Desórdenes del desarrollo sexual
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DESÓRDENES DEL<br />
DESARROLLO SEXUAL<br />
-DDS-<br />
Dra. Cristina Alonso<br />
2011
DESÓRDENES DEL DESARROLLO SEXUAL<br />
ANOMALÍAS<br />
Cromosómicas<br />
Gonadales<br />
Genitales internos<br />
Genitales externos<br />
DEFINICIÓN<br />
No se utiliza el término inter<strong>sexual</strong>idad debido a su<br />
imprecisión<br />
Clinical Gui<strong>del</strong>ines for the Management of Disorders of Sex<br />
Development in Childhood<br />
CONSORTIUM ON THE MANAGEMENTOF DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT<br />
2006 Intersex Society of North America
ESTADIOS DE PRADER
El brazo corto <strong>del</strong> cr Y contiene un gen (SRY)<br />
que controla la determinación <strong>del</strong> testículo<br />
Otros genes (autosómicos y <strong>del</strong> cr X)<br />
intervienen en la diferenc testicular: SOX9,<br />
DAX1, WT1 (s de Denys-Drash y s de Frasier),<br />
SF1, Cr9p y DMRT1, cr10q, ATRX, LHX 1 y 9.
En las mujeres se produce la inactivación de un<br />
cromosoma X entre los días 12 y 18 <strong>del</strong> embrión, excepto<br />
en las células germinales femeninas donde se necesitan<br />
dos cromosomas X para la diferenciación ovárica normal.<br />
En los individuos 45,X y en aquellos con <strong>del</strong>ecciones <strong>del</strong><br />
cr X, no se produce foliculogénesis o es defectuosa. Esto<br />
conduce a pérdida de cél germinales y secundariamente<br />
disgenesia gonadal (cintillas gonadales).
CARIOTIPO XY<br />
6-7 semanas: TESTÍCULO<br />
8 semanas: regresión de conductos de Müller<br />
(AMH:parácrina)<br />
7-8 semanas: síntesis de testosterona<br />
– diferenciación de conductos de Wolff en epidídimo,<br />
vasos deferentes y v. seminales (testosterona:<br />
parácrina; requiere receptor de andrógeno)<br />
– seno urogenital (próstata)<br />
– genitales externos<br />
Estas dos últimas por acción endócrina de<br />
testosterona y su conversión a DHT por 5 αreductasa<br />
2
Las células de Leydig expresan un receptor, el receptor<br />
de LH/hCG, capaz de responder tanto a la hCG placentaria<br />
como a la LH hipofisaria.<br />
En los dos primeros trimestres la hCG es la principal<br />
reguladora de las células de Leydig y en el último trimestre<br />
la LH fetal es responsable de la secreción testicular.<br />
Por eso las alteraciones <strong>del</strong> eje hipotálamo-hipofisario<br />
(hipopituitarismo congénito, síndrome de Kallmann,<br />
anencefalia) que reflejan un déficit de andrógenos en las<br />
últimas semanas <strong>del</strong> <strong>desarrollo</strong>, sólo dan lugar a micropene,<br />
escroto hipoplásico y criptorquidia, pero no provocan<br />
ambigüedad en los órganos genitales.
CARIOTIPO XX<br />
<strong>desarrollo</strong> de ovario más tardío: 3 meses<br />
en gónadas dos cromosomas X para mantenimiento<br />
<strong>del</strong> ovario<br />
genes en determinación ovárica ?????<br />
- WNT
ANOMALÍAS DE LOS<br />
CROMOSOMAS SEXUALES
45,X y MOSAICO 45,X/46,XX: SÍNDROME DE<br />
TURNER Y VARIANTES
47,XXY: SÍNDROME DE KLINEFELTER Y<br />
VARIANTES
MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS<br />
GONADALES MIXTAS<br />
Ambigüedad <strong>sexual</strong> y gónadas asimétricas; con un<br />
testículo con grados variables de disgenesia en un lado y<br />
una gónada indiferenciada en el otro.<br />
La gónada diferenciada en testículo, aunque sea<br />
disgenética, ha virilizado parcialmente los genitales y ha<br />
tenido función antimülleriana unilateral incompleta por lo<br />
que quedan restos müllerianos uni o bilaterales.<br />
Predomina el cariotipo 45,X/46,XY, pero puede ser 45<br />
X o 45 XY.
