exposición del dr. luis jara quezada

XLVI ANIVERSARIO DE LA FACULTAD DE MEDICINA
“HIPÓLITO HIPÓLITO UNANUE UNANUE”
LA INTERACCIÓN
INMUNO INMUNO-NEUROENDOCRINA
NEUROENDOCRINA
Y LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES
LUIS JAVIER JARA QUEZADA
DIRECCIÓN DE EDUCACIÓN E INVESTIGACIÓN
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “DR. DR. ANTONIO FRAGA MOURET MOURET”
CENTRO MÉDICO NACIONAL “LA LA RAZA RAZA”
SEPTIEMBRE 2012
MÉXICO MÉXICO- PERU

EN ASISTENCIA
"Clínica fue la medicina al nacer y clínica
será siempre siempre. . De otro modo no sería
medicina. Porque la medicina clínica es
eso, medicina clínica. Lo demás puede
ser ciencia ciencia, , pero sin clínica no es
medicina. La consulta médica no significa
sólo el deseo de acabar con la molestia
orgánica, sino segar el temor escondido,
la angustia inconfesable“
Dr. Ignacio Chávez Rivera

EN DOCENCIA
• La cultura no es solo un saber, sino un saber
aprender.
• Nada es más peligroso que un profesional
ignorante, igual que nada es más dañino que
un intelectual carente de sentido ético.
• "estudia cuanto puedas, enseña cuanto sepas;
no olvides que el que guarda avaramente su
ciencia corre el riesgo de que se le pudran
juntamente la ciencia y el alma” alma”- Ignacio
Chavez (1897 (1897-1980) 1980) médico mexicano.

EN INVESTIGACIÓN
"debemos crear nosotros mismos;
hacer ciencia nosotros mismos; no
pasarnos la vida repitiendo las
verdades y los errores que nos legaron
otros. Mientras no hagamos eso
seremos los eternos ignorados en el
mundo científico y los eternos
incapaces para resolver nuestros
problemas". Dr. Ignacio Chávez.
Medalla Belisario Domínguez, 1975

Bajas
dosis de
radiación
Suplementos
nutricionales
Factores
ambiental
es
Factores
reproductivos
Xenobiótico
s
Riesgo de enfermedades
Nature reviews, 2007:8- 253-261

1990 1990s
Estudio de los cambios en la expresión de los
genes ocurridos no por cambios en la secuencia
del DNA, pero si por metilaciones en el DNA y
remodelación de la cromatina
Nature reviews, 2007:8- 253-261

CONCLUSIONES
1. La interacción inmuno inmuno-neuroendócrina
neuroendócrina
participa en la génesis y cronicidad de las
enfermedades reumáticas autoinmunes
2. GC, andrógenos, estrógenos y PRL participan
en la homeostasis molecular del sistema
inmune, estimulando o inhibiendo la
respuesta.
3. La terapia hormonal tiene un lugar en el
tratamiento del LES y otras enfermedades
autoinmunes.

Jara et al. Clin
Dev Immunol
2006
EL SISTEMA INMUNONEUROENDOCRINO

HIPÓTESIS: MARCO INTEGRADO
EVOLUTIVO, INMUNOLÓGICO Y
NEUROENDOCRINO PARA LA PATOGÉNESIS
DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CRÓNICAS INCAPACITANTES
Reacciones coordinadas de los 4
supersistemas:SI, SNC, SE y SR
Straub R, Besedovsky HO. FASEB 2003;17:2176-2183.

Al inicio:
HIPÓTESIS
1. Pérdida de la tolerancia a lo propio o contra los
antígenos extraños.
2. Los 4 supersistemas contribuyen a este proceso
deletereo.
3. AGRESION > TOLERANCIA: La acumulación de
procesos adaptativos erróneos de todos los
supersistemas.
4. Las enfermedades autoinmunes se vuelven crónicas
debido a una aberrante expresión de programas que
han sido reservados únicamente para actuar en
eventos agudos durante reacciones inflamatorias.

SISTEMAS DE RESPUESTA AL ESTRÉS
1. Sistema Hipotálamo
Hipotálamo-Hipófisis Hipófisis-Adrenal Adrenal
2. Sistema Hipotálamo
Hipotálamo-Hipófisis Hipófisis-Gónadas Gónadas
3. Sistema Hipotálamo
Hipotálamo-Hipófisis Hipófisis-Tiroides Tiroides
4. Sistema Hipotálamo
Hipotálamo-Hipófisis Hipófisis-Prolactina Prolactina
5. Sistema simpático simpático-parasimpático
parasimpático
Wilder R. Ann Rev Immunol 1995.

