ficha técnica - Laboratorios NORMON SA
ficha técnica - Laboratorios NORMON SA
ficha técnica - Laboratorios NORMON SA
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO<br />
FICHA TÉCNICA<br />
- RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 2,5 mg Comprimidos EFG.<br />
- RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 5 mg Comprimidos EFG.<br />
- RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 10 mg Comprimidos EFG.<br />
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA<br />
Cada comprimido contiene:<br />
- RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 2,5 mg Comprimidos:<br />
Ramipril (D.O.E.) ……. 2,5 mg<br />
- RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 5 mg Comprimidos:<br />
Ramipril (D.O.E.) ……. 5 mg<br />
- RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 10 mg Comprimidos:<br />
Ramipril (D.O.E.) ……. 10 mg<br />
El único componente farmacológicamente activo, es el profármaco ramipril. El ramiprilato,<br />
metabolito activo de ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa<br />
(sinónimos: enzima conversora de al angiotensina (ECA), cininasa II).<br />
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.<br />
3. FORMA FARMACÉUTICA<br />
RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 2,5 mg Comprimidos: comprimidos de color amarillo, alargados,<br />
biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.<br />
RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 5 mg Comprimidos: comprimidos de color rosáceo, alargados,<br />
biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.<br />
1
FICHA TÉCNICA<br />
RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 10 mg Comprimidos: comprimidos de color rosáceo, redondos,<br />
biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.<br />
4. DATOS CLÍNICOS<br />
4.1. Indicaciones terapéuticas<br />
• Tratamiento de la hipertensión esencial, en monoterapia o en combinación con otros<br />
antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.<br />
• Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.<br />
• Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulino-<br />
dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en<br />
pacientes no insulino-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria.<br />
• Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a<br />
hiperaldosteronismo primario.<br />
• Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con un<br />
elevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardiaca coronaria (con o sin<br />
historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad<br />
vascular periférica.<br />
• Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta<br />
macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo<br />
cardiovascular.<br />
2
4.2. Posología y forma de administración<br />
FICHA TÉCNICA<br />
La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia<br />
individual.<br />
Posología para la indicación de la prevención:<br />
La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede<br />
incrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento<br />
recomendado para incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y<br />
después de otras tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.<br />
Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de ramipril al día.<br />
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por<br />
1,73 m 2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril.<br />
La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.<br />
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de<br />
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda<br />
constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en<br />
pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis<br />
inicial reducida de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético, antes de<br />
comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración<br />
del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo<br />
de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial<br />
en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.<br />
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede<br />
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse<br />
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de<br />
ramipril.<br />
Posología para tratamiento de la hipertensión:<br />
3
FICHA TÉCNICA<br />
Dosis inicial recomendada: 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede<br />
incrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para<br />
incrementar la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de<br />
mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de 10<br />
mg de ramipril.<br />
- En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede<br />
considerarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.<br />
- En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min.<br />
por 1,73 m 2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al<br />
día. La dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.<br />
Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de<br />
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda<br />
constituir un especial riesgo (p.e: estenosis coronaria o cerebral importante) así como en<br />
pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis<br />
inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.<br />
En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril,<br />
deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2<br />
ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la<br />
reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un<br />
diurético es de 1,25 mg de ramipril.<br />
En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede<br />
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse<br />
bajo estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de<br />
ramipril.<br />
4
FICHA TÉCNICA<br />
Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca posterior a infarto de<br />
miocardio:<br />
Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg, una<br />
por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda<br />
administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en<br />
función de la respuesta individual del paciente.<br />
Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.<br />
Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis<br />
única.<br />
Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.<br />
Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con<br />
insuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una<br />
vez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la<br />
dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con<br />
especial precaución.<br />
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por<br />
1,73 m 2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril.<br />
La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.<br />
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de<br />
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda<br />
constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en<br />
pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis<br />
inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.<br />
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede<br />
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse<br />
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg<br />
de ramipril.<br />
5
FICHA TÉCNICA<br />
Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética:<br />
Dosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día.<br />
La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial. Cuando<br />
la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas.<br />
Dosis diaria máxima permitida: 5 mg.<br />
En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la<br />
administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo<br />
(dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético.<br />
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede<br />
incrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse<br />
bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg<br />
de ramipril.<br />
Forma de administración:<br />
Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido,<br />
durante o después de las comidas.<br />
4.3. Contraindicaciones<br />
- Hipersensibilidad a ramipril o a cualquiera de los excipientes de este medicamento o a<br />
cualquier otro inhibidor de la ECA (IECA).<br />
- Antecedentes de edema angioneurótico.<br />
- Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en<br />
caso de riñón único.<br />
6
FICHA TÉCNICA<br />
- Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.<br />
- Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.<br />
- Embarazo y lactancia.<br />
Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a<br />
shock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e.<br />
poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con IECA (ver también instrucciones del fabricante).<br />
Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana<br />
(p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a<br />
un tratamiento que no incluya IECA.<br />
Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad<br />
con sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratados<br />
con inhibidores de la ECA.<br />
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo<br />
El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.<br />
• Pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper-estimulado:<br />
Debe controlarse con especial atención, el tratamiento de pacientes con el sistema renina-<br />
angiotensina hiper estimulado (ver apartado 4.2. Posología y forma de administración). Estos<br />
pacientes tienen el riesgo de una caída, aguda y pronunciada, de la tensión arterial y de un<br />
deterioro de la función renal, debido a la inhibición de la ECA. Esto ocurre especialmente cuando<br />
se administra un IECA o un diurético concomitante, tras la primera dosis o tras cada aumento de<br />
la dosis. Las dosis iniciales o las dosis iniciales altas, deben acompañarse a la vez, de un control<br />
regular de la tensión arterial hasta el momento en que pueda descartarse la posibilidad de una<br />
posterior reducción más aguda de la tensión arterial.<br />
7
FICHA TÉCNICA<br />
En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras<br />
medidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de<br />
líquidos o de volumen.<br />
Los siguientes grupos de pacientes, requieren un especial control médico, sobre todo en las<br />
primeras fases del tratamiento, debido a la activación significativa del sistema renina<br />
angiotensina:<br />
- pacientes con hipertensión grave y particularmente de tipo maligno.<br />
- pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros<br />
fármacos potencialmente antihipertensores.<br />
- pacientes con impedimento hemodinámicamente significativo de la entrada o salida<br />
ventricular izquierda (ej.: estenosis de la válvula aórtica o mitral).<br />
- pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Puede ser<br />
necesario detener la terapia diurética. (Ver también Control de la función renal, más<br />
adelante).<br />
- pacientes pretratados con diuréticos, cuando detener la administración del diurético o<br />
reducir su uso no sea posible.<br />
- pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina (como<br />
consecuencia de una ingesta insuficiente de sal o fluidos o como resultado por ejemplo de<br />
una diarrea, vómitos o sudoración excesiva en los casos en que la reposición de fluidos y<br />
sales sea inadecuada).<br />
Generalmente se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina<br />
antes de comenzar el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas<br />
medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando<br />
estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o<br />
continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída<br />
excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal.<br />
• Pacientes con enfermedades hepáticas<br />
En pacientes con la función hepática alterada, la respuesta al tratamiento con ramipril<br />
puede ser aumentada o reducida. Se producirá además una activación del sistema renina-<br />
8
FICHA TÉCNICA<br />
angiotensina, en pacientes con cirrosis grave del hígado, con edema y/o ascitis, por tanto<br />
deben tomarse las precauciones adecuadas para el tratamiento de estos pacientes (ver 4.2.<br />
Posología y forma de administración).<br />
