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Tema 3
SÍNTESIS DE FÁRMACOS.
DERIVADOS ARÓMATICOS
SUSTITUIDOS
1

1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
2

1. INTRODUCCIÓN
Objetivo de la química farmacéutica
Conocer estrategias de síntesis de fármacos
representativos agrupados según su estructura
Se necesita tener en cuenta la reactividad de los
compuestos orgánicos
Para:
Su utilización como reactivos
Desconexiones posibles en la estructura objeto de
síntesis
3

• Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes
terapéuticos
La mayoría de los fármacos:
• Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos
Antiparkinsoniano
HO
HO
N
Dopamina
Antihistamínico
N CH2 Cl
CH 2CH 2N(CH 3) 2
Clopiramina
CH 2CH 2NH 2
Antiinflamatorio
i-Bu
CH3 C
H
COOH
Ibuprofeno
Sulfonamidas antibacterianas
H 2N SO 2NH
sulfatiazol
N
S
4

2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
5

6
5
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO:
AROMATICIDAD
1
4
benceno
- Compuesto aromático
-Cíclico
- Plano
2
3
- Conjugado
- Regla de Hückel
Hibridación sp2
Experimentalmente
Resonancia
Enlaces de igual longitud
Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno
NO reacciones de adición
anillos conjugados
planos
nº de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2…
6

Clasificación
de los
compuestos
aromáticos
• Compuesto aromático bencenoide
Anillos de benceno fusionados o no
benceno naftaleno antraceno
CH 3 NH 2 OH
tolueno anilina fenol
• Compuesto aromático heterocíclico
Anillos aromáticos que contienen heteroátomos
N
piridina
N
H
pirrol
O
furano
S
tiofeno
7

2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
8

2. REACTIVIDAD
Reacciones del benceno
Sustitución electrofílica aromática
(SEar)
Oxidación
Reducción
9

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
(SEAR)
H
+ E +
E + = Br +, NO 2 + , SO3, CH 3CH 2 + , CH3CO +
• Benceno: rico en electrones
Diferencia con alquenos y alquinos
Mecanismo de la SEAr
E +
+
+
H E H E H E
+
E
+ H +
- Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E +
- NO adición electrófila
Puede ser atacado por electrófilos
-H +
E
10

Reacciones de SEAr más importantes
1. Halogenación
2. Nitración
3. Sulfonación
HNO 3
H 2SO 4
X 2
AlX 3
SO 3
H 2SO 4
NO 2
X
Nitrobenceno
Halobenceno
SO 3H
A. bencenosulfónico
X X AlX3 HO NO2 H
+ H H O NO2 H
O
NO 2
11
H
NO 2

4. Alquilación
de Friedel-
Crafts
R-X
AlX 3
5. Acilación de
O
Friedel-Crafts R-C
AlX 3
X
RC X AlX3 O
R
Alquilbenceno
O
C
R
Acilbenceno
R X AlX3 12

2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
13

• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
Benceno
E +
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
¿El E + entrará con la misma facilidad y en la misma
posición en el benceno, nitrobenceno o anilina?
NO 2
Nitrobenceno
NH 2
Anilina
E + E +
14

■ Activación y desactivación del anillo aromático
- Sustituyentes o grupos activantes
Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica
ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introducción de un
- Sustituyentes o grupos desactivantes
nuevo sustituyente
Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones
DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introducción
de un nuevo sustituyente
Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia
15

■ Clasificación de los sustituyentes
Activantes Desactivantes
Fuertemente activantes
- NH 2 , -NHR, -NR 2
-OH
Moderadamente activantes
-NHCOR
-OCOR
-OR
Débilmente activantes
-R
-Ph
Fuertemente desactivantes
-NO 2
-NR 3 +
-CF 3 , -CCl 3
Moderadamente desactivantes
-CN
-SO 3 H
-COOH, -COOR, -CONHR
-CHO, -COR
Débilmente desactivantes
-X
16

