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EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
1 El carbazerán es un cardiotónico con estructura de benzopiridazina, que representa a los
nuevos agentes inotrópicos de síntesis. El compuesto puede ser sintetizado a través de la
secuencia que se muestra a continuación. Complétala adecuadamente.
MeO
MeO
SOLUCIÓN
MeO
MeO
OCONHEt
N
H
CHO
COOH
CHO
COOH
H 2NNH 2
H 2NNH 2
MeO
MeO
A
MeO
MeO
N
N
N
POCl 3
A
OCONHEt
B
O
N
NH
Carbazerán
OCONHEt
N
H
POCl 3
Carbazerán
2 La azimilida es un nuevo fármaco antiarrítmico bloqueante de los canales de potasio, que se
puede sintetizar a partir del benzaldehído. Algunos de los intermedios claves de su síntesis se
representan en el esquema que sigue. Propón las estructuras de los compuestos A, B, C y D.
CH 3
N
N
O
O
H + NH2NHC N
O N
N
O
Azimilida
NH 2
O
− H2O
A
Cl
NaOEt/EtOH
ClCH 2CO 2Et
B
MeO
MeO
NaH
Br(CH 2) 4Cl
B
Cl
N
N

C
SOLUCIÓN
I
O
O
H
O
NaI
CH 3COCH 3
H
N
N
N
N
N
N
D
+ NH2NH O
C
O
O
B
D
HN N CH3 NH 2
NaH
Br(CH 2) 4Cl
HN N CH3 H 2O
CH 3
Cl
N
H 3C
N
N
N
O
O
N
N
N
O
O
NNH C
N
N
N
O
O
N
N
N
O
C
NH 2
A
NaOEt/EtOH
ClCH 2CO 2Et
NaI
CH 3COCH 3
3 Uno de los representantes más característicos de los derivados de 2,4-diamino-quinazolina
empleados como antihipertensivos es el antagonista α-adrenérgico prazosina. Escribe los
reactivos A y B necesarios para completar la siguiente síntesis de la prazosina, así como la
estructura de los productos que se obtienen en cada etapa.
CH 3O
CH 3O CHO
SOLUCIÓN
CH 3O
CH 3O CHO
1. A
2. [Ox]
3. SOCl 2
4. NH3
5. H 2/cat
CH 3O
CH3O C
O
NH 2
Prazosina
NH 2
5. urea
6. B
7. NH 3
8.
HN
HNO3 CH3O NO2 [Ox] CH3O
A
CH 3O CHO
N
CH 3O
CH 3O
O
O
NO 2
CH 3O COOH
N Cl
Cl
N
1. SOCl 2
2. NH 3

CH 3O
CH3O C
O
POCl 3
PCl 5
B
CH 3O
CH 3O
NO 2
NH 2 cat
CH 3O
CH 3O
N
NH
NH 2
H 2
N
N
CH 3O
CH 3O C
O
N
Cl
NH
O
Cl
Prazosina
NH 2
O
NH 3
NH 2
O
CH 3O
CH 3O
4 Completa la síntesis del antihipertensivo losulazina.
F 3C
1. KOH
2. H 3O +
POCl 3
NH 2
+
EtO 2C
3
6
F 3C
CO 2Et
OEt
calor
NH
N
1
NH 2
O
N
NH 2
Losulazina
N
N SO2
calor
F
CH 3O
CH 3O
NH
NH 2
Cl
4 5
2
HN
H
N
O
N
O
NH
O
O

HN
SOLUCIÓN
H
N
N
H
F 3C
O 2N
NH
F 3C
+
8
O
N
H
SO 2Cl
F
NH 2
CO 2Et
2
H 2
Pd-C
+
EtO 2C
1. KOH
2. H3O +
SO2Cl O
+ HN N S
F
O
C
N
O
N S
O
8
F
O
7
H 2
Pd
OEt
9
CO 2Et
F 3C
7
F 3C
F
O
N
H
O 2N
6
H 2N
O 2N
6
COCl
Losulazina
EtO 2C
CO 2Et
F3C N
H
OEt
1
CO 2H
Cl
N
3
O
C
calor
POCl 3
COCl
N
O
N S
O
F 3C
F 3C
9
F
calor
O
N
H
OH
N
4
5

