Descarga

NUEVOS AVANCES EN EL 

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO 

DE LOS LINFOMAS EN EL PERU 

DR BRADY BELTRAN GARATE 

ABRIL2012 

Istituto “Seràgnoli” - Bologna

GENERALIDADES 

Neoplasia que afecta a linfocitos maduros 

condicionando tumores ganglionares y 

extraganglionares (50%). 

Entidad heterogénea que involucra a más de 60 

subtipos. 

Casi 2000 casos nuevos al año en el Perú. 


GENERALIDADES 

8/100000 casos nuevos por año en Perú . 

Linfomas Hodgkin sólo 5-10% de todos los linfomas 

Linfomas No Hodgkin son la mayoría dividiendo en 

agresivos e indolentes.( Linfomas agresivos corresponden 

al 85%.) 

Casi 20% de linfomas T. 


GENERALIDADES 

• Perú es endémico para subtipos muy agresivos asociados a virus ( HTLV-1, EBV, 

etc) 

• Sobrevida a 5 años está por debajo del 50% en linfomas agresivos. 

• Anticuerpos monoclonales han cambiado la historia natural de la enfermedad. 


PATOGENIA 

Recientemente más virus y bacterias se enrolan en la 

lista de agentes causales de Linfoma. 

Enfermedades autoinmunes ( S. Sjogren , Tiroiditis de 

Hashimoto, etc). 

Inmunodeficiencia congénitas o adquiridas( SIDA, 

post-transplante, etc). 

Exposición a pesticidas 

Colorantes de cabello? 


DESORDEN 

LINFOMATOSOS 

LINFOMA INTESTINAL 

MALT GASTRICO 

SALT 

LINFOMA ANEXO OCULARES 

ATLL 

HODGKIN DISEASE 

LINFOMA BURKITT 

LINFOMA EFUSIÓN 

ENFERMEDAD CASTLEMAN 

LINFOMA FOLICULAR 

SLVL 

LINFOMA NASAL T/NK 

HIDROA-LIKE LINFOMA 

LINFOMA CELULAS GRANDES 

B DIFUSO 

• CAMPILOBACTER .J. 

• HELICOBACTER P. 

• BORRELIA B. 

• CLAMIDIA P. 

• HTLV-1 

• EBV 1 

• EBV 1 

• HHV 8 

• HHV 8 

• SV40 

• HEPATITIS C 

• EBV-1 

• EBV-1 

• EBV-1 

AGENTE 

INFECCIOSO 


EPIDEMIOLOGIA 

• Linfomas con distribución geográfica. 

Norte del país: Linfomas asociados al EBV( Hidroa-like, Hodgkin , nasal 

T/NK, Burkitt, etc). 

Sur y centro: linfomas asociados al virus HTLV-1 (ATLL) 



Distribution andPathology Characteristics of Non Hodgkin Lymphoma in Peru: A Study of 1014 Cases Using WHO 

Classification of Lymphoid Neoplasm. 

Brady Beltran, MD 1,* , Domingo Morales, MD 2,* , Pilar Quiñones, MD 2,* , R. Salas, MD 2,* and Antonio A. Carrasco- 

Yalan, MD 1 

1 Oncology Hematology Radiotherapy, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, Lima, Peru and 2 Pathology, Hospital 

Nacional Edgardo Rebagliati Martins, Lima, Peru. 

Abstract 

BACKGROUND: The frequency of various subtypes of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) differs in various regions 

worldwide. 

OBJECTIVE: To investigate the clinical and pathological features of non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) and to evaluate the 

applicability of the new WHO classification of lymphoid neoplasms. 

METHODS: According to the new WHO classification, a total of 1014 cases of non-Hodgkin’s lymphoma diagnosed during 

the period 2002–2006 were reviewed and reappraised with their morphological, immunological and clinical characteristics in 

one general hospital from Lima, Peru. All cases corresponded >18 years old. 