MOSAICO 45,X/46,XY: DISGENESIAS<br />
GONADALES MIXTAS<br />
Algunos ptes pueden presentar características<br />
fenotípicas <strong>del</strong> síndrome de Turner, incluídos talla baja<br />
y, con mucha menor frecuencia, malformaciones renales y<br />
cardíacas<br />
La incidencia de gonadoblastomas en las gónadas<br />
disgenéticas es elevada, por lo que debe extirparse<br />
precozmente.
MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA<br />
OVOTESTICULAR<br />
Antes denominada hermafroditismo verdadero<br />
Existen los dos tipos de gónadas, cuyas estructuras deben<br />
estar bien diferenciadas. En la práctica el diag es anat pat<br />
En la mayoría existe ambigüedad, pero se han descrito<br />
casos con escasa o inaparente virilización y otros con<br />
virilización normal.<br />
Cariotipo más frecuente 46,XX, menos frecuente 47,XY o<br />
mosaico 46,XX/46XY
MOSAICO 46,XX/46,XY: QUIMERA<br />
OVOTESTICULAR<br />
Las gónadas pueden ser asimétricas (un testículo y un<br />
ovario o una gónada de un lado y un ovoteste <strong>del</strong> otro) o<br />
simétricas (dos ovotestes), siendo la forma más frecuente<br />
la asimétrica.<br />
Los genitales internos dependerán de la gónada<br />
homolateral<br />
La función de estas gónadas es variable. La<br />
espermatogénesis puede estar ausente o ser normal. Puede<br />
haber ovulación si las Gn no están inhibidas por la<br />
testosterona. La mayoría se viriliza en la pubertad y tienen<br />
ginecomastia.
ANOMALIAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES NO<br />
ASOCIADAS CON DEFECTOS GONADALES<br />
47,XXX. Anomalía frecuente, 1 de cada 1000 nacidas<br />
vivas. Inteligencia reducida. Función ovárica normal, algunas<br />
insuficiencia ovárica prematura. Embarazo infrecuente<br />
48,XXXX. Infrecuente. Retraso mental. Función ovárica<br />
normal<br />
49,XXXXX. Síndrome penta-X. Infrecuente. Retraso<br />
grave de crecimiento, retraso mental. Genitales y función<br />
ovárica normal<br />
47,XYY. 1 de cada 1000 varones. Hiperactivos, conducta<br />
antisocial. Desarrollo <strong>sexual</strong> normal<br />
48,XYYY. Infrecuente. Retraso mental y anomalías<br />
somáticas
ANOMALÍAS DE LA<br />
DIFERENCIACIÓN SEXUAL<br />
CARIOTIPO 46,XX
1. Disgenesia gonadal pura 46,XX<br />
2. Quimera ovotesticular 46,XX<br />
3. Desarrollo testicular con cariotipo 46,XX<br />
4. Exceso de andrógenos
DISGENESIA GONADAL 46,XX<br />
Fenotipo femenino, cintillas gonadales, infantilismo<br />
<strong>sexual</strong>, talla normal o alta, ausencia de anomalías congénitas<br />
<strong>del</strong> síndrome de Turner y cariotipo 46,XX.<br />
Algunos casos podrían deberse a <strong>del</strong>ección de la zona<br />
distal <strong>del</strong> brazo corto <strong>del</strong> cr 9 (donde están los genes<br />
DMRT1 y2). Otro gen candidato: factor de crecimiento<br />
BMP15, gen <strong>del</strong> receptor de FSH.<br />
La presentación fliar. puede ser variable: amenorrea<br />
primaria, secundaria, menopausia precoz. La disgenesia<br />
gonadal 46,XX familiar se ha asociado con sordera<br />
neurosensorial.