Ejercicio
Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente
de reactividad frente a la nitración
Br
NO 2
NO 2
CH 3
OCH 3
NO 2
CH 3
1 2
Br
3 4 5 6
Respuesta: 2 4 6 5 3 1
Br
17

• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
Benceno
E +
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad
¿El E + entrará en la misma posición en el benceno,
nitrobenceno o anilina?
NO 2
Nitrobenceno
NH 2
Anilina
E + E +
18

Efecto de los sustituyentes sobre la orientación
Directores ORTO-PARA Directores META
Fuertemente activantes
- NH 2 , -NHR, -NR 2
-OH
Moderadamente activantes
-NHCOR
-OCOR
-OR
Débilmente activantes
-R
-Ph
Débilmente desactivantes
-X
Fuertemente desactivantes
-NO 2
-NR 3 +
-CF 3 , -CCl 3
Moderadamente desactivantes
-CN
-SO 3 H
-COOH, -COOR, CONHR
-CHO, -COR
19

Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los
siguientes compuestos.
CN NH 2 CF 3 NO 2
+
PPh 3
C OCH3
O
O
O C
O
CH3
+
NMe3
20

Solución
CN NH2
CF3 NO2
PPh 3
COOCH 3
O
OCOCH 3
NMe 3
21

Regioselectividad con varios sustituyentes
Varios sustituyentes
- Todos activantes
- Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
La sustitución está controlada por el carácter activante
El activante más fuerte (o el desactivante más débil)
controla la regioselectividad
22

Ejercicio
¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos
que se muestran a continuación
NH 2
CH 3
Respuesta
NH 2
E +
NH 2
E
CH 3
CH 3
NH 2
NH 2
NH 2
E
E +
NO 2
NO 2
NO 2
NH 2
NH 2
E
E +
NH 2
NO 2
NO 2
NO 2
23

2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
24

REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS
CADENAS LATERALES
25

A. REDUCCIÓN DEL BENCENO
1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica
CH 2OR
+ 3 H 2
Na
NH 3(l)
H 2
Pd/C
Ni
100 at
CH 3
+ ROH
26

B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES
CHR 2
KMnO4
COOH
27

2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS
ARÓMATICOS
1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activación y desactivación del anillo aromático
Efecto sobre la orientación
Reacciones de oxidación y reducción del benceno
Reacciones de reducción
Reacciones de oxidación de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTÉTICOS
28

SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS)
1. SÍNTESIS
2. REACCIONES
NH2 N N
HNO 2
- Reacciones de Sandmeyer
- Sustitución por -I
N
N
sal de diazonio
CuCl
N N
I
KI
CuBr
CuCN
Cl
Br
CN
29

4. Sustitución por -OH
N
N
H 2O
calor
5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación
N
N
H 3PO 2
6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio
N
N
OH
OH
SEar
+ N
N OH
H
30

Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo
bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se señalan
Cl
Cl Cl
Cl Cl
A)
D)
NO 2
B)
C)
Cl Cl
Cl
Cl
31

1. Introducción
2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos
3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
32

3.1. Arilalquilaminas Ar(C) nN
Estructura de muchos fármacos
Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
3
1
C C C N
4
1
C C C C N
33

Bencilaminas
Estructura de bencilamina
N
N CH2 Cl
CH 2CH 2N(CH 3) 2
Cloropiramina
C N
Se puede encontrar en antihistamínicos H1
y a un arilo
uno de los grupos amino está unido a un bencilo
34

SÍNTESIS:
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromática
Ar NH2
1. XCH 2Ar
2. XCH 2CH 2 N R1
R2
Ar N CH 2Ar
CH2CH2N
B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff
N CH
Imina o base de Schiff
[H]
NH CH 2
35
R 1
R 2

A) SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL
Alquilaciones sucesivas de una amina aromática
Ar NH2
1. XCH 2Ar
2. XCH 2CH 2 N R1
R2
NH2 N CH 2
CH2CH2
Fenbenzamina
N CH2
CH2CH2
Histapirrodina
Ar N CH 2Ar
CH2CH2N
CH3
N
CH3
N
R 1
R 2
1942. Uno de
los primeros
antiH1
36