RESULTS: There were 535 males and 479 females, mean age was 62.1 years (range 18 – 97 years) and the median was 64 

years. B-cell neoplasms accounted for 763 cases (75.2%) and T/NK-cell neoplasms for 189 (18.6%). Sixty two cases (6.1%) 

were not classified. It was seen compared to that in the other Asian countries. Indolent lymphomas accounted for 17%, and 

aggressive ones for 83%. Among indolent lymphomas follicular grade I and II were the most common subset while MALT 

was second with low frequency. Among the aggressive lymphomas diffuse large cell lymphoma (DLCL) was the most 

common subtype, and accounted for 58.8% of all B cell lymphomas. Mantle and Burkitt lymphoma were very low incidence. 

Among the T cell lymphomas, peripheral T cell lymphomas, mycosis fungoides, Adult T Lymphoma/Leukemia (ATLL), 

T/NK nasal type Lymphoma were the most common subtypes. Nodal NHL occurred in 52% and extranodal in 48% of the 

cases. The more common extranodal presentation was stomach (14.1%), skin (8.1%), small intestine (2.9%) and nose (2.3%) 

CONCLUSIONS: The high incidence of T cell lymphomas, extranodal presentation and reduced frequency of indolent 

lymphoma in the current study is comparable to that reported from Asian countries. 


SUBTIPO B Nro % 

LINFOMA LINFOPLASMACITICO (INMUNOCITOMA) 5 0,5% 

LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO 21 2,0% 

LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO, VARIANTE BLASTOIDE 2 0,2% 

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B 409 38,5% 

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B, CENTROBLASTICO 6 0,6% 

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B, INMUNOBLASTICO 5 0,5% 

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B, RICO EN CELULAS T O 

HISTIOCITOS 14 1,3% 

LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B, ANAPLASICO 11 1,0% 

LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLASTICO DE CELULAS PRECURSORAS B 2 0,2% 

LINFOMA DE BURKITT 3 0,3% 

LEUCEMIA LINFOMA LINFOBLASTICO DE CELULAS T PRECURSORAS 2 0,2% 

LINFOMA FOLICULAR 59 5,6% 

LINFOMA FOLICULAR GRADO I 14 1,3% 

LINFOMA FOLICULAR GRADO II 12 1,1% 

LINFOMA FOLICULAR GRADO III 11 1,0% 

LINFOMA FOLICULAR CUTANEO 5 0,5% 

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL DEL TEJIDO ASOCIADO A MUCOSA 

(TIPO MALT) 29 2,7% 

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL NODAL +/- CELS B MONOCITOIDES 0 0,0% 

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL ESPLENICO (+/- LINFOCITOS 

VELLOSOS) 2 0,2% 

Istituto “Seràgnoli” - Bologna 

B. Beltrán et al ASH 2007

Incidencia de Linfomas en el Hospital Rebagliati (2002-2006) Y 

Japón (Nov 1994 – Oct 1996) 

REBAGLIATI JAPON 

Numero Porcentaje Numero Porcentaje 

Total de Casos 1248 100.00% 3194 100.00% 

Neoplasias de celulas T 

Linfoma Linfoblastico de células T 

Precursoras 

7 0.56% 55 1.72% 

Leucemia Prolinfocítica de células T 0 0.00% 2 0.06% 

Leucemia Linfocítica de células grandes 

T grandes 

0 0.00% 2 0.06% 

Linfoma de células NK Blástico 0 0.00% 3 0.09% 

Leucemia de células NK agresivo 0 0.00% 3 0.09% 

Linfoma de células T/NK extranodal 

nasal 

Linfoma de células T/NK extranodal tipo 

nasal 

10 0.80% 59 1.85% 

0 0.00% 24 0.75% 

Istituto B. Beltrán “Seràgnoli” et al. ASH - Bologna 2007

Incidencia de Linfomas en el Hospital Rebagliati (2002- 

2006) Y Japón (Nov 1994 – Oct 1996) 

