. 21.30
ilustra los marcadores utilizados y los principales inmunofenotipos
observados ell Ull screellillg de laboratorio bastante
tipico.
Nillgullo de los allticuerpos monoclonales de empleo
rutinario son especificos de la leucemia, aunque puede ser
posible identificar celulas individuales como leucemicas
Aplicaciones clfnicas de la biologfa de la leucemia 21
Aplicaci6n clinica de los anticuerpos monoclonales en los
procesos malignos Iinfoides
Diagn6stico diferencial
anti-antigenos asociados a celulas 0 estirpes (de diferenciaci6n)
antigenos relacionados con la prolireraci6n
p.ej., receptor de transferrina, ciclina, BrdU incorporada
Valoraci6n de la remisi6n (detecci6n
de celula infrecuente/enfermedad minima)
antigenos de diferenciaci6n
fenotipo timico en medula 6sea
fenotipo de precursor T, B en localizaciones extramedulares
p.ej., SNC, testiculo
fenotipos asfncronos en medula 6sea
idiotipos de Ig/TCR
proteinas codificadas POI' protooncogenes alterados
Tratamiento
in vivo - anti-celula leucemica
in vitro - purga de la medula 6sea pretrasplante
Ab antileucemia: trasplantes aut610gos
Ab anticelula T: trasplantes alogenicos
Fig. 21.29 Aplicaci6n cllnica de los anticuerpos monoclonales en
los procesos malignos linfoides. BrdU =bromodesoxiuridina.
mediante la explotaci6n de los antigenos de diferenciacion
normales. POI' ejemplo, el hallazgo de fenotipos celulares T
intratimicos en celulas T fuera del timo indica que es probable
que tales celulas sean leucemicas. EI hallazgo de celulas
con fenotipos asincronos 0 combinaciones de antigenos no
observadas habitualmente juntas, proporciona otro posible
marcador de celulas leucemicas. Tambien puede ser posible
producir anticuerpos autenticamente especificos de leucemia
en aquellos casos en que la leucemia presenta una alteracion
molecular constante que produce una proteilla cualitativamente
unica, pOI' ejemplo BCR-ABL. Los reactivos antiidiotipo
son, desde un PUlltO de vista operaciollal, especificos
de clono para las celulas de la leucemia/linfoma de celulas
T 0 B, pero plallteall problemas logisticos, y de otros tipos,
graves en su aplicacion (pOI' ejemplo modulacioll de la expresi6n
del idiotipo). Algunos de estos enfoques inmunol6gicos
para distinguir las celulas leucemicas de las normales, se
estan empleando en la actualidad para la deteccion de celulas
infrecuelltes 0 de ellfermedad residual millima en pacientes
tratados.
Tratamiento. Gtro area interesante de la aplicacion c1inica de
los anticuerpos monoclonales es la terapeutica. Algullos estudios
preliminares sugieren que anticuerpos monoclollales
concretos pueden ser muy eficaces a la hora de eliminar celulas
leucemicas in vivo, pero la mayoria de las aplicaciones,
hasta la fecha, han estado relacionadas con el usa de allticuerpos
para manipular 0 'purgar' la composici6n celular de
la medula osea antes de Ull trasplallte alogenico 0 autologo
(vease capitulo 20). En el sentido estricto de la palabra, este
no es un usa terapeutico del anticuerpo, sino una aplicacion 21.17

Aplicacion clinica de las sondas moleculares
Diagnostico diferencial
reordenamientos de BCR·ABL en la LMC y LLA Ph+
reordenamientos de BCL-2 en ellinfoma folicular
reordenamientos clonales del gen IgfTCR (comp. trastornos
inmunorreactivos)
Deteccion de celula infrecuentelenfermedad minima
Southern blot para el estudio del reordenamiento de los genes
(sensibilidad del 1%)
reacci6n en cadena de polimerasa para amplificar secuencias
unicas (p.ej., BCL-2, BCR·ABL (1 en 10 6 de sensibilidad)
Tratamiento (?)
mRNA antisentido para bloquear la traslaci6n del gen alterado
anticuerpos para productos del gen alterado
inhibidores/antagonistas de la actividad de productos del gen
alterado (p.ej., ABL quinasa)
Fig. 21.31 Aplicaci6n clinica potencial de las sondas moleculares.
Aplicaciones clfnicas de la biologfa de la leucemia 21
leucemia, pueden detectarse empleando el metodo de la
reaccion en cadena de polimerasa (PCR) con una sensibilidad
de 1 celula leucemica en 10 5 _10 6 celulas normales. Secuen·
cias unicas de genes TCR 0 IgH pueden emplearse, asimismo,
con el metodo PCR. Ademas, esto no precisa ya tampoco de
c1onacion y secuenciacion de las regiones unicas especificas
del paciente, superando, de este modo, los problemas logisticos
de las estrategias de idiotipos. Estos metodos se estan
aplicando ya y son totalmente capaces de detectar- una
enfermedad encubierta que se escapa a la valoracion hematologica
0 patologica convencional. Queda por ver si la modificacion
del tratamiento disponible en base a estas nuevas
pruebas consigue una mejoria en la duracion de la remision y
la supervivencia.
La principal pregunta aun sin contestar es si existe algun
futuro para una terapia a medida para atacar las lesiones
moleculares especfficas de las celulas leucemicas. Se sugieren
varias posibilidades (Fig. 21.31) y puede demostrarse que
algunas de elias funcionan, al menos transitoriamente,
in vitro, por ejemplo el mRNA antisentido. Esta es una area
de gran actividad en la actualidad, y ofrece numerosas promesas
para el futuro.
Una posible limitacion al exito potencial de la intervencion
molecular es el hecho de que, al igual que en la mayoria
de los canceres, los procesos malignos de celulas sanguineas
concretos pueden haber adquirido, en el momenta del diagnostico,
anomalias moleculares multiples, con 10 cual resulta
diffcil su 'desconexion'. La mejor estrategia, al menos inicialmente,
podrfa ser, por tanto, concentrar los esfuerzos investigadores
en aquellas enfermedades en las que el numero de
mutaciones se limita a una sola 0 dos, por ejemplo, BCR-ABL
en la LMC y BCL-2 en ellinfoma folicular.
21.19

21 Lecturas adicionales
LECTURAS ADICIONALES
Boehm T, Rabbitts TH. The human T cell receptor genes are targets for chromosomal abnormalities in T cell tumors. FASEB). 1989; 3: 2344­
2359.
Clark SS, Crist WM, Witte ON. Molecular pathogenesis of Ph-positive leukaemias. Ann Rev Med. 1989; 40: 113-122.
Dow LW, Martin P, Moohr j, Greeberg M, Macdougall LG, Najfeld V, Fialkow PJ. Evidence for clonal development of childhood acute lymphoblastic
leukaemia. Blood. 1985; 66: 902-907.
Furley Aj, Mizutani S, Weilbaecher K, et al. Developmentally regulated rearrangement and expression of genes encoding the T cell receptor-13
complex. Cell. 1986; 46: 75-87.
Furth M, Greaves MF, eds. Cancer cells 7: Molecular diagnostics of human cancer. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
Greaves MF. Differentiation-linked leukaemogenesis in lymphocytes. Science. 1986; 234: 697-704.
Heims S, Mitelman F. Cancer cytogenetics. New York: Alan R Liss Inc, 1987.
Janossy G, Campana D. The pathophysiological basis of immunodiagnosis in acute lymphoblastic leukaemia. Cancer Rev. '1988; 8: 91-122.
Linet MS. The leukaemias: Epidemiologic aspects. New York: Oxford University Press, 1985.
O'Connor NJT, Gatter KC, Wainscoat JS, et al.. Practical values of genotypic analysis for diagnosing Iymphopoliferative disorders. J Clin Pathol
1987;40: 147-150.
Penn I. Lymphoproliferative diseases in disorders of the immune system. Cancer Detection Prevention. 1990: 14: 415-422.
Stamatoyannopoulos G, Nienhaus AW, Leder P, Majerus PW, eds, The molecular basis of blood diseases, Philadelphia: WB Saunders Co, 1987.
Waldman TA, The arrangement of immunoglobulin and T cell receptor genes in human Iymphoproliferative disorders. Adv Immunol. 1987; 40:
247-321,
21.20 Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM. Atlas of blood cells: Function and pathology (2E). Philadelphia: Lea & Febiger, 1988.

INMUNODEFICIENCIA E INFECCION
22
Principios de inmunidad
frente a la infeccion
ClASES DE MICROORGANISMOS PARASITARIOS
Las cinco clases de microorganismos parasitarios (virus, bacterias,
hongos, protozoos y helmintos) constituyen el motivo
principal de la existencia del sistema inmunitario, ya que los
defectos de este ultimo conducen, generalmente, a un deterioro
del control de los primeros que, con frecuencia, tiene
como resultado un aumento de la morbilidad y mortalidad
derivado de la enfermedad infecciosa. Es importante tener en
cuenta que la muerte del huesped no forma parte de la estrategia
de los parasitos que triunfan, la mayor parte de los cuales
han evolucionado junto con sus huespedes durante
millones de anos para lograr un equilibrio mas 0 menos estable;
sin embargo, este puede verse perturbado por alteraciones,
tanto en el parasito (pOI' ejemplo, cambio antigenico 0
diseminaci6n hacia nuevas especies de huesped) como en el
huesped (por ejemplo, inmunodeficiencia 0 vacunaci6n). Este
capitulo revisara de forma breve los distintos niveles a los que
pueden interactuar el huesped y el parasito, con ejemplos
representativos de los principales mecanismos involucrados,
aunque sin inlentar tratar de forma individual cada microorganismo
infeccioso.
Es conveniente considerar la relaci6n huesped-parasito
bajo ocho encabezamientos separados (Fig. 22.1)
VIAS DE ENTRADA
Superficie corporal
La superficie de los animales superiores esta limitada por las
capas epiteliales, relativamente impermeables, de la piel y
membranas mucosas. Algunos parasitos se las arreglan para
colonizarlas aunque permaneciendo en el exterior del cuerpo;
de hecho, ciertos hongos (pOI' ejemplo dermatofitos) y
bacterias (por ejemplo estafilococos) de la piel y diversas bacterias
del intestino son tan universales y generalmente inocuos
que se los pod ria considerar parasitos perfectamente
adaptados. Normalmente, estos microorganismos no van a
Ilamar la atenci6n del sistema inmunitario a menos que,
como los estafilococos, invadan los tejidos a traves de una
soluci6n de continuidad en la pie!. En circunstancias normales,
su numero esta controlado probablemente por productos
mal definidos de las diversas glandulas secretoras de la piel y
membranas mucosas.
Interior del organismo
Por otra parte, muchos parasitos han elegido un habitat en el
interior del organismo, ya sea de forma intracelular 0 libres
en los tejidos intersticiales 0 liquidos corporales, y tales
microorganismos deben romper de algun modo las barreras
corporales externas (Fig. 22.2). Han desarrollado diversas
estrategias ingeniosas, entre las que se incluye la destrucci6n
del epitelio por moleculas t6xicas secretadas (empleado, por
Relacion huesped-panlsito
1. entrada del parasito
2. multiplicaci6n y diseminaci6n
3. patologia
4. inmunidad natural
5. inmunidad adaptativa
6. inmunopatologia
7. mecanismos de supervivencia del parasito
8. equilibrio hu€lsped-parasito
Fig. 22.1 Aspectos de la relaci6n hu€lsped-parasito.
Vias de entrada microbiana
Sitio de entrada Metodo de entrada Ejemplos
piel
nariz y garganta
aparato
respiratorio
intestino
genitourinario
heridas, quemaduras
picadura de insectos
mordedura de perros
penelraci6n direcla
adherencia a c€llulas
adherencia a dientes
receptor epitelial
defectos del moco/ciliares
adherencia y penetraci6n
adherencia sin
penetraci6n
adherencia al.epitelio
estafilococos
estreptococos
t€ltanos
malaria
tripanosomiasis
tifus
fiebre amarilla
rabia
esquistosomiasis
adenovirus
Strep. mutans
influenza
B. pertussis
salmonella
polio
Entamoeba
c61era
Giardia
anquilostoma
gonococo
Fig. 22.2 Vias de entrada microbiana en el organismo. 22.1

22 Principios de inmunidad frente a fa infecci6n
! Receptores de superficie celular para parasitos
Microorganismo Receptor
Virus
EBV
VIH
Coxsackie A
rinovirus
polio
micoplasma
rabia
adenovirus
Bacterias
E. coli
V. cholerae
Protozoos
Entamoeba
Giardia
malaria
Leishmania
Hongos
Histoplasma
I
CR2 (receptor C3d)
CD4
ICAM·1 }
ICAM-1
ICAM?
acido neuramfnico
receptor de acetilcolina
MHCI
CR3 (receptor C3bi)
receptor de manosafucosa
asialofetufna
manosa-D-fosfato
glicoforina
cicido sicilico
grupo sangufneo }
de Duffy
fibronectina
receptor de
manosa-fucosa }
CR3
CR3
LFA1
Celula infectada
celulas B
celulas T, macrofagos
vfa
respiratoria
intestino
tracto respiratorio
neuronas
intestine
intestino
colon
intestino delgado
eritrocito
macrofago
macrofago
Fig. 22.3 Los receptores son utilizados por una gran variedad de
bacterias y protozoos, y por la mayor parte de los virus.
ejemplo por las amebas), la adherencia a moleculas especfficas
de superficie celular (receptores; Fig. 22.3) a traves de
moleculas complementarias del parasito, y la entrada pasiva
con la ayuda de insectos picadores y otros vectores.
Metodo de entrada
EI metodo de entrada seleccionado puede tener una gran
importancia para el patron de enfermedad e inmunidad resultantes.
Por ejemplo, los protozoos causantes de la malaria, tripanosomiasis
y leishmaniasis, y el virus de la fiebre amarilla
suelen ser diseminados por insectos. Esto les permite infectar
a grandes distancias y, por tanto, prosperar en areas escasamente
pobladas, pero se encuentran restringidos a aquellas
zonas, principal mente tropicales, donde sus vectores pueden
sobrevivir. Por el contrario, la diseminacion de virus respiratorios
mediante el estornudo es eficaz solo a una corta distancia
y se encuentra favorecida por las condiciones de
hacinamiento de las modernas ciudades.
Vectores. Oiferencias bastantes pequenas entre vectores pueden
tener efectos de gran alcance. Por ejemplo, la transmision
de la malaria es mas eficaz en Africa que en la India
22.2 debido a que las especies de mosquito africano tienen una
vida mas prolongada; de este modo, la mayor parte de la
gente tiene ataques repetidos cada ano en Africa y los que no
iallecen en la infancia desarrollan una inmunidad eficaz,
mientras que en la India el patron es de epidemias ocasionales
y una inmunidad de desarrollo mas lento, con muchas
muertes entre 105 adultos.
Interacciones beneficiosas con e/ receptor. Las interacciones
con el receptor especffico ofrecen una oportunidad para que
un anticuerpo interfiera con la entrada, y esto representa una
de las vfas mas importanles por las que la respuesta inmunitaria
puede prevenir la infeccion (Ia IgA especffica del intestino
es un ejemplo importante).
InteracCiones perjudicia/es con e/ receptor. En situaciones
especiales, sin embargo, el anticuerpo puede ineluso potenciar
la entrada al unirse a los receptores Fc de la celula diana,
como en el caso del virus del dengue y el macrofago. La
molecula elegida por un microorganismo como sitio de union
puede tener consecuencias importantes para el sistema inmunitario.
Un ejemplo de ello es el VIH, el cual, al seleccionar
la moleCLJla C04, invade y conduce a la destruccion de las
vitales celulas T cooperadoras que utilizan esta molecula
como parte de su funcion normal (vease capftulo 24).
MULTIPLIGAGION YDISEMINAGION
Tras la entrada, las estrategias adoptadas por 105 diferentes
parasitos varfan ampliamente. Virus, hongos y protozoos suelen
experimentar una extensa replicacion, de forma que hasta
un inoculo infeccioso pequeno puede dar lugar a un gran
numero de microorganismos pocos dfas mas tarde.
La eliminacion inmunitaria, incluso de la mayoria, puede ser
relativamente de poca utilidad ya que pueden ser reemplazados
con rapidez. La multiplicacion puede ser muy rapida,
como en el caso de los estafilococos (3 divisiones por hora) 0
muy lenta, como con las micobacterias (aproximadamente
una vez por semana); esto afecta sin duda la velocidad a la
que aumenta la carga de parasitos y la capacidad de la respuesta
inmunitaria para Ilevar el mismo ritmo. En la situacion
preantibiotica clasica de neumonfa (no tratada) debida a
5. pneumoniae, la multiplicacion bacteriana y el desarrollo
de la respuesta de anticuerpos primaria estaban tan bien
equiparados que el resultado estaba equilibrado durante
una semana, tiempo despues del cual el paciente fallecfa 0 se
recuperaba de forma espectacular.
Los vermes son bastante diferentes en el sentido de que
no se replican dentro del huesped humano, de forma que la
densidad de parasitos es directamente proporcional al numero
que logra penetrar. Por tanto, ineluso un exito parcial a la
hora de reducir el numem de vermes supervivientes puede
ser de valor para el huesped, mientras que por parte del parasito
pueden ser necesarios mecan ismos de escape bastante
sofisticados para evitar su eliminacion total, como se vera
mas adelante.
Diseminacion local
Algunos parasitos permanecen en el sitio de entrada 0 cerca
de el, difundiendose de celula a celula, para producir una
infeccion localizada; son ejemplo de esto el virus de la vacu­

22 Principios de inmunidad frente a fa infecci6n
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Papel central de las celulas TH CD4+ en la infeccion
Aqui, las celulas clave son los linfocitos (T y B), su reordenamiento
individualizado de receptores y su potencial casi ilimitado
para la proliferaci6n clonal que confiere ala
'respuesta inmunitaria' los elementos cruciales de especificidad
y memoria. Debido a que la respuesta primaria a una
infecci6n suele implicar el reconocimiento de s610 unos
pocos antigenos, y pOI' tanto s610 un pequeno numero de linfocitos
precursores, puede tal'dar varios dias en desarrollarse;
pOI' ejemplo, la respuesta de anticuerpos al resfriado comun
aparece despues de que el virus ha sido controlado (probablemente
pOI' el interfer6n), Sin embargo, las respuestas
secundal'ias pueden ser muy rapidas y con frecuencia eliminan
los microorganismos antes de que el huesped se percate
de su existencia; la acostumbrada inmunidad a segundos ataques
de parotiditis 0 sarampi6n son buenos ejemplos de esto.
Con frecuencia las vacunas inducen una inmunidad igualmente
satisfactoria, aunque las atenuaclas vivas generalmente
pmporcionan una protecci6n mas duradera que las muertas
(vease capitulo 26).
Las respuestas inmunitarias adaptativas pueden c1asificarse
en tres grupos, dependiendo de la celula efectora principal:
• celulas 8 (la respuesta de anticuerpos);
• celulas T CD8+ (citotoxicidad antivirica);
• macr6fagos y otras celulas mieloides (inmunidad mediada
pOI' celulas),
La caracteristica comun a todos es la actividad cooperadora
proporcionada pOI' las celulas T CD4+ en forma de diversas
linfoquinas (Fig. 22,9). Tambien deberfa hacerse menci6n de
22.6 la aun controvertida celula T supresora, que parece inhibir la
Fig. 22.9 Principales productos
secretados par la celula CD4+ y
sus dianas.
inmunidad utiI (aunque tambien la inmunidad patol6gica) en
algunas infecciones experimentales y, posiblemente, en enfermedades
humanas como la lepra.
Celulas T citol6xicas
Nuestro conocimiento sobre la funci6n de las celulas T citot6xicas
esta aun lejos de ser completo; una sorpresa reciente
fue el descubrimiento de que con frecuencia no reconocen
los antigenos viricos de superficie sino los nucleares, peptidos
derivados de los cuales se asocian a las moleculas de c1ase I
del MHC, mientras permanecen aun en el interior de la celula
infectada. Tambien se ha observado que las celulas T citot6xicas
participan en algunas enfermedades no viricas, pOI'
ejemplo teileriosis (Fiebre de la Costa Este) y malaria de fase
hepatica; pOI' otra parte, no todas las actividades de las celulas
CD8+ implican destrucci6n, puesto que tambien son
capaces de secretaI' cantidades bastante grandes de IFNy.
Inmunidad mediada por celulas (IMC)
Se cree tambien que el IFNy es el principal 'factor activador
de macr6fagos' (MAF) secretado pOl' las celulas T cooperadoras,
aunque probablemente no sea el (mico. POl' 10 que se
refiere a este grupo de respuestas mediadas pOl' celulas, merece
la pena subrayar que pueden tomar diversas formas, aunque
estan esencialmente relacionadas con las infecciones
celulares persistentes. Se deberia recorda I' tambien que el termino
'hipersensibilidad de tipo retardado' realmente s610 se
aplica a la prueba cutanea (pOl' ejemplo la reacci6n de
Mantoux) empleada a menudo para valorar la potencia de la
inmunidad mediada pOl' celulas; se ha puesto de manifiesto
que no se correlaciona con la protecci6n de una forma tan
exacta como se pensaba.
I
j
j

casas a un patron de fiebre ondulante 0 'recidivante'. No es
sarprendente que cada parasito que tiene exito actue contra
los componentes del sistema inmunitario que con mayor probabilidad
10 pueden eliminar, de modo que hay, casi siempre,
practicamente tantos mecanismos de supervencia como
mecanismos efectores. Sin embargo, se pueden c1asificar por
comodidad bajo estos tres encabezamientos (Fig. 23.13):
• ocultacion
• variacion
• supresion
Mecanismos de escape parasitario
Tipo Mecanismos efectores
ocultacion intracelular
capsulas
qUistes
Jugar de privilegio
mimetismo del huesped
cobertura con antlgeno
del huesped
variacion mutacion
cambio genetico
recombi nacion
supresion inespecffico
Fig. 22.13 Mecanismos de escape parasitario
especifico (tolerancia):
por macrofagos
celulas T supresoras
productos del parasito
Mecanismos de supervivencia de los parasitos 22
Ocullacion
Todos los mecanismos inmunitarios, sean naturales 0 adaptativos,
dependen inicialmente del I'econocimiento del parasito
ya sea por un receptor celular (receptares macrofagicos de
superficie, inmunoglobulinas de las celulas B, receptor de la
celula T), 0 por una molecula libre (componentes del complemento,
protefna C reactiva). Muchos parasitos han logrado
evitar este tipo de contacto (Fig. 22.14). En un extrema esta la
tenia Echinococcus, que vive en su quiste hidatfdico. Aquf
esta fuera de alcance del anticuerpo serico que, inyectado
dentro del quiste, la puede destruir. En el otro extremo estan
las bacterias encapsuladas, con capsulas de polisacaridos que
evitan el contacto con los macrofagos. Asf, la fagocitosis solo
es posible cuando se ha fabricado anticuerpo contra los ailtfgenos
capsulares, permitiendo la union par via de los receptores
Fc del macrofago. Los anticuerpos frente a carbohidratos
son fundamentalmente de la subclase IgG2, de forma que los
pacientes deficientes en esta subclase concreta pueden tener
un exceso de infecciones de aparato respiratario con microarganismos
tales como neumococos y Haemophilus influenzae.
Supervivencia intracelular Esto tambien representa una forma
eficaz de evitar el contacto con el anticuerpo, pero cuando la
celula implicada concretamente es el macrofago, se requiere
un ingenio considerable por parte del parasito para evitar la
destruccion. Esto se puede conseguir con la inhibicion de la
fusion fagosoma-lisosoma (p. ej., Toxoplasma), el escape al
interior del citoplasma (p. ej., Leishmania) 0 simplemente con
una pared celular resistente (como las micobacterias). Sin
embargo, la celula, con frecuencia, es capaz de transpmtar
fragmentos antigenicos del parasito hasta la superficie, donde
son exh ibidos en asociacion con molecu las del MHC. Esto
llama la atencion de las celulas T sobre el parasito, 10 cual
puede inclinar la balanza hacia la potenciacion de la funcion
microbicida del macrofago, como ocurre en la destruccion de
Leishmania, 0 T. cruzi bajo la influencia de IFNy.
Incorporaci6n de moleculas del huesped. Otra forma bastante
especializada de ocultacion es la incorporacion de moleculas
derivadas del huesped a la superficie del paras ito. Esto 10
muestra vividamente, el esquistosoma, cuya superficie se
cubre con el tiernpo de glicolfpidos eritrocitarios, antfgenos
Fig. 22.14 Ocultacion de parasitos. Izquierda: seccion de un quiste hidatldico que muestra una membrana germinal fertil que esta liberando
protoescolex en elliquido del quiste. Cortesia del Dr. R Muller. En medio, monocapa de monocitos sanguineos conleniendo grandes
cantidades de la forma amastigota de la Leishmania. Cortesia del Dr. A C Bryceson. Derecha: esquistosomulo de S. mansoni en un pulmon
de raton marcado con ferritina conjugada con antisuero anti-RBC murino. Los depositos de ferritina en la membrana del parasito indican la
presencia de antlgenos eritrocitarios murinos en la superficie del vermes. x78000. Cortesia del Dr. D. J. McLaren. 22.9

t
Infecciones oportunistas comunes
Defecto Infecciones caracterfsticas
_.. -delensas
cutaneas
estalilococo
moco
Pseudomonas
fagocitosisJ estafilococo
muerte por
oxidaci6n
complemento
Cl-3
C5-9
anticuerpo
celulas T virus
bacterias
hongos
protozoos
gusanos
bacterias pi6genas
Neisseria
bacterias pi6genas
S. pneumoniae
enterovirus
vacuna, herpes, sarampi6n, CMV
TB
Candida, Aspergillus
Pneumocystis carinii
Toxoplasma
Strongyloides
Fig. 22.17 Con una lunci6n inmunitaria normal, los agentes
inlecciosos son controlados rigurosamente; la inmunosupresi6n
permite que se establezcan germenes oportunistas y produzcan
enlermedad
Infecciones zoonoticas
Jnfeccion Huesped animal
Virus liebre amarilla
mono
encelalitis equina caballo
I Bacterias
rabia
liebre Lassa
B. anthracis (antrax)
perro, zorro, etc
roedores
II
I
I
oveja
Brucella cabra
Borrelia (enlermedad
de Lyme)
rata, ciervo
Yersinia pestis (peste) rata
Rickettsia (tilus) roedores
Listeria
Chlamydia (psitacosis)
roedores, pajaros
pajaros
Hongos Histoplasma pajaros
Protozoos Babesia vacuno
Leishmania perro
Toxoplasma gato
Cryptosporidium vacuno
Gusanos
Taenia vacuno, cerdo
Echinococcus (hidatide) perro
Toxocara perro
Trichinella cerdo
Fig. 22.18 Las inlecciones zoon6ticas son ejemplos importantes de
desequilibrio entre huesped y parasito.
Equilibria y desequilibria entre huesped y parasita 22
mente para toda la vida, se mantenga probablemente debido
a reexposiciones anuales) y COil bacterias tales como S. pneumoniae
(solo que aquf la inmunidad es especffica de cepa, y
hay mas de 80 cepas).
Sin embargo, la recuperacion, en terminos de desaparicion
de los sfntomas, no siempre significa que todos los
microorganismos hayan side eliminados, pudiendo darse la
supervivencia en lugares restringidos. Esto puede tener dos
consecuencias. En primer lugar, la enfermedad puede aparecer
bajo circunstancias en las que la inmunidad esta debilitada,
siendo ejemplos bien conocidos la afectacion labial del
herpes simple y el herpes zoster de la varicela; en ambos
casos el virus permanece latente, a menudo durante muchos
ailos, en los gangl ios de la rafz posterior. Alternativamente; el
paciente puede permanecer bien, perc siendo capaz de infectar
a los demas; este estado de 'portador' es una caracterfstica
de infecciones tales como hepatitis B, tifoidea y amebiasis.
En el paludismo, todos los pacientes son portadores, siendo la
inmunidad del tipo incompleto y desarrollo lento que se
conoce como "premunicion". Otro tipo de inmunidad parcial
se observa en la esquistosomiasis, donde los vermes maduros
sobreviven en presencia de una inmunidad eficaz contra la
forma infectante mas joven. Esto se conoce como inmunidad
'concomitante' y tiene un evidente valor para la supervivencia
tanto del parasito como del huesped.
Infecciones oporlunislas
Cuando el sistema inmunitario esta seriamente debilitado,
como en los pacientes trasplantados tratados con farmacos
inmunosupresores 0 como en el SIDA, hay infecciones que se
pueden desarrollar aparentemente por primera vez. Estas son
las 'oportunistas' (Fig. 22.17), Y representan infecciones que
se establecen sin producir ningun sfntoma manifiesto, y que
surgen cuando la inmunidad esta suprimida. Esto implica
que, en condiciones normales, estan rigurosamente control adas
por los mecanismos inmunitarios, perc la forma en que
esto se logra no es conocida en la mayorfa de los casos.
Probablemente haya varios mecanismos implicados, ya que
distintos oportunistas tienden a dominar en distintas formas
de inmunodeficiencia, por ejemplo, CMV en trasplantados de
medula osea tratados con irradiacion corporal total, 0
Pneumocystis carinii en el SIDA. Es de interes que una forma
oportunista de infeccion por una levadura, la candidiasis
mucocutanea cronica, parezca responder en algunos casos al
factor de transferencia, si bien nunca se ha explicado el
mecanismo.
Zoonosis
Un ultimo ejemplo del desequilibrio entre huesped y parasito
son las infecciones zoonoticas, que incluyen algunas de las
infecciones mas graves y rapidamente mortales (Fig. 22.18).
Los microorganismos se mantienen en, y se adaptan a, algunas
especies no humanas, de modo que la infeccion humana
es esporadica e insuficiente para haber estimulado la evolucion
de una resistencia adecuada. Algunas enfermedades con
amenaza vital, como la tripanosomiasis africana y el paludismo
por P. falciparum ('maligno') pueden representar un punta
intermedio en el que la evolucion del equilibrio hombl'eparasito
esta solo en sus estadios mas precoces,
22.11

22 Principios de inmunidad frente a la infecci6n
LECTURAS ADICIONALES
Beutler B, Cerami A. The biology of cachectinffNF - a primary mediator of the host response. Ann Rev /mmunol. 1989: 7: 625-655.
Damian RT. Molecular mimicry revisited. Parasitol Today. 1987; 3: 263-266.
I

