Clasificación de las enfermedades genéticas
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<strong>C<strong>las</strong>ificación</strong> <strong>de</strong> <strong>las</strong><br />
enfermeda<strong>de</strong>s <strong>genéticas</strong><br />
• Enfermeda<strong>de</strong>s Monogénicas (1%)<br />
Dominantes: Osteogénesis imperfecta, Corea <strong>de</strong> Huntington,<br />
Hipercolesterolemia familiar.<br />
Recesivas: Fenilcetonuria, Anemia <strong>de</strong> Célu<strong>las</strong> Falciformes,<br />
Ta<strong>las</strong>emias, Fibrosis Quística.<br />
Ligadas al X: Ej. Hemofilia.<br />
• Enfermeda<strong>de</strong>s Multifactoriales (1-2 %)<br />
• Enfermeda<strong>de</strong>s Cromosómicas<br />
• Enfermeda<strong>de</strong>s <strong>de</strong> Herencia no Tradicional<br />
• Afecciones Teratogénicas.
MONOGENICAS<br />
• Enfermeda<strong>de</strong>s <strong>de</strong>terminadas por una mutación en un gen (locus)<br />
> Mo<strong>de</strong>los <strong>de</strong> Herencia Men<strong>de</strong>liana<br />
Autosómica: dominante<br />
recesiva<br />
Ligada al X: dominante<br />
recesiva
Herencia Ligada al X<br />
Distrofia Muscular <strong>de</strong> Duchenne<br />
Daltonismo<br />
Hemofilia
COMPLICACIONES MODELOS<br />
BASICOS DE HERENCIA<br />
MENDELIANA<br />
♦ No penetrancia (falla <strong>de</strong> la condición dominante)<br />
♦ Expresividad variable (dominante)<br />
♦ Anticipación<br />
♦ Impronta genómica (metilación ADN)<br />
♦ Nuevas mutaciones<br />
♦ Letalidad <strong>de</strong> hombres (dominantes ligadas al X)<br />
♦ Inactivación <strong>de</strong>l Cromosoma X<br />
♦ Mosaicismo germinal
PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD<br />
• PENETRANCIA: Posibilidad <strong>de</strong> que un gen<br />
tenga una expresión fenotípica completa<br />
(cercana al 100%).<br />
• EXPRESIVIDAD: Grado <strong>de</strong> expresión <strong>de</strong>l<br />
fenotipo<br />
• EXPRESIVIDAD VARIAB LE: Cuando la<br />
manifestación <strong>de</strong>l fenotipo difiere en la<br />
población que tiene el mismo genotipo<br />
• Ej. Neurofibromatosis
HERENCIA MULTIFACTORIAL<br />
• VARIACIÓN CONTINUA: El fenotipo anormal es la<br />
variante extrema <strong>de</strong>l rango normal<br />
RM inespecífico - talla baja<br />
• MODELO DE PROPENSIÓN/UMBRAL: Existe un<br />
umbral para que el fenotipo se exprese<br />
Combinación <strong>de</strong> varios genes “potenciales” con<br />
factores ambientales adversos.<br />
• ENFERMEDADES DE LA VIDA ADULTA: Cuando<br />
los factores ambientales juegan un rol importante<br />
en estas enfermeda<strong>de</strong>s
VARIACIÓN CONTINUA<br />
Son caracteres con una variable continua<br />
(caracteres cuantitativos) mesurables que<br />
muestran una variación aditiva <strong>de</strong> algunos locis<br />
con una curva <strong>de</strong> distribución que se aproxima a<br />
la curva normal Gaussiana.<br />
Estatura - peso - circunferencia craneana<br />
Rango normal: el intervalo entre el promedio y<br />
dos <strong>de</strong>sviaciones estándar por abajo y por arriba,<br />
incluye mas <strong>de</strong>l 94% <strong>de</strong> todas <strong>las</strong> mediciones.