REBAGLIATI JAPON 

Numero Porcentaje Numero Porcentaje 

Total de Casos 1248 100.00% 3194 100.00% 

Micosis Fungoides/Síndrome de Sezary 34 2.72% 37 1.16% 

Linfoma de células T angioinmunoblástico 5 0.40% 77 2.41% 

Linfoma de células T Periférico, 

inespecificado 

64 5.13% 213 6.67% 

Leucemia/Linfoma de células T del adulto 30 2.40% 238 7.45% 

Linfoma de células grandes anaplásico 23 1.84% 49 1.53% 

Desordenes Linfoproliferativos Primarios 

Cutaneos CD30+ 

Linfoma de células T subcutáneo tipo 

paniculítico 

6 0.48% 8 0.25% 

3 0.24% 2 0.06% 

Linfoma de células T tipo enteropatía 1 0.08% 8 0.25% 

Linfoma de células T hepatoesplénico 0 0.00% 2 0.06% 

Inclasificable 1 0.08% 14 0.44% 

Indeterminado 20 1.60% 0 0.00% 

Istituto B. Beltrán “Seràgnoli” et al ASH - Bologna 2007

CARACTERISTICAS CLINICAS 


TIPOS DE LINFOMAS 

Tipo de Linfoma 

Linfoma No 

Hodgkin 

Enfermedad de 

Hodgkin 

Total 

Frecuen 

cia 

84 

894 

978 

Porcent 

aje 

89.3 % 

9.3 % 

100.0 % 

100.0 % 


LINFOMAS NO HODGKIN: EDAD 

MEDIA 

62.1 

RANGO 

18-97 


DISTRIBUCION POR SEXO 

Masculino 

Femenino 

Total 

Sexo 

Frecuencia 

535 

Porcentaje 

54 % 

479 46 % 

978 

100.0 % 


LINFOMAS NO HODGKIN 

Grado de Linfoma 

AGRESIVOS 

INDOLENTES 

Total 

Frecuencia 

811 

167 

978 

Porcentaje 

83 % 

17.% 

100.0 % 


NODAL 

Frecuencia 

508 

Porcentaje 

52 % 

EXTRANODAL 470 48 % 

Total 

LOCALIZACION 

978 

100.0 % 


Estirpe B 

Estirpe T 

Total 

FENOTIPO 

FENOTIPO DE LNH 

Frecuencia 

694 

Porcentaje 

79.8 % 

175 20.2 % 

978 

100.0 % 


TIPIFICACION LINFOMAS EXTRANODALES 

Tumor Primario 

Frecuencia 

Estómago 

Intestino 

Piel 

Anillo de Waldeyer 

Fosa Nasal 

Médula Osea 

Bazo 

Glándula Salival 

Orbita 

SNC 

Tiroides 

Senos Paranasales 

Vesícula Biliar 

Hueso 

Hígado 

Útero 

Testículo 

Próstata 

Mama 

Total 

52 

24 

21 

11 

9 

8 

7 

6 

4 

4 

4 

3 

3 

2 

2 

2 

1 

1 

1 

167 

Porcentaje 

31.1 % 

14.4 % 

12.6 % 

6.6 % 

5.4 % 

4.8 % 

4.2 % 

3.6 % 

2.4 % 

2.4 % 

2.4 % 

1.8 % 

1.8 % 

1.2 % 

1.2 % 

1.2 % 

0.6 % 

0.6 % 

0.6 % 

100.0 % 


Porcentaje 

SOBREVIDA POR GRADO HISTOLOGICO 

1.1 

1.0 

.9 

.8 

.7 

.6 

.5 

.4 

.3 

-10 

0 

10 

20 

30 

40 

Tiempo de Sobrevida (meses) 