INMUNODEFICIENCIA L1GADA AL X CON IgM
Generalmente se presenta en lactantes y ninos con sfntomas
de deficiencia de anticuerpos perc con el hallazgo adicional
de una IgM serica normal 0 alta (Fig. 23.5). La trombocitopenia
y neutropenia son problemas asociados frecuentes y algunos
sujetos desarrollan anemia hemolftica. Las infecciones
por virus de Epstein-Barr que se presentan en un huesped
inmunodeficiente son, probablemente, responsables del elevado
nivel de IgM de estos sujetos. La gravedad y frecuencia
de las infecciones se reduce mediante el reemplazo de la IgG,
a menos que la neutropenia sea severa.
SINDROMES DE HIPOGAIVIMAGLOBULINEMIA VARIABLE
Bajo este encabezamiento se incluyen ninos y adultos con
tipos no c1asificados de deficiencia de anticuerpos. Algunos
de estes individuos tienen celulas B en la sangre: otros no.
Los niveles de inmunoglobulina serica son muy variables. La
IgG suele estar POI' debajo de 200mgldl y la IgA pOI' debajo
de SOmgldl; se suele detectar algo de IgM. En algunos cas os,
la deficiencia de inmunoglobulina se detecta en la infancia,
pero tambien se da el inicio en la vida adulta. Un aumento de
la incidencia de enfermedad autoinmune y, a veces, una deficiencia
selectiva de IgA en parientes de primer grado, sugieren
que la predisposicion a la hipogammaglobulinemia
adquirida tiene una herencia poligenica.
Fig. 23.5 Radiografia de una neumonia neumoc6cica en un var6n
de 26 aRos con hipogammaglobulinemia con IgM. Las vias
respiratorias son el lugar mas frecuente de infecci6n en los sujetos
con deficiencia de anticuerpos y Sirep. pneumoniae es uno de los
organismos causales mas comunes.
srndromes de deficiencia de anticuerpos 23
Mecanismo palogenico
Los posibles mecanismos patogenicos incluyen defectos de la
maduracion, restringidos a las celulas B, y supresion de la
produccion de inmunoglobulinas por las celulas T. Aunque
uno y otro se puede demostrar en algunos pacientes mediante
pruebas de laboratorio, no existe ninguna evidencia clara de
que cualquiera de ellos sea responsable del deterioro de la
produccion de anticuerpos in vivo. EI numero de celu/as plasmaticas
en el bazo e intestino es reducido, y los ganglios linfaticos
son pequenos por 10 general, a menos que el paciente
desarrolle una infecci6n pOl' virus de Epstein-Barr. Con el
paso de los anos, muchos de estes sujetos pueden desarrollar
defectos de la inmunidad mediada pOI' celulas, que se deteda
pOI' el reducido numero de celulas T en sangre y el deterioro
de las respuestas proliferativas a mit6genos.
Complicaciones
EI abanico de infecciones sufridas por estes individuos es
similar al de la agammaglobulinemia congenita ligada al X,
con un I'iesgo adicional de infecciones oportunistas, pOl'
ejemplo neumonfa POl' Pneumocyslis carinii, y de recurrencias
de herpes z6ster. La hipertrofia del tejido linfoide intestinal
y bronquial es frecuente. En el intestino, esta ocasiona
defectos de repleccion en la radiograffa de contraste, que
producen un aspecto descrito como hiperplasia linfoide
nodular (Fig. 23.6). En el pulmon se produce una lesion similar.
Los adultos con sfndromes de hipogammaglobulinemia
de larga duracion desarrollan, a menudo, deficiencia de B 1 2
y anemia macrocftica. Probablemente, esto sea secundario a
gastritis cronica y reducci6n de la produccion de factor intrfn-
Fig. 23.6 Hiperplasia linfoide nodular del intestine grueso que se
pone de manifiesto mediante enema de doble contraste.
Los nodulos linfaticos se visualizan como defectos de replecci6n.
Ocasionalmente, se producen grados comparables de hiperplasia
linfoide en el arbol bronquial. En ambos casos, se piensa que la
estimulacion antigElilica continuada con una respuesta de
anticuerpos ineficaz contribuye a la patogenesis. 23.3

Vfas de recuperacion de la purina afectadas por las deficiencias de PNP y ADA
10 bastante severa como para causar perdida de peso, Los sfntomas
alergicos son principal mente los del asma y la fiebre
del heno, y hay un aumento de la incidencia de anticuerpos
sericos frente a alimentos tales como la leche de vaca,
Muchas enfermedades autoinmunitarias se asocian a la deficiencia
de IgA, incluyendo LES, artritis reumatoide, anemia
hemolftica, tiroiditis y diabetes de tipo I.
DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE SUBCLASES DE IgG
Los genes de cadena pesada de la IgG se localizan en el cromosoma
11, donde el gen de la IgG 1 esta cercano al de la
IgG3 y el gen de la IgG2 cerca del de la IgG4, La mayor parte
de la IgG serica es IgGl y casi todos los antfgenos vfricos y
proteicos provocan anticuerpos de las subclases IgG 1 e IgG3,
La presencia de niveles bajos de una 0 mas subclases de IgG
es comun en sujetos con un exceso de infecciones bacterianas
que no padecen ninguna otra inmunodeficiencia definida,
La mejor caracterizada es la deficiencia de la subclase
IgG2, y se asocia con deficiencia de IgA 0 IgG4 en algunos
individuos afectados, Los srntomas, en estos casos, consisten
principal mente en un exceso de infecciones de vfas respiratorias
altas, y el patron infeccioso concuerda con el hallazgo de
que la IgG2 es la subclase con mayor actividad de anticuerpo
frente a los polisacaridos bacterianos, como por ejemplo los
de Haemophilu5 influenzae, Tambien se han comunicado
deficiencias de las subclases IgGl e IgG3, aunque se esta
menDs de acuerdo sobre las infecciones frente a las que
aumentan la susceptibi Iidad, Los mecanismos responsables
no son bien conocidos, pero 10 mas probable es que impliquen
factores reguladores del isotipo de inmunoglobulina y
pongan en marcha celulas B estimuladas por el antfgeno.
DEFECTDS DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS
Una inmunidad mediada por celulas eficaz (hipersensibilidad
de tipo retardado, rechazo de injertos, lisis de celulas infectadas
por virus y cooperacion antfgeno-especffica para las
Oefectos de la inmunidad mediada por celulas 23
Fig. 23.9 La purfn nuele6sido
fosforilasa (PNP) eonvierte inosina
y desoxiinosina en hipoxantina y,
por tanto, es la enzima que sigue a
la adenosfn deaminasa (ADA) en la
vfa de utilizaei6n de la purina,
La auseneia de la aetividad
enzimatiea de una u otra aumenta
los niveles intraeelulares de
desoxiguanosina trifosfato 0 dATP
respeetivamente, 10 eual inhibe la
ribonueleotido reduetasa (RR) y,
por eonsiguiente, la sintesis de
DNA.
celulas B) requiere la contribucion de los fagocitos mononuc1eares,
celulas T y, a menudo, celulas citotoxicas naturales,
De las inmunodeficiencias congenitas, los defectos selectivos
de las celulas T son los mejor definidos, Una carencia completa
de celulas T abole tanto la respuesta inmunitaria de
anticuerpos como la mediada por celulas: esta es una de las
causas de un sfndrome c1fnico denominado inmunodeficiencia
combinada severa, La perdida selectiva de la inmunidad
mediada por celulas con produccion continuada de anticuerpos
es muy rara y la inmunodeficiencia que resulta de la deficiencia
de la purin nucleosido fosforilasa es la que mejor la
representa (vease mas abajo).
DEFICIENCIAS SELECTIVAS DE CELULAS T
Los defectos congenitos que interfieren completamente con el
desarrollo de celulas T suelen ocasionar una inmunodeficiencia
severa combinada en la que hay alguna produccion de
inmunoglobulinas pero falta una respuesta util de anticuerpos.
Las deficiencias parciales de celulas T plantean un sfndrome
c1fnico mas complicado en el que se aprecia cierta
respuesta de anticuerpos, pero con un control que puede ser
inadecuado y que conduce a la produccion de autoanticuerpos,
En estos casos, la funcion de las celulas T puede ser suficiente
para impedir una malabsorcion severa, pero no
protege al sujeto contra patogenos de tipo viral, tales como
los de la varicela, el herpes simple 0 la vacuna, EI mejor
ejemplo de esta infrecuente combinacion es un error congenita
del metabolismo, la deficiencia de purin nucleosido fosfori
lasa.
DEFICIENCIA DE PURIN NUCLEOSIDO FOSFORILASA
EI gen de la purin nucleosido fosforilasa (PNP) se localiza en el
cromosoma 14 y los sfntomas se desarrollan solo en los individuos
homocigotos para el defecto, en los cuales se inhibe la
sfntesis de DNA por los linfocitos (Fig. 23.9). Es un defecto
muy raro, con menDs de 50 familias afectadas conocidas. 23.5

23 Sfndromes de inmunodeficiencia congenita
dades normales de celulas B circulantes, pero la respuesta de
anticuerpos sigue siendo deficiente en un 50% de los casos.
OTROS SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH
Los signos caracteristicos son trombocitopenia, eccema de
distribucion atopica e infecciones recurrentes. Las plaquetas
son pequenas y funcionan de forma anomala, al mismo tiempo
que estan reducidas en numero. EI resultado de estos cambios
es la aparici6n de equimosis, accidente vascular
neurologico en la infancia y perdida de sangre con diarrea.
Las infecciones son principalmente de las vias respiratorias
altas, causando otitis, aunque la frecuencia de septicemia esta
aumentada. Los niveles de IgG serica son habitualmente normales,
la IgA a menudo esta aumentada y la IgM reducida,
especialmente en ninos mayores. La enfermedad tiene una
transmision recesiva ligada al X y la inmunodeficiencia tiende
a progresar de forma que el nino mayor corre el mayor riesgo
de desarrollar infecciones graves. EI linfoma es un riesgo adicional
cuando el paciente crece. La etiologia se conoce de
forma incompleta; sin embargo, los linfocitos, plaquetas y
monocitos sanguineos tienen una expresion defectuosa de
sialoforina que, en apariencia, es necesaria para la funcion
normal.
ATAXIA TELANGIECTASIA
Los ninos afectados son normales en el momenta del nacimiento,
desarrollando el primer sintoma, generalmente ataxia,
a los 2-4 anos de edad. Los cambios neurologicos
acompanantes incluyen atrofia cerebelosa y consiguiente
neuropatfa axonal y denervacion muscular. Las telangiectasias
se desarrollan en los anos siguientes. Se observan especialmente
bien en las conjuntivas, pero tambien aparecen en
la nariz, orejas y hombros. Las infecciones afectan principal­
23.8 mente a las vias respiratorias altas y, a veces, progresan a
Fig. 23.14 Sindrome de Di George.
Los rasgos faciales varian en este
sfndrome. Este lactante presentaba
mandibulas y orejas pequenas.
neumonfa. Los cambios inmunologicos ineluyen una reduccion
del numero de celulas T circulantes y una reduccion de
las respuestas proliferativas de las celulas T frente a los mitogenos.
Estas anomalfas tienden a empeorar COil el paso de los
anos, y pocos pacientes sobreviven mas alia de los 25 anos
de edad. Entre las causas comunes de muerte se ineluyen la
neumonia y los procesos malignos, especialmente linfoma y
canceres epiteliales. Otras anomalfas son un aumento de los
niveles de a-fetoprotefna serica, deterioro de la tolerancia a la
glucosa y una reparacion del DNA reducida y erronea tras
lesion inducida por radiaci6n. Este ultimo defecto probablemente
sea la anomalfa de laboratorio mas constante y puede
ser la base de todo el sfndrome, aunque no se conocen los
mecanismos implicados.
CANDIDIASIS MUCOCUTANEA CRONICA
EI componente mucoso de la candidiasis suele afectar a la
boca y, a veces, al esofago, y la afectaci6n cutanea puede ser
diseminada 0 restringida a las unas. Son comunes otras infecciones
cutaneas, especial mente las causadas por estafilococos
que se presentan alrededor de los folfculos de las pestanas 0
como forunculos en el cuero cabelludo. La candidiasis mucocutanea
puede presentarse como un proceso aislado 0 en
asociacion con otras inmunodeficiencias (por ejemplo timomal
0 sfndromes autoinmunitarios (hipoparatiroidismo, hipopituitarismo,
enfermedad de Addison). Las pruebas de funcion
inmunitaria son muy variables en este proceso. Su regreso a
la normalidad despues de la erradicaci6n de la Candida esta
de acuerdo con el punta de vista de que el mannan, un azucar
liberado por la levadura, es por sf mismo inmunosupresor.
DEFECTOS ADQUIRIDOS
HIPOPLASIA TIMICA (SINDROME DE DI GEORGE)
Di George describio una combinacion de hipoparatiroidismo,
hipoplasia timica y anomalfas del arco aortico que se da en
ninos COil infecciones recurrentes pm Candida (Fig. 23.14).
I

23 Sfndromes de inmunodeficiencia congenita
Fig. 23.16 Prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT). Izquierda; en
los polimorfonucleares y monocitos normales, se activan los
intermediarios del oxigeno reactive poria fagocitosis, y el NBT
amarillo se convierte en formazan azul. Derecha: esto no sucede
en la EGG debido a un defecto en el citocromo·b245 y el colorante
permanece amarillo.
cion NK Y neutrofila, con deterioro de la quimiotaxis y de la
destruccion celular. Se ha intentado el trasplante de medula
osea para evitar la muerte que, de otro modo, suele ocurrir
antes de los 20 anos de edad.
SINDROME DEL LEUCOCITO PEREZOSO
Los leucocitos de dos ninos con infecciones de las vias respi­
ratorias y gingivitis fueron descritos como 'perezosos' debido
a su reducida movilidad en una prueba de quimiotaxis. Este
fenomeno se ha encontrado tambien en la deficiencia de
LFA-l, el sindrome hiper IgE y el sindrome de Job. Los dos
Liltimos se caracterizan POI' abscesos estafilococicos recurren­
tes, dermatitis y niveles elevados de IgE.
DEFECTOS DEL COMPLEMENTO
Las deficiencias de cada uno de los componentes del complemento
se presentan con una herencia autosomica recesiva.
La mayoria son muy raros y el aumento de la susceptibilidad
a la infecci6n es el resultado, principal mente, de la deficiencia
de C3. La deficiencia selectiva de componentes Cl y C4
se asocia principal mente con sindromes tipo LES. En estos
individuos, la lisis dependiente de anticuerpos mediada POI' el
LECTURAS ADICIONALES
recuento
bacteriano
(millones)
Prueba de muerte bacteriana
3.0
2.7
2.4
2.1
1.8
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
0.0 +---.---..,...---i----;
o 30 60 90 120
control
......... EGG
tiempo (min)
Fig. 23.17 Prueba de muerte bacteriana anormal par los neutr6filos
de un nino con enfermedad granulomatosa cr6nica (EGG).
EI organismo analizado es Staph. aureus, el cual es destruido
rapidamente pOI' las celulas normales perc no pOI' las celulas del
paciente.
complemento puede ser proporcionada poria via alternativa
de activacion del complemento. Los sujetos con deficiencia
de C2 pueden tener un aumento de la susceptibilidad a la
septicemia por Haemophilu5 influenzae durante la lactancia,
pero otras infecciones piogenas se controlan normalmente.
La deficiencia de C3 da lugar a un aumento de la susceptibilidad
a la infeccion bacteriana, que se parece al observado
en la deficiencia de anticuerpos. Aunque estos individuos elaboran
respuestas de anticuerpos normales tras inmunizacion,
su suero carece de actividad opsonizante para los neutrofilos.
La reposicion del C3 no es practica y, pOI' tanto, se emplea el
tratamiento antibiotico. La deficiencia de los Liltimos componentes
del complemento (CS,6,l,8) aumenta la susceptibilidad
a las infecciones diseminadas 0 recurrentes pOI' neisserias
pero, habitualmente, no POI' otros microorganismos.
Alarcon B, Terhorst C, Arnalz Villena A, Perez Aciego P, Ram6n Regueiro ). Congenital T cell receptor immunodeficiencies in man.
tmmunodefic Rev. 1990; 2: 1-16.
Carson DA, Carrera Cj, Immunodeficiency secondary to adenosine deaminase deficiency and purine nucleoside phosphorylation deficiency.
Semin Hematol. 1990; 27: 260-269.
Eibl MM, Wedgwod RJ. Intravenous immunoglobulin: A review Immunodefic Rev. 1989; 1: 1-42.
Marcy TW, Reynolds HY. Pulmonary consequences of congenital and acquired primary immunodeficiency states. Clin Chest Med. 1989; 10:
503-519.
Pachman LM, Lynch PA, Silver RK, Ozog DL, Poznanski AK. Primary immunodeficiency disease in children: An update. Curr Probl Pediatr
23.10 1989; 19: 1-64
! I
I
1
J

___ INMUNODEFICIENCIA E INFECC/ON
24
SIDA e Infeccion por VIH
INTRODUCCION
EI sfndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y su
virus causal, el virus de la inmunodeficiencia humalla (VIH),
hall surgido ell los CJltimos 10-15 aiios coillcidielldo COil el
aumellto ell la comprellsi61l de la illmunidad mediada por
celulas y con la posibilidad de medir una serie de sus celulas
y mediadores humorales mas importantes. EI SIDA es, quizas,
unico entre las inmunodeficiencias adquiridas en cuanto a la
especificidad del defecto biol6gico subyacente, y ha proporcionado
la base sobre la que muchos conceptos actuales
sobre la inmunidad celular se han fraguado.
EPIDEMIOLOGIA
Se habfan comunicado, a la Organizaci6n Mundial de la
Sa Iud, casi doscientos mi 1 casas de SI DA a fines de 1989.
La OMS estima que el nClmero de infectados esta entre 5 y
10 millones.
0 patron I
0 patron 1111
0 patron II
0 patron III
Patrones epidemiologicos de la infeccion por VIH
Se han estado observando, esencialmente, dos patrones
de diseminaci6n del VIH (y, por tallto, del SIDA) en la pandemia
emel'gente (Fig. 24.1). EI primero en identificarse afectaba
particularmente a individuos homosexuales 0 bisexuales, drogadictos
intravenosos, hemofilicos y otros receptores de transfusiolles,
y los companeros heterosexuales y ninos de estos
grupos. EI segundo modelo, que no se reconoci6 inicialmente
aunque ocurrfa a la vez, apareci6 esencialmente como una
enfermedad de la poblaci6n heterosexual activa joven, receptores
de transfusiones e hijos de mujeres afectadas. Hablando
en sentido amplio, el primer patron se observa en paises
desarrollados, por ejemplo, Estados Unidos, Europa
Occidental y Australasia, y el segundo en paises en vias de
desarrollo como partes de Africa y del Caribe. Algunas regiones,
como Sudamerica, muestran un modelo mixto.
En ciertas areas del mu ndo desarrollado, como la costa
este de los EEUU, sur de Europa, Irlanda y Escocia, la prevalencia
entre drogadictos intravenosos se aproxima 0 ex cede a
la que hay entre homosexuales. EI principal determinante de
estos distintos modelos es la antropologfa social, yespecfficamente
sexual, prevalente, junto con la sobreimposici6n del
abuso de drogas inyectadas.
La OMS identifica un tercer grupo de regiolles afectadas,
donde el VIH parece haberse introducido mas recielltemellte;
estas muestran una diseminaci6n variable segun el comportamiento
de riesgo esbozado en los dos primeros patrolles.
Dichos paises incluyen los del este de Europa, norte de
Africa, Oriente Medio y la mayoria de parses de Asia y el
Pacffico.
Se ha encontrado un virus relacionado, VIH-2, en Africa
Occidental, que muestra un patron epidemiol6gico de difusion
similar al que se observa en otras partes de Africa.
Fig. 24.1 En el patron I, el 80-90%
de los casos son individuos
homosexuales 0 bisexuales, 0
drogadictos por via intravenosa; en
el patron II, la proporcion de casos
entre hombres y mujeres es casi
igual. EI patron en Latinoamerica
esta cambiando del I al II y se
clasifica, en la actualidad, de forma
separada, como 1/11. EI patron III se
emplea para describir zonas en las
que han ocurrido pocos casos
hasta la fecha. Modificado de Sato,
Chin y Man (1989).
24.1

24 SIOA e Infecci6n par VIH
Vias de transmision del VIH
SANGRE,
transfusion,
agujasljeringas,
heridacon
inoculacion,
trasplante de organa
MATERNO·FETAL
SEXUAL
anal y vaginal
donacion de semen
transplacentaria
l,parto?, leche
materna
\ ,1
I
TRANSMISION
DEL VIH I
Fig. 24.2 Vias de transmision del VIH establecidas segun los datos
epidemiologicos 0 las comunicaciones de casos. La transmision
sexual puede ser de varon a varon, de mujer a varon, 0 de varon a
mujer.
Factores que influyen en la facilidad de la transmision
persona infectada por VIH
tipo de contacto
fase de infeccion
precoz (antes de
la seroconversion)
con enfermedad progresiva
activaci6n de las celulas T
persona expuesta al VIH
via de exposicion
cantidad de VIH
tamano del inoculo
ulceracion genital
l,activaci6n de celulas T?
l,factores geneticos?
Fig. 24.3 Factores que pueden influir en la facilidad de la
transmisi6n del VIH en la fuente y el contacto.
TRANSMISION
Los patrones epidemiologicos muestran, con c1aridad, que la
infeccion por el virus VIH es sexual mente transmisible, que
esta en la sangre, y que puede transmitirse tambien por via
transplacentaria (Fig. 24.2). No hay evidencia de diseminacion
a traves de un contacto casual pese a los muchos estudios
sobre tal exposici6n. La exposicion al VIH por una de
estas rutas puede, 0 no, resultar en infeccion. Los compaiieros
sexuales habituales, sean homosexuales 0 heterosexuales, el
compartir agujas entre los drogadictos, los receptores de factor
VIII contaminado por VIH y los ninos de mujeres infectadas
por VIH muestran todos, en numeros redondos, un 50%
de tasa de infecciOn. Los factores que afectan a la transmision
del VIH en esas circunstancias (Fig. 24.3) incluyen la infecciosidad
de la Fuente de infeccion (inoculo) y el estado del
huesped expuesto.
Parece que la infecciosidad puede aumentar conforme
progresa la enfermedad, como 10 indican los estudios epidemiologicos
y la mayor prevalencia de antigenemia VIH en la
24.2 enfermedad progresiva. Aunque esta claro que no es esencial,
la ulceracion genital puede facilitar la difusion sexual del
VIH. Los factores geneticos tambien pueden desempenar un
papel puesto que parece haber variaciones en la susceptibilidad
individual 0 de grupo, incluso donde las caracteristicas
conductuales y la prevalencia del VIH son similares. No esta
claro si otros factares del huesped, tales como la activacion
celular T debida a acontecimientos intercurrentes, pueden
aumentar la susceptibilidad.
Epidemiologicamente, es dificil distinguir la evidencia
relativa a esos factores de su papel como marcadores de
exposicion en personas con alto riesgo de infeccion por VIH.
No hay pruebas c1aras de que ninguna forma reconocida de
inmunodeficiencia aumente la susceptibilidad a la infeccion
por VIH. Da la impresion de que los factores que afectan a la
rapidez de la infeccion son relativos mas que absolutos.
CARACTERISTICAS CLiNICAS
ESPECTRO DE RESULTADOS
De aquellos que se infectan con el VIH, una proporcion sustancial
no muestra signos de progresion a la enfermedad por
inmunodeficiencia tras los 10 arios de seguimiento que consti·
tuyen el limite de los estudios prospectivos mas actualizados
(Fig. 24.4). Hay un espectro de evoluciones c1inicas (Fig. 24.5)
y, aunque la histaria natural de la infeccion par VIH continua
emergiendo, esta claro que los resultados evolutivos se
pueden distinguir c1inica y biologicamente. La infeccion por
VIH-2 tiene un perfil c1inico similar, aunque algunos datos
sugieren que la enfermedad asociada es menos grave y la
progresion es mas lenta que la del VIH-1. La gran mayoria de
los individuos infectados seroconvierten para los anticuerpos
VIH entre 4 y 6 meses despues de la infeccion, y un 10-15%
tiene una enfermedad c1inica perceptible en este estadio, que
%
con
SIOA
100­
80 -
60 -
40 -
20 -
Historia natural de la infeccion por VIH
o-+----'Ir---r,-"T,-...-­ .-"---,-'---,"".""'-""',-",-­ 1--'
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
o
anos desde la infeccion
Fig. 24.4 Proporcion de varones homosexuales que desarrollan
SIOA correlacionada con la duracion estimada de la infeccion por
VIH (derivada del San Francisco City Clinic Cohort Study)
I
J
,
J
i

24 SIOA e Infecci6n par VIH
Neurol6gicas
meningitis criptococica
absceso por toxoplasma
linfoma cerebral
PML
Pulmonares
neumonia por P. Carinii
infeccion bacteriana piogena
infeccion pOl' micobacterias
neumonitis pOl' CMV
Cutaneas
Fig. 24.7 Manifestaciones clinicas
Manifestaciones clinicas del SIDA principales del SIDA. Los tumores
Herpes simple y zoster Hrt-f----j
molluscum contagiosum
micosis cutaneas
Fig. 24.8 Lesiones nodulares diseminadas del sarcoma de Kaposi.
Cortesia del Dpto. Audio-Visual del Hospital St. Mary.
Fig. 24.9 Neumonfa POI' Pneumocystis carinii que muestra
infiltrados perihiliares y zonas de consolidaci6n en parches en
ambos campos pulmonares. Cortesia del Dpto. Audio-Visual del
24.4 Hospital SI. Mary.
Tumores
tumores oportunistas
sarcoma de Kaposi
linfoma
Gastrointestinales
candidiasis
salmonelosis
infecci6n POI' micobacterias
colitis pOI' CMV
criptosporidiosis
isosporiasis
SIDA
oportunistas pueden afectar a los
ganglios Iinfaticos, pulmones, piel 0
tubo digestivo.
EI SIOA propiamente dicho (Fig. 24.7 Y Apendice 24.2) se
define como el desarrollo de infecciones oportunistas importantes
de un tipo que refleja una deficiencia subyacente en la
inmunidad mediada pOI' celulas y/o el desarrollo de tumores
oportunistas como el sarcoma de Kaposi (Fig. 24.8), el linfoma
no-Hodgkin 0 Hodgkin de celulas B. Las infecciones
oportunistas mas comunes incluyen la neumonfa POI' Pneumocystis
carinii (Fig. 24.9), candidiasis oral grave (Fig. 24.10),
infecci6n ulcerativa pOI' herpes simple (Fig. 24.11), infecci6n
tfpica y atfpica pOI' micobacterias, salmonelosis, criptosporidiosis,
meningitis criptoc6cica, abscesos cerebrales pOI'
toxoplasma (Fig. 24.12), e infecci6n diseminada POI' citomegalovirus.
Los pacientes con SIOA 0 CRS tambien pueden
mostrar una susceptibilidad aumentada a algunas infecciones
bacterianas, incluyendo las debidas a pneumococcus,
Haemophilus, Branhamella y Staphylococcus; tales infecciones
son indicativas de un defecto secundario adicional en la
inmunidad humoral.
Un problema adicional que se observa en pacientes con
SIDA 0 CRS, y ocasionalmente en aquellos sin evidencia de
inmunodeficiencia, es la enfermedad neurol6gica debida al
efecto directo del VIH sobre las celulas del sistema nervioso
(vease Fig. 24.4). Esto incluye una encefalopatfa que se manifiesta
de cualquier forma, desde defectos menores en la
memoria a corto plazo hasta demencia grave, con defectos
profundos en las funciones superiores y signos motores, asf
como neuropatfa y miopatfa auton6micas.
PATOGENESIS
CELULAS INFECTADAS POR VIH
Oesde su mas temprano reconocimiento c1fnico, estaba claro
que el SIOA era debido a un defecto profundo en la inmunidad
mediada pOI' o§lulas. Estos estudios tambien mostraban
que habfa una reducci6n Ilamativa en los linfocitos del fenotipo
C04+ (T4) tanto en sangre periferica como en los tejidos.
Una vez identificado el VIH, se estableci6 pronto que el virus
1
1
1

Fig. 24.10 Candidiasis oral grave en un paciente can SIDA.
Cortesia del Dpto. Audio-Visual del Hospital Sl. Mary.
Fig. 24.11 Infecci6n perianal ulcerativa grave par herpes simple.
Este puede ser el signa de presentaci6n en pacientes can SIDA.
Cortesia del Dpto. Audio-Visual del Hospital St. Mary.
Fig. 24.12 TC cerebral que muestra abscesos cerebrales debidos a
toxoplasmosis en un paciente can SIDA. Cortesia del Dpto.
Audio-Visual del Hospital Sl. Mary.
Union de la celula T CD4+ Y el VIH
Patogenesis 24
sitios del CD4 no
implicados en la
uni6n a la gp120
Fig. 24.13 La molecula gp120 en la superficie del VIH se une con el
antfgeno CD4 en la superficie de las celulas T.
Fig. 24.14 Micrografia electr6nica de los viriones HIV gemando en
la superficie de una celula CD4+.
mostraba un tropismo especifico para el tipo celular mencionado
y que la propia molecula C04 servia como receptor
para el VIH (Fig. 24.13). Pueden gemar nuevos viriones a
partir de celulas C04+ previamente infectadas pOI' el virus
(Fig. 24.14); la mayoria son destruidas, y las celulas que persisten,
que raramente muestran evidencia de latencia VIH,
tienen defectos funcionales.
Muchos de los restantes defectos inmunol6gicos observados
pueden adscribirse directa 0 indirectamente al ataque primario
a las celulas C04+ (Fig. 24.15). No obstante, se ha 24.5