B) reducción de una base de Schiff
Síntesis de la cloropiramina
[H]
N
N
NH 2
N
O
H
Cl
NH CH2 Cl
N CH2 Cl
CH 2CH 2N(CH 3) 2
Cloropiramina
N
N CH Cl
Imina o base de Schiff
ClCH 2CH 2N(CH 3) 2
37

3.1. Arilalquilaminas Ar(C) nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
3
1
C C C N
4
1
C C C C N
38

Estructura de fenetilamina
Presente en
Agonistas
adrenérgicos
- Fenilisopropilaminas:
anfetaminas
- Ariletanolaminas:
Ar CHO HNu Ar CH Nu
Neurotransmisores adrenérgicos y
fármacos relacionados
OH
C C N
Ar CH CH
R 1 NHR 3
R 2
R 1 = OH ariletanolaminas
R 1 = H fenilisopropilaminas
39

SÍNTESIS de FENETILAMINAS
1. A partir de aldehídos aromáticos
2. A partir de cetonas aromáticas
3. Clorometilación
40

1. aldehído aromático
Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina
adición de nitroalcano y manipulación de grupos
funcionales
CH 3O
- H 2O
Fe/HCl
CH 3O
O
C
H
CH 3O
CH 3O
NO 2CH 2CH 3 / base
NO 2CHCH 3
C
H
C
H
C CH 3
NH 2
Enamina
H
C
H
C CH 3
NO 2
C CH 3
O
CH 3O
CH 3O
H 2NOH
- H 2O
OH
C
H
H
C
H
CH CH 3
NO 2
C CH 3
NH
Imina
41

CH 3O
HBr
H
C
H
Oxima
C CH 3
N OH
HO
[H]
H
C
H
Hidroxianfetamina
Midríatico:
Dilatación pupilar
antes de una
oftalmoscopia
CH 3O
H
C CH 3
NH 2
H
C
H
H
C CH 3
NH 2
Fenilisopropilamina
42

2. Cetonas aromáticas
HO
Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico)
C 6H 5CO
H 2, cat
O
O
C
HO
CH 3
ClCOC6H5 (protección)
O
CCH 2Br
CH
OH
Sinefrina (racémica)
C 6H 5CO
CH 3NH 2
CH 2 NH
O
HO
O
CCH 3
O
Br 2
CCH 2NHCH 3
CH 3 Ariletanolamina
43

HO
Sinefrina
CH
OH
Sinefrina (racémica)
- Ariletanolamina
CH 2 NH CH 3
- Se extrae del citrus aurantium
- Extracto: Induce pérdida del peso graso
Mejora el rendimiento
Capaz de mantener la proporción de masa
magra aún en condiciones de déficit calórico
44

3. clorometilación y sustitución nucleofílica
Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano
R
NaCN
R
H
+ H
O
HCl
H CH2Cl SEar
R
CH 2CN
Manipulación de
grupos funcionales
45

H 3CO
H3CO O
H3CO H 3CO
DOPAMINA
KCN
SN2
H 3CO
+ H
H 3CO
H 3CO
CH 2CH 2NH 2
HCl
H H3CO CH2Cl SEar
HBr
CH 2CN
HO
H 2, cat
HO
Dopamina
CH 2CH 2NH 2
46

H
O
Clorometilación: Mecanismo
H
H
Cl
CH 2OH
H
H Cl
O
H
H
SEar
CH 2Cl
47

labetalol
H 2N
HO
O
C
HN(CH 2Ph) 2
ClCOCH 2Br/
antianginoso y vasodilatador
AlCl 3
Acilación de Friedel-Crafts
H 2N
HO
O
C
H 2N
HO
O
C
H 2, cat
COCH 2Br
COCH 2N(CH 2Ph) 2 hidrogenolisis
bencílica
48