• Pacientes con un riesgo particular de descenso de la tensión arterial<br />
También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un<br />
particular riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (p.e. pacientes con<br />
estenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante). La fase inicial del tratamiento<br />
requiere atención médica especial.<br />
• Pacientes ancianos<br />
Algunos pacientes pueden ser especialmente sensibles a los IECA. Se recomienda controlar la<br />
función renal particularmente durante el inicio del tratamiento.<br />
• Control de la función renal<br />
Se recomienda controlar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con un<br />
IECA especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes con enfermedad<br />
renovascular (incluyendo estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante).<br />
En este último grupo de pacientes, incluso un pequeño incremento de la creatinina sérica puede<br />
ser indicativo de la pérdida unilateral de la función renal) en pacientes con insuficiencia renal y<br />
en pacientes con trasplante renal.<br />
• Hiperkalemia<br />
Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de<br />
insuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de<br />
potasio (p.e. espironolactona), o con sales de potasio.<br />
En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar<br />
periódicamente el nivel de sodio.<br />
• Control hematológico<br />
9
FICHA TÉCNICA<br />
Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una<br />
posible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en<br />
pacientes con insuficiencia renal, enfermedades concomitantes del colágeno como lupus<br />
eritematoso o escleroderma o tratamiento con medicamentos que puedan causar cambios en el<br />
recuento sanguíneo (ver apartado 4.8. Reacciones adversas).<br />
• Edema angioneurótico<br />
La aparición de edema angioneurótico durante el tratamiento con un IECA necesita una<br />
interrupción inmediata del tratamiento.<br />
El edema angioneurótico puede incluir la lengua, la glotis y la laringe. El tratamiento de<br />
emergencia del edema angioneurótico que pone en peligro la vida supone la administración<br />
inmediata de epinefrina (inyección subcutánea o intravenosa lenta) junto con un control del<br />
ECG y de la tensión arterial. Se aconseja la hospitalización del paciente con observación de al<br />
menos 12 a 24 horas y el alta solamente hasta resolución completa de todos los síntomas. Ver<br />
apartado 4.3. Contraindicaciones.<br />
No se ha obtenido experiencia suficiente del uso de Ramipril <strong>NORMON</strong> en niños, en<br />
pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 20 ml/min por<br />
un área corporal de 1,73 m 2 ), y en pacientes en diálisis.<br />
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción<br />
Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se<br />
esté utilizando concomitantemente:<br />
• Combinaciones contraindicadas<br />
- Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: se han descrito reacciones de<br />
hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la<br />
diálisis con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el<br />
tratamiento con los IECA.<br />
10
FICHA TÉCNICA<br />
- Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con<br />
sulfato de dextrano (Ver 4.3. Contraindicaciones).<br />
• Combinaciones que no se recomiendan<br />
- Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: deberá preverse un aumento de las<br />
concentraciones séricas de potasio. La administración concomitante de ramipril con<br />
diuréticos ahorradores de potasio (p.e. espironolactona) o con sales de potasio necesita<br />
un control minucioso del potasio sérico.<br />
• Combinaciones con precaución<br />
- Antihipertensores (p.e.: diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensor,<br />
(p.e.: nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación<br />
del efecto antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados 4.2.<br />
Posología y forma de administración, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de<br />
empleo y 4.8. Reacciones adversas). Se recomienda un control regular del potasio sérico<br />
en pacientes con esta terapia diurética concomitante.<br />
- Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensor de<br />
Ramipril <strong>NORMON</strong>. Se recomienda un control especial de la tensión arterial.<br />
- Alopurinol, inmunosupresores, corticoesteroides, procainamida, citostáticos y otras<br />
sustancias que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de<br />
alteraciones en el hemograma. (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de<br />
empleo).<br />
- Sales de Litio: Otros IECA y por lo tanto, posiblemente ramipril,reducen la excreción<br />
de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y<br />
aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Deben controlarse<br />
por tanto los niveles de Litio.<br />
- Antidiabéticos (p.e.: insulina y derivados de la sulfonilurea): Posibilidad de una<br />
intensificación en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los IECA potencian la<br />
11
FICHA TÉCNICA<br />
sensibilidad tisular a la insulina. En casos aislados, esta reducción puede provocar<br />
reacciones hipoglucémicas. Se debe controlar con particular cuidado los niveles de<br />
glucosa en sangre en la fase inicial de coadministración.<br />
• Combinaciones a tener en cuenta:<br />
- Antiinflamatorios no esteroideos (p.e. indometacina y ácido acetilsalicílico). En caso de<br />
administración concomitante de estas sustancias con IECA y, por lo tanto,<br />
presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril.<br />
Además el tratamiento concomitante.<br />
- Heparina: Posible incremento de los niveles de potasio sérico.<br />
- Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.<br />
- Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto<br />
antihipertensivo de ramipril.<br />
- Terapia de desensibilización: la probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas<br />
y anafilactoides a veneno de insecto, se ve aumentada por inhibición de la ECA. Se<br />
asume que este efecto puede ocurrir también en relación con otros alergenos.<br />
12
4.6. Embarazo y lactancia<br />
Embarazo<br />