24 SIOA e Infecci6n par VIH
pm""" r
del VIH I.f
o O oc:J o 0
o 0 0 c
o

RESPUESTAS INMUNITARIAS AL VIH
En general, las respuestas de anticuerpos frente a la infeccion
POI' VIH no parecen conferir proteccion contra la enfermedad
o contencion del virus, puesto que se encuentran tanto en los
que progresan como en los que no progresan. Sin embargo,
se ha postulado que la perdida progresiva de anticuerpos
anti-core podria representar la perdida de anticuerpos protectores
implicados en la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (AOCC).
Los anticuerpos neutralizantes se producen a tftulos relativamente
bajos en comparacion con otros retrovirus; no hay
una asociacion clara entre su presencia 0 titulo y la progresion
de la enfermedad, aunque podrfan afectar, en teoria, la
transmision por fase liquida del VIH de celula a celula. Los
linfocitos citotoxicos 0 la ADCC podrian, en principio, ofrecer
alguna proteccion contra el VIH y la enfermedad asociada
al VIH, perc tambien, como antes se indico podrian contribuir
a la patogenesis mediante la eliminacion de celulas
C04+ infectadas por VIH (vease Fig. 24.16). Estudios recientes
en individuos infectados por VIH han mostrado alguna
evidencia de citotoxicidad con restriccion HLA contra celulas
infectadas por VIH, asf como de ADCC. Sin embargo, queda
por determinar si tales respuestas desempenan algun papel
significativo en la proteccion contra la enfermedad asociada
al VIH.
TRATAMIENTO
ESTRATEGIAS
Hay cuatro estrategias basicas que se pueden emplear en el
tratamiento de la enfermedad por VIH:
• tl'atamiento general;
• tratamiento y profilaxis de infecciones oportunistas y tumores;
• terapeutica antirretrovfrica;
• enfoques inmunorrestauradores.
EI mantenimiento general incluye el consejo y otros apoyos
ademas de una estructura de cuidados medicos, en el hospital
y la comunidad, de libre acceso. EI mantenimiento de la
salud es tambien importante y deberia incluir consejos sobre
nutricion, el dejar de fumar, evitar infecciones y otros cofactores.
Existen tratamientos antimicrobianos para muchas de
las enfermedades oportunistas, a excepcion de la criptosporidiosis
y la leucoencefalopatia multifocal progresiva. Aun
estan por establecer las estrategias profi lacticas optimas, pese
a 10 deseables que serian para las infecciones mas comunes.
La terapeutica tumoral esta mejorando, perc el linfoma cerebral
sigue mostrando poca respuesta. Esta claro que, en el
SIDA avanzado, la disminucion de la respuesta inmunitaria
mediada por celulas hace que los tratamientos antimicrobianos
y antitumorales sean cad a vez menos eficaces.
Tratamiento antirretrovirico
Analogos de los nuc1e6sidos. La terapeutica antirretrovirica es
un foco principal de atencion en el momenta actual, especialmente
a la luz de los beneficios del farmaco prototipo
zidovudina (AZT). Este farmaco interfiere con el proceso de
Marcadores pron6stico de progresi6n 24
transcripcion inversa y, por tanto, suprime la replicacion virica
y la propagacion celula a celula in vivo. Reduce la tasa de
progresion en la enfelmedad sintomatica por VIH, disminuyendo
la frecuencia y gravedad de la infeccion oportunista,
mejorando 0 retardando la encefalopatia por VIH y duplicando
mas 0 menos el tiempo esperado de supervivencia. Sus
efectos toxicos fundamentales son depresion de la medula
osea y miopatia. Algunos de los analogos de los nucleosidos
mas modernos, tales como dideoxiinosina y dideoxicitidina,
parecen ofrecer beneficios similares en estudios iniciales, si
bien muestran neurotoxicidad periferica.
Qtros antirretrov{ricos. Se estan explorando muchos otros
enfoques antirretroviricos (Fig. 24.21), aunque los beneficios
c1fnicos aun no estan establecidos. Entre ellos se incluyen el
empleo de C04 soluble en un intento de desviar la gp120 del
VIH de la union al CD4 celular, aunque esto dependeria de la
transmision en fase liquida, que podrfa no ser la via principal
de propagacion celula a celula in vivo. Por otra parte, el CD4
se excreta con rapidez y, a fin de asegurar niveles altos con
una vida media mas larga, la molecula se ha unido a una parte
de una molecula de inmunoglobulina para crear una 'inmunoadhesina'.
Esta habil aproximacion puede, sin embargo, reducir
el impacto del tratamiento con CD4 sobre el sistema
nervioso. Otra limitacion es que alguna infeccion en macrofagos
y celulas relacionadas puede ser por via del receptor Fe.
Se estan desarrollando actualmente inhibidores de proteasa
especfficos contra la aspartato proteasa del VIH, que parecen
prometedores en estudios preclinicos, como ocurre con
algunos componentes de la clase de los aminoazucares que
interfieren con el procesamiento de las glicoproteinas. EI
interferon-a: muestra una modesta actividad anti-VIH in vitro,
pero los estudios in vivo no son convincentes. Los posibles
desarrollos futuros incluyen enfoques para modificar los efectos
de los genes reguladores, perc se hallan en un estadio
muy preliminar de desarrollo.
Inmu norrestauracion
Aunque sea un enfoque logico para el tratamiento de esta
enfermedad por inmunodeficiencia, la terapia inmunologica
ha sido decepcionante hasta la fecha. EI trasplante de medula
osea, inicialmente sin farmacos antirretroviricos, pero mas
recientemente con ellos, se mostrado ineficaz por 10 general.
Se han empleado varias citoquinas, incluyendo IFNa: e IFNy,
IL-2 Y GM-CSF que, sin terapia antirretrovirica, han mostrado
minimos beneficios clinicos, aunque algunas medidas de
pacientes en tratamiento I'ealizadas in vitro han sugerido cierto
grade de atenuacion de los efectos biologicos, notablemente
con IFNy a bajas dosis. Las combinaciones de
citoquinas empleadas junto con antirretroviricos parecerian el
siguiente paso logico. La inmunoestimulacion tambien ha
side bastante decepcionante, como en otros trastornos, si
bien comunicaciones I'ecientes sugieren que el ditioetilcarbamato
(Imuthiol) puede tener actividad c1inica. La isoprinosina
(inosina pranobex) ha sido ineficaz en todos salvo en un estudio,
permaneciendo dudoso su papel.
£1 tratamiento con gammaglobulina ha demostrado ser especialmente
valioso en ninos, en los que el repertorio de anti- 24.11

A Sfntomas constitucionales
Fiebre persistente inexplicada
Perdida de peso inexplicada (> 10%)
Diarrea persistente inexplicada
B Enfermedad neurol6gica
Encefalopatfa
Mielopatfa
Neuropatfa perifericaJautonomica
Miopatfa
C Infecci6n oportunista mayor
Neumonfa por Pneumocystis
Criptosporidiosis cronica
Absceso cerebral por Toxoplasma
Estrongiloidiasis extraintestinal
Isosporosis
Candidiasis esofagicaJbronquial
Criptococosis
Histoplasmosis
Infeccion atfpica micobacteriana
Infeccion por citomegalovirus
Ulceracion por herpes simple 0 herpes diseminado
Leucoencefalopatfa multifocal progresiva
Infecci6n sintomatica por VIH (grupo IV)
C2 Infecci6n oportunista menor
Apendices 24
Candidiasis oral
Tricoleucoplasia oral
Herpes zoster con afectacion de multiples dermatomas
Bacteriemia salmonelosica
Nocardiosis
Tuberculosis
D Tumores oportunistas
Sarcoma de Kaposi
Linfoma de celulas B
Linfoma cerebral
Enfermedad de Hodgkin
E Otras enfermedades asociadas al VIH
Neumonitis linfocftica
Apendice 24.1 Estos tipos de infeccion pueden producirse de forma concurrente. EI complejo relacionado con el SIDA incorpora los
subgrupos A y C2, y el SIDA, en su definicion original, 10 forman los subgrupos C1 yD.
Acontecimientos oportunistas principales en el SIDA segun el sistema organico
Pulmonares
Neumonia por Pneumocystis carinii
Mycobacterium tuberculosis
Infeccion micobacteriana atfpica
Neumonitis por citomegalovirus
Neumonitis criptococica
Nocardiosis
Neumonia neumococica
Neumonia estafilococica
Haemophilus influenzae
Branhamella catarrhalis
Neurol6gicos
Absceso cerebral por Toxoplasma
Meningitis criptococica
Citomegalovirus
Leucoencefalopatfa multifocal progresiva
Mycobacterium tuberculosis
Cutaneos
Ulceracion par herpes simple
Herpes zoster
Micosis cutaneas
Molluscum contagiosum
Gastrointestinales
Candidiasis esofagica
Mycobacterium tuberculosis
Infeccion por micobacterias atfpicas
Colitis por citomegalovirus
Ulceracion por herpes simple
Salmonelosis
Criptosporidiosis
Isosporosis
Tumores oportunistas en el SIDA
Sarcoma de Kaposi
Cutaneo
Linfadenopatico
Gastrointestinal
Pulmonar
Linfoma (de celulas Bode Hodgkin)
Cerebral
Linfadenopatico
Extranodal diseminado
Apendice 24.2 Acontecimientos oportunistas principales que ocurren en los pacientes con SIDA segun el organo de presentacion
predominante. Muchas de estas infecciones pueden ser diseminadas. 24.13

24 SIOA e Infecci6n par VIH
Anormalidades inmunol6gicas principales en la infecci6n por VIH y en el SIDA
Celulas T
-1 recuento C04
-1 subpoblaci6n Leu8(?)
-1 subpoblaci6n 4B4 (?)
-1 respuesta proliferativa a antfgeno soluble
-1 respuesta proliferativa a mit6genos de celulas T (PHA,
ConAl
-1 respuesta proliferativa al mit6geno de celulas B
dependiente de celulas T (PWM)
-1 MLR aut610ga y alogenica
-1liberaci6n de IL-2, IFN-y Y MAF inducida por
mit6geno/antfgeno
-1 expresi6n de receptores de IL-2
anergia a los antfgenos de hipersensibilidad de tipo
retardada
-1 cooperaci6n para la producci6n de inmunoglobulinas
(inducida por PWM)
inducci6n deteriorada de celulas T citot6xicas
-1 citotoxicidad frente a las celulas infectadas por virus
Celulas presentadoras de antfgeno
-1 expresi6n del HLA de c1ase II
destrucci6n de pat6genos intracelulares deteriorada
-1liberaci6n inducida de IL-1 (?)
-1liberaci6n de IFNo: normal
i liberaci6n de IFNa acido lcibil
-1 quimiotaxis de los monocitos
-1 receptores Fe en los monocitos
-1 aclaramiento Fe y C3b
Celulas B
activaci6n policlonal de celulas B
i celulas formadoras de placa
-1 respuestas a mit6genos de celulas B
i expresi6n del receptor de transferrina
-1 expresi6n de Leu8
i expresi6n de C010
-1 respuesta humoral a la inmunizaci6n primaria
hipergammaglobulinemia policlonal
i IgG1 e IgG3
-1lgG2 e IgG4
i IgA, IgM (ninos), IgO, IgE
inmunocomplejos
Celulas citot6xicas naturales
i celulas Leu?
-1 celulas Leu11
destrucci6n defectuosa de celulas diana (uni6n normal)
Apendice 24.3 Muchos de los defectos observados se deben a la perdida de celulas C04+ y de sus mediadores, a una funci6n defectuosa
de las celulas presentadoras de antfgeno (APC), 0 a una activaci6n policlonal B. Cada una de los mencionadas es, en gran parte, debida a
los efectos de la infecci6n de las celulas C04+ y APC por el VIH 0 a la interferencia de las proteinas del VIH en la funci6n celular.
PHA=fitohemaglutinina; Con A=concanavalina A; PWM=mit6genode la verba carmin (pokeweed); MAF=factores activadores de
macr6fagos; IL-2= interleucina-2; MLR=reacci6n mixta de linfocitos
LECTURAS ADICIDNALES
AIDS 1989 - A Year in Review. AIDS 1989; Suppl. 1: 51-5307.
Friedland GH, Klein RS. Transmission of the human immunodeficiency virus. New Eng JMed. 1987; 317: 1125-1135.
Gottlieb MS et ai, eds. Current Topics in AIDS I. Chichester: John Wiley, 1987.
Gottlieb MS et ai, eds. Current Topics in AIDS II. Chichester: john Wiley, 1989.
Ho D, Pomerantz RJ, Kaplan jc. Pathogenesis of infection with human immunodeficiency virus. New Eng JMed. 1987; 317: 278-286.
Pinching AJ, ed. AIDS and HIV infection. Clinics in immunology and allergy 6. London: Saunders, 1986. 441-687,
Pinching Aj, Weiss RA, Miller D, ed. AIDS and HIV infection: the wider perspective. Br Med Bull 1988; 44: 1-234.
Seligman M, Chess L, Fahey jL et al. AIDS - an immunologic reevaluation. New Engl JMed 1984; 311: 1286-1292.
Seligman M, Pinching Aj, Rosen FS et al. Immunology of HIV infection and AIDS - an update. Ann Int Med 1987; 107: 234-242.
24.14 Spicket! GP, Dalgleish AG. Cellular immunology of HIV infection. Clin Exp tmmuno/1988; 71: 1-7.

INMUNODEFICIENCIA E INFECC/ON
25
Nutricion e inmunidad
INTRODUCCION
Un sistema protector eficaz del huesped esta compuesto por
varias barreras fisicas y de la inmunidad innata yadquirida.
EI fracaso de cualquiera de estos mecanismos conduce a una
inmunodeficiencia y sus secuelas, por ejemplo aumento de
la incidencia y gravedad de infeccion, infecciones por microorganismos
atipicos, procesos malignos y enfermedades
vasculares y autoinmunitarias del colageno. La inmunodeficiencia
puede presentarse debido a defectos congenitos, a
menudo hereditarios, del desarrollo del sistema inmunitario,
o pueden ser adquirida a consecuencia de diversos trastornos
sistemicos. En el grupo adquirido, los trastornos nutricionales
son la causa mas frecuente de inmunodeficiencia, afectando,
al menos, a 400 millones de personas en el mundo.
Eslado nulricional
Hay varios factores, a menudo interaccionando, que influyen
sobre el estado nutricional del individuo, como calidad y
cantidad de alimento, eficacia de la digestion e individual idad
bioquimica. A estos se pueden anadir los efectos de la
infeccion cronica que, en presencia de un estado nutricional
anomalo, puede deteriorar aun mas las defensas y funcion
inmunitaria del huesped.
Calidad del alimento. Los alimentos que crecen en suelos con
escasos nutrientes pueden ser deficientes en ciertos elementos
como minerales y oligoelementos. Los pesticidas y otras sustancias
quimicas anadidas a las cosechas entran en la cadena
alimentaria y pueden tener efectos nocivos posteriores sobre
los procesos metabol icos.
Cantidad de aJimento. En los paises desarrollados, la desnutricion
rara vez es un problema, aunque puede ser comun una
malnutricion debido a una mala eleccion de alimentos 0 a
una ingesta de alimentos altamente refinados.
Eficacia digestiva. La presencia de parasitos intestinales, diarrea
cronica y deficiencias enzim

25 Nutrici6n e inmunidad
Interacciones entre nutricion, inmunidad e infeccion
Malnulricion
lesi6n patol6gica
estimulaci6n
anligenica
Respuesla
inmunologica
Fig. 25.2 Nutrici6n, inmunidad e infecci6n estan estrechamente
relacionadas unas con otras. La malnutrici6n deteriora las
respuestas inmunitarias y se asocia a un aumento de la prevalencia
y gravedad de la infecci6n. AI mismo tiempo, la propia infecci6n
suprime las respuestas inmunitarias y priva al organismo de
nutrientes.
Fig. 25.3 Kwashiorkor. Superior: el proceso se caracteriza por un
abdomen prominente acompanado por edema. Cortes fa del Dr. J.
Carlton Gartner Jr. Inferior: la afectaci6n cutanea tambien es
frecuente, siendo la presentaci6n caracterfstica una dermatitis
exudativa que posteriormente se ulcera y descama. Cortesfa de la
25.2 OMS y Paul Almay.
Fig. 25.4 Marasmo. Este nino de 13 meses de edad muestra una
intensa emaciaci6n y una piel arrugada caracteristica de este
trastorno. Cortesia de la OMS y W. Cutting.
Estudios humanos y experimentos de laboratorio han confirmado
la existencia de inmunodeficiencia en la MCP, y han
demostrado que las deficiencias aisladas de algunos nutrientes
deterioran las funciones inmunitarias (los estudiados mas a
fondo corresponden a cinc, hierro, cobre, selenio, y vitaminas
A, 86 y E). Si se produce una deficiencia nutricional durante
la vida fetal, cuando el sistema inmunitario es inmaduro, los
efectos sobre la inmunidad son graves y duraderos. En el otro
extrema del espectro de edad, el deterioro de las respuestas
inmunitarias en el anciano se debe, en parte, a deficiencias
nutricionales asociadas.
Parad6jicamente, las funciones inmunitarias tambien se
comprometen en la hipernutrici6n, incluyendo la obesidad, y
el exceso selectivo de nutrientes como Ifpidos, cinc y hierro.
Ademas, la infecci6n por sf misma puede privar al organismo
de nutrientes y contribuir a la inmunodeficiencia. Es de
importancia fundamental y practica reconocer estas interacciones
entre nutrici6n, inmunidad e infecci6n (Fig. 25.2).
IVIALNUTRICION CALORICOPROTEICA (MCP)
La malnutrici6n caloricoproteica (MCP) cubre un amplio
espectro de trastornos entre dos entidades polares, el kwashiorkor
(Fig. 25.3) Y el marasmo (Fig. 25.4). En la MCP, existen
deficits nutricionales multiples, y los defectos
inmunol6gicos observados constituyen la suma total de los
efectos de estos deficits. Aunque se sabe que los factores die­
j

teticos afectan a la estructura y funci6n de todas las celulas
del organismo, los tejidos linfoides son especialmente susceptibles
debido a su rapido fndice de recambio y a la sfntesis de
protefnas inmunomoduladoras.
ORGANOS L1NFOIDES
En la MCP, el timo y otros tejidos linfoides como bazo, ganglios
linfaticos y placas de Peyer del intestino, se alteran en
tamano y estructura. EI timo de los ninos con MCP suele
pesar menDs de la mitad del peso normal esperado y en el
examen h istol6gico se observ

titulo de
anticuerpos
IgA
(log_ 2 )
Respuesta de la IgA secretora en la MCP
6
5
4
3
2
if
2
vacuna del sarampi6n
sana desnutrido
4 6 8
duraci6n (semanas)
Fig. 25.13 Se administr6, a un grupo de ninos con malnutrici6n
caloricoproteica y a otro de sanos, de edades compatibles, una
dosis unica de vacuna de virus del sarampi6n vivos atenuados y,
durante 8 semanas, se midi6 el nivel de anticuerpos IgA
neutralizantes en las secreciones nasofaringeas. EI nivel de
anticuerpos fue mas bajo en los ninos desnutridos y su aparici6n se
retras6.
CElULAS FAGOCITICAS
Los leucocitos polimorfonucleares y los macr6fagos reconocen
las protefnas extranas, ya sea a traves de receptores inespecfficos
0 por anticuerpos fijados, y presentan quimiotaxis
hacia ellos si activan el sistema del complemento (C5a), 0
causan la liberaci6n de otros mediadores quimiotacticos. Las
opsoninas, como por ejemplo inmunoglobulinas y componente
C3b del complemento, aumentan la adhesi6n, y la
fagocitosis se sigue de la liberaci6n de enzimas Ifticas en el
interior de los fagolisosomas: esto se acompana de un au mento
posfagocitario de la actividad metab61 ica.
Varios pasos de este proceso se encuentran afectados en
la MCP. La migraci6n quimiotactica de los neutr6filos esta
enlentecida, especialmente en presencia de infecci6n. La funci6n
ops6nica del suero a bajas concentraciones esta reducida;
esto disminuira la fagocitosis en los compartimentos
extravasculares, ya que la concentraci6n de opsoninas es baja
en estos lugares en condiciones normales. La explosi6n metab61ica
posfagocftica tambien se reduce. La gravedad de estas
deficiencias varfa segun el grado de malnutrici6n, la proporci6n
relativa de nutrientes afectados y la presencia de infecci6n
concomitante. Un suplemento nutricional adecuado
y el tratamiento de la infecci6n revierten la anormalidad
(Fig. 25.14).
Malnutrici6n caloricoproteica (MCP) 25
Efecto de un suplemento nutricional sobre la actividad de los
PMN en la MCP
bacterias
intracelulares
viables (%)
100
50
10
5

LECTURAS ADiCIONALES
Beisel WR. Single nutrients and immunity. Am JC!in Nutr 1982; 35: 17-468.
Chandra RK. Immunology of nlilrilional disorders. London: Edward Arnold, 1980.
Chandra RK. Nutrition, immunity and infection: Present knowledge and future directions. Lance/1983; i:688-691.
Chandra RK. Nulrition, immllnily and illness in the elderly: New York: Pergamon, 1985.
Chandra RK. Trace element regulation of immunity and infection. JAM Col Nutr 1985; 4: 5-6.
Chandra RK. Nutrition and Immunology. New York: Alan R liss, 1988.
Lecturas adicionales 25
Fraker Pj, Gershwin ME, Good RA, Prasas AS. Interrelationships between zinc and immune function. Fed Pmc 1986; 45: 1474-1479.
Gross RL, Newberne PM. Role of nutrition in immunologic function. Physiol Rev 1980; 60: 188-302. 25.11

INTERVENelON
INMUNITARIA
26
Vacunas
Vacunas existentes
INTRODUCCION
EI empleo de vacunas para prevenir la enfermedad es uno de
los episodios de la medicina mas antiguos y, hasta ahora, de
mas exito. Se ha reconocido durante largo tiempo que los
individuos que se recuperaban del primer ataque de una
enfermedad desarrollaban resistencia a esa enfermedad. Esto
condujo a los primeros experimentos con la viruela, en los
que se administraban pequefias cantidades de material por
una via anormal bajo circunstancias controladas, en la esperanza
de que el receptor desarrollase inmunidad y no la
enfermedad. Hubo efectos adversos extremos debidos al
empleo de virus totalmente virulentos, y la vacunacion solamente
se convirtio en un principio establecido tras el trabaJo
de Edward Jenner a finales del siglo dieciocho, cuando adopto
la ventaja de la proteccion cruzada proporcionada por el
empleo de un organismo emparentado, el virus de la vacuna,
que era relativamente no patogenico para el hombre.
Una vacuna se define como un preparado administrado a
un indivrduo que induce una resistencia especifica desde el
punto de vista inmunologico contra una enfermedad infecciosa.
Esto no implica necesariamente una resistencia completa
a la infeccion. Los requerimientos de una buena vacuna se
muestran en la Fig. 26.1.
ADMINISTRACION DE LA VACUNA
Existe una politica gubernamental para cubrir la administracion
de todas las vacunas extensamente utilizadas, que consiste
por una parte en programas de inmunizacion a nivel
masivo (por ejemplo, tosferina, polio) que tienen el objetivo
de elevar el nivel de inmunidad de la comunidad y disminuir
o eliminar la transmision de la enfermedad en la comunidad,
y por otra parte, en ofrecer una inmunizacion selectiva a
quienes es probable que vayan a estar expuestos, por ejemplo
debido a su trabajo 0 viajes al extranjero.
Pautas de inmunizacion
A menudo vale la pena administrar multiples vacunas en una
unica visita. Los individuos son capaces de responder a multiples
antfgenos administrados de forma simultanea, aunque
Requerimientos de una buena vacuna
segura
eficaz
economica
de larga duracion
estable
Fig, 26,1 Requerimientos de una buena vaCLJIla
hay un intervalo entre 4-14 dias tras la administracion de una
vacuna en los que se respondera de forma pobre a otras.
Cuando se requieren mCiltiples dosis de vacuna, el intervalo
optimo entre las dosis primera y segunda es de 6-8 seillanas,
y una tercera (si se necesita) tras un intervalo de 4-6 meses.
Via de administracion
Depende de la naturaleza de la vacuna. La vacuna oral de la
poliomielitis debera darse siempre por via bucal, y la BCG
debera administrarse siempre de forma intradermica. Suele
recomendarse que todas las demas vacunas inyectables se
administren por via intramuscular 0 subcutanea profunda,
pero otras pueden ponerse intradermicamente. Por esta via,
suele ser suficiente una dosis mucho menor para producir el
efecto deseado, 10 que es una ventaja importante para las
vacunas cuyo coste es elevado (como la vacuna de la rabia) y
para aquellas en las que se producen, a veces, reacciones sistemicas
(por ejemplo, tifoidea).
INFECCIONES SISTEMICAS FRENTE AINFECCIONES MUCOSAS
Colera y tifoidea
Hay un contraste acusado entre las enferilledades que han
sido controladas de forma relativamente facil yeficaz
mediante la inmunizacion y las que no. EI contraste entre las
vacunas de la tifoidea y el colera es un buen ejemplo. Ambas
constan de bacterias muertas y se administran por inyeccion.
La vacuna de la tifoidea ofrece un 70-90% de proteccion
durante unos tres afios, (excepto en el contexto de una dosis
infectante masiva) Illientras que la vacuna del colera solo protege
un 50% alrededor de 6 meses (Fig. 26.2).
Polio
Las vacunas con pol iovirus inactivados son eficaces puesto
que estimulan el anticuerpo circulante que bloquea la diseminacion
viremica del virus desde la puerta de entrada, el aparato
gastrointestinal, hasta el organa diana principal, el
sistema nervioso central. Ademas, pueden emplearse en individuos
en los que las vacunas vivas estan contraindicadas.
Aunque algunos paises han controlado la infeccion por poliovirus
con vacunas inactivadas, 10 mas habitual en los paises
occidentales desarrollados ha sido el empleo de vacunas
vivas atenuadas administradas de forma oral, que es la via
natural. Esto tiene la ventaja de alladir la inillunidad de la
mucosa intestinal a la barrera de anticuerpos circulantes
inducidos por las vacunas inactivadas (Fig. 26.3). 26.1

Respuesta de anticuerpos frente a la vacuna de la polio
redproco
del titulo de
anlicuerpos
contra
poliovirus
512
128
32
vacunaci6n
8
2
--­ parenteral, muertos
- oral, vivos
IgG serica
IgM serica
IgA nasal
_ IgAserica
- IgA duodenal
- IgA nasal y
duodenal
dfas
Fig. 26.3 Respuesla de anticuerpos a la vacuna viva atenuada oral
de la polio (Iineas conlinuas) y a la vacuna intramuscular con virus
de la polio muertos (Iineas disconHnuas). N6tese que la primera
induce la producci6n de IgA secretoria ademas de anticuerpos
sericos. (Modificado de Fields, B. N. (1985).
Influenza
La inmunidad conseguida a partir de las vacunas inactivadas
de la influenza inyectadas en un lugar periferico es de corta
duraci6n, incluso en ausencia de un cambio antigenico
importante, ya que 5610 se detectan pequenas cantidades de
anticuerpo especffico contra el virus en las secreciones del
aparato respiratorio. Sin embargo, las vacunas con virus vivos
administradas en la parte superior del aparato respiratorio
inducen tftulos significativos de anticuerpo secretado; cuando
algunos de los problemas, aun vigentes, de la atenuaci6n se
resuelvan, este sera el enfoque mas eficaz.
VACLINAS INACTIVADAS FRENTE A VACUNAS VIVAS ATENUADAS
La protecci6n inducida por una vacuna puede conseguirse
con microorganismos muertos 0 vivos y atenuados (Fig. 26.4).
La mayorfa de las vacunas bacterianas los em-plean muertos
(/a BCG es la excepci6n) y, en contraste y salvo excepciones,
las vacunas vfricas los utiIizan vivos. A diferencia de las vacunas
con microorganismos muertos, las actuales vacunas con
virus vivos inducen inmunidad de larga duraci6n tras una
dosis unica (salvo la vacuna de la polio, que requiere tres
dosis para asegurar protecci6n contra los tres tipos). Con
menos carga antigenica inicial, hay multiplicaci6n en el
receptor. Las vacunas bacterianas suelen emplear microorganismos
muertos; estos pueden multiplicarse con facilidad en
cu Itivo y se pueden incorporar a las vacunas en concentracionesrelativamente
grandes. Los virus son mas diffciles de
replicar en el laboratorio y, por tanto, se prefieren las vacunas
Ventajas relativas de las vacunas vivas frente a las muertas
dosis
cantidades relativas de anHgeno
en la vacuna
posible inclusi6n de agentes
adventicios viables
posible reversi6n hacia la virulencia
contraindicaciones automaticas
(embarazo, inmunosupresi6n)
Vivas Muertas
a menudo
unica
pequeiias
+
+
+
multiples
grandes
Fig. 26.4 Venlajas relativas de las vacunas vivas frente a las
muertas, mostrando algunos de los problemas que se producen
con los virus vivos.
vivas. Las vacunas vfricas deberan ser inactivadas si un virus
en concreto, (por ejemplo, el de la hepatitis) no puede ser
replicado en el laboratorio 0 no puede conseguirse una atenuaci6n
satisfactoria (por ejemplo, rabia 0 influenza).
Inconvenienles de los virus vivos
Existe la posibilidad de que cepas atenuadas reviertan a la
virulencia plena al pasar a traves del huesped humano.
EI poliovirus tipo 3 puede revertir en esta circunstancia, pero
en la practica esto no ha conducido a la aparici6n de la
enfermedad. Agentes adventicios pueden ser incorporados en
una vacuna viva, como ocurri6 con el virus 40 del simio
cuando la vacuna de la polio se fabricaba en Ifneas celulares
de mono, pero tam poco en este caso se apreci6 ningun efecto
adverso. Por ultimo, recordemos que, la atenuaci6n y control
del virus inyectado se valora en individuos inmunocompetentes;
por tanto, las vacunas de virus vivos estan contraindicadas
muy a menudo durante el embarazo y en huespedes
inmunocomprometidos.
TIPOS DE INMUNIZACION
INMUNIZACION PASIVA
La inmunizaci6n pasiva implica la transferencia a un individuo
de anticuerpos formados en otro. En el pasado se
emplearon antisueros de animales, con todos los riesgos concomitantes
de enfermedad del suero, pero todas las inmunoglobulinas
empleadas actual mente para prevenir la infecci6n
microbiana son de origen humano. La inmunizaci6n pas iva 26.3
-
-
-

26 Vacunas
confiere una proteccion de establecimiento rapido, lograndose
unos niveles plasmaticos significativos del anticuerpo
transferido a las 24-48 horas de su inyecci6n intramuscular
o a los pocos minutos tras SU inyecci6n intravenosa.
Desafortunadamente, no tiene una duraci6n larga, ya que la
inmunoglobulina inyectada (casi toda IgG) sera eliminada,
con una vida media de unos 21 dras y con una duraci6n de la
protecci6n contra una enfermedad infecciosa comprend ida
entre 4 y 6 meses (Fig. 26.5).
Inmunoglobulina humana normal
Se elabora a partir del sobrenadante de envases de plasma no
seleccionados tras eliminaci6n del crioprecipitado. Es particularmente
rica en los anticuerpos espedficos que son comunes
en la poblaci6n y su empleo esta probado y recomendado en
la prevencion del sarampi6n y de la hepatitis A. Existen un
preparado humano normal de inmunoglobulina con un contenido
espedfico de anticuerpos irente al sarampi6n y olro
con un contenido reducido, para casos concretos. Tambien se
ha empleado inmunoglobulina humana normal para proteger
a la embaralada frente a la rubeola, pero debe insistirse en
que no previene la iniecci6n materna 0 ietal de una manera
iiable.
Globulinas hiperinmunes
Se fabrican a partir de un pool de unidades de sangre que se
han seleccionado en virtud de su titulo relativamente alto de
titulo de
anlicuerpos
protecci6n
un anticuerpo antimicrobiano concreto. Se puede disponer
de tales preparaciones para la prevenci6n del tetanos, hepatitis
B, rabia y varicela. Pueden emplearse como unico agente
preventivo 0, mas frecuentemente, con una vacuna espedfica
en profilaxis combinada (vease mas abajo)
INMUNIZACION ACTIVA
Establecimiento y duraci6n de las inmunidades pasiva y activa
0 2 3 4 5 6
meses
2 3 4 5 6
V anos
revacunaci6n
26.4 0 pasiva 0 acliva 0 revacunaci6n
La inmunizaci6n activa implica la estimulaci6n del propio
sistema inmunitario de un individuo mediante la administraci6n
de microorganismos vivos 0 atenuados, sus componentes
(vacunas de subunidades), 0 sus productos inactivos
(toxoides). La protecci6n indue ida par la vacuna es relativamente
lenta en su establecimiento, necesitando a menudo
unas 2-4 seman as 0 mas para ser efectiva. Sin embargo, la
protecci6n es de larga duraci6n, a menudo durante un perfodo
de anos. e incluso puede recuperarse con rapidez, una vez
que declina, administrando una dosis de refuerzo.
Es posible combinar la inmunizaci6n activa y la pasiva y
sacar beneficio de las mejores caracterfsticas de cada una, de
modo que la inmunizaci6n pasiva proteja en el perrodo postexposici6n
inmediato hasta que se desarrolle la inmunidad
activa. Ademas, puede administrarse inmunoglobulina a la
vez que la vacuna para disminuir la posibilidad de efectos
colaterales indeseados de las vacunas vivas.
En la Fig. 26.6 se resumen las recomendaciones exactas
para el empleo de cada vacuna.
Fig. 26.5 Los niveles de anticuerpo
declinan durante los seis meses
que siguen a la inmunizaci6n
pasiva (en el tiempo 0), lIegando a
hacerse indetectables; la
protecci6n disminuye de forma
similar. Tras la inmunizaci6n activa
hay un periodo de latencia seguido
por un aumento en los tftulos de
anticuerpos, con el maximo entre
los meses 1 y 3. La protecci6n es
alta durante este perfodo y persiste
tras la disminuci6n del titulo de
anticuerpos debido a que el
sistema inmunitario retiene la
capacidad de organizar una rapida
respuesta secundaria frente al
antigeno. La protecci6n se muestra
entre limites para representar las
variaciones con las distintas
vacunas y en los diferentes
individuos.