H 2N
HO
[H]
O
C
COCH 2NH 2
H 2N
HO
O
C
O C
CH3 (CH2) 2 Ph
OH
CH 3
CHCH2N CH
H (CH2) 2Ph
bloqueante -adrenérgico
- vasodilatador
- antiarrítmico
- angina de pecho
H 2N
HO
O
C
Labetalol
COCH 2N C
CH 3
(CH 2) 2Ph
49

3.1. Arilalquilaminas Ar(C) nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
50

- H 2O
3-arilpropilaminas
Prenilamina
O
C
H + NC CH2 COOEt
NC
CH COOEt
C
H
C CN
CO 2Et
Bloquea los canales de Ca
Antianginoso
Vasodilatador coronario
base
MgBr
Adición de Michael
OH
C
H
CH CN
CO 2Et
C
H
H
C CN
CO 2Et
51

1. NaOH
2. HCl
3. calor
PhCH 2
CH 3
O
CH CH 2 CN H 2/cat
CH CH 2 CH 2 N
H
CH CH2 CH2 N C CH2Ph CH3 H
C
CH 3
CH 2Ph Prenilamina
CH CH 2 CH 2 NH 2
H 2
Pd
52

3.1. Arilalquilaminas Ar(C) nN
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
53

H 3CO
4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno
H 3CO H 3CO
H 3CO
CH 2 CN
NaNH 2
H3CO CH
CN
CH(CH3) 2
H 3CO
H 3CO
CH(CH 3) 2
C
CN
CH 2CH 2CH 2
Verapamilo
H 3CO
1. NaNH2 2. Cl(CH2) 3
N
CH 3
(CH 2) 2
CH
CH3 N (CH2) 2
OCH 3
CN
OCH 3
ClCH(CH 3) 2
OCH 3
OCH 3
Bloqueo de los
canales de Ca
Antianginoso
Antiarrítmico
54

Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico
opiaceo)
Ph
O
CH 3
BrMgCH 2Ph
Ph
H 3O
Ph
H
O
O
CH 3
H
O
H HN(CH 3) 2 HCl
1. reacción de Mannich
2. resolución
Ph
Ph
N(CH 3) 2
H
OH
CH 3
N(CH 3) 2
(d)-propoxifeno
Ph
O
H
O
CH 3
O O
N(CH 3) 2
anhídrido propiónico
(d)-propoxifeno:
hipnoanalgésico
(l)-propoxifeno:
antitusígeno
55

Reacción de Mannich: mecanismo
1. Formación del ion imonio
H
O
H
2. Enolización
Ph
O
H
CH 3
H
O
H
H
HN(CH 3) 2
Ph
H
OH
H
(H 3C) 2N H
OH
CH 3
H H
O
H
H
N(CH 3) 2
3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón
Ph
OH
CH 3
H 2C N(CH 3) 2
Ph
O
H
CH 3
N(CH 3) 2
-H
Ph
O
- H 2O H H
CH 3
N(CH 3) 2
Ion imonio
N(CH 3) 2
56

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
57

3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos
antiinflamatorios no esteróidicos:
i-Bu
CH3 C
H
COOH
Ibuprofeno
C
H
C O
OH
Ácidos fenilacéticos: modificaciones
R
artritis reumatoide y analgésicos
H 3CO
anillo bencénico
función carboxílica
grupo metileno
Naproxeno
CH3 CHCOOH
58

Síntesis de ácidos arilacéticos sustituidos
A) Alquilación en de carbaniones
estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
B) A partir de fenonas
- Fenoprofeno
59

Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
i-Bu
A) alquilación en de carbaniones estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
HCl
CH 2O
i-Bu CH2 CN i-Bu
NaNH2 o HNa
CH 3
i-Bu C
H
CN
i-Bu CH 2 Cl
NaOH,H 2O
HCl, H 2O
KCN
CH
CN
ICH 3
i-Bu
CH3 C
H
COOH
Ibuprofeno
60

A) alquilación de carbaniones estabilizados
H 3CO
H 3CO
H 3CO
CH 2COOCH 3
CH 3
CHCOOCH 3
CH3 CHCOOH
1. HNa
2. CH 3I
Naproxeno
hidrólisis
61

Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos
B) a partir de fenonas: Fenoprofeno
O
PBr 3 O
hidrólisis
C
O
CH 3
O
NaBH 4
CH3 CH
Br
CH3 CH
NaCN
COOH
O
Fenoprofeno
O
CH3 HC
OH
CH3 CH
CN
62

Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres
- Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los
canales de sodio)
1. NaNH 2
CH2 CN NaNH2 o HNa
2. Cl(CH 2) 2N(CH(CH 3) 2
N
C CONH 2
(CH 2) 2N(CH(CH 3) 2
CH
Cl
N
CN C CN
N
C CN
(CH 2) 2N(CH(CH 3) 2
Diisopiramida
H 2SO 4
H
N
63

- Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico)
calor
(-CO 2)
COOEt
C COOEt
Et
H 3O
H
C COOH
Et
H
C COOEt
Et
EtOH, H 2SO 4
-fenilbutirato de etilo
COOH
C COOH
Et
64

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
65

3.3. Compuestos diarilmetánicos
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
N
O
OH
Ciclizina
Cinarizina
Difenhidramina
Difenilpiralina
Clorfenoxamina
Clemastina
Difenidol
Pirindol
Ar
Ar C
H
Haluro
diaril
metílico
X
A
Alcohol B
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
66
C

A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
N-ALQUILACIÓN
Ciclizina
Cinarizina
O-ALQUILACIÓN
Difenilpiralina
Difenhidramina
Ar
Ar C N
Ar
Ar C O
67

A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
Preparación de los haluros de diarilmetilo
O
C OH
H
H
HCl
MgBr
C Cl
H
C OMgBr
H
cloruro de difenilmetilo
H 3O
68

Ciclizina
Cinarizina
Ar
Ar C N
AntiH1, antiemético
Bloquea los canales de Ca
Vasodilatador
N-alquilación
C N
H
C N
H
Ciclizina
N C
H 2
CH=CH
NCH 3
69

Estrategia
Estrategia
C Cl
H
haluro de diarilmetilo
C N
H
HN
NCH 3
K 2 CO 3
HN
K 2 CO 3
BrCH 2 CH=CH Ph
K 2CO 3
N C
H 2
CH=CH
NH
Cinarizina
C N
H
Ciclizina
CH N NH
ClCO
O
CH N N C
HC
NCH 3
C
H
CH=CH
LiAlH 4
70

Ar
Ar C O
DIFENILPIRALINA
DIFENHIDRAMINA
Antihistamínicos H1
O-alquilación
C
H
O
Difenilpiralina
NCH 3
CH O (CH 2) 2N(CH 3) 2
Difenhidramina
71

Difenilpiralina y difenhidramina
(Antihistamínicos H1)
C Br
H
Na 2 CO 3
HO
Na 2 CO 3
HO(CH 2) 2N(CH 3) 2
NCH 3
CH O
Ar
Ar C O
C
H
Difenilpiralina
(CH 2) 2N(CH 3) 2
Difenhidramina
O
Oalquilación
NCH 3
Preparación del 2-dimetilaminoetanol O Me2NH HO(CH2) 2NMe2 72

3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar C
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
N
O
OH
Ciclizina
Cinarizina
Difenhidramina
Difenilpiralina
Clorfenoxamina
Clemastina
Difenidol
Pirindol
Ar
H
Haluro
diaril
metílico
X
A
Alcohol B
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
73
C

B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO
Via A
Cl
Cl
Cl
O
ClCOCH 3/ AlCl 3
CH 3
O
Preparación del alcohol diarilmetílico
magnesianos
MgBr
CH 3MgBr
AlCl 3
COCl
Cl
Cl Cl
C OMgBr
CH 3
Via B
H 3O
C OH
CH 3
74

clorfenoxamina
clemastina
(antiH1)
OH
Cl C
CH 3
Alcohol diarilmetílico
NaNH 2
clemastina
Cl C
O
Cl C
Cl C
O(CH 2) 2N(CH 3) 2
CH 3
Cl(CH 2) 2N(CH 3) 2
CH 3
Cl(CH 2) 2
O(CH 2) 2
CH 3
clorfenoxamina
CH 3
N
CH 3
N
75