FICHA TÉCNICA<br />
Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá<br />
excluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casos en<br />
los que el tratamiento con IECA sea indispensable.<br />
Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el<br />
tratamiento con IECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.<br />
Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la<br />
medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el<br />
primer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin IECA, o sea sin ramipril. De lo<br />
contrario existe el riesgo de producir daños en el feto.<br />
Lactancia<br />
Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la<br />
paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda<br />
ingerir pequeñas cantidades del producto.<br />
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria<br />
La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para<br />
concentrarse y para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos y<br />
manejo de maquinaria. Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con la<br />
ingesta de alcohol.<br />
4.8. Reacciones Adversas<br />
Debido a que Ramipril <strong>NORMON</strong> es un antihipertensivo, algunas de las reacciones<br />
adversas son secundarias a su efecto hipotensor, que lleva a una compensación adrenérgica o<br />
hipoperfusión orgánica. La inhibición de la ECA u otras acciones farmacológicas de este tipo<br />
13
FICHA TÉCNICA<br />
de medicamentos son la causa de otras numerosas reacciones adversas (ej: efectos sobre el<br />
balance electrolítico, ciertas reacciones anafilactoides y reacciones inflamatorias de la<br />
membrana mucosa). Éstas se enumeran a continuación agrupadas según su frecuencia en muy<br />
frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, 1/1.000, 1/10.000,
FICHA TÉCNICA<br />
Trastornos cardíacos y vasculares: Palpitaciones, cambios en la<br />
regulación ortostática, angina pectoris, arritmias, síncope, hipotensión.<br />
Trastornos hepatobiliares: Se ha observado incremento de enzimas<br />
pancreáticas que pueden conducir a una pancreatitis, daño hepático, y<br />
casos aislados de insuficiencia hepática.<br />
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Bronquitis,<br />
broncoespasmo, disnea, congestión nasal, rinitis, sinusitis.<br />
Trastornos musculoesquéticos, del tejido conectivo y óseos: Calambres<br />
musculares.<br />
Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico: Temblor, depresión,<br />
nerviosismo, ansiedad, cansancio, alteraciones del sueño, confusión,<br />
mareo, neurastenia.<br />
Trastornos oculares: alteraciones visuales.<br />
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: impotencia eréctil<br />
transitoria, reducción de la líbido.<br />
Trastornos generales y en el lugar de administración: Pérdida de<br />
apetito, alteraciones del gusto y del olfato (p.e. sabor metálico), pérdida<br />
parcial o total del gusto, sudoración, aumento y gravedad de las<br />
reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos.<br />
Pruebas complementarias: Incremento del potasio sérico.<br />
Se han observado casos ocasionales de las siguientes: Hipotensión grave, isquemia miocárdica<br />
o isquemia cerebral, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular transitorio, ictus,<br />
empeoramiento de la perfusión por estenosis, aparición o empeoramiento del fenómeno de<br />
Raynaud o parestesias. Descenso del sodio sérico que puede provocar el deterioro de una<br />
proteinuria pre-existente (aunque los IECA generalmente reducen la proteinuria) o incremento de<br />
la diuresis (en conexión con una mejora del funcionamiento cardíaco).<br />
Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, aumento de los títulos de anticuerpos<br />
antinucleares, eosinofilia, reacciones de la piel, fotosensibilidad y otras respuestas<br />
dermatológicas con varios grados de severidad. Se han comunicado algunos casos de<br />
reacciones de la piel maculopapular, pénfigo, exacerbación de la psoriasis y reacciones tipo<br />
psoriático, exantema penfigoide o liquenoide, enantema, eritema multiforme. Síndrome de<br />
15
FICHA TÉCNICA<br />
Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia y onicolisis. Se han observado casos<br />
ocasionales de pancreatitis o daño hepático (incluyendo insuficiencia hepática aguda).<br />
Valores de laboratorio: Reducción de moderada a severa del número de hematíes y de la<br />
hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso neutropenia). En<br />
casos aislados se han producido anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia o depresión<br />
de la médula ósea.<br />
Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con<br />
insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (e.j. lupus eritematoso o<br />
esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que pueden afectar al cuadro<br />
hemático (ver 4.4 Advertencias y precauciones de empleo).<br />
4.9. Sobredosis<br />
En caso de sobredosis, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, shock,<br />
trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.<br />
El tratamiento a aplicar dependerá de cómo y cuándo fue administrado el fármaco y del<br />
tipo y gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril<br />
que todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes,<br />
sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y<br />
orgánicas deberán controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia<br />
intensiva. Además de la reposición del volumen y electrolitos se considerará la administración<br />
de catecolaminas y de angiotensina II.<br />
No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH<br />
urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o<br />
ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o<br />
hemofiltración. Consultar el apartado 4.3. Contraindicaciones.<br />
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS<br />
5.1. Propiedades farmacodinámicas<br />
16
FICHA TÉCNICA<br />
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, monodrogas.<br />
Código ATC: C09 A05.<br />
El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima<br />
dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II).<br />
Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa,<br />
angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático<br />
y tisular.<br />
La reducción en la formación de la angiotensina II y la inhibición de la escisión de la<br />
bradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la<br />
liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona.<br />
El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos<br />
cardioprotectores y endotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía<br />
no ha podido determinarse, en que medida esta acción también es responsable de ciertos<br />
efectos indeseables (p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta).<br />
En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la<br />
diabetes mellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.<br />
En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.<br />
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a<br />
las dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoría pacientes<br />
no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70 ml/min) y<br />
proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril mostró una<br />
reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placebo a los 3 meses<br />
de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados con la dosis más alta de<br />
ramipril y con niveles de creatinina mayores.<br />
Características farmacodinámicas:<br />
La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial<br />
periférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni<br />
en el filtrado glomerular.<br />
17
FICHA TÉCNICA<br />
La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión<br />
en posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.<br />
En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha<br />
detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.<br />
El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de<br />
la administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmente<br />
durante 24 horas.<br />
El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta<br />
gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a<br />
lo largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.<br />
La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado<br />
incremento (rebote) de la presión arterial.<br />
En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un<br />
riesgo cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de<br />
enfermedad cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad<br />
vascular periférica) o debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional<br />
(microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de<br />
colesterol HDL, fumador habitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con<br />
la terapia estándar a unos 9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostró que<br />
ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la incidencia del infarto de miocardio,<br />
ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la mortalidad total en un 16%, así<br />
como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa el comienzo y progresión de la<br />
insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgo de desarrollo de la nefropatía<br />
manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la población global como en los diabéticos.<br />
Ramipril reduce también significativamente la aparición de microalbuminuria respecto a<br />
placebo, en un 10% en el total de la población, y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se<br />
observaron tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.<br />
18
5.2. Propiedades farmacocinéticas<br />
FICHA TÉCNICA<br />
El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de “primer<br />
paso” que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis<br />
que se efectúa principalmente en el hígado).<br />
Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y trasformado en<br />
ramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y trasformado en<br />
ramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del<br />
profármaco, aproximadamente el 20% de ramipril administrado por vía oral es biodisponible.<br />
Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radioactivamente,<br />
aproximadamente el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente<br />
el 60% por la orina.<br />
Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la<br />
dosis ha sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50%<br />
se eliminaron aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de<br />
ramiprilato, aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la<br />
orina, indicando una eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la<br />
administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares,<br />
aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos se excretó por la orina y<br />
por la bilis durante las primeras 24 horas.<br />
Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado<br />
como ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-<br />
dicetopiperacina representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de<br />
donde se infiere que el ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.<br />
Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril se excreta por leche materna.<br />
El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a<br />
través de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías<br />
19
FICHA TÉCNICA<br />
de eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La adminstración<br />
simultánea de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción.<br />
Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después<br />
de su administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril es de<br />
aproximadamente 1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan<br />
de 2 a 4 horas después de la administración de ramipril.<br />
Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La<br />
distribución inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3<br />
horas. Seguida por una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) y de<br />
una fase terminal con concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un período<br />
de vida media aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lenta disociación de<br />
ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.<br />
A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 ó más mg de ramipril alcanza un<br />
estado de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.<br />
El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en<br />
condiciones de dosis múltiple.<br />
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de<br />
90 litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es<br />
aproximadamente 500 litros.<br />
La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%<br />
aproximadamente.<br />
En individuos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato son<br />
similares a las obtenidas en individuos sanos jóvenes.<br />
La excreción renal de ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el<br />
aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como<br />
20
FICHA TÉCNICA<br />
resultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que disminuyen más<br />
lentamente que en las personas con función renal normal.<br />
Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática<br />
retarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles<br />
plasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.<br />
Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia<br />
cardíaca congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la<br />
administración oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.<br />
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad<br />
Toxicidad aguda:<br />
La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una<br />
DL50 superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1.000 mg/kg p.c. en el perro<br />
Beagle.<br />
Toxicidad crónica:<br />
Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis<br />
diarias del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y<br />
anemia. A la dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de<br />
cambios en la morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser<br />
explicados en términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis<br />
diarias de 2 mg/kg fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular<br />
aparece sólo en rata pero no en perro y en mono.<br />
Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo<br />
de la producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se<br />
detectó un pronunciado aumento del aparto yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente<br />
con dosis diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de<br />
21
FICHA TÉCNICA<br />
desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se<br />
toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.<br />
Toxicología de la reproducción:<br />
Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron<br />
propiedades teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La<br />
administración de ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron<br />
daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de<br />
50 mg/kg p.c.<br />
Cuando IECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer trimestre de la<br />
gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con oligohidramnios<br />
(supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos perjudiciales sobre<br />
el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial, hipoplasia pulmonar,<br />
contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e<br />
irreversible y muerte. También se observó en humanos prematuridad, retraso del crecimiento<br />
intrauterino y persistencia del agujero de Botal, aunque no se puede asegurar que estos<br />
fenómenos sean consecuencia de la exposición a los IECA.<br />
Inmunotoxicología:<br />
De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.<br />
Mutagenicidad:<br />
Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de<br />
comprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.<br />
Potencial neoplásico:<br />
Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos<br />
tumorígenos. La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con<br />
hiperplasia celular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a<br />
cambios morfológicos, y no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.<br />
22
6. DATOS FARMACÉUTICOS<br />
6.1. Relación de excipientes<br />
FICHA TÉCNICA<br />
RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 2,5 mg Comprimidos contiene: Celulosa microcristalina, almidón<br />
de maíz pregelatinizado (sin gluten), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, óxido de<br />
hierro amarillo (E-172), hidrógeno carbonato de sodio y estearato de magnesio.<br />
RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 5 mg Comprimidos contiene: Celulosa microcristalina, almidón de<br />
maíz pregelatinizado (sin gluten), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, óxido de hierro<br />
rojo (E-172), hidrógeno carbonato de sodio y estearato de magnesio.<br />
RAMIPRIL <strong>NORMON</strong> 10 mg Comprimidos contiene: Celulosa microcristalina, almidón<br />
de maíz pregelatinizado (sin gluten), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, óxido de<br />
hierro rojo (E-172), hidrógeno carbonato de sodio y estearato de magnesio.<br />
6.2. Incompatibilidades<br />
No se han descrito.<br />
6.3. Período de validez<br />
2 años.<br />
6.4. Precauciones especiales de conservación<br />
No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el embalaje original.<br />
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente<br />
Envase de 28 comprimidos de 2,5 – 5 – 10 mg, presentados en blister aluminio/alumino-<br />
poliamida-PVC.<br />
Envase clínico de 500 comprimidos de 2,5 – 5 mg, presentados en blister<br />
aluminio/aluminio-poliamida-PVC.<br />
6.6. Precauciones especiales de eliminación<br />
23
No procede.<br />
FICHA TÉCNICA<br />
7. NOMBRE Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE LA<br />
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN<br />
LABORATORIOS <strong>NORMON</strong>, S.A.<br />
Ronda de Valdecarrizo, 6 – 28760 Tres Cantos – Madrid (ESPAÑA)<br />
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN<br />
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN<br />
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO<br />
Diciembre 2006<br />
24