6
F 3C
Cl
N
F 3C
HN
N
O
N
Losulazina
N SO2
5 La preparación del vasodilatador periférico y cerebral naftidrofurilo, utilizado para el
tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral y periférica, se indica a continuación.
Completa la secuencia sintética.
O
SOLUCIÓN
O
HCHO
HCl
O CH 2 C
HCHO
HCl
A
CO 2Et
CH 2
CO 2Et
O CH CO2Et 2CH CO2Et C
1. KOH
2. HCl
3. calor
O CH 2Cl
NaOEt
CH 2(CO 2Et) 2
A
1. KOH
2. HCl
3. calor
1. NaOEt
2.
O CH CO2H 2 CH
CH2 Naftidrofurilo
B
H2 Pt/C
Naftidrofurilo
F
C
1. NaOEt
2. D
NaOEt
O
CH2(CO2Et) 2 B
CH CO2Et 2CH CO2Et CH 2Cl
D
O CH CO2Et 2 C CO2Et 6 El timolol es un fármaco β−bloqueante adrenérgico con estructura de ariloxipropanolamina, de
aplicación terapéutica en el tratamiento del glaucoma. El timolol posee un carbono asimétrico,
sin embargo, sólo se emplea el enantiómero (S)(−).
CH 2
H2 Pt/C

a) La síntesis enantioespecífica del (S)-timolol puede llevarse a cabo a partir de Dgliceraldehído
con terc-butilamina y posterior hidrogenación del producto formado.
SOLUCIÓN
Escribe la estructura de los compuestos E y F de la secuencia descrita:
H OH
C
HOH2C CHO
D-gliceraldehído
t-Bu-NH2 H 2 / Pd-C
E F
b) La última etapa de la síntesis
se muestra a continuación.
Escribe la estructura del timolol
con la estereoquímica adecuada.
F +
Cl
N S
N
N
O
Timolol
a) Los compuestos E y F han cambiado la notación esteroquímica de (R) a (S), no por
reacción en el carbono quiral sino por cambio del orden de prioridad de los sustituyentes en
dicho carbono.
H
HOH 2C
C
H
HOH 2C
OH
CHO
C
OH
CH 2
t-Bu-NH 2
NH t-Bu
+
Cl
N S
H OH
C
HOH2C CH N CMe3 E
N
N
O
O
N
H 2
Pd-C
N N
S
H
HOH 2C
C
F
OH
CH 2
H OH H
O N
t-Bu
Timolol
7 El sistema de 1,4-dihidropiridina presente en la nifedipina, cabeza de serie de una de las
familias estructurales bloqueantes de los canales de calcio utilizadas terapéuticamente como
vasodilatadores coronarios, es obtenido en la mayoría de los casos mediante la síntesis de
Hantzsch. Sobre esta base, propón una síntesis para la nifedipina, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-
1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo.
CH 3CO 2
CH 3
N
H
Nifedipina
NO 2
CO 2CH 3
CH 3
N
H
CMe 3

O H
SOLUCIÓN
NO2 base
+ 1
CH 3COCH 2COOCH 3
NH 3 + CH 3COCH 2COOCH 3 2
CH 3CO 2
H 3C
1
O
NO 2
CO 2CH 3
Adición de
Michael
CO 2CH 3
HN CH3 H2N CH3 Imina 2 Enamina
Nifedipina
8 Los sistemas 1,4-dihidropiridina se encuentran presentes en compuestos utilizados
terapéuticamente como bloqueantes de los canales de iones calcio. Completa el siguiente
esquema correspondiente a la síntesis de la felodipina, dihidropiridina sustituida de forma no
simétrica, teniendo en cuenta que la obtención se puede llevar a cabo a través de una
modificación de las condiciones de la reacción de Hantzsch.
O H
SOLUCIÓN
MeO 2C
H 3C
Cl
Cl
+ CH3COCH2COOMe 1
base
NH 3 + CH 3COCH 2COOEt 2
1
O
Cl
Cl
HN
H 2N
2
CO 2Et
CH 3
CO 2Et
CH 3
MeO 2C
Felodipina
Cl
H3C N CH3 H
Felodipina
Cl
CO2Et 9 El minoxidilo es un agente activador selectivo de los canales de potasio, lo que produce un
efecto vasodilatador, sin embargo, su empleo terapéutico principal se debe a sus efectos
secundarios como antialopécico.
Una posible estrategia para la obtención del minoxidilo podría ser a partir del ácido barbitúrico
como precursor. Cuando éste se trata con oxicloruro de fósforo, POCl3, se obtiene la 2,4,6-

tricloropirimidina.
Sin embargo, los tres átomos de cloro de la 2,4,6-tricloropirimidina no son igualmente reactivos
y es más fácil sustituir los que se encuentran en las posiciones 2 y 4. Así pues, el tratamiento
de la 2,4,6-tricloropirimidina con amoniaco produce la sustitución de estos dos átomos de cloro
por grupos amino, conduciendo a la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina.
Completa el siguiente esquema que continúa la síntesis del minoxidilo partiendo de la 6-cloro-
2,4-diaminopirimidina.
Cl
N NH 2
N
NH 2
SOLUCIÓN
a
X
b
Y
c
N
Minoxidilo
N NH 2
Primero, sustituiremos el átomo de cloro en posición 6 de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina por
el nucleófilo, anión 2,4-diclorofenóxido.
Cl
N NH2
N
NH 2
Cl
Cl
KOH
a
OH
Cl
Cl
X
O
N
N
NH 2
N NH 2
El átomo de nitrógeno de la posición 3 se transforma en N-óxido por tratamiento con MCPBA
(ácido m-cloroperbenzoico). Por último, se sustituye nucleofílicamente la posición 6 por la
piperidina.
MCPBA
b
Cl
Cl
Y
O
N NH 2
NH 2
N
O
c
NH
NH 2
N
O
N NH 2
N
O
NH2 Minoxidilo
10 En los últimos años han aparecido en terapéutica una serie de compuestos antibacterianos
con estructura de 4-quinolonas, cuyo mecanismo de acción, aunque no totalmente elucidado,
está relacionado la modificación de la estructura terciaria del ADN bacteriano. Uno de los
primeros antibacterianos de esta familia fue el ácido nalidíxico, cuya síntesis se muestra a
continuación. Complétala adecuadamente.