sarampi6n
comunicado
(miles)
Efecto de la vacunaci6n contra el sarampi6n
introducci6n de la vacunaci6n
'60 "62 '64 '66 '68 '70 '72 '74 '76 '78 '80 '82
ana
Fig. 26.10 Microfotogralfa electr6nica de partfculas purificadas de
22nm de antfgeno de superlicie de la hepatitis B expresadas en
levaduras.
contraindicaciones son las habituales para una vacuna con
virus vivos, pero si fuera necesario, se administrara inmunoglobulina
junto con la vacuna. EI efecto colateral mas comun consiste
en fiebre y malestar. Los efectos adversos graves como
convulsiones y encefalitis se producen diez veces menos frecuentemente
con la vacuna que con la infeccion natural.
Rubeola. Se emplea una vacuna viva atenuada de la rubeola
para prevenir la unica consecuencia grave de la infeccion por
el virus, que recibe el nombre de rubeola congenita. La estrategia
es vacunar a los ninos jovenes de ambos sexos a fin de
reducir y, eventual mente, eliminar la rubeola de la comunidad.
En el Reino Unido, las mujeres entre 10-14 anos de edad
y todas las mujeres seronegativas en edad fertil tambien reciben
la vacuna suponiendo que no esten embarazadas. Esto
ultimo se ha juzgado como una contraindicacion absoluta de
la vacunacion de la rubeola, y deberia evitarse el embarazo
durante los tres meses posteriores a la vacunacion.
Parotiditis. Se trata de una vacuna muy segura y eficaz que se
ha usado extensamente en EEUU y Escandinavia. Se suele
administrar de forma combinada junto con las vacunas del
sarampion y de la rubeola en el segundo ana de vida. Es probable
que otros paises en el mundo desarrollado empleen
esta formula en el futuro.
Fiebre amarilla. La vacuna viva atenuada de la fiebre amarilla
es uno de los preparados mas eficaces y seguros actual mente
disponibles, empleandose principal mente en relacion con
Tipos de inmunizaci6n 26
Fig. 26.9 Efecto de la vacunaci6n
contra el sarampi6n sobre el
numero de casos comunicados
trimestralmente en Inglaterra y Pais
de Gales. Las epidemias bianuales
son evidentes y, si bien el numero
de casos cay6 de forma dramatica
despues de 1968, el patr6n de la
epidemia persiste. Modificado de
Zuckerman et al. (1987).
viajes al extranjero. Ademas de proporcionar proteccion personal,
la vacuna es necesaria debido a que muchos paises
requieren que las personas que entran en e/los provenientes
de una zona endemica de fiebre amarilla tengan un certificado
valido internacionalmente de inmunizacion. Por estas
razones, la vacuna se administra solamente en los centros
aprobados por la OMS. EI certificado es valido tras el decimo
dia de la inmunizacion primaria, requiriendose revacunaciones
cada 10 anos. EI unico efecto adverso importante es la
encefal itis en los lactantes, par 10 que la vacuna no debera
administrarse a nadie con menos de nueve meses de edad.
Hepatitis B (Fig. 26.10). La vacuna empleada mas ampliamente
en la actualidad consiste en una suspension de particulas
de antigeno de superficie de 22nm adsorbidas en
adyuvante e inactivadas, purificadas a partir del plasma de
portadores cronicos dado que no pueden crecer en cultivos
celulares. Mas del 95% de los individuos sanos desarrollan
niveles altos de anticuerpo de superficie de la hepatitis B
despues de tres dosis de vacuna, que se administran en los
tiempos cero, al mes y a los 6 meses. Se ha demostrado la
proteccion contra la infeccion natural mediante este regimen
de vacunacion, siendo los efectos colaterales minimos y locales.
La hepatitis B es la primera vacuna humana para la que
hay disponible una alternativa realizada mediante ingenieria
genetica.
Influenza. Los antigenos de superficie del virus de la influenza
(hemaglutinina, H, y neuraminidasa, N) siguen cambiando
a grandes pasos (variaciones mayores, antigenic shift) 0
pequenos pasos (variaciones menores, antigenic drift), de
modo que la vacuna debe ser actualizada de forma continua.
Actualmente contiene dos cepas de influenza A (una cepa
H3N2 y una H1 N1) y una cepa recientemente aislada de
influenza B. Las vacunas inactivadas producen proteccion
que dura e/ tiempo de una estacion de la gripe, y los individuos
en riesgo, como los enfermos cronicos (enfermedad pulmonar,
cardiaca y renal), inmunodeprimidos y ancianos que
viven en residencias, deberan ser inmunizados cada otono.
Rabia. Esta vacuna se ha desarrollado a traves de varias formulaciones
desde que Pasteur la introdujo hace unos cien
anos. Se fabrico inicialmente en cerebros de anima/es, pero 26.7

Enfermedades sin vacunas
En algunos casos, la inmunizacion ha tenido un exito espectacular
en la prevencion de la enfermedad. En el caso de la
viruela, la enfermedad ha sido enteramente eliminada, aunque
vale la pena recordar que no fue la vacunacion masiva la
que 10 logro, sino la exacta identificacion de los casos y la
vacunacion de la poblacion en contacto con ellos.
A pesar de este exito, nuevas vacunas y nuevos enfoques
en cuanto a vacunacion son materia de intensa investigacion
y desarrollo. La Fig. 26.13 relaciona algunas de las enfermedades
de importancia para las que no hay una vacuna satisfactoria.
Tendencias en las nuevas vacunas
INTRODUGGION
La gran mayoria de las vacunas en uso actual mente fueron
desarrolladas mediante metodos empiricos y sin los beneficios
de 105 avances en el conocimiento logrado en los ultimos
anos sobre la estructura y funcionamiento de los patogenos y
del sistema inmunitario de los mamiferos. A pesar de esto,
han tenido un impacto enorme sobre el costa y la eficacia del
control de la enfermedad. Las vacunas se pueden dividir, en
sentido amplio, en dos categorias:
• replicantes, en las que una cepa viva atenuada de microorganismo
patogeno se emplea para infectar al vacunado;
• no replicantes, en las que el patogeno (0 productos toxicos
del mismo en caso de toxinas bacterianasl es inactivado
mediante tratamiento ffsico 0 qufmico, conservando sus
propiedades inmunogenicas.
Hay varias vias por las que las nuevas tecnologias desarrolladas
en 105 ultimos anos pueden lIevar a mejoras significativas
en los disenos de vacunas. Incluyen:
• desarro[lo de vacunas contra enfermedades para las que
actual mente no existen
• reduccion de 105 efectos secundarios adversos producidos
par la reversion ocasional hacia un aumento de virulencia
de 105 microorganismos vivos atenuados, 0 por las impurezas
contaminantes de las vacunas inactivadas
• aumento de la estabilidad durante su almacenamiento
• superacion de los problemas producidos por la variacion
antigenica mostrada por muchos patogenos
• mejora de la presentacion, de modo que, por ejemplo, se
requ ieran dosis menores.
VAGUNAS VIVAS
ATENUAGION DIRIGIDA
Entre 105 inconvenientes asociados con las vacunas de virus
vivos atenuados estan su inestabilidad fisica frecuente 0 su
reversion a una forma de mayor virulencia durante la replicacion
en el vacunado. Esto tambien puede poner a [os contactos
no inmunizados en situacion de riesgo de contraer la
enfermedad. Aunque la frecuencia de las complicaciones
relacionadas con la vacuna es extremadamente baja, su
impartancia supera con mucho su significacion estadfstica.
No es ya simplemente que una enfermedad inhabitual rela­
Vacunas vivas 26
cionada con la vacuna, por ejemplo una poliomielitis,
suponga una tragedia para el individuo afectado, sino que
ademas puede influir de forma adversa en la actitud del
publico hacia la vacunacion, cuando ya 105 programas de
control habian conseguido reducir la incidencia de la enfermedadnatural.
Atenuaci6n dirigida de bacterias
Se ha conseguido un progreso considerable en el desarrollo
de nuevas vacunas bacterianas atenuadas mediante la supresion
0 introduccion de mutaciones no reversibles en genes
codificadores de enzimas clave en las vias metabolicas esenciales
para el crecimiento normal de los microorganismos en
condiciones estandar de cultivo, 0 in vivo. La suplementacion
del medio con metabolitos que se producen mas adelante en
la via metabolica del producto elabarado normalmente par la
enzima mutada permite que continue el crecimiento bacteriano.
Atenuaci6n dirigida de virus
Como quiera que los virus son parasitos celulares obligados y
dependen casi enteramente de la maquinaria metabolica del
huesped, los metodos de atenuacion de bacterias mencionados
en la seccion anterior no son, por 10 general, adecuados
para 105 virus. Algunos de 105 virus DNA lTIas complejos (por
ejemplo, herpes y poxvirus) codifican sus propias enzimas del
metabolismo del DNA, como la timidilato cinasa; la inactivacion
de esta enzima tiene un efecto atenuante sobre la virulencia,
perc se ha realizado poco traba)o para explorar el
potencial de tal modificacion para fines relacionados con la
vacunacion.
Vacuna Sabin de la polio. Solo 10 cambios en los nucleotidos
distinguen la vacuna de tres cepas de la polio de su progenitor
virulento, y solo tres de estos producen sustituciones en
105 aminoacidos.
Los genomas de acido nucleico de virus con filamento
positivo de RNA (por ejemplo, poliovirus y rinovirus humano)
son infecciosos en su forma libre. Tambien son infecciosos
los clonos de cDNA 0 RNA enteros transcritos in vitro a partir
de tales c1onos, y asi, es posible construir recombinaciones
especificas entre copias c10nadas de cDI'lA de distintos genomas
viricos y recuperar 105 correspondientes virus mutados
(Fig. 26.14). EI cDNA clonado es esencial para estos propositos
ya que las manipulaciones especificas son virtualmente
imposibles con [as moleculas de RNA. Como quiera que solamente
dos mutaciones son responsables de la atenuacion,
una en la region no codificante de proteinas en el extrema 5'
del virus RNA, cuya funcion no se conoce, y la otra en la proteina
VP3 de la capside virica, no es sorprendente que la
enfermedad relacionada con la vacuna, producida par reversion
hacia la virulencia, este sobre todo asociada con e[ componente
3 de la polio. Un numero considerablemente mayor
de mutaciones distingue a 105 componentes de los tipos 1 y 2
de la vacuna de la polio de 105 virus de tipos naturales.
EI conocimiento detallado de 105 factores responsables de
la atenuacion deberia facilitar el diseno e incorporaci6n de
modificaciones atenuantes que reviertan con menos facilidad
al fenotipo virulento. 26.9

26 Vacunas
8 b c
P
Fig. 26.21 Alto nivel de expresi6n de una protefna extrana pOl' un
baculovirus recombinante. Los extractos proteicos de a) celulas de
insecta no infectadas, b) baculovirus naturales y c) baculovirus
recombinantes en los que se insert6 el gen de la proteina Ns del
virus Puntatora dentro del gen de poliedrina del baculovirus, son
. separados mediante electroforesis en gel de poliacrilamida, y se
tiiien las protefnas. P es la proteina poliedrina.
demostro pOI' primera vez AndereI' en 1963, quien obtuvo un
peptido de la protefna de la cubierta del virus del mosaico del
tabaco que, cuando se unfa a un portador proteico, inducfa
anticuerpos que neutralizaban el virus. Este enfoque 10 investigaron
mas tarde Sela y cols. empleando secuencias de la protefna
de la cubierta del bacteriofago MS2. La aplicacion de
esta tecnologfa al desarrollo de nuevas vacunas para enfermedades
humanas y animales no pudo avanzar mas hasta que el
advenimiento del clonado y secuenciado de los acidos nucleicos
en la decada de 1970 hizo realmente posible predecir las
secuencias de aminoacidos de las protefnas relevantes.
Tecnica en fase salida
EI metodo empleado de forma mas comun para la sfntesis
qufmica de peptidos es la tecnica en fase solida, iniciada POI'
Merrifield. Los peptidos de 15-20 aminoacidos sintetizados
de esta forma y unidos a una protefna portadora inducen frecuentemente
anticuerpos que reconocen la forma desnaturalizada
de la protefna a partir de la que se obtuvo su secuencia.
La induccion pOI' peptidos de anticuerpos capaces de recollocer
la forma nativa de una protefna es mas diffci/. Primero, es
de esperar que solo los aminoacidos representados en la
superficie de la proteina esten implicados en la union al antfcuerpo;
ademas, algunas regiones de una superficie proteica
son mas importantes que otras en terminos de su inmunodominancia
y significado biologico de union al anticuerpo, pOl'
ejemplo, neutralizacion de la infectividad.
Sitios antigenicos
No es suficiente determinar la secuencia de una protefna
para producir peptidos inmunogenicos; la localizacion de los
sitios antigenicos principales debera ser determinada. Los
metodos que se han empleado para localizar estos lugares
incluyen:
• determinacion de la posicion de las sustituciones de aminoacidos
que confieren resistencia a la neutralizacion POl'
26.14 anticuerpos monoclonales;
Ns
Epitopos conformacionales y lineales
lineal
huella del
anticuerpo
cadenas del esqueleto proteico
conformacional
Fig. 26.22 Epitopos conformacionales y lineales. Un epitopo lineal
esta compuesto de aminoacidos que comprenden una extensi6n
continua de secuencia de protefna. Un epitopo conformacional esta
formado a partir de aminoacidos de distintas regiones de una
proteina separados en la secuencia lineal, 0 a partir de distintas
cadenas polipeptidicas, que se reunen en la estructura terciaria 0
cuaternaria de la proteina. Muy pocos epitopos antigenicos en las
protefnas nativas estan compuestos enteramente de secuencias
lineales.
• comparacion de las secuencias de variantes antigenicas que
se dan de forma natural;
• predicciones de caracterfsticas fisicoqufmicas, como la
hidrofilicidad;
• determinacion de la inmunogenicidad de fragmentos definidos
de la protefna.
Incluso con sitios antigenicos lineales, un peptido sintetico
corto no adoptara necesariamente la estructura secundaria
que la misma secuencia tiene cuando forma parte de una protefna
original. La determinacion de la estructura preferida de
los peptidos pequenos y la exploraci6n de metodos de induccion
de determinados rasgos estructurales en peptidos sinteticos
estan recibiendo mucha atencion en la actualidad.
Estructura terciaria
La mayorfa de sitios antigenicos en las protefnas no son lineales,
sino complejos, compuestos pOl' aminoacidos yuxtapuestos
POl' el plegado de la cadena proteica (Fig. 26.22). POl'
tanto, es un problema el sintetizar secuencias lineales que se
pretende imiten la actividad de todo un complejo.
Funcian protectora
Los peptidos sinteticos han demostrado producir respuestas
neutralizantes y, en algunos casos, protectoras, en distintos
sistemas. Lo mas prometedor en el momenta actual es 10 conseguido
con el virus de la glosopeda. Una secuencia sintetica
de VP1 puede inducir respuestas protectoras en ani males de
laboratorio cuando se une a una protefna portadora 0 se
inyecta como peptido libre (Fig. 26.23). EI peptido libre es
activo debido a que incluye secuencias capaces de inducir
actividad TH, necesaria en el desarrollo de una respuesta de
anticuerpos (Fig. 26.24).

Fig. 26.27 Microfotograffa electr6nica de complejos
inmunoestimulantes. Estas estructuras, parecidas a jaulas, se
originan formando complejos entre la proteina y el gfic6sido Quil A,
habiendose demostrado que potencian mucho la respuesta
inmunitaria a la proteina del complejo.
Proteinas de fusion en particulas autoensambladas
HBcAg FMDV-HBcAg
L_. --'
-----------------------------,
'----------------_._-----­
Fig. 26.28 Expresi6n de proteinas de fusi6n capaces de
ensamblarse en estructuras polimericas. Algunas protefnas vfricas
tienen la propiedad innata de autoensamblarse en particulas
esfericas (p. ej., la proteina del core del virus de la hepatitis
B-HBcAg). Las secuencias antigenicas pueden estar fundidas en
los extremos 0 estar insertadas dentro de dichas protefnas, sin
interferir con sus propiedades de ensamblaje, resultando
partfculas que muestran una alta densidad de los epitopos
afiadidos en sus superficies. Debajo, ME de particulas del core de
la hepatitis B que Ilevan una secuencia peptfdica del virus de la
glosopeda (FMDV). Las particulas forman complejos con
anticuerpo anti-FMDV.
Presentaci6n del antfgena 26
Capsulas de liberaci6n retardada de antigeno
dosis primaria
dosis de refuerzo (4-6 semanas despues)
.- /
• antfgeno libre / antfgeno encapsulado
Fig. 26.29 Capsulas de liberaci6n retardada de antfgeno.
Las capsulas se inyectan junto con antigeno fibre como dosis
primaria. De forma ideal, las capsulas deberfan disolverse 4-8
semanas tras la vacunaci6n para proporcionar un refuerzo 6ptimo
de la respuesta de anticuerpos.
Presentacion polimerica
La incorporaci6n de protefnas 0 peptidos en estructuras polimericas
mayores suele aumentar su inmunogenicidad. Por
ejemplo, las glicoprotefnas vfricas inducen mejores I'espuestas
cuando se incorporan en liposomas (Fig. 26.26) 0 forman
complejos micelares con el glic6sido Quil A (Fig. 26.27).
La inmunogenicidad de los peptidos aumenta notablemente
cuando se incorpora a construcciones polimericas sinteticas 0
mediante su inclusi6n en construcciones biosinteticas de
fusi6n con protefnas capaces de autoensamblarse en partfculas
(Fig. 26.28).
Sistemas de liberacion lenta
Las respuestas eficaces a las vacunas suelen requerir una
inyecci6n primaria seguida de dosis de refuerzo. La incorporaci6n
de parte del antfgeno en la dosis primaria en una
forma de liberacion lenta 0 a intervalos, podrfa permitir la
inclusi6n de las dosis de inducci6n y refuerzo en una misma
inyecci6n (Fig. 26.29). Las vacunas peptfdicas estan adaptadas
de forma ideal a este enfoque, ya que no serfan inactivadas
termicamente en el organismo antes de su liberaci6n.
Ejemplos de materiales que son adecuados para la construcci6n
de capsulas de liberaci6n lenta son los polfmeros biodegradables
(p. ej., copolimeros de los acidos lactico y glic6lico)
y el cristal soluble.
Direccionamiento
La inmu nogenicidad de los antfgenos puede incrementarse
dirigiendolos hacia celulas especfficas del sistema inmunitario.
Se han obtenido resultados alentadores uniendo antfgenos
a anticuerpos monoclonales que reconocen protefnas del 26.17

26 Vacunas
MHC de c1ase II. Conforme se vayan conociendo mas cosas
sobre las protefnas de superficie especfficas de ciertos tipos
celulares, mas posible resultara disenar ligandos sinteticos
dirigidos a objetivos especfficos.
Aplicaci6n 16pica
Las vacunas no replicantes que sean eficaces cuando se apliquen
a las superficies mucosas (p. ej., oral 0 intranasal) ten-
LECTURAS ADiCIONALES
Battle JL, Murphy FL, eds. Vaccine biotechnology. London: Academic Press, 1989.
Fields BN, ed. Virology. New York: Raven Press, 1985.
dran ventajas logfsticas y podran inducir inmunidad secretoria.
Se ha comunicado algun exito, pero son grandes los problemas
de diseno de un antfgeno que pueda atravesar de manera
efectiva y sin dano la membrana mucosa. Aunque aquf se ha
intentado clasificar los enfoques encaminados a una mejora
de la inmunogenicidad de las vacunas, la imagen ofrecida es
demasiado simple. La mayorfa de los sistemas adyuvantes trabajan
mediante una combinaci6n de mecanismos.
Zuckerman AJ, Banatvala jE, Pattison jR, eds. Principles and practice of clinical virology (2E). Chichester: john Wiley & Sons, 1990.
Modern vaccines. 1. Lancet. 1990; i: 448-451. This is the first of 17 weekly articles covering all aspects of modern vaccines.
Coldspring Harbor Meetings. Vaccines: 7984. Modern approaches to vaccines. Vaccines: 7985. Vaccines 1986, etc.
26.18 Synthetic peptides as antigens. Ciba symposium. 1986; 119.

de TLI como terapeutica no deberfa rechazarse sin mas. Hay
ciertas caracterfsticas del tratamiento que eslan poco comprendidas
y que pueden resultar ser valiosas. Aunque el papel
c1fnico de este regimen no esta claro, una vez que se ha completado
la fase inicial de acondicionamiento, se piensa que la
TLI produce un efecto selectivo de larga duracion sobre la
funcion (y, posiblemente, el numero) de celulas T cooperadoras.
Ademas se asocia con la aparicion de celulas supresoras
no especfficas.
Efectos de la TLI sobre la funcian inmunitaria
1 celulas T circulantes
inversi6n de la proporci6n celular CD4+:CD8+
1 reacci6n mixta de linfocitos
1 respuestas a mitogenos
perdida de respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado
Fig. 27.5 Estas observaciones han conducido al empleo de la TLI
como tratamiento inmunosupresor.
Efectos adversos de la TLI
i riesgo de infeccion
leucopenia
trombocitopenia
nauseas
vomitos
i riesgo de linfoma
Fig. 27.6 La naturaleza no especifica de la .lase de
acondicionamiento puede conducir a un riesgo de infeccion
elevado.
supervivencia
% 100
90 -
80
70 -
60
50
40
30
20
10
/nmunosupresion farmac%gica 27
Se ha comunicado que la HI puede emplearse para establecer
un quimerismo previamente al trasplante de organos
cuando se infunde medula osea del tipo de la del donante
(Fig. 27.7). Es curioso el que la TLI pueda prevenir la aparicion
de enfermedad injerto contra huesped en esa situacion,
ya que la medula injertada no ha sufrido ninguna elaboracion
terapeutica. Si se reproduce en la clfnica de manera fiable,
dicho quimerismo podrfa tener importantes implicaciones en
el tratamiento de procesos muy diversos.
INMUNoSUPRESloN FARMACoLoGICA
ANALOG OS DE LAS PURINAS
En 1959, Schwartz y Damashek demostraron que un antimetabolito
analogo de la purina, la 6-mercaptopurina (6-MP),
suprimfa la respuesta inmunitaria a protefnas extrafias en
conejos. Posteriormente, Caine demostro que la 6-mercaptopurina
inmunosuprimia profundamente el rechazo del injerto
renal en perros callejeros pero, en contraste con la observacion
de Schwartz y Damashek, el efecto no persistfa tras la
retirada de la terapeutica farmacologica.
En un esfuerzo para modificar los efectos toxicos de la
6-mercaptopurina, Hitchings y Ellion (Fig. 27.8) desarrollaron
la azatioprina. Se trata de un compuesto de 6-MP, a la que se
afiadio un anillo imidazolico (Fig. 27.9). Este anillo imidazolico
es escindido del compuesto inactivo poria accion de enzimas
hepaticas liberando, asi, 6-MP. La azatioprina ha side
activamente comercializada como inmunosupresor y, como
tal, se ha preferido a la 'citotoxica' 6-MP. Sin embargo, hay
pocas pruebas, en el hombre, para sugerir que un farmaco
ofrece ventajas significativas sobre el otro.
Debe, pOI' supuesto, tenerse en cuenta que una dosis dada
de azatioprina libera, aproximadamente, el 50%, en peso de
6-MP activa, de modo que las dosis deben ajustarse de acuerdo
con ello antes de que se puedan realizar comparaciones.
Fig. 27.7 5e administraron tanto
Supervivencia a la GVHD de ratones tratados con TLI medula 6sea alogenica como
I
I
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
- TLI Y medula 6sea alogenica
TLI y celulas esplenicas alogenicas
celulas esplenicas a ratones
tratados con TLI (3400 rads).
Los que recibieron celulas
T T T esplenicas murieron pOI'
provocacion con celulas esplenicas enfermedad de injerto contra
huesped (GVHD); los que
recibieron medula osea
sobrevivieron. La posterior
administraci6n a estos ratones
quimericos de celulas de bazo
dias
I
alogenico fracaso en la induccion
de GVHD.
27.3

27.4
27 Inmunosupresi6n
Se afirma que 6-MP ejerce su efecto inmunosupresor al transformarse
en acido tioinosfnico que seguidamente bloquea la
sfntesis del DNA en la celula en division activa.
Celulas diana
Aunque la diana de la azatioprina es el linfocito pequeno, el
bloqueo de la celula en division activa se produce en todas
partes. Esto da lugar a los efectos toxicos principales de la
azatioprina: leucopenia, hepatotoxicidad y perdida del cabello.
La mielotoxicidad puede ser sustancial con dosis grandes.
Por 10 demas, los efectos colaterales son controlables y
dependientes de la dosis. Sin embargo, hay muchos datos en
la actualidad que muestran que la 6-MP puede producir
malignidad.
Asf, en principio, el farmaco trabaja matando solo los clonos
de linfocitos activados. Puede producir, sin embargo, una
profunda leucopenia y las dosis se determinan, a menudo,
monitorizando los recuentos de la serie blanca sanguinea.
Tambien se ha comunicado que la azatioprina tiene un componente
antiinflamatorio, pero este parece estar asociado a la
gravedad de la leucopenia.
ESTEROIDES
Los corticosteroides constituyen una parte importante, y a
menudo unica, de la mayorfa de los regfmenes inmunosupresores.
En apoyo del axioma de que la medicina de hoy es la
ciencia del manana, y pese a la extensa experiencia c1fnica
con estos farmacos, continua bastante poco resuelto el mecanismo
de accion de los estero ides en la inmunomodulacion.
Fig. 27.8 Los Profesores Caine y Murray, y los Drs. Ellion y
Hitchings, con algunos de los primeros perros en los que tuvo exito
el trasplante renal al aplicar el tratamiento con azatioprina.
6-mercaptopurina
Estructura de los an310gos de las purinas
azatioprina
Parte de la razon de esta falta de conocimiento es el elevado
numero de funciones biologicas distintas que poseen los
corticosteroides. Asf, para cualquier proceso clfnico dado,
puede ser difrcil valorar que accion 0 combinacion de accio­
,
nes es responsable de cualquiera de los efectos beneficiosos
observados. Ademas de sus bien conocidas propiedades
antiinflamatorias, los corticosteroides tienen un efecto estabilizador
de membrana que puede reducir la capacidad del sistema
inmunitario para presental" antrgeno. Esto puede,
tambien, producir cambios en los patrones del trMico celular.
En concreto, hay cambios acusados en la distribucion de las
celulas T, con la aparicion de un numero muy reducido de
ellos en la circulacion. Los estero ides tambien pueden enlentecer
la division celular y pueden influir el tamano global del
pool de linfocitos. Sin embargo, debe recalcarse que estudios
extensos han fracasado en la identificacion, en subpoblaciones,
de deficiencias consistentes que pudieran estar producidas
por el tratamiento esteroideo. Los efectos principales de
los diversos farmacos inmunosupresores se muestran en la
Fig. 27.10.
Eleccion del esteroide
Se dispone de varios preparados distintos de esteroides, entre
los cuales la prednisona y uno de sus derivados, la prednisolona
(Fig. 27.11), son los mas comunmente empleados.
Los preparados de efecto prolongado, tales como dexametasona
y betametasona, pueden emplearse en tratamientos bre­ 1
ves, pero deben evitarse en tratamientos cronicos debido a su
tendencia a inducir atrofia suprarrenal. Hay datos que sugieren
que es menos probable que la f1uorocortolona produzca
un sindrome de Cushing tan acusado como una dosis equipotente
de prednisona (Fig. 27.12). H idrocortisona y metil-pred­ 1
nisolona son los predilectos para la administracion
intravenosa. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) se
emplea raramente debido a que la cantidad de liberacion de
esteroides que estimula es imprevisible y varia en los distintos
pacientes.
Terapeutica combinada
La combinacion de las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras
de los corticosteroides suprarrenales hace que
estes farmacos sean muy utiles en la prevencion de reacciones
inmunitarias adversas, tanto en autoinmunidad como en
rechazo de injertos. Sin embargo, su empleo esta limitado por
los efectos colaterales graves con los que estan asociados
(Fig. 27.13). Asf, la seleccion de esteroides como tratamiento,
imidazolil
Fig. 27.9 6-MP demostr6 ser un
inmunosupresor eficaz en perros
con trasplantes renales, pero se
encontr6 que era hepatot6xica y
mielot6xica. Azatioprina es tan
inmunosupresora como 6-MP, perc
menos t6xica.