ENFERMEDADES CRONICAS DE LA<br />
VIDA ADULTA<br />
El efecto <strong>de</strong>l medio ambiente para que se manifieste la<br />
enfermedad es mayor al <strong>de</strong> otras enfermeda<strong>de</strong>s <strong>genéticas</strong><br />
Diabetes Mellitus - obesidad - <strong>de</strong>presión -<br />
infarto al miocardio - hipercolesterolemia - hipertensión -<br />
esquizofrenia - cáncer – artritis - esclerosis múltiple -<br />
hipertiroidismo - epilepsia
ENFERMEDADES<br />
GENETICAS<br />
HERENCIA NO TRADICIONAL<br />
• ENFERMEDADES MITOCONDRIALES<br />
• AFECCIONES POR IMPRONTA<br />
GENOMICA<br />
• AFECCIONES POR DISOMIA<br />
UNIPARENTAL<br />
• MOSAICISMO (AFECCIONES POR<br />
DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS<br />
SOMÁTICAS O GERMINALES O ambos. Ej.<br />
cáncer
Neuropatía óptica <strong>de</strong> Leber<br />
Epilepsia mioclónica con acidosis láctica<br />
Enfermedad <strong>de</strong> fibras rojas rasgadas<br />
ADN MITOCONDRIAL<br />
• Se ubica en la mitocondria<br />
• Molécula circular <strong>de</strong> doble ca<strong>de</strong>na<br />
que contiene 16.569 pares <strong>de</strong><br />
bases.<br />
• Cada mitocondria contiene varias<br />
copias<br />
• Radio <strong>de</strong> mutación 10 veces<br />
mayor que el ADN nuclear
HERENCIA<br />
MITOCONDRIAL<br />
>Se transmite solo por línea<br />
materna.<br />
> Los hombres pue<strong>de</strong>n ser afectados pero no transmiten<br />
su enfermedad.<br />
> Todos los <strong>de</strong>scendientes maternos son afectados; si<br />
la enfermedad tiene una penetrancia dominante, el 50%<br />
<strong>de</strong> los <strong>de</strong>scendientes será afectado.<br />
> La mayoría se hereda como carácter recesivo.<br />
> El efecto <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong>l nº <strong>de</strong> mitocondrias afectadas en<br />
una célula comparado con el nº <strong>de</strong> mitocondrias<br />
normales heterop<strong>las</strong>mia
ENFERMEDADES DEL DNA MITOCONDRIAL<br />
ENFERMEDAD CARACTERÍSTICA<br />
DISTONIA Movimientos anómalos relacionados con rigi<strong>de</strong>z muscular; con frecuencia se acompañan con<br />
<strong>de</strong>generación en los ganglios basales<br />
MIOPATÍA<br />
MITOCONDRIAL<br />
Deterioro muscular, <strong>de</strong>bilidad e intolerancia al ejercicio, presencia <strong>de</strong> fibras rojas <strong>de</strong> aspecto raido<br />
repletas <strong>de</strong> mitocondrias anormales<br />
CPEO Oftalmoplejía externa progresiva crónica<br />
Parálisis <strong>de</strong> los músculos <strong>de</strong>l ojo y miopatía mitocondrial<br />
KSS (Síndrome <strong>de</strong><br />
Kearns-Sayre)<br />
CPEO combinada con otros trastornos:<strong>de</strong>generación <strong>de</strong> la retina, cardiopatía, pérdida <strong>de</strong> audición,<br />
diabetes y falla renal<br />
LOHN Neuropatía óptica hereditaria <strong>de</strong> Leber<br />
Ceguera temporal o permanente <strong>de</strong>bida a la lesión <strong>de</strong>l nervio óptico<br />
MELAS Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios que se asemejan a una apoplejía<br />
Disfunción <strong>de</strong>l tejido cerebral (ataques, parálisis, <strong>de</strong>mencia) combinada con miopatía mitocondrial y<br />
una acumulación tóxica <strong>de</strong> ácido láctico en la sangre<br />
MERF Epilepsia mioclónica y fibras rojas <strong>de</strong> aspecto raido<br />