50 

60 

70 

Grado Histológi co 

Bajo Grado 

Alto Grado 


Porcentaje 

1.2 

1.0 

.8 

.6 

.4 

.2 

0.0 

-10 

0 

10 

20 

30 

40 


ESTADIO CLINICO 

50 

60 

70 

Estadío Clínico 

IV 

III 

II 

I 


Porcentaje 

1.2 

1.0 

.8 

.6 

.4 

.2 

0.0 

-10 

0 

10 

20 

IPI 

30 


40 

50 

60 

70 

IPI 


5 

4 

3 

2 

1 

0

Porcentaje 

1.2 

1.0 

.8 

.6 

.4 

.2 

0.0 

-10 

0 

10 

FENOTIPO 

20 

30 


40 

50 

60 

70 

Fenotipo 

Estirpe T 

Estirpe B 


Porcentaje 

1.2 

1.0 

.8 

.6 

.4 

.2 

0.0 

-10 

0 

10 

p < 0.0001 

20 

30 


NUEVO MODELO PROPUESTO 

40 

50 

60 

70 

Categ de Riesgo 

Alto 

Intermedio Alto 

Bajo Intermedio 

Bajo 


CATEGORIA DE RIESGO NUEVO MODELO 

Porcentaje 

1.2 

1.0 

.8 

.6 

.4 

.2 

0.0 

-10 

0 

10 

20 

30 

40 

50 

60 


70 

Bajo y Alto Riesgo 

Alto Riesgo 

Bajo Riesgo 

PREMIO KAELIM 2004

TIPOS ESPECIALES DE LINFOMA 













LINFOMAS CUTANEOS 


LINFOMAS CUTÁNEOS 

• Entidad que afecta primariamente a piel. 

• Corresponde a la sexta parte de todos los linfomas extranodales. 

• Mayoritariamente Micosis fungoide, sin embargo ATL cutáneo es frecuente 

• Sobrevida de muchos años 

• Manejo multidisciplinario 

• Nuevas drogas de terapia dirigida( anticuerpos monoclonales,etc) 


Cutaneous T-cell and NK-cell lymphomas 

Mycosis fungoides 30 44.8 

Sézary syndrome 1 1.49 

Adult T-cell leukemia/lymphoma 13 19.4 

Primary cutaneous cd30-positive lymphoproliferative disorders 

• Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma 2 2.99 

• Lymphomatoid papulosis 2 2.99 

Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma1 2 2.99 

Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 1 1.49 

Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified 4 5.97 

Cutaneous B-cell lymphomas 

Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma 1 1.49 

Primary cutaneous follicle center lymphoma 1 1.49 

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type 1 1.49 

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, other 3 4.48 

• Intravascular large B-cell lymphoma 1 1.49 

Cd4+/cd56+ hematodermic neoplasm (blastic nk cell lymphoma) 0 0 

No especificado 5 7.46 

TOTAL 67 100 

B. Beltrán Istituto ET “Seràgnoli” AL . Acta médica - Bologna 2008


LINFOMA/LEUCEMIA T DEL 

ADULTO 


LINFOMA/LEUCEMIA T DEL 

ADULTO 


ATLL 

• Entidad linfoproliferativa T de muy mal pronóstico 

• Asociada al retrovirus HTLV-1 

• Perú es endémico para este virus. 

• Entidad clínica con formas clínicas diversas. 

• Usualmente pobre pronóstico. 


CLINICAL PRESENTATION 

Acute 

Lymphoma 

Chronic 

Smouldering 

Cutaneous : 

Tumoral form 

Erythematous form 

High grade 

Low grade



ATLL AND CHEMOTHERAPY 

5 

1 

2 

3 1 1 1 7 

CHOP CNOP INF-AZT CVP MTX ALL REGIMEN 

Complete response Parcial response Progression disease 

B. Beltran et al .Adult T cell Leukemia/Lymphoma (ATLL) in Peru. Poster Next 

questions Ford Lauderlau 2004


ANTIBODY STRUCTURE 


ANTICUERPOS MONOCLONALES Y 

LINFOMAS 

• Anticuerpos Monoclonales (AM) en linfomas han 

cambio la historia natural de la enfermedad. 

