ficha técnica - Laboratorios NORMON SA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
FICHA TÉCNICA
- RAMIPRIL NORMON 2,5 mg Comprimidos EFG.
- RAMIPRIL NORMON 5 mg Comprimidos EFG.
- RAMIPRIL NORMON 10 mg Comprimidos EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene:
- RAMIPRIL NORMON 2,5 mg Comprimidos:
Ramipril (D.O.E.) ……. 2,5 mg
- RAMIPRIL NORMON 5 mg Comprimidos:
Ramipril (D.O.E.) ……. 5 mg
- RAMIPRIL NORMON 10 mg Comprimidos:
Ramipril (D.O.E.) ……. 10 mg
El único componente farmacológicamente activo, es el profármaco ramipril. El ramiprilato,
metabolito activo de ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa
(sinónimos: enzima conversora de al angiotensina (ECA), cininasa II).
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
RAMIPRIL NORMON 2,5 mg Comprimidos: comprimidos de color amarillo, alargados,
biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
RAMIPRIL NORMON 5 mg Comprimidos: comprimidos de color rosáceo, alargados,
biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
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FICHA TÉCNICA
RAMIPRIL NORMON 10 mg Comprimidos: comprimidos de color rosáceo, redondos,
biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
• Tratamiento de la hipertensión esencial, en monoterapia o en combinación con otros
antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.
• Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.
• Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulino-
dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en
pacientes no insulino-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria.
• Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a
hiperaldosteronismo primario.
• Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con un
elevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardiaca coronaria (con o sin
historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad
vascular periférica.
• Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta
macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo
cardiovascular.
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4.2. Posología y forma de administración
FICHA TÉCNICA
La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia
individual.
Posología para la indicación de la prevención:
La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede
incrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento
recomendado para incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y
después de otras tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.
Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de ramipril al día.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por
1,73 m 2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril.
La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda
constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en
pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis
inicial reducida de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético, antes de
comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración
del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo
de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial
en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de
ramipril.
Posología para tratamiento de la hipertensión:
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FICHA TÉCNICA
Dosis inicial recomendada: 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede
incrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para
incrementar la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de
mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de 10
mg de ramipril.
- En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede
considerarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.
- En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min.
por 1,73 m 2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al
día. La dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda
constituir un especial riesgo (p.e: estenosis coronaria o cerebral importante) así como en
pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis
inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.
En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril,
deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2
ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la
reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un
diurético es de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse
bajo estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de
ramipril.
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FICHA TÉCNICA
Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca posterior a infarto de
miocardio:
Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg, una
por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda
administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en
función de la respuesta individual del paciente.
Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.
Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis
única.
Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.
Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con
insuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una
vez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la
dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con
especial precaución.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por
1,73 m 2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril.
La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda
constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en
pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis
inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg
de ramipril.
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FICHA TÉCNICA
Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética:
Dosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día.
La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial. Cuando
la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas.
Dosis diaria máxima permitida: 5 mg.
En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la
administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo
(dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg
de ramipril.
Forma de administración:
Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido,
durante o después de las comidas.
4.3. Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a ramipril o a cualquiera de los excipientes de este medicamento o a
cualquier otro inhibidor de la ECA (IECA).
- Antecedentes de edema angioneurótico.
- Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en
caso de riñón único.
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FICHA TÉCNICA
- Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.
- Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.
- Embarazo y lactancia.
Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a
shock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e.
poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con IECA (ver también instrucciones del fabricante).
Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana
(p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a
un tratamiento que no incluya IECA.
Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad
con sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratados
con inhibidores de la ECA.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.
• Pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper-estimulado:
Debe controlarse con especial atención, el tratamiento de pacientes con el sistema renina-
angiotensina hiper estimulado (ver apartado 4.2. Posología y forma de administración). Estos
pacientes tienen el riesgo de una caída, aguda y pronunciada, de la tensión arterial y de un
deterioro de la función renal, debido a la inhibición de la ECA. Esto ocurre especialmente cuando
se administra un IECA o un diurético concomitante, tras la primera dosis o tras cada aumento de
la dosis. Las dosis iniciales o las dosis iniciales altas, deben acompañarse a la vez, de un control
regular de la tensión arterial hasta el momento en que pueda descartarse la posibilidad de una
posterior reducción más aguda de la tensión arterial.