DISGENESIA GONADAL 46,XX y forma variante<br />
PARAMETRO SIND COMPLETO FORMA INCOMPLETA<br />
Cariotipo 46,XX Igual<br />
Genitales Femenino normal Igual<br />
Deriv Wolff Ausentes Igual<br />
Deriv Müller Femenino normal Igual<br />
Gónadas Cintilla bilat Ovario hipoplásico y<br />
cintilla u ovarios<br />
hipoplásicos bilaterales<br />
Aspecto Talla normal, sin Pubertad incompleta,<br />
estigmas de disg falla ovárica prematura<br />
gonadal. Infantil<br />
<strong>sexual</strong><br />
Hormonas FSH
QUIMERA OVOTESTICULAR 46,XX
DESARROLLO TESTICULAR CON CARIOTIPO<br />
46,XX<br />
La detección suele ser casual<br />
Tanto desde el punto fenotípico como hormonal, se<br />
parece al sindrome de Klinefelter, excepto en que la talla<br />
es baja y el <strong>desarrollo</strong> intelectual normal.<br />
Los testículos pueden ser desde normales hasta<br />
disgenéticos.<br />
La explicación parece estar en la translocación <strong>del</strong> SRY<br />
sobre el cromosoma X o un autosoma
EXCESO DE ANDRÓGENOS<br />
De origen fetal<br />
HSC<br />
Tumores fetales<br />
Mutaciones <strong>del</strong> receptor de glucocorticoides<br />
De origen fetoplacentario<br />
Déficit de aromatasa<br />
Déficit de óxido-reductasa<br />
De origen materno<br />
Tumores maternos virilizantes<br />
HSC materna incorrectamente tratada<br />
Fármacos androgénicos<br />
Otros<br />
Malformaciones múltiples urogenitales sin etiología<br />
hormonal
EXCESO DE ANDRÓGENOS<br />
De origen fetal<br />
HSC
EXCESO DE ANDRÓGENOS<br />
De origen fetal<br />
Tumores fetales productores de andrógenos<br />
Pocos casos<br />
En general por tumor suprarrenal congénito (carcinoma o<br />
adenoma)
EXCESO DE ANDRÓGENOS<br />
De origen fetal<br />
Mutaciones <strong>del</strong> receptor de glucocorticoides
MUTACIÓN DEL GEN DEL RECEPTOR DE<br />
GLUCOCORTICOIDES<br />
Mutación inactivadora <strong>del</strong> receptor de glucocorticoide<br />
que provoca gran aumento de secreción de ACTH y<br />
cortisol y precursores, y entre ellos, androstenediona y<br />
otros, que se transforman a nivel periférico en<br />
testosterona<br />
Aunque poco frecuente, considerarla entre las DDS con<br />
cariotipo 46,XX con cortisol y precursores elevados
EXCESO DE ANDRÓGENOS<br />
De origen fetoplacentario<br />
Déficit de aromatasa
DEFICIT DE AROMATASA PLACENTARIA<br />
La aromatasa cataliza la conversión de testosterona en<br />
estradiol y de la androstenediona en estrona (en gónadas,<br />
placenta, encéfalo, hígado y tej adiposo).<br />
El déficit de aromatasa placentaria causa virilización en<br />
el sexo femenino<br />
En ausencia de aromatasa, la placenta no sintetiza<br />
estrógeno y grandes cantidades de T y A placentarias son<br />
transferidas a la circulación fetal y materna lo que origina<br />
masculinización <strong>del</strong> seno urogenital y el tubérculo genital<br />
en el feto femenino y virilización de la madre durante el<br />
embarazo.