3.3. Compuestos diarilmetánicos Ar C
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
Ar
Ar C
H
N
O
OH
Ciclizina
Cinarizina
Difenhidramina
Difenilpiralina
Clorfenoxamina
Clemastina
Difenidol
Pirindol
Ar
H
Haluro
diaril
metílico
X
A
Alcohol B
diarilmetílico
Cetona,éster
magnesiano
76
C

C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol
O
Benzofenona
(CETONA)
NH
CH 2=CH COOEt
(Michael)
N (CH 2) 2 COOEt
(ÉSTER)
N (CH 2) 3 Cl
Mg
N (CH 2) 3 MgCl
MgBr
OH
C
(CH 2) 3 N
Difenidol
ANTIEMÉTICO
N (CH 2) 2 C
OH
Pirindol
RELAJANTE MUSCULAR
ANTIPARKINSONIANO
77

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
78

3.4. Compuestos diariletilenicos Ar
Tamoxifeno: antitumoral
H O
C C
Et
HCl C C
Et
OH
H 3CO MgBr
H 3O
EtONa
Cl(CH 2) 2N(CH 3) 2
H OH
C C
Et
H
C C
H
OCH 3
C C
Et
Tamoxifeno
Ar
O(CH 2) 2N(CH 3) 2
79

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
80

3.5. Éteres arilalquílicos Ar O R
- Ariloxialcanoles
PRACTOLOL
- Ariloxialquilaminas:
-
FENITOLOXAMINA
Acidos ariloxialcanoicos:
ÁCIDO ETACRÍNICO
Ar O C C
OH
Ar O C C
ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES
N
Ar O C COOH
81

- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico)
H3C O
CHN
OH + CH2 CH
Ar O C C
OH
O
CH2Cl H3C O
CHN
O CH2 CH
OH
CH2Cl NH 2 CH CH 3
CH 3
H3C O
CHN
O CH2 CH
OH
CH2NH Practolol
O
OH
H3C CHN
O CH2 CH CH2 CH
CH 3
NH 2 CH CH 3
CH 3
CH 3
82
O

- Ariloxialquilaminas:
Fenitoloxamina (antihistamínico)
CH 2
OH
Cl(CH 2) 2N(CH 3) 2
EtONa
CH 2
O
Fenitoloxamina
Ar O C C
CH 2
O
(CH 2) 2N(CH 3) 2
N
83

Cl
- Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético)
Cl
OH
CH 3(CH 2) 2COCl
AlCl 3
acilación de F-C
CH 3CH 2CH
(H 3C) 2NCH 2
EtONa
ClCH 2CO 2Et
Cl
O
C
Cl
CH 3CH 2CH 2
Cl
Cl
Cl
O
C
OCH 2CO 2H
OCH 2CO 2Et
calor
Cl
HCl
H 2O
Cl
OCH 2CO 2H
CH 3CH 2C
Cl
O
C
Cl
OCH 2CO 2H
CH 2O, NH(CH 3) 2
HCl (Mannich)
Cl
CH 2 A. etacrínico
OCH 2CO 2H
84

Mecanismo eliminación
H 3C
H
N CH 3
CH 3
calor
H 3C
CH 2
+ NH(CH 3) 2
85

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
86

3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados
Ar COOH
A) Derivados del ácido salicílico
(ácido orto-hidroxibenzoico)
B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
OH
COOH
NH 2
COOH
87

■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO
O
O
CH 3
COOH
Aspirina
OH
NH 2
C O
salicilamida
88

■ A) Derivados del ácido salicílico
Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe
Na
OH OH
O
NaOH
1. NaOH
2. CO 2
3. H 3O
O O O
C
O
COOH
A. salicílico
COO
H 3O
OH
COO
89

OH 1. NaOH
Fenol
ASPIRINA
2.CO 2
3. H 3O
OH
COOH
A. salicílico
analgésico
antipirético
antiinflamatorio
H 3C
O
O
O
- CH 3COOH
CH 3
O
O
CH 3
COOH
Aspirina
90