SOLUCIÓN
Me N N
H
Me
1. HNa
+
N NH2 EtO2C CO2Et OEt
2. CH 3CH 2I
EtO 2C CO 2Et
C
H 3O +
O
A. nalidixico
CO 2Et
A calor
Me N N
Me N N
A
H
B
Et
C
O
Me N N
Et
A. nalidíxico
CO 2H
B
O
CO 2Et
11 El ácido oxolínico es una quinolona antibacteriana que surgió poco después del ácido
nalidíxico y, aunque presenta un perfil terapéutico interesante, la rápida aparición de resistencias y
su espectro relativamente reducido han limitado su uso. Completa adecuadamente la secuencia
sintética que conduce al ácido oxolínico.
SOLUCIÓN
O
1. HNa
EtO 2C CO 2Et
O N
H
O
O
2. CH 3CH 2I
O
+
NH2 C
H 3O +
O
EtO 2C CO 2Et
OEt
A. oxolínico
CO 2Et O
A calor
O N
O N
A
H B Et
C
O
CO 2Et
B

O
O
O N
Et
A. oxolínico
CO 2H
12 Cefalosporinas con utilidad terapéutica, entre las cuales se encuentra la cefalotina, son
preparadas fundamentalmente mediante reacciones de acilación del 7-ACA con diversos
derivados de ácidos carboxílicos. Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la
obtención de cefalotina partiendo de tiofeno y 7-ACA.
H 2N
S
O
SOCl 2
H
S
N
SOLUCIÓN
S
S
7-ACA
S
CH2OCOCH3 CO2H O
H H
HCl
O
D 7-ACA
H H
HCl
COOH
C
S
A
(C 6H 5SCl)
S
A
SOCl 2
CH 2CONH
Cefalotina
KCN
Cefalotina
O
Cl
H S
N
S
B
KCN
S
CH 2CONH
O
Cefalotina
1. NaOH
2. H3O +
D
S
COCl
CH2OCOCH3 CO2H C
H S
N
CN
B
CH2OCOCH3 CO2H 7-ACA
1. NaOH
2. H 3O +

13 El grupo bencenosulfonamida se encuentra presente en muchos compuestos con diferentes
actividades farmacológicas, como agentes antibacterianos, diuréticos, o antidiabéticos orales.
Completa la secuencia sintética para la obtención de la sulfadimetoxina (madribón®),
sulfonamida antibacteriana de elevada vida media, utilizada en el tratamiento de infecciones
sistémicas.
CN
COOEt
SOLUCIÓN
NH 2
Anilina
CN
COOEt
Anilina
Ac 2O
H2N + O
H2N A + D E
Ac 2O
MeONa/MeOH
MeO
2 equiv
N
OMe
H
+
2N
O
H2N N NH 2
D
+
B
NaOH
NHCOCH 3
H 2N
MeO
EtOH
SO 2Cl
N
N
NHCOCH 3
A
NHCOCH 3
POCl 3
HN
O
OMe
D
C
Sulfadimetoxina
ClSO 3H
NH
O
NH
B
MeO
N
A
MeONa/MeOH
ClSO 2
POCl 3
OMe
N
2 equiv
NHSO 2
E
A
H 2N
Cl
D
NHCOCH 3
N
N
C
Cl
NHCOCH 3

NaOH
MeO
N
OMe
N
NHSO 2
Sulfadimetoxina
14 Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención de la
sulfonamida antibacteriana de acción sistémica, sulfametoxipiridazina.
NH 2
ClCO 2Et
ClSO3H A B
O
NH 2
C + D
NH
NH
POCl3 E
NH3 (1 equiv)
F (C4H4ClN3) O
G
H2N SO2NH N N
OCH3 1. B
2. NaOH
H
SOLUCIÓN
NHCO 2Et
A
Cl
N
N
Cl
Sulfametoxipiridazina
NHCO 2Et
SO 2Cl
B
NH 2
Cl
E F
N
N
G
O
O
CH 3ONa
OEt
OEt
C
H 2N
D
NH 2
NH 2
N
N
OCH3 H
15 Las tetraciclinas constituyen una familia de antibióticos de amplio espectro. Aunque la mayoría
de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentación a partir de especies de
Streptomyces, algunas transformaciones semisintéticas son especialmente interesantes por
conducir a tetraciclinas más estables o con propiedades fisicoquímicas más adecuadas. Tal es
el caso de la rolitetraciclina, profármaco de la tetraciclina que se prepara por reacción de la
tetraciclina con formaldehído y pirrolidina.
a) Escribe la estructura de la rolitetraciclina, explicando detalladamente la reacción que
tiene lugar y justifica por qué, en este caso, la reacción ocurre en el átomo de nitrógeno del
grupo carboxamido.

