Dr. Carlos Milla

Avances en la Disquinesia
Ciliar Primaria (PCD)
Carlos E. Milla, MD
Center for Excellence in Pulmonary Biology
Stanford University
Lucile Packard Children’s Hospital

Claude Bernard
Introducción al Estudio de la Medicina
Experimental (1865).
Las enfermedades no
tienen una realidad
ontológica; estas son
meramente distorsiones y
formas extremas de
estados y procesos
fisiológicos normales.

Caso Clínico
•Paciente mujer de 23 años referida al programa
de Trasplante Pulmonar por “FQ atípica probable”
Terminal.
•Nacida en Guatemala, emigro a USA a los 10
años
•Historia medica previa desconocida, reporta
neumonía recurrente , otitis, sinusitis en la niñez
•Evaluada en varios centros, diagnóstico
inconcluso con repetida cloridometria en sudor
negativa, biopsia nasal negativa, perfil
inmunológico normal
•Infección crónica con S. aureus, M. cheloneae

Kartagener
1 Triad
st
Case Immotile
Report Cilia Syn.
PCD – Reseña Histórica
Primary
Ciliary
Dyskinesia
Low NO
in PCD
1 st gene
defect
identified
PCD
Foundation
1904 1933 1976 1981 1994 1998 2002
2003
•1st PCD Family Day
• Organize PCD network of
interested MDs
2004
• PCD – included in Rare
Disease Network
•2nd PCD Family day
Rare
Disease
Network
2004
Gordon
Conference
2005
Clinical
Genetic
Test
2007
2005
• Gordon conference
• PCD – Workshop at ATS (Dx and Rx)
•3rd PCD Family Day
2006-2007
• PCD on GeneTest
• Clinical Genetic Panel
• Gordon Conference
M. Knowles

Disquinesia Ciliar Primaria (PCD)
(Inmotilidad Ciliar, Síndrome de
Kartagener)
• Producto de defectos en la función ciliar
• Infecciones recurrentes y/o crónicas en el tracto
respiratorio: Neumonía recurrente, atelectasias crónicas,
bronquiectasias, sinusitis cronica, otitis media crónica.
• Infertilidad masculina, embarazo ectópico
• ~50% situs inversus (Kartagener).
• Prevalencia estimada en U.S.A.: ~17,000
• Diagnostico definitivo: Demonstración de defecto
estructural primario
• Desde el punto de vista Genético desorden heterogéneo
(usualmente recesivo)

PCD vs FQ
PCD
Debido al Defecto Basico
CF
Tos Crónica ++++ ++++
Sinusitis Crónica ++++ ++++
Rinorrea Crónica ++++ ++
Otitis media Crónica ++++ +
Distres Neonatal ++++ +
Mecanismos Relacionados
Situs inversus totalis +++ -
Infertilidad Masculina ++++ ++++
Retinitis pigmentosa + -
Hidrocefalia + -

Que es lo que sabemos de los mecanismos
innatos de defensa en la via aerea?
• El volumen de liquido superficial en la mucosa juega
un papel muy importante y es finamente regulado.
• La actividad ciliar mantiene la capa de moco
superficial en constante movimiento y aclara las
secreciones con efectividad.
• La composición, volumen y calidad del Moco son
claves para establecer una barrera efectiva.
• Una gran cantidad de proteínas con actividades
antibacteriana, antioxidante e immunomodulatorias
están mezcladas en el moco.

Via Aerea: Barrera de Defensa Primaria
Flujo Aereo, Tos →
Movimiento Ciliar →
M o co
Moco
Lisozima
Lactoferrina, SLPI
F osfolipasa A2
sIgA
SP-A, SP-D, NO
hBD-1, hBD-2, LL-3
H 2 O
ASL
Cl- Na+
ENac
Cl-
Na+
HCO 3 -
CFTR
Cl -
P2Y2
ATP

El Moco en la Via Aerea
• Material gelatinoso secretado activamente
• Capa delgada cubre la superficie de la mucosa
• Principal componente son las Mucinas
• Variedad de péptidos antibacterianos incluidos
• Barrera mecánica efectiva para atrapar partículas y
gérmenes
• La barrera no es estática, proceso dinámico de
aclaramiento y reemplazo