EL CORAZÓN Y EL ESTRÉS
Ilan S. Wittstein, et al, N Engl J Med, Feb 2005

↓
GC, T, Pgt, CRH, y ACTH
Interacciones inmuno-
neuroendocrinas
Respuesta inmune
Nor Nor-adrenergyc adrenergyc system
Anti Anti-inflammatory
inflammatory
↑
E, GH, PRL, T3, Insulin
SS
P sustance
Pro Pro-inflammatory
inflammatory
Jara LJ y col. LES.Ed Cuadrado MJ, Cervera R, M
Kamashta. 2009.

TRANSPLANTE HIPOTALÁMICO
EXPERIMENTAL

EJE H-H-A Y MODELOS
EXPERIMENTALES
Artritis CRH POMC
LEW/N
(S)
F344/N
(R)
N/ N/ N/ N/
CBG
N/ N/
S: Susceptible
R: Resistente
GR
N/ N/

INTERVENCIÓN FÁRMACO-
Maniobra RU486
LEW/N
(S)
F344/N
(R)
Mortalidad
Mortalidad
Artritis Artritis
QUIRÚRGICA
Adrenalectomía Dexametasona Transplante
hipotalámico
Mortalidad
Mortalidad Artritis Artritis Artritis Artritis
Mortalidad
Mortalidad

CORTICOSTEROIDES:
ANTECEDENTES
SLOCUMB, HENCH, KENDALL Y POLLEY: 1949,
PRINCIPALES INVESTIGADORES
CLÍNICA MAYO, ROCHESTER

CORTICOSTEROIDES:
ANTECEDENTES
Hench: 1946, mejoría de AR en embarazo y
en ictericia “sustancia sustancia XX”,
, ¿hormona?
Kendall: 1935, estudia corteza adrenal,
descubre “sustancia sustancia EE”
efecto metabólico
1948, Hench propone probar sustancia E en
pacientes con AR: “cortisona cortisona” 100 – 300
mg diarios IM.
Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a
hormone of the adrenal cortex (17 (17-hydroxy hydroxy-11 11-
dehydrocorticosterone: compound E) and of pituitary
adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin
Proc. 1949;24(Apr 3):181 3):181-197. 197.

PREMIO NOBEL EN FISIOLOGÍA O MEDICINA,
1950
“Por Por sus descubrimientos relacionados con hormonas de
la corteza adrenal, su estructura y efectos biológicos.
biológicos.”
Philip
Showalter
HENCH
Tadeus
REICHST
EIN
Edward
Calvin
KENDALL

EVIDENCIAS CLÍNICAS DE LA PARTICIPACIÓN DEL
SISTEMA INMUNONEUROENDOCRINO EN LA ARTRITIS
REUMATOIDE
1. Mejoría de la AR en el embarazo,
2. Efecto protector de los anticonceptivos orales
3. Disminución de riesgo con terapia hormonal de reemplazo,
4. Efecto protector de la hemiplejia,
5. Influencia del estrés psicológico en el desarrollo de la artritis
6. Influencia del ritmo circadiano de las hormonas sobre los síntomas
inflamatorios

Efecto protector de
Lactancia y embarazo
TNF, IL6, IL1
Estrógenos, catecolaminas,
Sust-P,
CGRP, fibras simpáticas,
Andrógenos, cortisol
ACTH
Arg/vasopresina,
CRH (A1B1, A2B1, A2B2),
Prolactina
Cortisol, Adrenalina, DHEA,
Estrógenos, androstenediona
Estrógenos,
Testosterona
Tono simpático,
Noradrenalina,
Neuropéptido Y
Inflamación,
Receptores GC,
MIP-1α

HPA
HPG
SNA
Th1
Th2
PRL
TABLA No. 1
AR Activa inicial AR crónica AR remisión (Tx)
+ - Normal
CRH + - Normal
Cortisol + - Normal
Andrógenos + - Normal
Testosterona + - Normal
DHEA + - Normal
Estrógenos + + Normal
Catecolaminas + ? ?
Sustancia P + ? ?
Adrenoreceptores + (beta) + (alfa) ?
Fibras simpáticas - - ?
TNF-alfa + + -
IL-6 + + -
IL-1 + + -
IL-10 - - +
IL-4 - - +
Prolactina + + / normal Normal

¿PORQUÉ LA AR SE VUELVE CRÓNICA?
1. La disociación entre la expresión de citocinas
hipotalámicas y la actividad neuronal noradrenérgica,
2. La carencia de una estimulación sostenida del eje HPA,
3. La consecuente disminución de los GCs endógenos
4. La pérdida de señales simpáticas en las articulaciones
lleva a la cronicidad de la artritis e indica interrupción
de la comunicación inmunoneuroendocrina en AR
Jara LJ et al. Artritis Reumatoide. 2012