) ¿Cuál es el objetivo de esta modificación sintética?
OH O OH O
OH
Tetraciclina
CONH 2
H OH
CH3 OH H N(CH3) 2
SOLUCIÓN
a)
OH O OH O
OH
+
CONH 2
H
OH
CH3 OH H N(CH3) 2
H
O
H + NH
H
O
Rolitetraciclina
Tetraciclina Rolitetraciclina
H
NH
OH O OH O
OH
CH 3 OH
H
O
N
H
OH
H N(CH 3) 2
La rolitetraciclina es resultado de una reacción de Mannich del grupo carboxamido de la
tetraciclina con la sal de iminio resultante de la condensación entre el formaldehído y la
pirrolidina.
O
H H
+ NH H2C N
OH O
OH
CONH 2
H
OH
H N(CH3) 2
Sal de iminio
H 2C
N
Sal de iminio
− H +
OH O O
OH
N
H
H OH
H N(CH3) 2
Tetraciclina Rolitetraciclina
La conjugación del carbonilo del grupo carboxamido con el sistema 1,3-dicetónico en el anillo
de tetraciclina, le confiere al átomo de nitrógeno de la amida una elevada nucleofilia, lo que
hace que presente una reactividad inusual.
b) La rolitetraciclina es un profármaco de la tetraciclina, que revierte por hidrólisis a la tetraciclina,
diseñado con el objeto de aumentar la solubilidad en agua de la tetraciclina para su
incorporación en formas farmacéutica acuosas
16 La pefloxacina es un antibiótico perteneciente al grupo de las quinolonas antibacterianas,
activo contra las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa. Estructuralmente se
caracteriza por la presencia en el anillo de quinolona de un átomo de fluor en posición 6 y un
resto de piperazina en posición 7, sustituyentes que favorecen que se retrase la aparición de
N
N

esistencias bacterianas, confiriéndole, por tanto, una mayor utilidad terapéutica. La
pefloxacina puede ser sintetizada a través de la secuencia que se muestra a continuación.
Dibuja la estructura de la pefloxacina y de los compuestos indicados con letras
F
+
Cl NH2 SOLUCIÓN
Pefloxacina
F
+
Cl NH2 F
O
Cl N
H
F
EtO 2C CO 2Et
OEt
HN NMe
EtO 2C CO 2Et
CO 2Et
B
O
Cl N
H
OEt
CO 2H
D
1. NaH
2. EtBr
D
A calor
HN NMe
H 3O +
F
B
C
EtO 2C
Cl N
H
F
O
Cl N
1. NaH
2. EtBr
A
Et
Me
N
CO 2Et
CO 2Et
C
F
N N
calor
O
Et
H 3O +
Pefloxacina
CO 2H
17 El compuesto N es un intermedio utilizado en la preparación de cefalosporinas semisintéticas,
como por ejemplo la cefotaxima.
CH 3O
N
N
COOEt
S
N
NH 2
H 2N
S
N
N
O
O
N
N
H H
O CH3 Cefotaxima
COOH
S
O
O CH 3
Diseña una síntesis que conduzca al compuesto N partiendo del compuesto P.

HO N
P
SOLUCIÓN
HO N
P
CH 3O N
COOEt
COOEt
O
CH 3
COOEt
O
CH 3O
CH3 N S
O
CH 2 Br
CH 3
S C
O
O
S
O
CH3 O
K 2CO 3
NH 2
NH 2
(tiourea)
CH 3O
N
COOEt
CH 3O N
N
COOEt
N S
N
NH 2
COOEt
O
18 El desarrollo de algunos cánceres de pecho está asociado a la hormona sexual femenina,
estrógeno. Una posible terapia consiste en la administración de compuestos que inhiban la
producción de estrógeno. A continuación se indica la síntesis de la aminoglutetimida,
compuesto que bloquea la biosíntesis de estrógeno del organismo, inhibiendo la aromatasa,
enzima clave en la transformación de andrógenos a estrógenos. ¿Cuál es la estructura de los
reactivos y los productos indicados con una letra?
CN
NaNH 2
I
Et
CH3COOH O2N Et
H2SO4 O
N
H
O
SOLUCIÓN
CN
NaNH 2
Et I
N
CH 3
NH 2
A
HNO3 B
NaNH2 C
H2SO4 H2C CH COOCH3 H
CN
Et
A
H 2
Pd
HNO 3
H 2SO 4
H
Aminoglutetimida
NO 2
CN
Et
B
Br 2