27 Inmunosupresi6n
que el farmaco podia tener pocos efectos colaterales importantes
en el hombre a corto plazo. Una ventaja concreta
podia ser su falta de nefrotoxicidad en comparaci6n con
ciclosporina A.
Actualmente se estan Ilevando a cabo amplios estudios
clinicos sobre la eficacia de FKS06. Los estudios iniciales se
han realizado en receptores de trasplantes hepaticos y, aunque
el seguimiento de estos casos es aLin relativamente corto,
los resultados sobre el potencial inmunosupresor de este farmaca
han sido alentadores a 10 largo de una experiencia que
excede ya los 60 pacientes. Estos estudios estan extendiendose
para incluir receptores de trasplantes de riPi6n, coraz6n y
corazon-pu Iman.
5i se cumple 10 que se esperaba inicialmente de este farmaco,
se pod ran reducir en el futuro los efectos colaterales de
la inmunosupresi6n y ello permitira que el empleo de una
potente inmunosupresion de celulas T se aplique a un tipo de
procesos en los que, de momento, los riesgos de efectos colaterales
hacen inaceptable el empleo de los farmacos inmunosupresores
actuales.
Imlicaciones para el uso de ciclosporina
La lista de indicaciones para el empleo de ciclosporina crece
regularmente (Fig. 27.21) 5u utilizacion, controvertida, en el
tratamiento de la diabetes mellitus insulinodependiente merece
especial mencion. EI trabajo pionero del grupo de la
University of London, en Ontario, ha demostrado que cuando
se empieza el tratamiento con ciclosporina 10 suficientemente
pronto despues del diagnostico (desde luego dentro de las
6 seman as), una parte sustancial de estos pacientes recuperan
la suficiente funci6n de las celulas de los islotes como para
reestablecer un control de carbohidratos sin necesidad de
insulina. En muchos casos, sin embargo, el cese de la terapeutica
con ciclosporina a los pocos meses tras su establecimiento
resulta en la recurrencia de la enfermedad. Existen datos
insuficientes para resolver la cuestion de si la actividad inmunitaria
contra los islotes menguara tras varios arios de tratamiento
con ciclosporina. Tampoco es posible evaluar con
exactitud el riesgo comparativo de los efectos colaterales de
LEGTURAS ADIGIONALES
una vida entera con insulina frente a una vida entera con
ciclosporina. Conforme se vayan desarrollando metodos de
supresi6n del sistema inmunitario mas especfficos y menos
t6xicos, este tipo de cuestiones se suscitara a la mayoria de los
clinicos cada vez mas, sin duda.
Empleo de ciclosporina en las enfermedades autoinmunitarias
L
Eficacia demostrada en:
artritis reumatoide
uveitis posterior
enfermedad de Behyet
psoriasis
miastenia grave
enfermedad de Crohn
sindrome nefrotico
lupus eritematoso sistemico
polimiositis/dermatomiositis
anemia aplasica, anemia eritrocftica pura
oftalmopatra endocrina
diabetes insulinodependiente
esclerodermia
Eficacia desconocida en:
esclerosis multiple (progresiva cronica)
esclerosis lateral amiotrofica
cirrosis billar primaria
sindromes vasculiticos
sarcoidosis pulmonar
No eficaz en:
esclerosis multiple (remision-recaida)
Fig. 27.21 Los fabricantes no recomiendan que se emplee la
ciclosporina en la diabetes insulinodependiente y en la
esclerodermia. Modificado de Borel et al. (1989).
Borel JF, ed. Cyclosporin. In: Ishizaka K, Kallos P, Lachmann Pj, Waksman BH, eds. Progress in allergy. Volume 38. Basle, New York: Karger,
1986.
Caine, RY, ed. Transplantation immunology. Clinical and experimental. Oxford: Oxford University Press, 1984.
Flye MW. Principles of organ transplantation. Philadelphia: WB Saunders Company, 1989.
Morris Pj, Tilney I'\JL,eds. Progress in transplantation. Volume 2. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1985.
WaldmannH, ed. Monoclonal antibody therapy. In: Ishizaka K, Kallas P, Lachmann Pj, Waksman BH, eds. Progress in allergy. Volume 45.
27.10 Basle, New York: Karger, 1988.
---'
l ij
I j
1 j

28 Inmunopotenciaci6n
Estructura del bromuro de dimetildioctadecilamonio (DDA)
Fig. 28.3 Estructura del bromuro de dimetildioctadecilamonio,
mostrando la amina cuaternaria y las cadenas de carbono.
bre no es eficaz con otros antigenos, como por ejemplo la
hemaglutinina del virus de la influenza (HA), de modo que la
vacuna de la gripe se administra actualmente en solucion
salina. Bajo estas condiciones, el HA de la influenza esta en
forma de micelas, que no son optimas para la inmunogenicidad.
Esto puede explicar por que la vacuna tiene una eficacia
relativamente baja, como se subraya en la ultima seccion de
este capitu 10.
NUEVA GENERAGION DE VAGUNAS
HA del influenza
Se trata de uno de los inmunogenos mejor conocidos: se han
definido la estructura tridimensional de la molecula, los epitopos
principales y sus variaciones, tanto los que existen de
forma natural como los producidos en el laboratorio. A pesar
de este acumulo de informacion academica, las vacunas
contra la influenza son mucho menos eficaces de 10 que
debieran. Sin embargo, adyuvantes recientemente desarrollados
han mejorado en gran medida las respuestas a estas
vacunas.
Los adyuvantes podrian, por tanto, emplearse para optimizar
vacunas ya en usa, incluyendo las de la influenza y la
hepatitis B. La necesidad es incluso mayor con las nuevas
vacunas, posibles mediante la tecnologfa del DNA recomb inante
y la sfntesis de glicoconjugados y peptidos (vease capitulo
26). Utilizando los adecuados sistemas de expresion ha
sido posible producir antigenos de varios virus, bacterias y
otros agentes infecciosos con estructuras tridimensionales que
imitan estrechamente las de las subunidades que se dan de
forma natural. EI HBsAg producido en levadura ha sido la primera
vacuna recombinante aprobada por las autmidades.
Este antigeno no puede ser producido de manera eficiente en
Escherichia coli, pero el antigeno del core del virus, HBcAg,
puede ser producido en esta bacteria en forma de particu las
iguales a las que se encuentran en el suero; la desnatural izacion
convierte el HBcAg en HBeAg, 10 que indica la importancia
de la configul"acion tridimensional.
Glicosilacion de antfgenos
La glicosilacion de antigenos tambien puede influir en la antigenicidad.
Las glicoprotefnas de superficie del virus del
28.2 herpes simple, gB y gD, pueden expresarse en su forma glico-
Estructura del anillo triterpenico de Quillaia saponaria
HO H
Me CHO
Me Me I
Fig. 28.4 Anillo triterpenico de la saponina de Quillaia saponaria.
Las cadenas de azucares, que no se muestran, estan unidas a los
dos grupos hidroxilo. Me=grupo metilo.
silada correcta en celulas de mamiferos y emplearse para
producir inmunidad protectora. Los estudios con virus inactivados
estan siendo sustituidos par los realizados con antfgenos
recombinantes, que hacen posible una nueva generacion
de vacunas. Sin embargo, esta esperanza solo podra concretarse
si se aprueban, para su usa en el ser humano, algunos
de los adyuvantes de reciente desarrollo.
Agentes activos de superficie e iscoms
Muchos agentes activos de superficie, catlonlCOS y no lonlcos,
han mostrado actividad adyuvante. Un ejemplo simple
es la hexadecilamina, cuya cadena hidrofoba de dieciseis carbones
tiene una longitud optima. Varias aminas cuaternarias
se han empleado como adyuvantes, particularmente bromuro
de dimetildioctadecilamonio (DDA) (Fig. 28.3) Y N,N-dioctadecil-N',
N'-bis(2-hidroxietil)propanediamina (Avridine). Una
vez mas, la longitud entre 16 y 18 carbonos es optima.
Los adyuvantes activos de superficie empleados mas frecuentemente
han sido las saponinas, glicosidos de triterpenos
y esteroles derivados de vegetales que fijan el
colesterol; se han empleado en varias vacunas veterinarias.
Recientemente se ha mejorado la relacion eficacia-efectos
colaterales por medio de la purificacion de las saponinas y la
definicion de las que tienen mayor actividad adyuvante, por
ejemplo, Quil A, obtenida de Quillaia saponaria (Fig. 28.4).
Sin embargo, las saponinas desorganizan la estructura de la
membrana y son citoliticas, y, par tanto, era deseable obtener
el efecto adyuvante con el minimo de saponina libre. Esto se
logro cuando se formaron estructuras de glicoproteinas de
cubierta vfrica con lipidos de membrana y Quil A p3l"a producir
complejos inmunoestimulantes (ISCOMs). Estos complejos
de antigeno (Fig. 28.5), uniformes y multimericos, son
altamente inmunogenicos.
Liposomas
Los liposomas son estructuras esfericas en las que una bicapa
de fosfolfpidos encierra un compartimento acuoso. EI tamano,
numero de capas dobles de fosfolipidos (unilamelar 0 multilamelar),
tension superficial y composicion pueden ser modifi­
J

APC
'receptor
C3b
/
Estructura de una emulsion de escualano - L - 121
uni6n de
antigeno hidr6geno
dominio .'
hidr6filo \
\
-PLURONICO­U 1_
/ \\
activaci6n del
complemento
- dominio
hidr6fobo
dominio
hidr6filo
dominic
hidr6fobo
Efectos de los adyuvantes sabre los anticuerpos provocados 28
Fig. 28.9 Izquierda: representaci6n generalizada de la estructura de una emulsi6n de escualano-L-121, mostrando anHgenos relenidos en la
superticie de las microesferas lipfdicas debido a su caracter amfipatico y a la uni6n del hidr6geno a L-121. EI complemento tambien es
activado por la via alternativa sobre la superticie de las microesferas; C3b es retenido en su superticie y convierte al complejo en diana para
las celulas presentadoras de antigeno, portadoras de receptores para C3b. Derecha: microfotograffa electr6nica de un anHgeno modele
(ovoalbumina marcada con oro coloidal) concentrado en la superticie de microesferas de la emulsi6n de escualano-L-121. x 25.000.
Isotipo
Otra propiedad importante de los anticuerpos es su isotipo.
Los anticuerpos IgG pasan del compartimento vascular al
extravascular mas facilmente que los de la c1ase IgM, y solo
los primeros son transferidos a traves de la placenta 0 de la
leche de animales a sus fetos y recien nacidos. Los anticuerpos
de algunos isotipos activan eficazmente el complemento, se
unen a I'eceptores de alta afinidad en los monocitos, y actLlan
de forma sinergica con las celulas efectoras dependientes de
anticuerpos para producir citotoxicidad. Ejemplos son los anticuerpos
IgG2a en el raton e IgGl ell humanos, que se unen en
ambos casas a los receptores Feyl de alta afinidad. Los estudios
con variantes de isotipo variable de anticuerpos monoclonales
murinos (que tienen las mismas regiones Fab, de modo
que la union al antigeno es comparable) muestran que los
anticuerpos IgG2a confieren mejor proteccion contra tumores
que los de otros isotipos. Las investigaciones con allticuerpos
humanos 'reconformados' construidos geneticamente de
forma que tengan regiones hipervariables de uni6n al antfgeno
simi lares a las de los monoclonales de roedar, confirman la
superioridad del isotipo IgGl humane en la lisis mediada pOI'
celulas dependiente de anticuerpos. La conveniencia de desarrollar
un adyuvante que provoque con preferencia, anticuerpos
de alta afinidad del isotipo IgG2a en ratones e IgGl en
humanos es, pOI' tanto, evidente. La produccion de anticuerpos
IgE deberia evitarse habitualmente aunque puedan contribuir
a la proteccioll contra algunos parasitos.
Alumbre, lipopolisacarido, monofosforil lipido A y saponinas
provocan principalmente la formacion de anticuerpos
del isotipo IgGl en el rat6n, mientras que la farmulaci6n de
muramil dipeptido MOP-A aumenta la formacion de anticuerpos
IgG2a.
Las citoquinas estimulan de forma selectiva la produccion
de anticuerpos de isotipos particulares. La interleucina-4
aumenta la formacion de anticuerpos IgE tanto en el rat6n
como en el ser humane; IL-4 tambien aumenta la produccion
de anticuerpos IgGl en el raton. EI interferon-)' estimula la
formacion de anticuerpos del isotipo IgG2a en ratones. Esto
explica pOI' que los adyuvantes que provocan inmunidad
mediada par celulas y la consiguiente produccion de IFNy
estimulan tambien prioritariamente la producci6n de anticuerpos
IgG2a. Ejemplos de adyuvantes con ambos efectos
son FCA y MOP-A.
PROVOGAGION DE INMUNIDAD MEDIADA POR GELULAS
Los linfocitos T cooperadores son necesarios para la formacion
de anticuerpos contra la mayoria de los antigenos.
Ademas, los linfocitos T citotoxicos pueden lisar celulas
infectadas 0 producir mediadol'es, tales como IFNy, tras la
interaccion con un antigeno en una situaci6n de restriccion
genetica. Linfocitos T citotoxicos capaces de lisar celulas
autologas que expresan varios antigenos del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) son demostrables en personas
infectadas, si bien no se conoce aun hasta que punta tienen
un papel protector.
POI' tanto, es probable que la proteccion optima contra
algunos agentes infecciosos, pOI' ejemplo herpes virus y posiblemente
VIH, necesite la provocacion de inmunidad mediada
pOI' celulas (CMI). Las pruebas para la CMI deberian
incluir, no solo la hipersensibilidad retardada, sino tambien
las respuestas proliferativas al antfgeno y la liberaci6n de IL-2
e IFNy. La citotoxicidad contra celulas diana aut610gas 0 singenicas
infectadas tambien deberfa ser estudiada.
Si se utilizan ratones 0 ratas, se dispone con facilidad de
celulas diana singenicas. Con especies exogamicas, como
humanos y primates subhumanos, las celulas B trasformadas
POI' el virus de Epstein Barr con transfeccion de un vector de
virus vacunal que expresa el antfgeno en estudio, pOI' ejemplo,
antfgenos del HIV, pueden proporcionar celulas diana
aut610gas para estudios de citotoxicidad mediada por celulas
restringida geneticamente.
Se ha crefdo durante mucho tiempo que la produccion de
antfgenos dentro de las celulas, pOI' ejemplo, mediante replicaci6n
de virus, es necesaria para provocar celulas T citotoxicas,
no pudiendo lograrse por medio de subunidades 28.5

28.6
28 Inmunopotenciacion
antigenicas. Sin embargo, y en ratones, la protefna de la
cubierta del VIH 0 el HA del virus de la influenza en ISCOMs
inducen celulas T C08+ que, especfficamente, lisan celulas
diana en modo restringido al CMH de c1ase I; en cobayos, el
gO recombinante del virus del herpes simple en MOP-A provoca
celulas C04+ que lisan celulas diana en modo restringido
a la c1ase II.
MECANISMO DE ACCION DE LOS ADYUVANTES
Liberacion retardada de antfgeno
Se creyo durante mucho tiempo que los adyuvantes ejercfan
sus efectos en el lugar de la inyeccion permitiendo la liberacion
lenta de antfgenos que se unfan a macrofagos que migraban
hacia dicho lugar. EI FCA provoca una fuerte respuesta
granulomatosa (vease Fig. 28.1), e incluso el alumbre induce
alguna respuesta de este tipo. Si esto fuera cierto, no serra
posible diferenciar efectos adyuvantes y respuesta granulomatosa,
10 cual serfa desafortunado. Sin embargo, los lugares de
inyeccion de antfgenos con FCA 0 alumbre pueden ser eliminados
poco despues de la inyecci6n sin deter'iorar las respuestas
de anticuerpos. Se piensa actualmente que es mas
importante producir depositos de antfgeno asociados con
celu las presentadoras de antigeno (APC) (Fig. 28.10).
Celulas presentadoras de antfgeno
Aunque muchos tipos celulares puedan presentar antfgenos
cuando se los estimula adecuadamente, por ejemplo, durante
las infecciones, hay tres tipos celulares que 10 hacen de una
forma tan eficaz en condiciones normales como las que existen
durante la vacunaci6n rutinaria. Un tipo celular se origina
Reconocimiento por celulas T
memoria efectora
Antigeno como diana para las APe
Reconocimiento por celulas B
@)efectora
a partir de la medula osea y migra dentro de la dermis yepidermis,
donde envfa extensiones dendrfticas; se conoce como
celula de Langerhans. Tras una semana, aproximadamente,
migra desde la piel, a traves de los linfaticos aferentes (Fig.
28.11), a las zonas paracorticales de los ganglios linfc'iticos,
donde extiende sus ramas entre los linfocitos T. En este lugar
se denomina celula dendrftica interdigitante (I DC). Las celulas
dendrfticas del bazo y sus equivalentes en sangre periferica
(que pueden ser de la misma estirpe que las celulas de
Langerhans) han mostrado tam bien ser capaces de presentar
antigenos a los linfocitos T de forma eficiente.
Otro tipo de celula dendrftica es la celula dendrftica folicular
(FOC), presente en los folfculos de los ganglios linfc'iticos.
Los inmunocomplejos activadores del complementose
local izan en la FOe, que expresa receptores C3b (Fig. 28.12).
Los antfgenos pueden formar cuerpos inmunoestimulantes en
rosario (icosomas) en las dendritas de la FOC (Fig. 28.13, arriba)
que permanecen durante largo tiempo (meses). En ausencia
de antfgeno, la FOC tiene unas extensiones dendrfticas
lisas (Fig. 28.13, debajo). Los vehfculos que portan antfgenos
y C3b en sus superficies, por ejemplo partfculas de emulsion
de MOP-A 0 liposomas activadores del complemento, pueden
ser dirigidos tambien hacia las FOC, 10 que parece tener
importancia para aumentar la inmunogenicidad de los antfgenos
asociados. Las FOC son importantes presentadoras de
antfgeno a los linfocitos B, y estos pueden, a su vez, presentar
antfgenos de forma eficiente a los linfocitos T (Fig. 28.14).
Asf, la funcion de la dispersion del antigeno en la superficie
de la partfcula es facilitar su direccionamiento a las celulas
presentadoras.
Fig. 28.10 Por medio del
complemento, el antigeno se
convierte en diana para las celulas
dendriticas foliculares (FCD) y, pOl'
via del MHC de clase II, para las
celulas dendriticas interdigitantes
(IDC). Las FDC presentan el
antigeno por via del C3b 0 del
receptor Fe a los linfocitos
precursores B (Bp), que proliferan 0
maduran para convertirse en
celulas plasmaticas (efectoras B) y
general' memoria celular B.
Las celulas Bylas IDC presentan
antigenos, 0 fragmentos de ellos,
en asociaci6n con el MHC de
clase II, a las celulas T. Las celulas
TH producen IL-2, necesaria para la
proliferaci6n de otros subtipos de
celulas efectoras T, p. e. celulas T
citot6xicas, y para la generaci6n
de memoria en las celulas T.
Los adyuvantes que actuan sobre
los macr6fagos y otras celulas
accesorias inducen la producci6n
de IL-1, IL-6 Yotras citoquinas.

28 Inmunopotenciaci6n
infectando el virus los ganglios de la raiz posterior, 10 que
produce infecciones recurrentes en la gran mayoria de receptores.
La vacunaci6n con una glicoproteina recombinante de
superficie, gpD2, en MDP-A, proporciona una protecci6n
alta mente eficaz contra la provocaci6n en el lugar de infecci6n
primaria. Muy pocos receptores vacunados desarrollan
infecci6n de ganglios de la rafz posterior y recurrencia.
Si estos hallazgos son extensibles aI hombre, seria posible
reducir la recurrencia de esta infecci6n, que es causa de disconfort
cr6nico y diseminaci6n del virus en la comunidad.
Las infecciones por herpes virus genital tambien suponen un
riesgo en el parto. La vacu naci6n de los lactantes contra el
HSV, fundamental mente de tipo I, puede tambien reducir la
gravedad de la estomatitis primaria y la probabilidad de infecci6n
de nervios y ganglios, la recurrencia y la transmisi6n en
la comunidad.
Virus varicela-zoster. La vacuna viva atenuada del virus de la
varicela-z6ster no puede emplearse con seguridad en ninos ni
en ninguna otra persona inmunodeficiente; una vacuna de
subunidad seria segura. La importancia de crear una poblaci6n
de celulas de memoria (seguramente linfocitos T) se
ilustra por la observaci6n de que cuando las personas inmunosuprimidas
(por ejemplo receptores de trasplantes de
medula 6sea 0 de 6rganos) tienen infecciones primarias por
citomegalovirus (CMVj, estas suelen ser graves. Si la infecci6n
por CMV ocurre antes del perrodo de inmunosupresi6n las
infecciones graves son raras. La inmunizaci6n eficaz con una
vacuna compuesta de subunidad de CMV antes del trasplante
seria una estrategia util, como 10 seria la vacunaci6n de mujeres
en edad reproductiva.
VIH. Quizas la mayor necesidad actual es una vacuna contra
los virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 y VIH-2.
EI virus de la inmunodeficiencia simia (SIV) esta relacionado
con el VIH y produce una enfermedad de tipo SIDA en los
LECTURAS ADiCIONALES
monos Macaca mulatta. Los virus inactivados administrados
con MDP-A a los monos proporcionan una protecci6n altamente
eficaz contra la inoculaci6n del virus de forma que,
por analogia, podria ser factible el desarrollo de una vacuna
contra el VIH.
VACUNAS BACTERIANAS
Los polisacaridos capsulares bacterianos son debilmente
inmunogenicos, y uniendose a una protefna portadora
aumentan su inmunogenicidad. Esto se ha realizado con el
polisacarido de Haemophilus influenzae para producir una
vacuna que es segura y eficaz en ninos de 15 0 mas meses.
La vacuna inactivada de Bordetella pertussis ha demostrado
eficacia contra la infecci6n, pero produce complicaciones
neurol6gicas en unos pocos receptores (tal vez, en 1/300.000).
Esto ha conducido a litigios contra los fabricantes y ha dado
mala fama a las vacunas en general. Las complicaciones se
atribuyen a la toxina pertusica activa residual, una potente
protefna ribosiladora del ADP con muchos efectos biol6gicos.
A diferencia de las toxinas difterica 0 tetanica, la toxina pertusica
no puede inactivarse con facilidad y conservar al mismo
tiempo su inmunogenicidad. Sin embargo, se ha producido
una toxina pertusica recombinante, y la mutagenesis especifica
de lugar inactiva la enzima mientras que conserva su
capacidad de obtener anticuerpos neutralizantes. Las proteinas
fimbriales que median la adherencia de la bacteria
Bordetella a los ci Iios tam bien se han identificado. Los anticuerpos
circulantes contra esta proteina reducen la colonizaci6n
de la mucosa del tracto respiratorio y los anticuerpos
contra la toxina pueden neutralizarla antes de que dane 6rganos
distantes, incluyendo el cerebro. La combinaci6n de la
proterna de adhesi6n, el toxoide mutagenizado recombinante
y un adyuvante eficaz podria proporcionar la vacuna definitiva
acelular contra la tosferina que durante tanto tiempo se ha
necesitado.
Allison AC, Byars NE. Antigens and adjuvants for a new generation of vaccines. Mollmmunol. 1990; in press.
28.10 Gregoriadis G, Allison AC, Poste G, eds. Immunological adjuvants and vaccines, NATO ASI series. Adv Life Sci, 1989; 79: 1-244.

29 P/asmaferesis
Centrifugas celulares de f1ujo discontinuo
Estas maquinas tienen su origen en la industria lechera sueca.
EI grupo de Cohn, de Harvard, adapt6 un desnatador E19 de
De Laval accionado manual mente para separar el plasma de
la sangre entera, y esta maquina fue desarrollada pOI' Latham
en las siguientes generaciones de separadores celulares
Haemonetics (Fig. 29.2). En sfntesis, se va Ilenando pOI' el
fondo un recipiente grande mientras gira. Los componentes
sangufneos se separan a medida que el recipiente se Ilena, y
los componentes menos densos son recogidos poria parte
superior hasta que el vasa esta repleto de eritrocitos, que se
restituyen al paciente junto con ellfquido de reposici6n antes
de que pueda repetirse el cicio. EI volumen del recipiente es
Separador celular Haemonetics
plasma
sangre completa
capa color
de ante
(plaquetas y
leucocitos)
eritrocitos
concentrados
de 225ml, y el volumen extracorp6reo maximo es de aproximadamente
600ml; se dispone de recipientes mas pequefios
para uso pediatrico. EI proceso entero puede repetirse tantas
veces como sea necesario.
Centrifugas celulares de f1ujo continuo
La necesidad de eliminar los leucocitos del hijo leucemico de
un ingeniero de IBM condujo a la colaboraci6n entre el
American National Cancer Institute e IBM para producir la
primera centrffuga celular de flujo continuo, que desde
entonces ha sufrido una serie de modificaciones de disefio.
En srntesis, la sangre se mantiene en un estado de separaci6n
estacionario dentro de la centrifugadora gracias al equilibrio
Fig. 29.2 La sangre anticoagulada es introducida a traves del nucleo central, alrededor del cual gira el recipiente. La sangre entra en la
camara de separaci6n del fonda del recipiente, y el sobrenadante sale poria parte superior. La pared externa en pendiente de la camara
hace que los eritrocitos que sedimentan contra la pared, se deslicen hacia la base. Un sistema de interruptores en la via de salida permite
que aire, plasma, plaquetas y leucocitos se recuperen secuencialmente. Cuando el recipiente esta lIeno de concentrado de eritrocitos, la
centrifuga se para y los eritrocitos se restituyen al paciente al tiempo que el recipiente se rei lena con aire esteri!.
direcci6n
del f1ujo
Centrffuga celular de flujo continuo
leucocito
eritrocito
plasma
entrada de
sangre completa
direcci6n
del flujo
Fig. 29.3 Camara de separaci6n del separador celular de flujo continuo de IBM. La sangre que entra poria portilla de entrada de sangre
completa debe viajar en cfrculo en un canal rotatorio en banda antes de entrar en la camara. Dentro de la camara, la fuerza centrifuga
forma interfases entre los componentes sangufneos de acuerdo con sus gravedades especfficas. Alterando la tasa de flujo a traves de las
29.2 portillas eritrocitaria y plasmatica, se modifican las posiciones de las interfases.
,.
1
j l
I

Cierre giratorio de un separador celular de f1ujo continuo
mitad superior (fija)
eritrocitos
plasma
portilla de lubricacion
mitad inferior (giratoria)
leucocitos
sangre entera
Fig. 29.4 EI cierre giratorio proporciona una via esteril continua a
traves del separador celular para todos los componentes de la
sangre. Los discos de ceramica estan lubricados con suero salina
normal a alta presion que forma una barrera entre los canales.
Fenwal CS 3000
2w
2w w
Tecnicas 29
entre el f1ujo de entrada de sangre entera y el f1ujo de salida
de los componentes. Este ultimo esta controlado por portillas
de sal ida estrategicamente situadas dentro de la camara de
separaci6n (Fig. 29.3).
EI mayor problema de diseno fue como conseguir que una
camara de separaci6n conectada a un haz de tubos de plastico
rotara alrededor de los tubos sin retorcerlos. Esto se solucion6
con un cierre giratorio lubricado formado por dos
discos de ceramica. Las portillas de entrada en el disco fijo
superior comunican con canales circulares concentricos en el
disco rotatorio inferior, y estes estan conectados a su vez con
una serie de tubos que salen del cierre (Fig. 29.4).
EI Fenwal CS 3000 soluciona el problema de una forma
original. En este diseno, se conecta un haz de tubos flexibles
con la parte superior de la centrffuga y forma un asa alrededor
de la parte exterior para conectarse con las partes fijas del
sistema. Cuando la centrffuga gira, el asa de tubos da vueltas
en sentido contrario alrededor del mismo eje a la mitad de la
velocidad angular, impidiendo de este modo, que se retuerzan
los tubos (Fig. 29.5). La CS 3000 se ha perfeccionado
posteriormente mediante monitorizaci6n continua con un
m icroprocesador.
TECNICAS DE FILTRACION
Mientras que las centrffugas de celulas pueden emplearse
para reunir 0 eliminar cualquiera de los componentes sangufneos,
los dispositivos de filtracion se utilizan 5610 para separar
el plasma de las celulas. EI principio de separaci6n
consiste en aplicar sangre a presion sobre una tenue membra-
Fig. 29.5 Izquierda: Se conecta un haz de tubos al recipiente de la centrifuga por un extrema y, par el otro, se flja firmemente formando un
asa. EI recipiente gira alrededor de un eje central a una velocidad angular de 2w, mientras que el asa revoluciona alrededor del mismo eje
a w y, simultaneamente, se desenrolla a w impidiendo aSI que se enreden. Derecha: el Fenwal CS 3000 actualmente en uso. 29.3

29.4
29 P/asmateresis
na plastica semiporosa que permite el paso de plasma pero no
de celulas. Se han construido dispositivos de distintas configu­
PLASMAFERESIS SELECTIVA
raciones -habitualmente a modo de membranas de base Cuando un componente plasmatico especffico ha sido identi­
plana (Fig. 29.6) 0 fibras huecas- con un area de superficie de ficado como causa principal de enfermedad, la eliminaci6n
O,12-0,6m'. EI tamano del poro es de O.1-O.5mm y la presi6n selectiva de dicho componente pod ria resultar el ideal de
transmembrana es de 50mmHg 0 inferior. Los principales pro­ plasmaferesis. Se han descrito diversos metodos para suprimir
blemas de desarrollo consistieron en elaborar una membrana de forma especffica los componentes del plasma (Figs. 29.7que
no activase el complemento 0 la cascada de la coagula­ 29.9). Todos constan de un dispositivo en linea disenado para
ci6n, y no se obstruyese con las proteinas 0 plaquetas. absorber todas las Ig 0 anticuerpos especfficos. j
placa de soporte
membrana
membrana
placa de soporte
sangre entera
Fig. 29.6 Desarrollo gratico de una
Plasmaferesis de membrana de base plana plasmaferesis de membrana de
base plana. Se introduce sangre a
presion en el canal central.
EI plasma es capaz de atravesar
las membranas semiporosas hacia
los dos canales externos y los
concentrados de eritrocitos se
recogen del canal central.
plasma
Criofiltraci6n de crioglobulinas pat6genas Cromatografia de afinidad
Fig. 29.7 Cuando se disminuye la temperatura del plasma, los
inmunocomplejos solubles se agregan, Una membrana micropore
retiene los inmunocomplejos agregados y permite el paso del resto
de componentes plasmaticos.
celulas concentradas
membrana IgG albumina
esferulas de sefarosa
flujo revestidas con proteina A
flujo
Fig. 29.8 EI plasma, al fluir sobre esferulas de sefarosa unidas a
protefna A, queda privado de anticuerpo (excepto la subclase IgG3).
En ciertas circunstancias, puede unirse antigeno a las esferulas y
utilizarse el metodo para eliminar anticuerpos especfficos.
1I
i
I

acida. Despues del recambio plasmatico, todos estos valores
regresan a la normalidad. Desde hace tiempo se sabe que en
la enfermedacl por inmunocomplejos la plasmaferesis, incluso
de bajo volumen, es capaz de reducir los niveles de inmunocomplejos
circulantes en una proporci6n mucho mayor de la
que corresponderia por los complejos presentes en el plasma
extraido. La probable explicaci6n de ello esta en el desbloqueo
del sistema mononu-c1ear fagocftico (MF) (Fig. 29.13).
EFECTO SOBRE LA SINTESIS DE INMUNOGLOBULINAS
La tasa de sintesis de inmunoglobulinas es independiente de
su concentraci6n serica en conjunto, 0 incluso de una clase
especffica de inmunoglobulinas. Sin embargo, la sintesis de
un determinado anticuerpo esta sujeta a la inhibici6n por
retroalimentaci6n por el nivel serico de dicho anticuerpo. Por
tanto, y sobre todo durante una respuesta primaria, la eliminaci6n
del anticuerpo especffico conduce a un aumento de la
sintesis y un aumento en exceso, por efecto rebote, del nivel
Rescate de un sistema MF bloqueado
Efectos sobre los componentes plasmaticos 29
de anticuerpos. Un efecto de este tipo se puede observar tambien
durante la respuesta secundaria, pero depende de una
estimulaci6n antigenica continuada. La eliminaci6n del anticuerpo
remanente despues de una respuesta inmunitaria en
quiebra no dara lugar a un efecto rebote en los niveles de
anticuerpo (Fig. 29.14). Los autoanticuerpos tienen las caracteristicas
de las respuestas secundarias alimentadas continuamente
por la estimulaci6n antigenica, y el efecto rebote con
exceso es la regia tras la eliminaci6n de autoanticuerpos
especfficos.
Experimentalmente, el rebote de anticuerpos puede ser de
gran valor a la hora de facilitar la generaci6n de maximas
cantidades de anticuerpo en respuesta a un antigeno poco
abundante. Sin embargo, desde el punto de vista clinico, es la
mayor restl'icci6n al uso del recambio plasmatico terapeutico
y obliga a que, en casi todos los casas, se tomen medidas
diferentes para inhibir la sintesis de anticuerpos, generalmente
can farmacos inmunosupresores.
I
macr6fago
activo
Efecto de la plasmaferesis sobre la respuesta inmunitaria
Respuesta primaria Respuesta secundaria
Fig. 29.13 Un macr6fago
'exhausto', bloqueado por los
inmunocomplejos circulantes e
incapaz de captar por pinocitosis y
digerir los complejos unidos a los
receptores Fe. EI recambio
plasmatico 'Ievanta el cerco' y
restaura la salud y vigor de los
macr6fagos.
concentraci6n
concentraci6n plasmaferesis plasmaferesis
de anticuerpos
plasmaferesis
de anticuerpos
dias dias
control -- animal 1 animal 2
Fig. 29.14 EI animal 1 muestra una caida con efecto rebote y exceso en la producci6n de anticuerpos tras plasmaferesis poco despu8s de
una inmunizaci6n, tanto en las respuestas primarias como secundarias. EI animal 2 no muestra efecto rebote despues de una
plasmaferesis tardra, cuando el estimulo antigenico ha cesado. 29.7