EXCESO DE ANDRÓGENOS<br />
De origen materno<br />
Tumores maternos virilizantes<br />
HSC materna incorrectamente tratada<br />
Fármacos androgénicos
TUMORES MATERNOS VIRILIZANTES<br />
causa poco frecuente<br />
tumor ovárico secretor de andrógeno que produce<br />
virilización fetal: luteoma <strong>del</strong> embarazo<br />
HSC INCORRECTAMENTE TRATADA<br />
rara vez provoca en el feto femenino una virilización,<br />
excepto si éste sufre la misma patología. Además, la HSC,<br />
sobre todo en su forma clásica, suele ser causa de<br />
infertilidad si no es tratada de forma adecuada
Infrecuente<br />
Andrógenos<br />
FÁRMACOS ANDROGÉNICOS<br />
Progestágenos derivados de la testosterona
DESÓRDENES DE LA<br />
DIFERENCIACIÓN SEXUAL<br />
CON CARIOTIPO 46,XY
1. DDS POR ANOMALÍAS DEL DESARROLLO GONADAL<br />
disgenesia gonadal completa o parcial 46,XY<br />
quimera ovotesticular<br />
regresión testicular<br />
2. DDS POR ANOMALÍAS DE LA SÍNTESIS O DE LA<br />
ACCIÓN DE LOS ANDRÓGENOS<br />
mutaciones en el gen LH-beta (síntesis LH anómala)<br />
mutaciones en el gen LHCGR (aplasia o hipoplasia de las<br />
células de Leydig)<br />
déficit enzimáticos en la biosíntesis de testosterona<br />
anomalías en la acción de los andrógenos<br />
•déficit de 5 alfa reductasa<br />
•insensibilidad a los andrógenos<br />
3. ANOMALÍAS EN LA SÍNTESIS O ACCIÓN DEL<br />
FACTOR INHIBIDOR DE LOS CONDUCTOS DE<br />
MÜLLER<br />
4. OTROS: síndromes malformativos que asocian anomalías<br />
genitales, hipospadias aislado, criptorquidia aislada.
DISGENESIA GONADAL 46,XY<br />
La forma completa es la descrita por Swyer.<br />
Fenotipo femenino, estatura normal-alta, gónadas<br />
disgenéticas bilaterales, infantilismo <strong>sexual</strong> con amenorrea<br />
primaria<br />
Suelen faltar estigmas somáticos de disgenesia gonadal.<br />
Las estructuras internas son femeninas.<br />
El agrandamiento <strong>del</strong> clítoris no es infrecuente, y entre 10<br />
y el 30% desarrollan neoplasias gonadales.<br />
Genes implicados: DMRT1, DMRT2; WNT4,DAX-1,<br />
SRY,WT-1, SOX-9, SF-1.
DISGENESIA GONADAL 46,XY<br />
En la forma incompleta o variante los genitales int o ext<br />
pueden ser ambiguos.<br />
El <strong>desarrollo</strong> de las mamas después de la edad normal de<br />
la pubertad sugiere la presencia de un gonadoblastoma.
DISGENESIA GONADAL 46,XY y la forma variante<br />
PARAMETRO SIND COMPLETO FORMA INCOMPLETA<br />
Cariotipo 46,XY Igual<br />
Genitales femeninos ambiguos<br />
C Wolff ausentes rudimentarios:hipoplásicos<br />
C Müller normales variables, rudimentarios<br />
Gónadas cintillas testíc disgenéticos bilat o<br />
cintilla + testíc disgenéticos<br />
(disgenesia gonadal bilat)<br />
Aspecto infant <strong>sexual</strong> grado variable de viriliz en la<br />
en la pubertad pubertad<br />
el desarr de mamas igual<br />
sugiere gonadoblast<br />
Hormonas FSH, LH igual
REGRESIÓN TESTICULAR<br />
cariotipo 46 XY<br />
ausencia anatómica y funcional de testes<br />
genitales externos con virilización normal,<br />
La regresión testicular se produjo después de la<br />
semana 20 de vida intrauterina; se trata entonces de<br />
anorquia.<br />
Si el tamaño <strong>del</strong> pene está disminuído, la regresión<br />
pudo producirse entre las 16 y 20 semanas.<br />