■ A) Derivados del ácido salicílico
SALICILAMIDA analgésico
OH
Fenol
OH
1. NaOH
2.CO 2
C
3. H 3O
OCH 3
O
NH 3
OH
COOH
A. salicílico
(aminolisis)
antipirético
OH
CH 3OH
H
(Esterificación)
NH 2
C O
salicilamida
91

OH
OH
OH
O
C
O
Salsalato
O
C
NH 2
C O
salicilamida
O
Benorilato
Carece de propiedades antiinflamatorias
Necesidad de un grupo carboxílico libre
COOH
NH
O
CH 3
Formas biorreversibles
a nivel del grupo
carboxilato
92

■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
HO
O
C
● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na +
anestésico local
NH 2
● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los
receptores dopaminérgicos
antiemético, coadyuvante en la
quimioterapia del cáncer: vómitos por
radiación y fármacos citotóxicos
93

■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
● Procaína: anestésico local
SOCl 2
HN(Et) 2
CH 3
O 2N
HNO 3
O 2N
O 2N
COCl
CH 3
HOCH 2CH 2Cl
CO 2CH 2CH 2N(Et) 2
KMnO 4
H2N CO2CH2CH2N(Et) 2 Procaína
O 2N
Fe
HCl
O 2N
COOH
CO 2CH 2CH 2Cl
94

■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico
● Metoclopramida: antiemético
H 2N
H 3C
H 3C
Cl
O
C
O
C
HN
HN
OCH 3
Cl
Cl
CO 2H
OCH 3
COCl
OCH 3
Ac 2O
H 3C
O
C
CONHCH 2CH 2N(Et) 2
HN
Cl
H 2NCH 2CH 2N(Et) 2
OCH 3
H 3O +
COOH
SOCl 2
95

H 3C
O
C
H 2O/
HN
más reactivo
H
Cl
OCH 3
Hidrólisis quimioselectiva
OCH 3
CONHCH 2CH 2N(Et) 2
H2N CONHCH2CH2N(Et) 2 Metoclopramida
Cl
96

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
97

3.7. Anilinas y anilidas
Ar N
O
Ar NH C
● Anilinas: Clorambucilo
anilinas
anilidas
Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN
● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína
Anestésicos locales
98

● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico)
CH 3OH, HCl
esterificación
(CH 2) 3CO 2CH 3
O 2N
HNO 3, H 2SO 4
nitración
e hidrólisis
(CH 2) 3CO 2CH 3
H 2O/
O 2N
1 H 2/Pd
O
2 HOCH2CH2 N
(CH2) 3CO2CH3 HOCH2CH2 ClCH 2CH 2
ClCH 2CH 2
N
(CH 2) 3CO 2CH 3
H
Hidrólisis
H 2N
ClCH 2CH 2
ClCH 2CH 2
(CH 2) 3CO 2H
SOCl 2
N
Ar N
Clorambucilo
(CH 2) 3CO 2CH 3
(CH 2) 3CO 2H
99

● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
Anestésicos locales
CH 3
CH 3
NH(Et) 2
NH 2
alquilación
Cl
O
C CH 2Cl
acilación
CH 3
N
H
CH 3
O
C
CH 2N(Et) 2
Lidocaína
CH 3
N
H
CH 3
O
C
O
Ar NH C
CH 2Cl
100

● Anilidas: lidocaína y bupivacaína
CH 3
CH 3
NH 2
ICH 2(CH 2) 2CH 3
alquilación
CH 3
N
H
CH 3
O
C
ó
N
Cl
O
C
N
O
O
C O C OEt
N
anhídrido mixto
CH 3
N
H
CH 3
CH 2(CH 2) 2CH 3
O
C
N
bupivacaína
CH 3
N
H
CH 3
CH 2(CH 2) 2CH 3
H 2, Pt
O
C
reducción
N
101