APLICACIONES CLINICAS
La plasmaferesis se ha utilizado en mas de 200 afecciones
diferentes, pero en la mayoria no hay pruebas claras de que
exista algun beneficio 0 alguna ventaja sobre tratamientos
convencionales menos costosos. Sin embargo, en un pequeno
numero de procesos, este tratamiento tiene un papel terapeutico
reconocido.
SIND ROME DE HIPERVISCOSIDAD
La asociaci6n entre un suero altamente viscoso y la macroglobulinemia
fue observada, por primera vez, por Jan
Waldenstrbm en 1944, y la presencia de una paraproteina
IgM monoclonal sigue siendo la causa mas comun de este
sfndrome. Las paraproteinas IgG e IgA monoclonales son
otras causas menos frecuentes de hiperviscosidad, cuadro que
tambien puede asociarse a inmunocomplejos policlonales en
ciertos trastornos del tejido conjuntivo.
Tfpicamente, el sind rome se manifiesta con trastornos
visuales que abarcan desde problemas menores de enfoque
hasta Ia ceguera tota I. Estos se acompa nan de sa ngrado
anormal de piel, membranas mucosas y heridas quirurgicas,
sintomas neurol6gicos, consistentes en cefalea, mareo, vertigo,
somnolencia, sordera y coma, y sfntomas cardiovascula-
Fig. 29.16 Aspecto fundosc6pico en el sindrome de
hiperviscosidad. Se visualiza una dilataci6n venosa, con aspecto en
'ristra de salchichas', hemorragias y microaneurismas. Puede
producirse papiledema y trombosis de venas retinianas.
Aplicaciones clinicas 29
res que incluyen disnea yedema. Los signos ffsicos incluyen
una imagen caracteristica de fondo de ojo (Fig. 29.16), purpura
confluente y signos de insuficiencia cardfaca. Es habitual
una anemia dilucional. Con una viscosidad relativa
menor de 4 es poco probable que se den estas caracteristicas
clinicas.
La plasmaferesis conduce a una rapida mejoria de los
sintomas y signos, aunque el procedimiento pueda estar complicado
por unas tasas bajas de flujo sanguineo. Algunos
pacientes se controlan mediante plasmaferesis regular, pero
otros necesitan el control del proceso maligno subyacente
con farmacos citot6xicos.
ENFERMEDADES MEDIADAS POR ANTICUERPOS
Aloanticuerpos
Enfermedad hemolrtica par Rh. La lesi6n de los eritrocitos
fetales esta causada por la transferencia, a traves de la placenta,
de anticuerpos maternos generados en respuesta a un
embarazo 0 transfusi6n sanguinea Rh positivos previos.
En la mayoria de los casos la respuesta inmunitaria esta alimentada
por un paso desde el feto a la madre de eritrocitos
en el momenta del palio, pero los anticuerpos pasivos anti-D
administrados a la madre dentro de las 72 horas previas
al parto previene el desarrollo de anticuerpos anti-Rho Sin
anti-D
(UI/ml)
Plasmaferesis en la enfermedad hemolitica par Rh
300
200
100
amniocentesis
1
16 20 24
I plasmaferesis I
II llllllllU 1
amniocentesis
1
28 32
gestaci6n (semanas)
Fig. 29.17 Aunque la plasmaferesis ocasiona una caida en los
titulos de anti-D, cualquier reactivaci6n de la respuesta inmunitaria
por estimulaci6n antigenica fresca, como la que ocurre despues de
una amniocentesis, puede conducir a un rapido aumento de los
tftulos de anticuerpos a una tasa superior ala capacidad
neutralizadora del recambio plasmatico.
29.9

29.10
29 Plasmaferesis
embargo, a pesal' de todos los esfuerzos, se sigue afectando
un pequeno nLlmero de pacientes. Aunque no se han realizado
ensayos controlados, la plasmaferesis durante el embarazo
desciende, de forma demostrable, la concentracion de anticuerpos
en la madre, 10 que ha Ilevado al alumbramiento de
ninos sanos que se esperaba fallecieran segun criterios historicos.
AI parecer, la amniocentesis es peligrosa en tales embarazos,
ya que provoca un nuevo paso madre-feto y, por tanto,
aumenta la probabilidad de realimentar la respuesta inmunitaria
(Fig. 29.17).
Hemofilia. Los inhibidores que surgen en el 10% de los
pacientes gravemente afectados por hemofi Iia son aloanticuerpos
contra la porcion coagulante de la moleClila del
Factor VIII, que en el paciente se interpreta como una proteina
extrana. En algunos casos el inhibidor puecle ser eludido 0
superado por dosis crecientes de concentrados de Factor VIII,
pero en una minorfa de pacientes la plasmaferesis proporciona
el medio de eliminar el anticuerpo. Se suele reservar para
hemorragias que amenazan la vida.
Auloanlicuerpos
Muchas enfermedades estan caracterizadas por la presencia de
autoanticuerpos en suero, pero solo en una minoria se ha
demostrado que el anticuerpo sea el responsable de la alteracion
patologica. Aunque la plasmaferesis ha mostrado ser
eficaz en el tratamiento de enfermedades mediadas pOl' autoanticuerpos,
en casi todos los casos ha sido necesario el uso de
esteroides y farmacos citotoxicos en combinacion para lograr un
control total de la enfermedad. En algunos casos estos farmacos
parecen ser capaces por si solos de suprimil' la enfermedad y se
debe sopesar si la plasmaferesis anade algo al tratamiento.
Aunque se especula que la plasmaferesis y los farmacos citotoxicos
actuan sinergicamente, el principal beneficio derivado de
la primera probablemente sea la velocidad de respuesta.
procesos basales
MBG
Glomerulonefritis pOl' inmunocomplejos
formaci on de
complejos
Srndrome de Goodpasture. Los anticuerpos contra la membrana
basal glomerular, que producen el patron lineal tfpico
en la tincion inmunofluorescente (vease capitulo 8), conducen
a una glomerulonefritis inflamatoria aguda que, si no se
controla, da lugar a una insuficiencia renal irreversible. Sobre
todo en fumadores, el anticuerpo, que reacciona de forma
cruzada con la membrana basal alveolar pulmonar, causa
una hemorragia pulmonar que, con frecuencia, es mortal.
EI grave pronostico de esta enfermedad ha mejorado gracias
a un regimen inmunosupresor agresivo, introducido por
Lockwood, que comprende 60mg/dia de prednisolona,
3mg/kg/dia de ciclofosfamida, 1mg/kg/dia de azatioprina y
recambios plasmaticos diarios de 4 !itros. Con este tratamiento
cede la hemorragia pulmonar y se restaura la funcion renal
siempre que el paciente no este oligurico. EI riFl6n anurico no
puede salvarse. La progresion de la enfermeclad es tan rapida,
y la lesion del organo terminal tan definitiva, que la velocidad
con que la plasmaferesis disminuye el nivel de anticuerpos
forma parte esencial del tratamiento.
Miastenia grave. En esta afeccion, los anti cuerpos contra el
receptor de acetilcolina en la placa motora muscular terminal
conducen a la lisis, mediada pOI' complemento, de la membrana
postsinaptica y a la modulacion antigenica y pinocitosis
del receptor de acetilcolina (vease capitulo 9). Si se
elimina el anticuerpo, el receptor se expresa nuevamente. En
pacientes que no son capaces de responder a los farmacos
anticolinesterasicos, resulta eficaz el tratamiento con inmunosupresores,
pero hay un periodo de latencia durante el cual el
paciente puede precisar ser tratado con un respirador. Con el
recambio plasmatico, se obtiene rapidamente un alivio a
corto plazo durante la fase que transcurre hasta que los farmacos
tienen tiempo de actuar.
endotelio
Fig. 29.18 En algunos casos los
inmunocomplejos se forman con
antfgenos que son intrfnsecos a la
membrana basal glomerular (MBG)
o estan unidos a ella. La
modulaci6n y pinocitosis lIevan los
complejos a traves de la membrana
para formal' un deposito
subendotelial que conduce a la
fusion de los procesos basales.
1
j
1

Srndrome de Cui/lain-Barre. En este proceso, la paralisis
ascendente esta mediada aparentemente pOl' un factor serico
capaz de transferir un bloqueo de conducci6n nerviosa en
animales de experimentaci6n. EI factor serico probablemente
este relacionado con uno de los autoanticuerpos frente a antigenos
nerviosos que se han demostrado mediante inmunofluorescencia.
Un ensayo amplio, multicentrico y controlado,
en America, ha demostrado de forma concluyente el efecto
beneficioso de la plasmaferesis durante la primera semana.
EI beneficio es menos aparente en la segunda semana de la
enfermedad y no se ha podido demostrar con posteriaridad,
ilustrando de ese modo la necesidad de una rapida eliminaci6n
de los factares t6xicos antes de que la lesion del 6rgano
terminal sea irreversible.
ENFERMEIJAIJES MEDIAIJAS POR INMUNOCOMPlEJOS
Los inmunocomplejos circulantes son alill mas dificiles de
relacionar con enfermedades especificas que los autoanticuerpos
circulantes. La plasmaferesis tiene un doble efecto
sobre los complejos circulantes:
• desbloquea el sistema mononuclear fagocitico para permitir
el aclaramiento normal de complejos;
• actua como parte de un regimen inmunosupresor.
Para el primero bastara con recambios plasmMicos de pequeno
volumen, pero el beneficio suele ser transitorio. Para el
ultimo, probablemente se requiera un regimen inmunosu­
I
Enfermedades pOl' inmunocomplejos que responden al RP
LES
Enfermedad
glomerulonefritis
rapidamente progresiva
I artritis reumatoide
vasculitis sistemica
Indicacion para el recambio
plasmMico
ninguna ventaja adicional sobre
esteroides y farmacos citot6xicos
excepto en lupus cerebral
como la anterior, excepto en
pacientes oliguricos
ningun beneficio, excepto en
vasculitis reumatoide
indicado
enfermedad mixta a veces eficaz
..
I del lei'de 0000"'" I no evaluado frente a otros
tratamientos
sindrome de Sjogren I como la anterior
fen6meno de RaynaU eficaz contra la ulceraci6n digital
crioglobulinemia tratamiento de elecci6n
J-----------_-----.!
-
Enfermedades mediadas por inmunocomp/ejos 29
presor intensivo similar al utilizado en el sindrome de Goodpasture.
Sin duda, existe una cierta confusi6n respecto a la naturaleza
de los inmunocomplejos, en forma de depositos granulares
caracteristicos, demostrados en el glomeru 10 POI'
inmunofluorescencia. Datos recientes sugieren que se forman
in situ poria combinaci6n de anticuerpos circulantes con
antigenos extrinsecos unidos a la membrana basal glomerular
(Fig. 29.18). EI aspecto parcheado se debe, probablemente, a
una modulaci6n antigenica.
Son raros los estudios controlados en las enfermedades
par inmunocomplejos. Un estudio sobre el recambio plasmatico
en pacientes con glomerulonefritis rapidamente progresiva
asociada con granulomatosis de Wegener 0 poliarteritis
microsc6pica, 0 de causa desconocida, demostr6 que el
recambio plasmatico no suponfa ningun beneficio adicional a
un regimen consistente en ciclofosfamida, azatioprina y prednisolona,
excepto en pacientes que ya presentaban oliguria,
en los cuales se podfa restaurar la funci6n renal 5610 cuando
el recambio plasmatico formaba parte del tratamiento.
POI' otra parte, a pesar de las numerosas comunicaciones
anecdoticas sobre la respuesta al recambio plasmatico en el
lupus eritematoso sistemico, un estudio americano reciente
muestra que en la glomerulonefritis Il/pica el recambio plasmatico
no anade ningun beneficio a un regimen inmunosupl'esar
adecuado.
En la Fig. 29.19 se muestl'an otras supuestas enfermedades
por inmunocomplejos que responden al recambio plasmatico,
Fig. 29.19 Algunas presuntas enfermedades pOI' inmunocomplejos
que responden al tratamiento con recambio plasmatico. 29.11

29 Plasma!eresis
LEGTURAS ADIGIONALES
Berkman EM, Umlas L eds. Therapeutic haemapheresis. Arlington VA: American Association of Blood Banks, 1981.
Hamblin TJ. Plasmapheresis and plasma exchange. Quebec: Eden Press, 1979.
Pattern E. Therapeutic plasmapheresis and plasma exchange. Crit Rev Lab Sci 1986; 23: 147-175.
29.12 Shumak KH, Rock GA. Therapeutic plasma exchange. N Engl JMed 1984; 310: 762-772.

PRUEBAS
INMUNOLOGICAS
30
Investigaciones
de laboratorio
INTRODUCCION
Las investigaciones de laboratorio se emplean para ayudar al
diagn6stico y tratamiento de los pacientes con trastornos del
sistema inmunitario. Las tecnicas implican, a menudo, el usa
de reactivos inmunol6gicos de gran especificidad y sensibilidad.
Estas herramientas tambien son utilizadas por otras disciplinas
de laboratorio (por ejemplo, bioquimica clfnica,
microbiologia y hematologia) para definir y medir antigenos
microbianos, hormonas, sustancias bioquimicas, tipos celulares
y muchas otras sustancias de interes para los investigadores
en estos campos.
Cuando se considera la participaci6n del sistema inmunitario
en un proceso patol6gico, han de conte?tarse las
sigu ientes cuestiones:
Antigenos
extrinsecos
Antigenos
intrinsecos
Antigenos importantes en inmunologia clinica
derivados de microorganismos pat6genos
y saproffticos
productos no invasivos de animales y plantas
farmacos y sustancias quimicas simples
(actuan como haplenos)
aloantigenos
autoantigenos organoespecificos
no organoespecificos
------------_.­
Fig. 30.1 Las sustancias del media ambiente que no se replican y
no son invasivas, pueden provocar una respuesta inmunol6gica
anormal que puede, en sucesivas exposiciones, conducir a
reacciones alergicas en el huesped.
I
Virus
Bacterias
Parasitos
Infecciones comunes diagnosticadas mediante
la detecci6n inmunol6gica de productos microbianos
virus respiratorio sincitial ­
inmunofluorescencia de lavados traqueales/bronquiales
virus de la hepatitis B ­
radioinmunoanalisis del plasma y otros Ifquidos corporales
Mycobacterium tuberculosis ­
inmunofluorescencia de esputo/sedimento del LCR
neumococos ­
electroforesis de conlracorrienle del suero y/o LCR
infecciones esquistosomiales ­
radioinmunoanalisis de antigeno soluble de huevo en plasma
• lse encuentra afectado el sistema inmunitario?
• lestan funcionando correctamente sus partes constituyentes?
• lesta reaccionando frente a autoantigenos?
• lesta reaccionando contra sustancias ambientales que no se
repl ican?
• lias reacciones inmunitarias estan produciendo por si mismas
lesi6n tisular?
• lestan funcionando correctamente los mecanismos de control
de los diversos sistemas celulares y humorales?
• lse ha producido algun cambio neoplasico en cualquiera
de las celulas del sistema?
• lse trata de anomalias primarias 0 secundarias a algun otro
proceso patol6gico?
Las investigaciones se solicitan a menudo de acuerdo a una
base empirica, dependiendo de la historia, exploraci6n ffsica
y otras caracteristicas clfnicas del caso. Se ha encontrado que
algunas pruebas son positivas en ciertas enfermedades y son
buenos marcadores diagn6sticos y pron6sticos sin que por
ello revelen necesariamente el mecanismo patol6gico subyacente.
La inmunologia c1inica, al igual que otras disciplinas,
hace L1S0 de las observaciones empfricas ademas de aplicar la
teoria basica en la atenci6n a los pacientes.
VALORACION DE ANTIGENOS
Existen numerosos antigenos clinicamente importantes, que
pueden ser extrinsecos 0 intrinsecos (Fig. 30.1).
Microorganismos
La presencia de antigenos microbianos en los tejidos 0 liquidos
corporales es signo de una infecci6n establecida, pero
algunas infecciones se pueden diagnoslicar mediante detecci6n
inmunol6gica 0 medida de los producloS de los organ ismos
invasores (Fig. 30.2).
Alergenos
Los antigenos inertes se suelen calificar, por 10 general, de
alergenos, e incluyen una amplia variedad de productos
macromoleculares vegetales y animales, alimentos y agentes
farmaceuticos que pueden ser nocivos en individuos sensibles.
Sin embargo, desde el punta de vista clinico, la cuesti6n
no es si las sustancias estan presentes en un paciente concreto
(0 en su medio ambiente), sino si la respuesta inmunitaria
Fig. 30.2 La identificaci6n
inmunol6gica de los
microorganismos es mas rapida
que las tecnicas de cultivo y puede
conducir a una iniciaci6n mas
rapida del tratamiento.
301

30 Investigaciones de laboratorio
del individuo podrfa provocar los efectos c1fnicos observados.
Por tanto, no suele haber ningun requisito c1inico para identificar
estos antigenos y sf solo para evaluar la respuesta inmunol6gica
fr'ente a ellos.
Aloantigenos
Estos antfgenos estan presentes en la sangre y tejidos de otros
individuos de la misma especie. Pueden lograr su entrada
durante el embarazo, una transfusion sanguinea 0 tecnicas de
injerto de 6rganos, y pueden causar diversos trastornos c1fnicos
mediados inmunologicamente, como la enfermedad
hemolitica Rh del recien nacido, reacciones transfusionales,
rechazo de aloinjertos 0 enfermedad injerto contra huesped.
Los antfgenos implicados comprenden las sustancias de
grupo sanguineo, los antigenos HLA y los diversos alotipos de
proteinas plasmaticas. Se evaluan, en su mayor parte, empleando
tecnicas serologicas que se realizan principal mente
en los Departamentos de Transfusiones Sanguineas, y raras
veces forman parte de la inmunologia clinica rutinaria, al
menDs en el Reino Unido.
I
VAlORACION DE ANTI CUERPOS ESPECIFICOS
Los anti cuerpos especfficos pueden dirigirse contra antigenos
extrinsecos 0 intrinsecos.
ANTICUERPOS FRENTE AANTIGENOS EXTRINSECOS
Se trata de anticuerpos contra antigenos derivados de miuoorganismos
patogenos, 0 anticuerpos dirigidos contra antigenos
ambientales no replicantes que causan enfermedad
debido a que provocan una respuesta alergica en los sujetos
susceptibles (Fig. 30.3).
I
I
- -------
Anticuerpos contra antfgenos'extrfnsecos
Contra productos microbianos
anticuerpos de Wasserman y Kahn sifilis
aglutininas de S. typhi
estreplolisina-O
lifoidea
] infecciones
DNA-asa B estreploc6cicas
toxina estafiloc6cica infecciones eslafiloc6cicas
aglulininas de Brucella brucelosis
Contra antfgenos ambientales no replicantes
polen de gramfneas I
acaro del polvo domestico _
excrementos de pajaros
veneno de abeja
rinilis alE§rgica
yasma
alveolilis alergica
eXlrinseca
reacci6n grave a
picaduras de abejas _._
j
Fig. 30.3 Los microbi610gos ulilizan los anlicuerpos conIra
microorganismos pal6genos para diagnosticar una enfermedad
infecciosa, y eslas pruebas representan una de las primeras
aplicaciones de los conceplos inmunol6gicos en la medicina
30.2 clfnica.
Alergia
Los anticuerpos frente a antigenos ambientales no replicantes
se asocian a sfntomas alergicos (vease capftulo 17). La simple
posesion de anticuerpos frente a alergenos extrfnsecos (lgG 0
IgE) es necesaria para establecer el diagnostico de alergia. Sin
embargo, no es suficiente para el diagnostico, ya que muchos
individuos que poseen tales anticuerpos no muestran ningun
sfntoma alergico al exponerse al antigeno. Los anti cuerpos IgE
especfficos es mas probable que tengan mayor importancia
desde el punto de vista clinico, al igual que los anticuerpos
precipitantes, por ejemplo fl'ente a Aspergillus, los cuales,
cuando se encuentran en un paciente con alveolitis alergica
extrfnseca, sugieren firmemente una inmunopatologfa. Los
sfntomas alergicos agudos debidos a reacciones mediadas por
la IgE forman la mayor parte de la practica de la alergia, y el
uso sensato de las pruebas de anticuerpos IgE especfficos
(Fig. 30.4) permitira identificar los factores desencadenantes
en muchos pacientes.
Reacciones de Iipo III
Otros tipos de reaccion alergica mediada por anticuerpos se
deben, habitual mente, a anticuerpos IgG dirigidos contra
alergenos unidos a celulas 0 contra antfgenos solubles que
causan una enfermedad por inmunocomplejos. La deteccion
de los anticuerpos a veces no es suficiente para el diagnostico,
y puede ser necesaria la provocacion in vivo (intradermica
0 de organo). En la alveolitis alergica extrinseca del
pulmon del criador de pajaros, los anticuerpos frente a los
excrementos del pajaro son diagnosticos (Fig. 30.5).
Reacciones de Iipo IV
La dermatitis de contacto es un ejemplo de alergia causada
por mecanismos inmunitarios mediados por celulas (vease
capitulo 14), donde la produccion cronica de linfoquinas produce
la induracion e inflamacion local que caracteriza a este
proceso (Fig. 30.6).
Hipersensibilidad a farmacos
Las reacciones a farmacos son un problema cl fnico comun
mediado por diversos mecanismos de hipersensibilidad
(vease capitulo 19). Por ejemplo, la nefropatfa por penicilamina
puede ser el resultado del deposito de inmunocomplejos
en los glomerulos (vease capitulo 8), pero pueden darse otros
tipos de reacciones agudas mediadas por IgE y tambien puede
ponerse de man ifiesto una sensibi Iidad por contacto con el
mismo agente. Las pruebas de laboratorio son de valor limitado
en tales situaciones.
ANTICUERPOS FRENTE AANTIGENOS INTRINSECOS
(AUTOANTICUERPOS)
Aunque con frecuencia es dudoso el papel patogenico direclo
de los autoanlicuerpos, indican probables efectos inmunopatologicos
y a menudo son utiles en el diagnostico de la enfermedad
y, en algunos casos, en el control del tratamiento.
En muchas enfermedades, los autoanticuerpos se detectan por
inmunofluorescencia indirecta, cuyo principio se muestra en
la Fig. 30.7.
I

Uso de las pruebas de anticuerpos IgE especrficas
Medida de IgE serica lolal - si baja «50 KU/litro en adullos, 10 KU/lilro
en ninos) los resultados positivos son muy improbables
- si muy baja «25 en adultos, 1000 KU/lilro)
alergenos respiratorios
y alimentarios
(0 alergenos identilicados)
sensibilidad a la picadura de insectos veneno de abeja y avispa
'----------­
Fig. 30.5 Electroloresis de contracorriente para mostrar las
precipitinas Irente a excrementos de paloma en un paciente con
pulmon del criador de palomas. P = suero del paciente; N = suero
normal. EI anodo se localiza a la derecha.
Autoanticuerpos tiroideos
Fueron de los primeros autoanticuerpos descritos y aun se
emplean mucho en el diagn6stico de la enfermedad tiroidea.
Los anticuerpos reconocidos con mayor frecuencia se dirigen
contra la tiroglobulina y los antfgenos microsomales del tiroides,
y se encuentran en mas del 95% de los pacientes con
tiroiditis de Hashimoto y en un 50-70% de pacientes con
Valoraci6n de anticuerpos especfficos 30
Fig. 30.4 Aunque la mayoria de los
pacientes con sfnlomas alergicos
lienen unos niveles elevados de
IgE lolal, eslo no es invariable, y en
I la hipersensibilidad a un solo
larmaco 0 la sensibilidad al veneno
de insectos, la IgE total a menudo
esta dentro del rango normal. No
obstante, el nivel de IgE total puede
ser ulil cuando no existen lactores
precipitanles c1aros en la historia
del pacienle.
Fig. 30.6 Electos de la hipersensibilidad al niquel.
1
I
enfermedad de Graves, asf como en el mixedema primario.
Se detectan mediante hemaglutinaci6n pasiva 0 inmunofluorescencia
indirecta (Fig. 30.8). No se encuentran en el bocio
simple y, par 10 tanto, su investigaci6n es esencial en cualquier
paciente con un bocio difuso en el que se proyecte la
cirugfa. En el capftulo 7 se puede encontrar una extensa discusi6n
sobre el valor clfnico de los autoanticuerpos tiroideos. 30.3

30 Investigaciones de laboratorio
epidermica. Estan implicados en la patogenesis de las lesiones
y se detectan especialmente bien mediante inmunofluorescencia
directa de muestras de biopsia cutanea, obtenidas
de la piel yuxtalesional no afectada (vease capitulo 14).
Anticuerpos antinucleares (ANA)
Recientemente, ha habido un considerable aumento en el
conocimiento de la gama de antigenos nucleares, y relacionados,
frente a los cuales se pueden producir anticuerpos en las
enfelmedades del tejido conjuntivo, y de la importancia clfnica
de los diferentes patrones de anticuerpos. Los ANA son el
signa caracterfstico del lupus eritematoso sistemico (LES),
apareciendo en el 95% de los casos, a menudo con un titulo
alto y un patron homogeneo en la inmunofluorescencia indirecta
(vease capitulo 6). Aunque el patron de tinci6n nuclear
no es de' gran importancia diagnostica, ciertos patmnes caracteristicos
se presentan con frecuencia (Fig. 30.11). En pacientes
can enfermedad mixta del tejido conjuntivo se observa a
menudo un patron moteado, mientras que en la esclerodermia
los anticuerpos anti-RNA, a tflulos altos, ofrecen con
frecuencia un patron nucleolar, y en el sindrome CREST (calcinosis,
fenomeno de Raynaud, esofagitis, esclerodermia y
telangiectasia) se presentan anticuerpos frente a los antigenos
del centromero.
Los anticuerpos frente a antfgenos nucleares aislados, y la
aplicacion de tecnicas como la electrofmesis de contracorriente,
ELISA y radioinmunoensayo, han aumentado la capacidad
de discriminar entre una variedad de procesos
relacionados (Fig. 30.12).
Anticuerpos mitocondriales
EI mas caracteristico es el Ilamado anticuerpo antimitocondrial
M2 (Fig. 30.13 izquierda), que se encuentl"a a tftulos
altos en el 95% de pacientes can cirrosis biliar primaria.
EI antigeno es una lipoprotefna de la membrana mitocondrial
30.6 interna y, aunque esta presente en todas las mitocondrias, se
Fig. 30.11 Diferentes patrones de
anticuerpos antinucleares
observados mediante
inmunofluorescencia indirecta en
celulas HEP2. a) homogeneo;
b) nucleolar; c) moteado grosero; d)
centr6mero.
expresa sabre todo en las de las celulas de la grasa parda,
tubulos renales distales y celulas acinares salivares, pancreaticas
y del tiroides. La presencia de anticuerpos mitocondriales
fuertemente positivos invalida la determinacion par inmunofluorescencia
indirecta de otros muchos tipos de autoanticuerpos
anticitoplasmaticos (par ejemplo anticuerpos frente a
celulas parietales gastricas).
Otros anticuerpos de tipo mitocondrial (0 anticuerpos
frente a particulas citoplasmaticas pequenas) se observan en
otros procesos. EI denominado M3 a anticuerpo higadorii'i6n-micros6mico
(Fig. 30.13 derecha) se observa como una
tincion grosera de granulos grandes en los tubulos renales
proximales y en los hepatocitos. Se ha dicho que este anticuerpo
se presenta principalmente en pacientes con hepatitis
cronica activa.
Anticuerpos frente al musculo lisa
Se dirigen principalmente contra la actina, y se observan pal'ticularmente
bien en las celulas de la media de las arteriolas,
en la muscular de la mucosa y en las celulas musculares de
las glandulas intergastricas de la mucosa gastrica (Fig. 30.14).
Son caracteristicos de la hepatitis cronica activa (HCA), tanto
del tipo autoinmune como del asociado con infeccion cronica
por hepatitis B, donde generalmente se encuentran en titulos
altos (>1/100). Sin embargo, los pacientes con esta
afecci6n tambien pueden tener ANA y, en algunos pacientes
con el tipo autoinmune, un alto titulo de ANA (habitual mente
anti-ssDNA) puede ser el (lilico autoanticuerpo importante
presente. Por tanto, los anticuerpos contra el mClsculo liso no
son diagn6sticos de HCA, ni su presencia es esencial para el
c1iagnostico.
Se han encontraclo a tftulos bajos y con baja frecuencia en
sujetos normales, perc son mas comunes c1espues de infecciones
aguclas, especial mente infecciones viricas agudas, como
la hepatitis A y la fiebre glandular, en la que pueden descender
y c1esaparecer durante la convalecencia.

ds DNA (nativo)
Anticuerpos antinucleares y relacionados
Antfgeno Prueba Especificidad
ss DNA (desnaturalizado)
RNP (ribonucleoproteina)
Sm
Histonas
Scl70
Jo-1
Centromero
Ro/SS-A
LalSS-B
Cardiolipina
RIA, ELISA, IiF
ELISA
CC, ELISA
CC, ELISA
IiF
CC,ELlSA
CC,ELlSA
IiF
CC, ELISA
CC,ELlSA
ELISA
70% LES
10% AR, HCA (a tftulos bajos)
>90% LES, 60% HCA, 40% AR, otras
enfermedades del tejido conjuntivo
50% LES, 95% EMTC
30% LES
90% LE inducido POl' farmacos,
hasta un 70% LES, 20% AR
30% esclerodermia
30% polimiositis
70% sfndrome CREST
Anticuerpos frente a la reticulina
Estos anticuerpos se dirigen contra las estructuras fibl'ilares
localizadas en el tejido conjuntivo y aplicadas a la membrana
basal de las capas celulares epiteliales. Aunque se les ha
denominado anticuerpos frente a la reticulina, la naturaleza
del antigeno es, a menudo, dudosa. Los anticuerpos de tipo I
mas caracteristicos se encuentran en cerca del 30-50% de los
pacientes con enfermedad celiaca (vease capitulo 10); se
40% LES, 30% sfndrome de Sjogren
15% LES, 50% sindrome de Sjogren
40% LES, trombosis venosa
(tambien todos los estadios de la sffilis)
Va/orac/on de ant/cuerpos especff/cos 30
Fig. 30.12 Especificidades de los
anticuerpos antinucleares.
IIF = inmunofluorescencia indirecta;
RIA =radioinmunoensayo;
CC =electroforesis de
contracorriente;
ELISA =enzimoinmunoensayo;
CREST =calcinosis, Raynaud,
esofagitis, esclerodermia,
telangiectasia;
EMTC =enfermedad mixta del
tejido conjuntivo; HCA =hepatitis
cronica activa.
Fig. 30.13 Anticuerpos
mitocondriales. Izquierda;
inmunofluorescencia indirecta de
riiion de rata que muestra
anticuerpo antimitocondrial M2 en
una cirrosis biliar primaria.
Derecha: anticuerpo M3 0 hfgadorif\6n-microsomal.
Fig. 30.14 Anticuerpos frente al
musculo liso. Izquierda;
inmunofluorescencia indirecta de
tejidos de rata que muestra
anticuerpos contra el musculo lisa
en las paredes arteriolares.
Derecha: anticuerpos frente al
musculo lisa en la muscular
mucosa y fibras musculares de las
glandulas intergastricas.
observan con mas frecuencia en ninos con esta afecci6n,
quienes a menudo tienen tambien anticuerpos antirreticulina
IgA. Tambien se encuentran en un tercio de los pacientes con
otras enfermedades intestinales, como la enfermedad de
(rohn y, ocasionalmente, en la colitis ulcerosa. EI anticuerpo
tipo I frente ala reticulina produce fluorescencia alrededor de
los tubulos renales y en la mucosa gastrica. Otros tipos de
anticuerpo contra la reticulina reaccionan con los tejidos de 30.7

