Resistencia genética a enfermedades

Resistencia genética a enfermedades
El complejo mayor de histocompatibilidad
Moléculas MHC de clase I y II
MHC Clase I:
- se expresa en cualquier célula.
- linfocitos T CD8 +
MHC clase II:
- se expresa en APC (antigen
presenting cell).
- linfocitos T CD4 +
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El complejo mayor de histocompatibilidad
El lugar de unión al péptido (PBR)
El lugar de unión al péptido (peptide binding region) está formado por
una serie de aminoácidos que contactan con el péptido presentado
a los linfocitos T.
Human
Mouse
Cattle
El complejo mayor de histocompatibilidad
Organización genómica
DP DM DQ DR B C A
K M A E D L
DY
A
Class II region Class I region
DQ DR
CENTR
DYB
DIB
DNA
DQA1
DQA2
DQB1
DRA
DRB1
DRB2
B
C
TEL
DOB
DQB2 DRB3
A
2

El complejo mayor de histocompatibilidad
Selección balanceante y polimorfismo
El elevado polimorfismo y redundancia de los genes MHC permite
presentar una mayor diversidad de péptidos antigénicos.
BoLA-A BoLA-B BoLA-C DR DR DQ
El complejo mayor de histocompatibilidad
Selección positiva sobre los residuos PBR
Existe un mayor predominio de mutaciones no sinónimas en PBR
que en el resto del dominio extracelular.
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El complejo mayor de histocompatibilidad
Polimorfismo trans-especies
El complejo mayor de histocompatibilidad
Baja diversidad del polimorfismo MHC en ciertas spp
Especie Familia nº DRB
Vaca Bovidae 63
Oveja Bovidae 74
Cabra Bovidae 58
Muskox Bovidae 1
Bisonte Bovidae 13
Gacela de Addra Bovidae 9
Addax Bovidae 8
Orix Bovidae 3
Alce Cervidae 11
Reno Cervidae 11
Ciervo Cervidae 49
4

El complejo mayor de histocompatibilidad
Baja diversidad del polimorfismo MHC en cabra montesa
Ss
Cp
P
C
H
P
V
Localiz
Muela ación
Maestr Cortés
Gredos azgo
Batuec
as
N
a3
2
4
4
Antes
57
450
(1966) 10
(1905) 200
(1980)
Desp
1500 ués
7000
8000
500
El complejo mayor de histocompatibilidad
Resistencia a enfermedades
1. Se han realizado numerosos estudios de asociación entre
el polimorfismo de los genes MHC y resistencia a enfermedades.
2. Sin embargo sólo en casos muy concretos se ha demostrado
una asociación significativa. Por lo general, tampoco se conoce
la base molecular de las asociaciones observadas.
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El complejo mayor de histocompatibilidad
Resistencia a enfermedades - Mecanismos
1. Efecto sobre la afinidad de MHC y antígeno: una sola sustitución
aminoacídica en PBR puede implicar la pérdida/ganancia de la
unión a un péptido antigénico
2. Dos alelos pueden unirse con elevada afinidad a un péptido, pero
presentarlo al TCR bajo dos conformaciones distintas
3. Contacto diferencial con TCR.
4. Estos factores afectan tanto al proceso de maduración intratímico
(configuración del repertorio de linfocitos T) como al proceso de
reconocimiento y presentación de péptidos antigénicos a los
linfocitos T (proliferación y diferenciación vs anergia).
El complejo mayor de histocompatibilidad
Sarcoma de Rous
1. Agente etiológico: retrovirus de la leucosis aviar A, B, C, D, E y J.
2. Transmisión vertical y horizontal (a través de las heces).
3. Tumor del tejido linfoide bursal (linfocitos B). Se produce a las
4-8 semanas post-infección.
Infiltrado linfocitario en el tejido muscular
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El complejo mayor de histocompatibilidad
Sarcoma de Rous
Síntomas
- Depresión, inapetencia, diarrea, deshidratación, emaciación.
- Tumores nodulares o difusos en la bursa (patognomónico),
hígado, bazo y, ocasionalmente, riñón y gonadas.
- A menudo, aparición de tumores no linfoides: hemangiosarcomas,
mielocitomas y tumores renales,
El complejo mayor de histocompatibilidad
Sarcoma de Rous
1. Resistencia estrechamente ligada al MHC de clase I:
B 2 B 2 = mortalidad del 5%. Tumores 5-25 cm 3 .
B 5 B 5 = mortalidad del 93%. Tumores 50-100 cm 3 .
2. Complejo MHC mínimo y esencial en esta especie: uno o dos
loci de clase I, aunque en el segundo caso uno de ellos se
transcribe mucho más que el otro.
3. En mamíferos hay más redundancia y por ello los efectos son
menos drásticos.
4. Los haplotipos resistentes presentan una mayor diversidad de
péptidos v-src y con una mayor afinidad.