Ataques combinados con miopatía mitocondrial, pue<strong>de</strong> también presentarse pérdida <strong>de</strong> audición y<br />
<strong>de</strong>mencia<br />
NARP Debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa<br />
Pérdida <strong>de</strong> fuerza muscular y coordinación, con <strong>de</strong>generación cerebral regional y <strong>de</strong>terioro <strong>de</strong> la<br />
retina<br />
Síndrome <strong>de</strong> Pearson Disfunción <strong>de</strong> la médula ósea en la infancia y falla pancreática; los pacientes que sobreviven acaban<br />
presentando KSS<br />
Síndrome <strong>de</strong> Leigh Pérdida progresiva <strong>de</strong> <strong>las</strong> capacida<strong>de</strong>s motoras y verbal y <strong>de</strong>generación <strong>de</strong> los ganglios basales.<br />
Potencialmente letal en niños<br />
Alzheimer Pérdida progresiva <strong>de</strong> la capacidad cognitiva<br />
Diabetes mellitus Tipo<br />
II<br />
Niveles elevados <strong>de</strong> glucosa en la sangre
DISOMIA UNIPARENTAL (DUP)<br />
Presencia <strong>de</strong> dos copias <strong>de</strong> un cromosoma o<br />
parte <strong>de</strong> un cromosoma <strong>de</strong>s<strong>de</strong> un progenitor y<br />
ninguna copia <strong>de</strong>l otro<br />
> La genealogía tiene una apariencia atípica.<br />
> Síndrome <strong>de</strong> Pra<strong>de</strong>r- Willi (15q11-q13)<br />
> Síndrome <strong>de</strong> Angelman (15q11-q13)<br />
> Tumor <strong>de</strong> Wilms (11p13)
Causas <strong>genéticas</strong> SPW
IMPRONTA GENÓMICA<br />
> Es la expresión diferencial <strong>de</strong> un carácter<br />
genético <strong>de</strong>pendiendo si el carácter se hereda<br />
<strong>de</strong>s<strong>de</strong> la madre o <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el padre.<br />
> Solamente una copia <strong>de</strong> estos genes<br />
transcriben y la otra permanece silente.<br />
> Es una forma <strong>de</strong> regulación <strong>de</strong> la expresión<br />
<strong>de</strong> la información genética heredada.
ENFERMEDADES DE TRIPLETES REPETIDOS<br />
La mutación y sus consecuencias fenotípicas<br />
ocurre cuando hay varias copias extras <strong>de</strong> una<br />
secuencia <strong>de</strong> tres pares <strong>de</strong> bases (tripletes) que<br />
normalmente se encuentran en un número más<br />
bajo <strong>de</strong> copias.<br />
> Gran variabilidad fenotípica.<br />
> Fenómeno anticipación: Progresión en severidad <strong>de</strong><br />
la enfermedad a través <strong>de</strong> <strong>las</strong> generaciones.<br />
Síndrome Xq frágil (CGG) (cr. X)<br />
Distrofia miotónica (GTG)<br />
Ataxia espinocereberal (CAG) (cr. 6)<br />
Enfermedad <strong>de</strong> Huntington (CAG)<br />
Atrofia muscular espinobulbar (CAG)
Síndrome X frágil
MOSAICISMO<br />
Mosaico es la existencia <strong>de</strong> 2 o más líneas<br />
celulares genéticamente diferentes a partir <strong>de</strong> un<br />
cigoto<br />
♦ Las mujeres son funcionalmente mosaico con<br />
respecto a los genes <strong>de</strong>l cromosoma X que<br />
expresen<br />
♦ El efecto <strong>de</strong> <strong>las</strong> mutaciones somáticas <strong>de</strong>pen<strong>de</strong><br />
<strong>de</strong>l momento embrionario en que ocurrió la<br />
mutación<br />
♦ Mosaico <strong>de</strong> célu<strong>las</strong> germinales: sólo la línea<br />
germinal <strong>de</strong>l individuo contiene el alelo mutado