30 Investigaciones de laboratorio
Fig. 30.15 Inmunofluorescencia indirecta de una preparaci6n de
neutr6filos humanos que muestra anticuerpos anti-citoplasma de
neutr6filos (ANCA) en el suero de un paciente con granulomatosis
de Wegener.
sosten de las arteriolas y musculo y del revestimiento de los
sinusoides hepaticos. Muy a menudo, el significado c1inico
de estos anticuerpos es dudoso.
Anticuerpos anti-citoplasma de leucocitos neutr6filos
En 1984, Woude y colaboradores describieron anticuerpos en
el suero de pacientes con granulomatosis de Wegener que
reaccionaban con constituyentes citoplasmaticos de neutr6filos
de sangre periferica humana (Fig. 30.15). AI parecer, el
antfgeno se asocia con una proteasa de serina de 29kDa en
los granulos primarios del citosol, pero estos y otms anticuerpos
aparecen en otras vasculitis de pequenos vasos. Sin
embargo, se trata de una pl'ueba muy uti I en el Wegener, para
el cual no existfa antes ninguna prueba serol6gica de importancia
diagn6stica. Durante la remisi6n, el nivel de actividad
del anticuerpo desciende con frecuencia y la prueba puede
volverse negativa, aunque no es total mente fidedigna como
gufa para el tratamiento. Los neutr6filos humanos preparados
para utilizaci6n como sustrato ingieren cantidades variables
de IgG humana normal, 10 cual puede confundir la interpretacion.
Un resultado positivo falso comun se produce tambien
con muchos sueros, incluso de sujetos normales, que presentaban
un anillo de tincion perinuclear. POI' estos motivos, la
interpretaci6n de esta prueba precisa de experiencia.
Autoanticuerpos frente a protefnas plasmaticas
Las protefnas plasmaticas principales que dan lugar a autoanticuerpos
clfnicamente importantes son las IgG, los componentes
del complemento (especialmente C3) y el factor VIII
de la coagulaci6n.
Autoanticuerpos anti-lgG. Los mejor caracterizados son los
que actuan como factor reumatoide (FR). Se encuentran en
las tres principales clases de inmunoglobulina. Los factores
reumatoides que se detectan en la mayorfa de las pruebas de
FR son IgM, y son los que tienen mayor importancia c1inica
en el diagn6stico de la artritis reumatoide (AR), encontrandose
en mas del 90% de los pacientes con esta afeccion (vease
capitu 10 5). Las pruebas que emplean IgG de conejo como
antigeno diana (pOI' ejemplo la prueba de Rose-Waaler) tienen
una sensibilidad mas baja pem una mayor especificidad.
30.8 Aunque solo son positivas en el 70% de los pacientes con
AR, raras veces son positivas en otms procesos, excepto en
aquellos asociados con una provocacion antigenica cronica,
como endocarditis bacteriana subaguda, kala-azar, lepra y
enfermedad hepatica cronica. La prueba de aglutinacion del
latex, que utiliza IgG humana como antfgeno diana, es mas
sensible, siendo positiva en el 95% de los pacientes con AR,
pem tambien resulta positiva en una serie de afecciones inflamatorias
cronicas. Las pruebas de RF son utiles como marcadores
diagn6sticos pem de escaso valor en el control del
tratamiento, aunque el factor habitualmente desciende, y a
veces se hace negativo, en los pacientes que responden al tratamiento
con oro 0 penicilamina.
Gtros tipos de anticuerpos anti-lgG incluyen los que reaccionan
con marcadores alotipicos (Gm), que a veces se
encuentran tras un embarazo 0 transfusion, y los anticuerpos
antiidiotfpicos que se dirigen contra determinantes de la
region variable de las moleculas de anticuerpo. Ninguno de
estos tipos de autoanticuerpos suele tener importancia clfnica,
excepto que los anticuerpos que reaccionan contra los
idiotipos de los anticuerpos antihormona pueden presentar
seguidamente una reacci6n cruzada con el sitio del receptor
hormonal sobre la superficie celular y tienen el potencial
de actual' como autoanticuepros patologicos. Esto se ha
demostrado en algunos pacientes diabeticos bajo tratamiento
i nsu Iin ico que desarrollan anticuerpos anti insuli na, y sus
antiidiotipos actuan como anticuerpos frente al receptor de
insulina de las celulas de los pacientes.
Anticuerpos frente a protefnas plasmaticas. Se denomi nan
inmunoconglutininas y son principal mente IgM; reaccionan
con determinantes de componentes del complemento ligados
que se ponen de manifiesto tras su activacion. Aunque
aumentan en la infecciones bacterianas y otras enfermedades
que consumen complemento, su medici6n ocupa un pequeno
lugar en la practica inmunologica clinica rutinaria.
EI factor nefritico C3 reacciona con la C3 convertasa de la
via alternativa y estabiliza la convertasa, con la consiguiente
progresion de la activacion del C3 y niveles de C3 circulantes
muy bajos. Se describi6 pOI' primera vez en pacientes con
glomerulonefritis membranopmliferativa cronica (vease capftulo
8) pero tambien se encuentra en la lipodistrofia parcial y
en algunos individuos con tendencia a las infecciones. Puede
ser causa de una inmunodeficiencia secundaria debido a
hipocomplementinemia, aunque esto es muy ram. La medici6n
del factor nefrftico C3 esta indicada en pacientes con
tftulos muy bajos de C3, con 0 sin nefritis, ya que su presencia
puede indicar un aumento del riesgo de lesion renal posterior,
incluso en los que no muestran ningun signa de
enfermedad renal.
Anticuerpos anti-factor VIII. Aparecen en pacientes con
hemofilia tratada con preparados de factor VIII y pueden causaI'
una relativa resistencia al tratamiento. Los anticuerpos
pueden aparecer de forma espontanea en pacientes con linfoma
0 LES, Y pueden anteceder en anos a los otms signos clfnicos
asociados de la enfermedad, aunque se I'elacionan mas
con problemas c1inicos tromboticos que con hemorragicos.
Siempre provocan un tiempo de hemorragia y un tiempo de
coagu lac ion colesterol-cefalina prolongados.

Proporci6n de IgG en LCR en la enfermedad desmielinizante
relaci6n 1.4 ­
de IgG
LCRsuero
x 1.2 ­
100
10­
0.8 ­
0.6 ­
0.4­
0.2­
o-+---'I--rl-"'-I--'---I-"-I-'Ir---'I--'I
o 2 4 6 8 10 12 14 16
relaci6n de albumina LCR-suero x 100
D sfntesis de IgG intratecal
normallextravasaci6n vascular
Fig. 30.26 Los valores que se situan en el area gris sugieren
meningitis y extravasaci6n en el LCA. Los valores en el area azul
sugieren producci6n intratecal de IgG y enfermedad
desmielinizante.
L- ---=', /'
r[J"' .'. ,
,.
Fig. 30.27 Isoelectrofijaci6n de LCR no concentrado seguida POl'
inmunofijaci6n con antisuero anti-lgG. Observense las bandas
multiples en los dos trazos de la izquierda, procedentes de un
paciente con esclerosis multiple, en comparaci6n con las de la
derecha, procedentes de un paciente con un ictus.
puede indicar sfntesis local, que es caracterfstica de las enfermedades
desmielinizantes. Esto se puede detectar comparando la
relacion de IgG LCR-suero con la relacion de albumina LCRsuero
(fig. 30.26). Dicha IgG sintetizada localme.nte es, a menudo,
oligoclonal (Fig. 30.27), y esta prueba es muy util en el
diagnostico de la esclerosis multiple, especialmente cuando la
protefna total en LCR es normal 0 esta solo ligeramente elevada.
I
Complemento 30
Niveles de los componentes del complemento en la
enfermedad
enfermedad
C3 C4
Glomerulonefritis l. N
aguda
Glomerulonefritis l. 0 J.J. N
membranoproliferativa
Glomerulonefritis proliferativa N i
Nefritis de Schonlein-Henoch, Noi Noi
nefropatia hipertensiva, etc.
Traumatismos/infecciones agudas i i
Infecciones graves l. l.
LES (0 nefritis POI' inmunocomplejos) l. l.
Crioglobulinemia Nol. l. 0 J.J.
Angioedema hereditario N l.
Fig. 30.28 Niveles de los componentes del complemento en la
enfermedad.
GOMPLEMENTO
Estas protefnas forman parte del sistema humoral efector del
organismo (vease capftulo 1). Despues de un traumatismo 0
inflamaci6n su sfntesis aumenta y, pOI' consiguiente, aumentan
105 niveles sericos. La activaci6n cr6nica del complemento
0 la activacion aguda masiva pueden conducir a un
descenso en 105 niveles sericos que, en algunos estados cronicos,
puede tambien deberse a un deterioro de su sfntesis.
G3 converlasa
La activacion de 105 componentes del sistema del complemento
da lugar a la formacion de enzimas que escinden el
C3, denominadas C3 convertasas. Hay dos sistemas de protefnas,
las vfas c1asica y alternativa (vease capftu 10 1), cad a una
de las cuales genera pOI' separ-ado una C3 convertasa, que
escinde y activa el C3, el principal constituyente del sistema.
Los principales efectos biologicos del complemento se producen
en este estadio 0 en sus proximidades; uno de ellos es la
activacion del C5 y la formacion del complejo de ataque a la
membrana (C5b-9) que, si se forma sobre la superficie de una
celula, la hace susceptible de lisis. Esta acci6n Iftica del complemento
sobre eritrocitos de carnero sensibilizados con anticuerpo
ha sido el metodo de anal isis del complemento mas
extendido en este siglo, pero representa solo uno de 105 papeles
biologicos del sistema.
Parlicipacion del complemenlo en la enfermedad
La participacion del complemento en la enfermedad se debe
bien a la activacion pOl' 105 anticuerpos durante la infecci6n Y 30.13
-

30 Investigaciones de laboratorio
los estados de hipersensibilidad, bien par activacion de la via
alternativa en ausencia de anticuerpos. Tambien puede ser
consecuencia de una deficiencia genetica a adquirida de uno
de los componentes a inhibidores del sistema.
Los niveles bajos de complemento suelen ser mas importantes
desde el punta de vista clinico que los niveles altos.
Los componentes C3 y C4 se miden, par 10 genel'al, como
parte del anal isis rutinario del complemento, yen la practica
clinica se observan ciertos patrones (Fig. 30.28). Incluso
si los niveles de complemento son normales, el consumo
in vivo puede hacel'se patente midiendo los productos de ruptura
a activacion del sistema en plasma fresco can EDTA:
• complejo C1 r/C1 s
• C4a
• C3a, C3dg
• C5a
• complejo (C5b-9)
5e han comunicado niveles elevados de estos componentes
en diferentes enfermedades, incluyendo LE5, AR Y sindrome
hemolitico uremico. Los niveles bajos de inhibidor de la
C1 esterasa 0 la presencia de una protefna c1isfuncional son
caracteristicos del angioedema hereditario. Este puecle ser primario
0 secundario a enfermedad neoplasica.
INMUNOCOMPLEJOS
En los ultimos 15 arios, mas 0 menos, se han desarrollado
pruebas para los inmunocomplejos circulantes. EI deposito de
inmunocomplejos es caracteristico de muchos estados morbosos,
como la glomerulonefritis postestreptococica, LE5,
hepatitis cronica activa asociada a hepatitis B y enfermedad
del suero.
Inmunocomplejos fisiologicos
Los inmunocomplejos pueden aparecer en la circulacion en
estados fisiologicos, par ejemplo despues de comer 0 del
Algunas enfer medades asociadas con el deposito de inmunocomplejos
Glomerulonefritis aguda
Glomerulonefritis membr anosa
Nefropatfa por IgA
LES
Artritis reumatoide
Enfermedad de Crohn
Enfermedad celiaca
Endocarditis bacteriana s
30.14 IL.- _
..
ubaguda
'-
Isotipo implicado Complejo circulante
IgG,lgM
IgG
IgA
IgG, IgM, IgA
IgG,lgM
IgG,lgA
IgG,lgA
IgG,lgM
embarazo, a durante episodios infecciosos, y no se asocian j
necesariamente can efectos inmunopatologicos independientes.
No se conocen bien los facto res que determinan el poten­ 1
cial inmunopatologico de los inmunocomplejos, pero estan
relacionados con la naturaleza del antigeno, la relacion antigeno-anticuerpo,
la afinidad del anticuerpo y su funcion biologica
secundaria, como por ejemplo su capacidad para fijar
el complemento.
Base de las pruebas para inmunocomplejos
Las pruebas para los inmunocomplejos circulantes son principalmente
no especificas de antigeno. Es decir, dependen de
algun cambio en la propiedades fisicoquimicas 0 biologicas
del anticuerpo una vez que se combina con el antigeno. Tales
pruebas incluyen:
• actividad anticomplemento
• precipitacion con polietilenglicol
• union a C1 q
• union a conglutinina
• inhibicion de la union a factor reumatoide
• inhibicion de la union a macrofagos
• union a la celula de Raji
• agregacion plaquetal'ia
Estas pruebas varian en cuanto a su sensibilidad, medida por
la capacidad para detectar IgG agregada por calor, que se
basa en las propiedades fisicoquimicas y biologicas de los
inmunocomplejos. Cuando se realizan las pruebas, debe
tenerse cuidado para evitar artefactos que darian falsos positivos
0 niveles de inmunocomplejos erroneamente elevados.
Algunos metodos, como la inhibicion de la aglutinacion 0 el
empleo de la union a celulas vivas, presentan problemas adicionales
de positividad falsa.
Por consiguiente, la deteccion y medida de los inmunocomplejos
sericos se ha hecho menos popular de 10 que fue
hace 5-10 arios. No obstante, es caracteristico encontrar nive­
a menudo
no
no
sf
a menudo
en ocasiones
en ocasiones
a menudo
Fig. 30.29 La frecuencia de
pruebas postivas para
inmunocomplejos en cualquier
enfermedad depende de su estadio
de actividad y de la naturaleza de
la prueba utilizada.
1
j
i 1
j

les de inmunocomplejos aumentados en los estadios activos
de ciertas enfermedades (Fig. 30.29) y, aunque raras veces
son de valor diagn6stico, pueden ser utiles a la hora de controlar
la respuesta al tratamiento.
EI comite de estandarizaci6n de inmunocomplejos de la
lUIS/OMS recomend6 los metodos de uni6n a C1q (Fc) y
uni6n a conglutinina (iC3b) como los mas fidedignos y clfnicamente
mas (Itiles entre los disponibles.
Inmunofluorescencia
Tambien se obtienen pruebas definitivas sabre la implicaci6n
de los inmunocomplejos en la enfermedad a partir del estudio
de muestras de biopsia procedentes de 6rganos a tejidos afectados
mediante inmunofluorescencia directa. Esta puede mostrar
un dep6sito de inmunoglobulina, complemento a ambos, de
distribuci6n granular irregular en los vasos y a su alrededor a a
10 largo de las membranas basales de los tejidos afectados.
PRUEBAS DE POLIMORFONUCLEARES
Los polimmfonucleares neutr6filos actuan de barrenderos del
organismo, y sus funciones pueden evaluarse par distintas
vias (Fig. 30.30). Las pruebas empleadas can mas frecuencia
son las que miden el estallido respiratorio:
• reducci6n del NBT
• quimioluminiscencia
• consumo de 02/producci6n de C02
• generaci6n de radicales de oxfgeno
• yodaci6n de protefna polimorfonuclear
La energia que se genera en el proceso de fagocitosis y muerte
microbianas es otra forma de evaluar la funci6n. A veces se
mide par la capacidad para matar microorganismos de prueba
(habitualmente Staphvlococcus aureus).
Metodos para evaluar la funci6n de los polimorfos neutr6filos
funci6n prueba
I Movilizaci6n de las reservas
I medulares
Posesi6n de antfgenos
LFA-1/CR3/gp 150/90
I
I
Adherencia
Migraci6n direccional
Ingestion de
microorganismos
Estallido respiratorio
Muerte intracelular
i leucocitos en sangre con
adrenalina 0 esteroides
marcadores de anticuerpos
monoclonales
adherencia a columnas
de lana de vidrio
quimiolaxis a traves de filtros
indice fagocftico
reduccion del NBT
pruebas microbicidas
/nmunocomp/ejos 30
Estas pruebas pueden ser anormales par diferentes razones,
la mayor parte de las veces secundarias a otras enfermedades.
Sin embargo algunos trastornos representan defectos
primarios de los polimorfonucleares, a menudo de base genelica
(Fig. 30.31). Generalmenle se trala de procesos muy
raros.
Enfermedad granulomatosa cr6nica.
En este proceso, la falta de capacidad para general' un estallido
respiratorio se debe a perdida de un citocromo. La prueba
mas utilizable en esta afecci6n es la de reducci6n del nitroazul
de tetrazolio (NBT), en la cual el NBT amarillo pal ida se
reduce a granulos de formazan azul oscuro insolubles durante
la fagocitosis, los cuales pueden observarse dentro de los
neutr6filos (vease capitulo 23).
Quimiotaxis. EI movimiento celular a quimiotaxis puede ser
anormal y se mide par el movimiento de las celulas a traves
de membranas millipore. A continuaci6n el filtro se incuba,
se fija y se tine, y la distancia recorrida par la primera linea
de celulas en direcci6n a la sustancia quimiotactica se mide
con un microscopio apropiado. Aqui tambien, los defectos
son, a menudo, parciales y secundarios a otras enfermedades.
Muchos pacientes afectados tienen niveles altos de IgE. En su
forma mas grave, conocida como sind rome de hiper-lgE, los
pacientes muestran niveles muy elevados de IgE (>2000
UI/litro) y pueden presentar adem as otras anomalias de la
funci6n linfocitaria que sugieren un trastorno de inmunorregulaci6n.
PRUEBAS DE MACROFAGOS
Los tl'astornos de los macr6fagos estan pear identificados, ya
que las pruebas de funci6n macrofagica estan menDs desarro­
Iladas y su usa esta menos generalizado:
• migraci6n a traves de filtros millipore
• destrucci6n de Candida
• capacidad para promover una respuesta linfocitaria proliferativa
frente a antfgenos
• producci6n de IL-1 pOl' endotoxinas
Anomalias primarias reconocidas de los polimorfonucleares
sindrome defecto funcional
sind rome de Chediak-Higashi
enfermedad granulomatosa
cr6nica
deficiencia de mieloperoxidasa
deficiencia completa de G6-P-D
sfndrome del 'Ieucocito perezoso'
(sfndrome de Job, quimiotaxis
defectuosa con ilgE)
muerte bacteriana
(quimiotaxis)
muerte bacteriana (NBT)
muerte bacleriana (MP)
muerte bacteriana
quimiotaxis
Fig. 30.30 Metodos para evaluar la funci6n de los Fig. 30.31 Anomalias primarias reconocidas de los
polimorfonucleares. polimorfonucleares.
-­
30.15

30 Investigaciones de laboratorio
Los defectos conducen, en su mayor parte, a un aumento del
riesgo de infecci6n par hongos y parasitos y, probablemente,
son secundarios a defectos en la funci6n de los linfocitos. Sin
embargo, recientemente, se ha descrito un trastorno familiar
de la funci6n macrofagica (sfntesis defectuosa de IL-l), en el
que los sujetos afectados padecen infecciones fungicas mucocutaneas
y sistemicas repetidas.
lECTURAS ADiCIONAlES
Thompson RA, ed. Techniques in clinical immunology 12E). Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1981.
Stites DP, Stobo JD, Fudenberg HH, Wells JU. Basic and clinical immunology 15E). Los Altos, California: Lange Medical Publications, 1984.
Rose NR, Friedman H, Fahey JL, eds. Manual of clinical laboratory immunology. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1986.
Thompson RA, ed. Laboratory investigations of immunological disorders. Clinical immunology and allergy. Vol 5, no 3. London, Philadelphia:
WB Saunders, 1985.
IUIS/WHO report Laboratory investigations in clinical immunology: Methods, piftalls and clinical indications. Clin Exp Immunol. 1988; 74:
494-503
Hudson L, Hay Fe. Practical immunology 13E), Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1989,
Cooi He, Chapel H. Clinical immunololl,Y: A practical approach. Oxford: Blackwelll Scientific Publ ications, 1990,
30,16 Sheehan e. Clinical immunology: Principles and laboratory diagnosis. Philadelphia: JB Lippincott, 1990.

B
B, celulas
en artritis reumatoide, 5.7, 5.9-5.10
infeccion por HIV/SIDA, 24.6-24.7, 24.14 fig.
neoplasias de, reordenaci6n del gen IgG como
marcador clonal, 21,14 fig.
en LES, 6.5
linfoma, 6.14
mucosa intestinal, 10.1
perfiles FACS, 5.9 fig.
producci6n de anticuerpos, 1.1
Baculovirus, 26.13
Bas6fi1os, en reacci6n alergica. 17.10
BCG.26.1
en tratamiento tumoral. 20.12
Behget. enfermedad de. 15.9-15.10
afectaci6n pulmonar, 12.14
manifestaciones oculares, 13.11 fig.
Bencilpenicilina, hipersensibilidad a, 19.10-19.11
Berilio, enfermedad. 18.8
Betametasona, 27.4
Bleomicina, hipersensibilidad a, 19.8
Bocio, 7.7, 30.3
Bronquiectasia, 12.5-12.6
Bronquitis cr6nica, 12.4-12.5
hipersecreci6n de moco, 12.5 fig.
Bucal
enfermedades, 15.4-15.13
mucosa, mecanismos de lesion, 15.3-15.4
Burkitt, linfoma de, 20.2 fig.
asociado a EBV, 21.14 fig., 21.15 fig.
gen c-MYC en, 21.9 fig .. 2110 fig., 21.15
C
Calcitriol, papel en la formacion de granulomas,
12.12,12.13 fig.
Cancer vease Tumores y focalizaciones
especificas y tipos de fumor
Candida, endocrinopatia, 7.2 fig.
Candidiasis
bucal, 15.13 fig.
mucocutanea, 7.2, 23.8
cronica, 14.13, 14.14 fig.
manifestaciones oculares, 13.12 fig.
mucosa, en SIDA, 24.4 fig., 24.5 fig.
Carcinoma de piel
de celulas basales, 14.16
de celulas escamosas, 1416 fig.
Cardilis en la enfermedad cardiaca reumatica,
11.1
Caries dental, 15.4-15.5
inmunizaci6n, 155, 15.6 fig.
Cefalosporina, reaccion de hipersensibilidad,
19.11-19.12
cutanea, 19.3
hematol6gica, 19.4
Celiaca, enfermedad, 10.4-10.6, 14.8,30.7
absorci6n de [51CrJ-EDTA en, 10.4, 10.5 fig.
aspectos histologicos, 10.4 fig.
Y dermatitis herpeliforme, 10.6
manifestaciones bucales, 15.10
marcadores inmunol6gicos, 10.5-10.6
prueba de provocaci6n con gluten, 10.6 fig.
Celulas citot6xicas activadas por linfoquinas
(LAK), 20.8
tratamiento con, 20.13
Celulas citoloxicas naturales (NK). 20.7, 20.8 fig.,
20.9
infeccion por HIV/SIDA, 24.7 fig., 24.14 fig.
Celulas de los islotes, anticuerpos contra (ICA),
7.9-7.10
Celulas dendriticas, 28.6
foliculares, 28.6, 28.7 fig.
interdigitantes, 28.6
Celulas parietales,
anticuerpos contra las (PCA), 7.8, 7.9 fig.
anticuerpos contra los canaliculos, 10.2 fig.
Celulas pequefias, cancer de, en SMEL, 9.14.
9.15
Celulas presentadoras de antigeno, 1.2, 28.6,
28.8 fig.
infeccion por HIV/SIDA, 24.6, 24.7 fig., 24.14 fig.
marcado de la diana (targeting) para, 28.6 fig.
Celulas productoras de esteroides, anticuerpos
contra, (St-Ac), 7.11 fig.
Celulas salivares, en sindrome de Sjogren, 6.12-6.14
Centrifugadora
celular de flujo continuo, 292-293
celular de flujo discontinuo, 29.2
separador celular Haemonetic, 29.2 fig.
Cerebro
migracion de celulas T, 9.1 fig
sistema inmunitario y, 9.1
Ciclitis heterocr6mica, 138
Ciclosporina, 27.7
estructura, 27.7 fig.
indicaciones de usc, 27.10 fig.
inmunosupresi6n con, 27.7-27.9
trasplante de cornea, 3.9-3.10
trasplante renal, 3.1-3.7
en el tratamiento de la glomerulonefritis, 8.11
Cinc
deficiencia, 25.5, 25.9
exceso, 25.10
Cirrosis biliar primaria, 10.13-10.14
caracteristicas inmunologicas, 10.13 fig.
Citomegalovirus (CMV), vacuna, 28.10
Citoquinas, 1.2, 22.5
en artritis reumatoide, 5.8
inducci6n mediante adyuvantes, 28.7
Citotoxicidad
modelos, 20.11 fig.
pruebas de, 20.10-20.11
Citotoxicidad mediada por celulas dependiente de
anticuerpos (ADCC), 1.1
Clorpromacina e ictericia, 19.7 fig.
Cloruro de vinilo, enfermedad por, 6.10
Coagulacion
factor VIII, autoanticuerpos, 308
vascular diseminada, en la transfusi6n
sanguinea, 16.8, 16.9 fig.
Coccidiomicosis, 12.11 fig
Colera, vacuna del, 26.1,26.2 fig., 26.6
Colirios, alergia a, 13.6 fig.
Colitis ulcerosa, 10.6-10.8,30.7
aspecto histol6gico, 10.7 fig
manifestaciones bucales, 15.11, 15.11 fig.
manifestaciones oculares, 13.11 fig.
Colon
enfermedad de Chagas.11, 13 fig
enfermedades, 10.6-10.8
Columna vertebral, anquilosis, 5.13 fig.
Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
y enfermedad, 2.1
genes, 2.1,2.7 fig
y respuesta inmunitaria, 1.2, 1.3 fig.
vease tambien HLA
Complejos de ataque a la membrana (MAC), 1.4,
1.6
Complejos inmunoestimulantes, 28.2, 28.3 fig.
Complemento, 22.5
activaci6n en infecci6n, 22.5 fig
analisis, 30.13-30.14
C3 converlasa, 30.13
cascada del, 1.4
defectos, 23.10
en MCP, 25.7
tunciones, 1.4 fig.
LES, 6.5
papel en la inflamacion glomerular, 8.6.
participacion en la enfermedad, 30 13-30.14
proteinas, autoanticuerpos, 30.8
Conjuntiva. caracteristicas inmunoiogicas, 13.2
fig.
Conjuntivitis. 133 tig.
alergica, 13.5-13.6
papilar gigante. 13.6 fig.
Coombs. prueba de, 16.5 fig., 16.13
Coraz6n
en enfermedad de Chagas, 11.12-11.13
enfermedades del, 11.1-11.9
reumatica, 11.1-11.3
en enfermedades del tejido conjunlivo, 11.10­
11.11
trasplante, 3.7, 27.6 fig.
rechazo, 3.7 fig.
valvulas
endocarditis bacteriana, 11.4-11.5
enfermedad reumalica. 11.1-11.3
enfermedades del tejido conjuntivo. 11.10
vasculitis sistemicas, 11.11
Coriorretinitis, 13.4
Cornea
caracteristicas inmunologicas, 13.2-13.3
desviacion inmunitaria asociada a camara
anterior (ACAID), 13.2-133
trasplante, 3.9
rechazo, 3.9-3.11
enfermedades
anillos inmunitarios, 13.7 fig.
inflamacion, 13.3 fig.
ulcera corrosiva de la cornea, 13.8, 13.8 fig.
Corticosteroide, tratamiento de la anemia
perniciosa, 10.3, 10.4 fig.
Corticosteroides, efectos en las enfermedades
alergicas, 17.10
Cotrimoxazol, reacciones de hipersensibilidad en
la piel, 19.2
CREST, sindrome, 69, 6.12, 6.14
investigacion de laboralorio, 30.6
Creutzfeld-Jacob, enfermedad de, 9.9-9.10
Crioglobulina patogena, criofiltracion, 29.4 fig.
Crohn, enfermedad de, 10.6, 10.8,307
aspecto histologico, 10.7 fig.
manifestaciones oculares, 13.11 fig.
manifestaciones orales, 15.10 fig.
Cromalografia, afinidad, 29.4 fig.
Cromoglicato de sodio, efeclos en las
enfermedades alergicas, 17.10, 17.12
CH
Chagas, enfermedad de, 11.12-11.13
Chediak-Higashi, sindrome de, 20.1, 23.9
manifestaciones oculares, 13.12 fig.
Churg-Strauss, sind rome de, 12.14, 12.15
D
Dane, particulas de, 109-10.10
Defensa alveolar, mecanismos de, 12.3, 12.4 fig.
en neumonia, 12.6, 12.7 fig.
Dermatitis
alergica de contacto, 14.9-14.11
aspecto histologico, 14.10 fig
efecto de la radiaci6n UV, 14.10-11
prueba del parche, 14.10
de contaclo, 30.2, 30.3 fig.
inducida por farmacos, 19.3-19.4
Dermatitis herpeliforme, 14.8
efecto de la dieta libre de gluten, 14.8 fig.
Yenfermedad celiaca, 10.6
Dermografismo, 14.3
Desoxirribonucleotidil transferasa terminal (TdT)
en la MCP, 25.5 fig.
Dexametasona, 27.4
Diabetes mellitus
caracteristicas clinicas, 7.8-7.9
caracteristicas inmunol6gicas, 7.9-7.10
estudio familiar, 4.6 fig.
HLA y, 2.12, 4.6 fig.
insulinodependiente (tipo 1), 7.9-7.10
no insulinodependiente, 7.9, 7.10
investigacion de laboratorio, 30.5
tratamien\o con ciclosporina, 27.10, fig.
Dieta y artritis, 5.5
Difosforillipido A, 28.3 fig.
Difteria, vacuna de, 26.6
1,25-dihidroxivitamina D vease Calcitriol
Dimetildioctadecilamonio (DDA), bromuro de,
28.2 fig.
DNA, anticuerpos,
en esclerodermia, 6.10
en LES, 6.3-6.4
Donath-Landsteiner, anticuerpo de, 16.15, 16.17
Dressler, sindrome de, 11.6
E
Eaton-Lambert, sindrome miastenico de, 9.14­
9.15
union neuromuscular en, 9.15 fig.
Eccema
atopico, 14.11-14.12
inmunodeficiencia en 14.14-14.15
herpetico, 14.14
seborreico, 14.15
Encefalomielilis
autoinmune experimental, 9.5-9.6
cronica, 9.9-9.10
parainfecciosa, 9.7
microorganismos implicados, 9.8 fig.
subaguda, 9.9 fig.
Encefalopatia espongiforme bovina (EEB), 9.9

