Mecanismos moleculares del cáncer - Cib

Mecanismos moleculares del cáncer
Jhon Carlos Castaño O.

Mecanismos moleculares del cáncer
El cáncer es una enfermedad
multifactorial cuyas bases
están determinadas por la
acumulación de una serie de
errores genéticos, muchos de
los cuales ya han sido
definidos a nivel molecular.
ya 340 genes distintos
(>1% del genoma) que han
aparecido mutados en
tumores humanos(Protooncogenes,
Supresores
tumorales, Reparadores
de ADN).
.Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
Respusta
inmune del
hospedero
Epigenética
Apoptosis
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO
Biologia
Tumoral
Mecanismoa
moleculares del
cancer
Cancer
genetico
Angiogenesis
Virus
Oncogenicos
Oncogenes:
Genes
supresores
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Mecanismos moleculares del cáncer
Epitelio
normal
INHIBIDORES
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
Factores exógenos y endógenos
de inestabilidad genómica
Activación de genes promotores e inactivación
de genes supresores
Alteraciones del crecimiento y expansión clonal
Perdida de la diferenciación
Invasión
Hiperplasia
Adenoma
Displasia
Cancinoma
In Situ
ELEMENTOS DEL HOSPEDERO LOCALES Y
SISTEMICOS
Sobrevivencia ectópica
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO
Representación esquemática de
los aspectos genéticos,
epigenéticos y fenotípicos del
desarrollo del cáncer (adaptado
de Mareel and Bracke). Clinical,
Cellular, and Molecular Aspects
of Cancer Invasion.Physiol Rev
83:337-376, 2003.
Cancinoma Invasivo y METASTASIS
ESTIMULADORES
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Mecanismos moleculares del cáncer
• Oncogenes y transducción de señal
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
MYC (70%)
RAS (30%)
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Mecanismos moleculares del cáncer
“Las características del cáncer“
• Autosuficiencia en las señales
de crecimiento.
• Insensibilidad a las señales
anticrecimiento.
• Evasión de la apoptosis.
• Ilimitado potencial para la
reproducción.
• Angiogenesis sostenida.
• Invasión de tejidos y metastasis.
• Inestabilidad genómica.
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
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Hanahan & Weinberg, 2000
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Mecanismos moleculares del cáncer
Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer.Cell;2000;100: 57–70.
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
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Mecanismos moleculares del cáncer
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
N Engl J Med 2008;359:2814-23.
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Mecanismos moleculares del cáncer
• Genes supresores de tumores(recesivos)
La proteína supresora de tumores p53
Promueve el suicidio celular(apoptosis)
• Gen RB: desarrollo de retinoblastoma.
• Gen APC: poliposis adenomatosa familiar.
• Gen BRCA1 y 2: cáncer de mama hereditario(35%),
ovario.
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Mutación en genes supresores de tumores
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Mecanismos moleculares del cáncer
• Genes reparadores del ADN
• Gen XP (Xeroderma
pigmentosa): su mutación
produce una alta
sensibilidad a la LUV con una
incidencia 1.000 veces
mayor de todos los tipos de
cáncer de piel.
• Gen BLM (Sx Bloom): alta
frecuencia de fragmentación
y entrecruzamiento
cromosómico.
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
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.
http://gestalta.net/view.php?video=EVIa97LDx9A&feature=youtube_gdata_player&title=DNA+repair+%3A+Nucleotide+excison+repair+-+Full+HD
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Mecanismos moleculares del cáncer
.Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
• Ciclinas y cáncer
Larry M, Frolich, Ph.D.Biology Department, Yavapai College
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Mecanismos moleculares del Cáncer cáncer
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO
Collins K et al. PNAS 1997;94:2776-2778
Representación esquemática del ciclo celular
en la célula de mamiferos
©1997 by The National Academy of Sciences of the USA
Ciclinas dependientes de cinasas (CDK):
serina-treonin protein cinasas.
Se dividen en dos familias:
• Las “ciclinas G1” que incluyen ciclinas C,
D1-3, y E, y su acumulación es
fundamental para la progresión desde
la fase G1 a la fase S
• Las “ciclinas mitóticas o ciclinas G2”,
incluyen la ciclina A y la ciclina B, que
están involucradas en el control de la
transición de la fase G2/M a la fase de
mitosis.
Viallard JF et al. Cancer Radiother.
2001 Apr;5(2):109-29
La ciclina dependiente de cinasa p21 es
clave en la regulación de los blancos de
p53, mediante la detección de las fases
G1 y G2/M del ciclo celular.
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Mecanismos moleculares del cáncer
• Mutaciones y cáncer
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Mecanismos moleculares del Cáncer
Mecanismos moleculares del cáncer
• Acumulación de mutaciones
Mucosa
Colonica
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Adaptado de: Antoni Castells.Prevención del cáncer colorrectal. Med Clin (Barc) 2001; 117: 69-75
APC K-ras SMAD4 TP53
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO.
Adenoma Carcinoma