Defensa de la vía aérea – Aclaramiento de secreciones
por Tos y Actividad ciliar
MCC+
CC +
MCC -
CC -
MCC -
CC +++
NML CF PCD

Patron de Movimiento Ciliar Normal
12 – 15 Hz
P. Sears

DNAH9 or
DNAH11
DNAI2
DNAI1
Genes envueltos en la función ciliar identificados en
Chlamydomonas
ODA IDA
LC2/TCTE3
LC6
DC3
LC7
LC8
SPAG6
hpf20
DNAH5
Oda 13
Oda 14
Oda 15
Fla 4
DC2 = CCDC114 (Zariwala, Hum Mut in press)
ida9
DNAH7
Hp28
actin
IC140
Gas8/Gas11
VFL2-Centrin
(Porter & Sale 2000)

Genetica en PCD*:
Mutaciones en DNAI1 y DNAH5
Gen Numero de
pacientes
mutaciones
Bialelicas
n (%)
mutatciones
Monoalelicas
n (%)
1 mutacion
al menos
%
DNAI1 ‡ 228 20 (8.8) 8 (3.4) 12.2
DNAH5 § 140 31 (22.1) 13 (9.3) 31.4
En ~60% de pacientes Mutaciones se han detectado en 14 genes diferentes
‡ Zariwala,M.A. et al. 2006. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 174:858-866.
§ Hornef,N. et al. 2006. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 174:120-126.

Distribution of Novel and Published DNAH5 Mutations

Fenotipos Emergentes en PCD
• Distres respiratorio en bebe nacido a termino
• ~7% situs ambiguus (heterotaxia), ~3% cardiopatia
congenita compleja
• Bronquiectasias ”idiopáticas”
• Ventriculomegalia / hidrocefalia
• Enfermedad pulmonar crónica por Mycobacteria no-
Tuberculosa
• Otitis media y/o sinusitis crónica
• “Ciliopatias” en monocilia no-motil (“sensor”) (PKD; Bardet-
Biedl, retinitis pigmentosa)

Microbiologia Respiratoria en PCD
FEV1 (% pred)
120
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Age (yrs)

Pruebas Diagnosticas
Criterio Definitivo es a través de estudios de
ultrastructura por microscopia electrónica (EM).
La motilidad ciliar se puede evaluar por video
microscopia (HVM)
Cambios secundarios en la estructura o motilidad son
comunes con la inflamación
Apariencia normal en la microscopia no es suficiente
para descartar PCD
Oxido Nítrico Nasal (nNO) es de gran utilidad.
Diagnostico a través de la Genética esta ya disponible

Estudios de Microscopia: Curetaje Nasal

100
80
60
40
20
0
(n)
Falla Diagnostica con EM?
cuestionable EM (n=49)
ODA both DA IDA CC
E. Escudier, Ph.D., Univ. Paris, Creteil (unpublished)
Principal problema con IDA
n=820
IDA? : 17%
ODA? : 1%

120,000 X

Fliegauf et al, 2007
Motilidad Ciliar Normal

Fliegauf et al, 2007
PCD: Motilidad Ciliar Ausente

PCD: Motilidad Ciliar Anormal

Alta Variabilidad en la Frecuencia Ciliar en
Sujetos sin PCD
Frecuencia (Hz)
Veale 1993
Control Bronquiectaticos

Oxido Nitrico Nasal en PCD, Normales, CF
y Asma

nNO en Pacientes Pediatricos con
Chawla K, ATS 2009
PCD Confirmado

L
Situs Solitus
H
S
Situs Inversus
Totalis
Situs Solitus Situs Inversus
Totalis
•Bartram U et al 2005. Biol Neonate 88:278-290
Defectos de Lateralidad Visceral
Gemelos: Random
H
S
L
Situs
Inversus Abdominal
S
H H
L
Isomerismo Derecho
(Asplenia Syndrome)
(Ivemark Syndrome)
Dextrocardia Aislada
Heterotaxia (Situs Ambiguus)*
L
S
Isomerismo Izq.
(Polysplenia
Syndrome)