La regresión testiculares entre las 10 y 16 semanas<br />
provoca una virilización incompleta de los genitales<br />
internos y externos
Colesterol<br />
↓ P450scc<br />
P450c17 P450c17* Sulfokinasa<br />
Pregnenolona → 17-OH-Pregnenolona → DHEA → DHEA-S<br />
↓ 3β -HSD ↓ 3β -HSD ↓ 3β -HSD<br />
P450c17 P450c17*<br />
Progesterona → 17-OH-Progesterona → Δ 4 Androstenediona<br />
↓ P450c21 ↓ P450c21<br />
↓<br />
11 Desoxicorticosterona→ 11 Desoxicortisol<br />
↓ P450c11 ↓ P450c11 ↓ 17β -HSD<br />
Corticosterona ↓<br />
↓ ↓<br />
Aldosterona Cortisol Testosterona<br />
P450scc: 20-22 desmolasa<br />
P450c17: 17-α -hidroxilasa<br />
P450c17*: 17,20-lyasa/actividad desmolasa<br />
3β -HSD: 3β - hidroxiesteroide dehidrogenasa<br />
P450c21: 21- hidroxilasa<br />
P450c11: 11-hidroxilasa<br />
17β -HSD: 17β - hidroxiesteroide dehidrogenasa<br />
Suprarrenal y testículo<br />
Solo testículo
DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE<br />
DESHIDROGENASA<br />
déficit enzimático testicular que no afecta a la<br />
esteroidogénesis suprarrenal.<br />
La enzima cataliza la reducción de A a T, DHEA a Δ5-<br />
androstenediol y estrona a estradiol<br />
La mayoría presenta genitales ambiguos<br />
Testículos habitualmente en canal inguinal<br />
Conductos de Wolff hipoplásicos<br />
Derivados de Müller ausentes
DÉFICIT DE 17β-HIDROXIESTEROIDE<br />
DESHIDROGENASA<br />
En la pubertad virilización (la testosterona aumenta por<br />
conversión extraglandular de la androstenediona o según el<br />
tipo de déficit por el propio testículo).<br />
Diagnóstico: androstenediona elevada, testosterona baja.<br />
Estudio molecular
SÍNDROME DE RESISTENCIA COMPLETA A<br />
LOS ANDRÓGENOS<br />
La RA en gral se trata probablemente de la causa más<br />
frecuente de DDS.<br />
Trastorno ligado al cr X.<br />
Prevalencia 2/20.000 a 1/60.000 de varones nacidos vivos<br />
Genitales externos femeninos, no ambiguos, bolsa vaginal<br />
ciega, sin estructuras müllerianas (a/v vestigiales),<br />
testículos (abd, canal inguinal o en labios), derivados de<br />
Wolff ausentes o rudimentarios. Sospechar al nacer o en<br />
niñas con hernia inguinal s/t si es bilateral o masa similar a<br />
testículo en labio o canal inguinal<br />
Vello púbico y axilar ausente o escaso. Desarrollo mamario.<br />
Consulta por amenorrea primaria
En la pubertad y en los adultos aumento de T y LH sin<br />
virilización. Estradiol elevado. FSH normal.<br />
El diagnóstico bioquímico in vitro se realiza mediante el<br />
estudio de las características de los receptores de<br />
andrógenos en fibroblastos obtenidos a partir de la piel<br />
genital (prepucio o capuchón <strong>del</strong> clítoris o labios mayores).<br />
Estudio molecular <strong>del</strong> gen <strong>del</strong> receptor de andrógenos.<br />
Asignación de género femenino<br />
Gonadectomía por riesgo de malignidad. Estrogenoterapia.<br />
La falta de útero evita la necesidad de progestágeno.<br />
Dilatadores vaginales o vaginoplastia<br />
En la familia detección de portadores de la mutación para<br />
consejo genético
RESISTENCIA PARCIAL A LOS ANDRÓGENOS<br />
Genitales ambiguos, masculinos hipoplásicos (hipospadias,<br />
criptorquidia y micropene), varón normal estéril, varón<br />
normal fértil<br />
Derivados de Wolff rudimentarios, hipoplásicos o<br />
normales<br />