NaNH 2
CH 3COOH
H 2SO 4
NO 2
NC Et
O 2N
O
Et
O
N
H
O
OCH 3
H 2
Pd
O 2N
H 2N
C
Et
CN
COOCH 3
Et
O
N
H
O
Aminoglutetimida
19 Propón un esquema sintético a partir de 2-fenilacetato de etilo y los reactivos que consideres
necesarios para la obtención del fenobarbital, barbiturato utilizado en terapéutica como
antiepiléptico, que estructuralmente se caracteriza por la presencia de un fenilo en la posición
5 del núcleo del ácido barbitúrico, sustituyente que le confiere una actividad hipnótica
prolongada y propiedades anticonvulsivantes.
SOLUCIÓN
EtO
Ph
O
ClCOOEt
NaOEt
Ph
Fenobarbital
OEt
O
O
OEt
BrEt
NaOEt
O
Et
Ph
O
Ph
Et
H
N
O
N
H
OEt
O
O
OEt
H 2N
O
NH 2
Et Ph
O O
HN NH
O
Fenobarbital
20 Las benzodiazepinas constituyen uno de los grupos más importantes de fármacos ansiolíticos.
Completa la siguiente secuencia sintética que conduce a la obtención del diazepam
(Valium®), caracterizado estructuralmente por el sistema de 1,4-benzodiazepín-2-ona, y cuya
alquilación en el átomo de nitrógeno de la posición 1 permite mejorar su absorción.
Cl
NH 2
O
O + O
H3C NH 2
HCl
CH3 O O
S
piridina O O CH3 A
CH3ONa Diazepam

SOLUCIÓN
Cl
Cl
NH 2
O +
O
O
NH2 CH3 HCl
piridina
Cl
A
H
N O
N
(CH 3O) 2SO 2
CH 3ONa
Cl
N O
CH3 N
Diazepam
21 El clordiazepóxido (Librium®), fue la primera 1,4-benzodiazepina descubierta, siendo su
hallazgo consecuencia de una serie de hechos fortuitos. El conocimiento de que la
actividad ansiolítica del clordiazepóxido era debida a la 1,4-benzodiazepin-2-ona resultante
de la hidrólisis metabólica, permitió que el clordiazepóxido se convirtiese en el cabeza de
serie para el desarrollo de las benzodiazepinas ansiolíticas.
N
NHCH 3
N O
Clordiazepóxido
metabolismo
Cl
H
N O
N O
X
N O
R
N
Estructura general de
las benzodiazepinas
22 En una posible secuencia sintética para la obtención del clordiazepóxido se parte de la pcloroanilina,
la cual se acila con cloruro de benzoilo en posición orto al grupo amino para
formar un dímero que por hidrólisis conduce a la o-benzoil-p-cloroanilina. Las etapas
siguientes se recogen en el esquema que se muestra a continuación:
NH 2
O
Cl
o-benzoil-p-cloroanilina
X
Cl
NH 2OH
N CH 2Cl
N
O
Z
Y
O
C
CH2Cl NH N
OH
Cl
N
H2NCH3 Cl
N
O
Clordiazepóxido
Completa los reactivos y productos designados por las letras Z, Y, X.
NHCH 3

SOLUCIÓN
NH 2
Cl
O NH2 N
NH2OH ClCH2COCl OH
O CH
C
2Cl
OH
NH N
Cl
NaOH
X
Cl
Z
Cl
N
Y
N CH 2Cl
El producto Z es la oxima que se forma al reaccionar el carbonilo de la cetona con la
hidroxilamina. El reactivo Y, ClCH2COCl, es el cloruro de cloroacetilo que transforma la amina
primaria en una amida. El reactivo X es el hidróxido de sodio, medio básico, necesario para la
ciclación.
23 El método más general para la obtención de 1,4-benzodiazepinas consiste en la acilación de
o-aminobenzofenonas con cloruro de cloroacetilo seguida de amoníaco. Completa el esquema
de síntesis del prazepam, fármaco perteneciente a las 1,4-benzodiazepinas ansiolíticas,
depresoras selectivas del SNC.
Cl
Cl
SOLUCIÓN
Cl
NH 2
O
NH 2
O
ClCOCH 2Cl
Cl
N O
N
ClCOCH 2Cl
A NH3 - HCl
- H2O Prazepam
Cl
B
H
N
HNa
O
C
CH2Cl O
A
O
NH 3
- HCl
- H2O Cl
B
H
N O
N