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El complejo mayor de histocompatibilidad
Enfermedad de Marek
1. Agente etiológico: herpesvirus α linfotrópico. Infecta pollos y pavos.
2. Virus altamente contagioso (transmisión horizontal).
3. Linfocitos T infectados experimentan un proceso de transformación
neoplásica. Formación de tumores linfoides difusos o nodulares
en diversas vísceras (bazo, hígado, corazón, gónadas etc.).
4. Síntomas: depresión, emaciación, nervios engrosados (vago, braquial
y ciático), ataxia, parálisis.
El complejo mayor de histocompatibilidad
Paresia (una pierna atrás y otra
adelante) en un pollo infectado.
Enfermedad de Marek
Hepatomegalia. Hígado
moteado
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El complejo mayor de histocompatibilidad
Enfermedad de Marek
1. Haplotipos MHC de clase I susceptibles (B 19 ) y resistentes (B 21 ).
2. Genes MHC de clase I: 2 lugares alternativos de poliadenilación que
generan 2 RNAm de 1,5 y 1,9 kb (distinta longitud de la 3’UTR).
3. En los individuos B 21 B 21 la forma de 1,5 kb tiene una mayor
abundancia (40% del RNAm 1,5 + 1,9) que en los individuos
B 19 B 19 .
4. Posible efecto sobre la estabilidad o traducibilidad del RNAm
MHC de clase I.
El complejo mayor de histocompatibilidad
Leucosis bovina
1. Oncovirus tipo C que infecta linfocitos B CD5 + .
2. Un 30% de los individuos infectados desarollan un cuadro de
linfocitosis persistente (elevado recuento de linfocitos B en
sangre).
3. Un 5-10% de los individuos infectados sufren un linfosarcoma
multicéntrico.
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El complejo mayor de histocompatibilidad
Leucosis bovina
4. Síntomas: anorexia, debilidad muscular, aumento del tamaño
de los ganglios linfáticos, neoplasias en abomaso, corazón
riñón, ganglios linfáticos, útero etc.
5. Muerte debido a la ruptura de una úlcera abomasal, hemorragia
interna (bazo) etc. Normalmente a las 2-3 s. de evidenciar los
primeros síntomas.
El complejo mayor de histocompatibilidad
Leucosis bovina
1. Resistencia a desarrollar linfocitosis persistente asociada a los
genes MHC de clase I (BoLA-A14) y de clase II (DRB3).
2. Molécula DRB3: motivo E 70 R 71 en la cadena β de la molécula DR.
3. Efecto sobre la carga proviral.
4. En ovejas, la aparición de
tumores está asociada al
motivo RK (resistente) y SR
(susceptible) en las posiciones
70-71 de DRB1.
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Natural resistance associated macrophage protein 1
Función
1. Nombre oficial: Solute carrier family 11 member 1 (SLC11A1).
2. Expresión en macrófagos y neutrófilos, a nivel de la membrana
fagolisosomal.
Natural resistance associated macrophage protein 1
Función
1. En ratones, una mutación Gly → Asp en el dominio TM4 de Nramp1
está asociada a una mayor susceptibilidad a sufrir infecciones por
Mycobacterium, Leishmania y Salmonella.
2. La transgénesis de ratones susceptibles con el alelo Gly 169 los
convierte en resistentes a infecciones intracelulares.
3. La sobre-expresión del alelo Gly 169 en la línea RAW de macrófagos
(genotipo Asp-Asp en 169) impide la replicación de Salmonella
typhimurium.
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Natural resistance associated macrophage protein 1
Función
1. Nramp1 bombea cationes divalentes fuera del espacio fagolisosomal
mediante un proceso pH-dependiente.
2. La eliminación de cationes divalentes afecta la supervivencia de
ciertos microorganismos en el interior del fagolisosoma.
3. Ello se debe a que dichos cationes son cofactores de enzimas
bacterianos detoxificantes (p.e superóxido dismutasa) que eliminan
iones superóxido y radicales hidroxilo producidos por la NADPH
oxidasa
Natural resistance associated macrophage protein 1
1. H + -ATPasa genera el gradiente
de pH necesario para el normal
funcionamiento de Nramp1.
Función
2. Nramp1 expulsa cationes divalentes
del medio fagolisosomal.
3. Proteína MntH micobacteriana:
es una proteína homóloga a
Nramp1 cuya función es captar
cationes divalentes.
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Genética del cáncer
Definición
1. Expansión clonal de una población celular que acumula distintas
mutaciones en genes que regulan la proliferación, diferenciación
y supervivencia celulares.
2. A lo largo de la vida de un mamífero, se produce un promedio de
1.10 12 -1.10 16 divisiones celulares.
3. La tasa de mutaciones de 1.10 -6 mutaciones por gen y división,
por tanto cada gen sufre un promedio de 1.10 6 -1.10 10 mutaciones
en las distintas células que constituyen el organismo.