INTERACCIÓN INMUNO-NEUROENDOCRINA
EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Defecto en el eje HH-H-A,
A, comprobado por medio de la estimulación de
IL IL-1 1 recombinante con el resultado de una disminución en niveles de
cortisol cortisol, , esto realizado en murinos y humanos.
Lechner, O., et al. Altered circadian rhythms of the stress hormone and melatonin response in lupusprone
MRL/MP-fas(Ipr) mice. J. Autoimmun. 2000.
Pacientes con LES con actividad moderada disminuyen niveles de
cortisol con ACTH normal, aún después de la estimulación.
Otros estudios funcionales de respuesta a la hipoglucemia inducida
muestran cortisol ↓ en mujeres con LES activo activo. .
Gutiérrez MA, Garcia ME, Rodriguez JA, Rivero S, Jacobelli S. Hypothalamic-pituitary
Adrenal axis function and prolactin secretion in systemic lupus erythematosus. Lupus. 1998

ESTRÓGENOS Y SISTEMA INMUNE
TNF TNF-α
IL IL-12 12
IL IL-10 10
Cortisol y catecolaminas
Linfocitos B: rompe la tolerancia inmune
Incrementa Bcl Bcl-2
Favorece expansión, sobrevivencia y activación
de linfocitos B

ESTRÓGENOS Y LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO
Estrógenos y apoptosis: Fas, FasL, IFN IFN-
y ON.
Estrógenos y linfocitos B.
Estrógenos, linfocitos T y B en LES.
Terapias potenciales para LES: RR-E.
E.
TRENDS in Immunology Vol.23 No.5 May 2002.

ESTRÓGENOS Y LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO
Alteraciones genéticas en el exon exon-8,
región que codifica para el RE RE-
incrementan o disminuyen la actividad
estrogénica
estrogénica.
Genotipo 594 del RE RE- puede influenciar
en el desarrollo del LES y de ciertas
manifestaciones clínicas
Kassi E, et al Lupus 2005

PROLACTINA Y PRL-R

PRL-R

PROLACTIN AND IMMUNE SYSTEM
De Bellis A, et al. Endocrine manifestations of systemic autoimmune diseases.
Walker S and Jara LJ Editors. Elsevier 2008

PROLACTIN AND IMMUNE SYSTEM
Jara et al, Clin Rev Allergy Immunol 2011.

PROLACTINA Y LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO
HPRL en hombres con LES LES.
HPRL en LES activo y embarazo embarazo.
HPRL en LES activo activo.
PRL en LES LES-SNC SNC activo activo.
PRL en LES LES-nefritis nefritis activa activa.
PRL PRL-IL IL-6.
Hipótesis Hipótesis: HPRL se deriva en parte de
los linfocitos activos activos.
Jara et al, Lupus 2001.

MODELOS
EXPERIMENTALES.

J Clin Invest. 2000 Dec;106(11):1373-9.
Bromocriptine restores tolerance in estrogen-treated mice.
Peeva E, Grimaldi C, Spatz L, Diamond B.

PRL MODULA EL REPERTORIO DE
CÉLULAS B NO ESTIMULADAS
Elena Peeva, and Betty Diamond 1,2, J Clin Invest. 2003.

CORRELACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES
SÉRICAS DE PROLACTINA CON ACTIVIDAD CLÍNICA Y
REMISIÓN EN PACIENTES CON LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉMICO. EFECTO DEL TRATAMIENTO
CONVENCIONAL.
OLGA VERA-LASTRA
CARMEN MENDEZ
LUIS J. JARA
MARTÍN CISNEROS
GABRIELA MEDINA
RAUL ARIZA
LUIS R. ESPINOZA
J Rheumatol 2003;30:2140–6.

RESULTADOS
HPRL: 20-40 ng/ml: 30/43 pacientes con
LES activo (69.7%)
HPRL en grupo 1: 62%
HPRL en grupo 2: 74%
HPRL en controles sanos: 0%
LES: 23.55 5.88 ng/ml vs controles:
6.43 2.24 ng/ml (p < 0.0001)

Comportamiento individual de la prolactina (ng/ml) y
puntuación SLEDAI antes (A) y después (B) del tratamiento

Regresión linear entre concentraciones de PRL sérica y
puntuación SLEDAI antes (A; r = 0.4946, p = 0.0007) y
después (B; r = 0.9086, p < 0.0001) de tratamiento en todos
los pacientes.