• 4 AM se emplean frecuentemente en linfomas 

• Anti-CD20 Rituximab mejora la sobrevida en 

diferentes tipo de linfomas agresivos e indolentes 

B. 

• En linfomas T aún se desconoce el impacto de 

nuevos anticuerpos monoclonales. 


BLANCOS MOLECULARES EN LINFOMAS 






ALEMTUZUMAB IN PATIENTS WITH ADVANCED MYCOSIS FUNGOIDES AND SEZARY SINDROME 

Brady Beltran-Garate, MD1*; Henry Gomez, MD2*; Jose L Lopez, MD3*; Mildred Borrego, MD3*; Mercedes Prieto, MD4*; Antonio A Carrasco-Yalan MD1; Julia Huamani, Pharm D1* ; 

Jorge Castillo, MD1* ; Osiris Da Costa, MD3*. 1 Oncology Hematology Radiotherapy Edgardo Rebagliati Martins National Hospital, Lima, Peru; 2 Medicine, Instituto Nacional de 

Enfermedades Neoplasicas, Lima, Peru; 3 Hematology, Banco Municipal de Sangre Hospital 

Vargas, Caracas, Venezuela; 4 Hematology, Vargas Hospital, Caracas, Venezuela. 

Background: Alemtuzumab (Campath /Mabcampath , anti-CD52 humanized 

monoclonal antibody) has recently been shown to be effective in the treatment of diverse 

hematological malignancies. Mycosis fungoides (MF) and Sezary Syndrome (SS) are low 

grade cutaneous T-cell lymphoma with indolent course and multiple relapsed. 

Aim: We describe our experience from three centers in South America with 

refractory/relapsed MF/SS patients treated with Alemtuzumab as monotherapy. 

Methods: 

- From July 2005 to April 2006 a total of 13 patients were recruited from 2 centers in 

Lima-Peru and one center in Caracas-Venezuela. 

- Histopathology diagnosed of advanced refractory/relapsed MF (10pts) or SS (3pts). 

- Median age 60 years old (range: 36-72); 9 pts. were male. 

- Median number of previous therapies 2.5 (range: 2-7). 

- Treatment scheduled was planned as follow: alemtuzumab 30 mg i.v. tiw per 8 weeks 

with a gradually escalated doses during the first week (3,10, 30 mg). 

9 pts. received the planned schedule dose; 

2 pts. received alemtuzumab 30 mg i.v. tiw for 4 weeks and then 30 mg i.v. weekly 

2 pts. received alemtuzumab 10 mg iv. tiw for 4 weeks them after 10 mg i.v. biw and 

finally 10 mg i.v. weekly. 

- CMV monitoring with pp65 was performed in the first five pts. and qualitative PCR in 

3 pts. 

- Trimethoprim/ sulphamethoxazole and acyclovir as prophylaxis were given. 

Results: 

- 12/13 pts were evaluable.ORR was 75% (9/12). 

n % 

CR 3 25 

PR 6 50 

PD 3 25 

- Responses were seen in 6/9 (75%) MF pts. and 3/3(100%) SS pts. 

- Regarding clinical presentation: 4 over 4 (100%) eritrodermic forms responded and 5 

over 8 (62%) tumoral forms responded. 

- Median Alemtuzumab total dose was 429 mg (range: 123-706) over a median time of 

treatment of 6.2 weeks (range:3-15). 

Toxicity 

- Hematological toxicity was grade 1-2 neutropenia in 3 pts. and grade 1-2 thrombocytopenia 

in 3 pts. 

-1 pt. developed urosepsis caused by E. Coli. and 1 pt. had genital herpes. 

- No cardiac toxicity was reported. 

- Kaposi sarcoma progression was discovered in 1 pt. 