N
ácido
Síntesis del anhídrido mixto
O
C OH
Cl
O
COEt
Más reactivo que un anhídrido
+
O
Anhídrido
O
O
C O C OEt
N
anhídrido mixto
C O C R
O
O
O
C O C O
Ester
102

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
103

3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
●Sulfonamidas
●Sulfonilureas
O
Ar S
O
NH
sulfonilo
O
O
Ar S NH C
O Urea
N
104

●Sulfonamidas Ar S NH
- Diuréticas
- Antibacterianas
Estrategia sintética
1. Clorosulfonación de anillos bencénicos
2. Aminolisis
O
O
105

● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA
Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa
carbónica
HO
Cl
PCl 5
O
Cl S
O
SEar
Cl
O
S
O
O
Cl S Cl
Cl
OH (á. clorosulfónico)
O
NH 3
H 2N
O
Cl
O
S
O
O
HO S Cl
S
O
Cl
O
O
Cl S
O
NH2 Cl
Diclorfenamida
106

● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Característica estructural: derivadas del
á. p-aminobencenosulfónico
Antagonistas competitivas del á. paminobenzoico
(PABA)
Estrategia sintética a partir de la anilina
(H 2N-Ar)
1. Protección del grupo amino
2. Clorosulfonación del anillo bencénico
3. Aminolisis
4. Desprotección
O
NH 2
NH 2
S O
NHR
COOH
A. p-aminobenzoico
(PABA)
107

●Sulfonamidas antibacterianas
- Estrategia sintética a partir de anilina
H 2N
Anilina
H3C C HN
amida
Cl S
O
O
EtO
H3C C
O
C
HN
HN
SO2Cl NH2R aminolisis
EtO
H3C C
O
C
HN
HN
SO2NHR NaOH
desprotección
O
Cl C
o
OEt
Ac2O O
EtO C HN
carbamato
O
H 2N SO 2NHR
sulfonamida
O
O
OH
clorosulfonación
108

●Sulfonamidas antibacterianas
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
H 2N
Anilina
NaOH
Ac 2O
O
H3C C HN
amida
O
Cl S
O
OH
clorosulfonación
O
H2N S O
H3C C HN
SO2Cl aminolisis
H3C C HN
SO2NH desprotección
sulfatiazol
N
H 2N SO 2NH
N
S
109
N
S

3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
sulfonilo
O
● SULFONILUREAS
O
Ar S NH C
ESTRATEGIA SINTÉTICA:
O Urea
A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo
+ amina
B) Arilsulfonamida + isocianato
N
110

● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabético oral estimulación de la liberación de insulina
Estrategia A
H 3C
O
S
Arilsulfonamida
H 3C
O
O
S
O
NH 2
Éster N-arilsulfonilcarbámico
O
H 3C S
O
NH
NH
O
O
C
C
O
+ Cl C
OEt
OEt
cloroformiato de etilo
NH(CH 2) 3CH 3
Na 2CO 3
NH 2 (CH 2) 3CH 3
111

●Sulfonilureas: Tolbutamida
H 3C
O
S
O
Arilsulfonamida
O
H 3C S
O
H
N
H
NH 2
O
C
O
H 3C S
O
+ O C N
N
NH
isocianato de butilo
O
C
Bu
Bu H 3C S
NH(CH 2) 3CH 3
Estrategia B
O
O
H
N
H
O
C
N Bu
112

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS
3.1. Arilalquilaminas
3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetánicos
3.4. Compuestos diariletilénicos
3.5. Éteres arilalquílicos
3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
113

• Naftidofurilo: vasodilatador
CO 2Et
CH 2
CO 2Et
H 2/ Pt
CH 2Cl
NaOEt
EtO2C CH
EtO2C CO 2Et
CH
CO 2Et
CH 2
CO2Et EtO2C C CH2 CH 2
Cl
CH 2
O NaOEt
O
1. KOH
2. HCl
3. calor
O
CO 2Et
C
CO 2Et
EtO2C CH
EtO2C CH 2
O
HO2C CH CH2 H 2C
Naftidofurilo
CH 2
O
O
114