HNa
Cl
Na
N O
N
C
Cl
Cl
Prazepam
N O
24 El alobarbital es un barbitúrico que se emplea como sedante. Partiendo del ácido barbitúrico
propón una síntesis del alobarbital.
O
H
N
O
N
O
H
Ác. barbitúrico
O
N
H
N
O
N
O
Alobarbital
SOLUCIÓN
Una posible vía de síntesis sería una sustitución nucleofílica en posición alílica del bromuro de
alilo con el anión barbiturato como nucleófilo
bromuro
de alilo
Br +
O
H
N
O
N
O
H
NaOH
H
N
Ác. barbitúrico Alobarbital
En medio básico, el ácido barbitúrico pierde un protón y forma la sal sódica del anión
barbiturato, que se comporta como un nucleófilo y ataca al bromuro de alilo.
O
H H
H
N
O
N
O
H
+
NaOH
O
O
O
N
H
N
O
H
O
N
H
O
25 Los barbituratos disustituidos en posición 5 presentan interés terapéutico como hipnóticosedantes,
aunque en la actualidad debido a su toxicidad y dependencia han sido
desplazados, casi totalmente, por las benzodiazepinas, limitándose su uso fundamentalmente
al tratamiento epiléptico y la anestesia quirúrgica.
Na
La obtención de los barbituratos se puede llevar a cabo por reacción de derivados del éster
malónico con la urea o guanidina. Sobre esta base, propón dos síntesis alternativas del
H
H

utobarbital (ácido 5-butil-5-etilbarbitúrico).
SOLUCIÓN
EtO
EtO
O
O
CH 3
BrEt
O H
Et N
O
N
O
H
Butobarbital
NaOEt
Et
EtO
EtO
O
O
CH 3
BrCH 2(CH 2) 2CH 3
NaOEt
Et
Butobarbital
O
O
NH
O
NH
CH 3
H 2N
O
Et
NH 2
hidrólisis
EtO
EtO
O
O
CH 3
H 2N
Et
NH
NH 2
O
O
NH
NH
NH
26 La obtención de los barbituratos comienza, generalmente, con una síntesis malónica. El
ácido malónico se transforma en el malonato disustituido, que se condensa con la urea,
según un proceso químico que se representa por la reacción siguiente.
O C
NH 2
NH 2
HOOC R1 C
HOOC
R 2
Urea Ácido dicarboxílico
disustituido
- 2 H 2O
H O
N C
O
N C
H O
R1 R2 Ácido bartitúrico
disustituido
Escribe todas las reacciones del proceso de síntesis del hipnótico sedante butalbital.
SOLUCIÓN
H O
N C CH2CH O
N C CH2CH H O
CH 3
CH 3
CH2 Butalbital
Comenzamos con una síntesis malónica para introducir el radical isobutilo.

COOEt
H 2C
COOEt
MeO −
MeOH
COOEt
CH
COOEt
Br
CH 3
CH 3
Luego, condensamos el alquilmalonato de etilo con la urea.
CH 3
CH 3
CH
CH 2
COOEt
C H
COOEt
+
O C
NH 2
NH 2
NaEtO
CH 3
CH 3
O
CH 3
CH 3
CH
H
N O
O
N
H
CH 2
COOEt
C H
COOEt
Por último, el sustituyente alílico se introduce mediante una sustitución nucleofílica.
CH 3
CH 3
O
H
N O
N
H
O
+
Br
NaOH
CH 3
CH 2
CH 3
O
H
N O
O
N
Butalbital
27 La obtención de los barbituratos puede plantearse desde el punto de vista sintético por la
condensación entre un malonato adecuadamente disustituido en posición 2 y un derivado de
la urea. La introducción de los radicales alquenilo en la síntesis de los derivados disustituidos
del éster malónico no suele llevarse a cabo utilizando los correspondientes haluros de alquilo,
sino cetonas. Teniendo en cuenta este hecho, completa razonadamente la síntesis del
ciclobarbital, barbitúrico de acción intermedia.
SOLUCIÓN
EtO
EtO
O
O
Malonato
de dietilo
NaOEt
O
NaOEt
O
1
EtO
OH
-H 2O
O
2
-H 2O
3
BrEt
NaOEt
EtO
O
EtO
EtO
1 2
4
O
O
Urea
H
O
O
N
N O
H
H
Ciclobarbital