-1 pt. died with CMV pneumonitis, three months after treatment, 1 pt. died at two months 

during treatment for a neurology event 

PRE-TREATMENT POST-TREATMENT 

Conclusion: Alemtuzumab as monotherapy shows promising clinical activity with 

sustained response in patients with advanced MF and SS. New studies should be address 

the Alemtuzumab impact in these malignancies with reduced doses or combined 

regimens.

EXPERIENCIA PERUANO -VENEZOLANO 

PRE-TREATMENT POST-TREATMENT 

Istituto Beltran “Seràgnoli” B et al. ASH 2007 - Bologna Poster

EXPERIENCIA PERUANO VENEZOLANO 

Beltran B et al. ASH 2007 Poster 


Tratamiento del Linfoma Cutáneo de células T con 

Bexaroteno a dosis bajas en combinación con fototerapia o 

Interferon alfa: Experiencia del Hospital Edgardo Rebagliati 

Martins. 

• Los ligandos selectivos del receptor retinoide X se utilizan 

actualmente 

en el tratamiento de estadios tempranos y avanzados del 

linfoma cutáneo de 

células T resistentes a otros tratamientos 

• Bexaroteno el primer fármaco de este grupo aprobado . 

• En el presente reporte mostramos los resultados del 

empleo de bexaroteno en dosis bajas asociado a fototerapia 

o Interferon alfa 9 millones en el tratamiento del Linfoma 

cutáneo de células T. 

B. Beltrán Istituto In press “Seràgnoli” Acta médica - Bologna 2009 nro4

Tratamiento del Linfoma Cutáneo de células T con 

Bexaroteno a dosis bajas en combinación con fototerapia o 

Interferon alfa: Experiencia del Hospital Edgardo Rebagliati 

Martins. 

• 8 pacientes fueron tratados , cinco fueron Micosis 

fungoides, dos Linfoma Epidermotrópico CD8 agresivo y 

uno correspondió a un Síndrome Sézary. 

• RR del 62.5% (5/8). 

• La duración media de respuesta fue de 20 meses ( rango 

7-67 ). 

• Los resultados de bexaroteno en dosis bajas en 

combinación a fototerapia o interferon alfa 2a en el 

tratamiento del Linfoma cutáneo T son importantes 

logrando respuestas duraderas en un subgrupo de pacientes 

B. Beltrán Istituto In press “Seràgnoli” Acta médica - Bologna 2009 nro4

Antes Después 


Ag 

e 

Se 

x 

Histol 

ogy 

CARACTERISTICAS GENERALES 

Sta 

ge 

Number 

of 

previou 

s 

treatme 

nts 

Bexarot 

ene/ 

interfero 

n 

Treatment 

Bexarot 

ene/ 

photothe 

rapy 

Respo 

nse 

Duratio 

n of 

respon 

se 

(month 

s) 

69 F SS - 2 X PR 67 

61 M MF III 2 X PR 17 

70 F MF IIB 2 X PD - 

36 F AECL IB 4 X PD - 

57 M MF IIB 5 X PD - 

44 M MF IB 2 X CR 17 

59 M MF IIB 2 X PR 7 

67 M AECL IIB 3 X PR 12

TOXICIDAD DE BEXAROTENO 

Toxicidad Grado ½ Grado 3/4 % 

Hipercolesterole 

mia 

Hipertrigliceride 

mia 

5/8 - 62 

4/8 1/8 62 

Hipotiroidismo 2/8 - 25

NUEVOS AGENTES TERAPEUTICOS

LENALIDOMIDA

BENDAMUSTINE

BENDAMUSTINE 

Droga alquilante/análogo nucleósido 

Aprobado para LLC/ Linfoma indolente 

En estudio en linfomas indolentes R-B vs R-CHOP 

Fue superior en eficacia 

Menor toxicidad

BRENTUXIMAB 

Aprobado en entidades linfoproliferativas 

que expresen CD30 : 

Linfoma Hodgkin refractario 

Linfomas anaplásicos

GRACIAS!

Descarga

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?