Derivados de Müller ausentes<br />
Vello axilar y púbico, crecimiento de barba y vello corporal<br />
disminuído o normal, ginecomastia variable<br />
LH elevada con testosterona normal o aumentada en varón<br />
adulto con disminución <strong>del</strong> recuento de espermatozoides<br />
puede ser un marcador de insensibilidad a los andrógenos<br />
leve
DÉFICIT DE 5 α-REDUCTASA TIPO 2<br />
Herencia autosómica recesiva<br />
Existen 2 enzimas 5 α-reductasa. La 1 se expresa en el<br />
hígado y la piel no genital. La expresión persiste toda la vida<br />
en el hígado pero disminuye en la piel hasta la pubertad, La<br />
enzima 5 α-reductasa-2 es codificada por un gen en el cr 2 y<br />
es la enzima que está presente primordios de próstata y<br />
genitales externos en el feto<br />
En estos ptes en la pubertad la DHT se hace mensurable<br />
por conversión de T en DHT por la enzima tipo 1 de piel no<br />
genital e hígado
DÉFICIT DE 5 α-REDUCTASA TIPO 2<br />
Genitales externos generalmente ambiguos<br />
No estructuras de Müller<br />
Derivados de conductos de Wolff presentes. Próstata<br />
hipoplásica<br />
Virilización parcial en la pubertad sin ginecomastia<br />
En lactancia y niñez testosterona normal o elevada y DHT<br />
disminuída luego de administrar hCG. En ptes pospuberales,<br />
la relación T/DHT está aumentada, LH normal o elevada y<br />
FSH aumentada en la mitad (por lo que la DHT tambien<br />
participa en el feedback). La producción de andrógenos y<br />
estrógenos es normal por ello no hay ginecomastia
El diagnóstico bioquímico puede completarse con el<br />
estudio de la actividad de 5 alfa reductasa en piel<br />
genital fresca o en sus fibroblastos.<br />
Mutaciones <strong>del</strong> gen SRD5A2<br />
Importancia de diagnóstico precoz: asignación de sexo<br />
masculino en el recién nacido<br />
Cirugía<br />
Tratamiento DHT crema en abdomen o genitales. En<br />
adolescentes y adultos testosterona que se convierte a<br />
DHT por la isoenzima
La virilización en la pubertad y la ausencia de<br />
ginecomastia en los “seudohermafroditas varones” no son<br />
datos exclusivos de este déficit; puede verse en el déficit<br />
de 17β-HSD o resistencia parcial a los andrógenos, pero se<br />
diferencian por datos bioquímicos y por análisis de DNA
Frente a genitales ambiguos:<br />
1)sexo femenino que fue androgenizado,<br />
2)sexo masculino que no logró androgenizarse<br />
HISTORIA<br />
Embarazo, consanguinidad (sugiere anomalías ligadas a<br />
una enfermedad autosómica recesiva como la HSC o<br />
defectos en la síntesis de testosterona), fármacos. AP:<br />
muertes neonatales o anomalías genitales. AF de<br />
mujeres infértiles<br />
EXAMEN FÍSICO<br />
Malformaciones, nutrición-hidratación, pigmentación,<br />
HTA, ambigüedad, gónada palpable, hernia inguinal
PARACLINICA<br />
•cariotipo<br />
•17 OH Progesterona<br />
•Ionograma<br />
•Si es necesario: DHEA-S, androstenediona,<br />
testosterona, DHT. Pruebas funcionales: estímulo<br />
con hCG, imagenológicas: ecografía pélvica,<br />
urogenitales contrastados, RM renal y pélvica.<br />
•Laparoscopía endoscópica, biopsia gonadal,<br />
cariotipo de gónada.
GENITAL AMBIGUO-RECIEN NACIDO<br />
Dr. García Loriente
FENOTIPO FEMENINO<br />
Dr. García Loriente
FENOTIPO MASCULINO<br />
Dr. García Loriente