EtO
EtO
3
O
O
BrEt
NaOEt
EtO
Et
EtO
4
O
O
H 2N
O
NH 2
O
O
N
N O
H
H
Ciclobarbital
28 a) Completa la síntesis del barbitúrico secobarbital
(ácido 5-alil-5-secbutil-barbitúrico).
b) ¿Por qué se utiliza para la introducción del radical alquilo secundario en el
malonato de dietilo, la 2-butanona (una cetona) en lugar del 2-bromobutano
(un haluro de alquilo)?
Malonato
de dietilo
SOLUCIÓN
a)
EtO
EtO
H 2
cat
O
O
H 2N
CH3COCH2CH3 1
NaOEt
O
CH 3COCH 2CH 3
NH 2
NaOEt
O
OEt
O OEt
-H 2O
2
H 2
cat
BrCH2CH=CH2 Urea
3 4
NaOEt
OHOEt
O
-H2O EtO
O
1
O
OEt
EtO
O
2
BrCH 2CH=CH 2
NaOEt
3 4
N
N O
O H
O H
Secobarbital
O
O
OEt
OEt
O
O
N
N O
H
H
Secobarbital
b) Cuando se requiere la introducción en el malonato de dietilo de una cadena lateral
ramificada, si ésta se lleva a cabo con el haluro de alquilo secundario correspondiente tiene
lugar de forma preferente una reacción de eliminación, en lugar de la esperada reacción de
sustitución.
29 A continuación se indica la estructura del barbiturato amobarbital. Sugiere alguna síntesis
tomando como materiales de partida urea, malonato de dietilo y cualquier otro compuesto
que no contenga más de tres átomos de carbono.

SOLUCIÓN
CO 2Et
CH 2
CO 2Et
Malonato
de dietilo
O
EtONa
EtOH
H
N
N
H
O
CH
O
CH2CH3 CH2CH2CH CO 2Et
CO 2Et
O
H
N O
N
H
O
CH2CH3
CH2CH2CH(CH3)2
Amobarbital
CH 3
BrCH 2CH 3
- Síntesis del bromuro de isopentilo
BrCH(CH 3) 2
Mg
BrMgCH(CH 3) 2
CH 3
O
CO 2Et
H2N NH2 (urea)
1.
Amobarbital
(Amital)
CH CH2CH3 CO2Et O
EtONa
EtOH
CO 2Et
C CH2CH3 CO 2Et
BrCH 2CH 2CH(CH 3) 2
CO 2Et
(CH3) 2CHCH2CH2 C CH2CH3 CO2Et 2. H 3O + HOCH 2CH 2CH(CH 3) 2
PBr 3
BrCH2CH2CH(CH3) 2
bromuro de isopentilo
30 Propón dos posibles vías de síntesis del nitrazepam, benzodiazepina utilizada
terapéuticamente como hipnótico.
SOLUCIÓN
¬ Vía A
O 2N
H
N O
N
Nitrazepam

O 2N
O 2N
HN
NH 2
O
O
NH
O
BrCOCH2Br HN Br
NH3 O2N O
Br
- HBr
O 2N
H
N O
N
Nitrazepam
31 El derivado tricíclico del pirrol, cuya estructura aparece más abajo, es un fármaco que suele
emplearse en el tratamiento de la esquizofrenia.
CH 3
N
H
H
O
N
H
CH 3
CH 3
Teniendo en cuenta que se puede preparar mediante la síntesis de Knorr de pirroles, en la que
tiene lugar una condensación de una cetona con una α-aminocetona. ¿Cuáles son las
estructuras de los dos materiales de partida y de la enamina intermedia?
SOLUCIÓN
La condensación de la dicetona A con la 2-amino-3-pentanona da lugar a la enamina, que no
se aísla, porque inmediatamente se cicla formando el fármaco.
CH3 N
O
H
+
O
CH3 CH3 N
O
H
O
CH3 H
A
O H2N CH3 - H2O H
N
H
CH3 CH 3
N
H
H
O
O
N
H
CH 3
CH 3
- H 2O
CH 3
32 El compuesto M es un antidepresivo que puede sintetizarse en dos etapas: en la primera
etapa se forma el triciclo mediante la síntesis de indoles de Fischer, a partir de fenilhidrazina
y ciclooctanona; en la segunda reacción se alquila convenientemente el nitrógeno. Escribe la
síntesis completa de M.
N
H
H
O
N
H
CH 3
CH 3

SOLUCIÓN
NHNH 2 +
Cl N CH 3
NaH
CH 3
O
N
N
NMe 2
N
H
N CH 3
CH 3
33 La cloroquina es un derivado de la 4-aminoquinoleína utilizado para el tratamiento de la
malaria, cuya introducción en terapéutica fue resultado del desarrollo de análogos de la
quinina por simplificación del anillo de quinuclidina y que actúa por intercalación con los
pares de bases del ADN del plasmodio. Completa la siguiente ruta sintética correspondiente
a la cloroquina.
SOLUCIÓN
Cl
NH 2
F
Cl NH 2
O
CO 2Et
CO 2Et
- H 2O
+
O
CO 2Et
CO 2Et
M
- H 2O - EtOH
Cloroquina
A
CO 2Et
calor
- CO 2
calor
B
C
1. NaOH
2. H 3O +
Cl N CO2Et Cl
N
H
A
CO 2Et
CO 2Et