Mecanismos moleculares del cáncer
Bases moleculares del cáncer colorrectal
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO.
N Engl J Med 2009;361:2449-60.
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Mecanismos moleculares del cáncer
NOMBRE FUNCION EJEMPLO def Cancer/Enfermedad TIPO de Gen de Cancer
APC Regulación de la transcripcion de genes blanco Poliposis Familiar Adenomatosa supresor tumoral
BCL2 Involucrado en al apoptosis ;estimula la angiogenesis Leucemia;linfoma oncogene
BLM Reparación del ADNr Sindrome de Bloom reparador de ADN
BRCA1 Puede estar involucrado en el control del ciclo celular Neoplasias de Seno, Ovario, Prostata, y colon supresor tumoral
BRCA2 Reparación del ADN Neoplasias de seno y páncreas; leucemia supresor tumoral
HER2 Tirosina cinasa; receptor de factor de crecimiento Neoplasias de seno y ovario oncogene
MYC Involucrado en las interacciones proteina-proteína con
p16
varios factores celulares
quinasa dependiente de inhibidor de ciclina
Linfoma de Burkitt's oncogene
Leucemia; melanoma; mieloma multiple,neoplasia
Pancreatica ,
supresor tumoral
p21 quinasa dependiente de inhibidor de ciclina supresor tumoral
p53 apoptosis; factor de transcripción Neoplasias Colorectal ;y síndrome de Li- Zraumeni supresor tumoral
RAS Proteina fijadora de GTP; importante en la cascada de la
señalización de la transducción
Neoplasia Pancreatica, Colorectal, de vejiga, seno, riñón, y
pulmón, leucemia; melanoma
oncogene
RB Regulador del ciclo celular Retinoblastoma supresor tumoral
SIS Factor de crecimiento Dermatofibrosarcoma; Meningioma; neoplasias de piel oncogene
XP Reparación del ADN Xeroderma pigmentosum repador de ADN
.Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO.
•Mutaciones genéticas Tabla 25-1 . Algunos genes asociados al cáncer.
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Mecanismos moleculares del cáncer
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
Epigenética : metilación del ADN
N Engl J Med 2008;358:1148-59.
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO.
• Normalmente, genes específicos ligados
a la proliferación están silenciados en
células somáticos porque las regiones
promotoras islas CpG están metiladas.
En algunas células de cáncer, en
contraste, estas regiones promotoras se
desmetilan, y los genes usualmente
reprimidos se expresan.
• La metilación de los genes supresores
de tumores (GST), gen RASSF1A, se
han observado asociados al
Mesotelioma maligno, sugiriendo
fuertemente que la metilación de la
región del promotor del GST contribuye
a la transformación neoplásica y a la
progresión del MM (Toyooka S. et al.
Acta Med. Okayama. 2008;62: 1-7,2008.
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Mecanismos moleculares del cáncer
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO.
Epigenética : metilación del ADN
• La hipermetilación de GST se asocian con un incremento de
los tumores, como el VHL (asociado con la enfermedad Von
Hippel-Lindau), p16 ink4α,hMLH1 (un homlogo de MutL
escherichia coli) y BRCA1 (gen de susceptibilidad de cáncer
de seno).
• Hipermetilación de los promotores islas CpG puede afectar
genes involucrados con el ciclo celular, reparación de DNA,
el metabolismo de la carcinogénesis, interacción celulacelula,apoptosis,
y angiogénesis, los cuales están
involucrados en el desarrollo del cáncer.
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Mecanismos moleculares del cáncer
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
N Engl J Med 2008;358:2039-49.
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO.
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Mecanismos moleculares del cáncer
•Hipermetilación de Islas CpG en promotores de GST
. Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
UNIVERSIDAD DEL QUINDÏO.
N Engl J Med 2008;358:1148-59.
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Mecanismos moleculares del cáncer
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
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HIPOMETILACIÓN DE DNA Y
TUMORES: los bajos niveles
de metilación de DNA en
tumores comparados con
los niveles de metilación de
DNA en su contraparte de
tejidos normales fue una de
las primeras alteraciones
epigenéticas encontradas en
cáncer humano.
Durante el desarrollo de una
neoplasia, el grado de
hipometilación de DNA
genómico se incrementa
como progrese la lesión,
desde una proliferación
benigna de células hasta
una cáncer invasivo.
N Engl J Med 2008;358:1148-59.
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Mecanismos moleculares del cáncer
Patología molecular: meta genómica y cáncer
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Cada círculo es
una copia de un
gen humano
Círculos ROJOS
representan genes
sobreexpresados en
el tumor
Circulos VERDES
representan
genes infraexpresados
Circulos AMARILLOS
representan genes no
alterados
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Mecanismos moleculares del cáncer
Meta genómica y cáncer
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
Supervivencia
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Microarrays de DNA y
comportamiento clínico
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Meta genómica y cáncer
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Mecanismos moleculares del cáncer
N Engl J Med 2008;358:1148-59.
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
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Mecanismos moleculares del cáncer
Nueva Generación de Fármacos:
Inhibidores “selectivos” de dianas moleculares
• Mabthera: anticuerpo contra CD20, eficaz en
linfomas de tipo B (expresores de CD20).
• Herceptin es un anticuerpo monoclonal contra
el receptor tirosinaquinasa HER2 sobreexpresado
en un porcentaje de carcinomas de
mama.
• Gleevec (Imatinib) es un inhibidor específico
de ciertas tirosina kinasas, principalmente Abl,
PDGFR y Kit y es muy efectiva contra CML y
ciertos tumores de estómago (GIST).
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
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Mecanismos moleculares del cáncer
Nueva Generación de Fármacos:
Inhibidores “selectivos” de dianas moleculares
• Iressa/Tarceva: inhibidores específicos del
EGFR, han mostrado actividad en cáncer de
pulmón que contienen una forma mutada de
EGFR (~8%).
• Avastin: anticuerpo monoclonal contra el
VEGF (terapia angiogénica), aprobado hace
poco más de un año por la FDA para
carcinoma de colon metastásico.
Desgraciadamnete no tiene actividad en
monoterapia. Solo en combincación con
citotóxicos.
Jhon Carlos Castaño. MD, PhD.
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Mecanismos moleculares del cáncer
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GRACIAS
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