4. Ocasionalmente, una célula que ha acumulado una mutación
se divide. Sus descendientes acumulan, progresivamente, una
serie de mutaciones que ocasionalmente pueden implicar una
pérdida de la estabilidad genómica.
Genética del cáncer
El cáncer es un proceso microevolutivo
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Genética del cáncer
Características de la célula cancerosa
1. Inestabilidad genómica. Errores en la replicación y reparación
del DNA, incorrecta segregación de los cromosomas, aberraciones
cromosómicas etc.
2. Alteración de la proliferación celular: oncogenes y genes supresores
de tumores.
3. Adquisición de potencial invasivo y metastático
4. Angiogénesis
Genética del cáncer
Adquisición de nuevas propiedades funcionales
(A) Fibroblastos de pollo transformados por el virus del sarcoma de Rous.
(B) Fibroblastos de pollo normales.
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Genética del cáncer
Genes supresores de tumores
1. Regulan negativamente el proceso de proliferación celular
y/o promueven la muerte celular programada.
2. Mutación recesiva: es necesario inactivar las dos copias para
que se produzca una pérdida de función.
2.1. Caretakers: Genes asociados al mecanismo de reparación
de bases mal apareadas. Su inactivación conduce a la
acumulación incontrolada de mutaciones.
2.2. Gatekeeper: Bloquean el ciclo celular en una determinada
etapa permitiendo que la alteración sea reparada o induciendo
la muerte celular programada de la célula portadora de la
mutación.
Genética del cáncer
Genes supresores de tumores – Reparación del DNA
1. Inactivación de determinados genes relacionados con la
reparación del DNA (mismatch repair, MLH1, MSH2):
- Síndrome de Lynch o cáncer de colón hereditario sin poliposis.
2. Pacientes afectados tienen un 80% de prob. de sufrir cáncer
colorrectal, incluso a la edad de 45 años.
3. Colonoscopía anual, e incluso colectomía profiláctica
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Genética del cáncer
Genes supresores de tumores – Reparación del DNA
1. Inactivación del gen MUTYH, encargado de eliminar guaninas
oxidadas (8-oxoguanina)
2. En individuos con ambas copias inactivadas, aparece un cuadro
de poliposis intestinal. A la edad de 60 años, el riesgo de sufrir
cáncer colorrectal es prácticamente del 100%.
Genética del cáncer
Genes supresores de tumores – p53
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Genética del cáncer
Genes supresores de tumores
Genética del cáncer
Genes supresores de tumores
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Genética del cáncer
Oncogenes
1. Protooncogén: gen relacionado con los procesos de proliferación,
diferenciación y apóptosis celulares.
2. Oncogén: protooncogén que ha adquirido una o más mutaciones
que implican una alteración en sus niveles de expresión o en su
función.
3. Mutación dominante.
Genética del cáncer
Oncogenes - Ras
p.e. oncogen Ras difiere del proto-oncogen cRas en una única posición
nucleotídica. Esa mutación hace que Ras no pueda hidrolizar
GDP → GTP, activando de forma constitutiva una serintreonin
quinasa.
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Genética del cáncer
Oncogenes – Bcl2
Genética del cáncer
MTDH/AEG-1 y metástasis
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Genética del cáncer
Mecanismos de alteración de la expresión de oncogenes
Genética del cáncer
Genes supresores de tumores y oncogenes
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Genética del cáncer
Heterogeneidad genética de los tumores
Genética del cáncer
Dermatofibrosis nodular y cistadenocarcinoma renal
1.La dermatofibrosis nodular y el cistadenocarcinoma multifocal renal
hereditarios forman parte de un síndrome canceroso característico
del Pastor Alemán.
2. Nódulos fibrosos en la piel, tumores renales bilaterales y
multifocales y leiomiomas en el útero. En un 50% de los
pacientes se producen metástasis.
3. Herencia autosómica.
4. Mutación en el exón 7 (posición 255, His → Arg ) del gen que
codifica la foliculina (BHD, Birt-Hogg-Dubé). Es un gen
supresor de tumores.
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Genética del cáncer
Dermatofibrosis nodular y cistadenocarcinoma renal
Nódulos cutáneos en la cabeza.
Genética del cáncer
Masas fibrosas irregulares por
la confluencia de nódulos
hiperpigmentados.
Dermatofibrosis nodular y cistadenocarcinoma renal
Sección del riñón derecho: Dos formaciones quísticas con
proliferación neoplásica en su interior.
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Genética del cáncer
Tumor venéreo transmisible canino
Scrapie
Introducción
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Scrapie
Introducción
Scrapie
El gen PrP
- Muerte neuronal.
- Astrogliosis.
- Vacuolización.
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136
V
A
A
A
154
R
R
R
H
Scrapie
El gen PrP
Scrapie
El gen PrP
En ovino, la resistencia/susceptibilidad a padecer scrapie está
gobernada conjuntamente por 3 posiciones aminoacídicas de PrP..
17
Q1
Q
R
Q
Resist./S
S usc. (+++)
S (+)
R
R
25