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FICHA TÉCNICA
En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras
medidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de
líquidos o de volumen.
Los siguientes grupos de pacientes, requieren un especial control médico, sobre todo en las
primeras fases del tratamiento, debido a la activación significativa del sistema renina
angiotensina:
- pacientes con hipertensión grave y particularmente de tipo maligno.
- pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros
fármacos potencialmente antihipertensores.
- pacientes con impedimento hemodinámicamente significativo de la entrada o salida
ventricular izquierda (ej.: estenosis de la válvula aórtica o mitral).
- pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Puede ser
necesario detener la terapia diurética. (Ver también Control de la función renal, más
adelante).
- pacientes pretratados con diuréticos, cuando detener la administración del diurético o
reducir su uso no sea posible.
- pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina (como
consecuencia de una ingesta insuficiente de sal o fluidos o como resultado por ejemplo de
una diarrea, vómitos o sudoración excesiva en los casos en que la reposición de fluidos y
sales sea inadecuada).
Generalmente se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina
antes de comenzar el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas
medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando
estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o
continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída
excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal.
• Pacientes con enfermedades hepáticas
En pacientes con la función hepática alterada, la respuesta al tratamiento con ramipril
puede ser aumentada o reducida. Se producirá además una activación del sistema renina-
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FICHA TÉCNICA
angiotensina, en pacientes con cirrosis grave del hígado, con edema y/o ascitis, por tanto
deben tomarse las precauciones adecuadas para el tratamiento de estos pacientes (ver 4.2.
Posología y forma de administración).
• Pacientes con un riesgo particular de descenso de la tensión arterial
También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un
particular riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (p.e. pacientes con
estenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante). La fase inicial del tratamiento
requiere atención médica especial.
• Pacientes ancianos
Algunos pacientes pueden ser especialmente sensibles a los IECA. Se recomienda controlar la
función renal particularmente durante el inicio del tratamiento.
• Control de la función renal
Se recomienda controlar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con un
IECA especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes con enfermedad
renovascular (incluyendo estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante).
En este último grupo de pacientes, incluso un pequeño incremento de la creatinina sérica puede
ser indicativo de la pérdida unilateral de la función renal) en pacientes con insuficiencia renal y
en pacientes con trasplante renal.
• Hiperkalemia
Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de
insuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de
potasio (p.e. espironolactona), o con sales de potasio.
En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar
periódicamente el nivel de sodio.
• Control hematológico
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FICHA TÉCNICA
Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una
posible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en
pacientes con insuficiencia renal, enfermedades concomitantes del colágeno como lupus
eritematoso o escleroderma o tratamiento con medicamentos que puedan causar cambios en el
recuento sanguíneo (ver apartado 4.8. Reacciones adversas).
• Edema angioneurótico
La aparición de edema angioneurótico durante el tratamiento con un IECA necesita una
interrupción inmediata del tratamiento.
El edema angioneurótico puede incluir la lengua, la glotis y la laringe. El tratamiento de
emergencia del edema angioneurótico que pone en peligro la vida supone la administración
inmediata de epinefrina (inyección subcutánea o intravenosa lenta) junto con un control del
ECG y de la tensión arterial. Se aconseja la hospitalización del paciente con observación de al
menos 12 a 24 horas y el alta solamente hasta resolución completa de todos los síntomas. Ver
apartado 4.3. Contraindicaciones.
No se ha obtenido experiencia suficiente del uso de Ramipril NORMON en niños, en
pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 20 ml/min por
un área corporal de 1,73 m 2 ), y en pacientes en diálisis.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se
esté utilizando concomitantemente:
• Combinaciones contraindicadas
- Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: se han descrito reacciones de
hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la
diálisis con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el
tratamiento con los IECA.