Situs en Pacientes con PCD confirmado
Situs Solitus
n=155 (46%)
Anomalias
Vasculares
n=4 (1.2%)
PCD
n=337
Heterotaxia
n=21 (6.3%)
Cardiopatia
Congenita Compleja
n=8 (2.4%)
Situs Inversus
Totalis
N=161 (47.7%)
Sin Anomalias
n=9 (2.7%)

PCD y Cardiopatía Congénita
• 6.3% de los pacientes con PCD tienen heterotaxia.
• LA mayoría tienen defectos en ODAs, con mutaciones
detectadas en DNAI1 y DNAH5.
• La prevalencia de cardiopatía congénita con heterotaxia
es mucho más alta en PCD que en la población general
(1:50 vs. 1:10,000).
• Pacientes con diagnóstico de PCD ameritan evaluación
cardiológica
• Pacientes con Heterotaxia y cardiopatía congénita se
deben evaluar para PCD.

Desarrollo de Criterios Clínicos
para el Diagnostico de PCD
• 703 pacientes referidos por sospecha de
PCD
• 241 (34%) Diagnostico confirmado
• 253 (36%) Diagnostico alternativo
• 209 (30%) Diagnostico probable
Leigh M.et al, ATS 2012

Desarrollo de Criterios Clínicos
para el Diagnostico de PCD
5 Criterios Clínicos identificados:
• Distres Respiratorio al nacer sin explicación.
• Tos productiva crónica desde edad temprana.
• Congestión nasal crónica desde edad temprana.
• Otitis recurrente en los primeros 2 años de vida.
• Defecto en la Lateralidad visceral.
4 o mas criterios presentes = 97% especificidad

Manejo del Paciente con PCD
• Senos Paranasales
• Oido Medio
• Pulmonar

Sinusitis
• Rinosinusitis crónica es universal en
pacientes con PCD
• Episodios de exacerbación con
secreciones purulentas
• Poliposis Sinonasal no es tan común como
en CF
• Intervención quirúrgica repetida para
remover secreciones y resolver obstrucción
• Recurrencia de síntomas es común

Patofisiologia
• Ausencia de aclaramiento de secreciones
• Infección crónica e inflamación
• Hiperplasia de secreción de moco
• Cambios metaplásticos en el epitelio
respiratorio
• Edema inflamatorio con obstrucción de las
aperturas de drenaje

Manejo Quirúrgico
• Considerado en pesencia de falla del manejo
medico
• Predominantemente cirugia endoscopica
funcional
• Indicaciones especificas y procediemintos
debatibles, pero deben ser individualizados
• Simptomatologia es probablemente el factor
mas importante a tener en consideracion
• Los beneficios pueden ser de corta duracion
• La recurrencia de la sintomatologia va a ocurrir
eventualmente

Aspectos Basicos del Manejo Medico
• Control de la Infección
• Resolver la obstrucción
• Aclarar las secreciones

Infección
• Antibióticos están indicados para los
episodios de exacerbación
• En niños menores terapia empírica con
cobertura para S. aureus, S. pneumo, H.
influenza principalmente.
• En niños mayores y adultos terapia guiada
por la historia microbiológica
• Uso profiláctico de antibióticos no tiene
beneficio demostrado
• Macrolidos crónicos?

Obstrucción
• Beneficios limitados (quizás ninguno) de
los descongestionantes sistémicos
• Uso a corto plazo (3-5 días) de
descongestionante tópico nasal para
exacerbaciones de síntomas
• Beneficio leve con Ipatroprio tópico

Secreciones
• Irrigaciones nasales con preparaciones de
salino (Isotónico o hipertónico)
• Rutina diaria, por lo menos una vez al día
• Aumentar la frecuencia y volumen de
irrigación con las infecciones
intercurrentes
• Importante en el post-operatorio

Irrigación Nasal

Oídos
• La gran mayoría de los niños van a presentar
Otitis media recurrente antes de los 2 años.
• Drenaje crónico es común.
• El 75% va a haber recibido tubos de
timpanostomia al menos una vez en los primeros
5 años.
• Atrapamiento de moco en el tubo de eustaquio
• La prevalencia de defectos de audición es
bastante alta.
• En la adolescencia los problemas de oído medio
disminuyen

Manejo de la Otitis Crónica
• Uso de tubos de timpanostomia para drenar liquido
del oído medio
• Beneficio principal en mejoría de la audición, y
desarrollo del lenguaje en niños pequeños.
• Controversial por riesgo de otorrea persistente sin
beneficio aparente, sobre todo en niños mayores.
• Episodios de infección intercurrente se deben tratar
con antibióticos.
• Otorrea purulenta persistente o recurrente se puede
tratar con cursos cortos de antibiótico tópico.
• Evaluación periódica de la audición es importante.