- EtOH
calor
- CO 2
calor
Cl
Cl
B
O
N
H
OH
N
Cloroquina
CO 2Et
1. NaOH
2. H 3O +
Cl
Cl
O
N
H
OH
C
N
CO 2H
CO 2H
34 La bromocumarina es un compuesto que exhibe actividad biológica contra los trematodos
parásitos que causan la esquistosomiasis, una enfermedad muy común en los trópicos.
Br
O
COOCH 3CH 3
a) Realiza el análisis retrosintético de esta lactona.
O
Bromocumarina
b) Propón una síntesis de la bromocumarina, utilizando malonato de dietilo como
compuesto de partida.
SOLUCIÓN
a) Análisis retrosintético.
Br
O
COOEt
b) Condensación de Knoevenagel.
Br
O
CHO
+
OH
COOEt
CH2 COOEt
Br
NaEtO
COOEt
OH COOEt
Br
OH
OH COOEt
Br
COOEt
CH 2
COOEt
COOEt
CHO
OH
Sintones
- H 2O

- H 2O
Br
COOEt
OH COOEt
- EtOH
Br
O
COOEt
35 Completa el siguiente esquema sintético que conduce a la obtención del intermedio B,
utilizado en la preparación del antihelmíntico activo frente a Enterobius vermicularis y
Strongyloides stercularis pamoato de pirvinio.
SOLUCIÓN
CH 3
Anilina
O
O
COOH
OH
CH 2OH
+
Hexano-2,5-diona
NH 2
Anilina
COOH 1/2
CH 3
Hexano-2,5-diona
H
CH 3
- 2 H 2O
Síntesis de
Paal-Knorr
O
N
B
CH 3
CH 3
H3C N
OH
Pamoato de pirvinio
CH 3
O
N
CH3 H3C N
Síntesis de Paal-Knorr
N
A
CH 3
H
O
A
H
CH 3
O
N CH 3
CH 3
POCl 3
N CH 3
CH 3
POCl 3
36 El cardiotónico y broncodilatador proxifilina es una base xántica que puede obtenerse por
dos métodos diferentes.
En ambas síntesis se parte del producto natural teofilina. En una de las estrategias
B

sintéticas la teofilina reacciona con un derivado clorado, según se recoge en el siguiente
esquema.
CH 3
O
N
O
N
CH 3
Teofilina
H
N
N
+ Cl
OH
CH 3
NaOH
CH 3
O
N
O
N
CH 3
CH 2
N
N
OH
CH
Proxifilina
Propón un sustrato, para la otra estrategia sintética, que al reaccionar con la teofilina produzca
también la proxifilina.
SOLUCIÓN
El segundo método de síntesis se basa en la apertura de un epóxido, el metiloxaciclopropano.
La teofilina en medio fuertemente básico forma una sal, cuyo anión se comporta como un
nucleófilo atacando el epóxido por el lado menos impedido y produciendo su apertura. La
hidrólisis posterior conducirá a la proxifilina.
CH 3
O
CH 3
O
N
N
O
N
CH 3
O
N
CH 3
H
N
N
Na
N
N
+ NaOH
+
O
CH 3
H 2O
CH 3
O
N
O
N
CH 3
CH 3
O
N
N
O
N
N
Proxifilina
37 La almitrina es un fármaco estimulante respiratorio, utilizado para el tratamiento de la
depresión respiratoria por intoxicación con depresores del SNC (alcohol, anestésicos, etc).
En su estructura molecular tiene un anillo de triazina trisustituido.
F
F
CH
N N
N
N
CH 3
NH
N
NH
Na
CH 2
N
N
OH
CH
CH 3
Almitrina
CH 3

a) Aplicando el análisis retrosintético, dibuja sobre la molécula las desconexiones que consideres
más adecuadas.
b) Escribe la síntesis completa de la almitrina.
SOLUCIÓN
a) Análisis retrosintético:
1ª desconexión
F
F
2ª desconexión
F
F
3ª desconexión
F
CH
N N
CH N N
CH
F
N
NH
N
N
N
N
NH
N
NH
Cl
N
Cl
F
F
F
F
Almitrina
CH
F
F
F
F
3
CH
N N
2
Cl
CH
2
N
N
N N
NH
N
1
1
NH
NH 2
CH N NH
NH NH
b) Síntesis de la almitrina. En la primera etapa partimos de piperazina y de un derivado
halogenado del difenilmetano.
+
N
N
+
Cl
N
Cl
Cl
N
N
Cl
N
Cl

H
N N H
+
Cl
CH
F
F
H
N
N CH
La reacción con la triclorotriazina del sintón formado, completa la estructura del sistema anular
de esta molécula.
H N
N
CH
F
F
Cl
N Cl
N N
Cl
F
F
F
F
CH N N
N Cl
Por último, la sustitución nucleofílica de los dos átomos de cloro restantes en el anillo de
triazina por alilamina conduce a la formación del fármaco.
F
F
CH
N N
N Cl
N
N
Cl
NH 2
F
F
N
Almitrina
CH N N
N
Cl
N
N
NH
N
NH