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FICHA TÉCNICA
- Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con
sulfato de dextrano (Ver 4.3. Contraindicaciones).
• Combinaciones que no se recomiendan
- Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: deberá preverse un aumento de las
concentraciones séricas de potasio. La administración concomitante de ramipril con
diuréticos ahorradores de potasio (p.e. espironolactona) o con sales de potasio necesita
un control minucioso del potasio sérico.
• Combinaciones con precaución
- Antihipertensores (p.e.: diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensor,
(p.e.: nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación
del efecto antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados 4.2.
Posología y forma de administración, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo y 4.8. Reacciones adversas). Se recomienda un control regular del potasio sérico
en pacientes con esta terapia diurética concomitante.
- Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensor de
Ramipril NORMON. Se recomienda un control especial de la tensión arterial.
- Alopurinol, inmunosupresores, corticoesteroides, procainamida, citostáticos y otras
sustancias que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de
alteraciones en el hemograma. (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de
empleo).
- Sales de Litio: Otros IECA y por lo tanto, posiblemente ramipril,reducen la excreción
de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y
aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Deben controlarse
por tanto los niveles de Litio.
- Antidiabéticos (p.e.: insulina y derivados de la sulfonilurea): Posibilidad de una
intensificación en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los IECA potencian la
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FICHA TÉCNICA
sensibilidad tisular a la insulina. En casos aislados, esta reducción puede provocar
reacciones hipoglucémicas. Se debe controlar con particular cuidado los niveles de
glucosa en sangre en la fase inicial de coadministración.
• Combinaciones a tener en cuenta:
- Antiinflamatorios no esteroideos (p.e. indometacina y ácido acetilsalicílico). En caso de
administración concomitante de estas sustancias con IECA y, por lo tanto,
presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril.
Además el tratamiento concomitante.
- Heparina: Posible incremento de los niveles de potasio sérico.
- Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.
- Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto
antihipertensivo de ramipril.
- Terapia de desensibilización: la probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas
y anafilactoides a veneno de insecto, se ve aumentada por inhibición de la ECA. Se
asume que este efecto puede ocurrir también en relación con otros alergenos.
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4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
FICHA TÉCNICA
Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá
excluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casos en
los que el tratamiento con IECA sea indispensable.
Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el
tratamiento con IECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.
Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la
medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el
primer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin IECA, o sea sin ramipril. De lo
contrario existe el riesgo de producir daños en el feto.
Lactancia
Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la
paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda
ingerir pequeñas cantidades del producto.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para
concentrarse y para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos y
manejo de maquinaria. Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con la
ingesta de alcohol.
4.8. Reacciones Adversas
Debido a que Ramipril NORMON es un antihipertensivo, algunas de las reacciones
adversas son secundarias a su efecto hipotensor, que lleva a una compensación adrenérgica o
hipoperfusión orgánica. La inhibición de la ECA u otras acciones farmacológicas de este tipo
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FICHA TÉCNICA
de medicamentos son la causa de otras numerosas reacciones adversas (ej: efectos sobre el
balance electrolítico, ciertas reacciones anafilactoides y reacciones inflamatorias de la
membrana mucosa). Éstas se enumeran a continuación agrupadas según su frecuencia en muy
frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, 1/1.000, 1/10.000,

FICHA TÉCNICA
Trastornos cardíacos y vasculares: Palpitaciones, cambios en la
regulación ortostática, angina pectoris, arritmias, síncope, hipotensión.
Trastornos hepatobiliares: Se ha observado incremento de enzimas
pancreáticas que pueden conducir a una pancreatitis, daño hepático, y
casos aislados de insuficiencia hepática.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Bronquitis,
broncoespasmo, disnea, congestión nasal, rinitis, sinusitis.
Trastornos musculoesquéticos, del tejido conectivo y óseos: Calambres
musculares.
Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico: Temblor, depresión,
nerviosismo, ansiedad, cansancio, alteraciones del sueño, confusión,
mareo, neurastenia.