Bronquiectasias en PCD
Defecto Genético
Defectos de estructura o función ciliar
Acumulación de secreciones

Manifestaciones Pulmonares de
PCD en la edad Temprana
•Estudio prospectivo en 5 centros, 48 pacientes < 5
años.
•Todos presentaron anormalidades en CT: 22%
bronquiectasias, 65% atelectasias, 35% hiperinflacion
regional, 35% engrosamiento de la pared bronquial.
•Microbiologia: flora orofaringea (61%), 9% (no
exclusivo) Haemophilus influenzae, Staphylococcus
aureus, Stenotrophomonasmaltophilia, Moraxella
cattaralis
•Historia de Pseudomonas aeruginosa en 22%.
Pittman J, ATS 2011

Tratamiento Preventivo en PCD
• Los cambios iníciales probablemente sean reversibles,
sin embrago las bronquiectasias establecen daño
irreversible
• La mejor medicina es la prevención, un programa diario
de tratamiento irrespectivo de la presencia de síntomas
es la mejor estrategia
• Rutina consistente seguida con rigor es necesaria
• Supresión antibiótica de la infección crónica juega un rol
importante

Aspectos Esenciales en el Manejo
Pulmonar del Paciente con PCD
• Optimizar la terapia de drenaje bronquial para el
aclaramiento de la vía aérea
• Minimizar la exposición a irritantes de la vía aérea
– Polución y otros factores ambientales
– Tabaquismo
• Prestar debida atención a las medidas de control de
infección y contagio
– Vacunas : Neumococo, Influenza
• Tratar los episodios de infección aguda con prontitud
• Antibióticos
– Balance entre el beneficio microbiológico + clínico con la
seguridad del tratamiento no esta completamente
establecido
– Antibiótico inhalado para pacientes con infección crónica por
Pseudomonas

Mobilizacion de Secreciones en PCD es
mucho mas Efectiva con Medidas Simples
Retention
Noone 2005
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Whole lung radioisotope clearance in PCD
Clearance whole lung JR
4 x 15 controlled coughs
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 24 Hrs
Time (mins)

Efecto del Salino Hypertonico en el
aclaramiento mucociliar de particulas
The Minnesota Cystic
Fibrosis Center
Donaldson S, Bennett W et al, NEJM 2006; 354:241

FQ: Efecto a largo Plazo del Salino Hypertonico
Nebulizado: Incidencia de Exacerbaciones
Periodo Libre de Exacerbaciones Durante el Estudio
The Minnesota Cystic
Fibrosis Center
Elkins MR et al, NEJM 2006; 354:229

Efecto del Manitol Inhalado en
Retencion de marcador
Daviskas E. ERJ 2008
Bronquiectasias
Control
Basal
160 mg
320 mg
480 mg
Tiempo (minutos)

Macrolido Crónico en
Bronquiectasia: EMBRACE
Wong C. Lancet 2012

Genetic Diseases of Mucociliary
Clearance Consortium (GDMCC)
Historia
2002 – Congreso USA authoriza a la Office of Rare Diseases at NIH a
proveer fondos para el estudio de las enfermedades raras.
2003 – NIH Establece la Red de Estudio de Enfermedades Raras.
GDMCC es uno de los 10 groupos seleccionados
2004 – Comienzo de estudios
prospectivos liderados por M. Knowles
http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/

GDMCC: Red de Centros
UNC – Chapel Hill
NIH – Bethesda
Washington Univ – St. Louis
Univ of Colorado –
Denver/TCH
Univ of Washington – Seattle
Stanford Univ – Palo Alto
Univ of Toronto – Hosp for
Sick Children

http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/gdmcc/
http://www.pcdfoundation.org