PRL Y LES ACTIVO: 2001
60: pacientes: HPRL asociada con nefritis lúpica, antidsDNA,
aCL, C3 bajo ( Jacobi et al. Lupus 2001).
78 pacientes con LES: HPRL y enfermedad activa:
61.9%. Asociación con eritema malar e involucro de SNC
(Pacilio M, et al J Rheumatol 2001).
259 pacientes con LES: HPRL sólo se asoció con
actividad de lupus independientemente de otras
variables (Leaños, et al. J Rheumatol 2001).

FACTORES RESPONSABLES PARA
HPRL
Citocinas pro-inflamatorias cruzan la
barrera hemato-encefálica: PRL e IL-6 en
LCR en pacientes con LES e involucro de
SNC activo.
Disminución de ácido homovanílico
Incremento de cyclo (His-pro)
Jara LJ & Espinoza. Clin Rheumatol 1998.
Ferreira C. Lupus 1998.
Jara LJ, Prasad C, Espinoza LR. Lupus 1997.

NEFRITIS LÚPICA Y PRL
Asociación entre HPRL Y NL activa.
Asociación entre PRL en orina y NL activa.
Asociación entre IL-6 y NL.
Asociación entre HPRL, C3 y anti-dsDNA.
Miranda JM, Jara LJ, et al, Lupus 1998.

REGULACIÓN NEUROENDOCRINA
DOPAMINÉRGICA DE LIBERACIÓN DE PRL EN
LES: POSIBLE PAPEL DE PRL DERIVADA DE
LINFOCITOS
Respuesta incrementada de PRL de LES después
de MCP.
Incremento en el tono dopaminérgico.
Conclusión: La PRL derivada de los linfocitos puede
contribuir a alterar la actividad funcional
hipotalámica dopaminérgica en LES.
Mendez I, Alcocer-Varela, Alarcón Segovia D, et al. Lupus 2004.

PLoS One. 2011;6(7):e21671.
Multidimensional single cell based STAT
phosphorylation profiling identifies a novel
biosignature for evaluation of systemic
lupus erythematosus activity.
Huang X, Guo Y, Bao C, Shen N.

PROLACTIN AND AUTOIMMUNITY. Jara LJ, et al. Clin Rev Allergy
Immunol 2011.
1. La relación entre PRL y autoinmunidad ha sido demostrada en las
últimas 2 décadas , abriendo una nueva ventana en el campo de la
Inmunoneuroendocrinologia.
2. La PRL tiene un papel importante en la respuesta inmune innata y
adaptativa.
3. Se ha descrito incremento en los niveles séricos de PRL en LES, AR ,
SS y ES entre otras
4. HPRL se asocia con actividad y afección orgánica del LES y afección
orgánica en LES
5. PRL es un miembro integral del sistema inmunoneuroendocrino
6. Existen pocos estudios de tratamiento del LES con agonistas de
dopamina. Estos estudios apoyan el papel de la PRL en LES, incluido
en el embarazo

TERAPIA HORMONAL
Terapia androgénica: Nandrolona,
Danazol y dehidroepiandrosterona
(DHEA).
Terapia progestágena: Acetato de
ciproterona y acetato de clormadinona.
Terapia estrogénica y antiestrogénica:
anticonceptivos orales y tamoxifen.
Jara LJ, Mora C.Rheum Clin 2005.

TERAPIA HORMONAL
Terapia inhibidora de Prolactina (PRL):
bromocriptina y otros análogos.
Terapia con análogos de gonadotrofinas
coriónicas.
Terapìa anti anti-tiroidea: tiroidea: Metimazol.
Terapia con hormona del crecimiento.
Jara LJ, Mora C.Rheum Clin 2005.

Perspectivas terapeuticas
Melatonina y prolactina activan el sistema
inmune a la medianoche.
Cortisol plasmático inhibe la respuesta inmune
Cortisol plasmático es deficiente en AR
Prednisona a dosis bajas y MTX es el estándar
de oro para el tratamiento actual de la AR (Ann
Intern Med 2012)
Cronobiología y el tratamiento de la AR
Prednisona de liberación modificada (3 am)

CONCLUSIONES
El sistema inmune no es autónomo.
Su respuesta es regulada por el sistema nervioso central
y periférico, hormonas, neuropéptidos
neuropéptidos, , vitamina D y los
sistemas de respuesta al estrés. Esta regulación ocurre
desde el nacimiento y tiene como objetivo mantener la
inmuno inmuno-tolerancia tolerancia a lo propio.
El sistema inmuno inmuno-neuroendocrino neuroendocrino tiene una sólida base
molecular y sus alteraciones participan en la patogenia
de las ERAs ERAs.
Estos conceptos abren las puertas para nuevas
opciones terapéuticas.