Trastornos oculares: alteraciones visuales.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: impotencia eréctil
transitoria, reducción de la líbido.
Trastornos generales y en el lugar de administración: Pérdida de
apetito, alteraciones del gusto y del olfato (p.e. sabor metálico), pérdida
parcial o total del gusto, sudoración, aumento y gravedad de las
reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos.
Pruebas complementarias: Incremento del potasio sérico.
Se han observado casos ocasionales de las siguientes: Hipotensión grave, isquemia miocárdica
o isquemia cerebral, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular transitorio, ictus,
empeoramiento de la perfusión por estenosis, aparición o empeoramiento del fenómeno de
Raynaud o parestesias. Descenso del sodio sérico que puede provocar el deterioro de una
proteinuria pre-existente (aunque los IECA generalmente reducen la proteinuria) o incremento de
la diuresis (en conexión con una mejora del funcionamiento cardíaco).
Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, aumento de los títulos de anticuerpos
antinucleares, eosinofilia, reacciones de la piel, fotosensibilidad y otras respuestas
dermatológicas con varios grados de severidad. Se han comunicado algunos casos de
reacciones de la piel maculopapular, pénfigo, exacerbación de la psoriasis y reacciones tipo
psoriático, exantema penfigoide o liquenoide, enantema, eritema multiforme. Síndrome de
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FICHA TÉCNICA
Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia y onicolisis. Se han observado casos
ocasionales de pancreatitis o daño hepático (incluyendo insuficiencia hepática aguda).
Valores de laboratorio: Reducción de moderada a severa del número de hematíes y de la
hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso neutropenia). En
casos aislados se han producido anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia o depresión
de la médula ósea.
Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con
insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (e.j. lupus eritematoso o
esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que pueden afectar al cuadro
hemático (ver 4.4 Advertencias y precauciones de empleo).
4.9. Sobredosis
En caso de sobredosis, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, shock,
trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.
El tratamiento a aplicar dependerá de cómo y cuándo fue administrado el fármaco y del
tipo y gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril
que todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes,
sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y
orgánicas deberán controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia
intensiva. Además de la reposición del volumen y electrolitos se considerará la administración
de catecolaminas y de angiotensina II.
No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH
urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o
ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o
hemofiltración. Consultar el apartado 4.3. Contraindicaciones.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
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FICHA TÉCNICA
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, monodrogas.
Código ATC: C09 A05.
El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima
dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II).
Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa,
angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático
y tisular.
La reducción en la formación de la angiotensina II y la inhibición de la escisión de la
bradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la
liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona.
El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos
cardioprotectores y endotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía
no ha podido determinarse, en que medida esta acción también es responsable de ciertos
efectos indeseables (p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta).
En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la
diabetes mellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.
En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a
las dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoría pacientes
no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70 ml/min) y
proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril mostró una
reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placebo a los 3 meses
de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados con la dosis más alta de
ramipril y con niveles de creatinina mayores.
Características farmacodinámicas:
La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial
periférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni
en el filtrado glomerular.
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FICHA TÉCNICA
La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión
en posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha
detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.
El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de
la administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmente
durante 24 horas.
El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta
gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a
lo largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.
La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado
incremento (rebote) de la presión arterial.
En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un
riesgo cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de
enfermedad cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad
vascular periférica) o debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional
(microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de
colesterol HDL, fumador habitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con
la terapia estándar a unos 9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostró que
ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la incidencia del infarto de miocardio,
ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la mortalidad total en un 16%, así
como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa el comienzo y progresión de la
insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgo de desarrollo de la nefropatía
manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la población global como en los diabéticos.
Ramipril reduce también significativamente la aparición de microalbuminuria respecto a
placebo, en un 10% en el total de la población, y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se
observaron tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.
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5.2. Propiedades farmacocinéticas
FICHA TÉCNICA
El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de “primer
paso” que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis
que se efectúa principalmente en el hígado).
Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y trasformado en
ramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y trasformado en
ramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del
profármaco, aproximadamente el 20% de ramipril administrado por vía oral es biodisponible.
Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radioactivamente,
aproximadamente el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente
el 60% por la orina.
Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la
dosis ha sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50%
se eliminaron aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de
ramiprilato, aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la
orina, indicando una eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la
administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares,
aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos se excretó por la orina y
por la bilis durante las primeras 24 horas.
Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado
como ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-
dicetopiperacina representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de
donde se infiere que el ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.
Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril se excreta por leche materna.
El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a
través de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías
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FICHA TÉCNICA
de eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La adminstración
simultánea de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción.
Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después
de su administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril es de
aproximadamente 1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan
de 2 a 4 horas después de la administración de ramipril.
Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La
distribución inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3
horas. Seguida por una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) y de
una fase terminal con concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un período
de vida media aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lenta disociación de
ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.
A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 ó más mg de ramipril alcanza un
estado de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.
El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en
condiciones de dosis múltiple.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de
90 litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es
aproximadamente 500 litros.
La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%
aproximadamente.
En individuos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato son
similares a las obtenidas en individuos sanos jóvenes.
La excreción renal de ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el
aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como
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FICHA TÉCNICA
resultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que disminuyen más
lentamente que en las personas con función renal normal.
Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática
retarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles
plasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.
Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia
cardíaca congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la
administración oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda:
La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una
DL50 superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1.000 mg/kg p.c. en el perro
Beagle.
Toxicidad crónica:
Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis
diarias del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y
anemia. A la dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de
cambios en la morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser
explicados en términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis
diarias de 2 mg/kg fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular
aparece sólo en rata pero no en perro y en mono.
Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo
de la producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se
detectó un pronunciado aumento del aparto yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente
con dosis diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de
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FICHA TÉCNICA
desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se
toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.
Toxicología de la reproducción:
Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron
propiedades teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La
administración de ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron
daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de
50 mg/kg p.c.
Cuando IECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer trimestre de la
gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con oligohidramnios
(supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos perjudiciales sobre
el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial, hipoplasia pulmonar,
contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e
irreversible y muerte. También se observó en humanos prematuridad, retraso del crecimiento
intrauterino y persistencia del agujero de Botal, aunque no se puede asegurar que estos
fenómenos sean consecuencia de la exposición a los IECA.
Inmunotoxicología:
De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.
Mutagenicidad:
Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de
comprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.
Potencial neoplásico:
Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos
tumorígenos. La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con
hiperplasia celular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a
cambios morfológicos, y no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.
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6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Relación de excipientes
FICHA TÉCNICA
RAMIPRIL NORMON 2,5 mg Comprimidos contiene: Celulosa microcristalina, almidón
de maíz pregelatinizado (sin gluten), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, óxido de
hierro amarillo (E-172), hidrógeno carbonato de sodio y estearato de magnesio.
RAMIPRIL NORMON 5 mg Comprimidos contiene: Celulosa microcristalina, almidón de
maíz pregelatinizado (sin gluten), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, óxido de hierro
rojo (E-172), hidrógeno carbonato de sodio y estearato de magnesio.
RAMIPRIL NORMON 10 mg Comprimidos contiene: Celulosa microcristalina, almidón
de maíz pregelatinizado (sin gluten), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, óxido de
hierro rojo (E-172), hidrógeno carbonato de sodio y estearato de magnesio.
6.2. Incompatibilidades
No se han descrito.
6.3. Período de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el embalaje original.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Envase de 28 comprimidos de 2,5 – 5 – 10 mg, presentados en blister aluminio/alumino-
poliamida-PVC.
Envase clínico de 500 comprimidos de 2,5 – 5 mg, presentados en blister
aluminio/aluminio-poliamida-PVC.
6.6. Precauciones especiales de eliminación
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No procede.
FICHA TÉCNICA
7. NOMBRE Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
LABORATORIOS NORMON, S.A.
Ronda de Valdecarrizo, 6 – 28760 Tres Cantos – Madrid (ESPAÑA)
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre 2006
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