Encefalopatias espongiformes, 9.9-9.10
Endocarditis bacteriana, 114-11.5
afectacion renal, 8.15
manifestaciones dermatologicas, 114 fig.
respuesta inmunitaria, 114, 11.5 fig.
Enfermedad articular, HLA-B27 y 2.12, 2.13 fig.
Enfermedad boca y pie, vacuna, 26.12, 26.14,
26.15 fig.
Enfermedad cardiaca reumatica, 11.1-11.3
Enfermedad(es) autoinmune(s) vease
Autoinmune(s), enfermedad(es)
Enfermedades cardiovasculares, 11.1-11.14
Enfermedades endocrinas, 7.1-7.14
espectro de, 7.1-7.2
mecanismos de lesion organica, 7.3-7.6
poliglandulares, 7.2
Enfermedad hemolitica del recien nacido, 16.12­
16.13
ABO,16.13
Rh,16.12-16.13
Enfermedad inflamatoria del intestino, 10.6-10.8
Y artritis, 5.15
Enfermedad por inmunocomplejos
cutanea, 14.5-14.8
plasmaferesis en, 29.11 fig.
Enfermedad del suero
cronica, 8.2, 84 fig.
de dosis (mica (aguda), 8.2, 8.3 fig.
Enfermedades periodontales, 15.6-15.8
estadios de desarrollo, 15.6, 15.7 fig
respuestas del huesped, 15.7 fig.
Enfermedades neurologicas, 9.1-9.15
autoinmunes, 9.10-9.15
postinfecciosas, 9.7-9.9
en el SIOA, 244-24.6
Enfermedades respiratorias, 12.1-12.16
infecciones, 12.3-12.6
Enfisema, 12.2, 12.3 fig
Eosinofilia pulmonar, 12.15-12.16
inducida por farmacos, 19.8 fig.
Eosinofilos, 1710
en la enfermedad cardiaca inflamatoria,
11.10 fig.
en la fibrosis endomiocardica, 11.9
funcion, 1.3 fig.
en la reaccion alergica, 17.11
Epidermodisplasia verruciforme, 14.15
Episcleritis, 13.3 fig.
Epitelioma, autolimitado, 14.16 fig.
Epstein-Barr, virus de (EBV)
infeccion
inmunizacion, 20.11-20.12, 289
tumores relacionados, 20.2, 20.11, 21.13 fig.,
21.14 fig., 21.15 fig.
linfoma, efecto de la ciclosporina A, 27.8 fig.
Y sindrome de Sjogren, 613
Eritema
multiforme, 14.7
inducido por farmacos 19.2-19.3
manifestaciones bucales, 15.12, 15.13 fig.
nodoso, 14.6-14.7, 19.2
leproso, 14.7 fig.
Eritrocitos
anticuerpos, demostracion de, 164-16.6
lisis, 16.1-16.2
transfusion, incompatibilidad en, 16.7-16.8
Escleritis, 13.3, 134 fig.
en enfermedad sistemica, 13.9, 13.10, 13.11
enfermedades asociadas, 13.3, 134 fig.
Esclerodermia, 6.9-6.11, 14.15
afeclacion cardiaca, 11.11
caracteristicas clinicas, 6.10
caracteristicas anatomopatologicas, 6.10
diagnostico, 6.12
inmunogenetica, 6.11
investigacion de laboratorio, 30.6
modelos animales, 6.11
pronostico, 6.12
tratamiento, 6.12
variante CREST, 6.9, 6.11, 6.14
Escleromalacia perforante, 134 fig.
Esclerosis multiple (EM)
caracteristicas clinicas, 9.2-94
caracteristicas patologicas, 9.3-94
distribucion en Faroes, 9.5 fig.
etiologia, 94-9.6
inmunogenetica, 94 fig.
investigacion, 9.6
electroforesis de LCR, 9.6 fig.
imagenes de resonancia magnetica, 9.6 fig.
migracion linfocitaria a cerebro, 9.1 fig.
modelos ani males, 9.5-9.6
niveles de IgG, 30 13 fig.
placas, 9.3
tratamiento, 9.6 fig., 97
variacion geografica, 94 fig.
Esclerosis sistemica, 14.16
Escualano, 284
Esofago en la esclerodermia, 6.9 fig.
Espermatozoides, autoanticuerpos y aglutinacion
de, 4.9 fig.
Espondilitis anquilosante, 5.13-5.14
HLA-B27 y, 2.12-2.13
manifestaciones oculares, 13.9
Espondiloartropatias seronegativas, 5.13-5.15
Estado nutricional, factores que afectan ai, 25.1
Estafilococos y endocarditis bacteriana, 11.5
Estannosis, 18.1 fig.
Esteroides
inmunosupresion, 274-27.6, 27.8
efectos colaterales, 27.6 fig.
en el tratamiento de la anemia perniciosa, 10.3,
104
propiedades farmacologicas, 27.5 fig
ESlomago
autoanticuerpos
bloqueantes, 7.5
estimulantes,74
investigacion de laboratorio, 30.4
trastornos autoinmunes, 7.8
Estomatitis aftosa recurrente, 15.8-15.9
cilotoxicidad de los linfocitos en, 15.9 fig.
tipos, 15.8 fig.
Estreptococos
y endocarditis bacteriana, 114-11.5
y fiebre reumatica, 11.2-113
Estreptomicina, reaccion de hipersensibilidad,
193
Evans, sindrome de, 16.13
F
Factor VIII, autoanticuerpos, 30.8
Factor de crecimiento, respuestas a,
en procesos malignos Iinfoides, 21.18-21.19
Factor de necrosis tumoral (TN F), 20.8, 22.5
en SORA, 12.3
Factor intrinseco, anticuerpos contra, 10.2-10.3
Factores de crecimiento hematopoyeticos, 22.5
Faclores liberadores de histamina, (HRF), 17.8
Factores reumatoides, 5.10
IgG, 510 fig.
pruebas para. 5.11, 30.8
Fagocitos
defectos, 23.9,
mecanismos de destruccion, 224
papel en la infeccion, 224
Fagocitosis, en la MCP, 25.7
Farmacos
citotoxicos, unidos a anticuerpos en el
tratamiento tumoral, 20.13, 20.14 fig
hipersensibilidad, 19.1, 30.2
diagnostico, 19.12 fig., 19.13
factores predisponentes, 19.12-19.13
fuentes de anligenos, 19.9-19.10
manifestaciones, 19.1-19.8
tratamiento, 19.13
induccion de anticuerpos por, 16.17-16-19
mecanismos de absorcion, 16.18, 16.19 fig.
respuesta inmunitaria a, 19.8-19.9
Farmacos inmunosupresores, en tratamiento de
enfermedades autoinmunes, 4.11
Fascitis eosinofilica, 6.14
Fc, receplores (FcR), 1.1
Felty, sindrome de, 5.3
Fibronectina, papel en la fibrosis pulmonar,
12.9 fig.
Fibrosis endomiocardica, 11.9 fig.
Fibrosis pulmonar
factores asociados a, 12.9 fig.
intersticial, causas, 12.7 fig.
mecanismos, 12.8-12.9
en trastornos granulomatosos, 12.12
Fibrosis quistica, Pseudomonas y, 126 fig.
Fibrosis retroperitoneal, 11.13-11.14
Fiebre amarilla, vacuna, 26.7
Fiebre del heno,174-17.5, 17.14
conjuntivitis, 13.5
Fiebre reumatica
aloantigeno 833 en, 11.3 fig.
anticuerpos anti-corazon en, 11.2 fig.
bypass de celulas Ten, 4.5
criterios, 11.1 fig.
etiologia, 11.2-11.3
predisposicion genetica, 11.3
tratamiento, 11.3
FK506
estructura, 27.9 fig.
inmunosupresion.27.9-27.1O
Fluocortolona, 274
Fogo selvagem, 144
Freund, adyuvantes de, 26.16, 28.1
G
Gangrena en la esclerodermia, 6.9 Fig.
Gases, inhalacion, 181 fig.
Gastritis
antral, 7.8, 7.9 fig.
c1asificacion, 10.2 fig.
del fundus, 7.5, 7.8, 7.9 fig.
Gingivitis, 15.6
Glandula hipofisaria
anticuerpos frente a celulas productoras de
prolactina, 7.12 fig.
enfermedad autoinmune, 7.12
Glandula paratiroides, enfermedad auloinmune,
7.13,7.12 fig.
Glandula suprarrenal
autoanticuerpos, 7.11
enfermedades auloinmunes, 7.11
investigacion de laboratorio, 30.5
Glandulas salivares, tejido linfoide, 15.3
Glaucoma, 13.5 fig.
a-Gliadina en la enfermedad celiaca, 104,
10.5 fig.
Glicoproteinas de membrana, modificacion
postranslacional 26.13 fig.
Globulina antilinfocitica (ALG), 27.6
Globulina anti-timocitica (ATG), trasplante de
rinon, 3.3
Glomerulo
estructura, 8.2 fig.
mediadores de inflamacion, 8.6-8.7
Glomerulonefritis (GN), 8.2
causa, 8.8
con complejos insolubles grandes, 8.5
correlaciones clinicopatologicas, 8.11 fig.
enfermedad por deposito denso, 8.16
local necrotizante, 8.8, 8.12 fig.
focal segmenlaria, 8.8, 8.12 fig.
histologia, 8.8, 8.9 fig.
HLA y, 8.7
inmunidad mediada por celulas, 8.7
mediada por anticuerpos anti·MBG, 8.11 fig.,
8.12-8.14
mediadores de la inflamacion, 8.6-8.7
membranosa, 8.8, 8.9 fig., 8.10 fig., 8.12 fig.
mesangiocapilar, 8.8, 8.10 fig., 8.12 fig.
modelos animales, 8.2-8.6
por inmunocomplejos, plasmaferesis, 29.10 fig.,
29.11
proliferativa, tratamiento, 8.12 fig.
en semilunas, 8.8, 8.10 fig., 8.15
sindromes clinicos, 8.8, 8.11 fig.
sistemas anligeno anticuerpo, 8.8 fig.
tratamiento, 8.11-8.12, 8.13 fig.
vasculitis multisistemicas y, 8.14-815
Gluten, hipersensibilidad ai, 104, 10.6 fig.
dermatitis herpetiforme, 14.8
Gonadas, enfermedad autoinmune, 7.11
Goodpasture, sindrome de, 4.8. 4.9, 8.12-8.13
plasmaferesis, 29.10
tratamienlo, 8.13, 8.14
Granulocitos, transfusiones de, 16.10
Granuloma
formacion, 12.12, 12.13fig.
maligno de la linea media (de Stewart), 15.12
pulmonar, 18.8-18.9
Graves, enfermedad de, 74, 7.7 fig., 30.3
Gripe
contrOl, HLA en, 2.11
vacuna, 26.3, 26.7, 28.2, 28.9
adyuvantes, 28.2
inmunopotenciacion, 28.7
virus, hemaglutinina, 28.2
Guillain-Barre, sind rome de, 9.8
plasmaferesis, 29.11

pruebas de laboratorio, 30.12
secretoria, tubo intestinal, 10.1
sindromes de deficiencia, 231-235
Inmunoglobulina A (lgA)
deficiencia, 23.4-23.5
manifestaciones oculares, 13.12 fig.
salivar, 15.3
secretoria, 15.2, 15.3 fig.
transporte, 15.2 fig.
Inmunoglobulina E (lgE), 17.1
Y asma ocupacional, 18.5, 18.6, 18.7 fig.
control de produccion, 17.2-173
eslruclura, 17.1-17.2
receptores Fe para, 17.7-17.8
en la respuesta alergica, 17.1
asociacion genetica, 17.5-17.6
niveles sericos, 17.2, 173 fig.
sindrome hiper-lgE, 30.15, fig.
en eccema at6pico, 14.11
Inmunoglobulina G (lgG)
en arlrilis reumatoide, 4.5, 5.10-5.11
autoanlicuerpos, 30.8
deficiencia, 23.5, 30.12
en enfermedad desmielinizante, 30.12,
30.13 fig.
en la hipogammaglobulinemia transitoria, 23.4
intravenosa, en tratamiento de la
trombocitopenia autoinmune, 16.15
isotipos, 28.5
medicion. 30.12
miastenia grave, 911-9.12
papel en la proteccion contra la caries dental,
15.5
penfigo, 14.4 fig.
penfigoide, 14.5 fig.
en reacciones de hipersensibilidad, 1.5
resliluci6n, en lratamienlo de la
agammaglobulinemia congenila, 23.2 fig.
Inmunoglobulina M (lgM), en reacciones de
hipersensibilidad, 1.5
Inmunopatologia, 1.4-1.5
Inmunopotenciaci6n, 28.1-2810
vacunas humanas, 28.7-28.10
Inmunosupresi6n, 27.1
ant/cuerpos e, 27.6-27.7
esclerosis multiple, 9.7
farmacol6gica, 27.3-27.10
plasmaferesis, 29.8 fig.
incidencia tumoral en la, 20.1 fig., 20.2
inducida por farmacos, manifestaciones
oculares, 13.12, 13.13
en infecci6n, 2210
por irradiacion, 27.1-27.3
irradiaci6n linfoide total, trasplante renal, 3.3 fig.
mediada por anticuerpos, trasplante renal, 3.3
quimica, trasplante renal, 3.3
lrasplanle corneal, 3.9-3.10
trasplante renal, 3.3
infecciones verrucosas, 14.14 fig.,
en lratamiento de la glomerulonefrilis, 8.11,8.12
Inmunolerapia
cambios inmunologicos durante, 17.17 fig.
humoral adopt/va, 20.13-20.14
traslornos alergicos, 1716-17.17
tralamiento de tumores, 20.11, 20.15
inmunoterapia pasiva, 20.13-20.14
Inmunovigilancia, 20.1
escape de la, 20.5-20.6
tipos celulares implicados, 20.9
Insulina
anticuerpos, 4.10 fig., 7.10
receptor, anticuerpos, 7.5
Insulitis, 7.9, 7.10 fig.
Inlerfer6n
papel en las infecciones, 22.5
en respuestas antitumorales, 20.8
en ellralamiento de tumores, 20.15
Interleucina 2 (IL-2), 20.8
Interleucinas, papel en las infecciones, 22.5
Inteslino
delgado, enfermedades de, 10.4-10.6
grueso vease Colon
mucosas
respuestas inmunitarias en la enfermedad
Inflamatoria del intestlno, 10.6-10.8
sistema inmunitario, 10.1
Irradiacion
inmunosupresion, 27.1-273
linfoide total, 27.2-27.3
en manlo, 27.2 fig.
Irradiacion linfoide tolal, en lrasplante renal,
3.3 fig.
J
Janeway, lesiones de, 11.4 fig.
K
Kaposi, sarcoma de, 14.15. 14.17, 24.4 fig.
Kartagener, sindrome de, 12.4
Kawasaki, enfermedad de, 11.11 fig., 11.12,19.3
Kid, sindrome, manifestaciones oculares,
13.12 fig.
Klebsiella y espondililis anquilosante, 5.14
Kuru, 9.9, 9.10
Kwashiorkor, 25.2 fig.
L
Lactantes, bajo peso al nacimienlo, 25.8 fig.
Lagrimas, caracteristicas inmunol6gicas, 13.2 fig.
Lamina propia intestinal, 10.1 fig.
Langerhans, celulas de, 28.6
Lavado broncoalveolar (BAL)
en enfermedades pulmonares intersliciales,
12.8,12.10
inflamacion granulomatosa, 12.8 fig., 18.8,
18.9 fig., 18.11 usos
Leishmaniasis culanea difusa, 14.13 fig.
Lentes de conlacto, alergias relacionadas,
13.6 fig.
Lepra
Iiminar, 14.12
lepromalosa, 14.13, 1413 fig., 19.2
Leucemias
alleraciones genolipicas, 21.7-21.8
analisis inmunofenotipico, 21.2-21.7
biologia, aplicaciones clinicas, 21.16-21.19
caraclerizaci6n fenotipica, 21.2-21.7
celulas madre, 21.7
clasificaci6n, 21.1 fig., 21.4-21.5
clonalidad en, 21.10-21.12
complicaciones,21.5-21.7
cromosoma Philadelphia en, 21.10
genes del factor de lranscripcion, 21.9-21.10,
21.11 fig.
diagn6st/co, 217
anticuerpos monoclonales en, 21.17-21.18
sondas moleculares en, 21.18-21.19
facto res pronoslico, 21.3 fig.
leucemiallintoma de celulas T del adullo. 21.15­
2116
linfoblastica aguda, 21.1,21.4-21.5,216 fig.
linfocitica cr6nica, (LLC), 21.1
mieloide cronica, 21.10-21.11, 21.12 fig.
respuestas al factor de crecimiento, 21.18
trasplanle de medula osea en, 20.15-20 16
Iralamiento
anlicuerpos monoclonales en, 21.17-21.18
sondas moleculares en, 21.18-21.19
Leucocitos
anligenos, 16.16
transfundidos, incompalibilidad, 169-16.10
sind rome del leucocito perezoso, 23.9
Leucocilos polimorfonucleares (PMN), 22.4
neutrofilos vease Neutrofilos
en la MCP, 25.7 fig.
Linfocitos
anligenos CD, 21.18 fig., 30.9-30 10
CD4+, 20.7, 22.6 fig.
en artrilis reumatoide, 5.8-5.9
infecci6n por HIV, 24.6 fig., 24.7 fig. 24.10
estudios funcionales, 30.10-30.11
infillrantes de tumores, 20.10, fig.
en los Iiquidos tisulares, 30.11
en la MCP, 25.4-25.6
pruebas, 30.9-30.11
en procesos malignos, 30.11
radiosensibles, 27.2
lipo B vease B, celulas
tipo T vease T, celulas
Iransformacion, 30.10 fig.
Linfoide, tejido
asociado a los bronquios, 15.2
asociado al intestino, 15.2
asociado a la mucosa, 15.1
bucal, 15.3
Linfomas
alleraciones genotipicas en, 21.7
de Burkilt, 20.2 fig.
asociados al EBV, 2113 fig., 21.14 fig.,
21.15
gen c-MYC en, 21.9 fig., 21.10 fig., 21.15
caracterizacion fenotipica, 21.2-21.7
de celulas B, 6.14
immunoterapia, 20.13 fig.
clasilicacion, 21.1 fig.
inmunofenotipica, 21.4-21.5
clonalidad en, 21.10-21.12
cutaneos, 14.17
folicular, gen BCL-2 en, 21.9 21.11 fig.
inducido por EBV, efeclo de la ciclosporina A,
27.8 fig.
leucemiallinfoma de celulas T del adullo, 21.15­
21.16
Linfoquinas
en la MCP, 25.6
en respuestas antitumorales, 20.7-20.8
Linfoproliferacion, pruebas de, 20.9, 20.10 fig.
Linfoloxinas, 20.8
Lipopolisacaridos como adyuvantes, 28.3, 28.5
Lipoproteina de membrana especifica de higado
(LSP),10.12
Liposomas como adyuvantes, 26.16 fig., 28.2­
28.3
Liquen plano, manitestaciones bucales, 15.11 fig.
Liquido SUbgingival, 15.4 fig.
Livedo reticularis, 6.2 fig.
Lupus eritematoso (LE)
cronico discoide, 14.14 fig., 14.15
culaneo, 14.15
sistemico vease Lupus eritematoso sistemico
Lupus eritematoso sislemico (LES)
afectacion cardiaca, 11.11
afeclacion renal, 8.14
autoanticuerpos, 6.3-6.4
superposici6n de la especificidad, 6.8 fig.
caracteristicas clinicas, 6.1-6.2
clasificacion, 6.3 fig
etiologia, 6.7-6.8
inducido por farmacos, 6.8
inmunogenelica, 6.5
invesligacion de laboralorio, 30.6
manifeslaciones oculares, 13.10
modelos animales, 6.6
monilorizacion, 68
murino, 6.6
esponlaneo, 4.9 fig.
patogenesis, 6.6-6.7
plasmaferesis, 29.11
prevalencia, 6.1-6.2, 6.3 fig
pronostico, 6.9
prueba de la 'banda', 6.4, 65 fig.
respuestas inmunologicas, 6.2-6.4
tralamienlo, 6.8
Lyell, sindrome de, inducido por farmacos,
19.3 fig.
M
Macrofagos
aclividad anlitumoral, 20.8 fig., 20.9
alveolares, 12.3, 12.6, 12.7 fig.
funci6n, 1.3 fig.
papel en la fibrosis pulmonar, 12.9 fig, 12.10 fig.
papel en la inltamacion glomerular, 8.6
pruebas, 30.15-30.16
Malnulricion, 25.1
caloricoproleica vease Malnutricion
caloricoproteica
fetal, efeclos inmunologicos, 25.7-25.8
e infecci6n, 25.1 fig., 25.2 fig.
Malnutrlci6n caloricoproleica (MCP), 25.2-25.3
inmunidad y, 25.1
inmunodeficiencia en, 25.2
mediada por celulas, 25.3-25.7
6rganos linfoides en, 25.3
respuestas de anticuerpos en, 25.6 fig.
Malnulrici6n felal, efectos inmunol6gicos, 25.7­
258
Mantoux, prueba de, 26.6 fig.
Marasmo, 25.2 fig.
Mastocitos, 17.6 fig.
degranulaci6n, causas, 14.2 fig.
helerogeneidad, 17.7 fig.

eacci6n alergica, 178-17.10
fiumacos implicados, 17.10
liberaci6n de mediadores, 17.9-17.10
Medula 6sea, trasplanle, 3.10
compatibilidad para, 3.10
GVHO en, 3.11-3.12
fracaso, causas, 3.11 fig.
indicaciones clinicas, 3.10 fig,
infecciones oportunistas, 3.12
resullados, 3,13
en terapia tumoral, 20,15-20,16
Melanocitos, inmunofluorescencia, 7,13 fig.
Melanoma maligno, 14,16
antigenos celulares de superiicie, 20.4 fig,
trasplante de medula 6sea en, 20,16
Membrana basal glomerular, anticuerpos,
en el sindrome de Goodpasture, 4.9, 4,10
Membrana sinovial en artritis reumatoide, 5,1 fig"
5,2 fig., 5,6 fig" 5,7 fig
6-Mercaptopurina, 27,3-27.4
a.-Metildopa y hemolisis inmune, 16,18
Metilprednisolona, 27.4
Miastenia grave (MG), 9.10-9,14
anticuerpos frente al receptor de acetilcolina
(AChR), 30,5
eliminaci6n, 29,5 fig.
radioinmunoensayo, 30.5 fig,
investigaciones de laboratorio, 30,5 lig
neonatal, autoanticuerpos y, 4,9
plasmaferesis en, 29.10
Micosis fungoide, 14,17
Mieloma, 21,1, 21,7
Migraci6n, prueba del factor inhibidor (MIF),
enlermedad endocrina autoinmune, 7.6
Migraci6n de leucocitos, prueba de inhibici6n
(LMT), enfermedad endocrina autoinmune,
7,5-7,6,
Mimetismo molecular, 2,13 fig" 5,14
Minerales del organismo, 25,1
Miocardiopatia
congestiva, 11,6-11,8
definici6n, 11,6
hipertr6fica, 11,8
restrictiva, 11.8-11,9
Miocarditis
en enfermedad card/aca reumatica, 11.1 fig,
enfermedad de Chagas, 11,12-11,13
Y miocardiopatia congestiva, 11,8
Mixedema
investigaci6n de laboratorio, 30,3
Mixedema primario, 7.6-7,7
Moco bronquial, 125
Monocitos, papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6
Monoclonales, anticuerpos, vease Anticuerpos
monoclonales
Monofosforil lipido A, 28,3, 28,5
Mononuclear fagocitico, sistema (SMF),
saturaci6n en el LES, 6.6
Mononucleosis infecciosa
ampicilina y, 19,12
vacunaci6n, 28,9
Mooren, ulcera de, 13,8 fig,
Moriea, 14,15
Mucosa intestinal, 10.1 lig.
Mucosa, tejido Iinfoide asociado a (MALT), 15,1
Muguet, 15.13 fig,
Muramil dipeptido, 28,3-28.4
f6rmula adyuvante (MOP-A), 28.4, 28,5, 28,7
Musculo
esqueletico, anticuerpos, 30,5
liso, anticuerpos, 30.6, 30.7 fig,
N
N-acellilmuramil-L-treonil-O-isoglulamina, 28,3
estructura, 28.4 fig,
Nefritis
de Heyman, 8,2-8,3, 8.4 fig,
de Masugi (nefrot6xica serica), 8,3, 8,5 fig.
tubulointersticial aguda, 8.1
alergica aguda, 8.15-8,16
asociada a anticuerpos anti-MB tubular, 8,16
asociada a inmunocomplejos, 8,16
Neomicina, reacci6n de hipersensibilidad
cutanea, 19,3
Neoplasias Iintoides malignas, 21,1
c1onalidad,21.10-21.12
historia natural, 21,13-2116
de la infancia, 21,1
en procesos de inmunodeficiencia, 21,16
veanse tambien enfermedades especificas
Neoplasias malignas del sistema Iinforreticular,
inmunodeliciencia hereditaria
enfermedades y, 20,1 fig.
Neumonia, 12.6 fig,
eosinofilica, 12.16
Neumonitis
intersticial, inducida por tarmacos, 19.8 fig,
Neutr61ilos
anticuerpos, 16.6-16.7
antigenos, 16.6 fig.
en SORA, 12.2
funci6n, 1.3 fig.
pruebas, 30 15 fig,
Neutropenia
autoinmune, 1616-16.17
inducida por farmacos, 16.17, 16.18, 19.6
neonatal aloinmune, 16.13
Nitroazul de tetrazolio, prueba de reducci6n del,
23.9,23.10 fig., 30.15
Nitroluranto/na, hipersensibilidad a, 19.8
Nutrici6n e inmunidad, 25.1-25.11
en el anciano, 25.8
hipernutrici6n, 25,10
o
Obesidad, 25,10
Ojos, 13,1
inflamaci6n, efectos, 13.3, 13.4 fig.
protecci6n
caracteristicas inmunol6gicas, 13.2-13.3
factores fisicos, 13.1 fig.
trastornos, 13.3-13.13
alergicos, 13.5-136
enfermedad inmunitaria aislada, 13.7-13.8
manileslaciones de enlermedad sistemica,
138-13.12
ojo seco, 13.9
6rbita, 13.11-13,12
primaveral, 13,5-13.6
Oligoelementos, 25,1
deficiencia, 25.9
Orbita, inflamaci6n idiopatica 13.11
Organismos parasitarios
mecanismos de supervivencia, 22.8-22,10
multiplicaci6n y diseminaci6n, 22,2-22.3
receptores celulares de superiicie para, 22.2 fig.
relaci6n huesped,parasito, 22.1 fig.
tipos, 22.1
vias de entrada, 22.1-22,2
vease tambien Infecciones
Organos linfoides en MCP, 25,3 fig.
Osler, n6dulos de, 11.4
Ox/geno reactivo, intermediarios (ROI)
papel en la lesi6n pulmonar, 12.1-12.2
P
Pancreas, anticuerpos frente a celulas de los
islotes, 7.9-7.10, 30.5
Panencefalitis esclerosante sUbaguda, 9.9 fig.
Parotiditis, vacuna, 26.7
Particulas de escape Diesel (OEP), respuesta
alergica a, 17.4, 17.5 fig,
Pentigo, 14.4, 14.5 lig.
foliaceo, 14.4
investigaci6n de laboratorio, 30.5
manifestaciones bucales, 15.12 fig.
manifestaciones oculares, 13.10
vulgar, 14.4 fig.
Penfigoide, 14.4-14.5
benigno de membrana mucosa, 15,12
bulloso, 14.4-14.5
investigaci6n de laboratorio, 30.5-30,6
manifestaciones oculares, 1310 fig.
Penicilina
hipersensibilidad, 19.10-19.11
manifestaciones cutaneas, 19.2, 19.4
manifestaciones hematol6gicas, 19.4, 19.6
mecanisme de absorci6n, 16.18, 16.19 fig.
Peptidos sinteticos, 26,13-26.14
Pericarditis
artritis reumatoide, 11.10-11.11
enlermedad card/aca reumatica, 11,1
sindrome poscardiotomia, 11.6 fig.
Periodontitis
del adulto, 15,6-15.7
juvenil, 15.8
Peroxidasa tiro idea, anticuerpos Irente a (TPO),
7.8
Peyer, placas de, 10.1
Philadelphia, cromosoma, 21,10, 21.12 fig.
Piel
pruebas
hipersensibilidad, 1,7 lig.
reacci6n a la luberculina, 1.7 lig.
trastornos, 14,1-14,17
autoinmunes, 7.13
en enfermedades del tejido conjuntivo, 14.15
hipersensibilidad, 14.1-14.11
inducidos por farmacos, 19.2-19.4
inmunodeliciencia, (14.13-14-15)
manifestaciones bucales, 15,11-15.12
neoplasias, 14.16
Piel escaldada, (sindrome de Lyell) inducida por
farmacos, 19.3 fig.
Placenta, enfermedad autoinmune, 7.12
Plaquetas,
anticuerpos, 16.6-16 7
antigenos, 16.6 fig.
incompatibilidad, 16.10-16.11
papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6-8,7
en la reacci6n alergica, 17.11-17.12
lranslundidas, 16.7 lig.
Plaquetas, factor activador de (PAF), 17.9, 17.11­
17.12
papel en la inflamaci6n glomerular, 8.7
Plasma
intercambio de, 29.1, 29.5-29.6
en el lralamiento de la glomerulonefritis,
8.12,8.13 fig., 8.14 fig.
proteinas
autoanticuerpos frenle a, 30.8
caracteristicas metab6licas, 29,6 fig,
incompatibilidad, traslusi6n sangu/nea, 16.11
componentes, efectos de la plasmaferesis,
29.5-29.6
Plasmaferesis, 29.1
aplicaciones clinicas, 29,9-2911
complicaciones, 29.8
electo sobre
catabolismo de inmunoglobulinas, 296-29,7
componentes plasmaticos, 29.5-29.6
inmunidad celular, 29.8
mediadores de la inllamaci6n, 29.8
sintesis de inmunoglobulinas, 29.7
Iiquidos de sustituci6n, 29.5, 29.8
selectiva, 29.4-29.5
tecnicas de
centrifugaci6n, 29.1-29.3
filtraci6n, 29,3-29.4
membrana de capa fina, 29.4 fig.
Pneumocyslis carinii, neumon/a, 24.4 fig.
Polen de cedro, respuesta alergica a, 17.4
Polen de gramineas, respuesta alergica a, 17.4
Polen, respuesta alergica a, 17.4, 17.14
Poliarteritis, afectaci6n renal, 8.15
Poliarteritis nodosa, 14,7
afectaci6n pulmonar, 12.14
afectaci6n renal, 8.15
cutanea, 14,7 fig.
manifestaciones oculares, 13.10
Polimerasa, reacci6n en cadena, tipificaci6n del
HLA, 2.7 fig.
Polimiositis, afectaci6n cardiaca, 11.11
Polimoriismo de la longitud del fragmento de
restricci6n (RFPL),
tipificaci6n del HLA, 2.6-2.7 fig,
Polio, vacuna, 26.1, 26.3, 26.6
respuesta de anticuerpos, 26.3 fig.
Sabin, 26.9
Poliovirus
localizaci6n de los delerminantes antigenicos,
2611 fig.
quimericos, 26,11
recombinantes, 26.9, 26.10 fig.
secuencias antigenicas reemplazadas,
26.12 fig.
Polvo, inhalaci6n, 18.1, 18.9-18.11
Procainamida, y LES, 6.8
hipersensibilidad a, 19,6
Procesos fibrosanles intersticiales, 12.7-12.9
causas, 12.7 fig.
Procesos granulomatosos
cr6nicos, 23,9
investigaci6n de laboratorio, 30.15

La aparici6n de la primera edici6n de la In unologia Esencial. de Ivan
Roitt, con su estilo claro y directo y sus atrayentes ilustraciones, facilit6
la adquisici6n de los conceptos basicos de esta nueva y compleja
ciencia, tan ligada a la genetica y a la biolagia molecular.
Roitt y su grupo de Middlesex de Londres recoge ahora, en este libro,
redactado y editado con la misma elegancia y amenidad que el
anteriormente mencionado, el profundo impac 0 de la inmunologfa en la
clinica actual. Los conceptos generales de inmunidad, hipersensibilidad
y autoinmunidad ocupan s610 unas pocas paginas, ya que como
promete el titulo, el texto esta dedicado a los as ectos diagn6sticos y
terapeuticos de las enfermedades. Ade as e la revisi6n de la
patologfa, que se hace siguiendo los dis intas apartados. se incluyen
capitulos monograficos sobre trasplantes, metodos de inmunizaci6n
activa y pasiva, inmunosupresi6n y plas a'eresis. asf como una
evaluaci6n de las pruebas de laboratorio actual ente e usa
Can esta traducci6n disponemos de una vision moderna de los
aspectos clfnicos de la Inmunalogia. e 'pueSia on inigualable y
atractiva sencillez. Parte esencial de su encan 0 son las numerosas
ilustraciones y esquemas, q e hace e 103 aspectos mas
complicados, un Tacil juego.
J. Martfnez L6pez de Letona
Catedratico Je
e la Ur' 'e'" 3d